CN105308039B - 吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物 - Google Patents

吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的2‑氧代‑2，3‑二氢‑吲哚，其中Ar是含有一个、两个或三个选自N，S或O的杂原子的杂芳基；R1是氢，低级烷基，卤素，氨基，二甲基氨基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，CH(OH)CF3，(CH2)o‑低级烷氧基，任选地被CF3取代的环烷基，或任选地被低级烷基取代的杂环烷基；R2是氢，低级烷基，(CH2)o‑环烷基，(CH2)o‑O‑环烷基，(CH2)o‑低级烷氧基，CH2)o‑被卤素取代的低级烷氧基，(CH2)o‑任选地被低级烷基取代的杂环烷基，(CH2)o‑S(O)2‑环烷基，被一个或两个羟基取代的低级烷基，被一个或两个低级烷氧基取代的低级烷基，(CH2)o‑S(O)2‑低级烷基，被卤素取代的低级烷基或CH2CH(OH)CF3；R3是卤素或低级烷基；X是CH或N；X1是CH或N；n是1或2；o是0，1，2或3；m是0，1或2；并且虚线是键或没有；以及涉及其药用盐，涉及其外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。

Description

吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
本发明涉及通式I的吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
其中
Ar是含有一个、两个或三个选自N，S或O的杂原子的杂芳基；
R1是氢，低级烷基，卤素，氨基，二甲基氨基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，CH(OH)CF3，(CH2)o-低级烷氧基，任选地被CF3取代的环烷基，或任选地被低级烷基取代的杂环烷基；
R2是氢，低级烷基，(CH2)o-环烷基，(CH2)o-O-环烷基，(CH2)o-低级烷氧基，CH2)o-被卤素取代的低级烷氧基，(CH2)o-任选地被低级烷基取代的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-环烷基，被一个或两个羟基取代的低级烷基，被一个或两个低级烷氧基取代的低级烷基，(CH2)o-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基或CH2CH(OH)CF3；
R3是卤素或低级烷基；
X是CH或N；
X1是CH或N；
n是1或2；
o是0，1，2或3；
m是0，1或2；
并且虚线是键或没有；
以及涉及其药用盐，涉及其外消旋混合物，其相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
WO9106545描述了用于防止红细胞和血小板两者的团集的非常接近的结构，其对于Ar包含苯基取代的咪唑部分。EP2108641和WO2008046083公开了非常宽范围的相似化合物，其是分别用于治疗炎症疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制剂。
此外，参考文献WO2007/098214，WO2012/143510和WO2012/152629描述了由于其残基Ar导致与本发明不同的化合物，其在本发明中是5或6元杂芳基，而不是这些参考文献中的双环杂芳基。
现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，Biochemistry and Behavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本发明化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状，物质滥用(substanceabuse)，酒精和药物成瘾(alcohol and drug addiction)，强迫症(obsessive-compulsivedisorders)，认知损害(cognitive impairment)，双相性精神障碍(bipolar disorders)，心境障碍(mood disorders)，重性抑郁症(major depression)，难治性抑郁症(resistantdepression)，焦虑症(anxiety disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，自闭症(autism)，帕金森病(Parkinson’s disease)，慢性疼痛(chronic pain)，边缘型人格障碍(borderline personality disorder)，睡眠障碍(sleep disturbances)，慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)，僵硬(stiffness)，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。
结果示于表1。
除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本发明的一些化合物已在中测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，Frontiers inNeuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。实施例13，54，58，71显示与非典型抗精神病药的类似性。结果示于表2。
精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(the Association of European Psychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(the AmericanPsychiatric Association)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganized speech)，严重紊乱或紧张性行为(grossly disorganized or catatonic behavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affective flattening)，缺乏动力(lack ofmotivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括物质滥用，强迫综合征和在抗精神病药治疗之前的异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。
抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：
纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的综合征，所述躯体症状如睡眠障碍，疲劳，僵硬，平衡问题，对物理和生理环境刺激的超敏性，抑郁和焦虑(CNs Drugs，2012，26(2)：135-53)。
分裂情感性障碍(Schizoaffective disorders)：包括精神病和情感症状，这种病症落到双相性精神障碍(具有抑郁和躁狂发作，酒精和药物成瘾，物质滥用)和精神分裂症之间的范围。J.Clin.Psychiatry，2010，71，Suppl.2，14-9，Pediatr.Drugs 2011，13(5)，291-302
重性抑郁症：BMC Psychiatry 2011，11，86
难治性抑郁：Journal of Psychopharmacology，0(0)1-16
焦虑症：European Neuropsychopharmacology，2011，21，429-449
双相性精神障碍：Encephale，International J.of Neuropsychopharmacology，2011，14，1029-104，International J.of Neuropsychopharmacology，2012，第1-12页，J.of Neuropsychopharmacology，2011，0(0)，1-15
心境障碍：J.Psychopharmacol.2012，Jan 11，CNS Drugs，2010，Feb.24(2)，131-61
自闭症：Current opinion in pediatrics，2011，23：621-627，J.Clin.Psychiatry，2011，72(9)，1270-1276
阿尔茨海默病：J.Clin.Psychiatry，2012，73(1)，121-128
帕金森病：Movement Disorders，Vol.26，No.6，2011
慢性疲劳综合征：European Neuropsychopharmacology，2011，21，282-286
边缘型人格障碍：J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1363-1365
J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1353-1362
关节炎中的抗炎作用：European J.of Pharmacology，678，2012，55-60
本发明的目的是新型的式I化合物以及式I化合物及其药用盐用于治疗CNS疾病的用途，所述CNS疾病涉及精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。本发明另外的目的是含有这样的新型化合物的药物以及用于制备式I化合物的方法、式I化合物与市售抗精神病药，抗抑郁药，抗焦虑药或情绪稳定剂的组合，和用于治疗上述CNS病症的方法。
用于治疗精神分裂症的一种常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(Zyprexa)属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括例如氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。
奥氮平被批准用于治疗精神障碍(psychotic disorders)，长期治疗双相性精神障碍并与氟西汀联合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
本发明的化合物可以与抗精神病药物联合，所述抗精神病药物如奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)，氨磺必利(Solian)，阿塞那平(asenapine)(Saphris)，布南色林(Lonasen)，氯噻平(Entumine)，伊洛培酮(Fanapt)，鲁拉西酮(lurasidone)(Latuda)，莫沙帕明(Cremin)，帕潘立酮(Invega)，哌罗匹隆(Lullan)，喹硫平(Seroquel)，瑞莫必利(Roxiam)，施立碟(sertindole)(Serdolect)，舒必利(sulpiride)(Sulpirid，Eglonyl)，齐拉西酮(Geodon，Zeldox)，佐替平(Nipolept)，氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol，Serenace)，氟哌利多(Droleptan)，氯丙嗪(Thorazine，Largactil)，氟奋乃静(Prolixin)，奋乃静(perphenazine)(Trilafon)，丙氯拉嗪(Compazine)，硫利达嗪(Mellaril，Melleril)，三氟拉嗪(Stelazine)，三氟丙嗪(Vesprin)，左美丙嗪(Nozinan)，异丙嗪(Phenergan)，匹莫齐特(Orap)和氰美马嗪(Tercian)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗精神病药物是奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
此外，本发明的化合物可以与抗抑郁药联合，所述抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，氟伏沙明(Luvox)，舍曲林(Zoloft，Lustral)]，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，去甲文拉法辛(Pristiq)，曲马多(Tramal，Ultram)，西布曲明(Meridia，Reductil)]，5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂[依托哌酮(Axiomin，Etonin)，鲁巴唑酮(Lubazodone)(YM-992，YM-35，995)，奈法唑酮(Serzone，Nefadar)，曲唑酮(Desyrel)]，去甲肾上腺素再摄取抑制剂[瑞波西汀(Edronax)，维洛沙秦(Vivalan)，托莫西汀(Strattera)]，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂[安非他酮(Wellbutrin，Zyban)，右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)，哌醋甲酯(Ritalin，Concerta)]，去甲肾上腺素-多巴胺释放剂[安非他命(Adderall)，右旋安非他命(Dexedrine)，右旋甲基苯丙胺(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)，赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]，三环类抗抑郁药[阿米替林(Elavil，Endep)，氯米帕明(Anafranil)，地昔帕明(Norpramin，Pertofrane)，多苏列平[Dothiepin](Prothiaden)，多塞平(Adapin，Sinequan)，丙米嗪(Tofranil)，洛非帕明(Feprapax，Gamanil，Lomont)，去甲替林(Pamelor)，普罗替林(Vivactil)，曲米帕明(Surmontil)]，四环类抗抑郁药[阿莫沙平(Asendin)，马普替林(Ludiomil)，米安色林(Bolvidon，Norval，Tolvon)，米尔塔扎平(Remeron)]，单胺氧化酶抑制剂[异卡波肼(Marplan)，吗氯贝胺(Aurorix，Manerix)，苯乙肼(Nardil)，司来吉兰[L-地普雷尼尔](Eldepryl，Zelapar，Emsam)，反苯环丙铵(Parnate)，吡吲哚(Pirazidol)]，5-HT1A受体激动剂[丁螺环酮(Buspar)，坦度螺酮(Sediel)，维拉佐酮(Viibryd)]，5-HT2受体拮抗剂[阿戈美拉汀(Valdoxan)，奈法唑酮(Nefadar，Serzone)，选择性5-羟色胺再摄取促进剂[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，舍曲林(Zoloft，Lustral)度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，或米尔塔扎平(Remeron)。
化合物还可以与抗焦虑药联合，所述抗焦虑药如阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，溴他西尼，溴西泮(Lectopam，Lexotanil，Lexotan，Bromam)，溴替唑仑(Lendormin，Dormex，Sintonal，Noctilan)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，西诺西泮(Gerodorm)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，氯拉卓酸(Tranxene，Tranxilium)，氯噻西泮(Veratran，Clozan，Rize)，氯唑仑(Sepazon，Olcadil)，地洛西泮(Dadumir)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，依替唑仑(Etilaam，Pasaden，Depas)，氟硝西泮(Rohypnol，Fluscand，Flunipam，Ronal，Rohydorm)，氟西泮(Dalmadorm，Dalmane)，氟托西泮(Restas)，哈拉西泮(Paxipam)，凯他唑仑(Anxon)，氯普唑仑(Dormonoct)，劳拉西泮(Ativan，Temesta，Tavor，Lorabenz)，氯甲西泮(Loramet，Noctamid，Pronoctan)，美达西泮(Nobrium)，咪达唑仑(Dormicum，Versed，Hypnovel，Dormonid)，尼美西泮(Erimin)，硝西泮(Mogadon，Alodorm，Pacisyn，Dumolid，Nitrazadon)，去甲西泮(Madar，Stilny)，奥沙西泮(Seresta，Serax，Serenid，Serepax，Sobril，Oxabenz，Oxapax)，芬纳西泮(Phenazepam)，匹那西泮(Domar)，普拉西泮(Lysanxia，Centrax)，普瑞西泮，夸西泮(Doral)，替马西泮(Restoril，Normison，Euhypnos，Temaze，Tenox)，四氢西泮(Mylostan)，三唑仑(Halcion，Rilamir)，氯巴占(Frisium，Urbanol)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，佐匹克隆(Imovane，Rhovane，Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone)，普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗焦虑药物是阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的另一个目的是与情绪稳定剂的组合，所述情绪稳定剂如卡马西平(Tegretol)，拉莫三嗪(Lamictal)，锂(Eskalith，Lithane，Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
化合物还可以与促认知化合物(procognitive compound)如多奈哌齐(Aricept)，加兰他敏(Razadyne)，利斯的明(Exelon)和美金刚(Namenda)联合。
使用本发明化合物的优选适应症是精神疾病如精神分裂症。
如本文使用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或直链基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文使用的，术语″低级烷氧基”表示上文定义的烷基，所述烷基通过O原子连接。
如本文使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″表示这样的基团，其中烷基残基如上文定义，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。
如本文使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基″表示这样的基团，其中烷氧基残基如上文定义，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。
如本文使用的，术语″被羟基取代的低级烷基″表示这样的基团，其中烷基残基如上文定义，其中至少一个氢原子被羟基替代。
术语“环烷基”表示具有3-6个碳环原子的烷基环。
术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。
术语“含有一个、两个或三个选自N，S或O的杂原子的杂芳基”表示含有一个或两个N-原子的6元杂芳基，其选自以下基团：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基；含有1至3个杂原子的双环环体系，其选自以下基团：环戊二烯并[b]吡啶基，2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶基，咪唑[1，2-a]吡啶基；或含有1至3个选自N，S或O的杂原子的5元杂芳基基团，所述基团是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基。
术语“杂环烷基”表示饱和4，5或6元碳环，其中至少一个碳原子被N或O替代，例如吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，四氢-吡喃-4-基，四氢-呋喃-3-基或氧杂环丁烷基。
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中Ar是含有一个或两个N-原子的6元杂芳基，并且R2是氢，并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
3，3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(哒嗪-4-基)吲哚满-2-酮
6-(6-氨基吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
5-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基)烟腈
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚满-2-酮
6-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮或
3，3-二甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮。
本发明的一个实施方案是式I的进一步的化合物，其中Ar是含有一个或两个N-原子的六元杂芳基，并且R2是低级烷基并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
6-(5-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(3，5-二甲基-吡啶-4-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
7-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3，7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
7-氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1-异丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3，5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-吗啉基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1，3，3-三甲基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1，3，3-三甲基-6-哒嗪-4-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中Ar是含有一个或两个N-原子的6元杂芳基，并且R2是(CH2)o-环烷基，(CH2)o-O-环烷基，(CH2)o-低级烷氧基，CH2)o-被卤素取代的低级烷氧基，(CH2)o-任选地被低级烷基取代的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-环烷基，被一个或两个羟基取代的低级烷基，被一个或两个低级烷氧基取代的低级烷基，(CH2)o-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基或CH2CH(OH)CF3，并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吲哚满-2-酮
1-(3-氟丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-氟乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)酮
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1-(2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-((4S，5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-乙基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2，3-二甲氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮或
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚满-2-酮。
本发明的一个实施方案是进一步的式I化合物，其中Ar是含有1至3个杂原子的双环环体系，并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
6-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-7-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮或
6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R1是含有1至3个选自N，S或O的杂原子的5元杂芳基，并且R2是氢并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
6-咪唑-1-基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(4-乙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-(5-(羟基甲基)-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮或
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中Ar是含有1至3个选自N，S或O杂原子的5元杂芳基，并且R2是低级烷基并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-(15-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(2-环丙基唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
6-(3-环丙基异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基异唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(3-(甲氧基甲基)异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(羟基甲基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中Ar是含有1至3个选自N，S或O杂原子的5元杂芳基，并且R2是(CH2)o-环烷基，(CH2)o-O-环烷基，(CH2)o-低级烷氧基，CH2)o-被卤素取代的低级烷氧基，(CH2)o-任选地被低级烷基取代的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-环烷基，被一个或两个羟基取代的低级烷基，被一个或两个低级烷氧基取代的低级烷基，(CH2)o-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基或CH2CH(OH)CF3，并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物：
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮或
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式I化合物，其中X是N并且X1是CH并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1，3，3-三甲基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1，3，3-三甲基-6-哒嗪-4-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式I化合物，其中X是N并且X1是N并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物
7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
本发明的一个进一步实施方案是式I化合物，其中虚线是键并且其他取代基如上文所述，例如以下化合物
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式2的化合物
与式3的化合物反应
得到式I化合物
其中Y是卤离子(如例如溴或碘)，R’是氢或低级烷基，(-B(OR’)2代表例如硼酸或硼酸频哪醇酯)并且其他基团具有上述意义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)将合适的式4的前体
通过应用形成杂芳基取代基的标准反应顺序转化
为式I化合物
其中PC是-CO2R’，-CO2H，-CHO，-CH2OH或-(CO)R’，其中R’＝低级烷基
并且其他基团具有上述意义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以以顺序或汇聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。用于实施反应和所得产物的纯化所需的技巧对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，在以下方法描述中使用的取代基和标志具有本文之前给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的恰当反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应顺序不限于方案中所展示的顺序，然而取决于起始原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始原料可商购获得或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
方案1
其中Y是卤离子(如例如溴或碘)，R’是氢或低级烷基(-B(OR’)2表示例如硼酸或硼酸频哪醇酯)
本发明的式I化合物和其药用盐可以通过相应杂芳基硼酸或酯3与卤化物2的Suzuki偶联或通过将硼酸或酯6与杂芳基卤5的Suzuki偶联来制备(参见方案1)。杂芳基硼酸和酯3可市购或可以从相应卤化物5通过一般已知的程序，例如在钯催化剂的存在下用双(频哪醇合)二硼处理卤化物5，来制备。硼酸和酯6可以从相应卤化物2通过一般已知的程序，例如在钯催化剂的存在下用双(频哪醇合)二硼，来制备。
在R2＝H的情况下，该位置可以使用例如烷基卤或杂环烷基卤在适当的碱的存在下修饰。R2可以通过适当的反应，如在4-甲基吗啉n-氧化物一水合物的存在下用四氧化锇二羟基化和还原后处理(workup)修饰，其可以进一步在适当的碱如NaH的存在下用烷基卤如MeI烷基化。或，在R2是保护基团如例如4-甲氧基苄基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的情况下，其可以通过一般已知的程序去除，导致R2是氢。
方案2
其中Y是卤离子(如例如溴或碘)，R’是低级烷基(例如丁基)。
备选地，式I化合物和其药用盐可以通过杂芳基锡烷7与卤化物2的钯催化Stille偶联来制备(参见方案2)。
方案3
式Ia的化合物(参见方案3)(其中R1＝嘧啶基，并且被R’R”N取代(R’和R”彼此独立地表示氢或低级烷基))可以从化合物8(根据方案1制备)通过用例如mCPBA氧化甲基硫醚，接着用胺R’R”NH取代甲基砜，来获得。
方案4
备选地，本发明的式I化合物和其药用盐可以从合适的前体4(PC是-CO2R’，-CO2H，-CHO，-CH2OH或-(CO)R’，其中R’＝低级烷基)，通过应用用于形成杂芳基取代基的并且如以下方案举例说明的标准反应顺序(参见方案4)，来制备。备选地，式I化合物可以通过例如在催化条件(如钯或铜催化)下卤化物2(Y是卤离子，如例如溴或碘)与杂芳基化合物10(如例如1H-咪唑)的置换反应来制备。
方案5
式Ib的1，2，4-二唑可以通过例如在CDI的存在下将酸11与N-羟基脒R1C(＝NOH)NH2缩合来制备(参见方案5)。
方案6
式Ic的咪唑可以通过将乙二醛，甲醛和乙酸铵与苯胺12缩合来制备(参见方案6)。
方案7
式Id的咪唑可以在钯催化剂的存在下以用氰化物例如用氰化锌取代卤化物2开始来制备。将LiHMDS添加于腈中，接着酸性水解，提供脒14，其可以在碱的存在下与α-卤代甲基酮R1’-C(＝O)CH2Y(Y是卤素，如溴，氯并且R1’是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，环烷基或杂环烷基)缩合，提供咪唑Id(参见方案7)。
方案8
式Ie的咪唑可以从羧酸11开始制备。转化为Weinreb酰胺15和与甲基格氏试剂反应，提供甲基酮16，其可以用例如四正丁基三溴化铵溴化。与脒R1C(＝NH)NH2缩合得到咪唑Ie(R1是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，环烷基或杂环烷基)，化合物17还可以与酰胺如甲酰胺缩合，得到咪唑，其中R1是氢或低级烷基。Ie可以通过例如使用烷基卤在适当的碱或硼酸和铜(II)源的存在下，在Chan Lam条件下，进一步转化为式Im的咪唑，其中R1是低级烷基，参见方案8。
方案9
式If的唑可以通过用叠氮化钠取代溴化物17，接着在三苯基膦的存在下与酰氯R1C(＝O)Cl反应来制备，(R1是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，环烷基或杂环烷基)。在R1是被乙酰氧基取代的低级烷基的情况下，其可以通过使用一般已知的方法将该酯裂开，导致R1是被羟基取代的低级烷基来进一步修饰，参见方案9。
方案10
式Ig的唑可以通过将羧酸11在还原(例如利用硼烷四氢呋喃配合物)-氧化(例如利用二氧化锰)顺序中转化为醛20来制备。醛与TOSMIC(甲苯磺酰基甲基胩)反应，得到唑Ig。这些化合物可以通过与酰胺如甲酰胺反应反应转化为其中R1是氢或低级烷基的式Ie的化合物，并接着转化为式Im的化合物(如已在方案8中描述的)，参见方案10。
方案11
甲基酮16与乙酸铊和三氟甲磺酸反应提供式Ih的唑(参见方案11)。
方案12
式Ik的化合物(其中Ar＝唑基，被R’R”N取代(R’和R”彼此独立地表示氢或低级烷基)可以通过用碱如LiHMDS去质子化后利用例如六氯乙烷将唑Ig(Y＝卤素)卤化，接着在常规或微波条件下加热的情况下用胺R’R”NH取代来制备(参见方案12)。
方案13
式I1的唑可以通过将α-溴酮17与酰胺R1C(＝O)NH2(R1是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，环烷基或杂环烷基)缩合来制备，参见方案13。
方案14
对于R2＝甲基，通式2的化合物可以例如通过在碱如氢化钠的存在下将6-卤代-羟吲哚21用Me-LG(其中LG是离去基团如碘离子，溴离子，氯离子，甲苯磺酰根)三甲基化来制备(参见方案14)，并且其中Y是卤素。
对于R2≠甲基，通式2的化合物可以例如通过在碱如叔丁醇钾的存在下并且在溴化铜(I)-二甲硫醚配合物的存在下，利用Me-LG(LG是离去基团如碘离子，溴离子，氯离子，甲苯磺酰根)将6-卤代-羟吲哚21二甲基化来制备。随后可以将二烷基化产物2a通过如下转化为化合物2：在碱如氢化钠或碳酸铯的存在下用R2-LG烷基化，或在金属催化(如例如钯(0)或铜(II)催化)下，在碱如例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或碳酸钠的存在下，硼酸R2-B(OH)2或酯R2-B(OR’)2(例如R2-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷)偶联。
对于R2＝3-(环丙硫基)丙基并且LG＝溴离子，R2-LG可以通过在碱的存在下将3-巯基丙-1-醇与溴代环丙烷反应，接着利用例如四溴-甲烷和三苯基膦将醇转化为溴化物来制备。
