CN102026972A - 螺[环烷基-1,3＇-吲哚]-2＇(1＇H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的应用 - Google Patents

螺[环烷基-1,3＇-吲哚]-2＇(1＇H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的具有通式(I)的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的应用：

Description

螺[环烷基-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及p38促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制剂。
背景技术
促分裂原活化蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶是进化保守的酶，它将膜信号翻译成基因表达响应。在哺乳动物中，可以区分出如下4个MAPK家族：细胞外信号相关激酶(ERK1/2)、Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)、p38蛋白(α、β、γ和δ)和ERK5。上述蛋白的调控是通过由MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶的激酶组成的三级级联来行使的。
p38 MAPK最初被鉴定为细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)的靶标，其在导致产生TNF-α和其他细胞因子的信号传导途径中起主要作用(Lee等，1984)。在应激应答和促炎刺激(pro-inflammatorystimuli)过程中，MKK3、MKK4或MKK6将苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)磷酸化从而激活p38(Kyriakis和Avruch，2001)。进而，p38将其位于丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)残基上的效应子磷酸化，所述效应子也就是蛋白激酶磷酸酶和转录因子，如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2。整个激活级联系统通过如下4种不同的机制来控制基因表达：在染色质的NF-kB结合位点处，使转录因子激活、使mRNA稳定化、mRNA翻译、以及使组蛋白磷酸化(Shi和Gaestel，2002；Sacanni等，2001)。
p38有4种不同的亚型：p38α、p38β、p38γ和p38δ，其分别由单独的基因编码，并且每一种都表现出不同的组织表达模式。如借助于mRNA和蛋白质含量所评定的那样(Beardmore等，2005；Wang等，1997)，p38α和p38β被广谱表达，并且p38β的表达与中枢神经系统组织(大脑、皮层、小脑、海马等)更为相关。p38γ主要在骨骼肌中表达，而p38δ主要位于心脏、肾脏、肺和肾上腺中。在细胞水平上，p38α和p38δ似乎是与免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞)最相关的亚型(Hale等，1999)。利用特定的p38α/β抑制剂进行的药理学抑制以及基因靶向研究已经表明：p38α是调控炎症反应的亚型，其很可能是通过它的下游底物MAPKAP-K2来进行调控的(Kotlyarov等，1999)。同样，该亚型在胚胎发育早期是必要的，如p38α基因敲除(knock-out)小鼠在胚胎发育期第12.5天时会由于胎盘机能不全和血管障碍而死亡(Allen等，2000；Tamura等，2000；Adams等，2000)，MKK3/MKK6双基因敲除小鼠也会表现出相同的表型(Brancho等，2003)。相反，p38β、p38γ和p38δ基因敲除小鼠不会表现出任何的发育缺陷(Beardmore等，2005；Sabio等，2005)。p38β基因敲除小鼠对促炎因子刺激(LPS)的应答与野生型对照组对促炎因子刺激的应答相似，这揭示出该亚型对炎症并不起作用(Beardmore等，2005)。
通过使用p38抑制剂的不同化学系列，在体内和体外研究了p38MAPK通路对炎症的贡献(Pargellis和Regan，2003；Kumar等，2003)。使用最广泛的抑制剂分子SB203580事实上是p38α/β双抑制剂。对p38的抑制会使外周血单核细胞、全血或是人类单核细胞系THP-1中TNF-α以及其他促炎细胞因子(如IL-1、IL-6和IL-8)的释放终止。
由于p38介入了TNF-α的产生，因此已经在其中TNF-α具有病理生理学作用的动物疾病模型中，对p38抑制剂进行了测试。对p38的抑制使鼠科动物胶原诱发的关节炎(CIA)和大鼠佐剂诱发的关节炎(AIA)的严重程度降低(Pargellis和Regan，2003)。此外，p38抑制剂也改善了关节炎动物模型中骨质的重吸收，这可能是由于p38 MAPK参与到破骨细胞的分化中。对p38的抑制使克罗恩病鼠科动物模型中的炎症反应减弱，并使人类克罗恩病患者活组织切片中的TNF-α的产生减少(Hollenbach等，2005；Waetzig等，2002)。由于p38通路为中性粒细胞所专用，所以p38也被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)的靶标(Nick等，2002)。对p38的抑制可以减少中性白细胞增多、以及减少炎症细胞因子、减少MMP-9以及减轻肺纤维化(Underwood等，2000)。在受辐射的皮肤模型中，对p38的抑制可以通过阻断细胞凋亡和炎症反应来保护表皮免受严重的紫外线辐射照射(Hildesheim等，2004)。对p38的抑制也可以使骨髓发育不良综合征患者的骨髓造血缺陷逆转，该疾病中TNF-α的过度产生导致病理生理作用(Katsoulidis等，2005)。
在造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)中，研究表明p38抑制剂能够通过抑制骨髓基质细胞中IL-6和VEGF的产生而阻断多发性骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima等，2002)。
p38涉及关键的细胞机制，如心血管疾病中常见的细胞凋亡、纤维化和细胞肥大。对p38的药理学抑制已被证实在改善缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑这些疾病中是有用的(See等，2004)。
已经报道，对p38的实验性抑制在减轻这样的神经病动物模型的病痛方面是有效的，该神经病动物模型依赖于神经胶质细胞中COX-2的表达和TNF-α的产生(Schafers等，2003；Jin等，2003；Tsuda等，2004)。
因此，本发明的化合物可用于预防或治疗p38激酶起作用的任何疾病或病症，所述疾病或病症包括由过多或紊乱的促炎性细胞因子的产生(如人类或其它哺乳动物中过多或紊乱的TNF、IL-1、IL-6和IL-8的产生)而导致的症状。本发明涵盖这样的应用以及该化合物在制造用于治疗所述细胞因子介导的疾病或病症的药物中的应用。本发明还涵盖为了治疗任何所述疾病或病症而对人施用有效剂量的p38抑制剂。
p38激酶直接起作用或通过促炎性细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)起作用的疾病或病症包括但不限于：自身免疫疾病、免疫和炎性疾病、破坏性骨疾病(destructive bone disorders)、肿瘤性疾病(neoplastic disorders)、神经变性疾病、病毒性疾病、传染性疾病、心血管疾病、血管生成相关疾病(angiogenesis-relateddisorders)和疼痛相关疾病。
可以被预防或治疗的自身免疫疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔综合征、纤维肌炎、炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病、多发性硬化症、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺炎、格雷夫斯疾病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫性慢性活动性肝炎、重症肌无力或艾迪生病。
可以被预防或治疗的免疫和炎性疾病包括但不限于：哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、贝赫切特综合症、炎性眼病如结膜炎和葡萄膜炎、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、结节病、痛风、发热、移植排斥反应、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎。
可以被预防或治疗的心血管疾病包括但不限于：缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、动脉粥样硬化症、血管炎和再狭窄。
可以被预防或治疗的破坏性骨疾病包括但不限于：骨质疏松症、骨关节炎、以及多发性骨髓瘤相关性骨疾病。
可以被预防或治疗的肿瘤性疾病包括但不限于：实性肿瘤如卡波济氏肉瘤、转移性黑素瘤和造血系统恶性肿瘤(如急性或慢性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤)。
可以被预防或治疗的神经变性疾病包括但不限于：帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、外伤引起的神经变性疾病或亨丁顿氏舞蹈症。
可以被预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于：急性肝炎感染(包括甲肝、乙肝和丙肝)、HIV感染、Epstein-Barr感染、巨细胞病毒视网膜炎、SARS或A型禽流感病毒感染。
可以被预防或治疗的传染性疾病包括但不限于：败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、志贺氏菌病或脑型疟。
可以被预防或治疗的血管生成相关疾病包括但不限于：血管瘤、眼新生血管形成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。
可以被预防或治疗的疼痛相关疾病包括但不限于：神经性疼痛(如糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛或三叉神经痛)、癌症相关性疼痛、慢性疼痛(如腰背疼痛综合征)和炎性疼痛。
可以被预防或治疗的其他杂类疾病或病症包括但不限于：骨髓增生异常综合征、恶病质、子宫内膜异位症、急性皮肤损伤(如晒伤)和伤口愈合。
考虑到对p38促分裂原活化蛋白激酶的抑制所介导的生理学效应，最近公开了一些化合物用于治疗或预防类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、动脉粥样硬化症、骨关节炎和多发性骨髓瘤。例如参见WO 99/01449、WO 00/63204、WO 01/01986、WO 01/29042、WO 02/046184、WO 02/058695、WO02/072576、WO 02/072579、WO 03/008413、WO 03/033502、WO03/087087、WO 03/097062、WO 03/103590、WO 2004/010995、WO2004/014900、WO 2004/020438、WO 2004/020440、WO 2005/018624、WO 2005/032551、WO 2005/073219。
近来发现螺[环烷基-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的某些取代衍生物是p38促分裂原活化蛋白激酶的新颖有效的抑制剂，因此可以用于治疗或预防这些疾病。
本发明进一步的目的是提供用于制备所述化合物的方法、含有有效量所述化合物的药物组合物、所述化合物在制备用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶而可以得到改善的病理学状况或疾病的药物中的应用、以及通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶而可以得到改善的病理学状况或疾病的治疗方法，该方法包括给需要治疗的对象施用本发明所述的化合物。
因此，本发明涉及式(I)所表示的新的取代衍生物及其可药用的盐：
Figure BPA00001256196400061
其中
R1表示具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环可以任选地被一个或两个选自直链或支链的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基的基团取代，其中烷基和环烷基可任选地被一个、两个或三个选自氟原子、-OR和-NRR′的基团取代，其中R和R′各自独立地选自氢原子、直链或支链的C1-4烷基和C3-6环烷基，
p表示0-3的整数，
或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、或具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-6元的杂芳基，其中杂芳基可任选地被1或2个直链或支链的C1-4烷基和C3-6环烷基取代，
R2选自由氢原子、氯原子和甲基组成的组，
R3选自由氢原子和C1-4烷基组成的组，
R4和R5各自独立地表示可任选地被羟基取代的C1-3烷基，或
R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure BPA00001256196400062
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中，
R7选自由氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、吗啉基和吗啉乙氧基(morpholino-ethoxy group)组成的组，
R8选自由氢原子和卤素原子以及C1-4烷基组成的组，
L代表直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NH-、-(SO2)NH-，以及
R9表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、C5-C10芳基、或包含至少一个选自N、S和O的杂原子的5-10元的杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或两个选自卤素原子、-OR″和-NR″R″′的基团取代，且芳基和杂芳基可任选地被一个或两个选自直链或支链的C1-C4烷基、卤素原子、-OR″和-NR″R″′的基团取代，其中R″和R″′各自独立地选自氢原子、C1-4烷基和C3-6环烷基，或者R″和R″′与它们所连接的氮原子合起来形成可任选地还包含另一个选自N、O或S的杂原子的5-6元的饱和杂环，并且q表示0-3的整数，
G1选自氮原子或者基团-CH＝或-CF＝，
G2选自氮原子或者基团-CH＝或-CF＝，
G3选自氮原子或者基团-CH＝、-CCl＝或-CF＝，以及
G4选自氮原子或者基团-CH＝或-CF＝。
本文中使用的术语“C1-4烷基”包括：可任选地被取代的直链或支链的具有1-4个碳原子(例如1-3个碳原子)的烃基。因此，所述烷基可以是未被取代的或是被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代。当烷基带有2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。除非另作说明，否则烷基优选为未被取代的。
其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中使用的术语“环烷基”包括饱和的碳环基，并且除非另有说明，否则环烷基典型地具有3-7个碳原子，优选3-6个碳原子，更优选3-5个碳原子，最优选3-4个碳原子。
其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。当环烷基带有2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。环烷基上的优选的取代基是卤素原子和甲基。除非另作说明，否则环烷基优选为未被取代的。
本文中使用的术语“C5-C14芳基”典型地包括单环的或多环的芳基，诸如苯基或萘基、蒽基或菲基，并优选是C5-C10芳基(如苯基或萘基)。优选是苯基。当芳基带有2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。除非另作说明，否则芳基优选为未被取代的。
本文中使用的术语“杂芳基”典型地包括5-14元的环系统，优选5-10元的环系统，更优选5-6元的环系统，其包括至少一个杂芳环且包含至少一个选自O、S和N的杂原子。杂芳基可以是单环的或者具有两个或更多个稠合的环，其中至少一个环包含杂原子。
其实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、二唑基、
Figure BPA00001256196400082
唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基和吡唑基。优选吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基。
当杂芳基带有2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。除非另作说明，否则杂芳基优选为未被取代的。
本文中使用的术语“杂环基”典型地包括：饱和或不饱和的C3-C7碳环基团，诸如5、6或7元碳环基团，优选5或7元碳环基团，其中一个或多个碳原子(例如1、2或3个碳原子、优选1或2个碳原子)被选自N、O和S的杂原子替代。优选饱和的杂环基。杂环基可以是单环的或者具有两个或更多个稠合的环，其中至少一个环包含杂原子。
杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、苯并二氢吡喃基(cromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙基、氮杂环丙基(azaridinyl)、4，5-二氢-唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。当杂环基带有2个或更多取代基时，所述取代基可以相同或不同。杂环基优选为未被取代的。
本文中使用的术语“卤素原子”包括氯、氟、溴或碘原子，一般为氟、氯或溴原子，最优选为氯或氟。卤素作为前缀使用时具有与此相同的含义。
本文中使用的术语“可药用的盐”包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括：碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物；以及有机碱，如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中1当量的阴离子(X-)与氮原子的正电荷偶联。X-可以是各种无机酸的阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或者X-可以是有机酸的阴离子，如醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、苯乙醇酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或者甲磺酸根。
本文中使用的N-氧化物是通过使用合适的氧化剂由存在于分子中的碱性叔胺或亚胺形成的。
当R1表示被一个或两个选自直链或支链的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基中的基团取代的5元杂芳环时，如果所述烷基和环烷基被-OR或-NRR′取代，则它们优选地被一个-OR基团或一个-NRR′基团取代。
典型地，R1选自三唑基、二唑基和咪唑基，其全部都可以任选地被一个选自直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基和-CF3的基团取代，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、异唑基、三唑基或吡啶基。更优选地，R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基或异
Figure BPA00001256196400102
唑基。最优选地，R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异唑基。
典型地，R2选自由氯原子和甲基组成的组。优选R2是甲基。
典型地，R3选自由氢原子和甲基组成的组。优选R3表示氢原子。
典型地，R4和R5各自独立地表示甲基或2-羟基乙基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure BPA00001256196400104
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、甲基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，
L选自由直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-和-C(O)NH-组成的组，
R9表示直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个选自氯原子、哌嗪基和吗啉基的基团取代，且所述苯基和吡啶基可任选地被一个选自氯原子、甲基、哌嗪基和吗啉基的基团取代。
优选地，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure BPA00001256196400105
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、甲基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，
L选自由直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-和-C(O)NH-组成的组，
R9表示直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个选自氯原子、哌嗪基和吗啉基的基团取代，且所述苯基和吡啶基可任选地被一个选自氯原子、甲基、哌嗪基和吗啉基的基团取代。
更优选地，G5选自-O-、-S-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，L选自直接键合、-SO2-、-(CO)O-和-C(O)NH-，以及R9表示甲基、叔丁基、环丙基、苯基，其中所述苯基可任选地被氯原子、甲基、哌嗪基或吗啉基取代。最优选地，L选自由直接键合和-SO2-组成的组，并且R9表示甲基。
典型地，G1选自基团-CH＝和-CF＝。
典型地，G2选自氮原子或基团-CH＝。
典型地，G3选自由氮原子、-CH＝和-CCl＝基团组成的组。优选地，G3选自由氮原子和-CH＝组成的组。
典型地，G4选自氮原子或基团-CH＝。
在本发明的优选实施方案中，R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异
Figure BPA00001256196400111
唑基，R2表示甲基，R3表示氢原子，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure BPA00001256196400112
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子和甲基，L选自由直接键合或-SO2-组成的组，以及R9表示甲基，G1选自-CH＝和-CF＝，G2、G3和G4独立地选自氮原子或-CH＝。
本发明的个别具体化合物包括：
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-异丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-4-二甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-叔丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
N-(异
Figure BPA00001256196400121
唑-3-基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺
4-氯-N-环丙基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-6-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)烟酰胺
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-异
Figure BPA00001256196400131
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-异
Figure BPA00001256196400132
唑-3-基-4-甲基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(3，3-双(2-羟基乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃-1-氧化物]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(1′-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
6-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(1′-(甲基磺酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-基)-N-异
Figure BPA00001256196400141
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(次要异构体)
N-(环丙基甲基)-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(4-(2-吗啉乙氧基)-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
3-(5′-氯-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-环丙基-苯甲酰胺
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(6′-氧代-6′，7′-二氢螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-2′-基)苯甲酰胺
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
6′-(2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(5-(5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)二氢吲哚-2-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
1′-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6-[3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢-螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮盐酸盐
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-甲苯磺酰基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196400161
二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(1，3，4-
Figure BPA00001256196400162
二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196400171
二唑-2-基)苯基)螺-[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196400172
二唑-2-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BPA00001256196400173
二唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196400174
二唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196400175
二唑-5-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6-[2-甲基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺-[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
其中尤其感兴趣的是：
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-(异
Figure BPA00001256196400176
唑-3-基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-异
Figure BPA00001256196400177
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-异
Figure BPA00001256196400181
唑-3-基-4-甲基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-基)-N-异
Figure BPA00001256196400182
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196400191
二唑-2-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮。
根据本发明的一个特征，通式(I)所表示的化合物可以通过图1所示的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400192
式(I)所表示的化合物可通过以下方式获得：采用Suzuki型反应，将适合的卤代衍生物(IIIA)与相应的式(IIA)所表示的硼酸酯或式(IIB)所表示的硼酸进行偶联(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)。这类反应可以在溶剂(如1，4-二
Figure BPA00001256196400193
烷)中、在碱(如含水碳酸铯)的存在下、于80-120℃的温度下由合适的钯催化剂(如[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)来催化。
可选地，式(I)所表示的化合物可按照图2所示的方案、由式(IIC)所表示的卤代衍生物与式(IIIB)所表示的硼酸酯遵循与上述相同的合成步骤进行反应而制成。
Figure BPA00001256196400201
可以根据图3所示的合成路线，从式(IIC)所表示的卤代衍生物获得式(IIA)和(IIB)所表示的中间体化合物。
在80到120℃范围的温度下，在疏质子的有机溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在合适的碱(如乙酸钾)和钯催化剂(如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)的存在下，采用合适的试剂(如双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron))，可以从通式(IIC)所表示的卤代衍生物获得通式(IIA)所表示的硼酸酯，其中R1、R2和G1如上所述，并且Y2表示卤素原子(如碘原子)。
通式(IIB)所表示的硼酸可以如下合成：在-78℃到室温的温度范围内，将适合的有机金属试剂(如氯化异丙基镁)添加到处于适合的溶剂(例如四氢呋喃)中的(IIC)的溶液里，随后添加适合的烷基硼酸酯(如三异丙基硼酸酯)，并使其在-78℃到室温的温度范围内进行反应。
在其中R1表示由化学式-CO-NHR6(其中R6如上述定义)所示基团的特定情况下，式(IIAI)所表示的中间体可以根据图4所示的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400211
式(V)所表示的化合物(其中Y2是卤素原子)可通过商购获得；或者可以通过使用适合的卤素源(诸如N-卤代琥珀酰亚胺或二价卤素元素)，在存在强酸(例如三氟甲磺酸或硫酸)的条件下，在0℃到室温的温度范围内，从相应的羧酸衍生物(IV)制备得到。
可以如下将式(V)所表示的化合物转化为相应的酰胺(IICI)：在100℃的溶剂(如甲苯)中用氯化剂(如亚硫酰氯)形成相应的酰氯，随后在室温下，在存在适合的碱(如碳酸钠)的条件下添加相应的胺R6-NH2。
或者，可以如下得到式(IICI)所表示的酰胺：在室温下，在存在适合的有机碱(如二异丙基乙胺)的条件下，于极性的疏质子溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺)中，用适合的活化试剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate))来处理相应的羧酸(V)，随后添加适合的胺R6-NH2。
式(VI)和(IIAI)所表示的硼酸酯可以如下制备：在存在适合的碱(如乙酸钾)和钯催化剂(如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)，在疏质子的有机溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，在80-120℃的温度范围内，使用适合的试剂(如双戊酰二硼)分别处理相应的卤代衍生物(V)和(IICI)。
或者，可以如下制备式(IIAI)所表示的酰胺：在室温下，在存在适合的有机碱(如二异丙基乙胺)的极性疏质子溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺)中，用适合的活化试剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)来处理相应的羧酸(VI)，随后添加适合的胺R6-NH2。
在其中G1是氮原子的特定情况下，式(VA)所表示的中间体可以根据图5所示的合成路线来制备：
可以如下从式(VII)所表示的化合物制备式(VIII)所表示的中间体：在环境温度下，在溶剂(诸如N，N′-二甲基甲酰胺)中，使用适合的亲电子卤化试剂(诸如N-溴代琥珀酰亚胺)处理式(VII)所表示的化合物。
使用卤化源(诸如三溴氧化磷或三溴化磷或二者的混合物)在80-120℃的温度范围内处理式(VIII)所表示的吡啶酮，得到式(IX)所表示的双卤代衍生物。可以使用Suzuki型反应将式(IX)所表示的化合物转化为式(XI)所表示的化合物(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)。这类反应可以在80-110℃的温度范围内，在存在碱(如碳酸钾)的溶剂(如1，4-二
Figure BPA00001256196400232
烷)中，使用适合的钯催化剂(诸如四(三苯基膦)合钯(0))来进行催化。最后，可以在环境温度到回流温度的范围内，在溶剂(诸如乙醇)中，将式(XI)所表示的化合物用含水强碱(诸如氢氧化钠)进行处理，以得到式(VA)所表示的酸。
在其中R1表示由化学式-CO-NHR6(其中R6如上述定义)所示基团的特定情况下，式(IAI)所表示的中间体可以根据图6中所示的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400241
可以如下得到式(IAI)所表示的化合物：在室温下，在存在适合的有机碱(如二异丙基乙胺)的极性疏质子溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺)中，用适合的活化试剂(诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)来处理式(IAII)所表示的相应的羧酸衍生物，随后添加适合的胺R6-NH2。
式(IAII)所表示的中间体可以根据图1所述的用于获得式(I)化合物的相同的合成步骤，通过将式(VI)所表示的中间体与式(IIIA)所表示的中间体进行反应来制备。
在其中R1表示上述定义的5元杂芳环的特定情况下，式(IICII)所表示的中间体可以通过图7中所示的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400251
可以如下从式(V)所表示的化合物制备式(XI)所表示的化合物：在室温下，在存在1-羟基苯并三唑的溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺)中，加入适合的活化试剂(诸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，随后添加适合的铵源(诸如浓氨水)。将式(XI)所表示的酰胺与适合的缩醛衍生物(如N，N′-二甲基甲酰胺缩二甲醇或N，N′-二甲基乙酰胺缩二甲醇)在50℃到回流的温度范围内进行反应，可得到相应的式(XII)所表示的衍生物。在适合的溶剂(诸如乙醇)中，将式(XII)所表示的化合物与水合肼在室温到回流的温度范围内进行反应，可得到其中X4、X5和X6都是氮原子的由式(IICII)所表示的衍生物。
还可以在室温到100℃的温度范围内，在存在适合的碱(如氢氧化钠)的溶剂(如乙酸)中，用羟胺盐酸盐处理式(XII)所表示的中间体，而得到其中X4和X6是氮原子且X5表示氧原子的(IICII)型衍生物。
还可以在0℃到室温的温度范围内，在溶剂(诸如二氯甲烷)中，将式(XI)所表示的化合物与适合的脱水剂(诸如2，2，2-三氟乙酸酐)进行反应，而得到式(XIII)所表示的中间体。在-20℃到室温的温度范围内，在存在酸(如盐酸)的适合的溶剂(如苯或醇类溶剂)中，将式(XIII)所表示的化合物与醇进行反应，得到式(XIV)所表示的化合物。在室温到75℃的温度范围内，在溶剂(诸如甲醇)中，将式(XIV)所表示的化合物与相应的碳酰肼衍生物进行反应，得到式(XV)所表示的化合物。在70-110℃的温度范围内，式(XV)所表示的中间体可以自发环化，或者可以用适合的脱水剂(诸如三氯氧化磷)进行处理，从而提供另一条得到其中X4、X5和X6都是氮原子的式(IICII)所示衍生物的路线。
另一个可选的用于获得式(IICII)所示化合物的合成路线在于式(XVI)所表示的中间体脒衍生物的形成，例如，其可以如下进行：在-40℃至10℃的温度范围内，在溶剂(诸如四氢呋喃)中，向式(XIII)所表示的中间体中添加双(三甲硅基)氨基锂，随后在0℃下添加盐酸。在室温到回流的温度范围内，在存在适合的碱(如碳酸氢钾)的溶剂(如四氢呋喃)中，通过添加2-卤代酮(诸如1-氯丙-2-酮)，能够将这种式(XVI)所表示的中间体转化为其中X4和X5是氮原子、X6是碳原子的(IICII)。
根据另一个合成反应路线，式(VI)所表示的化合物能够转化为式(X)所表示的酯衍生物，例如，其可以如下进行：在室温到回流的温度范围内，在存在适合的酸催化剂(诸如盐酸或硫酸)的条件下，用相应的醇处理式(VI)所表示的化合物。可以在室温到回流的温度范围内，将式(X)所表示的酯在溶剂(如乙醇)中用水合肼处理，得到式(XVII)所表示的酰肼；式(XVII)所表示的酰肼可以如下转化成其中X5和X6是氮原子、X4是氧原子的式(IICII)所表示的化合物：在70℃-150℃的温度范围内，在溶剂(如乙酸)中，用原酸三烷基酯(诸如原乙酸三乙酯)进行处理；或是，在0℃到室温的温度范围内，在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中，添加相应的酰基氯和碱(诸如三乙胺)，随后在70-110℃的温度范围内，使用适合的脱水剂(诸如三氯氧化磷)将酰肼中间体环化。
在另一个合成反应路线中，在室温下，在卤化溶剂(如氯仿)中用溴化剂(如溴分子)处理式(XVIII)所表示的化合物，得到式(XIX)所表示的化合物，其可以被转化为其中X4和X6是氮原子、X5是碳原子的式(IICII)所表示的化合物。可以在室温到回流的温度范围内，在存在碱(如碳酸氢钾)的适合的溶剂混合物(如四氢呋喃和水)中，使用相应的脒衍生物处理式(XIX)所表示的中间体来进行这种转化。
最后，可以在室温到回流的温度范围内，在存在碱(如乙酸钠或氢氧化钠)的溶剂(如含水乙醇)中，使用羟胺盐酸盐处理式(XIII)所表示的腈衍生物，以得到式(XX)所表示的化合物；式(XX)所表示的化合物可以如下转化成其中X4和X5是氮原子、X6是氧原子的式(IICII)所表示的化合物：在70℃-150℃的温度范围内，在溶剂(如乙酸)中，用原酸三烷基酯(诸如原乙酸三乙酯)进行处理；或是，在0℃到室温的温度范围内，在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中，添加相应的酰基氯和碱(诸如三乙胺)。
式(IIIA)、(IIIAI)和(IIIB)所表示的中间体可以根据图8所示的合成反应路线获得：
Figure BPA00001256196400271
