BRPI0619208A2 - derivado de 2-aminobenzamida c07d 307/14 c07d 307/22 c07d 309/14 c07d 319/12 c07d 401/12 c07d 405/12 c07d 413/12 c07d 417/12 - Google Patents

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BRPI0619208A2
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lower alkyl
ring
group
amino
oxo
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BRPI0619208-4A
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Takahiro Kuramochi
Ryoji Hirabayashi
Yohei Koganemaru
Ryosuke Munakata
Koichi Yonezawa
Tetsuo Kiso
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

DERIVADO DE 2-AMINOBENZAMIDA. Divulga-se um agente terapêutico ou profilático novo e excelente para a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia, a disfunção da bexiga ou similar, o qual se vale de uma atividade preventiva sobre a ativação do receptor VR1 de capsaicina. Verifica-se que um derivado de benzamida tendo um anel de benzeno fundido com um anel monocíclico sobre um átomo de nitrogênio no grupo amida e um grupo amino substituído por um alquilamino inferior ou grupo cíclico em uma posição adjacente ao grupo amida tem uma atividade preventiva potente sobre a ativação de VR1 e uma atividade farmacológica excelente que se vale da atividade preventiva, e, portanto, o derivado pode ser usado como um bom agente terapêutico ou profilático para uma doença relacionada ao VR1, tal como a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e a disfunção da bexiga.

Description

"DERIVADO DE 2-AMINOBENZAMIDA"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a uma substância farmacêutica, particularmente um novo derivado de 2- aminobenzamida ou um sal dele, útil como um inibidor para a ativação do receptor de capsaicina VRl (Receptor Vanilóide 1), e uma substância farmacêutica dele.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
0 VRl é um receptor que existe no nervo sensório aferente primário (principalmente a fibra C) e está envolvido na dor em diversas condições patológicas. 0 dito receptor é ativado pela capsaicina, que é o principal componente do pimentão vermelho, e a dor é induzida com isso. Sabe-se que não somente a dor pela capsaicina desaparece em um camundongo com remoção de VRl, como também a hiperalgesia na hora da inflamação é atenuada [Nature, 405: 183 - 187 (2000)].
A capsaicina induz uma dor por ativação do VRl, conforme descrito acima, porém sabe-se que ela mostra, ao contrário, uma ação analgésica por dessensibilização de um nervo aferente através da ativação persistente e da inibição da ativação posteriormente [Pharmacol. Ver., 51: 159 - 211 (1999); Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001)]. Na realidade, o creme de capsaicina é usado para o tratamento de dores neuropáticas, tais como a neuralgia pós-herpética e a dor neuropática diabética e as dores nociceptivas, tais como a dor na articulação reumática, que é classificada nas dores inflamatórias. Por outro lado, sabe-se que não somente o agonista de VRl, como também o antagonista de VRl, também mostra ação analgésica por inibição da ativação do receptor de VRl. Por exemplo, descreveu-se que um antagonista de VRl convencionalmente conhecido, a capsazepina, mostra eficácia para a dor neuropática e a dor inflamatória em modelos de animais [J. Pharmacol Exp. Ther., 304: 56 - 62 (2003)].
Como as doenças para as quais um agonista ou antagonista para o receptor VRl poderia mostrar eficácia podem ser citadas, por exemplo, as dores neuropáticas, tais como a neuralgia pós-herpética [Clin. Ter., 15: 510-526 (1993)], a neuropatia diabética [Arch. Intern. Med., 151:2225 - 2229 (1991)] 'e similares, as dores nociceptivas, tais como a dor na articulação [Clin. Ther., 13: 383 - 395 (1991)], a dor pós-operativa [J. Pharmacol. Exp. Ther., 314: 410 - 421 (2005)], a dor nas costas [Pain, 106: 59 - 64 (2003)] e similares, as cefaléias, tais como a enxaqueca [Cephalalgia, 20: 597 - 602 (2000)], a cefaléia em cacho [Clin. J. Pain, 5: 49 - 53 (1989)] e similares, ou a dor do câncer [J. Neurosci. 25: 3126 - 3131 (2005)] e a fibromialgia [Semin. Arthritis Rheum., 3: 41-47 (1994)]. Os inibidores para a ativação do receptor VRl são úteis para o tratamento das doenças descritas acima.