方案15
对于Y＝I，R3’＝H或F并且R3”＝F，通式2b的化合物可以例如通过类似于方案14烷基化羟吲哚22，接着通过用LDA和三甲基氯硅烷进行处理并随后利用一氯化碘交换甲硅烷基与碘离子的邻位甲硅烷基化来制备(参见方案15)。
方案16
通式21的化合物可以例如通过利用例如肼还原靛红衍生物25制备，其中Y是卤素(参见方案16)。
方案17
备选地，通式21a的化合物(其中Y＝Br)可以例如从4-溴-1-氟-2-硝基-苯衍生物26通过在碱如例如氢化钠的存在下用丙二酸酯亲核取代氟离子制备(参见方案17)。酯水解和脱羧可以例如通过在盐酸的存在下加热以提供酸28来完成。利用例如乙酸中的铁进行硝基还原，接着环化为内酰胺21a。
方案18
中间体酰肼29可以从酯30制备。通过利用甲醇中的水合肼转化为酰肼31并随后通过经由方法如TBTU偶联与R1-COOH反应转化为酰肼29。或通过将化合物30皂化为酸11并随后通过经由方法如HOBt/EDCI偶联与R1-酰肼反应。随后，中间体29可以通过例如在碱如三乙胺的存在下与对甲苯磺酰氯反应转化为式In的化合物，参见方案18。
方案19
式21b的化合物可以通过在强碱的存在下与二溴化乙烯反应转化为螺环中间体31。这些化合物可以如方案14中所述被进一步修饰，得到中间体32，其可以如式2的化合物一样被使用，参见方案19。Y是卤离子，如例如溴或碘。
方案20
式Io和Ip的化合物(其中R1是低级烷基，卤代烷基，羟基烷基或这些的组合)可以通过将式2的中间体与式33的咪唑在乌尔曼条件下反应制备，其中位置R1(例如具有TBMDS保护的羟基)可以之后被脱保护，从而得到R1。式33的化合物可市购或可以从咪唑例如通过与三氟乙醛甲基半缩醛反应并接着在碱如三乙胺的存在下利用TBDMS-Cl保护羟基官能团制备，参见方案20。
方案21
式Iq的化合物(其中R1＝低级烷基或烷氧基烷基)可以通过在强碱如氢化钠的存在下将酮16与R1-酯反应得到1，3-二酮34来制备，其可以随后用盐酸羟胺环化，参见方案21。
方案22
相对于方案10备选地，式Ig的化合物可以通过在乙酸钯(II)，2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基联苯，新戊酸和碳酸钾的存在下将卤化物2与唑反应制备。这些可以通过在硼烷四氢呋喃配合物和强碱如正丁基锂的存在下与烷基卤反应进一步转化为式Ir的化合物，其中R1是低级烷基，参见方案22。
方案23
式Is的化合物可以如下制备。在碱如二异丙基乙胺的存在下将2-(2，4，6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯与R2-NH2反应，得到结构35的中间体。这些通过在碱如碳酸铯的存在下与甲基碘反应，可以二甲基化和环化为化合物36。这些化合物可以进一步通过方案1中已经描述的方式官能化为化合物37。最终，式Is的化合物通过在炭载钯的存在下氢化获得，参见方案23。
实验部分
提供以下实施例用于说明本发明。它们不应该被认为限制本发明的范围，但仅仅作为其代表性的。
缩写：
Brettphos，2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三异丙基-1，1′-联苯；
CBr4，四溴甲烷；
CDCl3，氘代氯仿；
CDI，1，1′-羰基二咪唑；
CH2Cl2，二氯甲烷；
CO，一氧化碳；
Cs2CO3，碳酸铯；
CuI，碘化铜(I)；
DIPEA，二异丙基乙胺；
DMA，N，N-二甲基乙酰胺；
DMAP，4-二甲基氨基吡啶；
DMF，N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO，二甲亚砜；
EDCI，N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐；
ESI，离子喷雾电离；
EtOAc，乙酸乙酯；
H2O，水；
HATU，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
HCl，盐酸；
HOBt，1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇；
HPLC，高效液相色谱；
KOH，氢氧化钾；
LiBH4，硼氢化锂；
LiHMDS，六甲基二硅基氨基锂；
mCPBA，3-氯过苯甲酸；
MeI，甲基碘；
MeOH，甲醇；
MS，质谱；
Na2CO3，碳酸钠；
Na2SO4，硫酸钠；
NaH，氢化钠；
NaHCO3，碳酸氢钠；
NaOH，氢氧化钠；
NaOtBu，叔丁醇钠；
NH4Cl，氯化铵；
NMP，1-甲基-2-吡咯烷酮；
NMR，核磁共振谱；
Pd(dppf)Cl2，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)钯(0)；
Pd2dba3.CHCl3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿配合物；
SFC，超临界流体色谱；
TBAF，四丁基氟化铵；
TBDMS-Cl，叔丁基二甲基氯硅烷；
TBME，叔丁基甲基醚；
TBTU，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐；
t-BuOH，叔丁醇；
TFA，三氟乙酸；
THF，四氢呋喃；
TPPO，三苯基氧化膦；
xantphos，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨；
总则：使用在系统如Teledyne IscoRf 200上的预先填充筒如例如SiliaSepTM OT硅胶40-63μm或SiliaSepTM OT Amine硅胶40-63μm或使用带有硅胶60 40-63μm的自填充玻璃柱进行硅胶色谱。在装置如Waters ACQUITY-SQD上测量MS。在装置如Bruker Avance I 300上测量NMR谱。
实施例1
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在氩气氛下，将NaH(60％于矿物油上，7.32g，183mmol)悬浮在无水THF(45ml)中。将6-溴吲哚满-2-酮(10g，45.7mmol)在无水THF(108ml)中的悬浮液在10分钟期间分部分加入，同时温度保持低于27℃。将反应混合物温热至25℃并且将MeI(11.4ml，183mmol)在1小时期间逐滴加入，同时将内部温度小心保持在24至27℃之间。将反应混合物在室温搅拌18小时。在10-15℃小心加入饱和NH4Cl水溶液(20ml)。将混合物用EtOAc，H2O和饱和NaHCO3水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，合并并用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过硅胶色谱使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅红色固体(7.0g)。将混合的级分通过制备型HPLC再次纯化，获得另外3.1g标题化合物。
MS ESI(m/z)：254.1，256.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.19(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，3.19(s，3H)，1.35(s，6H)。
b)1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
向6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(250mg，984μmol)和吡啶-4-硼酸(121mg，984μmol)在二烷(3.17ml)中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(1.06ml)。将反应容器排空并用氩冲洗四次，并且加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.0mg，49.2μmol)。然后将反应混合物加热至回流24小时。将反应混合物用水稀释并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M Na2CO3水溶液洗涤并经Na2SO4干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过硅胶上急骤色谱，使用EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色固体(138mg)。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.64(d，J＝6.1Hz，2H)，7.75(d，J＝5.9Hz，2H)，7.55-7.39(m，3H)，3.22(s，3H)，1.31(s，6H)。
实施例2
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)和2-甲基吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为棕色油状物。
MS ESI(m/z)：267.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.41-7.28(m，4H)，7.05(s，1H)，3.36-3.23(m，3H)，2.64(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例3
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)和吡啶-3-硼酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.88(td，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.2Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例4
1，3，3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)和嘧啶-5-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅红色固体。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.23(s，1H)，8.96(s，2H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例5
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚满-2-酮
将6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，150mg，590μmol)在THF(3ml)中的溶液抽空3次并且用氩冲洗。加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(266mg，231μl，649μmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21.1mg，29.5μmol)和碘化铜(I)(5.62mg，29.5μmol)并且将混合物加热至回流。3小时后再次加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(266mg，231μl，649μmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21.1mg，29.5μmol)和碘化铜(I)(5.62mg，29.5μmol)并且将混合物在回流下搅拌60小时。将混合物经硅胶垫过滤，用EtOAc洗涤并且将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(38mg)。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.70(d，J＝4.6Hz，1H)，7.83-7.70(m，2H)，7.62(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.32-7.22(m，2H)，3.31(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例6
3，3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和吡啶-3-硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：239.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.92(br s，1H)，8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.86(td，J＝1.9，7.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.4，8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，1.46(s，6H)。
实施例7
3，3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：239.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.72-8.63(m，2H)，8.41(br.s.，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.18(s，1H)，1.46(s，6H)。
实施例8
3，3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和嘧啶-5-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：240.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.22(s，1H)，8.94(s，2H)，8.61(br.s，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，1.51-1.40(s，6H)。
实施例9
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
向6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，0.15g，590μmol)和2-(甲硫基)嘧啶-5-硼酸(155mg，885μmol)在二烷(1.9ml)中的悬浮液中加入2M Na2CO3水溶液(633μl)。将反应容器排空四次并用氩冲洗。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(21.6mg，29.5μmol)，重复排空和吹扫并将混合物加热至回流15小时。将反应混合物用EtOAc和MeOH稀释，加入两勺硅胶并将悬浮液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。分离标题化合物，为浅黄色固体(158mg)。
MS ESI(m/z)：300.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.80(s，2H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.63(s，3H)，1.41(s，6H)。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
向1，3，3-三甲基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(0.09g，301μmol)在二氯甲烷(3.01ml)中的溶液中加入mCPBA(168mg，752μmol)并将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物用CH2Cl2，H2O和1M Na2CO3水溶液稀释。将混合物用CH2Cl2萃取并将有机层用1MNa2CO3水溶液洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。获得标题化合物，为黄色固体(109mg，92％纯度)并且无进一步纯化即用于下一步骤。
MS ESI(m/z)：332.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.11(s，2H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.01(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.31(s，3H)，1.43(s，6H)。
c)1，3，3-三甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(0.107g，297μmol，92％纯度)在吡咯烷(860mg，1ml，12.0mmol)中的悬浮液加热至回流。30分钟后，将混合物用乙酸乙酯和水稀释。将水层用EtOAc萃取并且将有机层用1M Na2CO3水溶液洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色固体(81mg)。
MS ESI(m/z)：323.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.56(s，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.4Hz，1H)，3.69-3.58(m，4H)，3.26(s，3H)，2.09-1.98(m，4H)，1.40(s，6H)。
实施例10
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例9c，从1，3，3-三甲基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例9b)和氢氧化铵制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：269.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.54(s，2H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝1.4Hz，1H)，5.12(br s，2H)，3.27(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例11
6-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例9c，从1，3，3-三甲基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例9b)和在乙醇中的二甲胺制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：297.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.56(s，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.4，7.3Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，3.28-3.22(m，9H)，1.40(s，6H)。
实施例12
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例9b，0.15g，430μmol)在无水四氢呋喃(2.2ml)中的悬浮液冷却至0℃。将甲基氯化镁在THF中的溶液(3M，287μl，860μmol)逐滴加入，去除冷浴并将反应混合物在室温搅拌15小时。将混合物用CH2Cl2，H2O和1M Na2CO3水溶液稀释并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用1M Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料通过制备型HPLC，经Chiralpak AD柱，使用庚烷/乙醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅红色固体(52mg)。
MS ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.85(s，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.81(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例13
1，3，3-三甲基-6-(哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
将1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a，297mg，779μmol)，3-溴-哒嗪氢溴化物(286mg，1.17mmol)在二烷(3.9ml)和2M Na2CO3水溶液(1.3ml)中的悬浮液排空三次并用氩冲洗。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28.5mg，39.0μmol)，将混合物加热至回流15小时。将反应混合物用MeOH稀释，加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。将获得的材料再次通过制备型HPLC，在Gemini NX 3u C18110A柱上，使用水/甲酸/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(136mg)。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.18(d，J＝3.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.8，8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例14
6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例13，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和5-溴-4-乙基嘧啶制备。获得标题化合物，为无色油状物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.24(s，3H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(s，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例15
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例13，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和2-氨基-5-溴吡啶制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝1.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，4.55(br s，2H)，3.27(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例16
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例24b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和2-氨基嘧啶-5-硼酸，频哪醇酯制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：255.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.40(s，1H)，8.49(s，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22-7.11(m，1H)，6.98(s，1H)，6.75(s，2H)，1.26(s，6H)。
实施例17
3，3-二甲基-6-(哒嗪-4-基)吲哚满-2-酮
a)3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2- 酮
类似于实施例29a，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：288.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.94(br s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，1.40(s，6H)，1.34(s，12H)
b)3，3-二甲基-6-(哒嗪-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和4-溴哒嗪氢溴化物制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：240.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.46(d，J＝1.2Hz，1H)，9.25(d，J＝5.4Hz，1H)，8.52(br s，1H)，7.64(dd，J＝2.4，5.4Hz，1H)，7.36(s，2H)，7.23(s，1H)，1.47(s，6H)
实施例18
6-(6-氨基吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例17a)和2-氨基-5-溴吡啶制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.35(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝1.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.05(br.s，2H)，1.26(s，6H)
实施例19
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例24b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和2-甲基吡啶-3-基硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.51(dd，J＝1.7，4.7Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.51(dd，J＝1.7，7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.8，7.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.46(s，6H)。
实施例20
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例24b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和3-甲基吡啶-4-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.51(s，1H)，8.47(d，J＝5.0Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝4.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.46(s，6H)。
实施例21
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例24b，从6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例24a)和2-甲基嘧啶-5-基硼酸制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.83(s，2H)，8.27(br s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.10(d，J＝1.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.45(s，6H)。
实施例22
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和3-溴-6-甲基哒嗪制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.82-7.74(m，2H)，7.61(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.78(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例23
6-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和3-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶制备。获得标题化合物，为浅红色固体。
MS ESI(m/z)：293.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.57(s，1H)，7.69(s，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.99(s，1H)，3.28(s，3H)，3.13-2.96(m，4H)，2.20(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.41(s，6H)。
实施例24
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
在0℃，在氩气氛下，向叔丁醇钾(12.8g，114mmol)在无水THF(80ml)中的悬浮液分部分加入6-溴吲哚满-2-酮(5.0g，22.9mmol)接着加入溴化铜(I)-二甲基硫醚配合物(470mg，2.29mmol)。在45分钟内逐滴加入MeI(6.82g，3.00ml，48.0mmol)，从而保持内部温度低于8℃。将反应混合物温热至室温并在此温度保持16小时。将反应混合物再次冷却至0℃并且小心加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用叔丁基甲基醚和水稀释。将水相用叔丁基甲基醚萃取，将合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(5.17g)。
MS ESI(m/z)：240.0/242.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.12(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，1.39(s，6H)。
b)3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
在氩气氛下向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(120mg，500μmol)和2-甲基吡啶-4-基硼酸(105mg，750μmol)在二烷(2ml)和碳酸钠水溶液(2M，667μl)中的悬浮液中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18.3mg，25.0μmol)。将反应混合物加热至回流并且在该温度在氩气氛下搅拌12小时。
将混合物用乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液稀释。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，将溶剂蒸发并且将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色泡沫(60mg)。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(br s，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.20-7.13(m，1H)，2.63(s，3H)，1.45(s，6H)。
实施例25
6-(2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-7-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和7-溴-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.50-4.42(m，2H)，3.96(br s，1H)，3.52-3.42(m，2H)，3.26(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例26
6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：294.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.65(s，1H)，7.73(s，1H)，7.34-7.20(m，2H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，4.44-4.30(m，4H)，3.28(s，3H)，2.56(br s，1H)，1.42(s，6H)。
实施例27
6-(5-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和5-溴吡啶-3-胺制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝2.6Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，3.79(br s，2H)，3.27(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例28
6-(3，5-二甲基-吡啶-4-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮甲酸盐
将4-溴-3，5-二甲基吡啶(500mg，2.69mmol)在无水THF(20ml)中的溶液排空并用氩冲洗。加入碳酸铯(1051mg，3.22mmol)，接着加入1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a，972mg，3.22mmol)。用氩冲洗15分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0)(249mg，0.21mmol)。将容器再次用氩冲洗15分钟并将反应混合物加热至回流15小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经C盐床过滤，用更多的乙酸乙酯洗涤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱纯化。将获得的材料最后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(344mg)。
MS ESI(m/z)：281[(M+H)+]。
实施例29
6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满- 2-酮
将氩鼓泡通过6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，500mg，1.97mmol)，双(频哪醇合)二硼(757mg，2.95mmol)和乙酸钾(390mg，3.94mmol)在DMSO(10ml)中的悬浮液5分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(72mg，98.4μmol)并将氩再次鼓泡通过5分钟。将反应混合物加热至110℃达5小时。加入水并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(607mg)。
MS ESI(m/z)：302.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.57(dd，J＝0.8，7.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，3.24(s，3H)，1.37(s，6H)，1.36(s，12H)