在-40℃到室温的温度范围内，在存在碱(如三乙胺)的溶剂(如二氯甲烷)中，使用适合的酰基氯或酸酐处理其中Y1表示卤素原子(优选溴原子)的式(XXI)所表示的肼，得到其中R4和R5如上所述的式(XXII)所表示的中间体。在200-280℃的温度范围内，在无溶剂或使用适合的高沸点惰性溶剂(诸如喹啉或四氢萘)的情况下，通过使用适合的碱(诸如氢化钙或氧化钙(II))处理，将式(XXII)所表示的衍生物进行环化，得到式(IIIA)所表示的中间体。
在80-120℃的温度范围内，在存在适合的碱(如乙酸钾)和钯催化剂(如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物)的条件下，在疏质子的有机溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中，使用适合的试剂(如双戊酰二硼)，可以将式(IIIA)所表示的中间体转化成式(IIIB)所表示的相应的硼酸酯。
在其中G3是-CCl＝基团的特定情况下，可以通过在回流温度下，在溶剂(如氯仿)中使用适合的亲电子卤化试剂(诸如N-氯代琥珀酰亚胺)处理式(IIIA)所表示的中间体，而将其转化为相应的其中Y2是卤素原子(诸如氟或氯原子)的式(IIIAI)所表示的衍生物。
在另一个可选的反应路线中，式(IIIA)所表示的中间体还可以根据图9和10中所述的合成反应路线从式(XXIII)所表示的中间体制备得到。
在其中R4和R5合起来形成上述定义的杂环的特定情况下，式(IIIAII)所表示的中间体可以通过图9中所述的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400291
中间体(IIIAII)可以如下获得：在-78℃到室温的温度范围内，在可能存在添加剂(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)的溶剂(如四氢呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺)中，将式(XXIII)所表示的化合物与适合的碱(诸如丁基锂、双(三甲硅基)氨基锂、碳酸铯或双(三甲硅基)氨基钠)反应，随后加入相应的二卤代衍生物，然后使其在-78℃到室温的温度范围内进行反应。或者，可以首先将式(XXIII)所表示的化合物转化为其中P1表示适合的保护基(如叔丁氧羰基(BOC))的式(XXIV)所表示的中间体。根据上述条件用二卤代衍生物处理式(XXIV)所表示的化合物，随后用适合的试剂进行后续的脱保护，得到(IIIAII)所表示的化合物。
在其中R4和R5二者都表示甲基的特定情况下，可以通过图10中所述的合成路线来制备式(IIIAXIV)和(IIIAXV)所表示的中间体：
Figure BPA00001256196400301
可以根据与图9所述的用于从式(XXIII)所表示的中间体获得式(IIIA)所表示的中间体相同的合成步骤，制备其中Y1、G2、G3和G4如上所述的式(IIIAXIV)和(IIIAXV)所表示的中间体。在这个特定情况下，添加的卤代衍生物是碘甲烷。
在其中螺烷基表示4-取代的环己基部分的特定情况下，图11描述了制备式(IIIAIII到IIIAIX)所表示的中间体化合物的合成路线：
Figure BPA00001256196400302
可以在存在适合的碱(如叔丁醇钾)的溶剂(如二甲亚砜)中，使用丙烯酸甲酯处理式(XXIII)所表示的化合物，并在用水水解之后得到式(IIIAIII)所表示的环己酮衍生物。在室温下，这些衍生物可以通过在溶剂(如二氯甲烷)中使用适合的试剂(如(二乙氨基)硫三氟化物)处理而被转化为式(IIIAIV)所表示的二氟化合物。
在另一个合成反应路线中，可以在-78℃到环境温度的温度范围内，在适合的有机溶剂(如甲醇或四氢呋喃)中使用还原剂(如硼氢化钠)处理式(IIIAIII)所表示的化合物，而得到异构体混合物形式的式(IIIAV)所表示的醇。
或者，可以在-78℃到回流的温度范围内，在溶剂(如四氢呋喃)中使用有机金属试剂(如甲基锂)处理式(IIIAIII)所表示的化合物，而得到式(IIIAVI)所表示的醇。
在另一个合成反应路线中，可以在0℃到环境温度的温度范围内，在存在酸(如乙酸)的溶剂(如1，2-二氯乙烷)中，使用还原胺化的标准条件，在存在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的条件下使用胺(R4R5NH)(如吗啉)，将式(IIIAIII)所表示的化合物转化为式(IIIAVII)所表示的化合物。
最后，可以在环境温度下，在存在酸(如甲磺酸)的溶剂(如二氯甲烷/甲苯)中，使用2-氯乙醇处理式(IIIAIII)所表示的化合物，随后在存在三甲硅基氯的溶剂(如二氯甲烷或乙醚)中，使用还原剂(诸如硼氢化锌)处理中间体化合物，将式(IIIAIII)所表示的化合物转化为式(IIIAVIII)所表示的中间体。在环境温度到回流的温度范围内，在存在活化试剂(如碘化钠)的溶剂(如N，N′-二甲基甲酰胺)中，使用胺(R4R5NH)(诸如吗啉)处理式(IIIAVIII)所表示的化合物，可以将式(IIIAVIII)所表示的化合物转化为式(IIIAIX)所表示的化合物。
在式(IIIAXI)和(IIIAXIII)所表示的化合物的特定情况下，合成过程如图12中所示：
Figure BPA00001256196400321
通过在-75℃到室温的温度范围内，在溶剂(如四氢呋喃)中使用适合的碱(如叔丁醇钾)进行处理，随后添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，而将式(XXIII)所表示的中间体转化为中间体(IIIAX)。在室温到60℃的温度范围内，使用适合的酸性介质(如含氯化氢的1，4-二
Figure BPA00001256196400322
烷)处理中间体(IIIAX)，得到式(IIIAXI)所表示的化合物。
或者，可以通过在0℃到室温的温度范围内，向处于适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中的(IIIAX)和三苯膦的溶液里添加溴，而将式(IIIAX)所表示的化合物转化为式(IIIAXII)所表示的化合物。在室温到50℃的温度范围内，在溶剂(诸如N，N′-二甲基甲酰胺)中，使用硫化钠处理式(IIIAXII)所表示的化合物，得到式(IIIAXIII)所表示的中间体。
式(XXIII)所表示的中间体化合物可以根据图13中所述的合成路线来制备：
Figure BPA00001256196400331
将其中Y4表示卤素原子(优选氯或氟)的式(XXV)所表示的硝基衍生物，与烷基丙二酸酯盐反应，得到相应的式(XXVI)所表示的中间体，其中烷基丙二酸酯盐是通过在10-80℃的温度范围内，在适当的溶剂(诸如1，2-二甲氧基乙烷或N，N′-二甲基甲酰胺)中，使用适合的碱(诸如氢化钠)处理相应的丙二酸烷基酯而得到的。在20-130℃的温度范围内，在适合的溶剂(诸如二甲亚砜)中，使用无机矿物酸(诸如含水盐酸)处理式(XXVI)所表示的衍生物，得到式(XXVII)所表示的羧酸衍生物。式(XXVI)和(XXVII)所表示的衍生物二者都可以在80-150℃的温度范围内，在溶剂(诸如乙醇/含水盐酸或乙酸)中，通过使用适合的还原剂(诸如铁粉)进行处理而转化为式(XXIIII)所表示的羟基吲哚衍生物。
在其中G4表示-CH基团的特定情况下，式(IIIAX)所表示的中间体可以根据图14中所述的反应路线来制备：
Figure BPA00001256196400341
将其中Y1表示诸如氯原子的卤素原子、Y2表示诸如碘或溴原子的卤素原子的式(XXVIII)所表示的化合物，在70℃到回流温度的温度范围内，在存在适合的钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯(0))的适合的溶剂(如四氢呋喃或甲苯)中，与三[(E)-2-乙氧基乙烯基]硼烷或(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷进行反应，得到式(XXIX)所表示的相应的中间体。在室温到回流的温度范围内，在溶剂(诸如甲醇)中，使用适当的酸性介质(诸如含水盐酸)处理中间体(XXIX)，得到环化的式(XXX)所表示的衍生物。在室温到40℃的温度范围内，在溶剂(诸如叔丁醇)中，使用溴化试剂(如过溴氢溴化吡啶
Figure BPA00001256196400342
(pyridinium hydrobromideperbromide))能将这些中间体转化为式(XXXI)所表示的溴化羟基吲哚中间体。在溶剂(诸如乙酸)中，使用适当的还原剂(诸如锌粉)处理中间体(XXXI)，得到式(XXIII)所表示的中间体，式(XXIII)所表示的中间体随后可以如下转化为式(IIIAX)所表示的化合物：在-78℃到室温的温度范围内，在可能存在添加剂(如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)的惰性溶剂(如四氢呋喃)中，使用适合的碱(诸如丁基锂、双(三甲硅基)氨基锂或双(三甲硅基)氨基钠)进行处理，随后加入相应的二卤代衍生物，然后使其在-78℃到室温的温度范围内进行反应。
在特定情况下，图15中所示的合成反应路线可用于制备通式(IAIV)所表示的化合物：
Figure BPA00001256196400351
在室温下，通过在溶剂(诸如二氯甲烷或甲醇)中添加适合的氧化剂(诸如3-氯过苯甲酸或高碘酸钠)，可以将式(IAIII)所表示的化合物转化为相应的其中n＝1或2的式(IAIV)所表示的化合物。
生物学测试
抑制分析：
在96孔微量滴定板(Corning，编号#3686)中进行酶活性分析，其中所用的分析缓冲液的总体积为50μl，该分析缓冲液由50mMHEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1.75mM Na3VO4构成。
将不同浓度的受试化合物或载体对照物与0.055μg/ml人p38α(SAPKa)酶(来自Dundee大学)预孵育1小时。加入生物素化的ATF2底物和ATP(其浓度约为它们的Km值(终浓度分别为0.62μM和60μM))来启动反应，并在25℃下反应1小时。加入检测试剂链霉抗生物素蛋白-XL665以及与铕穴合物(Europium cryptate)偶合的抗磷残基抗体，使得该穴合物和XL665荧光基团毗邻从而导致荧光共振能量转移(FRET)。FRET强度取决于结合的穴合物抗体的量，其与底物磷酸化作用的程度成比例。使用Victor 2V荧光分光计测量FRET强度。
利用非线性回归(Hill方程)分析数据，以绘制剂量-反应曲线。计算得到的IC50值为使得最大FRET强度降低50％时的受试化合物的浓度。
表1显示了本发明的一些化合物在抑制p38分析中的活性。
表1
  实施例   p38αIC50(nM)
  1   1.3
  3   1.4
  4   20
  6   8.5
  7   80
  8   10
  11   6.3
  12   0.2
  15   1.2
  18   27
  19   0.04
  22   1.4
  23   0.06
  27   6.7
  29   5.2
  31   1
  32   1.8
  34   1.4
  37   0.8
  40   1.0
  43   5.6
  45   62
  47   13
  51   0.8
  52   72
  53   7.5
  54   18
  55   9
  59   10
  61   8
  63   2
  65   8
  67   4.7
  70   32
  72   5.6
  73   5.7
从表1可以看出，式(I)所表示的化合物是p38促分裂原活化蛋白激酶的有效抑制剂。本发明优选的螺[环烷基-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮取代衍生物抑制p38α的IC50值为低于100nM，更优选低于80nM，且最优选低于50nM。
功能分析：
使用人类单核细胞系THP-1进行细胞分析来测定化合物抑制TNFα生成的活性。为此，将2×105个细胞/孔连同所需测试浓度的化合物以及终浓度为10μg/ml的LPS(Sigma，L2630)一起涂于经组织培养物处理过的96孔圆底板的RPMI(包含10％FCS、L-Gln 2mM、Hepes缓冲液10mM、丙酮酸钠1mM、葡萄糖4.5gr/L、HNaCO31.5g/L和β-巯基乙醇50μM)中。将化合物再次混悬于100％DMSO中使得浓度为1mM，用10倍的培养基稀释液滴定。对照物包含单独的受刺激细胞和用最高浓度的化合物载体(1％DMSO)处理过的受刺激细胞。将细胞在37℃下在5％CO2气氛中孵育5小时。离心回收细胞上清液并在进行标准人类TNFαELISA(RnD系统)测试前稀释5倍。
利用非线性回归(Hill方程)分析数据，以绘制剂量-反应曲线。计算的IC50值是使得最大TNFα生成量降低50％时的受试化合物浓度。
本发明的化合物为良好的用于抑制TNFα生成的抑制剂。本发明优选的衍生物抑制TNFα生成的IC50值为小于100μM，优选为小于10μM，更优选为小于1μM，最优选为小于100nM。
本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物可以用于治疗或预防己知通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶而可以得到改善的疾病。所述疾病例如为类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、动脉粥样硬化症、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
相应地，本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物及其可药用的盐、以及包含所述化合物和/或其盐的药物组合物可以用于治疗人体病症的方法中，该方法包括向需要该治疗的对象施予有效剂量的本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物或其可药用的盐。
当本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物用于治疗呼吸疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化或肺气肿时，将其与其他己知可用于治疗呼吸疾病的活性化合物联合使用可能是有益的，这些活性化合物例如为：(1)M3毒蕈碱受体拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质甾类，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)表皮细胞生长因子受体激酶(egfr-kinase)抑制剂，(7)A2B腺苷受体拮抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂和(12)VLA-4拮抗剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物和其他活性化合物，所述活性化合物选自：(1)M3毒蕈碱受体拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE 4抑制剂，(4)皮质甾类，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂，(7)A2B腺苷受体拮抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂，(12)VLA-4拮抗剂和(13)缓解病情的抗风湿药(DMARDs)，如氨甲蝶呤。
当本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物用于治疗呼吸疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化和肺气肿时，将其与其他已知可用于治疗呼吸疾病的活性化合物联合使用可能是有益的，这些活性化合物例如为：(1)M3毒蕈碱受体拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质甾类，(5)CysLT1和/或CysLT2拮抗剂，(6)表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂，(7)A2b拮抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂和(12)VLA-4拮抗剂。
当本发明的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物用于治疗自身免疫疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、赖特尔综合征、纤维肌炎、炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、多发性硬化症、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮症、慢性甲状腺炎、格雷夫斯疾病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫慢性活动性肝炎、重症肌无力或艾迪生病时，将其与其他已知可用于治疗自身免疫疾病的活性化合物联合用药可能是有益的，这些活性化合物例如为PDE4抑制剂、CysLT1和/或CysLT2拮抗剂、表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂、A2b拮抗剂、NK1受体激动剂、CCR3拮抗剂、VLA-4拮抗剂和缓解病情的抗风湿药(DMARDs)。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联合使用的合适的M3拮抗剂(抗胆碱能药物)的例子为：噻托铵盐(tiotropium salts)、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托盐、格隆铵盐、托司铵盐、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮双环[2.2.2]辛烷盐、1-(2-苯乙基)-3-(9H-夹氧杂蒽-9-基羰氧基)-1-氮
Figure BPA00001256196400392
双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-羧酸桥-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯乙基-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、UCB-101333、Merck公司的OrM3、7-桥-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮
Figure BPA00001256196400401
三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，所有这些M3拮抗剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式。在所述的盐中，优选氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸盐。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的β2-激动剂的例子为：阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴
Figure BPA00001256196400404
特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、美他普罗特尼罗(metaprotenerol)、诺洛米罗(nolomirole)、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙喘宁、利托君、利米特罗、沙丁胺醇、甲氧苯舒喘宁、沙美特罗、西贝奈迪(sibenadet)、索提尼罗(sotenerot)、磺酰特罗、特布他林、噻拉米特、妥布特罗、GSK-597901、米威特罗(milveterol)、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、LAS100977、HOKU-81、KUL-1248、卡莫特罗、茚达特罗和5-[2-(5，6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并
Figure BPA00001256196400411
嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并
Figure BPA00001256196400412
嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并
Figure BPA00001256196400413
嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并
Figure BPA00001256196400414
嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001256196400415
嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇(这些β2-激动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式)、以及国际专利申请WO 2006/122788A1和WO 2007/124898所要求保护的化合物。当β2-激动剂为盐或衍生物的形式时，特别优选的是，所述β2-激动剂为选自钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐、富马酸盐、糠酸盐、昔萘酸盐或其混合物的形式。
以下β2-激动剂与式(I)所示化合物联合用药是特别有利的：阿福特罗、班布特罗、比托特罗、溴特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、诺洛米罗、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、(R，R)-福莫特罗、茶丙喘宁、利托君、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、西贝奈迪、磺酰特罗、特布他林、妥布特罗、GSK-597901、米威特罗、LAS100977、KUL-1248、卡莫特罗和茚达特罗，这些β2-激动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式。
最优选的β2-激动剂为：福莫特罗、沙美特罗和GSK-597901、GSK-159797、茚达特罗，这些β2-激动剂可任选地为消旋体、对映体、非对映体、及其混合物的形式，并且可任选地为其药理学相容的酸加成盐的形式。进一步更优选为沙美特罗和福莫特罗。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的PDE4抑制剂的例子为：登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、阿罗茶碱、非明司特、吡拉米司特、美索普莱姆(mesopram)、屈他维林盐酸盐、利米司特、西洛司特、奥格米拉斯特(oglemilast)、艾普米拉斯特(apremilast)、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸(替托司特)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮
Figure BPA00001256196400421
-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇，ONO-6126(Eur Respir J 2003，22(Suppl.45)：Abst 2557)和PCT专利申请WO03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693和WO 2005/123692中所要求保护的化合物。
可与β2-激动剂联合用药的合适的皮质甾类和糖皮质激素的例子为：强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、西浦地塞米松(dexamethasonecipecilate)、萘非可特、地夫可特、卤泼尼松醋酸酯、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、肤轻松、氟轻松醋酸酯、氯可托龙新戊酸酯、醋丙甲泼尼龙、地塞米松棕榈油酸酯(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、阿氯米松双丙酸酯、布替可特丙酸酯、RPR-106541、卤米松、磺庚甲基强的松龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米他松、利美索龙、强的松龙法呢酸酯(prednisolone farnesylate)、环索奈德、地泼罗酮丙酸酯、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯、卤倍他索丙酸酯、依他波酸氯替泼诺酯、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、强的松、地塞米松磷酸钠、醋酸去炎松、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、强的松龙磷酸钠和氢化可的松丙丁酯(hydrocortisone probutate)。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的CysLT1和/或CysLT2拮抗剂的例子为：托鲁司特、异丁司特、泊比司特、普鲁司特水合物、扎鲁司特、利托司特、维鲁司特、硫鲁司特、泰鲁司特(tipelukast)、西那司特、伊拉司特钠、马鲁司特(masilukast)、孟鲁司特钠、5-[3-[3-(2-喹啉甲氧基)苯氧基]丙基]-1H-四唑、(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮钠盐、2-[N-[4-(4-氯苯基磺酰胺基)丁基]-N-[3-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)苄基]氨磺酰基]苯甲酸、(3R，4R)-3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基]苯甲酸、2-[2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基羟甲基]苯基]乙酸盐酸盐、5-[2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苄基]-1H-四唑、(E)-2，2-二乙基-3′-[2-[2-(4-异丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯胺酸、4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基]乙酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯代喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨甲酰基)-4，6-二硫代辛酸钠盐、3-[1-[3-[2-(7-氯代喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲氨基)-3-氧代丙基硫烷基]甲硫烷基]丙酸钠盐、6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯磺酰基)氨甲酰基]苄基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺、MCC-847(得自AstraZeneca)、(+)-4(S)-(4-羧基苯硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸和PCT专利申请WO 2004/043966A1中所要求保护的化合物。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂的例子为：帕利夫明(palifermin)、西妥昔单抗、吉非替尼、雷匹夫明(repifermin)、盐酸厄洛替尼、二盐酸卡奈替尼、拉帕替尼和N-[4-(3-氯-4-氟苯胺)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲氨基)-2(E)-丁烯酰胺。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的A2b腺苷受体拮抗剂的例子为：用于CV疗法的CVT-6883、4-(1-丁基黄嘌呤-8-基)苯甲酸、8-[1-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001256196400441
二唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基]-1，3-二丙基黄嘌呤、N-(1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-2-[5-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙酰胺、8-[4-[5-(2-甲氧苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001256196400442
二唑-3-基甲氧基]苯基]-1，3-二丙基黄嘌呤、3-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)噻唑-4-基]苯基氰、4-(2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)苯磺酸、1-[2-[8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-腺嘌呤-2-基]乙炔基]环戊醇盐酸盐、N-(2-乙酰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺、N-(4-乙酰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺、N-(4-氰基苯基)-2-[4-(1，3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺、或者国际专利申请WO 2005/040155A1、WO 2005/100353A1、WO 2007/039297A1和WO 2007/017096A1中所述的化合物。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的NK1受体拮抗剂的例子为：苯磺诺匹坦铵、达匹坦、拉奈匹坦、盐酸沃氟匹坦、阿瑞匹坦、依洛匹坦、N-[3-(2-戊基苯基)丙酰基]-苏氨酰-N-甲基-2，3-脱氢酪氨酰-亮氨酰-D-苯丙氨酰基-异-苏氨酰-天冬酰胺酰-丝氨酸C-1.7-O-3.1内酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羟基]-L-脯氨酰-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苄基-N-甲酰胺、(+)-(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基氨基]-2-苯基哌啶、(2R，4S)-N-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰]-2-(4-氯苄基)哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺、3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-次膦酸双(N-甲基-D-葡糖胺)盐、[3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]膦酸1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇(1∶2)盐、1′-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)-4′-哌啶]2(S)-氧化物盐酸盐和文献Eur Respir J2003，22(Suppl.45)：Abst P2664中所述的化合物CS-003。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的CRTh2拮抗剂的例子为：2-[5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基]乙酸、雷马曲班、[(3R)-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊[b]吲哚-3-基]乙酸和(1R，2R，3S，5S)-7-[2-(5-羟基苯并噻吩-3-基甲酰胺基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的合适的Syk激酶抑制剂的例子为：白皮杉醇、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(得自Rigel)、R-112(得自Rigel)、R-343(得自Rigel)、R-788(得自Rigel)、6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]
Figure BPA00001256196400451
嗪-3-酮苯磺酸盐、1-(2，4，6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺、2-[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐和AVE-0950(得自Sanofi-Aventis)。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的CCR3拮抗剂的例子为：4-[3-[4-(3，4-二氯苯甲基)吗啉-2(S)-基甲基]脲基甲基]苯甲酰胺、N-[1(R)-[4-(3，4-二氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧苯基)尿素、N-[1(S)-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基甲基]-2-羟丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧苯基)尿素、3-[3-(3-乙酰基苯基)脲基]-2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺、4-(3，4-二氯苯甲基)-1-甲基-1-[3-甲基-2(R)-[3-(3，4，5-三甲氧苯基)脲基]丁基]氯化哌啶、N-[2-[4(R)-(3，4-二氯苯甲基)吡咯烷-2(S)-基]乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基]嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺、CRIC-3(得自IPF Pharmaceuticals)、2(R)-[1-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻吩基)吡咯烷-3(S)-基甲基]哌啶-4-基甲基]戊酸、8-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻吩基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3，3-二丙基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2(S)-羧酸、11-[1-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻吩基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3，14-二氧杂-11-氮杂二螺[5.1.5.2]十五烷-15(S)-羧酸、W-56750(得自Mitsubishi Pharma)、N-[1(S)-[3-桥-(4-氯苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基]-2(S)-羟丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧苯基)尿素、N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[3(S)-(4-氟苄基)哌啶-1-基甲基]环己基]尿素苯磺酸盐、反式1-(环庚基甲基)-4-(2，7-二氯-9H-夹氧杂蒽-9-基甲酰胺基)-1-甲基碘化哌啶、GW-782415(得自GlaxoSmithKline)、GW-824575(得自GlaxoSmithKline)、N-[1′-(3，4-二氯苯甲基)-1，4′-联哌啶-3-基甲基]喹啉-6-甲酰胺、N-[1-(6-氟萘-2-基甲基)吡咯烷-3(R)-基]-2-[1-(3-羟基-5-甲基吡啶-2-基羰基)哌啶-4-亚基]乙酰胺富马酸盐和DIN-106935(得自Bristol-Myers Squibb)。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的VLA-4拮抗剂的例子为：N-[4-[3-(2-甲苯基)脲基]苯乙酰基]-L-亮氨酰-L-天门冬氨酰-L-缬氨酰-L-脯氨酸、3(S)-[2(S)-[4，4-二甲基-3-[4-[3-(2-甲苯基)脲基]苄基]-2，5-二氧代咪唑啉-1-基]-4-甲基戊酰氨基]-3-苯基丙酸、2(S)-(2，6-二氯苯甲酰胺基)-3-(2′，6′-二甲氧基联苯基-4-基)丙酸、RBx-4638(得自Ranbaxy)、R-411(得自Roche)、RBx-7796(得自Ranbaxy)、SB-683699(得自GlaxoSmithKline)、DW-908e(得自DaiichiPharmaceutical)、RO-0270608(得自Roche)、AJM-300(得自Ajinomoto)、PS-460644(得自Pharmacopeia)以及PCT专利申请WO 02/057242A2和WO 2004/099126A1中所要求保护的化合物。
可与本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂联用的缓解病情的抗风湿药(DMARs)的例子为：金诺芬、硫唑嘌呤、布西拉明、环孢霉素、艾拉莫德、来氟米特、甲氨喋呤、喷司他丁、利马卡力(rimacalib)盐酸盐、氯马扎利、柳氮定、硫代磺胺吡啶、特立氟胺(teriflunomide)、(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-乙基异四氢噻唑1，1-二氧化物、顺式-2-(4-氯苯基)-4，5-二苯基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐、2-[8-[2-[6-(甲氨基)吡啶-2-基乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BPA00001256196400471
-4-(S)-基]乙酸、4-乙酰氧基-2-(4-甲苯基)苯并噻唑、3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈(CP-690550)、3-去氮腺苷(3-Deazaadenosine)、6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮苯磺酸盐(R-406)、AD-452(得自Sosei)、AD-827(得自Arakis)、BB-2983(得自British Biotech)、SC-12267(得自4SC)、CPH-82(得自Conpharm)、R-1295(得自Roche)、R-1503(得自Roche)和N2-[3-[1(S)-(2-氟联苯-4-基)乙基]异
Figure BPA00001256196400473
唑-5-基]吗啉-4-甲脒盐酸盐(SMP-114)。
本发明的联合用药可以用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶可以得到改善的疾病。因此，本申请包括治疗这些病症的方法、以及本发明的联合用药在用于制备治疗这些病症(尤其是用于治疗类风湿性关节炎)的药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)所表示的螺[环烷基-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮取代衍生物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂(如载体或稀释剂)。所述活性成分可占组合物的0.001重量％-99重量％，优选为0.01重量％-90重量％，这取决于制剂的性质以及在施用前是否还进行稀释。优选的是，组合物被配制成适合于口服、局部施用、吸入、经鼻、经直肠、经皮或可注射给药的剂型。对于口服给药，组合物可采取糖浆、片剂、胶囊、糖锭、控释制剂、快速溶解制剂等剂型。对于局部给药，组合物可采取乳剂、软膏剂、洗剂、喷鼻剂或气雾剂等剂型。对于注射给药，组合物可采取皮下、皮内、肌肉内或静脉内注射的组合物剂型。对于吸入给药，组合物可采取干粉、溶液、分散液等剂型。
本发明的联合用药中的活性化合物(即，p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂)与其他可任选的活性化合物可以以处于同一药物组合物或不同组合物中的方式一起施用，其中在处于不同组合物中的情况下，打算通过相同或不同的给药途径将所述的不同组合物分开、同时、相伴或顺序地给药。