Além disso, sabe-se que os distúrbios das funções da bexiga são aliviados por injeção de capsaicina, ou de sua substância análoga, a resiniferatoxina (RTX), na bexiga de um paciente com lesão do cordão espinhal e similar [J. Urol., 162: 3 - 11 (1999)]. Isto é considerado ser baseado na dessensibilização do nervo aferente, similar ao caso da ação analgésica. Desse modo. além dos distúrbios das funções da bexiga, tais como a bexiga superativa, a incontinência urinária, a bexiga neurogênica, a noctúria e similares, um inibidor para a ativação do receptor VRl é também útil para uma disfunção da bexiga, a qual acompanha a hipertrofia da próstata [Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001)]. Ademais, sugeriu-se um efeito terapêutico para a sindrome da bexiga dolorosa [J. Urol., 176: 797 - 801 (2006)], a cistite intersticial [Can. J. Urol., 6: 737 - 744 (1999)] e a prostatite não bacteriana crônica [Eur. Urol., 48: 162 - 167 (2005)] por inibição da ativação do receptor VRl.
Nos anos recentes, os estudos estão fazendo progresso sobre os compostos tendo ação inibitória sobre a ativação do VRl. Por exemplo, descreveu-se que o derivado representado pela fórmula geral a seguir, como um agente regulador de VRl, é útil para o tratamento de dor e similar (Referência de Patente 1).
(Na fórmula, Z representa C=O ou N, VeU são independentemente um grupo selecionado a partir da classe que consiste em 0, S, C=O, -CH2- e -NR2- [onde R2 é H, alquila de C1-4 ou similar] , W é C ou N, J é hidrogênio ou similar, L é -NH-C(O)-(CH2)q-, -C(O)-NH-(CH2)q- ou similar [onde q é 0 a 2], o anel A é cicloalquila de C3-7, fenila ou similar, R1 é independentemente alquila de C1-4, alcóxi de C1- g, -halo, -CF3, -O-CF3, -NH2, -NH (alquila de C1-4) ou similar e n é 0 a 5, respectivamente. Quanto a detalhes, ver o referido Diário Oficial.)
Também, descreveu-se que o derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (III) a seguir, como um agente regulador de VR1, é útil para o tratamento de dor e similar (Referência de Patente 2).
<formula>formula see original document page 5</formula>
(Na fórmula, P é arila, heteroarila ou similar, W XeY formam um anel hetero aromático contendo nitrogênio, de 5 elementos [onde W, X e Y são selecionados a partir de CRla, NRlb, N, S e 0], CRla e NRlb são independentemente -H, similar, R3 é -H, halo, -NR4R5 ou similar [R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa -H ou alquila, ou R4 e R5 podem formar um anel hetero juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados], r é 0, 1, 2 ou 3, e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Quanto a detalhes, ver o referido Diário Oficial.)
Também, descreveu-se que o derivado representado pela fórmula geral (IV) a seguir, como um ligante para o receptor VR1, é útil para o tratamento de dor e similar (Referências de Patentes 3 e 4).
<formula>formula see original document page 5</formula>
(Na fórmula, J é =O ou similar, os X'S são independentemente N ou C, R1 é alquila de C2-6, alquila de Ci- 6, que pode ser substituída, ou similar, R2 é um anel bicíclico de 9 ou 10 elementos, saturado, parcialmente saturado ou insaturado, o qual contém 0, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio e 0, 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de O e S [o número total de átomos de O e S no anel bicíclico não excede 2] e o anel bicíclico contém pelo menos um átomo de N, O ou S (o restante está omitido) , e R3 é Rc, halo-alquila de C1-4, halo, (o meio está omitido), -NRaRa, -NRaalquila de C2- 6NRaRa ou similar [os Ra's são independentemente H ou Rb, e os Rb|s são independentemente fenila, benzila ou similar].
Quanto a detalhes, ver o referido Diário Oficial.)
Embora sejam divulgados compostos tendo estrutura de arilamida em todas as Referências de Patentes 1 a 4 descritas acima, não há nenhuma divulgação ilustrativa sobre um composto tendo um grupo monoalquilamino na posição adjunta do grupo amino sobre a arila.