b)6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(300mg，896μmol)，7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(F.P.等人，WO2008/121687；212mg，1.08mmol)和Na2CO3(2M，896μl，1.79mmol)在二烷(4ml)中的悬浮液5分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32.8mg，44.8μmol)并再次将氩鼓泡通过5分钟。将反应混合物加热至110℃达12小时。蒸发溶剂并将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷和二氯甲烷/甲醇/氨作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅红色固体(244mg)。
MS ESI(m/z)：292.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.20(dd，J＝0.8，7.1Hz，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.14-7.04(m，2H)，3.29(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例30
6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例29，从6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(M.Yamanaka等人，Chem.Pharm.Bull.1991，39(6)，1556-1567)制备。获得标题化合物，为浅红色固体。
MS ESI(m/z)：292.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.33(dd，J＝1.0，1.8Hz，1H)，7.74-7.62(m，3H)，7.43(dd，J＝1.8，9.5Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，3.29(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例31
6-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和5-溴-4，6-二甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：282[(M+H)+]。
实施例32
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a)和3-溴-2，4-二甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：281[(M+H)+]。
实施例33
5-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基)烟腈
类似于实施例29b，从3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例17a)和5-溴烟腈制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：264.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(br.s，1H)，8.11(t，J＝2.1Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝1.2Hz，1H)，1.46(s，6H)。
实施例34
7-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
a)7-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在20分钟内向NaH(8.79g，220mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中分部分加入7-氟吲哚满-2-酮(8.30g，54.9mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。在24-27℃在1.5小时内将MeI(31.2g，13.7ml，220mmol)逐滴加入。将反应混合物在室温搅拌3小时。在10-15℃将反应混合物非常小心地用20ml饱和氯化铵水溶液猝灭，然后用叔丁基甲基醚和水稀释。将水相用叔丁基甲基醚萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为橙色晶体(9.91g)。
MS ESI(m/z)：194.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.99-6.97(m，3H)，3.43(d，J＝2.62Hz，3H)，1.37(s，6H)。
b)7-氟-1，3，3-三甲基-6-(三甲基甲硅烷基)吲哚满-2-酮
在氩气氛下，将二异丙胺(5.4g，7.6ml，52.8mmol)在无水四氢呋喃(23ml)的溶液冷却至-40℃并且逐滴加入n-BuLi的溶液(1.6M于己烷中，31.6ml，50.5mmol)。将混合物在-40℃搅拌30分钟并且随后在-75℃加至7-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(8.875g，45.9mmol)和三甲基氯硅烷(5.49g，6.46ml，50.5mmol)在无水四氢呋喃(69ml)的溶液中。在16小时内将反应混合物温热至室温。将反应混合物小心用水(2ml)猝灭并用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中蒸发并且将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色油状物(8.55g)。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：(ppm)＝7.06-7.02(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.44(d，J＝3.03Hz，3H)，1.36(s，6H)，0.33(s，9H)。
c)7-氟-6-碘-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在0℃向7-氟-1，3，3-三甲基-6-(三甲基甲硅烷基)吲哚满-2-酮(9.9g，37.3mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液加入一氯化碘(1M于CH2Cl2中，37.3ml，37.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将硫代硫酸钠的饱和水溶液加至反应混合物中并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色晶体(9.82g)。
MS ESI(m/z)：320.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.43-7.39(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，3.42(d，J＝3.23Hz，3H)，1.36(s，6H)。
d)7-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从7-氟-6-碘-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和吡啶-3-基硼酸制备。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：271.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.81-8.74(m，1H)，8.63(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.85(qd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.39(ddd，J＝0.9，4.9，7.9Hz，1H)，7.12-7.03(m，2H)，3.48(d，J＝3.2Hz，3H)，1.42(s，6H)。
实施例35
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例29b，从3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例17a)和3-溴-2，4-二甲基吡啶制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：267[(M+H)+]。
实施例36
1，3，3，7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-7-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将6-溴-7-甲基吲哚满-2，3-二酮(G.W.Rewcastle等人，J.Med.Chem.1991，34(1)，217-222；7.65g，31.9mmol)和一水合肼(35.9g，35ml，718mmol)的混合物加热至130℃达3小时并随后冷却至10℃。缓慢加入37％HCl(72.2g，60.2ml，733mmol)。将沉淀经烧结玻璃过滤，用水过度洗涤，然后用少量庚烷洗涤并且在高真空下干燥。获得标题化合物，为黄色晶体，并且无进一步纯化即用于下一反应。
b)6-溴-1，3，3，7-四甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例1a，从6-溴-7-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：268.1，270.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.67(s，3H)，1.33(s，6H)。
c)1，3，3，7-四甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚 满-2-酮
类似于实施例29a，从6-溴-1，3，3，7-四甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：316.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，3.53(s，3H)，2.78(s，3H)，1.35(s，12H)，1.33(s，6H)。
d)1，3，3，7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1，3，3，7-四甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和3-溴吡啶制备。获得标题化合物，为粘性棕色油状物。
MS ESI(m/z)：267.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.61(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.36(ddd，J＝0.9，4.8，7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，6H)
实施例37
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
a)2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙 二酸二甲酯
将NaH(60％于矿物油中，20.2g，504mmol)在二烷(233ml)中的悬浮液冷却至11℃。在11-14℃，在45分钟内，小心加入1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(50g，26.5ml，210mmol)和丙二酸二甲酯(33.3g，28.9ml，242mmol)在二烷(467ml)中的溶液(气体放出)。加入完成后，将反应混合物在12℃保持另一小时并且随后温热至室温。16小时后，将反应混合物冷却至10℃并且加入100ml饱和氯化铵水溶液。将反应混合物用叔丁基甲基醚，水和饱和氯化铵水溶液稀释。将水相用叔丁基甲基醚萃取，将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色液体(53.7g)，为2.6∶1混合物，并且无进一步纯化即用于下一反应。
MS ESI(m/z)：348.1/350.3[(M-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.35(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，5.36(s，1H)，3.82(s，6H)。
2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.30(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，5.27(s，1H)，3.76(s，6H)。
b)(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸
将2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(2.6∶1混合物，53.7g，153mmol)和6M盐酸水溶液(767ml)的混合物加热至回流7小时并且随后冷却至5℃。将沉淀过滤，用水并用正戊烷洗涤，并且随后与甲苯共蒸发3次，得到25.9g的标题化合物的混合物，为白色固体。将母液用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且将残留物用正戊烷研磨，并随后与甲苯共蒸发，得到11.42g的标题化合物的混合物，为灰白色固体。将该材料与第一批合并，得到总共37.32g的标题化合物，为2.6∶1混合物，其不纯化即用于下一反应。
MS ESI(m/z)：232.0/233.9[(M-CO2-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)乙酸的1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.50-8.47(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，4.00(s，2H)。
(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸的1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.40-8.37(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，3.87(s，2H)。
c)6-溴-5-氟吲哚满-2-酮
将(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸(2.6∶1混合物，37.3g，134mmol)和铁(30.0g，537mmol)在乙酸(671ml)中的悬浮液加热至100℃达7小时并随后冷却至室温。将剩余的元素铁用磁棒去除。将冰水(900ml)加至反应混合物中。将沉淀过滤出，用水洗涤四次并随后悬浮在冰冷的25％HCl的水溶液(300ml)和浓HCl(50ml)中。搅拌10分钟后，将沉淀过滤出，并用水洗涤四次。
将沉淀悬浮在1M Na2CO3水溶液(400ml)和0.1M NaOH(100ml)的混合物中并搅拌40分钟。将沉淀过滤出并用0.1M NaOH水溶液洗涤四次，用水洗涤三次和用二异丙基醚洗涤一次，得到标题化合物，为浅灰色固体(20.5g)。
MS ESI(m/z)：228.0/230.0[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.47(bs，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，3.49(s，2H)。
d)6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在氩气氛下向NaH(5.04g，126mmol)在四氢呋喃(105ml)中的悬浮液中分部分加入6-溴-5-氟吲哚满-2-酮(7.24g，31.5mmol)。在气体放出停止后，在50分钟内，借助于注射泵逐滴加入甲基碘(17.9g，7.88ml，126mmol)(放热反应)，从而将反应混合物的温度保持在24℃至26℃之间。将反应混合物在室温保持4小时并且随后小心用氯化铵水溶液猝灭。
将反应混合物用叔丁基甲基醚，水和饱和氯化铵水溶液稀释。将水相用叔丁基甲基醚萃取，将合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并将残留物用庚烷研磨，得到标题化合物，为浅棕色固体(7.87g)。
MS ESI(m/z)：272.1，274.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.02-6.97(m，2H)，3.19(s，3H)，1.36(s，6H)。
e)5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮和吡啶-3-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：271.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.80(s，1H)，8.63(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88(qd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝9.5Hz，1H)，6.83(d，J＝5.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例38
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例37d)和吡啶-4-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅棕色泡沫。
MS ESI(m/z)：271.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.71(d，J＝5.0Hz，2H)，7.49(d，J＝5.0Hz，2H)，7.08(d，J＝9.7Hz，1H)，6.85(d，J＝5.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例39
7-氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例1b，从7-氟-6-碘-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例34c)和吡啶-4-基硼酸制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：271[(M+H)+]。
实施例40
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例37d)和2-甲基吡啶-4-基硼酸制备。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：285.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.07(d，J＝9.5Hz，1H)，6.84(d，J＝5.9Hz，1H)，3.30-3.21(m，3H)，2.64(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例41
1-异丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，1.0g，4.16mmol)在DMF(18ml)中的悬浮液中加入2-溴丙烷(1.28g，978μl，10.4mmol)和碳酸铯(2.99g，9.16mmol)。将反应混合物加热至80℃达18小时。将反应混合物用1M HCl水溶液处理并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。将残留物通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为橙色固体(824mg)。
MS ESI(m/z)：281.1/282.9[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.20-7.11(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，4.60(spt，J＝7.1Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，6H)，1.33(s，6H)
b)1-异丙基-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过6-溴-1-异丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(400mg，1.42mmol)，双(频哪醇合)二硼(720mg，2.84mmol)和乙酸钾(348mg，3.54mmol)在DMSO(6.5ml)中的悬浮液达5分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(57.9mg，70.9μmol)并再次将氩鼓泡通过5分钟。将反应混合物加热至110℃达22小时。将反应混合物用水处理并将水相用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶色谱，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(660mg，65％纯度)，其不纯化即用于下一步骤。
MS ESI(m/z)：330.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.53(dd，J＝0.8，7.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.61(spt，J＝7.0Hz，1H)，1.51(d，J＝7.1Hz，6H)，1.35(s，12H)，1.34(s，6H)。
c)1-异丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过1-异丙基-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(220mg，668μmol)，5-溴-2-甲基嘧啶(139mg，802μmol)和2M Na2CO3水溶液(668μl，1.34mmol)在二烷(3.0ml)中的悬浮液达5分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(27.3mg，33.4μmol)并且再次将氩鼓泡通过达5分钟。将反应混合物加热至110℃达20小时。蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶色谱(使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂)，接着通过氨基硅胶色谱(使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂)纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(115mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.83(s，2H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.12(d，J＝1.4Hz，1H)，4.69(spt，J＝7.1Hz，1H)，2.81(s，3H)，1.52(d，J＝7.1Hz，6H)，1.39(s，6H)。
实施例42
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
a)5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例34a-c，从5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：338[(M+H)+]。
b)5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例1b，从5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和吡啶-3-基硼酸制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：289.2[(M+H)+]。
实施例43
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例1b，从5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例42a)和嘧啶-5-基硼酸制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：290.0[(M+H)+]。
实施例44
1，3，3，5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例37a-e，从1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯和2-甲基吡啶-4-基硼酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：289[(M+H)+]。
实施例45
1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-5-氟-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例24a，从6-溴-5-氟吲哚满-2-酮(实施例37c)制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：258.0，259.9[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.52(br s，1H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，1.40(s，6H)。
b)6-溴-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
向6-溴-5-氟-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(10.5g，40.7mmol)，环丙基硼酸(6.99g，81.4mmol)，DMAP(14.9g，122mmol)和乙酸铜(II)(11.1g，61.0mmol)在四氢呋喃(810ml)中的悬浮液加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(40％于THF中，21.3ml，42.7mmol)。在将干燥空气鼓泡通过混合物的同时，将反应物加热至60℃达15小时。将反应混合物用TBME和水稀释，然后加入400ml 1M HCl水溶液。将水相用TBME萃取。将合并的有机相用1M HCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。
分离标题化合物，为黄色固体(8.84g)。
MS ESI(m/z)：298.1，300.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.23(d，J＝5.7Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，2.67-2.57(m，1H)，1.32(s，6H)，1.13-1.02(m，2H)，0.94-0.84(m，2H)。
c)1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29a，从6-溴-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.34(d，J＝4.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，2.72-2.61(m，1H)，1.38(s，12H)，1.32(s，6H)，1.14-1.03(m，2H)，0.96-0.86(m，2H)。
d)1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和5-溴-2-甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.84(d，J＝1.4Hz，2H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝1.0Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.74-2.62(m，1H)，1.38(s，6H)，1.14-1.04(m，2H)，0.96-0.87(m，2H)。
实施例46
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向5-溴-2-甲基-嘧啶(247mg，1.42mmol)在无水DMSO(5ml)中的溶液加入双(频哪醇合)二硼烷(452mg，1.78mmol)和乙酸钾(233mg，2.37mmol)。然后将反应混合物在超声浴中搅拌，同时将氩鼓泡通过其中达1小时。然后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(44mg，0.059mmol)，用氩冲洗另外15分钟并随后加入5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例42a，400mg，1.18mmol)并将反应混合物在110℃搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯，0.1M盐酸水溶液和水稀释，经C盐床过滤并用EtOAc洗涤。将有机层分离并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将获得的材料通过氨基硅胶色谱纯化。获得标题化合物，为黄色固体(72mg)。
MS ESI(m/z)：304.2[(M+H)+]。
实施例47
1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例48，使用(溴甲基)环丙烷制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：308.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.85(s，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，1H)，3.67(d，J＝6.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.42(s，6H)，1.23-1.07(m，1H)，0.61-0.32(m，4H)。
实施例48
1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，500mg，2.08mmol)在DMF(17ml)中的溶液加入(溴甲基)环丁烷(621mg，468μl，4.16mmol)和碳酸铯(1.36g，4.16mmol)。将反应混合物加热至80℃达1小时并且随后用1M HCl水溶液处理。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶上急骤色谱，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂纯化。
MS ESI(m/z)：308.4/310.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.16(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.98(d，J＝1.6Hz，1H)，3.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.74(quin，J＝7.7Hz，1H)，2.10-1.71(m，6H)，1.34(s，6H)。
b)1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过6-溴-1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(145mg，470μmol)，双(频哪醇合)二硼(239mg，941μmol)和乙酸钾(115mg，1.18mmol)在DMSO(4ml)中的溶液达5分钟并且加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(19.2mg，23.5μmol)。将反应混合物加热至120℃达5小时。加入水，将水相用EtOAc萃取并且将合并的有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(200mg，～80％纯度)，并且无进一步纯化即用于下一反应。
MS ESI(m/z)：356.6[(M+H)+]。
c)1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(200mg，563μmol)，5-溴-2-甲基嘧啶(146mg，844μmol)，2M的Na2CO3水溶液(563μl，1.13mmol)和二烷(5ml)的混合物达5分钟并且加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(25.5mg，28.1μmol)。将反应混合物加热至120℃达4小时并随后用饱和NaHCO3水溶液处理。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残留物通过硅胶色谱(使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，接着通过NH2-硅胶色谱(使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(105mg)。
MS ESI(m/z)：322.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.83(s，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.96(d，J＝1.4Hz，1H)，3.81(d，J＝7.3Hz，2H)，2.87-2.70(m，1H)，2.80(s，3H)，2.13-1.78(m，6H)，1.40(s，6H)。
实施例49
3，3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
在氩气氛下向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，500mg，2.08mmol)在DMF(6.6ml)中的溶液中加入3-溴氧杂环丁烷(535mg，298μl，3.75mmol)和碳酸铯(1.36g，4.16mmol)。将反应混合物加热至60℃达18h并随后用1M氯化铵水溶液处理。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残留物通过硅胶色谱，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为橙色油状物(545mg)。
MS ESI(m/z)：296.5/298.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.8，7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.56(tt，J＝6.0，7.8Hz，1H)，5.12-5.03(m，4H)，1.36(s，6H)。
b)3，3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2- 酮