本发明的一个实施方式在于一种套件，其包含本发明的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、以及关于与另外的活性化合物同时、共同、分开或顺序地联合给药的用药指导，所述另外的活性化合物可用于治疗在p38促分裂原活化蛋白激酶受抑制时有反应的呼吸疾病。
本发明的另一个实施方式在于一种包装体，其含有式(I)所表示的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、以及另外的可用于治疗呼吸疾病的活性化合物，以便将其同时、共同、分开或顺序地用于治疗在p38促分裂原活化蛋白激酶受抑制时有反应的呼吸疾病。
与活性化合物或该化合物的盐混合而形成本发明所述组合物的可药用的赋形剂，其本身是众所周知的，实际使用的赋形剂尤其取决于组合物给药的预定方式。
在制备所述组合物的过程中可使用的稀释剂包括那些与所述活性成分相容的液体和固体稀释剂，如果需要，还可以包括着色剂或调味剂。片剂或胶囊可适宜地含有1mg至500mg的活性成分或其当量的盐。
适合于口服给药的液体组合物可以是溶液或混悬剂的形式。所述溶液可以是活性化合物的可溶盐或其他衍生物与(例如)蔗糖(用以形成糖浆)一起形成的水溶液。所述混悬剂可包含本发明的不溶性的活性化合物或其可药用的盐和水、以及助悬剂或调味剂。
用于肠胃外注射的组合物可以由可溶盐制备而成，所述可溶盐可以经过冷冻干燥或者未经冷冻干燥，并且可将其溶于无热原的水性介质或其他适宜的肠胃外注射液中。
通过吸入而输送至肺部的局部给药的干粉组合物可以(例如)被装在(例如)明胶材质的胶囊或药管中，或者被装在(例如)叠层铝箔泡囊中，用于吸入器或吹药器。这样的制剂通常含有由本发明的化合物以及合适的粉末基质(载体物质，如乳糖或淀粉)形成的供吸入用的粉末混合物。优选使用乳糖。
制剂的包装可以适合于单位剂量或多剂量输送。在多剂量输送的情况下，可以预先将制剂定量或者在使用过程中定量。干粉吸入器因此被分为三组：(a)单次剂量装置，(b)具有多个单位剂量的装置，以及(c)多剂量装置。
关于第一种类型的单次剂量吸入器，制造商已经将单次剂量称装到小的容器中，所述容器大部分为硬质明胶胶囊。从单独的盒子或容器中取出一颗胶囊，插入到吸入器的插孔区域。接着，必须用针或刀片打开胶囊或将胶囊打孔，从而使部分吸入气流穿过胶囊，以夹带粉末或者借助于吸气过程中的离心力使粉末从胶囊中穿过这些孔而排出。吸入粉末后，必须再次从吸入器中移除空胶囊。通常，需要拆开吸入器以插入或移除胶囊，而这样的操作对于某些病人来说可能是困难和繁重的。与使用硬质明胶胶囊以吸入粉末有关的其他缺点为：(a)防止从环境空气中吸收水分的防护性能差；(b)之前已经暴露于极端相对湿度环境中的胶囊难于被打开或打孔，这导致破裂或凹口；以及(c)胶囊碎片可能被吸入。此外，已经报道许多胶囊吸入器都有排放不完全的问题。
如WO 92/03175所述，一些胶囊吸入器具有储料盒，单个胶囊可由该储料盒转到接收腔，在此进行穿孔和排空。其他胶囊吸入器具有旋转的储料盒，其具有胶囊腔，该胶囊腔可以与空气导管成一直线以进行剂量排出(如WO 91/02558和GB 2242134)。这样的吸入器包括具有多个单位剂量类型的吸入器以及泡囊式吸入器(blister inhaler)，其在圆盘或带上储备有有限量的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡囊式吸入器给药物提供了更好的防潮保护。通过刺穿覆层以及泡囊箔，或者通过剥离覆盖的箔，以获得粉末。当使用泡囊带，而不是圆盘时，剂量数目可以增加，但是患者更换空的泡囊带并不方便。因此，此类装置以及一体的剂量系统(包括用于输送泡囊带和打开泡囊的技术手段)通常为一次性的。
多剂量吸入器装载其量未被预先测量过的粉末制剂。它们由相对较大的容器和必须由患者操作的剂量测量要件组成。所述容器装有多份剂量，每份剂量均是通过体积排量而从粉末料堆中单独分出来的。存在许多剂量测量要件，包括：可旋转的薄膜(Ex.EP0069715)或圆盘(Ex.GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)，可旋转的圆筒(Ex.EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)和可旋转的平截头体(Ex.WO 92/00771)，它们均具有腔体，这些腔体需要由容器中的粉末来填满。其他多剂量装置具有测量滑道(Ex.US 5201308和WO97/00703)或测量活塞，其具有局部的或圆周的凹槽，用于将一定体积的粉末从容器中排放到输送腔或空气导管中(Ex.EP 0505321、WO92/04068和WO 92/04928)，或者具有诸如
Figure BPA00001256196400501
(以前为NovolizerSD2FL)的测量滑道，这在专利申请WO 97/000703，WO 03/000325和WO 03/061742中有所描述。
除了通过干粉吸入器用药以外，本发明的组合物也可以以气雾剂的方式给药，这是通过气体推进剂或所谓的喷雾器来操作的，由此能够将药理学活性物质的溶液在高压下喷射而产生雾状的可吸入颗粒。例如WO 91/14468和WO 97/12687描述了这样的喷雾器。
一般而言，有效剂量为每天1至2000mg活性成分。每日剂量可以以一次或多次治疗的方式给药，优选为每天治疗1-4次。
本发明的化合物以及其中所用的中间体的合成通过下述实施例(1-78)(包括制备例(中间体1-59))来说明，应当理解所述例子不以任何方式限定本发明的范围。
使用Varian Gemini 300波谱仪记录1H核磁共振光谱。使用BüchiB-540装置来记录熔点。使用装备有Symmetry C18(2.1×100mm，3.5mm)柱的Waters 2795系统来获得LCMS层析分离物。使用Micromass ZMD质谱仪(该质谱仪使用ES电离)和Waters 996二极管阵列检测器作为检测器。流动相为：甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)和水(1000ml)(A)，以及甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)：最初20分钟内，B从0％到95％，之后4分钟为95％的B。介于两次注射之间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4ml/min。进样体积为5μl。二极管阵列色谱在210nm下进行。
制备例1
6-溴二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001256196400511
a)2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯
在10℃下，将处于N，N’-二甲基甲酰胺(45mL)中的丙二酸二甲酯(40.34g，0.305mol)滴加至搅拌的、氢化钠(60％的矿物油分散体，16.2g，405mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(500mL)中形成的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向反应混合物中滴加处于N，N’-二甲基甲酰胺(45mL)中的4-溴-1-氟-2-硝基苯(44.38g，202mmol)。将混合物在室温下搅拌75分钟，然后加热至65℃。1小时后，减压蒸去溶剂，将得到的残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中，向所得的混合物中加入2M含水盐酸直至其颜色变为浅黄色。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制品用异丙醚进行重结晶，得到标题化合物(55.0g，83％)，为浅黄色固体。
LRMS(m/z)：330/332(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.81(s，6H)，5.28(s，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)，8.21(d，J＝4.0Hz，1H)。
b)2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸
在室温下，将6M含水盐酸(200mL)加入到搅拌的、2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(制备例1a，55.45g，170mmol)的二甲基亚砜(250mL)溶液中，然后在搅拌条件下将所得的混合物加热至130℃。5小时后，将混合物冷却，并且在搅拌条件下加水(400mL)，使混合物冷却过夜。将沉淀物过滤，用水洗涤，并且真空干燥，得到标题化合物(41.0g，94％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：258/260(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.98(s，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，12.66(s，1H)。
c)6-溴二氢吲哚-2-酮
将铁(40.0g，700mmol)缓慢加入到搅拌的、75℃下的2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸(制备例1b，46.6g，200mmol)的乙酸(390mL)溶液中，然后在100℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却并加入乙酸乙酯。用
Figure BPA00001256196400521
过滤所得的混合物并蒸发溶剂。将粗制品用0.1M含水盐酸、水、乙醚洗涤并干燥，获得固态的标题化合物(22.0g，58％)。
LRMS(m/z)：212/214(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.45(s，2H)，6.94(s，1H)，7.09-7.17(m，2H)，10.50(s，1H)。
制备例2
6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400522
用30分钟将正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.8mL，9.5mmol)滴加至搅拌的、-78℃下的6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，1.00g，4.7mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.42mL，9.4mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中。将所得的混合物搅拌1小时后，用5分钟滴加1，4-二碘丁烷(3.11mL，23.6mmol)。用1小时将混合物加热至-20℃，在此温度下继续搅拌1小时，然后加热至室温。在室温下搅拌3小时后，向反应物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用快速层析法(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(0.57g，45％)，为浅粉红色固体。
LRMS(m/z)：266/268(M+1)+
1H-NMRδ(CDCl3)：1.81-2.20(m，8H)，7.02-7.06(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.83(brs，1H)。
制备例3
6′-溴-5′-氯螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400531
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.50g，3.75mmol)加入到6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2，0.20g，0.75mmol)的氯仿(5mL)溶液中。搅拌混合物并加热回流。6小时后，将混合物冷却至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应物中，用氯仿萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用快速层析法(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(0.17g，75％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：298/300(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.84-1.99(m，4H)，2.07-2.14(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，7.26(brs，2H)。
制备例4
6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400541
在Biotage微波合成仪中，将6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2，0.20g，0.77mmol)、双戊酰二硼(0.29g，1.15mmol)、乙酸钾(0.38g，3.85mmol)、以及1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.06g，0.08mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(2mL)中形成的混合物于120℃下加热30分钟。然后冷却该混合物，并蒸去溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用快速层析法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得固态的标题化合物(0.07g，30％)。
LRMS(m/z)：314(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.34(s，12H)，1.83-1.91(m，2H)，1.94-2.10(m，4H)，2.15-2.23(m，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.45(brs，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)。
制备例5
6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
使用6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1)和1，5-二碘戊烷，按照在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，获得为粉红色固体的标题化合物(24％)。
LRMS(m/z)：280/282(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.63-1.97(m，10H)，7.08(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(brs，1H)。
制备例6
6′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
a)N′-(3-溴苯基)环丁烷甲酰肼
将三乙胺(6.90mL，49.22mmol)滴加到3-溴苯基肼盐酸盐(5.00g，22.37mmol)的二氯甲烷(60mL)悬浮液中，得到溶液。将混合物在冰-盐浴中冷却，然后滴加含环丁烷羰基氯(2.68mL，23.49mmol)的二氯甲烷(10mL)，滴加速率使内部温度不超过-10℃。在滴加之后，将混合物在-5℃到-10℃下搅拌1.5小时。撤掉冷却浴并将混合物在室温下再搅拌2小时。将混合物真空蒸发并加入4％碳酸氢钠水溶液。将混合物过滤并将半固体用4％碳酸氢钠水溶液、水和乙醚洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(3.60g，60％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：268/270(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.80-2.20(m，6H)，3.11(m，1H)，6.63(d，J＝2Hz，1H)，6.80(m，2H)，7.08(m，1H)，7.96(brs，1H)，9.56(brs，1H)。
b)N′-(3-溴苯基)环丁烷甲酰肼
用2分钟的时间，将N′-(3-溴苯基)环丁烷甲酰肼(制备例6a，3.58g，13.3mmol)分批加入到搅拌的氧化钙(6.56g，117.0mmol)的喹啉(14mL)悬浮液中。将混合物缓慢加热到265-270℃以引发反应。然后将混合物在265℃保持75分钟，然后冷却到室温。将混合物用含水2M盐酸消化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用2M含水盐酸、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且减压蒸发溶剂，得到油状物(异构体的混合物)，将其通过快速层析法进行纯化(10∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.57g，17％)，为极性最小的异构体。
LRMS(m/z)：251/253(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.10-2.30(m，4H)，2.50-2.70(m，2H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0和1.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(brs，1H)。
制备例7
6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
使用6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1)和1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷，按照制备例2中所述的实验步骤，之后将粗制品与乙醚/己烷(1∶1)一起研磨、然后与乙酸乙酯一起研磨、最后与乙醚一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(33％)。
LRMS(m/z)：282/284(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.71(m，4H)，3.81(m，2H)，4.01(m，2H)，6.98(d，J＝1.65Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.97Hz，J＝1.65Hz，1H)，7.47(d，J＝7.97Hz，1H)，10.55(s，NH)。
制备例8
6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
Figure BPA00001256196400562
a)6-溴-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(4.63g，21.2mmol)和碳酸氢钠(107g，127mmol)加入到搅拌的、6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，3.0g，14.2mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，将混合物加热回流。3小时后，将混合物冷却并过滤，将滤液真空浓缩。用快速层析法(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(3.58g，81％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：312/314(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.65(s，9H)，3.66(s，2H)，7.10(d，1H)，7.27(d，1H)，8.03(s，1H)。
b)6-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-1-羧酸叔丁酯
在氩气气氛中，用20分钟的时间将碳酸铯(20.7g，63.5mmol)分批加入到搅拌的、-20℃下的6-溴-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(制备例8a，6.0g，16.0mmol)和1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷(6.58g，17.6mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。之后将混合物加热至室温，并搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸(1.1mL)，之后加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。用快速层析法(10∶1至5∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得标题化合物(4.50g，61％)，为淡黄色固体。
LRMS(m/z)：382/384(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.65(s，9H)，1.86(m，4H)，3.90(m，2H)，4.23(m，2H)，7.17(d，J＝7.97Hz，1H)，7.33(d，J＝7.97Hz，1H)，8.07(s，1H)
c)6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
将6-溴-2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-1-羧酸叔丁酯(制备例8b，4.20g，11.0mmol)和5M含水盐酸在1，4-二烷(25mL)中形成的混合物于室温下搅拌。5小时后，真空浓缩混合物，获得标题化合物(3.20g，98％)，为浅粉红色固体。
LRMS(m/z)：278/280(M-1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.71(m，4H)，3.81(m，2H)，4.01(m，2H)，6.98(d，J＝1.65Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.97Hz，J＝1.65Hz，1H)，7.47(d，J＝7.97Hz，1H)，10.55(s，NH)。
制备例9
6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
Figure BPA00001256196400581
使用烘箱烘干的可重封的舒伦克(Schlenk)管，向其中装入6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮(制备例8，0.10g，0.35mmol)、双戊酰二硼(0.18g，0.71mmol)、乙酸钾(0.07g，0.70mmol)和二甲基亚砜(1mL)。将舒伦克管抽真空再回充氩气，将该循环重复3次，加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.02g，0.02mmol)。再进行3次抽真空-回充氩气的循环后，将舒伦克管密封并置于90℃油浴中。16小时后，将混合物冷却并加入乙酸乙酯。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。将混合物通过二氧化硅柱过滤并用己烷/乙酸乙酯洗脱，获得定量的标题化合物，为淡黄色油状残留物，其不经过进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：330(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.35(m，12H)，1.89-1.91(m，4H)，3.91-3.95(m，2H)，4.23-4.27(m，2H)，7.33(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(brs，1H)。
制备例10
6-溴-1′-甲基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure BPA00001256196400591
在-78℃下，将双(三甲硅基)氨基钠(1.0M，在四氢呋喃中，9.40mL，9.40mmol)滴加到搅拌的6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，0.40g，1.89mmol)的四氢呋喃(4mL)悬浮液中。将混合物搅拌30分钟，然后加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(0.36g，1.89mmol)，并将混合物加热到室温。在搅拌过夜之后，向反应体系中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过反相色谱法纯化(含0％CH3CN的H2O到含100％CH3CN的H2O)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.17g，31％)。
LRMS(m/z)：295/297(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.68-1.86(m，4H)，2.51-2.62(m，4H)，2.80-2.87(s，3H)，7.00(s，1H)，7.14(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，8.28(brs，1H)。
制备例11
6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001256196400592
在0℃下，将双(三甲硅基)氨基锂(1.0M，在四氢呋喃中，2.80mL，2.80mmol)滴加到搅拌的6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，0.20g，0.94mmol)的四氢呋喃(1.5mL)悬浮液中。将混合物搅拌15分钟，然后滴加含双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，1.04mmol)的THF(1mL)，并将混合物加热到室温。在搅拌过夜之后，向反应体系中加入2M含水盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.08g，22％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：381/383(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.50(s，9H)，1.71-1.89(m，4H)，3.77-3.83(m，4H)，7.07(d，1H)，7.14(s，1H)，7.18(d，1H)，7.72(brs，1H)。
制备例12
6-溴-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure BPA00001256196400601
a)N，N-双(2-氯乙基)甲烷磺酰胺
将三乙胺(3.1mL，22.2mmol)滴加到N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.0g，11.2mmol)的二氯甲烷悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后将混合物在冰浴中冷却并滴加甲烷磺酰基氯(1.41g，1.1mmol)。撤掉冷却浴并将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水并将有机层用2M含水盐酸、水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(1.80g，73％)，为白色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.98(s，3H)，3.62(m，4H)，3.72(m，4H)。
b)N，N-双(2-碘乙基)甲烷磺酰胺
将N，N-双(2-氯乙基)甲烷磺酰胺(制备例12a，3.0g，13.6mmol)加入到搅拌的碘化钠(10.2g，68.1mmol)的丙酮(60mL)溶液中，并将混合物在密封管中加热回流并保持过夜。然后将混合物冷却并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物加到乙酸乙酯中，并将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(5.4g，98％)，为棕色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.91(s，3H)，3.24(m，4H)，3.53(m，4H)。
c)6-溴-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
在氩气气氛下，用20分钟的时间，将碳酸铯(3.4g，10.6mmol)分批加入到搅拌的6-溴-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(制备例8a，1.0g，3.2mmol)和N，N-双(2-碘乙基)甲烷磺酰胺(制备例12b，1.42g，3.5mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中。在加入之后，将混合物加热到室温并搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸(0.2mL)，随后加入乙酸乙酯和水并将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物用5M氯化氢的1，4-二
Figure BPA00001256196400611
烷(25mL)溶液进行处理，并将混合物搅拌并加热到70℃。在30分钟之后，将混合物真空浓缩并将残余物通过快速层析法进行纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.33g，29％)，为浅黄色固体。
LRMS(m/z)：359/361(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.82(m，4H)，2.96(s，3H)，3.38(m，2H)，3.52(m，2H)，6.99(d，J＝1.99Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.97Hz，J＝1.92Hz，1H)，7.43(d，J＝7.97Hz，1H)，10.62(s，1H)。
制备例13：
6-溴-1′-[(4-甲基苯基)磺酰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮
Figure BPA00001256196400612
a)N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺
使用N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐和4-甲基苯磺酰基氯，根据在制备例12a中所述的实验步骤，获得为黄色固体的标题化合物(98％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.45(s，3H)，3.49(m，4H)，3.69(m，4H)，7.36(brs，2H)，7.73(brs，2H)。
b)N，N-双(2-碘乙基)-4-甲基苯磺酰胺
使用N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(制备例13a)和碘化钠，根据在制备例12b中所述的实验步骤，获得为棕色固体的标题化合物(88％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.45(s，3H)，3.29(m，4H)，3.49(m，4H)，7.34(d，J＝8.51Hz，2H)，7.70(d，J＝8.51Hz，2H)。
c)6-溴-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
使用6-溴-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(制备例8a)和N，N-双(2-碘乙基)-4-甲基苯磺酰胺(制备例13b)，根据在制备例12c中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为红色固体的标题化合物(42％)。
LRMS(m/z)：435/437(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.77(m，2H)，1.98(m，2H)，2.45(s，3H)，3.12(m，2H)，3.46(m，2H)，6.94(s，1H)，7.13(d，1H)，7.18(d，1H)，7.48(d，J＝7.97Hz，2H)，7.67(d，J＝7.97Hz，2H)。
制备例14
6-溴-1′-(4-氯苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
a)2，2′-(4-氯苯基氮烷二基)二乙醇
向搅拌的4-氯苯胺(4.51g，35mmol)的水(36mL)悬浮液中加入2-氯乙醇(11.9mL，177mmol)和碳酸钙(5.0g，50mmol)，并将混合物搅拌并加热回流。在18小时之后，将混合物冷却并用乙醚萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)并蒸发，得到半固体。从甲苯(70mL)重结晶，得到标题化合物(5.63g，74％)，为粉红色固体。
LRMS(m/z)：216(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.37(m，4H)，3.49(m，4H)，4.73(t，J＝4.9Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)。
b)2，2′-(4-氯苯基氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基)二甲磺酸酯
将2，2′-(4-氯苯基氮烷二基)二乙醇(制备例14a，2.0g，9.3mmol)和三乙胺(2.58mL，18.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到冷却的(冰浴)、搅拌的甲磺酰氯(1.44mL，18.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物加热到室温并搅拌4小时。混合物用水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(3.5g，100％)，为无色油状物。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.00(s，6H)，3.76(m，4H)，4.35(m，4H)，6.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.2Hz，2H)。
c)4-氯-N，N-双(2-碘乙基)苯胺
在密封管中，搅拌2，2′-(4-氯苯基氮烷二基)双(乙烷-2，1-二基)二甲磺酸酯(制备例14b，3.45g，9.3mmol)和碘化钠(4.17g，27.8mmol)的丙酮(60mL)溶液，并加热回流。在5小时之后，将悬浮液冷却并过滤，用几份丙酮洗涤滤饼。将合并的滤液和洗涤液蒸发并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(3.51g，87％)，为白色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.19(t，J＝7.7Hz，4H)，3.70(t，J＝7.7Hz，4H)，6.55(d，J＝9.1Hz，2H)，7.18(d，J＝9.1Hz，2H)。
d)6-溴-1′-(4-氯苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
用5分钟的时间，将碳酸铯(2.09g，6.4mmol)分批加入到4-氯-N，N-双(2-碘乙基)苯胺(制备例14c，0.73g，1.68mmol)和6-溴-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(制备例8a，0.50g，1.60mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，并将混合物搅拌48小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物加到1，4-二
Figure BPA00001256196400641
烷(15mL)和5M含水盐酸(5mL)中，将混合物搅拌并加热到70℃。在30分钟之后，将混合物蒸发并在乙酸乙酯和2M含水盐酸之间分配。将有机层与分离出的不溶性固体合并，并将混合物蒸发。将残余物通过快速层析法进行纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.11g，17％)，为粉红色固体。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.83(m，4H)，3.41(m，2H)，3.60(m，2H)，7.02(m，3H)，7.13(dd，J＝8.2；1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝9.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，10.58(s，1H)。
制备例15
6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮和6-溴-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001256196400642
在-78℃下，用30分钟的时间，将正丁基锂(2.5M，在己烷中，11.3mL，28.25mmol)滴加到搅拌的6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，3.00g，14.15mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.30mL，28.30mmol)的四氢呋喃(40mL)悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后用5分钟的时间滴加碘甲烷(4.40mL，70.73mmol)。用1小时的时间将混合物加热到-20℃，并在此温度下再搅拌1小时，然后加热到环境温度。在1小时之后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.97g，29％)和6-溴-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(0.68g，19％)。
6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
LRMS(m/z)：240/242(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.39(s，6H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.26(brs，1H)。
6-溴-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮：
LRMS(m/z)：254/256(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.36(s，6H)，3.20(s，3H)，7.00(s，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)。
制备例16
6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
a)N′-(3-溴苯基)异丁酰肼
在0℃下，将异丁酸酐(4.80mL，28.70mmol)滴加到搅拌的3-溴苯基肼盐酸盐(6.10g，27.30mmol)和三乙胺(7.60mL，54.50mmol)的二氯甲烷溶液中。在加入之后，将混合物加热到环境温度并搅拌3小时。然后将混合物真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，过滤出固体并干燥，得到标题化合物(5.50g，78％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：257/259(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.22-1.25(d，6H)，2.43-2.51(m，1H)，6.16(brs，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.95(brs，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.33(brs，1H)。