Além disso, descreveu-se que o derivado de quinolina representado pela fórmula geral (V) a seguir, como um agente regulador do receptor VRl, . é útil para o
ou similar, m é 0, 1 ou 2, R2 é hidrogênio ou alcanila de Ci- 8, L é uma ligação direta ou similar, R3 é pirrolila, piridila, fenila ou similar, R4 é alcanila de C1-12, N (R5) (R6) [R5 é hidrogênio ou similar e R6 é alquila de C4-16, alcanilcarbonila, ou alquila de C1-3 substituída com um grupo selecionado a partir da classe que consiste em pirrolila, piridila, furila, tienila e fenila, ou arilcarbonila ou similar] ou similar, η é 1, 2 ou 3 e Z é 0 ou S, respectivamente. Quanto a detalhes, ver o referido Diário Oficial.)
Também, divulga-se um derivado de benzotiazol caracterizado por sua possessão de ação reguladora do receptor VRl e possessão de grupo hidroximetila na posição 2 em uma publicação internacional (Referência de Patente 6), que foi publicada após o pedido como a base da prioridade do presente pedido.
Além disso, divulga-se um derivado de benzamida caracterizado por sua possessão de ação reguladora do receptor VR1 e por substituição de uma estrutura do anel na posição 4 em uma publicação internacional, a qual foi publicada pelo requerente do presente pedido, etc.
(Referência de Patente 7). Descreveu-se o antagonista de nociceptina, o qual compreende um derivado de amida representado pela fórmula geral (VI) a seguir, como o ingrediente ativo (Referência de Patente 8) .
<formula>formula see original document page 7</formula>
(Na fórmula, R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa átomo de hidrogênio, (grupo alquila inferior, o qual pode ser substituído por grupo hidroxila), grupo amino, grupo alquilamino inferior ou grupo di(alquila inferior)amino, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou grupo alquila inferior, o anel A é grupo arila ou grupo de anel heterociclico, o anel B é grupo fenila ou similar, E é ligação simples, -NR7- ou similar [R7 é átomo de hidrogênio ou similar] , o anel G é grupo arila, de anel heterociclico, grupo cicloalquila ou similar, R5 é átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo di (alquila inferior) amino ou similar, t é 0 ou um número inteiro de 1 a 5, m é 0 ou um número inteiro de 1 a 8, e η é O ou um número inteiro de 1 a 4. Quanto a detalhes, ver o referido Diário Oficial.)
Embora o uso do antagonista de nociceptina do dito Diário Oficial seja para a dor, não há nenhuma divulgação ou sugestão sobre o receptor VRl. Embora sejam divulgados compostos tendo estrutura de arilamida no dito Diário Oficial, não há nenhuma divulgação ilustrativa sobre um composto tendo um grupo monoalquilamino na posição adjunta do grupo amido sobre a arila.
Além disso, descreveram-se derivados de 2- aminobenzamida tendo um hetero anel biciclico sobre o átomo de nitrogênio do grupo amida (Referências de Patentes 9 a 12). Entretanto, embora seja divulgada a ação inibitória da angiogênese e similares com base na inibição do VEGF em todas as referências, não há nenhuma descrição sobre o receptor VRl e descrição sobre a aplicação à dor. Ademais, não há nenhuma divulgação em quaisquer dos Diários Oficiais sobre um composto no qual um anel monociclico esteja diretamente ligado ao grupo amino na posição 2 sem mediar uma cadeia de alquileno.
Referência de Patente 1: Publicação Internacional N2 2004/108133
Referência de Patente 2: Publicação Internacional N2 2004/072069
Referência de Patente 3: Publicação Internacional N2 2005/072681
Referência de Patente 4: Publicação de Pedido de Patente US N2 2005/0165028
Referência de Patente 5: Publicação Internacional N2 2004/069792
Referência de Patente 6: Publicação Internacional N2 2006/038871
Referência de Patente 7: Publicação Internacional N2 2004/110986
Referência de Patente 8: Patente Japonesa N2 3013989
Referência de Patente 9: Publicação Internacional N2 2004/005279
Referência de Patente 10: Publicação Internacional N2 2004/007457
Referência de Patente 11: Publicação Internacional N2 2004/007458
Referência de Patente 12: Publicação Internacional N2 2001/085671
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS QUE A INVENÇÃO É PARA RESOLVER
Os problemas para a presente invenção é proporcionar um agente novo e excelente para tratar ou prevenir a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia, o distúrbio da função da bexiga e similares, com base na ação inibitória sobre a ativação do receptor de capsaicina VRl.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Como um resultado de estudos intensos sobre compostos tendo ação inibitória sobre a ativação do VRl, os presentes inventores verificaram que um derivado de benzamida que tem um anel de benzeno no qual um anel monociclico está condensado sobre o átomo de nitrogênio do grupo amido, e que tem um grupo alquilamino inferior ou um amino substituído com um grupo de anel na posição vizinha do dito grupo amido, possui uma ação inibitória potente sobre a ativação do VRl e excelente ação farmacológica baseada nisto e pode tornar-se um excelente agente para tratar ou prevenir doenças envolvidas com o VRl, tais como a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia, o distúrbio da função da bexiga e similares, com isso concluindo a presente invenção.