类似于实施例48b-c，从6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：310.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.87(s，2H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，5.63(tt，J＝5.8，7.9Hz，1H)，5.20-5.03(m，4H)，2.81(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例50
1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，1.34g，5.58mmol)和Cs2CO3(3.64g，11.2mmol)在DMF(10ml)中的悬浮液中加入(3-溴丙氧基)环丙烷(2.00g，11.2mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液。将反应混合物加热至70℃并在该温度搅拌15小时。将反应混合物过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色油状物(1.44g)。
MS ESI(m/z)：338.4，340.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.17(dd，J＝1.8，7.7Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29-3.20(m，1H)，1.92(quin，J＝6.4Hz，2H)，1.35(s，6H)，0.61-0.40(m，4H)。
b)1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29a，从6-溴-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：386.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.54(dd，J＝0.8，7.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，3.81(t，J＝6.7Hz，2H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30-3.22(m，1H)，1.96(quin，J＝6.5Hz，2H)，1.36(s，6H)，1.35(s，12H)，0.62-0.52(m，2H)，0.47-0.37(m，2H)。
c)1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和5-溴-2-甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为浅黄色油状物。
MS ESI(m/z)：352.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.85(s，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，3.85(t，J＝6.9Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26-3.16(m，1H)，2.80(s，3H)，1.96(quin，J＝6.4Hz，2H)，1.41(s，6H)，0.58-0.36(m，4H)。
实施例51
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮(实施例49a，130mg，439μmo1)和2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(118mg，527μmol)在二烷(3.8ml)和2M碳酸钠水溶液(219μl，439μmol)中的悬浮液达5分钟。加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(17.9mg，21.9μmol)并且再次将氩鼓泡通过达5分钟。将反应混合物加热至110℃达2小时。蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶色谱(使用具有1％氨的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)，接着通过制备型HPLC纯化。获得标题化合物，为白色固体(75mg)。
MS ESI(m/z)：309.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43-7.31(m，4H)，5.65(tt，J＝5.9，8.0Hz，1H)，5.24-5.05(m，4H)，2.64(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例52
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例51，使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：295.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.4，4.8Hz，1H)，7.96-7.85(m，1H)，7.81-7.73(m，1H)，7.45-7.29(m，3H)，5.64(tt，J＝5.8，8.0Hz，1H)，5.25-5.03(m，4H)，1.43(s，6H)。
实施例53
3，3-二甲基-6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例49，使用3-氯-6-甲基哒嗪制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：310.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，5.60(tt，J＝6.1，7.9Hz，1H)，5.28-5.02(m，4H)，2.78(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例54
1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)3-(环丙硫基)丙-1-醇
将3-巯基丙-1-醇(1.15g，1.08ml，12.5mmol)，叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)和溴环丙烷(1.51g，1ml，12.5mmol)在DMSO(30ml)中的溶液加热至80℃达15小时。将反应混合物倒入75mL饱和NaHCO3水溶液中并且用二乙醚萃取并用水洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为红色液体(1.24g)并且不进一步纯化即使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝3.78(q，J＝5.9Hz，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00-1.81(m，3H)，0.95-0.75(m，2H)，0.61-0.47(m，2H)。
b)(3-溴丙基)(环丙基)硫烷
在冰冷却下向3-(环丙硫基)丙-1-醇(1.68g，12.7mmol)和CBr4(5.06g，15.2mmol)在戊烷(13ml)中的悬浮液中分部分加入三苯基膦(4.00g，15.2mmol)。向非常稠的悬浮液中加入二氯甲烷(7ml)并且将悬浮液搅拌4小时。将反应混合物过滤并用戊烷洗涤。将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为与TPPO的混合物，为棕色半固体(6.66g)。不进一步纯化即使用该材料。
c)6-溴-1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例50a，从6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a)和(3-溴丙基)(环丙基)硫烷制备。获得标题化合物，为黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：354.4，356.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.18(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.10-7.01(m，2H)，3.79(t，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.3Hz，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.35(s，6H)，0.93-0.78(m，2H)，0.59-0.50(m，2H)。
d)1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29a，从6-溴-1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：402.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.55(dd，J＝0.9，7.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，3.85(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05(quin，J＝7.3Hz，2H)，1.90(tt，J＝4.4，7.4Hz，1H)，1.36(s，6H)，1.35(s，12H)，0.89-0.77(m，2H)，0.59-0.51(m，2H)。
e)1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，从1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和5-溴-2-甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为红色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：368.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.85(s，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.13-2.00(m，2H)，1.95-1.81(m，1H)，1.41(s，6H)，0.91-0.75(m，2H)，0.61-0.43(m，2H)。
f)1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
向1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(147mg，340μmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾(oxone)(314mg，510μmol)在水(1.5ml)中的溶液并且将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入20mL 2M碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(35mg)。
MS ESI(m/z)：400.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.86(s，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.07(m，2H)，2.80(s，3H)，2.46-2.25(m，3H)，1.42(s，6H)，1.29-1.22(m，2H)，1.12-0.99(m，2H)。
实施例55
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例56，使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：298.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.83(s，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝1.4Hz，1H)，3.96(s，4H)，2.79(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例56
1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基) 吲哚满-2-酮
在氩气氛下向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，140mg，553μmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(280mg，256μl，1.11mmol)和碳酸铯(360mg，1.11mmol)。将反应混合物加热至80℃达3小时。将反应混合物倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将残留物通过硅胶上急骤色谱，使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色液体(250mg)。
MS ESI(m/z)：426.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.82(s，2H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝1.4Hz，1H)，3.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(t，J＝5.9Hz，2H)，2.80(s，3H)，1.97-1.83(m，2H)，1.40(s，6H)，0.88(s，9H)，0.04(s，6H)。
b)1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(250mg，587μmol)在THF(10ml)中的溶液冷却至0℃并且加入TBAF在THF中的溶液(1M，587μl，587μmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水处理并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。将残留物通过硅胶上急骤色谱，使用具有10％浓氨水的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色蜡状固体(140mg)。
MS ESI(m/z)：312.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.84(s，2H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.02(t，J＝6.8Hz，1H)，2.80(s，3H)，1.96-1.85(m，2H)，1.44(s，6H)。
实施例57
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吲哚满-2-酮
向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，100mg，395μmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入甲基磺酰基乙烯(50.3mg，44.9μl，474μmol)和碳酸铯(154mg，474μmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。加入水并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。将残留物通过在硅胶上急骤色谱，使用具有10％氨的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(126mg)。
MS ESI(m/z)：360.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.85(s，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝1.2Hz，1H)，4.28(t，J＝6.8Hz，2H)，3.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.80(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例58
6-咪唑-1-基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例63，使用1H-咪唑制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：228.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.46(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.22(s，1H)，7.07(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，1.44(s，6H)。
实施例59
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
在30分钟期间向NaH(60％于矿物油上，12.6g，314mmol)在无水THF(260ml)中的悬浮液分部分加入2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(15g，78.5mmol)。停止气体放出后，在80分钟期间利用注射器泵将MeI(44.5g，19.6ml，314mmol)逐滴加入，同时小心将温度保持在24℃至28℃之间。将反应混合物在室温搅拌2小时并随后通过非常小心地加入水(5.65ml，314mmol)和随后加入32％NaOH水溶液(19.6g，14.5ml，157mmol)猝灭。将得到的混合物倒入100mL TBME中，分离层并将有机层用水萃取。将合并的水层用25％HCl水溶液(20ml)酸化。将得到的悬浮液过滤。将水层用二氯甲烷反萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将获得的固体与过滤的固体合并，得到标题化合物，为浅红色固体(17.7g)。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.98(br.s，1H)，7.69(dd，J＝1.0，7.7Hz，1H)，7.55-7.41(m，2H)，3.18(s，3H)，1.29(s，6H)。
b)1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吲哚满-2-酮
在氩下，将1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(200mg，912μmol)和CDI(229mg，1.37mmol)在无水THF(9.03ml)中的悬浮液加热至回流2小时。然后将混合物冷却至室温，加入(Z)-N′-羟基乙脒(acetimidamide)(67.6mg，912μmol)并将反应在室温在氩下搅拌24小时。将混合物在真空中浓缩并将获得的残留物溶解在乙酸(13.4g，12.7ml，223mmol)中。然后将反应物加热至回流3小时。将混合物在真空中浓缩并将得到的残留物溶解在乙酸乙酯和1M碳酸钠水溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取并用1M碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.86(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.49(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例60
3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
向MeI(7.42g，3.27ml，52.3mmol)在DMF(75.0ml)中的溶液中加入2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(5g，26.2mmol)。一旦所有都溶解，加入NaH(60％于矿物油中，1.05g，26.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后再次加入NaH(60％于矿物油上，523mg，13.1mmol)并且持续搅拌另一小时。再次加入NaH(60％于矿物油上，523mg，13.1mmol)并持续搅拌15小时。将反应用1M HCl水溶液猝灭，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将得到的固体用二异丙醚研磨，过滤并将收集的固体干燥。获得标题化合物，为红色固体(4.61g)。
MS ESI(m/z)：220.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.98(br s，1H)，7.78(dd，J＝1.3，7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.42(s，6H)。
b)3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
将3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(2g，9.12mmol)在25％HCl水溶液(55.1ml，423mmol)中的悬浮液加热至100℃达18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。将得到的悬浮液过滤，用水和庚烷洗涤并且将收集的固体干燥。获得标题化合物，为红色固体(1.51g)。
MS ESI(m/z)：204.1[(M-H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.90(br s，1H)，10.49(s，1H)，7.60(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，7.47-7.32(m，2H)，1.27(s，6H)。
c)3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59b，使用3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸制备。获得标题化合物，为紫色固体。
MS ESI(m/z)：244.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.45(s，6H)。
实施例61
6-(1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向乙二醛(40％于水中，458mg，360μl，3.15mmol)和甲醛(36％于水中，658mg，603μl，7.88mmol)在甲醇(1.58ml)中的溶液中加入6-氨基-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满(300mg，1.58mmol)在甲醇(1.58ml)中的溶液和乙酸铵(248mg，3.15mmol)，并将反应混合物加热至回流。3小时后，将混合物用10ml饱和NaHCO3水溶液萃取。将混合物用TBME萃取并将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。将获得材料进一步通过制备型反相HPLC，使用Gemini C18 5μ柱和甲醇/水/三乙胺作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(169mg)。
MS ESI(m/z)：242.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.85(s，1H)，7.33-7.20(m，3H)，7.07(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，3.30-3.22(m，3H)，1.41(s，6H)。
实施例62
1，3，3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例59b，使用1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例59a)和2，2，2-三氟-N-羟基-乙脒制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：311[M+]
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.94(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝1.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，3.31(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例63
3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
将氩鼓泡通过6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，200mg，833μmol)，4-甲基-1H-咪唑(342mg，4.16mmol)，碳酸钾(121mg，875μmol)和2-乙酰基环己酮(29.2mg，27.1μl，208μmol)在NMP(1.6ml)中的悬浮液5分钟，加入氯化铜(I)(8.25mg，83.3μmol)并且再次将氩鼓泡通过悬浮液5分钟。将反应混合物加热至130℃达16小时。向反应混合物中加入4-甲基-1H-咪唑(342mg，4.16mmol)，碳酸钾(121mg，875μmol)，2-乙酰基环己酮(29.2mg，27.1μl，208μmol)和氯化铜(I)(8.25mg，83.3μmol)并加热至130℃达另外24小时。将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取，合并有机层并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且将残留物通过硅胶色谱(使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，接着通过制备型HPLC并且通过NH2-硅胶色谱(使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。获得标题化合物，为白色固体(56mg)。
MS ESI(m/z)：242.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.72(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(bs，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝1.2Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.43(s，6H)。
实施例64
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例63，使用6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.75(d，J＝1.4Hz，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.04(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.01(t，J＝1.2Hz，1H)，6.81(d，J＝1.8Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.31(d，J＝0.8Hz，3H)，1.40(s，6H)。
实施例65
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
在实施例64中形成为少数异构体。获得标题化合物，为橙色油状物。
MS ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.59(s，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.20(d，J＝1.0Hz，3H)，1.43(s，6H)。
实施例66
6-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈
在氩气氛下将6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，500mg，1.97mmol)，氰化锌(277mg，2.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(227mg，197μmol)在DMF(13.0ml)中的悬浮液加热至80℃达17小时。将反应混合物用水处理并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗制材料通过硅胶急骤色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(371mg)。
ESI(m/z)：201.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.40(dd，J＝1.4，7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，1.39(s，6H)
b)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲脒
在0℃在氩气氛下，向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中)(3.21ml，3.21mmol)在无水二乙醚(6ml)中的溶液中分三部分加入1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲腈(314mg，1.57mmol)。5分钟后，去除冷浴并在室温持续搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃并且缓慢加入HCl(6M，1.57ml，9.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌12小时。将反应混合物用二乙醚和水稀释并且用固体NaOH小心碱化至pH 14。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。获得标题化合物，为白色固体(325mg)。
ESI(m/z)：218.3[(M+H)+]。
c)1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮
向1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲脒(550mg，2.53mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入1M碳酸氢钠的水溶液(5.06ml，5.06mmol)，接着加入氯丙酮(234mg，202μl，2.53mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌5小时。进一步加入氯丙酮(20μl)和碳酸氢钠水溶液(500μl)并在回流下继续搅拌另外3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并且蒸发溶剂。将粗制材料通过硅胶色谱(使用二氯甲烷/甲醇(具有10％浓氨溶液))，接着通过制备型HPLC来纯化。获得标题化合物，为白色固体(200mg)。
ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝1.0Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.33(s，3H)，1.37(s，6H)。
d)6-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吲哚满-2-酮(195mg，764μmol)和碳酸铯(249mg，764μmol)在无水DMF(4ml)中的悬浮液中缓慢加入碘甲烷(97.6mg，43.0μl，687μmol)在无水DMF(4ml)中的溶液并在室温搅拌16小时。将反应混合物用水猝灭并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗制材料通过SFC(利用CO2的超临界流体色谱)纯化，得到60mg 6-(1，4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮，为浅黄色固体。将混合的级分再次通过氨基硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇(具有10％浓氨水)作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(33mg)。
ESI(m/z)：270.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.24(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.92-6.85(m，J＝1.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.24(s，3H)，2.28(d，J＝1.0Hz，3H)，1.40(s，6H)。
实施例67
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
向乙脒盐酸盐(757mg，7.77mmol)在THF(324ml)中的悬浮液中加入1M碳酸氢钠水溶液(14.0ml，14.0mmol)。20分钟后，缓慢加入6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70c，460mg，1.55mmol)在THF(23ml)中的溶液。将反应混合物加热至80℃达18小时。蒸发溶剂并且加入水。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗制材料通过NH2-硅胶上急骤色谱，使用二氯甲烷/甲醇(具有10％浓氨水)作为洗脱剂，接着制备型反相HPLC纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(143mg)。
ESI(m/z)：256.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.42-7.27(m，2H)，7.21(s，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.51(s，3H)，1.73-1.48(m，1H)，1.38(s，6H)。
实施例68
6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在密封管中将1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例69c，300mg，1.24mmol)在甲酰胺(11ml)中的溶液加热至180℃并在该温度搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。分离标题化合物，为棕色粘性油状物(268mg)。
MS ESI(m/z)：242.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.73(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46-7.31(m，3H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.39(s，6H)。
实施例69