b)6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
用25分钟的时间将处于舒伦克管(装备有空气冷凝器)中的N′-(3-溴苯基)异丁酰肼(制备例16a，3.10g，11.90mmol)和氢化钙(0.75g，17.9mmol)的混合物加热到180℃，然后再用15分钟的时间加热到210℃，最后再用30分钟的时间加热到230℃。然后将混合物冷却到室温并在搅拌下加入甲醇和水的混合物，在气体停止逸出后，加入浓盐酸，直到pH为1-2。然后加入水并将混合物加热到100℃。在1小时之后，将混合物冷却到0℃，用6M氢氧化钠水溶液调节至pH 3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速层析法进行纯化(10∶1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.70g，24％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：240/242(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.39(s，6H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.24(brs，1H)。
制备例17
3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮
使用6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(制备例16)，根据在制备例9中所述的实验步骤获得为固体的标题化合物。以定量收率获得期望的粗制化合物，并且不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：288(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.26-1.40(m，18H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00(brs，1H)。
制备例18
6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-2-酮
Figure BPA00001256196400662
a)6-溴-3，3-双(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)二氢吲哚-2-酮
在-75℃下，将叔丁醇钾(1.06g，9.43mmol)分批加入到搅拌的6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，0.50g，2.36mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液中。将混合物加热到室温并搅拌1小时，然后再冷却到-75℃。然后滴加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.75mL，4.95mmol)，并将反应体系加热到室温。在4小时之后，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.65g，59％)，为浅黄色油状物。
LRMS(m/z)：468/470(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.40-1.62(m，12H)，2.20-2.13(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，3.08(m，2H)，3.33-3.66(m，8H)，7.05(s，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)。
b)6-溴-3，3-双(2-溴乙基)二氢吲哚-2-酮
在0℃下，将溴(0.20g，1.28mmol)滴加到搅拌的6-溴-3，3-双(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)二氢吲哚-2-酮(制备例18a，0.30g，0.64mmol)和三苯膦(0.33g，1.28mmol)的二氯甲烷(7mL)悬浮液中，然后将混合物加热到室温。在3小时之后，加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(6∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.05g，18％)，为白色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.27-2.37(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)。
c)N′-6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-2-酮
在室温下将硫化钠(0.33g，4.23mmol)加入到搅拌的6-溴-3，3-双(2-溴乙基)二氢吲哚-2-酮(制备例18b，0.60g，1.41mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，然后将混合物加热到50℃。在2小时之后加入水并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.40g，95％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：296/298(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.85-1.93(m，4H)，2.64-2.70(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，6.99(s，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，10.56(brs，1H)。
制备例19
6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-2-酮
Figure BPA00001256196400681
a)N′-(3-溴苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰肼
将草酰氯(1.20mL，14.2mmol)滴加到搅拌的四氢-2H-噻喃-4-甲酸(WO2007006732，2.00g，13.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。然后，加入两滴N，N′-二甲基甲酰胺并继续搅拌。在1.5小时之后，用30分钟的时间，将得到的溶液滴加到搅拌的、冷却(冰浴)的(3-溴苯基)肼盐酸盐(3.05g，13.7mmol)和三乙胺(4.20mL，30.1mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。在加入之后，将混合物加热到室温并搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用4％的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，过滤出固体并干燥，得到标题化合物(2.57g，60％)，为灰白色固体。
LRMS(m/z)：315/317(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.62-1.76(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.63-2.67(m，4H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.79(t，J＝3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(t，J＝9.0Hz，1H)，8.00(brs，1H)，9.71(brs，1H)。
b)N′-6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-2-酮
使N′-(3-溴苯基)四氢-2H-噻喃-4-甲酰肼(制备例19a，1.45g，4.60mmol)的四氢萘(20mL)悬浮液经历三个真空-氩气循环，然后加入新研磨的氢化钙(0.39g，9.30mmol)。在砂浴中，用3小时的时间将搅拌的混合物缓慢加热到230-240℃，然后在这个温度下搅拌3.5小时。将混合物在冰浴中冷却并滴加甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物。在气体逸出量已经减少之后，将混合物用浓盐酸酸化，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的油状物通过快速层析法在硅胶上进行纯化(100％己烷到5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.37g，27％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：296/298(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.85-1.93(m，4H)，2.64-2.70(m，2H)，3.04-3.13(m，2H)，6.99(s，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，10.56(brs，1H)。
制备例20
6-溴-3，3-双(2-羟基乙基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001256196400691
在室温下将5M含水盐酸(5M，1.50mL)加入到搅拌的6-溴-3，3-双(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)二氢吲哚-2-酮(制备例18a，0.62g，1.32mmol)的1，4-二
Figure BPA00001256196400692
烷(3mL)溶液中，然后将混合物搅拌并加热到60℃。在2小时之后，将混合物冷却并向混合物中加入水。将混合物用乙醚萃取并在真空中蒸发水相，得到标题化合物(0.20g，50％)，为固体。
LRMS(m/z)：300/302(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.92-1.98(m，4H)，2.99-3.14(m，4H)，6.98(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，10.46(brs，1H)。
制备例21
6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
a)6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮
将叔丁醇钾(0.085g，0.8mmol)加入到6-溴二氢吲哚-2-酮(制备例1，3.00g，14.2mmol)的二甲亚砜(7mL)悬浮液中，并且在室温下搅拌10分钟之后，将混合物加热到40-45℃，并用70分钟的时间滴加丙烯酸甲酯(4.00mL，44.4mmol)。在加入之后，将混合物搅拌1小时，然后再用30分钟的时间分批加入叔丁醇钾(3.82g，34.0mmol)，同时保持温度低于50℃。然后将混合物加热到100℃并搅拌1.5小时。加入水(45mL)并继续在85℃加热4小时，然后将混合物放置冷却过夜。将得到的沉淀物过滤并将固体用水和己烷洗涤，得到粗产物。从乙醇重结晶，得到标题化合物(1.95g，42％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：292/294(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.99-2.08(m，2H)，2.13-2.22(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，7.07(d，J＝3.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，10.70(brs，1H)。
b)6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
将二乙基氨基硫三氟化物(0.40mL，3.1mmol)滴加到6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮(制备例21a，0.30g，1.0mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后滴加到冰水混合物中。在搅拌20分钟之后，将混合物用4％碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物。通过反相色谱法纯化(C-18二氧化硅，得自
Figure BPA00001256196400711
水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1％v/v甲酸缓冲]0％到60％)，得到标题化合物(0.13g，41％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：314/316(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.80-2.20(m，6H)，2.60(m，2H)，7.02-7.21(m，3H)，7.80(brs，1H)。
制备例22
4，4-二氟-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400712
使用6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例21)，根据在制备例9中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得为白色固体的标题化合物(76％)。
LRMS(m/z)：362(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.36(s，12H)，1.94-2.18(m，6H)，2.54-2.75(m，2H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(brs，1H)。
制备例23
6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400713
在室温下，将硼氢化钠(77mg，2.0mmol)分批加入到搅拌的6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮(制备例21a，0.30g，1.0mmol)的甲醇(14mL)悬浮液中。在2.5小时之后，将混合物真空浓缩并加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，为异构体的混合物。通过反相色谱法纯化(C-18二氧化硅，得自
Figure BPA00001256196400721
水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1％v/v甲酸缓冲]0％到60％)实现异构体的分离，按洗脱顺序，先得到纯的次要异构体，为白色固体(0.075g，25％)：
LRMS(m/z)：296/298(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.83(m，6H)，2.20(m，2H)，4.00(m，1H)，7.06(d，J＝1.65Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.97Hz，J＝1.65Hz 1H)，7.35(d，J＝7.97Hz，1H)，7.62(s，1H)。
随后得到主要异构体，为白色固体(0.140g，46％)：
LRMS(m/z)：296/298(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.70(m，2H)，1.96(m，4H)，2.15(m，2H)，3.89(m，1H)，7.06(m，2H)，7.15(m，1H)，7.68(brs，1H)。
制备例24
6′-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400722
在-78℃下，将甲基锂(1.6M，在乙醚中，4.89mL，7.82mmol)滴加到搅拌的6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮(制备例21a，1.00g，3.40mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。用3小时的时间，将混合物加热到0℃并在室温下再搅拌4.5小时。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物的异构体混合物。将残余物通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物的两种纯的异构体。
主要异构体(0.661g，63％)，为白色固体
LRMS(m/z)：310/312(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.39(s，3H)，1.47-1.60(m，3H)，1.78-1.97(m，4H)，2.16-2.26(m，2H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0Hz，J′＝1.65Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(brs，1H)。
次要异构体(0.244g，23％)，为白色固体
LRMS(m/z)：310/312(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.15(brs，1H)，1.39(s，3H)，1.61-1.73(m，2H)，2.02-2.12(m，3H)，2.19-2.28(m，3H)，7.01(s，1H)，7.16(s，2H)，7.51(brs，1H)。
制备例25
4-羟基-4-甲基-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400731
使用6′-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例24，主要异构体)，根据在制备例9中所述的实验步骤，获得为固体的标题化合物。以定量收率获得期望的粗制化合物，并且不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：358(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.35(s，12H)，1.41(s，3H)，1.54-1.62(m，2H)，1.83-1.96(m，4H)，2.16-2.26(m，2H)，2.63(s，1H)，7.35-7.37(m，2H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.73(brs，1H)。
制备例26
6′-溴-4-吗啉-4-基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196400741
将乙酸(74μl，1.29mmol)加入到搅拌的6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮(制备例21a，0.38g，1.29mmol)和吗啉(123μl，1.1mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中。将混合物冷却到0℃并滴加三乙酰氧基硼氢化钠(0.356g，1.68mmol)。在加入之后，撤掉冷却浴并将混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷并将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到粗制的油状产物，为异构体的混合物。通过快速层析法实现异构体的分离(98∶2二氯甲烷/甲醇)：
次要异构体(10％)，为白色固体
LRMS(m/z)：363/365(M-1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.53-1.91(m，8H)，2.38(m，1H)，2.51(m，4H)，3.61(m，4H)，7.02(d，J＝1.74Hz，1H)，7.15(d，J＝7.97Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.97Hz，J＝1.74Hz，1H)，10.56(s，1H)。
主要异构体(23％)，为白色固体：
LRMS(m/z)：363/365(M-1)+。
1H-NMRδ(DMSO)：1.70-2.05(m，8H)，2.38(m，1H)，2.50(m，4H)，3.59(m，4H)，6.99(d，1H)，7.10(m，1H)，7.22(m，1H)，10.36(s，1H)。
制备例27
6′-溴-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196400742
a)6′-溴-4，4-双(2-氯乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
将处于二氯甲烷(20mL)和甲苯(40mL)中的6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′，4-二酮(制备例21a，4.0g，13.6mmol)、2-氯乙醇(20mL)、甲磺酸(0.25mL)和新活化的分子筛(20g)的混合物在环境温度下搅拌4天。加入固体碳酸氢钠以中和混合物并将悬浮液过滤，将滤饼用几份二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并并蒸发，并将残余物通过快速层析法进行纯化(200∶1二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(3.9g，66％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：436(M-1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.69(m，4H)，1.86(m，2H)，2.15(m，2H)，3.74(m，6H)，3.81(m，2H)，6.96(s，1H)，7.16(m，2H)，10.48(s，1H)。
b)6′-溴-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
用5分钟的时间，将硼氢化锌(0.25M，在乙醚中，3.48mL，0.87mmol)的溶液滴加到搅拌的、冷却(冰浴)的6′-溴-4，4-双(2-氯乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例27a，0.81g，1.9mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中。随后，滴加三甲硅基氯(0.46mL，3.64mmol)并将混合物加热到室温并搅拌过夜。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并继续搅拌1小时。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。将固体加到N，N′-二甲基甲酰胺(6mL)中并加入吗啉(0.45mL，5.14mmol)和碘化钠(0.2g，1.6mmol)，将混合物在搅拌条件下在密封管中加热到85℃。在搅拌过夜之后，将混合物用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用2M盐酸水溶液(3×20mL)萃取并将合并的水层用乙酸乙酯洗涤。将得到的水溶液用固体氢氧化钠调节为强碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，并将残余物通过快速层析法进行纯化(100∶1到25∶1的二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.21g，28％，92∶8的异构体的混合物)，为白色固体。
LRMS(m/z)：409/411(M+1)+。
制备例28
4-(2-吗啉乙氧基)-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
使用6′-溴-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例27)，根据在制备例9中所述的实验步骤，获得为棕色油状物的标题化合物。以定量收率获得期望的粗制化合物，并且不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
制备例29
6′-氯螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196400762
使用6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮、6-溴二氢吲哚-2-酮(US20040072836)和1，4-二碘丁烷，根据在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得为白色固体的标题化合物(37％)。
LRMS(m/z)：223(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.81-1.97(m，4H)，2.05-2.12(m，2H)，2.17-2.25(m，2H)，6.98(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(brs，1H)。
制备例30
6′-溴-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196400771
a)5-溴-2-氯-3-硝基吡啶
将N，N′-二甲基甲酰胺(3mL)加入到5-溴-2-羟基-3-硝基吡啶(16.54g，80mmol)和亚硫酰氯(43mL)的混合物中，将混合物搅拌并加热回流。在1小时之后，将溶液冷却并将溶剂蒸发。将混合物与甲苯共蒸发，得到黑色的固体。通过快速层析法(10∶1己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(14.63g，82％)，为黄色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：8.38(d，J＝3.0Hz，1H)，8.70(d，J＝3.0Hz，1H)。
b)2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二苄基酯
将含丙二酸二苄基酯(14.35g，50.5mmol)的二甲氧基乙烷(40mL)滴加到氢化钠(60％，在矿物油中，2.00g，50.5mmol)的二甲氧基乙烷(55mL)悬浮液中。在加入之后，将混合物再搅拌30分钟，滴加溴-2-氯-3-硝基吡啶(制备例30a，6.00g，25.3mmol)的二甲氧基甲烷(50mL)溶液，并将红色的混合物搅拌过夜。将混合物倾倒在水中，用1M盐酸调节溶液的pH到3，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解于最小量的甲苯中并在刮擦反应容器的同时加入数体积的己烷，过滤后得到固体，在将其干燥之后得到标题化合物(10.60g，80％)。
LRMS(m/z)：485/487(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：5.24(s，1H)，5.25(s，1H)，7.30-7.35(m，10H)，8.61(s，1H)，8.80(s，1H)。
c)6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮
将铁粉(0.82g，14.60mmol)加入到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二苄基酯(制备例30b，1.78g，3.70mmol)的冰乙酸(50mL)溶液中，并将混合物在搅拌下加热到120℃。在7小时之后，将混合物冷却并静置过夜。将反应物倾倒在冰-水上并首先用乙酸乙酯萃取，然后用氯仿萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.42g，54％)，为粉红色固体。
LRMS(m/z)：213/215(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.58(s，2H)，7.31(d，J＝3.0Hz，1H)，8.18(d，J＝3.0Hz，1H)，10.69(brs，1H)。
d)6′-溴-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
使用6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例30c)和1-碘-2-(2-碘乙氧基)乙烷，根据在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(13％)。
LRMS(m/z)：283/285(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.63-1.84(m，4H)，3.87-4.07(m，4H)，7.41(s，1H)，8.26(s，1H)，10.78(brs，1H)。
制备例31
2′-氧代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基硼酸
向经过烘干的可再次密封的舒伦克管中加入6′-溴-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例30，0.350g，1.24mmol)、双戊酰二硼(0.470g，1.85mmol)、乙酸钾(0.240g，2.48mmol)和二甲亚砜(4mL)。将舒伦克管抽真空再回充氩气，将该循环重复3次，并加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.06g，0.07mmol)。再进行3次抽真空-回充氩气的循环后，将舒伦克管加盖并置于110℃油浴中。在16小时之后，将混合物冷却并加入乙酸乙酯，将有机层用2M含水盐酸萃取。水相用乙酸乙酯洗涤，然后用6M氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节到6并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到定量收率的标题化合物，为棕色油状残余物，其不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：249(M+1)+。
制备例32
6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196400792
a)6′-溴螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′，4(1′H)-二酮
将叔丁醇钾(0.03g，0.27mmol)加入到6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例30c，0.87g，4.1mmol)的二甲亚砜(4mL)悬浮液中，并且在室温下搅拌10分钟之后，将混合物加热到40-45℃并用60分钟的时间滴加丙烯酸甲酯(1.14mL，12.71mmol)。在加入之后，将混合物搅拌2小时，然后再用30分钟的时间分批加入叔丁醇钾(1.4g，12.21mmol)，同时保持温度低于50℃。然后将混合物加热到100℃并搅拌2小时。加入水(20mL)并继续在85℃加热2小时，然后将混合物静置冷却过夜。加入乙酸乙酯并将混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.60g，50％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：293/295(M-1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.14(m，2H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，3.01(m，2H)，7.40(d，J＝1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.44(brs，1H)。
b)6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
使用6′-溴螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′，4(1′H)-二酮(制备例32a)，根据在制备例21b中所述的实验步骤，随后通过反相色谱法(C-18二氧化硅，得自
Figure BPA00001256196400801
水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1％v/v甲酸缓冲]0％到60％)纯化，获得为固体的标题化合物(16％)。
LRMS(m/z)：315/317(M-1)+。
制备例33
6′-溴-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196400802
使用6′-溴螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′，4(1′H)-二酮(制备例32a)和吗啉，根据在制备例26中所述的实验步骤，获得为异构体混合物的标题化合物。通过快速层析法(含0.1％Et3N的95∶5到90∶10的乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物的两种纯的异构体。
主要异构体(42％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：364/366(M-1)-。
次要异构体(28％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：364/366(M-1)-。
制备例34
6′-溴螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
使用6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例30c)和1，4-二碘丁烷，根据在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：265/267(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.82-1.95(m，8H)，7.34(s，1H)，8.20(s，1H)，10.66(brs，1H)。
制备例35
6-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮
Figure BPA00001256196400812
使用6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例30c)和碘甲烷，根据在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为固体的标题化合物(11％)。
LRMS(m/z)：241/243(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.45(s，6H)，7.39(s，1H)，8.29(s，1H)，9.39(brs，1H)。
制备例36
6′-氯螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
a)2-氯-5-碘吡啶-4-胺
将N-碘琥珀酰亚胺(15.75g，70mmol)加入到2-氯吡啶-4-胺(9.00g，70mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(140mL)溶液中，并将混合物在80℃下搅拌6小时。加入另外的N-碘琥珀酰亚胺(7.80g，35mmol)并将混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将溶剂减压蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过快速层析法进行纯化(6∶1到2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.80g，38％)，为米色固体。
LRMS(m/z)：255(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：4.77(brs，2H)，6.63(s，1H)，8.34(s，1H)。
b)2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-胺
在氩气气氛下，向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(制备例36a，1.95g，7.66mmol)的四氢呋喃(23mL)溶液中加入粉末状氢氧化钠(0.92g，23mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.17g，0.15mmol)和0.15M的三[(E)-2-乙氧基乙烯基]硼烷(20mL，3.0mmol)的四氢呋喃溶液，并将得到的混合物在搅拌下加热到70℃并放置过夜。将混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。将残余物通过快速层析法进行纯化(6∶1到3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.00g，62％)，为米色固体。
LRMS(m/z)：199(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(brs，2H)，5-50(d，J＝12.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.72(d，J＝12.6Hz，1H)，7.89(s，1H)。
c)6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
向2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-胺(制备例36b，1.00g，5.30mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入浓盐酸(1.00mL，32.64mmol)并将混合物在75℃下搅拌21小时。将混合物减压浓缩，用饱和碳酸钾水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，得到标题化合物(0.76g，99％)，为米色固体。
LRMS(m/z)：153(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.65(m，1H)，7.20(s，2H)，8.60(m，2H)。
d)3，3-二溴-6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
在28℃下，用15分钟的时间，将过溴氢溴化吡啶
Figure BPA00001256196400831
氢(0.31g，0.98mmol)分批加入到6-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(制备例36c，0.05g，0.33mmol)的叔丁醇(4mL)溶液中。将混合物在28℃下搅拌8小时，然后加入另外的氢溴化吡啶(0.10g，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取并将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到标题化合物(0.10g，94％)，为灰白色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.00(s，1H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)。
e)6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮
向3，3-二溴-6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(制备例36d，1.14g，3.49mmol)的乙酸(35mL)溶液中一次性加入锌粉(2.23g，34.10mmol)，并将混合物在室温下搅拌50分钟。将混合物用甲醇稀释并通过细孔的玻璃料过滤器板(fine frit)过滤。将滤液减压蒸发并将残余物通过快速层析法进行纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.56g，91％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：169(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.55(s，2H)，6.81(s，1H)，8.03(s，1H)，11.00(brs，1H)。
f)6′-氯螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮
使用6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(制备例36e)和1，4-二碘丁烷，根据在制备例2中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为橙色固体的标题化合物(20％)。
LRMS(m/z)：223(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.81-1.95(m，8H)，6.88(s，1H)，8.14(s，1H)。
制备例37
2′-氯螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮
Figure BPA00001256196400841
a)5-溴-2-氯嘧啶-4-胺
用10分钟的时间，将5-溴-2，4-二氯嘧啶(8.54g，37.48mmol)的甲醇(12mL)溶液滴加到冰浴冷却的含7M氢氧化铵(60mL，420mmol)的甲醇(60mL)溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩并加入水。过滤出固体并减压干燥，得到标题化合物(6.23g，73％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：207/209(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：5.80(brs，2H)，8.20(s，1H)。
b)2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-胺
向经过脱气的5-溴-2-氯嘧啶-4-胺(制备例37a，2.50g，11.03mmol)和(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(4.76g，11.20mmol)的甲苯(40mL)悬浮液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.42g，0.36mmol)，并使混合物经历若干次真空-氩气循环，然后加热回流24小时。再加入催化剂(0.42g，0.36mmol)并将混合物再回流24小时。加入另外的(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(1.20g，2.82mmol)并将反应回流过夜。将混合物冷却并真空浓缩，将油状残余物用己烷处理，得到固体，将其通过快速层析法进行纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.70g，32％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：200(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，4.00(d，J＝6.9Hz，2H)，4.95(d，J＝7.1Hz，1H)，5.97(brs，1H)，6.30(d，J＝7.1Hz，1H)，8.22(s，1H)。
c)2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
使用2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-胺(制备例37b)，根据在制备例36c中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(200∶1到50∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为白色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：154(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.64(m，1H)，7.40(m，1H)，8.90(s，1H)，10.20(brs，1H)。
d)5，5-二溴-2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
使用2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(制备例37c)，根据在制备例36d中所述的实验步骤，获得为橙色固体的标题化合物(93％)。
LRMS(m/z)：326/328(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：8.42(s，1H)，12.30(brs，1H)。
e)2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
使用5，5-二溴-2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(制备例37d)，根据在制备例36e中所述的实验步骤，获得为米色固体的标题化合物(83％)。
LRMS(m/z)：170(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：3.62(s，2H)，8.30(s，1H)，11.80(brs，1H)。
f)2′-氯螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮
使用2-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(制备例37e)，根据在制备例36f中所述的实验步骤，获得为白色固体的标题化合物(38％)。
LRMS(m/z)：224(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.93-2.24(m，8H)，8.14(s，1H)，8.30(brs，1H)。
制备例38
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸
Figure BPA00001256196400861
向经过烘干的可再次密封的舒伦克管中加入6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2，0.650g，2.44mmol)、4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(WO200700565，0.96g，3.66mmol)、1，4-二
Figure BPA00001256196400862
烷(25mL)和2M的碳酸铯水溶液(3.7mL，7.4mmol)。将舒伦克管抽真空再回充氩气，将该循环重复3次，并加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.12g，0.15mmol)。再进行3次抽真空-回充氩气的循环后，将舒伦克管密封，将混合物搅拌并在油浴中加热到100-110℃。在20小时之后，将混合物冷却并在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.64g，81％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：322(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.79-1.83(m，2H)，1.94-2.06(m，6H)，2.31(s，3H)，6.76(s，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，10.34(brs，1H)。
制备例39
3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酸
Figure BPA00001256196400871
使用6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(制备例16)和4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸，根据在制备例38中所述的实验步骤，获得为橙色固体的标题化合物(82％)。粗产物不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：296(M+1)+。
制备例40
N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196400872
向4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(WO200700565，5.47g，20.87mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(55mL)溶液中加入环丙基胺(1.76mL，25.08mmol)、二异丙基乙胺(8.00mL，45.93mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(7.62g，20.04mmol)。将澄清的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩并将残余物加入乙酸乙酯中，将有机相用4％碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状残余物。将油状物与己烷和乙醚的混合物一起研磨，得到标题化合物(5.78g，96％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：302(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.56(m，2H)，0.65(m，2H)，1.30(s，12H)，2.45(s，3H)，2.82(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0和2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(brs，1H)。
制备例41
N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
使用4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和环丙基甲胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，以定量收率获得为白色固体的标题化合物。
LRMS(m/z)：316(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.0-0.2(m，4H)，0.85(m，1H)，1.30(s，12H)，2.45(s，3H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0和2.2Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(t，J＝5.5Hz，1H)。
制备例42
3-碘-N-异
Figure BPA00001256196400882
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196400883
使用3-碘-4-甲基-苯甲酸和异唑-3-基胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(3∶1己烷/乙酸乙酯到1∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，获得为黄色固体的标题化合物(79％)。
LRMS(m/z)：329(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.52(s，3H)，7.22(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37(m，2H)，9.14(brs，1H)。
制备例43
N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196400891
使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和环丙基胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后与乙醚一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(52％)。
LRMS(m/z)：316(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，1.29(s，12H)，2.83(m，1H)，7.44(m，1H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.52(d，J＝3.9Hz，1H)。
制备例44
4-氯-N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196400892
a)4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸
向舒伦克管中加入3-溴-4-氯苯甲酸(2.00g，8.49mmol)、双戊酰二硼(3.23g，12.72mmol)、乙酸钾(4.17g，42.49mmol)和N，N′-二甲基甲酰胺(40mL)。使混合物经历三次真空-氩气循环，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(700mg，0.87mmol)，并以同样方式吹扫反应容器，然后在氩气下于80℃搅拌5小时。随后，真空除去溶剂，加入2M氢氧化钠水溶液(50mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将混合物在冰水浴中冷却并将水相用5M含水盐酸酸化到pH3。将形成的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(1.30g，54％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：199(M-1)-(对应于在HPLC条件下生成的硼酸)。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.34(s，12H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，12.28(brs，1H)。
b)4-氯-N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
使用4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(制备例44a)和环丙基胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后将粗产物与己烷-乙醚混合物一起研磨，获得为固体的标题化合物(72％)。
LRMS(m/z)：240(M+1)+(对应于在HPLC条件下生成的硼酸)。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，1.33(s，12H)，2.84(m，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.59(brs 1H)。
制备例45
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196400901
a)N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺
用3小时的时间，将N-碘琥珀酰亚胺(3.31g，20mmol)分批加入到被保持在0℃下的3-氟-4-甲基苯甲酸(2.27g，20mmol)的三氟甲磺酸(15mL)溶液中。随后，将混合物加热到室温并搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰/水中并通过过滤收集形成的沉淀物，并用水洗涤。将固体溶解于乙酸乙酯中，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。得到的残余物用亚硫酰氯(20mL)处理并在100℃下加热2.5小时。真空除去过量的亚硫酰氯并将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中。向溶液中加入碳酸钠(3.70g，35mmol)和环丙基胺(1.90mL，27mmol)，并将混合物在室温下搅拌72小时。然后将混合物过滤并将残余物用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩并将残余物通过快速层析法进行纯化(10∶1到5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.13g，45％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：320(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.60(m，2H)，0.85(m，2H)，2.86(m，1H)，6.22(brs，1H)，7.39(m，1H)，7.90(m，1H)。
b)N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
使用N-环丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例45a)，根据在制备例9中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(6∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得为固体的标题化合物(57％)。
LRMS(m/z)：320(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.62(m，2H)，0.85(m，2H)，1.34(s，12H)，2.86(m，1H)，6.30(brs，1H)，7.57(dd，J＝10.4和1.7Hz，1H)，7.71(d，J＝1.7Hz，1H)。
制备例46
N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
使用3-氟-4-甲基苯甲酸和环丙基甲基胺，根据在制备例45中所述的实验步骤，获得为白色固体的标题化合物(54％)。
LRMS(m/z)：334(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.28-0.31(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，1.36(s，12H)，2.51(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，6.28(brs，1H)，7.63(dd，J＝1.5和10.5Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)。
制备例47
5-溴-N-环丙基-6-甲基烟酰胺
Figure BPA00001256196400921
a)5-溴-6-羟基烟酸乙酯
将N-溴琥珀酰亚胺(7.70g，43.3mmol)加入到搅拌的6-羟基烟酸甲酯(6.01g，36.0mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(142mL)溶液中。在20小时之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物与乙醚和己烷一起研磨，得到标题化合物(6.35g，72％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：246/248(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.37(t，J＝9.0Hz，3H)，4.35(q，J＝9.0Hz，2H)，8.31(d，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝3.0Hz，1H)。
b)5，6-二溴烟酸乙酯
在120℃下搅拌5-溴-6-羟基烟酸乙酯(制备例47a，6.35g，25.8mmol)、三溴化磷(2.50mL，26mmol)和三溴氧化磷(7.50g，26.2mmol)的混合物。在3小时之后，将混合物冷却，加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(6.88g，86％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：310(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.42(t，J＝9.0Hz，3H)，4.43(q，J＝9.0Hz，2H)，8.47(d，J＝3.0Hz，1H)，8.89(d，J＝3.0Hz，1H)。
c)5-溴-6-甲基烟酸乙酯
向经过烘干的可再次密封的舒伦克管中加入5，6-二溴烟酸乙酯(制备例47b，1.09g，3.5mmol)、甲基硼酸(0.24g，4.0mmol)、碳酸钾(1.46g，10.6mmol)和1，4-二
Figure BPA00001256196400931
烷(27mL)。将舒伦克管抽真空再回充氩气，将该循环重复3次，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.41g，0.35mmol)。再进行三次新的抽真空-回充氩气的循环之后，将舒伦克管密封，将混合物搅拌并在油浴中加热到110℃。在3天之后，将混合物冷却，通过
Figure BPA00001256196400932
过滤并将滤液蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(97∶3到9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.41g，45％)，为固体。
LRMS(m/z)：244/246(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.41(t，J＝9.0Hz，3H)，2.74(s，3H)，4.41(q，J＝9.0Hz，2H)，8.40(d，J＝3.0Hz，1H)，9.01(d，J＝3.0Hz，1H)。
d)5-溴-6-甲基烟酸
在室温下将2M氢氧化钠水溶液(1.91mL，3.8mmol)加入到搅拌的5-溴-6-甲基烟酸乙酯(制备例47c，0.41g，1.7mmol)的乙醇(14mL)溶液中。在3小时之后，将溶剂蒸发并向残余物中添加水。用浓盐酸将pH调节到4-5并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.16g，43％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：216/218(M+1)+。
e)5-溴-N-环丙基-6-甲基烟酰胺
使用5-溴-6-甲基烟酸(制备例47d)和环丙基胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(7∶3到3∶7己烷/乙酸乙酯)纯化，获得为无色油状物的标题化合物(83％)。
LRMS(m/z)：255/257(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.59-0.65(m，2H)，0.73-0.79(m，2H)，2.66(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，8.40(d，J＝3.0Hz，1H)，8.70(brs，1H)，8.87(d，J＝3.0Hz，1H)。
制备例48
3-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑
a)3-碘-4-甲基苯甲酰胺
在室温下，向搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酸(5.00g，19.1mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.49g，28.6mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(3.90g，28.9mmol)和32％氢氧化铵水溶液(1.10mL，28.7mmol)。在搅拌过夜之后，将混合物真空浓缩并向混合物加入水和二氯甲烷。将有机层用2N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(4.34g，70％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：262(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.41(s，3H)，7.39-7.42(m，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(brs，1H)，8.32(brs，1H)。
b)(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺
将3-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例48a，2.00g，7.7mmol)的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(4.0mL，30.1mmol)悬浮液在密封管中在90℃下搅拌加热。在2小时之后，将混合物冷却并真空浓缩。将残余物与乙醚和己烷一起研磨，将形成的固体过滤并干燥，得到标题化合物(1.90g，78％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.48(s，3H)，3.20(s，3H)，3.23(s，3H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.0和3.0Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.72(d，J＝9.0Hz，1H)。
c)3-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑
将肼一水合物(0.30g，6.0mmol)加入到搅拌的(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例48b，1.20g，3.8mmol)的乙酸(6mL)溶液中，将混合物搅拌并加热到90℃。在2小时之后，将混合物真空浓缩并向残余物中加入水和2N氢氧化钠水溶液。将形成的固体过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(0.98g，91％)，为固体。
LRMS(m/z)：286(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.46(s，3H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，8.49(d，J＝9.0Hz，1H)。
制备例49
3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑
Figure BPA00001256196400951
a)(E)-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺
使用3-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例48a)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺，根据在制备例48b中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得为固体的标题化合物(76％)。
LRMS(m/z)：331(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，3.13(s，6H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)。
b)3-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑
使用(E)-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例49a)，根据在制备例48c中所述的实验步骤获得标题化合物(62％)。
LRMS(m/z)：300(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)。7.89(dd，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz，1H)，8.49(d，J＝1.5Hz，1H)。
c)3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑
使用3-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例49b)，根据在制备例9中所述的实验步骤，随后通过反相色谱法纯化(含0％CH3CN的H2O到含100％CH3CN的H2O)，获得为白色固体的标题化合物(85％)。
LRMS(m/z)：300(M+1)+。
制备例50
3-[3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑
Figure BPA00001256196400961
a)3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸
在0℃下，用3小时的时间，将N-碘琥珀酰亚胺(3.31g，14.7mmol)分批加入到搅拌的3-氟-4-甲基苯甲酸(2.27g，14.7mmol)的三氟甲磺酸(15mL)溶液中。将混合物加热到室温，搅拌过夜，然后倾倒在冰水混合物中并通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤。将固体溶解于乙酸乙酯中，用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并干燥，得到标题化合物(3.45g，59％)，为固体。
LRMS(m/z)：279(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.41(s，3H)，2.86(m，1H)，6.30(brs，1H)，7.72(m，1H)，8.34(m，1H)。
b)3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺
使用3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸(制备例50a)，根据在制备例48a中所述的实验步骤，获得为白色固体的标题化合物(89％)。
LRMS(m/z)：280(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.32(s，3H)，7.55(brs，1H)，7.65(d，J＝10.4Hz，1H)，8.07(brs，1H)，8.16(s，1H)。
c)N-[(1E)-1-(二甲基氨基)亚乙基]-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例50b)和(1，1-二甲氧基乙基)二甲基胺的混合物在密封管中在120℃下加热。在2小时之后，将反应混合物冷却并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.84g，100％)，为油状物。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，3.15(s，3H)，3.21(s，3H)，7.75(dd，J＝10.2和1.1Hz，1H)，8.36(d，J＝1.1Hz，1H)。
d)3-(3-氟-5-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑
使用N-[(1E)-1-(二甲基氨基)亚乙基]-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例50c)，根据在制备例48c中所述的实验步骤，获得为固体的标题化合物(76％)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.32(s，3H)，2.37(s，3H)，7.65(dd，J＝10.4Hz，1H)，8.23(s，1H)。
e)3-[3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑
使用3-(3-氟-5-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例50d)，根据在制备例9中所述的实验步骤，获得为固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：318(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.33(s，12H)，2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，7.74(d，J＝10.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，10.93(brs，1H)。
制备例51
3-环丙基-5-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑
Figure BPA00001256196400981
a)3-碘-4-甲基苄腈
在0℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(8.00mL，57.5mmol)滴加到搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酰胺(制备例48a，6.00g，23.0mmol)和三乙胺(8.10mL，57.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物加热到室温并搅拌2小时。加入另外的二氯甲烷和饱和碳酸钾水溶液并将有机层用2M含水盐酸、2M氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(4.50g，80％)，为浅橙色固体。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.50(s，3H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.08(s，1H)。
b)3-碘-4-甲基苄基亚氨酸乙酯
在0℃下，用35分钟的时间，将氯化氢气体鼓泡到搅拌的3-碘-4-甲基苄腈(制备例51a，2.00g，8.2mmol)和乙醇(0.70mL，12.3mmol)的苯溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物置于冷冻器中并静置过夜。然后加入乙醚(200mL)，沉淀出白色固体。在将混合物在冷冻器中再静置一个夜晚之后，将沉淀物过滤。在搅拌条件下向固体中加入二氯甲烷和饱和碳酸钾水溶液。将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(4.50g，80％)，为油状物。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.42(t，J＝6.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.29(q，J＝6.0Hz，2H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(m，2H)，8.18(brs，1H)。
c)N′-(亚氨基(3-碘-4-甲基苯基)甲基)环丙烷甲酰肼
将环丙烷甲酰肼(0.36g，2.7mmol)加入到搅拌的3-碘-4-甲基苄基亚氨酸乙酯(制备例51b，0.70g，2.4mmol)的甲醇(6mL)溶液中，并将混合物在75℃下搅拌。在1.5小时之后，将混合物冷却，得到悬浮液。向悬浮液中加入甲醇并将沉淀物过滤并干燥，以定量收率得到期望的化合物。粗产物不经进一步纯化就使用。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.19-1.25(m，2H)，1.54-1.61(m，2H)，2.44(s，3H)，3.45-3.52(m，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(s，1H)。
d)3-环丙基-5-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑
将N′-(亚氨基(3-碘-4-甲基苯基)甲基)环丙烷甲酰肼(制备例51c，0.76g，2.2mmol)的三氯氧化磷(10mL)溶液在密封管中在110℃下搅拌加热。在14小时之后，将混合物冷却并真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过快速层析法进行纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.14g，20％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：326(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.93-1.04(m，4H)，2.04(m，1H)，2.38(s，3H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.0和1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)。
制备例52
3-(3-碘-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑
Figure BPA00001256196400991
将2，2，2-三氟乙酰肼(0.14g，1.0mmol)加入到搅拌的3-碘-4-甲基苄基亚氨酸乙酯(制备例51b，0.30g，1.0mmol)的甲醇(3mL)溶液中，将混合物搅拌并加热到70℃。在2小时之后，将混合物冷却并真空浓缩。将残余物通过快速层析法进行纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.10g，27％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：352(M-1)-。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.48(s，3H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)。
制备例53
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰肼
Figure BPA00001256196401001
a)4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸甲酯将4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38，0.47g，1.5mmol)、以及4M盐酸溶液在二
Figure BPA00001256196401002
烷(2.00mL，8.0mmol)和甲醇(2mL)中的悬浮液在密封管中于80℃下搅拌加热。在搅拌过夜之后，将混合物冷却并加入乙酸乙酯和饱和碳酸钾水溶液。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的油状物加到少量的乙酸乙酯中并将悬浮液过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物(0.46g，86％)，为泡沫状物。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.91-2.13(m，6H)，2.19-2.26(m，2H)，2.34(s，3H)，3.90(s，3H)，6.84(s，1H)，6.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，8.13(brs，1H)。
b)4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰肼
将肼一水合物(0.67mL，13.8mmol)加入到搅拌的4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸甲酯(制备例53a，0.46g，1.3mmol)的乙醇(6mL)溶液中，并将混合物在80℃下搅拌。在3天之后，将混合物冷却并真空浓缩。将粗产物通过快速层析法进行纯化(50∶1二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.16g，19％)，为固体。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
制备例54
(E)-N′-羟基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲脒
Figure BPA00001256196401011
a)4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)，根据在制备例48a中所述的实验步骤，随后将粗产物与己烷-乙酸乙酯的混合物一起研磨，获得为固体的标题化合物(22％)。