A ação farmacológica do composto representado por uma fórmula geral (I), como o ingrediente ativo da presente invenção, é uma ação analgésica por regulação da função do receptor VRl. Desse modo, a sua ação é diferente daquela do composto antes mencionado da Referência de Patente 8, que é um antagonista de nociceptina. Também, o composto, como o ingrediente ativo da presente invenção, é também diferente daquele dos compostos ilustrativos descritos na Referência de Patente 8 antes mencionada em termos de características estruturais. Ou seja, não há nenhuma divulgação ilustrativa na Referência de Patente 8 antes mencionada sobre um derivado de benzamida que tem um grupo alquilamino inferior ou um grupo amino substituído com um grupo de anel em sua posição vizinha, e a característica do grupo substituinte substituído sobre o anel A é também diferente. Além disso, a ação farmacológica do composto, como o ingrediente ativo da presente invenção, é também diferente dos compostos das Referências de Patentes 9 a 12 antes mencionadas, tendo ação inibitória do VEGF.
Ou seja, a presente invenção refere-se a um inibidor da ativação do VRl, o qual compreende o derivado de 2-aminobenzamida representado pela fórmula geral (I) a seguir, ou um seu sal, como um ingrediente ativo
<formula>formula see original document page 11</formula>
(os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
<formula>formula see original document page 11</formula> anel de benzeno ou anel de piridina,
R3: igual ou diferente um do outro e cada um representa H, halogênio, halogeno-alquila inferior, ciano, nitro, alquila inferior, -NR4R5, -alquileno inferior-NR4R5, - alquileno inferior-NR6-C02-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halogeno-alquila inferior, fenila ou tienila, m: 1, 2 ou 3,
R4 e R5: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H ou alquila inferior, onde R4 e R5 podem ser combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um hetero anel saturado contendo nitrogênio, monociclico, o qual pode ser substituído com alquila inferior ou alquileno inferior-OH,
R6: H ou alquila inferior,
<formula>formula see original document page 12</formula> : hetero anel monociclico, cicloalqueno ou anel de benzeno,
onde o anel representado por A pode ser substituído com 1 a 4 grupos selecionados a partir de -0H, - alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior e oxo,
R1: alquila inferior, -L-cicloalquila, -L- cicloalquenila, -L-hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio do tipo ligado com ponte, -L-fenila ou -L-piridila, com a condição que, como o tipo do anel A quando R1 for alquila inferior, significa um anel que forma indolina, tetraidroquinolina ou 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele condensa,
onde a alquila inferior de R1 pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no Grupo G que segue, e a cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila e piridila de R1 podem ser substituídos com 1 a 5 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no grupo G que segue e alquila inferior, a qual pode ser substituída com um grupo mostrado no grupo G,
Grupo G: -O-alquila inferior, -0H, oxo, -S(O)p- alquila inferior, -NR4R5, -NR6-C02-alquila inferior, -NR6-SO2- alquila inferior, -N+(alquila inferior)3, -C02-alquila inferior, -CO-NR4R5, halogênio, fenila, cicloalquila, -0- alquileno inferior-fenila, -NR6-cicloalquila e hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico,
p: 0, 1 ou 2,
L: ligação ou alquileno inferior,
R2: igual ou diferente um do outro e cada um representa H, alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior ou -0H, e n: 1 ou 2. Os símbolos a serem usados na descrição dos Exemplos de Produção que são descritos posteriormente representam os mesmos significados).