1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-(羟基甲基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在0℃向1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例59a，150mg，684μmol)在四氢呋喃(1ml)中的悬浮液中逐滴加入硼烷四氢呋喃配合物(1M于THF中，1ml，1.00mmol)。去除冷浴并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入10mL饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(140mg)并且不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：206.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.91(d，J＝0.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.23(s，3H)，1.37(s，6H)。
b)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛
将6-(羟基甲基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(140mg，682μmol)和二氧化锰(296mg，3.41mmol)在二氯甲烷(2ml)中的悬浮液在30℃搅拌15小时。再次加入二氧化锰(296mg，3.41mmol)并且将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物经玻璃纤维过滤器过滤，用二氯甲烷洗涤并将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅棕色固体(110mg)并不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：204.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.99(s，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，3.31-3.24(m，3H)，1.41(s，6H)。
c)1，3，3-三甲基-6-( 唑-5-基)吲哚满-2-酮
向1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲醛(110mg，541μmol)和碳酸钾(97.2mg，704μmol)在甲醇(2ml)中的悬浮液中加入甲苯磺酰基甲基胩(106mg，541μmol)并将反应混合物加热至80℃达1.5小时。将反应混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得标题化合物，为棕色泡沫(123mg)。
MS ESI(m/z)：243.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.93(s，1H)，7.42-7.34(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝1.4Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.40(s，6H)
实施例70
1，3，3-三甲基-6-(唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)N-甲氧基-N，1，3，3-四甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺
向1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例59a，0.2g，912μmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4.56ml)中的溶液中加入DIPEA(650μl，3.65mmol)并将混合物搅拌2分钟。然后加入HATU(347mg，912μmol)并继续搅拌另外15分钟。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(182mg，1.82mmol)并继续搅拌另外15小时。将反应混合物用乙酸乙酯，水和1M HCl水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用1M HCl水溶液和1M碳酸钠水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色粘性油状物(237mg)。
MS ESI(m/z)：263.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.40(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝1.2Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.38(s，3H)，3.23(s，3H)，1.38(s，6H)。
b)6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将N-甲氧基-N，1，3，3-四甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺(5.8g，21.0mmol)在四氢呋喃(23.5ml)中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入甲基溴化镁(3.2M于2-甲基四氢呋喃中，13.1ml，42.0mmol)，从而保持温度低于8℃。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应小心用1.25M HCl的乙醇溶液(47ml)猝灭并用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的固体再次用乙酸乙酯和1M HCl水溶液处理，用乙酸乙酯萃取并用1M HCl水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得标题化合物，为红色固体(2.85g)。
MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.69(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.63(s，3H)，1.40(s，6H)。
c)6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1g，4.6mmol)在THF(33.3ml)和甲醇(22.2ml)中的溶液中加入THF(11.1ml)中的四-N-丁基三溴化铵(2.26g，4.6mmol)。将反应混合物加热至50℃达3小时并随后在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(1，08g)。
MS ESI(m/z)：296.4，298.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.71(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.46(d，J＝1.4Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.27(s，3H)，1.40(s，6H)。
d)1，3，3-三甲基-6-( 唑-4-基)吲哚满-2-酮
在压力管中，将6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(1.05g，3.55mmol)用甲酰胺(12.7ml，319mmol)处理，将管密封并且将反应混合物加热至110℃。2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯，水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。
MS ESI(m/z)：243.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.96(d，J＝0.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.39(s，6H)。
实施例71
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
将乙酸铊(263mg，690μmol)和三氟甲磺酸(184μl，2.07mmol)在乙腈(2ml)中的溶液搅拌10分钟。随后，加入6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70b，100mg，460μmol)并且将反应混合物加热至90℃达4小时。再次加入乙酸铊(263mg，690μmol)和三氟甲磺酸(184μl，2.07mmol)并在90℃继续搅拌15小时。将反应混合物倒入2M碳酸钠水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色固体(50mg)。
MS ESI(m/z)：257.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.32(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.05(d，J＝1.2Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.55(s，3H)，1.39(s，6H)。
实施例72
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
在压力管中，将1，3，3-三甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮(实施例29a，0.1g，332μmol)和2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(71.3mg，398μmol)悬浮在二烷(2.66ml)中并且加入2M碳酸钠水溶液(664μl)。将氩鼓泡通过该混合物达5分钟，随后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(23.8mg，33.2μmol)，将管密封并且将反应混合物加热至115℃达2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和甲醇稀释，加入2勺硅胶并将混合物在真空中浓缩。将材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色固体(87mg)。
MS ESI(m/z)：247.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，3.29(s，3H)，2.83(s，3H)，1.41(s，6H)。
实施例73
1，3，3-三甲基-6-(1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例72，使用2-溴-1，3，4-噻二唑制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：260.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.12(s，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例74
6-(2-环丙基唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
将6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70c，200mg，675μmol)和叠氮化钠(87.8mg，1.35mmol)在丙酮(2ml)中的悬浮液在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入50mL水中并且用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅棕色固体(169mg)并不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：259.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.58(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.27(s，3H)，1.40(s，6H)。
b)6-(2-环丙基 唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(165mg，639μmol)和环丙烷甲酰氯(58.0μl，639μmol)在甲苯(2ml)中的悬浮液中加入三苯基膦(285mg，1.09mmol)并且将混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物过滤并用甲苯洗涤。将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(57mg)。
MS ESI(m/z)：283.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.29(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.20-2.07(m，1H)，1.38(s，6H)，1.18-1.06(m，4H)。
实施例75
1，3，3-三甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-(2-氯 唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在-70℃至-68℃，向1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮(实施例69，310mg，1.28mmol)在四氢呋喃(4.5ml)中的悬浮液中逐滴加入LiHMDS(1.54ml，1.54mmol)。温热至0℃达10分钟后，将反应混合物冷却至-70℃至-64℃并且加入六氯乙烷(321mg，1.34mmol)。将反应混合物温热至室温并在该温度保持5小时。将反应混合物倒入50mL饱和NH4Cl水溶液中。将水相用TBME萃取。将合并的有机层用H2O洗涤并Na2SO4经干燥。蒸发溶剂并且将粗制材料通过硅胶上急骤色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色晶体(271mg)。
MS ESI(m/z)：277.4/279.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.32-7.23(m，3H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.39(s，6H)。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮
向6-(2-氯唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(0.062g，224μmol)在DMF(2.2ml)中的溶液加入1-甲基哌嗪(24.9mg，27.6μl，246μmol)和DIPEA(57.9mg，78.3μl，448μmol)。在微波辐射下将反应混合物加热至150℃达30分钟。将反应混合物浓缩并随后用EtOAc，H2O和1M Na2CO3水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色泡沫(67mg)。
MS ESI(m/z)：341.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.21-7.15(m，2H)，7.07(s，1H)，6.90(s，1H)，3.64-3.61(m，4H)，3.25(s，3H)，2.55-2.52(m，4H)，2.36(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例76
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-4-基)吲哚满-2-酮
在密封管中将6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70c，100mg，338μmol)和乙酰胺(300mg，259μl，5.08mmol)的混合物加热至174℃达16小时。将反应混合物倒入20mL H2O中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗制材料通过硅胶上急骤色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色晶体(26mg)。
MS ESI(m/z)：257.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：δ＝7.83(s，1H)，7.37(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝1.4Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.54(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例77
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，使用5-溴-2-环丙基-嘧啶和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：294.2[(M+H)+]。
实施例78
1-环丙基-6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，10g，41.6mmol)，环丙基硼酸(7.16g，83.3mmol)，DMAP(15.6g，125mmol)和乙酸铜(II)(7.94g，43.7mmol)在无水甲苯(555ml)中的悬浮液中加入在THF中的2M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(21.9ml，43.7mmol)。在将干燥空气鼓泡通过反应混合物的同时，将其加热至95℃达15小时。冷却至室温后，将混合物用TBME稀释，用水猝灭并且用2M HCl水溶液(～150ml)酸化。将混合物用TBME萃取并将有机层用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色固体(10.322g)。
MS ESI(m/z)：280.3，282.3[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，2.67-2.57(m，1H)，1.32(s，6H)，1.13-0.98(m，2H)，0.98-0.84(m，2H)
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 吲哚满-2-酮
类似于实施例29a，使用6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]。
c)1-环丙基-6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，使用1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲哚满-2-酮和5-溴-2-环丙基-嘧啶和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为无色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：320.3[(M+H)+]。
实施例79
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，使用3-溴-6-环丙基-哒嗪和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]。
实施例80
1-环丙基-6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例78c，使用3-溴-6-环丙基-哒嗪和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为浅粉色固体。
MS ESI(m/z)：320.0[(M+H)+]。
实施例81
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
在氩下，向6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，1.5g，6.25mmol)在DMF(20.0ml)中的溶液中加入3-溴氧杂环丁烷(1.6g，895μl，11.2mmol)和碳酸铯(4.07g，12.5mmol)并且将反应混合物加热至60℃达17.5小时。再次加入3-溴氧杂环丁烷(250μl)和碳酸铯(2g)并且在60℃继续搅拌3.5小时。将反应混合物用50mL 1M HCl水溶液处理并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(1.49g)
MS ESI(m/z)：296.3，298.3[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.71(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.63-5.50(m，1H)，5.16-4.98(m，4H)，1.36(s，6H)
b)3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29a，使用6-溴-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：344.2[(M+H)+]。
c)6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，使用3-溴-6-环丙基-哒嗪和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：335.8[(M+H)+]。
实施例82
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例29b，使用3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮(实施例24a)和2.5小时的反应时间制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]。
实施例83
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
在0℃向6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(2.0g，11.86mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中分部分加入NaH(60％，1.9g，47.45mmol)。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，随后在25℃搅拌20分钟。随后在0℃将MeI(3.0ml，47.45mmol)缓慢加入反应混合物中并随后在25℃搅拌2小时。将反应通过在0℃加入饱和氯化铵水溶液(10ml)猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(1.5g)
MS ESI(m/z)：210.9[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
在压力管中，将6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(0.12g，0.57mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(0.093g，0.68mmol)悬浮在2M碳酸钠水溶液(0.5ml)和二烷(4ml)中。将反应混合物用氩冲洗15分钟。随后加入Pd(dppf)Cl2(0.042g，0.057mmol)并继续吹扫15分钟。将管密封并且将反应混合物加热至110℃达12小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(55mg)。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]。
实施例84
3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例24a，从6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮制备。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：197.0[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于83b，从6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮制备该化合物。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：253.8[(M+H)+]。
实施例85
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
在压力管中，向6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，75mg，295μmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(95.0mg，443μmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3.4ml)的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.7ml)和三苯基膦(18.6mg，70.8μmol)。将氩鼓泡通过该混合物5分钟。随后加入乙酸钯(II)(9.54mg，42.5μmol)并再次将氩鼓泡通过该反应混合物5分钟。将管密封并且将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入硅胶并将混合物再次在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料再次通过胺硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(43mg)
MS ESI(m/z)：256.5[(M+H)+]。
实施例86
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例85，使用6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：282.6[(M+H)+]。
实施例87
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例85，使用6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例24a)制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：242.6[(M+H)+]。
实施例88
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例24b，使用5-溴-2-环丙基-嘧啶，以4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：280.3[(M+H)+]。
实施例89
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例78a，从6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例84a)制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：237.1[(M+H)+]。
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例83b，从6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：294.6[(M+H)+]。
实施例90
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例63，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为灰白色泡沫。
MS ESI(m/z)：282.1[(M+H)+]。
实施例91
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
在实施例90的反应中，分离标题化合物，为灰白色泡沫。
MS ESI(m/z)：282.1[(M+H)+]。
实施例92
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例84b，用2-甲基-嘧啶-5-硼酸和6小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：255.0[(M+H)+]。
实施例93
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
a)N′-乙酰基-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼
在氩下向1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例59a，120mg，547μmol)在二氯甲烷(6ml)的溶液中加入1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(HOBt，118mg，876μmol)，N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(EDCI，168mg，876μmol)，三乙胺(138mg，191μl，1.37mmol)和DMF(1ml)。随后加入乙酰肼(40.5mg，547μmol)。在密封管中将反应混合物在室温搅拌16小时。随后将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(135mg)，还含有HOBt。无进一步纯化即使用该材料。
MS ESI(m/z)：276.1[(M+H)+]。
b)1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)吲哚满-2-酮
向N′-乙酰基-1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰肼(129.5mg，470μmol)在乙腈(6ml)中的溶液中加入三乙胺(143mg，197μl，1.41mmol)和对甲苯磺酰氯(137mg，706μmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用15ml饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(88mg)。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]。
实施例94
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例93，使用环丙烷甲酰肼制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：284.2[(M+H)+]。
实施例95
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例93，从3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例60b)使用环丙烷甲酰肼制备。获得标题化合物，为浅红色固体。
MS ESI(m/z)：270.2[(M+H)+]。
实施例96
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例63，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)使用4-环丙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为黄色油状物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
实施例97
6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在得到实施例96的反应中获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
实施例98
1-环丙基-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例96，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：308.3[(M+H)+]。
实施例99
1-环丙基-6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在得到实施例98的反应中获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：308.3[(M+H)+]。
实施例100
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
在微波瓶中，将6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，200mg，787μmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(232mg，787μmol)与二烷(4.5ml)和2M碳酸钠水溶液(787μl，1.57mmol)合并。将混合物用氩冲洗5分钟。随后加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32.1mg，39.4μmol)并且继续用氩冲洗另外5分钟。随后将瓶密封并在微波辐射下加热至120℃达30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并将将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为棕色粘性油状物(115mg)。
MS ESI(m/z)：242.5[(M+H)+]。
b)6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例104，从1，3，3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色油状物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
实施例101
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例63，使用4-环丙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：268.1[(M+H)+]。
实施例102
1-环丙基-6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
在反应器中放入6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例78a，4g，14.3mmol)和三乙胺(4.00ml，28.6mmol)，然后加入乙酸乙酯(50ml)和甲醇(50ml)并将反应器置于氩下。随后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(1.17g，1.43mmol)并将反应器用CO冲洗并且将压力调节至50巴。将反应混合物加热至100℃并在CO下在该温度搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，用甲醇稀释并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(3.6g)。