LRMS(m/z)：321(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.85-1.94(m，2H)，1.96-2.11(m，4H)，2.15-2.24(m，2H)，2.33(s，3H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝3.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，9.44(brs，1H)。
b)4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苄腈
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(制备例54a)，根据在制备例51a中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色油状物的标题化合物(48％)。
LRMS(m/z)：303(M+1)+。
c)(E)-N′-羟基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲脒
将搅拌的4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苄腈(制备例54b，0.06g，0.20mmol)、羟胺(0.02g，0.24mmol)和乙酸钠(0.02g，0.27mmol)在乙醇(0.60mL)和水(0.10mL)中的混合物在密封管中加热到85℃。在6小时之后，将混合物冷却并真空浓缩。向残余物添加水并将得到的沉淀物过滤，得到标题化合物(0.06g，19％)。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
制备例55
2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401021
二唑-2-基)苯基硼酸
Figure BPA00001256196401022
a)3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯
使用3-碘-4-甲基苯甲酸，根据在制备例53a中所述的实验步骤获得标题化合物(95％)。
LRMS(m/z)：277(M+1)+。
b)3-碘-4-甲基苯甲酰肼
使用3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(制备例55a)，根据在制备例53b中所述的实验步骤获得标题化合物(86％)。
LRMS(m/z)：277(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.38(s，3H)，4.47(brs，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0和2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，9.79(brs，1H)。
c)2-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401031
二唑
将搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酰肼(制备例55b，5.00g，18.1mmol)和原乙酸三乙酯(11.00mL，58.2mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在密封管中加热到150℃。在3小时之后，将混合物冷却并真空浓缩。加入碳酸氢钠水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。将粗产物通过快速层析法进行纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.26g，78％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：301(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，8.46(s，1H)。
d)2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基硼酸
在-10℃下，用20分钟的时间，将氯化异丙基镁(2.0M，在四氢呋喃中，10mL，20.0mmol)滴加到搅拌的2-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401033
二唑(制备例55c，4.0g，13.3mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将混合物在-10℃下搅拌1小时，然后用10分钟的时间滴加硼酸三异丙酯(4.71mL，20.0mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1小时。然后，将混合物加热到室温并搅拌过夜。然后加入水，将混合物用冰水浴冷却并用2M含水盐酸将pH调节到3-4。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，过滤出固体并干燥，得到标题化合物(1.92g，66％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：219(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.46(s，3H)，2.56(s，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0和2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(brs，2H)。
制备例56
5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401041
二唑-2-基)-2-甲基苯基硼酸
a)N′-(环丙烷羰基)-3-碘-4-甲基苯甲酰肼
在0℃下，将环丙烷羰基氯(1.81mL，20.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到搅拌的3-碘-4-甲基苯甲酰肼(制备例55b，5.00g，18.1mmol)和三乙胺(2.78mL，20.0mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。在环境温度下搅拌2小时之后，将混合物真空浓缩并向残余物中添加水。将得到的沉淀物过滤并用水和乙醚洗涤，得到标题化合物(4.75g，76％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
b)2-环丙基-5-(3-碘-4-甲基苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001256196401043
二唑
使用N′-(环丙烷羰基)-3-碘-4-甲基苯甲酰肼(制备例56a)，根据在制备例51d中所述的实验步骤获得标题化合物(92％)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
c)5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401044
二唑-2-基)-2-甲基苯基硼酸
使用2-环丙基-5-(3-碘-4-甲基苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001256196401045
二唑(制备例56b)，根据在制备例55d中所述的实验步骤，随后将粗产物与乙醚一起研磨，获得为浅黄色固体的标题化合物(37％)。
LRMS(m/z)：245(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.06-1.19(m，4H)，2.27(m，1H)，2.46(s，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0和2.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.25(brs，2H)。
制备例57
3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001256196401051
二唑
Figure BPA00001256196401052
a)3-溴-4-甲基苯甲酰胺
使用3-溴-4-甲基苯甲酸，根据在制备例48a中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得为白色固体的标题化合物(70％)。
LRMS(m/z)：214/216(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.37(s，3H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(brs，1H)，7.77(dd，J＝8.0和1.9Hz，1H)，8.02(brs，1H)，8.07(d，J＝1.9Hz，1H)。
b)(E)-3-溴-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-4-甲基苯甲酰胺
使用3-溴-4-甲基苯甲酰胺(制备例57a)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺，根据在制备例48b中所述的实验步骤获得标题化合物。以定量收率得到期望的化合物，且不经进一步纯化就使用。
LRMS(m/z)：283/285(M+1)+。
c)5-(3-溴-4-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196401053
二唑
将(E)-3-溴-N-(1-(二甲基氨基)亚乙基)-4-甲基苯甲酰胺(制备例57b，0.20g，0.71mmol)的二
Figure BPA00001256196401054
烷(1.20mL)溶液滴加到搅拌的羟胺(0.06g，0.85mmol)和氢氧化钠(0.03g，0.85mmol)的乙酸(2.50mL)溶液中，并将混合物在100℃下搅拌。在0.5小时之后，将混合物真空浓缩，向残余物中添加4％碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到标题化合物(0.10g，56％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：253/255(M+1)+。
d)3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001256196401061
二唑
使用5-(3-溴-4-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196401062
二唑(制备例57c)，根据在制备例9中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(100％己烷到100％乙酸乙酯)纯化，获得为固体的标题化合物(65％)。
LRMS(m/z)：301(M+1)+。
制备例58
5-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑
Figure BPA00001256196401063
a)2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮
在0℃下，用35分钟的时间，将溴(0.68mL，13.3mmol)的氯仿(13mL)溶液滴加到搅拌的1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(2.96g，13.9mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在加入之后，撤掉冰浴并将混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，得到油状物，使其结晶，得到标题化合物(4.11g，95％)，为橙色固体。
LRMS(m/z)：295/293/291(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.42(s，3H)，4.40(s，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，8.15(s，1H)。
b)5-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑
将碳酸氢钾(2.10g，20.7mmol)分批加入到含乙脒盐酸盐(acetimidamide hydrochloride)(1.06g，11.2mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(5mL)的溶液中。将得到的混合物加热回流。并用20分钟的时间滴加2-溴-1-(3-溴-4-甲基苯基)乙酮(制备例58a，2.74g，9.4mmol)。在3小时之后，加入另外的乙脒盐酸盐(1.06g，11.2mmol)和碳酸氢钾(1.03g，10.1mmol)并将混合物回流过夜。将混合物蒸发干燥并使其在2M含水盐酸和乙酸乙酯之间分配。将酸性的水层用固体氢氧化钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发溶剂，得到半固体。将该半固体在真空中在70℃下加热1小时，以便除去过量的乙脒，得到纯的标题化合物(0.10g，5％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：251/253(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.37(s，3H)，2.47(s，3H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)。
制备例59
2-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑
Figure BPA00001256196401071
a)3-碘-4-甲基苯甲脒(3-Iodo-4-methylbenzenecarboximidamide)
用2分钟的时间，将双(三甲硅基)氨基锂(1M，在四氢呋喃中，9.9mL，9.9mmol)滴加到冷却的(10℃)的3-碘-4-甲基苄腈(制备例51a，2.00g，8.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在1.5小时之后，将混合物冷却到0℃并缓慢加入水(20mL)。用3M含水盐酸将pH调节到1，然后将混合物搅拌30分钟。将水层用乙醚和乙酸乙酯萃取，然后用氢氧化钠颗粒将其调节为碱性，结果有油状物分离出来。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥并减压蒸发。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.54g，25％)，为黄色固体。
LRMS(m/z)：244(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.35(s，3H)，6.90(brs，2H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(s，1H)。
b)2-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑
将碳酸氢钾(0.204g，2.0mmol)加入到含3-碘-4-甲基苯甲脒(制备例59a，0.53g，0.54mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(1mL)的溶液中，并将混合物加热回流。然后用20分钟的时间滴加含1-氯丙-2-酮(0.16mL，2.1mmol)的四氢呋喃(2.50mL)，并将混合物回流过夜。将混合物蒸发并将残余物通过快速层析法(2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.13g，22％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：299(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.30(s，3H)，2.42(s，3H)，6.83(s，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(s，1H)。
实施例1
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401081
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，获得为白色固体的标题化合物(56％)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.66(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，1.88-2.12(m，6H)，2.17-2.24(m，2H)，2.31(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，6.36(brs，1H)，6.81(s，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，7.86(brs，1H)。
实施例2
N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401091
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2)和N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例43)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(70％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.64-0.68(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，2.03-2.15(m，6H)，2.85-2.90(m，1H)，7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.03-8.06(m，1H)。
实施例3
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401101
使用6′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例6)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(89％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.55-0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，2.23-2.45(m，6H)，2.27(s，3H)，2.81-2.87(m，1H)，6.73(s，1H)，7.00(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.75(m，1H)，8.40(s，1H)，10.30(s，1H)。
实施例4
N-异丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401102
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和异丙基胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后将粗产物与乙醚一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(62％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，1.90-2.12(m，6H)，2.19-2.25(m，2H)，2.31(s，3H)，4.24-4.35(m，1H)，5.93(brs，1H)，6.82(s，1H)，6.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)。
实施例5
N-4-二甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401111
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和甲胺盐酸盐，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后将粗产物与己烷一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(40％)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.89-2.12(m，6H)，2.19-2.25(m，2H)，2.32(s，3H)，3.01(d，J＝6.0Hz，3H)，6.80(brs，1H)，6.80(s，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(brs，1H)，7.61(d，J＝3.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)。
实施例6
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401112
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和氢氧化铵水溶液，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后与己烷和乙酸乙酯一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(22％)。
LRMS(m/z)：321(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.85-1.93(m，2H)，1.96-2.11(m，4H)，2.15-2.22(m，2H)，2.33(s，3H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝3.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，9.44(brs，1H)。
实施例7
3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401121
使用3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酸(制备例39)和氢氧化铵水溶液，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(23％)。
LRMS(m/z)：295(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.39(s，6H)，2.31(s，3H)，6.89(s，1H)，6.99(d，J＝6.32Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.75(m，1H)。
实施例8
N-环丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401131
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和环丁胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后与己烷一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(67％)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.71-1.81(m，2H)，1.89-2.12(m，8H)，2.18-2.25(m，2H)，2.31(s，3H)，2.38-2.48(m，2H)，4.53-4.67(m，1H)，6.33(brs，1H)，6.82(s，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝3.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，7.83(brs，1H)。
实施例9
N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401132
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和环丙基甲胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后与己烷一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(46％)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.24-0.29(m，2H)，0.52-0.58(m，2H)，1.00-1.09(m，1H)，1.90-2.12(m，6H)，2.19-2.25(m，2H)，2.32(s，3H)，3.29-3.34(m，2H)，6.23(brs，1H)，6.83(s，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝3.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)。
实施例10
N-叔丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401141
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和2-甲基丙烷-2-胺，根据制备例40中所述的实验步骤，随后与己烷一起研磨，获得为白色固体的标题化合物(64％)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.46(s，9H)，1.91-2.13(m，6H)，2.19-2.26(m，2H)，2.31(s，3H)，5.92(brs，1H)，6.81(s，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(brs，1H)，7.53(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)。
实施例11
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401151
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和吡啶-2-胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(49％)。
LRMS(m/z)：398(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.91-2.14(m，6H)，2.20-2.27(m，2H)，2.37(s，3H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(brs，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝3.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)8.29-8.31(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.57(brs，1H)。
实施例12
N-(异
Figure BPA00001256196401152
唑-3-基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401153
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和异
Figure BPA00001256196401154
唑-3-胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(64％)。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.79-1.86(m，2H)，1.94-2.03(m，6H)，2.33(s，3H)，6.83(s，1H)，6.98-7.07(m，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，8.85(d，J＝3.0Hz，1H)，10.38(brs，1H)，11.44(brs，1H)。
实施例13
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401161
使用4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酸(制备例38)和1H-1，2，4-三唑-3-胺，根据在制备例40中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：388(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.79-1.83(m，2H)，1.92-2.03(m，6H)，2.33(s，3H)，6.79(s，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.95-8.00(m，2H)，10.37(brs，1H)。
实施例14
4-氯-N-环丙基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401171
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2)和4-氯-N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例44)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，获得为固体的标题化合物(32％)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.89-1.95(m，2H)，2.04-2.19(m，6H)，6.97(s，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.56(brs，1H)。
实施例15
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2)和N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例45)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为固体的标题化合物(86％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.64(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，1.86-2.14(m，6H)，2.17-2.21(m，2H)，2.22(s，3H)，2.86-2.94(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.79(s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，7.67(brs，1H)。
实施例16
N-环丙基-6-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)烟酰胺
Figure BPA00001256196401181
使用6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例4)和5-溴-N-环丙基-6-甲基烟酰胺(制备例47)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过反相色谱法纯化(含30％CH3CN的H2O到含60％CH3CN的H2O)，获得为白色固体的标题化合物(39％)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.62-0.67(m，2H)，0.79-0.85(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，2.04-2.16(m，6H)，2.53(s，3H)，2.83-2.91(m，1H)，6.90(s，1H)，7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.83(s，1H)。
实施例17
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
使用6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(制备例16)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.64(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，1.44(s，6H)，2.31(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)，7.75(brs，1H)。
实施例18
N-(环丙基甲基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401192
使用6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(制备例16)和N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例41)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.24-0.29(m，2H)，0.51-0.57(m，2H)，0.99-1.10(m，1H)，1.43(s，6H)，2.32(s，3H)，3.30-3.34(m，2H)，6.41(brs，1H)，6.87(s，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝3.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，8.47(brs，1H)。
实施例19
3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-异
Figure BPA00001256196401201
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401202
使用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(制备例17)和3-碘-N-异
Figure BPA00001256196401203
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺(制备例42)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(二氯甲烷到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为棕色固体的标题化合物(62％)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.30(s，6H)，2.33(s，3H)，6.85(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz 1H)，7.04(s，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.84(s，1H)，10.43(s，1H)，11.43(s，1H)。
实施例20
N-环丙基-4-甲基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401211
使用6-溴-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(制备例15)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(92％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.63(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，1.42(s，6H)，2.32(s，3H)，2.86-2.95(m，1H)，3.23(s，3H)，6.22(brs，1H)，6.78(d，J＝3.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝3.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝6.0Hz和3.0Hz，1H)。
实施例21
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
使用6′-溴螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例5)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(50％)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.64(m，2H)，0.84-0.90(m，2H)，1.62-2.00(m，10H)，2.32(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.83(s，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝3.0Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.66(dd，J＝9.0Hz和3.0Hz，1H)。
实施例22
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401221
使用6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮(制备例7)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.52-0.59(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)，1.69-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，2.79-2.90(m，1H)，3.81-3.88(m，2H)，4.00-4.14(m，2H)，6.79(s，1H)，6.96(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，J＝6.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，10.49(s，1H)。
实施例23
N-异
Figure BPA00001256196401222
唑-3-基-4-甲基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401231
使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮(制备例9)和3-碘-N-异唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺(制备例42)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(二氯甲烷到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为橙色固体的标题化合物(63％)。
LRMS(m/z)：404(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.75-1.81(m，4H)，2.33(s，3H)，3.80-3.91(m，3H)，3.99-4.15(m，2H)，6.86(s，1H)，7.02(s，J＝9.0Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.84(s，1H)，10.51(s，1H)，11.44(s，1H)。
实施例24
3-(3，3-双(2-羟基乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401233
使用6-溴-3，3-双(2-羟基乙基)二氢吲哚-2-酮(制备例20)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过在C18柱上进行反相色谱法纯化(水/乙腈∶甲醇1∶1)，获得为白色固体的标题化合物(33％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.53-0.61(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)，1.91-2.04(m，4H)，2.26(s，3H)，2.80-2.89(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，3.11-3.21(m，2H)，4.39(bs，2H)，6.74(s，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，10.37(s，1H)。