Além disso, a presente invenção também se refere a um novo derivado de 2-aminobenzamida representado pela fórmula geral (I') a seguir, ou um seu sal, o qual tem ação inibitória sobre a ativação do VRl e é útil como um agente para tratar ou prevenir doenças nas quais esteja envolvido o receptor VRl, tais como a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia, o distúrbio da função da bexiga e similares.
Embora alguns dos ditos compostos sejam geralmente incluídos nas presentes invenções das Referências de Patentes 1 a 4 antes mencionadas, não há nenhuma divulgação ilustrativa nas ditas Referências de Patentes sobre o derivado de benzamida tendo um grupo alquilamino inferior ou um amino substituído com um grupo de anel na posição vizinha do grupo amido, que é uma característica do composto da presente invenção, e também não há nenhuma descrição mostrando que o grupo substituinte na posição vizinha do grupo amido é importante. Além disso, a estrutura do composto da presente invenção é diferente daquela do composto da Referência de Patente 5 antes mencionada, na qual um hetero anel está diretamente ligado sobre o átomo de nitrogênio, em termos que um anel de benzeno condensado ao anel monocíclico está substituído sobre o dito nitrogênio do amido. Um composto tendo grupo alquilamino inferior na posição 2 da benzamida é divulgado na Referência de Patente 6 antes mencionada, que foi exposta à inspeção do público após um pedido como a base da prioridade do presente pedido, porém o dito composto é diferente do composto da presente invenção em termos da estrutura do anel condensado sobre o átomo de nitrogênio do amido. Além disso, a estrutura do composto da Referência de Patente 7 antes mencionada é diferente do composto da presente invenção em termos da possessão de uma estrutura de anel na posição 4 da benzamida.
Ou seja, a presente invenção refere-se a um novo derivado de 2-aminobenzamida representado pela fórmula geral (I') a seguir.
<formula>formula see original document page 15</formula>
os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
X e W: um é N e o outro é CH, ou ambos são CH,
R3a e R3b: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H, halogênio, halogeno-alquila inferior, ciano, nitro, alquila inferior, -NR4R5, -alquileno inferior-NR4R5, - alquileno inferior-NR6-C02-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halogeno-alquila inferior, fenila ou tienila,
R4 e R5: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H ou alquila inferior, onde R4 e R5 podem ser combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico, o qual pode ser substituído com alquila inferior ou alquileno inferior-OH,
R6: H ou alquila inferior,
<formula>formula see original document page 15</formula>
: hetero anel monocíclico, cicloalqueno ou anel de benzeno,
onde o anel representado por A pode ser substituído com 1 a 4 grupos selecionados a partir de -OH, - alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila inferior e oxo,
R1: alquila inferior, cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila ou piridila, com a condição que, como o tipo do anel A quando R1 for alquila inferior, significa um anel que forma .indolina, tetraidroquinolina ou 3,4-diidro-2H-l,4- benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele condensa,
onde a alquila inferior de R1 pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no grupo G que segue, e a cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila e piridila de R1 podem ser substituídos com 1 a 5 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no grupo G que segue e alquila inferior, a qual pode ser substituída com um grupo mostrado no grupo G,
Grupo G: -O-alquila inferior, -OH, oxo, -S(O)p- alquila inferior, -NR4R5, -NR6-C02-alquila inferior, -NR6-SO2- alquila inferior, -N+(alquila inferior)3, -C02-alquila inferior, -CO-NR4R5, halogênio, fenila, cicloalquila, -0- alquileno inferior-fenila, -NR6-cicloalquila e hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico,
ρ: 0, 1 ou 2,
R2: igual ou diferente um do outro e cada um representa H, alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior ou -0H, e η: 1 ou 2).
Também, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, a qual compreende um derivado de 2- aminobenzamida representado pela fórmula geral (I1) antes mencionada, ou um seu sal, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. De preferência, a composição farmacêutica antes mencionada que é um inibidor da ativação de VRl, mais preferivelmente a composição farmacêutica antes mencionada que é um agente para tratar ou prevenir a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e o distúrbio da função da bexiga.
Além disso, as outras modalidades da presente invenção são o uso de um derivado de 2-aminobenzamida representado pela fórmula geral (I') antes mencionada, ou de um seu sal, e um método para prevenir ou tratar a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e o distúrbio da função da bexiga, o qual compreende administrar uma quantidade efetiva do derivado de 2- aminobenzamida, ou um sal dele, a um mamífero.