MS ESI(m/z)：260.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.79(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.74-2.64(m，1H)，1.35(s，6H)，1.17-1.02(m，2H)，1.00-0.88(m，2H)
b)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
向1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯(3.6g，13.9mmol)在甲醇(55.5ml)中的悬浮液中加入1M NaOH水溶液(55.5ml，55.5mmol)并将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用TBME和水稀释。分离层并将有机层用0.1M NaOH水溶液萃取并将水层用TBME洗涤。将合并的水层用25％HCl水溶液酸化。将混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅黄色固体(3.33g)
MS ESI(m/z)：246.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.89(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，2.78-2.62(m，1H)，1.38(s，6H)，1.19-1.03(m，2H)，1.03-0.88(m，2H)
c)1-环丙基-6-(5-环丙基-1，3，4- 二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例93，用1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸，使用环丙烷甲酰肼制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：310.1[(M+H)+]。
实施例103
1，3，3-三甲基-6-(6-吗啉基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1，使用6-吗啉基吡啶-3-基硼酸和3小时的反应时间制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：338.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，6.95(s，1H)，6.96(s，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92-3.79(m，4H)，3.63-3.49(m，4H)，3.26(s，3H)，1.40(s，6H)
实施例104
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例68，120mg，497μmol)，环丙基硼酸(107mg，1.24mmol)和碳酸钠(132mg，1.24mmol)在1，2-二氯乙烷(6ml)中的悬浮液中在4分钟期间逐滴加入乙酸铜(II)(111mg，597μmol)和2，2联吡啶(94.2mg，597μmol)在1，2-二氯乙烷(9ml)中的溶液(其在70℃制备)。将反应混合物在70℃搅拌2.5小时，随后在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入胺硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过胺硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(97mg)。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
实施例105
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例93，从1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例102b)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：284.1[(M+H)+]。
实施例106
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例93，从3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例60b)制备。获得标题化合物，为浅红色泡沫。
MS ESI(m/z)：262.1[(M+H)+]。
实施例107
1-环丙基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例100，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：308.6[(M+H)+]。
实施例108
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
在微波容器中，将6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例83a)(0.1g，0.475mmol)，2-甲基嘧啶-5-硼酸(0.078g，0.57mmol)和NaOtBu(0.068g，0.712mmol)在二烷(2.0ml)中的混合物用氩冲洗15分钟。随后将Brettphos(0.019，0.024mmol)加入反应混合物中并继续吹扫15分钟。将瓶密封并且将反应混合物辐射至110℃达1小时。将反应混合物经C盐过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型反相HPLC经X Terra Prep RPC18 250x 19mm 10μ柱，使用乙腈/5mM乙酸铵水溶液作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(30mg)
MS ESI(m/z)：268.8[(M+H)+]。
实施例109
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-6-( 唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例69，从1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸(实施例102b)制备。获得标题化合物，为棕色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：269.5[(M+H)+]。
b)1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例68，从1-环丙基-3，3-二甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮和15小时的反应时间制备。获得标题化合物，为浅棕色泡沫。
MS ESI(m/z)：268.5[(M+H)+]。
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例110，从1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：282.16[(M+H)+]。
实施例110
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
在0℃，向6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例68，100mg，414μmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入NaH(60％于矿物油上，67.8mg，1.7mmol)。搅拌15分钟后，在0℃加入碘甲烷(88.2mg，38.7μl，622μmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。在0℃逐滴加入水，随后将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将获得的材料通过制备型超临界流体色谱，经AD-H 20x250mm 5μm柱，使用二氧化碳/甲醇/二乙胺作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(47mg)
MS ESI(m/z)：256.2[(M+H)+]。
实施例111
1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
类似于J.Med.Chem.2008，第51卷，第20期，第6571-6580页，支持信息页S24/25，从6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例89a)，使用N，N-二甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-1-磺酰胺制备。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：269.2[(M+H)+]。
实施例112
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在压力管中，将6-溴-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例24a，250mg，1.04mmol)在DMF(8ml)中的溶液用氩冲洗5分钟。随后加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(209mg，1.04mmol)和碳酸铯(679mg，2.08mmol)并继续用氩冲洗5分钟。将瓶密封并且将反应混合物加热至80℃。1小时后，将反应混合物用水处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为红色液体(340mg)。
MS ESI(m/z)：360.5，362.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝7.23-7.17(m，2H)，7.15(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89-6.82(m，3H)，4.81(s，2H)，3.78(s，3H)，1.40(s，6H)
b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
在压力管中，向6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(750mg，2.08mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(947mg，3.12mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和2M碳酸钠水溶液(4ml)的混合物中加入三苯基膦(135mg，500μmol)。将混合物用氩冲洗5分钟，随后加入乙酸钯(II)(67.3mg，300μmol)并继续用氩冲洗另外5分钟。将瓶密封并将反应物加热至100℃达16小时。向反应混合物中加入硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(573mg)
MS ESI(m/z)：348.2[(M+H)+]。
c)6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例104，从1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：388.3[(M+H)+]。
d)6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在密封管中，将6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(117mg，302μmol)在TFA(2ml)中的溶液在110℃搅拌17小时。再次加入TFA(0.5ml)并且将反应混合物在110℃搅拌另外22小时。将反应混合物倒入2M碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入胺硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色泡沫(75mg)。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
实施例113
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
类似于实施例102a，使用6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例112a)制备。获得标题化合物，为黄色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：340.5[(M+H)+]。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸
类似于实施例102b，使用1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯，在50℃达16小时制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：326.6[(M+H)+]。
c)N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺
类似于实施例70a，使用1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：369.5[(M+H)+]。
d)6-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例70b，使用N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酰胺制备。获得标题化合物，为橙色固体。
MS ESI(m/z)：324.5[(M+H)+]。
e)6-(2-溴乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例70c，使用6-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：402.2，404.2[(M+H)+]。
f)6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在密封压力管中，将6-(2-溴乙酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(718mg，1.78mmol)在甲酰胺(15ml)中的悬浮液加热至180℃达3.5小时。去除加热并将反应混合物在室温搅拌16小时。随后将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，加入胺硅胶并将混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为棕色粘性油状物(613mg)，还包含甲酰胺。不进一步纯化即使用材料。
MS ESI(m/z)：348.2[(M+H)+]。
g)6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例104，使用6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮和4.5小时的反应时间制备。获得标题化合物，为浅红色泡沫。
MS ESI(m/z)：388.3[(M+H)+]。
h)6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例112d，使用6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为橙色固体。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
实施例114
7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮
a)2-(2，4-二氯-6-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯
在压力管中，将2-(2，4，6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.6g，5.94mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(39.6ml)。随后加入环丙胺(380mg，462μl，6.53mmol)和DIPEA(921mg，1.24ml，7.12mmol)，将管密封并且将混合物加热至50℃达1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯，水和盐水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水，1M HCl水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色固体(1.363g)。
MS ESI(m/z)：290.0，292.0，294.0[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝6.14(br.s.，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.01-2.88(m，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，0.97-0.83(m，2H)，0.62-0.50(m，2H)
b)2，4-二氯-7-环丙基-5，5-二甲基-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在压力管中，将MeI(1.24g，548μl，8.76mmol)加入至2-(2，4-二氯-6-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.24g，4.27mmol)和碳酸铯(6.96g，21.4mmol)在无水DMF(42.7ml)中的悬浮液中。将管密封并且将反应混合物加热至60℃达2小时。再次加入MeI(121mg，53.4μl，855μmol)并在60℃继续搅拌另外1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(725mg)
MS ESI(m/z)：272.1，274.1，276.1[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝2.90-2.77(m，1H)，1.48(s，6H)，1.13-1.02(m，4H)
c)4-氯-7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6 (7H)-酮
类似于实施例1b，从2，4-二氯-7-环丙基-5，5-二甲基-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮，使用2-甲基吡啶-4-硼酸和2.5小时的反应时间制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：329.2，331.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.07(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，3.03-2.91(m，1H)，2.68(s，3H)，1.53(s，6H)，1.21-1.10(m，4H)
d)7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)- 酮
将容纳有4-氯-7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮(0.073g，222μmol)在甲醇(2.22ml)中的悬浮液的烧瓶排空4次(起泡)并用氩冲洗。随后加入10％Pd/C(23.6mg，22.2μmol)并重复脱气。随后将装置再次排空(起泡)4次并用氢冲洗。将反应混合物在室温在氢气氛下搅拌2小时。再次加入甲醇(2.22ml)和10％Pd/C(23.6mg，22.2μmol)，重复脱气和用氢冲洗并且将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯，水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物经硅藻土过滤，并用水和乙酸乙酯洗涤。将获得的混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(41mg)。
MS ESI(m/z)：295.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝8.66(dd，J＝0.6，5.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08(dd，J＝1.1，5.1Hz，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.68(s，3H)，1.45(s，6H)，1.23-1.11(m，4H)
实施例115
3，3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用4-溴-6-甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为棕色固体。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]
实施例116
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
类似于实施例83b，从6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例84a)，使用2-甲基-吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为无色油状物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝8.55(s，1H)，8.53(d，J＝5.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.60(d，J＝5.7Hz，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，2.39(s，3H)，1.52(s，6H)
实施例117
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
在压力管中。将6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例89a，0.20g，0.845mmol)和2-甲基吡啶-5-硼酸(0.139g，1.014mmol)和碳酸铯(0.55g，1.69mmol)在二烷(4ml)中的悬浮液用氩冲洗15分钟。随后加入Pd2(dba)3.CHCl3(0.085g，0.084mmol)和xantphos(0.098g，0.17mmol)并且继续吹扫15分钟。将管密封并且将反应混合物加热至110℃达12小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色固体(40mg)。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]
实施例118
3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例117，从6-氯-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例84a)制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：253.8[(M+H)+]
实施例119
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例63，使用4-异丙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：270.3[(M+H)+]
实施例120
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例63，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)，使用4-异丙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为浅棕色油状物。
MS ESI(m/z)：284.2[(M+H)+]
实施例121
1-乙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
将3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，100mg，395μmol)和碳酸铯(257mg，790μmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液用溴乙烷(64.5mg，592μmol)处理并且将悬浮液在60℃加热20分钟。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。在-20℃将残留物从乙酸乙酯/庚烷1∶5结晶。获得标题化合物，为灰白色固体(88mg)。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]
实施例122
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例83b，从6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例89a)，使用3-甲基吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]
实施例123
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例83，使用3-甲基吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]
实施例124
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
类似于实施例83，使用2-甲基吡啶-5-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]
实施例125
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)嘧啶
在压力管中，将5-溴-2-甲基嘧啶(500mg，2.89mmol)和六甲基二锡(2.9g，1.85ml，8.67mmol)与二烷(24ml)合并。将混合物用氩冲洗2分钟，随后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(203mg，289μmol)并且将管密封。将反应混合物加热至90℃达5小时。将反应混合物倒入1M氟化钾水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M氟化钾水溶液洗涤，合并，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色粘性油状物(590mg)。
MS ESI(m/z)：259.0[(M+H)+](主峰，Sn特异性同位素模式)
b)1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)- 酮
在压力管中，将6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例89a，100mg，422μmol)和2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)嘧啶(130mg，507μmol)与无水DMF(2ml)合并。将混合物用氩冲洗5分钟。随后加入四(三苯基膦)钯(0)(48.8mg，42.2μmol)，将管密封并将反应混合物加热至80℃达16小时。将反应混合物用乙酸乙酯，水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。将获得的材料用二异丙基醚研磨。获得标题化合物，为黄色固体(75mg)。
MS ESI(m/z)：295.2[(M+H)+]
实施例126
1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
在0℃向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，100mg，395μmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入氢化钠(55％于矿物油上，20.7mg，474μmol)。将反应物在0℃搅拌5分钟并随后在室温搅拌。30分钟后，在室温逐滴加入1-溴-2-甲氧基乙烷(71.3mg，48.2μl，513μmol)并将反应物在室温搅拌另外3小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。在-20℃将获得的材料从二乙醚/庚烷1∶2结晶)。获得标题化合物，为白色固体(58mg)。
MS ESI(m/z)：312.2[(M+H)+]。
实施例127
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吲哚满-2-酮
类似于实施例121，使用2-溴-1，1，1-三氟乙烷和4小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：336.2[(M+H)+]。
实施例128
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚满-2-酮
类似于实施例121，使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷，以在室温3小时的反应时间制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]。
实施例129
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吲哚满-2-酮
类似于实施例126，使用3-(溴甲基)氧杂环丁烷制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：324.3[(M+H)+]。
实施例130
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吲哚满-2-酮
类似于实施例121，使用3-溴-1，1，1-三氟丙-2-醇，以2小时的反应时间在100℃制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]。
实施例131
1-(3-氟丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例126，使用1-溴-3-氟丙烷制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
实施例132
1-(2-氟乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例126，使用1-溴-2-氟乙烷制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：300.2[(M+H)+]。
实施例133
6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例126，从6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例68)，使用乙基溴和20小时的反应时间制备。获得标题化合物，为浅棕色油状物。
MS ESI(m/z)：270.2[(M+H)+]。
实施例134
1，3，3-三甲基-6-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例126，从6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例68)，使用三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯制备。获得标题化合物，为浅棕色泡沫。
MS ESI(m/z)：324.2[(M+H)+]。
实施例135
6-(2-氟-4-吡啶基)-1，3，3-三甲基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
向6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例83a，200mg，0.950mmol)在二烷(10ml)和水(2.5ml)中的溶液加入碳酸钠(179.6mg，1.695mmol)和2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(318mg，1.429mmol)。将装置排空3次并且用氮冲洗。将混合物用氮冲洗10分钟，随后加入Pd(PPh3)4(11.1mg，0.01mmol)并且继续用氮冲洗10分钟。将反应混合物在剧烈搅拌下加热至110℃达16小时。将反应混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(50mg)。
MS ESI(m/z)：271.7[(M+H)+]。
实施例136
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
a)6-氯螺[1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3，1′-环丙烷]-2-酮
在-30℃，在氩下向6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(2.0g，11.905mmol)和二异丙胺(3.553ml，25.0mmol)在THF(60.0ml)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(2.1M于甲苯中，22.7ml，47.619mmol)。随后将反应混合物搅拌30分钟，其中温度达到0℃。在该温度，加入THF(5.0ml)中的二溴化乙烯(3.092ml，35.714)。加入后，去除冷浴并将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用30ml饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料用己烷研磨，过滤并干燥。获得标题化合物，为棕色固体(1.7g)并且不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：195.6[(M+H)+]。
b)6′-氯-1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮
在0℃在氩下向6-氯螺[1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3，1′-环丙烷]-2-酮(3.8g，19.522mmol)在无水THF(120ml)中的搅拌溶液中分部分加入NaH(60％，0.936g，23.427mmol)。随后将反应混合物在0℃搅拌10分钟，随后将温度升高至25℃达20分钟。随后在0℃将MeI(1.465ml，23.427mmol)缓慢加入反应混合物中并在25℃继续搅拌另外4小时。随后在0℃将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.85g)。
MS ESI(m/z)：209.6[(M+H)+]。
c)1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′ H)-酮
类似于实施例1b，从6′-氯-1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮，使用2-甲基吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
实施例137
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例93，使用丙烷酰肼制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：272.1[(M+H)+]。