实施例25
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401241
使用6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-2-酮(制备例18)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(67％)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.57-0.64(m，2H)，0.81-0.91(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.12-2.24(m，2H)，2.32(s，3H)，2.68-2.91(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.24-3.37(m，2H)，6.23(bs，1H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例26
N-环丙基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃-1-氧化物]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401251
在0℃下，将高碘酸钠(54mg，0.25mmol)的水溶液加入到N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺(实施例25，0.10g，0.25mmol)的甲醇(2mL)悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后将溶剂蒸发。加入乙酸乙酯和水并将有机层分离。将水相用氯仿萃取并将有机层合并并减压浓缩，将残余物通过快速层析法进行纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(未确定确切的异构体形式)，为浅棕色固体(51％)。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，1.72(m，2H)，2.28(s，3H)，2.60(m，2H)，2.90(m，3H)，3.38(m，2H)，6.82(s，1H)，7.02(d，1H)，7.40(m，2H)，7.69(s，1H)，7.76(d，1H)，8.42(d，1H)，10.59(s，NH)。
实施例27
N-环丙基-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401261
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(55％，0.09g，0.51mmol)分批加入到N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺(实施例25，0.10g，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后将溶剂蒸发。加入乙酸乙酯并将有机层用水、4％碳酸氢钠水溶液和2M氢氧化钠水溶液洗涤。将溶剂减压浓缩并将残余物通过快速层析法进行纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.05g，47％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：425(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.52-0.58(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)，2.14-2.19(m，2H)，2.27(s，3H)，2.38-2.42(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.74(d，J＝7.0，1H)，8.41(s，1H)，10.74(s，1H)。
实施例28
N-(环丙基甲基)-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401271
a)N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺-[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
使用6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-2(1H)-酮(制备例18)和N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例45)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：425(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.16-0.28(m，2H)，0.36-0.48(m，2H)，0.94-1.10(m，1H)，1.91-2.03(m，4H)，2.18(s，3H)，2.66-2.80(m，2H)，3.04-3.20(m，4H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.67(s，1H)，10.54(s，1H)。
b)N-(环丙基甲基)-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺-[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(0.04g，0.23mmol)分批加入到N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺-[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺(实施例28a，0.10g，0.24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将混合物加热到环境温度。在2小时之后，将混合物冷却到0℃并且分批加入另外的3-氯过苯甲酸(0.04g，0.23mmol)，并将得到的混合物在室温下再搅拌1小时。加入水和二氯甲烷，分离有机层并用4％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且减压蒸发溶剂。将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物(0.09g，79％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：457(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.51-0.59(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.87-2.01(m，5H)，2.17(s，3H)，2.66-2.91(m，3H)，3.15(s，3H)，6.81(s，1H)，6.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.59(d，J＝7.0Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.53(s，1H)。
实施例29
N-环丙基-4-甲基-3-(1′-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
使用6-溴-1′-甲基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(制备例10)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，获得为白色固体的标题化合物(35％)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.51-0.57(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.75-2.87(m，4H)，6.79(s，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，10.46(s，1H)。
实施例30
6-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001256196401291
使用6-溴-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(制备例11)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：476(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.59-0.69(m，2H)，0.80-0.88(m，2H)，1.50(s，9H)，1.66-1.89(m，4H)，2.29(s，3H)，2.85-2.99(m，1H)，3.65-3.94(m，4H)，6.88(s，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，9.04(s，1H)。
实施例31
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(1′-(甲基磺酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401301
使用6-溴-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(制备例12)和N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例45)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(52％)。
LRMS(m/z)：472(M+1)+
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，1.89(m，4H)，2.18(s，3H)，2.86(m，1H)，2.99(s，3H)，3.42(m，2H)，3.57(m，2H)，6.82(s，1H)，7.00(d，1H)，7.59(m，3H)，8.50(s，1H)，10.62(s，NH)。
实施例32
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401302
使用6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例21)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(49％)。
LRMS(m/z)：411(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.65(m，2H)，0.81-0.92(m，2H)，1.19-1.30(m，2H)，1.99-2.10(m，4H)，2.11-2.23(m，2H)，2.31(s，3H)，2.52-2.75(m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，6.23(bs，1H)，6.84(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.58(s，1H)，7.61-7.68(m，2H)。
实施例33
3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-基)-N-异
Figure BPA00001256196401311
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
使用4，4-二氟-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例22)和3-碘-N-异
Figure BPA00001256196401313
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺(制备例42)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(二氯甲烷到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(60％)。
LRMS(m/z)：438(M+1)+。
1H-NMRδ(MeOD)：2.08-2.24(m，4H)，2.35(s，3H)，2.46-2.69(m，4H)，6.93(s，1H)，7.04(s，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.82(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(s，1H)。
实施例34
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(异构体形式A)
Figure BPA00001256196401321
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，主要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(50％)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.61(m，2H)，0.73(m，2H)，1.66-1.78(m，6H)，2.04(m，2H)，2.33(s，3H)，2.91(m，1H)，4.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.03(d，1H)，7.44(d，1H)，7.65(d，1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，1H)，8.46(brs，1H)，10.50(brs，NH)。
实施例35
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(异构体形式B)
Figure BPA00001256196401331
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，次要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(50％)。
LRMS(m/z)：391(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.60(m，2H)，0.73(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85-2.03(m，6H)，2.32(s，3H)，2.90(m，1H)，4.66(m，1H)，6.81(s，1H)，6.98(d，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.74(s，1H)，7.78(d，1H)，8.45(brs，1H)，10.38(brs，NH)。
实施例36
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(异构体形式A)
Figure BPA00001256196401332
使用6′-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例24，主要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(76％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.58-0.64(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，1.25(s，1H)，1.40(s，3H)，1.54-1.61(m，2H)，1.91-1.94(m，4H)，2.18-2.29(m，2H)，2.32(s，3H)，2.85-2.92(m，1H)，3.42(brs，1H)，6.55(brs，1H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.6Hz，J′＝1.5Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6Hz，J′＝1.9Hz，1H)。
实施例37
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(异构体形式B)
Figure BPA00001256196401341
使用6′-溴-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例24，次要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(57％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.61(m，2H)，0.84(m，2H)，1.25(brs，1H)，1.38(brs，5H)，1.70(brs，2H)，2.06(m，2H)，2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.90(0，1H)，3.66(brs，1H)，6.47(s，1H)，6.80(s，1H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03(s，1H)。
实施例38
N-(环丙基甲基)-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401351
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，主要异构体)和N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例41)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(3∶1的己烷/乙酸乙酯到9∶1的乙酸乙酯/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(71％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.27(m，2H)，0.56(m，2H)，0.89(m，1H)，1.05(m，1H)，1.77(m，2H)，2.01(m，4H)，2.17(m，2H)，2.32(s，3H)，3.30(t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(m，1H)，6.34(brs，1H)，6.84(s，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例39
N-环丙基-4-甲基-3-(4-(2-吗啉乙氧基)-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
使用6′-溴-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例27)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2到20∶1的二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(81％)，为单一的异构体(未确定确切的异构体形式)。
LRMS(m/z)：504(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.62(m，2H)，0.87(m 2H)，1.26-1.64(m，5H)，2.03-2.10(m，4H)，2.32(s，3H)，2.88(m，1H)，3.10(m，2H)，3.33(m，2H)，3.28(m，3H)，4.04(m，4H)，4.24(m 2H)，6.85(s，1H)，6.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.7；7.9Hz，1H)。
实施例40
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(异构体形式A)
Figure BPA00001256196401361
使用6′-溴-4-吗啉-4-基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例26，主要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为米色固体的标题化合物(65％)。
LRMS(m/z)：460(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.62(m，2H)，0.74(m，2H)，1.85(m，6H)，2.17(m，2H)，2.32(s，3H)，2.59(m，4H)，2.91(m，1H)，3.66(m，4H)，6.80(s，1H)，7.00(d，J＝7.69Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.74(s，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)，10.36(s，NH)。
实施例41
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(异构体形式B)
Figure BPA00001256196401371
使用6′-溴-4-吗啉-4-基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例26，次要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(46％)。
LRMS(m/z)：460(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.60(m，2H)，0.73(m，2H)，1.61(m，2H)，1.80(m，4H)，1.97(m，2H)，2.32(s，3H)，2.63(m，4H)，2.90(m，1H)，3.66(m，4H)，6.87(s，1H)，7.02(d，1H)，7.43(d，J＝7.69Hz，1H)，7.58(d，J＝7.69Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.80(d，1H)，8.44(d，1H)，10.53(s，NH)。
实施例42
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
使用6′-溴-4-吗啉-4-基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例26，主要异构体)和N-(环丙基甲基)-3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例45)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得为米色固体的标题化合物(43％)。
LRMS(m/z)：478(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，1.85-2.45(m，12H)，2.17(s，3H)，2.86(m，1H)，3.78(m，2H)，4.05(m，2H)，6.78(s，1H)，6.89(d，1H)，7.33(d，1H)，7.58(m，2H)，8.50(d，1H)，10.50(s，NH)。
实施例43
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401382
使用6′-氯螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例29)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(49％)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.52-0.58(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.94-2.04(m，6H)，2.37(s，3H)，2.81-2.89(m，1H)，7.11(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.41(s，1H)，11.02(s，1H)。
实施例44
3-(5′-氯-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-环丙基-苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401391
使用6′-溴-5′-氯螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例3)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过在C18柱上进行反相色谱法纯化(水/乙腈∶甲醇1∶1)，获得为白色固体的标题化合物(33％)。
LRMS(m/z)：381(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.57-0.65(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，1.50(s，6H)，2.33(s，3H)，2.87-2.98(m，1H)，6.33(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.28(bs，1H)。
实施例45
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401401
使用6-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2(3H)-酮(制备例35)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：336(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.60-0.65(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，1.50(s，6H)，2.33(s，3H)，2.86-2.96(m，1H)，6.33(bs，1H)，7.13(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.28(bs，1H)。
实施例46
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401402
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例34)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为灰白色固体的标题化合物(52％)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.52-0.57(m，2H)，0.65-0.71(m，2H)，1.83-2.05(m，8H)，2.28(s，3H)，2.81-2.89(m，1H)，7.12(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.41(s，1H)，10.59(s，1H)。
实施例47
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401411
使用6′-溴-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例30)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷∶甲醇)，获得为灰白色固体的标题化合物(41％)。
LRMS(m/z)：378(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.52-0.57(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.81-1.90(m，2H)，2.29(s，3H)，2.80-2.89(m，1H)，3.90-4.01(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，7.18(s，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.40(d，J＝1.5Hz，1H)，10.72(s，1H)。
实施例48
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001256196401421
使用6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例32)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(3∶1乙酸乙酯/己烷)获得该化合物。将得到的化合物溶解在甲醇(1mL)中，并用含1.25M氯化氢的甲醇(520μL，0.65mmol)溶液处理。将溶剂蒸发并将残余物与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为橙色固体(54％)。
LRMS(m/z)：412(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：0.64(m，2H)，0.81(d，J＝6.9Hz，2H)，2.08(m，4H)，2.34(s，3H)，2.44(m，4H)，2.83(m，1H)，7.37(s，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，8.18(s，1H)。
实施例49
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(异构体形式A)
Figure BPA00001256196401431
使用6′-溴-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例33，主要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(含0.1％Et3N的95∶5乙酸乙酯/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(70％)。
LRMS(m/z)：461(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：0.61(m，2H)，0.88(m，2H)，1.59(brs，4H)，1.95(m，6H)，2.33(s，3H)，2.50(m，1H)，2.69(m，2H)，2.90(m，1H)，3.78(m，4H)，6.23(brs，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8Hz，J′＝1.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例50
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(异构体形式B)
Figure BPA00001256196401432
使用6′-溴-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例33，次要异构体)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(含0.1％Et3N的95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得为灰色固体的标题化合物(47％)。
LRMS(m/z)：459(M-1)-。
1H-NMRδ(CD3OD)：0.63(brs，2H)，0.79(brs，2H)，2.01(m，4H)，2.25(m，5H)，2.57(m，2H)，2.73(brs，4H)，2.84(brs，1H)，3.17(m，1H)，3.75(brs，4H)，7.23(s，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(s，1H)。
实施例51
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401441
使用6′-氯螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例36)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为灰白色固体的标题化合物(39％)。
LRMS(m/z)：362(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.53-0.59(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.78-2.06(m，8H)，2.35(s，3H)，2.80-2.89(m，1H)，6.95(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.42(s，1H)，10.82(s，1H)。
实施例52
N-环丙基-4-甲基-3-(6′-氧代-6′，7′-二氢螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-2′-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001256196401451
使用2′-氯螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(制备例37)和N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(制备例40)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(19％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：0.51-0.56(m，2H)，0.62-0.69(m，2H)，1.86-2.02(m，8H)，2.47(s，3H)，2.78-2.87(m，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.0和1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝3.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，11.46(brs，1H)。
实施例53
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
使用6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例4)和(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例49b)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，获得为白色固体的标题化合物(25％)。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
实施例54
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
Figure BPA00001256196401461
使用6′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例6)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2到96∶4的二氯甲烷/甲醇)，获得为米色固体的标题化合物(24％)。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.18-2.44(m，6H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，6.75(s，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，10.29(s，1H)。
实施例55
6′-(2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401471
使用6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例4)和3-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例48)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为棕色固体的标题化合物(23％)。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.84-2.03(m，8H)，2.33(s，3H)，6.84(s，1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)7.89-7.97(m，2H)，8.66(s，1H)，10.40(brs，1H)。
实施例56
6′-(5-(5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401472
使用6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例4)和3-环丙基-5-(3-碘-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例51)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过在C18柱上进行反相色谱法纯化(水/乙腈∶甲醇1∶1)，获得为白色固体的标题化合物(29％)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：0.94-1.20(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，2.01-2.17(m，7H)，2.31(s，3H)，6.89(s，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)。
实施例57
6′-(2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401481
使用3，3-二甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(制备例17)和(3-碘-4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑(制备例52)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯)，获得为白色固体的标题化合物(48％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.29(s，6H)，2.38(s，3H)，6.64(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.03(dd，J＝7.0和1.5Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0和1.5Hz，1H)，9.53(brs，1H)。
实施例58
3，3-二甲基-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001256196401491
使用6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(制备例16)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(29％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.30(s，6H)，2.28(s，3H)，2.37(s，3H)，6.81(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，7.50(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，10.39(s，1H)。
实施例59
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮(制备例9)和(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例49b)，根据在制备例38中所述的实验步骤，获得为白色固体的标题化合物(41％)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.70-1.89(m，4H)，2.28(s，3H)，2.37(s，3H)，3.81-3.94(m，2H)，4.03-4.11(m，2H)，6.83(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，10.49(s，1H)。