EFEITO DA INVENÇÃO
O composto, como o ingrediente ativo das preparações farmacêuticas da presente invenção, tem a vantagem de ter forte ação inibitória sobre a ativação do receptor de capsaicina VRl e boa ação farmacológica com base nela. A composição farmacêutica da presente invenção é útil para o tratamento ou a prevenção de doenças nas quais esteja envolvido o VRl, particularmente para o tratamento ou a prevenção de dor nociceptiva, dor neuropática, dor de câncer, cefaléia e distúrbio da função da bexiga.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
O que segue descreve a presente invenção em detalhe.
Nesta descrição, o "inibidor da ativação de VRl" é um composto que se liga ao receptor VRl, e é um termo geral para um composto que inibe a ativação do VRl por competição com um ligante intrínseco (antagonista de VRl) e um composto que dessensibiliza o nervo onde o dito receptor estiver presente pela ativação persistente do receptor VRl e inibe a ativação posteriormente (agonista de VRl). Um antagonista de VRl é preferido como o "inibidor da ativação de VRl".
Com relação à definição das fórmulas na descrição, o termo "inferior" significa uma cadeia de carbonos reta ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono (a ser referido como Ci-6 daqui por diante) , a não ser que de outro modo observado. Assim, a "alquila inferior" é uma alquila de Ci_6, preferivelmente uma alquila de cadeia reta, tal como um grupo metila, etila, n-propila, n-butila ou similar, ou uma alquila ramificada, tal como um grupo isopropila, isobutila, terc-butila, neopentila, ou similar. Uma alquila de Ci_4 é mais preferível, e os grupos metila, etila, n-propila, isopropila e terc-butila são particularmente preferíveis. 0 "alquileno inferior" é um alquileno de Ci-6, pref erivelmente um alquileno de cadeia reta, tal como um grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, ou similar, ou um alquileno ramificado, tal como um grupo propileno, etiletileno, 1, 2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, ou similar. Um alquileno de C1-4 é mais preferível.
O "halogênio" significa F, Cl, Br e I.
Particularmente, F e Cl são preferíveis. A "halogeno-alquila inferior" significa uma alquila de C1-6 substituída com 1 ou mais halogênios, a qual é preferivelmente uma alquila de C1-6 substituída com 1 ou mais F, e mais preferivelmente o grupo trifluormetila.
A "cicloalquila" é um grupo de anel de hidrocarboneto saturado de C3-10, o qual pode ter uma ponte. Uma cicloalquila de C3-8 é preferida, os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e adamantila são mais preferidos, os grupos ciclopentila, cicloexila e cicloeptila são particularmente preferidos.
A "cicloalquenila" é um grupo de anel tendo uma ligação dupla em uma parte do anel da "cicloalquila" antes mencionada, preferivelmente uma cicloalquenila de C3-8, mais preferivelmente a ciclopentenila ou a cicloexenila.
0 "hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico" significa um grupo de hetero anel monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, de 5 a 8 elementos, o qual contém um átomo de N e pode adicionalmente conter um de heteroátomos consistindo em N, Se 0. Os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, diazepanila, azocanila, morfolinila, tiomorfolinila e tetraidropiridinila são preferidos. Os grupos pirrolidinila, piperidinila e morfolinila são particularmente preferidos.
0 "hetero anel contendo nitrogênio do tipo ligado com ponte" é um grupo de anel ligado com ponte no qual dois átomos de carbono opcionais em posições não adjacentes no "hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico" antes mencionado estão ligados via uma cadeia de alquileno, que pode conter uma ligação dupla no anel. A quinuclidinila, a 8-azabiciclo[3.2.1]octenila e a 7-azabiciclo[2.2.1] heptanila são preferidas.
No "hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico" antes mencionado, o átomo de S do anel pode ser oxidado para formar óxido ou dióxido ou o N pode ser oxidado para formar óxido.
O "hetero anel saturado contendo oxigênio, monocíclico" é um grupo de hetero anel monocíclico saturado, de 5 a 7 elementos, contendo 1 ou 2 átomos de O, preferivelmente a tetraidrofuranila, a tetraidropiranila e a 1,4-dioxanila.