实施例138
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
类似于实施例1b，从6′-氯-1′-甲基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮(实施例136b)，使用吡啶-3-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：252.1[(M+H)+]。
实施例139
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
a)6′-氯-1′-环丙基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮
类似于实施例78a，从6-氯螺[1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3，1′-环丙烷]-2-酮(实施例136a)制备。获得标题化合物，为灰黄色固体。
MS ESI(m/z)：234.7[(M+H)+]。
b)1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′ (1′H)-酮
类似于实施例1b，从6′-氯-1′-环丙基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮)，使用2-甲基吡啶-4-硼酸制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：292.1[(M+H)+]。
实施例140
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
类似于实施例1b，从6′-氯-1′-环丙基-螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′-酮)(实施例139a)，使用吡啶-3-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：278.1[(M+H)+]。
实施例141
3，3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
a)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将化合物6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例24a，4g，16.66mmol)在MeOH(40ml)和DMF(4ml)中的溶液用氩冲洗10分钟。随后加入DIPEA(29.5ml，166.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.36g，1.67mmol)并继续冲洗另外15分钟。随后将反应混合物在CO气体下在100℃在10.3巴搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃并在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并将有机相用水接着盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色固体(2.8g)。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
b)3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼
向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.5g，2.28mmol)在甲醇(7ml)中的搅拌溶液加入水合肼(1.1ml，22.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。随后，将混合物在真空中浓缩。加入三次甲苯并将混合物在真空中浓缩。获得标题化合物，为棕色固体(0.48g)并且不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
c)N′-[(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基]-1-(三氟甲基)环丙 烷-1-甲酰肼
向1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(0.07g，0.45mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液加入TBTU(022g，0.68mmol)，接着加入N-甲基吗啉(0.15ml，1.3mmol)并将反应混合物在25℃搅拌15分钟。随后加入3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼(0.1g，0.73mmol)并将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液接着用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(90mg)并且不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]。
d)3，3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4- 二唑-2-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例93b，从N′-[(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基]-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰肼制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：337.8[(M+H)+]。
实施例142
6-(3-环丙基异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮
在22℃，在惰性气氛下，向6-乙酰基-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70b，326mg，1.5mmol)和环丙烷甲酸甲酯(150mg，153μl，1.5mmol)在THF(8ml)中的溶液中，将氢化钠(55％于矿物油上，137mg，3.15mmol)以一份加入。将悬浮液在22℃搅拌39小时。将混合物在1M HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为无色固体(243mg)。
MS ESI(m/z)：286.1[(M+H)+]
b)6-(3-环丙基异 唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在22℃在氩下，在压力管中向1-环丙基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丙烷-1，3-二酮(220mg，771μmol)在乙醇(4.6ml)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(53.6mg，771μmol)。将管密封并且将反应混合物在85℃加热15小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型超临界流体色谱，经AD-H 20x 250mm 5μm柱，使用二氧化碳/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅红色油状物(65mg)。
MS ESI(m/z)：283.1[(M+H)+]
实施例143
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基异唑-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例142，使用乙酸甲酯制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：257.1[(M+H)+]
实施例144
6-(3-(甲氧基甲基)异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例142，使用2-甲氧基乙酸甲酯制备。获得标题化合物，为无色油状物。
MS ESI(m/z)：290.1[(M+H)+]
实施例145
1，3，3-三甲基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
在22℃，在惰性气氛下，向6-(2-溴乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例70c，1.75g，5.9mmol)在丙酮(17.5ml)中的溶液加入叠氮化钠(767mg，11.8mmol)并在22℃搅拌6小时。将反应混合物倒入水中并且用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.51g)。
MS ESI(m/z)：259.1[(M+H)+]
b)1，3，3-三甲基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基) 唑-5-基)吲哚满-2-酮
在22℃在惰性气氛下，向三苯基膦(345mg，1.32mmol)在甲苯(2.5ml)中的无色溶液中加入6-(2-叠氮基乙酰基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(200mg，774μmol)，接着在2分钟后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(115mg，774μmol)。将反应混合物在22℃搅拌18小时。随后将反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料再次通过制备型反相HPLC，经YMC Actus Triart C18 100x 30mm 5μm12nm柱，使用水/乙腈/甲酸作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为无色油状物(45mg)。
MS ESI(m/z)：327.2[(M+H)+]
实施例146
1，3，3-三甲基-6-哒嗪-4-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
向6-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(实施例83a，250mg，1.19mmol)在二烷(12.5ml)和水(3.1ml)中的溶液中加入碳酸钾(329mg，2.381mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-哒嗪(367mg，1.786mmol)。将装置排空和用氮回充三次。随后将混合物用氮冲洗10分钟。随后加入Pd(dppf)Cl2并将混合物再次用氮冲洗10分钟。将反应混合物在剧烈搅拌下加热至110℃达16小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(30mg)。
MS ESI(m/z)：254.8[(M+H)+]
实施例147
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
a)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼
类似于实施例141a-b，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：260.2[(M+H)+]
b)1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N′-(三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰 肼
在0℃向1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼(0.2g，0.77mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(0.33ml，2.31mmol)。随后将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。获得标题化合物，为白色泡沫(0.22g)，其不进一步纯化即使用。LC-MS：356.2(M+H)。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]
c)1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1，3，4- 二唑-2-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例93b，从1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N′-(三氟乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：338.3[(M+H)+]
实施例148
3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例24a)，使用6-甲基吡啶-3-硼酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MSESI(m/z)：253.3[(M+H)+]
实施例149
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例1b，从6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例24a)，使用4-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：257.2[(M+H)+]
实施例150
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)N′-[(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基]丙烷酰肼
向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼(实施例141b，0.3g，1.37mmol)在DMF/二氯甲烷1∶3(4ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.47ml，3.42mmol)，接着加入丙酰氯(0.15ml，1.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。随后将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅棕色固体(195mg)并且不进一步纯化即使用。
MS ESI(m/z)：276.2[(M+H)+]
b)6-(5-乙基-1，3，4- 二唑-2-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例93b，使用乙腈/DMF 4∶1作为溶剂制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]
实施例151
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为浅棕色固体。
MS ESI(m/z)：242.2[(M+H)+]
实施例152
1，3，3-三甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
a)1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯
类似于实施例141a，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)制备。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：234.1[(M+H)+]
b)1，3，3-三甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4- 二唑-2-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例141，从1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-甲酸甲酯，使用氧杂环丁烷-3-甲酸制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：300.2[(M+H)+]
实施例153
1，3，3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
在微波管中，将6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a，25.0mg，0.098mmol)，4-(三氟甲基)-1H-咪唑(20.094mg，0.148mmol)和碳酸钾(40.8mg，0.295mmol)在乙腈(2.0ml)中的悬浮液用氩冲洗5分钟。随后加入CuI(3.749mg，0.02mmol)和N，N’-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0040ml，0.034mmol)并重复脱气。将管密封并且在微波辐射下将反应混合物加热至90℃。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释并且用1M HCl水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(10mg)。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]
实施例154
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例153，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：336.0[(M+H)+]
实施例155
3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用2-溴-5-甲基吡嗪制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]
实施例156
6-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用4-溴-2，6-二甲基嘧啶制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]
实施例157
3，3-二甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用3-溴-6-甲基哒嗪制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]
实施例158
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例141，从1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼(实施例147a)，使用氧杂环丁烷-3-甲酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：326.3[(M+H)+]
实施例159
6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例63，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)，使用4-乙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为无色油状物。
MS ESI(m/z)：270.1[(M+H)+]
实施例160
3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例141，使用氧杂环丁烷-3-甲酸制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：286.2[(M+H)+]
实施例161
3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
a)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-( 唑-5-基)吲哚满-2-酮
在反应管中放入6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例112a，144mg，400μmol)，乙酸钯(II)(4.49mg，20.0μmol)，2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(19.2mg，40.0μmol)，新戊酸(16.3mg，18.6μl，160μmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)。给瓶加盖，排空并用氮回充三次。用注射器加入无水DMA(1.5ml)，接着加入唑(55.2mg，800μmol)并且将反应混合物加热至110℃达24小时。冷却至室温后，将反应混合物直接通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。获得标题化合物，为浅黄色油状物(57mg)。
MS ESI(m/z)：349.2[(M+H)+]
b)1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)吲哚满-2-酮
在22℃向1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮(200mg，574μmol)在THF(4ml)中的溶液中加入THF中的1M硼烷四氢呋喃配合物(689μl，689μmol)，同时看见一些气体放出。30分钟后，将溶液冷却至-78℃，接着加入己烷中的1.6M正丁基锂(431μl，689μmol)。15分钟后，在-78℃通过注射器加入碘甲烷(97.8mg，43.0μl，689μmol)并将混合物温热至-20℃并在此温度搅拌4小时。将混合物用乙醇中5％乙酸(v/v)(10.3g，9.86ml，8.61mmol)猝灭并在22℃搅拌16小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色油状物(36mg)。
MS ESI(m/z)：363.2[(M+H)+]
c)3，3-二甲基-6-(2-甲基 唑-5-基)吲哚满-2-酮
在管中，将1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮(35mg，96.6μmol)溶解在三氟乙酸(661mg，446μl，5.79mmol)中。将管置于在氩下，密封并在微波辐射下将反应混合物加热至140℃达1小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅棕色固体(15.9mg)。
MS ESI(m/z)：243.1[(M+H)+]
实施例162
6-(4-乙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)6-溴-3，3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚满-2-酮
在0℃向NaH(60％，0.18g，4.58mmol)在THF(5ml)中的悬浮液中加入6-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(实施例24a，1.0g，4.16mmol)在THF(5ml)中的溶液并将反应混合物在该温度搅拌30分钟。随后将[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(0.82ml，4.58mmol)加入该混合物中并在25℃继续搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并且将有机层用水洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为红色液体(1.3g)。
MS ESI(m/z)：370.2[(M+H)+]
b)6-(4-乙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚 满-2-酮
类似于实施例63，从6-溴-3，3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚满-2-酮，使用4-乙基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为黄色胶质。
MS ESI(m/z)：385.9[(M+H)+]
c)6-(4-乙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
在0℃向6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(0.16g，0.42mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中加入TFA(2.8ml，37.34mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将残留物溶解在二氯甲烷/甲醇4∶1的混合物(5ml)中。然后将乙二胺(2.8ml，41.49mmol)加入混合物中并且将其在25℃搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色粘性固体(30mg)。
MS ESI(m/z)：256.0[(M+H)+]
实施例163
6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)1-(1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丁烷-1，3-二酮
类似于实施例142a，从6-乙酰基-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例113d)，使用乙酸甲酯制备。获得标题化合物，为黄色油状物。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]
b)6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在反应管中，在22℃向1-(1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚满-6-基)丁烷-1，3-二酮(135mg，369μmol)在THF(1.4ml)中的溶液中加入甲基肼(85.1mg，97.3μl，1.85mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.51mg，18.5μmol)。将管用氩冲洗，密封并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将混合物吸附在硅胶上，蒸发，并通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。将获得的材料进一步通过制备型正相HPLC，使用Reprosil Chiral-NR柱和庚烷/乙醇60∶40作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为无色油状物(73mg)。
MS ESI(m/z)：376.2[(M+H)+]
c)6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
类似于实施例161c，从6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为无色固体。
MS ESI(m/z)：256.1[(M+H)+]
实施例164
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例17，使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：242.1[(M+H)+]
实施例165
6-(2-(羟基甲基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
a)(5-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基) 唑-2-基)乙酸甲酯
类似于实施例145，使用2-氯-2-氧代乙酸乙酯制备。获得标题化合物，为黄色油状物。
MS ESI(m/z)：315.2[(M+H)+]
b)6-(2-(羟基甲基) 唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
向(5-(1，3，3-三甲基-2-氧代吲哚满-6-基)唑-2-基)乙酸甲酯(34mg，108μmol)在MeOH(0.7ml)中的溶液中加入碳酸钾(17.9mg，130μmol)并且将混合物在22℃搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将残留物通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料进一步通过制备型反相HPLC，经YMC Actus Triart C18 100x 30mm 5μm12nm柱，使用水/乙腈/甲酸作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为无色油状物(12mg)。
MS ESI(m/z)：273.1[(M+H)+]
实施例166
6-(5-(羟基甲基)-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
a)2-[2-(3，3-二甲基-2-氧代-吲哚满-6-羰基)肼基]-2-氧代-乙酸乙酯
向3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酰肼(实施例141b，0.2g，0.91mmol)在DMF∶二氯甲烷1∶3(4ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.32ml，2.28mmol)，接着加入乙基草酰氯(0.12ml，1.09mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。完成后，将混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在EtOAc中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(70mg)。
MS ESI(m/z)：318.2[(M+H)+]
b)5-(3，3-二甲基-2-氧代-吲哚满-6-基)-1，3，4- 二唑-2-甲酸乙酯
类似于实施例93b，从2-[2-(3，3-二甲基-2-氧代-吲哚满-6-羰基)肼基]-2-氧代-乙酸乙酯，使用乙腈/DMF 4∶1作为溶剂制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：302.0[(M+H)+]
c)6-(5-(羟基甲基)-1，3，4- 二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
在25℃向5-(3，3-二甲基-2-氧代-吲哚满-6-基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯(0.35g，1.16mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中加入LiBH4(0.127g，5.81mmol)并且将反应混合物在该温度搅拌30分钟。将反应用20％KOH水溶液猝灭并将残留物过滤出并用二氯甲烷/甲醇9∶1洗涤。将滤液在真空中浓缩并将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料进一步通过制备型反相HPLC，使用Synergi 4μMax-RP80A°柱和乙腈/水/甲酸作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为无色固体(29mg)。
MS ESI(m/z)：260.1[(M+H)+]
实施例167
3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满- 2-酮
类似于实施例153，从6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例112a)，使用4-三氟甲基-1H-咪唑制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：416.3[(M+H)+]
b)3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
在密封管中，将1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮(0.15g，0.36mmol)和TFA(5ml)的混合物加热至120℃达72小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将残留物溶解在EtOAc中。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为棕色固体(77mg)。
MS ESI(m/z)：296.0[(M+H)+]
实施例168
3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
a)2，2，2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙醇
在氩下150℃将咪唑(4.0g，58.75mmol)和三氟乙醛甲基半缩醛(3.82g，29.37mmol)的混合物加热至回流2小时，混合物变得均一并且产生的甲醇回流。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶柱色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色半固体(1.5g)。
MS ESI(m/z)：166.8[(M+H)+]
b)叔丁基-二甲基-[2，2，2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]硅烷
在0℃向2，2，2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙醇(300.0mg，1.807mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中逐滴加入三乙胺(2.507ml，18.072mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后加入TBDMS-C(817.048mg，5.422mmol)并且继续搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色半固体(150.0mg)。
MS ESI(m/z)：280.8[(M+H)+]
c)6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2，2，2-三氟-乙基]咪唑-1-基]-1- [(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例153，从6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮(实施例112a)和叔丁基-二甲基-[2，2，2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]硅烷制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：559.6[(M+H)+]
d)3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例167b，从6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2，2，2-三氟-乙基]咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：326.1[(M+H)+]
实施例169