实施例60
1′-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
Figure BPA00001256196401501
使用6-溴-1′-(4-氯苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(制备例14)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(100∶1到40∶1的二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(44％)。
LRMS(m/z)：484(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.01(m，4H)，2.25(s，3H)，2.50(s，3H)，3.45(m，2H)，3.69(m，2H)，6.71(s，1H)，6.94(m，3H)，7.28(m，5H)，7.89(m，2H)，8.39(s，1H)。
实施例61
6-[3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢-螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
Figure BPA00001256196401511
使用6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮(制备例8)和3-[3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例50)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(48％)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.72-1.83(m，4H)，2.18(s，3H)，2.40(s，3H)，3.79-3.92(m，2H)，4.00-4.13(m，2H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，10.51(s，1H)。
实施例62
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮盐酸盐
使用6′-溴-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(制备例30)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，得到固体，将得到的固体溶解于3mL的含1.25M氯化氢的甲醇溶液中，随后蒸发，获得为浅橙色固体的标题化合物(33％)。
LRMS(m/z)：376(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.95(m，4H)，2.40(s，3H)，2.82(s，3H)，4.22(m，4H)，7.44(s，1H)，7.60(d，1H)，7.90(s，1H)，7.95(d，1H)，8.27(s，1H)。
实施例63
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
使用6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例21)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过在C18柱上进行反相色谱法纯化(水/乙腈∶甲醇1∶1)，获得为白色固体的标题化合物(16％)。
LRMS(m/z)：409(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.96-2.02(m，2H)，2.09-2.23(m，4H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.51-2.69(m，2H)，6.92(s，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例64
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401531
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，主要异构体)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过反相色谱法纯化(C-18二氧化硅，得自
Figure BPA00001256196401532
水/乙腈/甲醇作为洗脱剂[用0.1％v/v甲酸缓冲]0％到50％)，获得为白色固体的标题化合物(30％)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.78(m，2H)，1.97(brs，4H)，2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.46(s，3H)，3.90(m，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.83(m，2H)。
实施例65
6′-(3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401533
使用4-羟基-4-甲基-6′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例25)和3-(3-氟-5-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例50d)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2乙酸乙酯/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(41％)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.38(s，3H)，1.47(m，2H)，1.91(brs，5H)，2.21(s，3H)，2.29(m，2H)，2.48(brs，2H)，6.94(s，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝10.5Hz，1H)，7.69(s，1H)。
实施例66
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401541
使用6′-溴-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例27)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(29％)。
LRMS(m/z)：502(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.23(m，2H)，1.59(m，2H)，1.86-1.94(m，4H)，2.28(s，3H)，2.36(s，3H)，3.35-3.59(m，13H)，6.80(s，1H)，6.98(d，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.80(s，1H)，7.85(d，1H)，8.14(s，1H)，10.34(s，NH)。
实施例67
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
使用6-溴-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(制备例12)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(43％)。
LRMS(m/z)：452(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.91(m，4H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.99(s，3H)，3.46(m，2H)，3.58(m，2H)，6.83(s，1H)，7.01(d，J＝7.69Hz，1H)，7.40(d，J＝7.97Hz，1H)，7.57(d，J＝7.69Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝7.97Hz，1H)，10.57(s，NH)。
实施例68
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-甲苯磺酰基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
使用6-溴-1′-甲苯磺酰基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮(制备例13)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得为橙色固体的标题化合物(69％)。
LRMS(m/z)：426(M-1)-。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.81(d，J＝14.6Hz，2H)，1.99(m，2H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.45(s，3H)，3.18(m，3H)，3.46(m，2H)，6.77(s，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，J′＝1.8Hz，1H)，10.43(s，1H)。
实施例69
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401561
使用6′-溴-4-吗啉-4-基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(制备例26，主要异构体)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4H-1，2，4-三唑(制备例49)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(29％)。
LRMS(m/z)：458(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.85-2.65(m，12H)，2.87(s，3H)，2.92(m，1H)，3.68(m，4H)，6.82(s，1H)，7.00(d，1H)，7.39(m，2H)，7.88(d，2H)，10.38(s，NH)。
实施例70
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
将搅拌的4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰肼(制备例53，0.05g，0.16mmol)和原乙酸三甲酯(0.04mL，0.19mmol)在乙酸(1mL)中的混合物在密封管中加热到150℃。在3小时之后，将混合物冷却，倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.02g，35％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：360(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.80(m，4H)，1.93(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(s，3H)，6.79(s，1H)，6.96(d，1H)，7.32(d，1H)，7.51(d，1H)，7.72(s，1H)，7.86(d，1H)，10.35(brs，1H)。
实施例71
6′-(2-甲基-5-(1，3，4-二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
将搅拌的4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰肼(制备例53，0.16g，0.24mmol)和原甲酸三甲酯(0.24mL，1.44mmol)在乙酸(3mL)中的混合物在密封管中加热到150℃。在3小时之后，将混合物冷却，倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过快速层析法纯化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.05g，60％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：346(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.92-2.16(m，6H)，2.18-2.30(m，2H)，2.38(s，3H)，6.87(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.46(s，1H)。
实施例72
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401582
二唑-2-基)苯基)螺-[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401583
使用6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例21)和2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401584
二唑-2-基)苯基硼酸(制备例55)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(二氯甲烷到9∶1的二氯甲烷/甲醇)，获得为白色固体的标题化合物(88％)。
LRMS(m/z)：410(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.58(s，2H)，1.99-2.23(m，6H)，2.36(s，3H)，2.60(s，3H)，6.88(s，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(s，1H)7.87-7.89(m，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例73
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401591
二唑-2-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，主要异构体)和2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401593
二唑-2-基)苯基硼酸(制备例55)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2乙酸乙酯/甲醇)，获得为浅黄色固体的标题化合物(99％)。
LRMS(m/z)：390(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.77(m，3H)，2.05(m，4H)，2.22(m，2H)，2.36(s，3H)，2.61(s，H)，3.95(m，1H)，6.93(s，1H)，6.99(dd，J＝7.7Hz，J′＝1.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(m，2H)，8.64(s，1H)。
实施例74
6′-(5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401594
二唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401601
使用6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例23，主要异构体)和5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure BPA00001256196401602
二唑-2-基)-2-甲基苯基硼酸(制备例56)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(100％乙酸乙酯)，获得为浅黄色固体的标题化合物(63％)。
LRMS(m/z)：416(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.19(m，4H)，1.78(m，2H)，2.05(m，5H)，2.20(m，3H)，2.35(s，3H)，3.93(m，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.5Hz，J′＝1.2Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.89(dd，J＝8.0Hz，J′＝1.5Hz，1H)。
实施例75
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196401603
二唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
将(E)-N′-羟基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲脒(制备例54，31mg，0.09mmol)和乙酸酐(0.03mL，0.28mmol)的混合物在密封管中在130℃下加热1小时。将溶剂减压浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且减压蒸发溶剂。将残余物通过快速层析法进行纯化(8∶2的己烷/乙酸乙酯到乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.01g，32％)，为白色固体。
LRMS(m/z)：360(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.25-1.32(m，4H)，1.95-2.05(m，4H)，2.34(s，3H)，2.67(s，3H)，6.81(s，1H)，6.99(d，J＝12.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝12.0Hz，1H)，7.79(s，J＝12.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，10.38(s，1H)。
实施例76
6′-(2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001256196401611
二唑-5-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
Figure BPA00001256196401612
使用6′-溴螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(制备例2)和3-甲基-5-(4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001256196401613
二唑(制备例57)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(8∶2的己烷/乙酸乙酯到乙酸乙酯)，获得为白色固体的标题化合物(33％)。
LRMS(m/z)：360(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：2.15(m，4H)，2.01(m，4H)，2.37(s，3H)，2.49(s，3H)，6.80(s，1H)，6.98(d，1H)，7.32(d，1H)，7.55(d，1H)，7.84(s，1H)，7.96(d，1H)，10.34(brs，1H)。
实施例77
6-[2-甲基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮(制备例9)和5-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑(制备例58)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(98∶2到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为棕色固体的标题化合物(26％)。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.68-1.85(m，4H)，2.21(s，3H)，2.29(s，3H)，3.79-3.91(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，6.80(s，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.53(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例78
6-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺-[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
Figure BPA00001256196401622
使用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮(制备例9)和2-(3-碘-4-甲基苯基)-5-甲基-1H-咪唑(制备例59)，根据在制备例38中所述的实验步骤，随后通过快速层析法纯化(96∶4到95∶5的二氯甲烷/甲醇)，获得为浅绿色固体的标题化合物(16％)。
LRMS(m/z)：374(M+1)+。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.71-1.85(m，4H)，2.17(s，3H)，2.26(s，3H)，3.82-3.91(m，2H)，4.04-4.12(m，2H)，6.79(brs，1H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.79(d，J＝6.0Hz，1H)，10.50(s，1H)，12.16(brs，1H)。

Claims (25)

1.由式(I)表示的化合物及其可药用的盐和N-氧化物：
Figure FPA00001256196300011
其中
·R1表示具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环可以任选地被一个或两个选自直链或支链的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基的基团取代，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个、两个或三个选自氟原子、-OR和-NRR′的基团取代，其中R和R′各自独立地选自氢原子、直链或支链的C1-4烷基和C3-6环烷基，
p表示0-3的整数，
或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、或者表示具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-6元的杂芳基，其中该杂芳基可任选地被1或2个直链或支链的C1-4烷基和C3-6环烷基取代，
·R2选自由氢原子、氯原子和甲基组成的组，
·R3选自由氢原子和C1-4烷基组成的组，
·R4和R5各自独立地表示可任选地被羟基取代的C1-3烷基，
或者，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中，
R7选自由氢原子、卤素原子、羟基、C1-4烷基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，
R8选自由氢原子和卤素原子以及C1-4烷基组成的组，
L表示直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NH-、-(SO2)NH-，R9表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、C5-C10芳基、或者表示包含至少一个选自N、S和O的杂原子的5-10元的杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或两个选自卤素原子、-OR″和-NR″R″′的基团取代，并且所述芳基和杂芳基可任选地被一个或两个选自直链或支链的C1-C4烷基、卤素原子、-OR″和-NR″R″′的基团取代，其中R″和R″′各自独立地选自氢原子、C1-4烷基和C3-6环烷基，或者R″和R″′与它们所连接的氮原子合起来形成可任选地还包含另一个选自N、O或S的杂原子的5-6元饱和杂环，并且q表示0-3的整数，
·G1选自氮原子或基团-CH＝或-CF＝，
·G2选自氮原子或基团-CH＝或-CF＝，
·G3选自氮原子或基团-CH＝、-CCl＝或-CF＝，以及
·G4选自氮原子或-CH＝或-CF＝。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自三唑基、
Figure FPA00001256196300022
二唑基和咪唑基，所有这些基团均可以任选地被一个选自直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基和-CF3的基团取代，
或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、异
Figure FPA00001256196300023
唑基、三唑基或吡啶基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示氢原子、甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基或异
Figure FPA00001256196300031
唑基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异
Figure FPA00001256196300032
唑基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2选自由氯原子和甲基组成的组。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2表示甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3选自由氢原子和甲基组成的组。
8.根据权利要求7的化合物，其中R3表示氢原子。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4和R5各自独立地表示甲基或2-羟基乙基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure FPA00001256196300033
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、甲基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，
L选自由直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-和-C(O)NH-组成的组，
R9表示直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个选自氯原子、哌嗪基和吗啉基的基团取代，并且所述苯基和吡啶基可任选地被一个选自氯原子、甲基、哌嗪基和吗啉基的基团取代。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、甲基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，
L选自由直接键合、-SO2-、-CO-、-(CO)O-和-C(O)NH-组成的组，
R9表示直链或支链的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基或吡啶基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个选自氯原子、哌嗪基和吗啉基的基团取代，并且所述苯基和吡啶基可任选地被一个选自氯原子、甲基、哌嗪基和吗啉基的基团取代。
11.根据权利要求9或10的化合物，其中G5选自-O-、-S-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子或甲基，L选自直接键合、-SO2-、-(CO)O-和-C(O)NH-，并且R9表示甲基、叔丁基、环丙基、苯基，其中所述苯基可任选地被氯原子、哌嗪基或吗啉基取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中L选自由直接键合和-SO2-组成的组，并且R9表示甲基。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中G1选自基团-CH＝和-CF＝。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中G2选自氮原子和基团-CH＝。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中G3选自由氮原子、基团-CH＝和-CCl＝组成的组。
16.根据权利要求15的化合物，其中G3选自由氮原子和基团-CH＝组成的组。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中G4选自氮原子或基团-CH＝。
18.根据权利要求1-17中任一项的化合物，其中R1表示可以任选地被一个甲基取代的三唑基，或者R1表示由化学式-CO-NHR6所示的基团，其中R6表示环丙基或异
Figure FPA00001256196300051
唑基，R2表示甲基，R3表示氢原子，R4和R5与它们所连接的碳原子合起来形成由下式表示的环状基团：
Figure FPA00001256196300052
其中n和m各自独立地表示1-2的整数，并且G5选自-O-、-S-、-C(R7R8)-和-N(LR9)-，其中R7选自由氢原子、氟原子、羟基、吗啉基和吗啉乙氧基组成的组，R8选自氢原子、氟原子和甲基，L选自由直接键合或-SO2-组成的组，以及R9表示甲基，G1选自基团-CH＝和-CF＝，G2、G3和G4独立地选自氮原子或基团-CH＝。
19.根据权利要求1的化合物，其为以下化合物之一：
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-异丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-4-二甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-叔丁基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
N-(异
Figure FPA00001256196300061
唑-3-基)-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
4-甲基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺
4-氯-N-环丙基-3-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-6-甲基-5-(2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)烟酰胺
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-N-异唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
N-异唑-3-基-4-甲基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-6-基)苯甲酰胺
3-(3，3-双(2-羟基乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2-氧代-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃-1-氧化物]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-3-(1′，1′-二氧化-2-氧代-1，2，2′，3′，5′，6′-六氢螺[吲哚-3，4′-噻喃]-6-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(1′-甲基-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
6-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(1′-(甲基磺酰基)-2-氧代螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-6-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-基)-N-异
Figure FPA00001256196300081
唑-3-基-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-3-(4-羟基-4-甲基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺(次要异构体)
N-(环丙基甲基)-3-(4-羟基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(4-(2-吗啉乙氧基)-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(4-吗啉基-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
3-(5′-氯-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-N-环丙基-苯甲酰胺
N-环丙基-3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-4-甲基苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2，2′，3，5，6-六氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并-[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-3-(4，4-二氟-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(主要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(4-吗啉基-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺(次要异构体)
N-环丙基-4-甲基-3-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吡咯并[3，2-c]吡啶]-6′-基)苯甲酰胺
N-环丙基-4-甲基-3-(6′-氧代-6′，7′-二氢螺[环戊烷-1，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-2′-基)苯甲酰胺
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
6′-(2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(5-(5-环丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
3，3-二甲基-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)二氢吲哚-2-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮
1′-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6-[3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢-螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
6′-[2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-2，3，5，6-四氢螺[吡喃-4，3′-吡咯并[3，2-b]吡啶]-2′(1′H)-酮盐酸盐
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-羟基-4-甲基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-吗啉乙氧基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-(甲基磺酰基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1′-甲苯磺酰基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-2-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-吗啉基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(1，3，4-
Figure FPA00001256196300102
二唑-2-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4，4-二氟-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)螺-[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
4-羟基-6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure FPA00001256196300112
二唑-2-基)苯基)螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(5-(5-环丙基-1，3，4-
Figure FPA00001256196300113
二唑-2-基)-2-甲基苯基)-4-羟基螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001256196300114
二唑-3-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6′-(2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001256196300115
二唑-5-基)苯基)螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
6-[2-甲基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]-2′，3′，5′，6′-四氢螺[吲哚-3，4′-吡喃]-2(1H)-酮
6-(2-甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺-[二氢吲哚-3，4′-吡喃]-2-酮。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能够得到改善的病理学状况或疾病。
21.根据权利要求20的化合物，其中所述的病理学状况或疾病为：类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、过敏性肠综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、动脉粥样硬化症、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
22.一种药物组合物，包含如权利要求1-19中任一项所限定的化合物、以及与该化合物混合的可药用的稀释剂或载体。
23.权利要求1-19中任一项所限定的化合物在制备用于治疗权利要求20或21所限定的病理学状况或疾病的药物中的应用。
24.一种治疗患有权利要求20或21所限定的病理学状况或疾病的患者的方法，包括给所述患者施用有效量的权利要求1-19中任一项所限定的化合物。
25.一种组合产品，其包含：
(i)根据权利要求1-19中任一项的化合物；和
(ii)另外的化合物，其选自(1)M3毒蕈碱受体拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质甾类，(5)白三烯D4拮抗剂，(6)表皮细胞生长因子受体激酶抑制剂，(7)A2B腺苷受体拮抗剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂，(12)VLA-4拮抗剂，(13)氨甲蝶呤，(14)JAK3抑制剂，(15)DHODH抑制剂，以及(16)DMARD(缓解病情的抗风湿药)。
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