O "hetero anel monocíclico" do anel A é um grupo de hetero anel monocíclcio insaturado ou parcialmente insaturado, de 5 ou 6 elementos, contendo 1 ou 2 heteroátomos consistindo em N, Se O, que é um anel tendo uma ligação dupla em uma posição onde o dito anel é condensado com o anel de benzeno. Os anéis de 2,3-diidro-1H- pirrol, 2,5-diidro-1H-pirrol, 1,2,3,4-tetraidropiridina, 1, 2, 3, 6-tetraidropiridina, 2,3-diidro-1,4-dioxina, 3,4- diidro-2H-1,4-oxazina, 3,4-diidro-2H-1,4-tiazina, 1,2- diidropiridina, pirrol, pirano, pirazol, tiofeno, oxazol, tiazol, piridina, 1,3-dioxol e 6,7-diidro-5H-1,4-dioxepina são preferidos, e são grupos de anéis onde os ditos grupos de anéis são condensados com o anel de benzeno para formar o anel de indolina, isoindolina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, 2,3-diidro-l,4-benzodioxina, 3,4- diidro-2H-l,4-benzoxazina, 3,4-diidro-2H-l,4-benzotiazina, 1, 2-diidroquinolina,2,3-diidroisoquinolina,indol, benzopirano, indazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, 1,3-benzodioxol e 3,4-diidro-2H- 1,5-benzodioxepina.
O "hetero anel contendo nitrogênio, monocíclico" do anel A é um grupo de anel contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como o átomo do anel entre o "hetero anel monocíclico" antes mencionado, e cujos preferidos são os anéis de 2,3-diidro-lH-pirrol, 1,2,3,4-tetraidropiridina, 3,4-diidro-2H-l,4-oxazina e 1,2-diidropiridina,e particularmente preferidos são os anéis de 2,3-diidro-lH- pirrol, 1,2,3,4-tetraidropiridina e 3,4-diidro-2H-l, 4- oxazina.
O "cicloalqueno" do anel A é um anel de hidrocarboneto de C5-8, que é um anel que tem uma ligação dupla em uma posição onde o dito anel é condensado com o anel de benzeno. Ele pode ter uma outra ligação dupla no outro anel. Os anéis de ciclopenteno, ciclopentadieno, cicloexeno e cicloepteno são preferidos, e o anel de cicloexeno é mais preferido.
O H, a halogeno-alquila inferior e o nitro são preferidos como o grupo representado por R3, e o halogênio e a halogeno-alquila inferior são mais preferidos. A posição de substituição é preferivelmente a posição 4 ou a posição 5, mais preferivelmente a posição 4.
Quando um composto tiver dois ou mais grupos diferentes de H como o grupo representado por R3, os ditos grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.
A -L-cicloalquila, o -L-hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico e o -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico são preferidos como o grupo representado por R1, e a -L-cicloalquila e o -L-hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico são mais preferidos. Uma ligação é desejável como L. O dito grupo de anel pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir de alquila inferior, os grupos mostrados pelo grupo Gea alquila inferior substituída com os grupos mostrados pelo grupo G.
-NR4R5 ou cicloalquila é preferida como o grupo substituinte mostrado pelo grupo G, mais preferido é -NR4R5 e adicionalmente preferido é um grupo que é um hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, em que R4 e R5 são combinados juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente.
O R4, o R5 e o R6 contidos nos grupos mostrados no grupo G e o R4, o R5 e o R6 contidos no grupo representado por R3 são, cada um, independentes e podem ser diferentes um do outro.
Quando o grupo representado por R1 for -L- cicloalquila, onde o dito grupo de anel é substituído com alquila inferior e -NR4R5 sobre o mesmo átomo de carbono, a dita alquila inferior e o R4 podem estar ligados para formar um anel.
Uma modalidade preferida do derivado de 2- aminobenzamida representado pela fórmula geral (I), como o ingrediente ativo da presente invenção, é os derivados dos (A1) a (A3) que se seguem e os derivados representados pela fórmula geral (I') antes mencionada.
(Al) Um derivado no qual A é um hetero anel contendo nitrogênio monociclico, onde o dito grupo de anel tem o grupo oxo ou o grupo hidroxila como o grupo substituinte e pode ser adicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -alquileno inferior-OH, - alquileno inf erior-NR4R5, -alquileno inf erior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior e alquila inferior.