1-环丙基-6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)叔丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
类似于实施例168b，使用1-(3H-咪唑-4-基)-乙醇制备。获得标题化合物，为无色液体。
MS ESI(m/z)：227.0[(M+H)+]
b)6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-1-环丙基-3，3-二 甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例153，从6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(实施例78a)和叔丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-硅烷制备。获得标题化合物，为浅棕色半固体。
MS ESI(m/z)：426.6[(M+H)+]
c)1-环丙基-6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
在0℃向6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-1-环丙基-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮(0.09g，0.212mmol)在甲醇(8ml)中的溶液中加入12M HCl水溶液(0.5ml)并且将混合物在25℃搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为灰白色半固体(40mg)。
MS ESI(m/z)：312.2[(M+H)+]
实施例170
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
类似于实施例169b-c，使用叔丁基-二甲基-[2，2，2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]硅烷(实施例168b)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：366.0[(M+H)+]
实施例171
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例169，从6-溴-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮(实施例1a)制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：286.2[(M+H)+]
实施例172
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
a)6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-3，3-二甲基-1- (2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚满-2-酮
类似于实施例153，从6-溴-3，3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚满-2-酮(实施例162a)和叔丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-硅烷(实施例169a)制备。获得标题化合物，为黄色粘性固体。
MS ESI(m/z)：516.1[(M+H)+]
b)6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
类似于实施例162c，从6-[4-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-3，3-二甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吲哚满-2-酮制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：272.0[(M+H)+]
实施例173
1-(2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)1-烯丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
类似于实施例126，从3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21)，使用烯丙基溴制备。获得标题化合物，为无色粘性油状物。
MS ESI(m/z)：294.1[(M+H)+]
b)1-(2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
在压力管中，将1-烯丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(110mg，375μmol)，4-甲基吗啉n-氧化物一水合物(76.0mg，562μmol)和四氧化锇(596mg，596μl，93.7μmol)与THF(2ml)和t-BuOH(200μl)合并。将管密封并且将反应混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过胺硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(94mg)。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]
实施例174
1-((4S，5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
a)(2R，3S)-4-甲基苯甲酸5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代吲哚满- 1-基)-2-((4-甲基苯甲酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯
在氩下向3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，0.1g，395μmol)在乙腈(10.5ml)中的悬浮液中加入矿物油上的NaH(60％，19.7mg，493μmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时。随后加入3，5-二-邻-(对甲苯甲酰基)-2-脱氧-d-呋喃核糖氯(ribofuranosyl chloride)(256mg，592μmol)在无水THF(2.63ml)中的悬浮液并继续在室温搅拌16小时。随后加入2勺硅胶至反应手中并将悬浮液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为黄色无定形固体(132mg)。
MS ESI(m/z)：606.3[(M+H)+]
b)1-((4S，5R)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧 啶-5-基)吲哚满-2-酮
向(2R，3S)-4-甲基苯甲酸5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代吲哚满-1-基)-2-((4-甲基苯甲酰基氧基)甲基)四氢呋喃-3-基酯(0.13g，215μmol)中加入甲醇中的7M氨(1.3ml，9.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌19小时。再次加入甲醇中的7M氨(1.3ml，9.1mmol)并且在室温继续搅拌另外22小时。随后将反应物加热至40℃达3小时并随后至50℃达3小时。随后去除加热并且将反应混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色泡沫，为α和β形式2∶1的混合物。
MS ESI(m/z)：370.2[(M+H)+]
实施例175
1-(2，3-二甲氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
向1-(2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例173，72mg，220μmol)在DMF(2.5ml)中的混合物中加入NaH(60％于矿物油上，19.4mg，484μmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。随后加入MeI(78.0mg，34.4μl，550μmol)并在室温继续搅拌16小时。随后再次加入NaH(60％于矿物油上，19.4mg，484μmol)和MeI(78.0mg，34.4μl，550μmol)并继续搅拌1.5小时。将反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取并将有机层用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将获得的溶液在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶色谱，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为浅黄色粘性油状物(52mg)。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]
实施例176
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚满-2-酮
将3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮(实施例21，50mg，197μmol)，3-氯四氢呋喃(42.1mg，37.1μl，395μmol)和碳酸铯(129mg，395μmol)在DMF(800μl)中的悬浮液在室温搅拌64小时。随后将反应混合物冷却至0℃并且加入NaH(60％于矿物油上，9.47mg，237μmol)，移除冷浴并搅拌10分钟。随后在室温再次加入3-氯四氢呋喃(42.1mg，37.1μl，395μmol)并继续搅拌2小时。随后将反应物加热至85℃并在该温度搅拌16小时。再次加入NaH(60％于矿物油上，9.47mg，237μmol)和3-氯四氢呋喃(42.1mg，37.1μl，395μmol)并且在85℃继续搅拌24小时。再次加入NaH(60％于矿物油上，9.47mg，237μmol)和3-氯四氢呋喃(42.1mg，37.1μl，395μmol)并继续搅拌24小时。将反应混合物直接通过硅胶色谱，使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。将获得的材料进一步通过制备型反相HPLC，经PhenomenexGemini NX 5μC18 110A柱，使用乙腈/水/甲酸作为洗脱剂纯化。获得标题化合物，为白色固体(22mg)。
MS ESI(m/z)：324.2[(M+H)+]
生物学测定和数据
现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。
所描述的式I化合物减少L-687，414-诱导的过度移动。这通过以下方式评估：使用计算机化Digiscan 16动物活动监控系统(Digiscan 16 Animal Activity MonitoringSystem)(Omnitech Electronics，Columbus，Ohio)来定量运动活动。动物保持在12h亮/黑周期并在亮期期间进行实验。每个活动监测室由具有嵌入在地板上的锯末的Plexiglas箱(41×41×28cm；W×L×H)构成，其由不可见的水平和垂直红外传感器光束围绕。试验箱通过Plexiglas十字架分开，从而为每只小鼠提供20×20cm的活动空间。笼子连接于Digiscan分析仪，其连接于恒定地收集光束状态信息的计算机。对于单个动物的光电束中断的记录在实验期持续期间内每5分钟进行并且前6个期间的总和用作最终参数。在皮下注射(s.c.injection)50mg/kg的L-687，414之前15分钟口服(p.o.)，或在皮下注射50mg/kg的L-687，414的同时腹膜内注射(i.p.)给药化合物。然后将小鼠从其住所笼子转移到记录室达15-min适应期，允许自由探查新环境。然后记录水平活动达30-min时间期。根据以下公式计算L-687，414-诱导的过度移动的％抑制：
((赋形剂(Veh)+L-687，414水平活动-药物+L-687，414水平活动)/赋形剂+L-687，414水平活动)x 100
ID50值，其定义为产生L-687，414-诱导的过度移动的50％抑制的每种化合物的剂量，使用基于Excel的计算机拟合程序通过剂量-响应数据的线性回归分析计算。
由于数据没有假定为正态分布，使用单尾(one-tailed)Mann-Whitney U检验将用试验化合物治疗的组与对照(赋形剂治疗的)组进行统计学比较。在统计学上，Mann-Whitney U检验(也称为Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和检验)是用于评估独立观察结果的两个样品之一是否趋于比另一个具有更大值的非参数统计假设检验。其是最熟知的非参数显著性检验之一。p值给出两个组彼此显著不同的概率并且＜0.05的值通常公认为是标准，其意味着两个组彼此实际上不同存在＞95％机会。表1中给出的p值是单尾的，因为仅预期和测试运动力下降(Mann，H.B.，Whitney，D.R.(1947)，“On a Test ofWhether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”，Annals of Mathematical Statistics，18(1)，50-60)。
表1
式I化合物对L-687，414-诱导的过度移动的作用
如上所述，一些化合物已在(一种由PsychoGenics Inc.开发的分析系统)中进行测试。
用来比较试验化合物的行为特征与获自大组临床批准的参考化合物的行为特征数据库(根据适应症分组)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性进行预测。这种方法理想地适于筛选具有之前未知的神经药理学的现有药物或药物候选的集合，其可以加快用于精神疾病的新且出乎意料的治疗的开发。
本发明的一些化合物在试验之前15分钟以不同剂量腹膜内注射。每个治疗组使用至少8只小鼠。受试者的数字视频用计算机版算法处理以提取超过2000个相关量度，包括许多不同行为状态的频率和持续时间。分类的结果对于每个化合物和剂量(mg/kg)作为棒状图呈现，Y-轴表示试验化合物在特定CNS适应症中将显示效力的相对概率。
实施例化合物13，54，58和71在25mg/kg的剂量的棒状图示于图1。为了比较，非典型抗精神病药奥氮平和利培酮的行为特征示于图2。本发明的化合物显示与非典型抗精神病药的那些类似的特征。对未分类数据进行独立分析，以确定实施例化合物与已知的非典型抗精神病药的活性剂量的类似性。对于这种分析，我们使用识别率作为两种药物之间的可分性的量度，即一种药物与另一种药物的″可区分性″。等于50％(或0.5)的比率对应于零可区分性。经验数据已显示，用于可靠分开的阈值比率在70％以上，即显示70％以下的辨别比率的两种药物被认为是类似的，而高于70％的辨别比率表明两种药物不类似。下表显示所选的本发明化合物与几种非典型抗精神病药的类似性分析。在大多数情况下，实施例化合物显示与利培酮、氯氮平和奥氮平的类似性，其中辨别比率≤0.70。
表2：在显示作用的式I化合物(25mg/kg)的相似性分析
氯氮平 奥氮平 利培酮
实施例13 0.69 0.70 0.72
实施例54 0.69 0.61 0.63
实施例58 0.63 0.69 0.66
实施例71 0.79 0.66 0.63
因此，可以认为，本发明的化合物具有与已知的非典型抗精神病药类似的效力。
图1：化合物13，54，58和71(25mg/kg)的特征-与非典型抗精神病药的特征类似。
图2：非典型抗精神病药奥氮平和利培酮(各自两个剂量)的特征。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，所述给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者胃肠外实现，例如以注射液的形式。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说不是必需的。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其他治疗有价值的物质。
如之前提及的，含有式(I)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药剂也是本发明的一个目的，如同用于生产这样的药剂的方法一样，所述方法包括使一种或多种式(I)的化合物或其药用盐和如果需要的一种或多种其他治疗有价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体一起，形成盖仑制剂剂型。活性化合物也可以以它们的前药形式使用。
还如之前提及的，式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明一个目的。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将适于个体需要。一般来说，用于口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所有所述适应症是优选的。对于体重70kg的成年人的日剂量相应地在0.7-1400mg/天之间，优选7至700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
以下组成的片剂以通常的方式制造：
制造步骤
1.将成分1，2，3和4混合并以纯水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.将颗粒通过合适的研磨装置。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
制造以下组成的胶囊：
制造步骤
1.在合适的搅拌器中将成分1，2和3混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.装入合适的胶囊中。
首先在搅拌器中将式I化合物、乳糖和玉米淀粉混合，并随后在粉碎机中混合。将混合物返回搅拌器中；向其中加入滑石并彻底混合。用机器将混合物装入合适的胶囊，例如硬明胶胶囊中。
制造以下组成的注射液：
成分 mg/注射液.
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量ad pH 5.0
用于注射液的水 ad 1.0ml
制造步骤
将式I化合物溶解在聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适当过量装入瓶中并消毒。

Claims (29)

1.式I化合物
其中
Ar是吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，或是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基；
R1是氢，C1-7-烷基，卤素，氨基，二甲基氨基，氰基，被卤素取代的C1-7-烷基，被羟基取代的C1-7-烷基，CH(OH)CF3，(CH2)o-C1-7-烷氧基，任选地被CF3取代的C3-6-环烷基，或任选地被C1-7-烷基取代的选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃-4-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基；
R2是氢，C1-7-烷基，(CH2)o-C3-6-环烷基，(CH2)o-O-C3-6-环烷基，(CH2)o-C1-7-烷氧基，(CH2)o-被卤素取代的C1-7-烷氧基，(CH2)o-任选地被C1-7-烷基取代的选自四氢呋喃-3-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-C3-6-环烷基，被一个或两个羟基取代的C1-7-烷基，被一个或两个C1-7-烷氧基取代的C1-7-烷基，(CH2)o-S(O)2-C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基或CH2CH(OH)CF3；
R3是卤素或C1-7-烷基；
X是CH或N；
X1是CH或N；
n是1或2；
o是0，1，2或3；
m是0，1或2；
并且虚线是键或没有；
以及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是吡啶基，嘧啶基或哒嗪基，并且R2是氢，并且其他取代基如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，所述化合物是
3，3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(哒嗪-4-基)吲哚满-2-酮
6-(6-氨基吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
5-(3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)烟腈
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮或
3，3-二甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是吡啶基，嘧啶基或哒嗪基，并且R2是C1-7-烷基并且其他取代基如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，其中所述化合物是
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吲哚满-2-酮
6-(5-氨基吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(3，5-二甲基-吡啶-4-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
7-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3，7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
7-氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5-氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚满-2-酮
1-异丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1，3，3，5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5，7-二氟-1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-吗啉基吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-乙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1，3，3-三甲基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1，3，3-三甲基-6-哒嗪-4-基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮。
6.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是吡啶基，嘧啶基或哒嗪基，并且R2是(CH2)o-C3-6-环烷基，(CH2)o-O-C3-6-环烷基，(CH2)o-C1-7-烷氧基，(CH2)o-被卤素取代的C1-7-烷氧基，(CH2)o-任选地被C1-7-烷基取代的选自四氢呋喃-3-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-C3-6-环烷基，被一个或两个羟基取代的C1-7-烷基，被一个或两个C1-7-烷氧基取代的C1-7-烷基，(CH2)o-S(O)2-C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基或CH2CH(OH)CF3，并且其他取代基如权利要求1中所述。
7.根据权利要求6所述的式I化合物，其中所述化合物是
1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(环丁基甲基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1-氧杂环丁烷-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吲哚满-2-酮
1-(3-氟丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2-氟乙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)酮
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1-(2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮
1-(2，3-二甲氧基丙基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚满-2-酮或
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚满-2-酮。
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基，并且R2是氢并且其他取代基如权利要求1中所述。
9.根据权利要求8所述的式I化合物，其中所述化合物是6-咪唑-1-基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(4-乙基咪唑-1-基)-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮
6-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚满-2-酮
6-(5-(羟基甲基)-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮或
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮。
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基，并且R2是C1-7-烷基并且其他取代基如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10所述的式I化合物，其中所述化合物是
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
6-(1，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1，3，4-噻二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(2-环丙基唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-环丙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
6-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮
6-(3-环丙基异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基异唑-5-基)吲哚满-2-酮
6-(3-(甲氧基甲基)异唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)唑-5-基)吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1，3，3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-(2-(羟基甲基)唑-5-基)-1，3，3-三甲基吲哚满-2-酮
6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-1，3，3-三甲基-吲哚满-2-酮。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基，并且R2是(CH2)o-C3-6-环烷基，(CH2)o-O-C3-6-环烷基，(CH2)o-C1-7-烷氧基，(CH2)o-被卤素取代的C1-7-烷氧基，(CH2)o-任选地被C1-7-烷基取代的选自四氢呋喃-3-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-C3-6-环烷基，被一个或两个羟基取代的C1-7-烷基，被一个或两个C1-7-烷氧基取代的C1-7-烷基，(CH2)o-S(O)2-C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基或CH2CH(OH)CF3，并且其他取代基如权利要求1中所述。
13.根据权利要求12所述的式I化合物，其中所述化合物是
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(5-环丙基-1H-咪唑-1-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(5-环丙基-1，3，4-二唑-2-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3，3-二甲基吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[5-(氧杂环丁烷-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]吲哚满-2-酮
1-环丙基-6-[4-(1-羟基乙基)咪唑-1-基]-3，3-二甲基-吲哚满-2-酮或
1-环丙基-3，3-二甲基-6-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)咪唑-1-基]吲哚满-2-酮。
14.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是N并且X1是CH并且其他取代基如权利要求1中所述。
15.根据权利要求14所述的式I化合物，其中所述化合物是
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
3，3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
3，3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1，3，3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1-环丙基-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1，3，3-三甲基-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1，3，3-三甲基-6-哒嗪-4-基-吡咯并[3，2-c1吡啶-2-酮。
16.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是N并且X1是N并且其他取代基如权利要求1中所述。
17.根据权利要求16所述的式I化合物，其中所述化合物是7-环丙基-5，5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
18.根据权利要求1所述的式I化合物，其中所述虚线是键并且其他取代基如权利要求1中所述。
19.根据权利要求18所述的式I化合物，其中所述化合物是
1′-甲基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-甲基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
1′-环丙基-6′-(2-甲基吡啶-4-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮或
1′-环丙基-6′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的式I化合物连同已知的市售抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药或情绪稳定剂的组合物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述市售的抗精神病药是奥氮平，氯氮平，利培酮，阿立哌唑或齐拉西酮。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰，依他普仑，帕罗西汀，氟西汀，舍曲林，度洛西汀，米那普仑，文拉法辛或米尔塔扎平。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中所述市售的抗焦虑药是阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，地西泮，艾司唑仑，艾司佐匹克隆，扎来普隆，唑吡坦，普瑞巴林或加巴喷丁。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中所述市售的情绪稳定剂是卡马西平，拉莫三嗪，锂和丙戊酸。
25.一种用于制备根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括
c)将式2的化合物
与式3的化合物反应
得到式I化合物
其中Y是碘，R’是氢或C1-7-烷基，并且其他基团具有权利要求1中所述的定义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
d)将合适的式4的前体
通过应用形成杂芳基取代基的标准反应顺序转化为
式I化合物
其中PC是-CO2R’，-CO2H，-CHO，-CH2OH或-(CO)R’，其中R′＝C1-7-烷基
并且其他基团具有权利要求1中所述的定义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至19中任一项所述的式I化合物和治疗惰性载体，用于在治疗某些中枢神经系统疾病中使用，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。
28.式I化合物
其中
Ar是吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，或是咪唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，异唑基，唑基，1，3，4-噻二唑基或吡唑基；
R1是氢，C1-7-烷基，卤素，氨基，二甲基氨基，氰基，被卤素取代的C1-7-烷基，被羟基取代的C1-7-烷基，CH(OH)CF3，(CH2)o-C1-7-烷氧基，任选地被CF3取代的C3-6-环烷基，或任选地被C1-7-烷基取代的选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃-4-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基；
R2是氢，C1-7-烷基，(CH2)o-C3-6-环烷基，(CH2)o-O-C3-6-环烷基，(CH2)o-C1-7-烷氧基，(CH2)o-被卤素取代的C1-7-烷氧基，(CH2)o-任选地被C1-7-烷基取代的选自四氢呋喃-3-基或氧杂环丁烷基的杂环烷基，(CH2)o-S(O)2-C3-6-环烷基，被一个或两个羟基取代的C1-7-烷基，被一个或两个C1-7-烷氧基取代的C1-7-烷基，(CH2)o-S(O)2-C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基或CH2CH(OH)CF3；
R3是卤素或C1-7-烷基；
X是CH或N；
X1是CH或N；
n是1或2；
o是0，1，2或3；
m是0，1或2；
并且虚线是键或没有；
以及其药用盐，
其用于在治疗某些中枢神经系统疾病中使用，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。
29.根据权利要求1至19中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用，和平衡问题。
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