(A2) É mais preferido um derivado descrito no (Al) antes mencionado, onde o tipo do anel A é um que forma indolina, tetraidroquinolina, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina ou 1,2-diidroquinolina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele é condensado.
(A3) É mais preferido um derivado descrito no (Al) antes mencionado, onde o tipo do anel A é um que forma indolina, tetraidroquinolina ou 3,4-diidro-2H-l, 4- benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele é condensado.
Uma modalidade preferida do derivado de 2- aminobenzamida como o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I') são os seguintes derivados.
(Bl) Um derivado no qual X é N ou CH, W é CH e A é um hetero anel contendo nitrogênio monocíclico, onde o dito grupo de anel tem o grupo oxo ou o grupo hidroxila como o grupo substituinte e pode ser adicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -alquileno inferior- OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior e alquila inferior.
(B2) É mais preferido um derivado descrito no (Bl) antes mencionado, onde o tipo do anel A é um que forma indolina, tetraidroquinolina, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina ou 1,2-diidroquinolina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele é condensado.
(B3) É mais preferido um derivado descrito no (B2) antes mencionado, onde o tipo do anel A é um que forma indolina, tetraidroquinolina ou 3,4-diidro-2H-l, 4- benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele é condensado.
(B4) É mais preferido um derivado descrito no (B3) antes mencionado, o qual é um grupo de anel, onde R1 é selecionado a partir de cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monocíclico e hetero anel saturado contendo nitrogênio monocíclico, que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados pelo grupo G e alquila inferior que pode ser substituída com os grupos mostrados pelo grupo G.
(B5) É mais preferido um derivado descrito no (B4) antes mencionado, o qual é um grupo de anel, onde R1 é selecionado a partir de cicloalquila, dioxolanila e piperidila, que pode ser substituído com alquila inferior, - NR4R5 ou cicloalquila.
Uma outra modalidade preferida do derivado de 2- aminobenzamida representado pelo composto da presente invenção (I1) são os seguintes derivados.
(Cl) É mais preferido um derivado descrito no (Bl) antes mencionado, o qual é um grupo de anel, onde R1 é selecionado a partir de cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila e piridila, que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados pelo grupo G e alquila inferior que pode ser substituída com os grupos mostrados pelo grupo G.
(C2) É mais preferido um derivado descrito no (Cl) antes mencionado, o qual é um grupo de anel, onde R1 é selecionado a partir de cicloalquila e piperidila, que pode ser substituído com alquila inferior, -NR4R5 ou cicloalquila.
São particularmente preferidos entre os derivados de 2-aminobenzamida representados pelo composto da presente invenção (I') os derivados selecionados a partir do grupo que consiste em
4-cloro-N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin - 7 - il) - 2 - { [(1S, 2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino} benzamida, 2-(cicloexilamino)-N-(2-metil-3-oxo-3,4-diidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-(trifluormetil)benzamida, 4-cloro- N-[(2R)-2-metil-3 -oxo-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il]-2- { [(IR, 2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzamida, N-[2- oxo-4-(trifluormetil)-2,3-diidro-lH-indol-6-il]-2-{ [ (1S,2S)- 2-pirrolidin-1-ilcicloexil]amino}-A-(trifluormetil)benzamida, N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(piridin- 4-ilamino)-4-(trifluormetil)benzamida, N- (3,3-dimetil-2-oxo- 2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1- ilcicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzamida,N-(3,3-
dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6-i1)-2-{[(1R,2R)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzamida, 2-{[(1R,2R)-2-(dimetilamino)cicloexil]amino}-N-[(2R)-2- metil-3-oxo-3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-4- (trifluormetil)benzamida,2-{[(IS,2S)-2-(dimetilamino) cicloexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-6- il)-A-(trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2, 3- diidro-1H-indol-6-il)-2-[(1-isobutilpiperidin-4-il)amino]-4- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- 1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4- (trifluormetil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-diidroquinolin-7-il)- 2-{[(1R,2R)-2-pirrolidin-1- ilcicloexil]amino}-A- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-diidro- 1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-A- (trifluormetil)benzamida, 2-[(1-butilpiperidin-4-il)amino]- N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1-H-indol-6-il)-A- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1H -indol-6-il)-2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilcicloexil] amino}- A-(trifluormetil)benzamida, 2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1- ilcicloexil]amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluormetil) benzamida,2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilcicloexil]amino}-N- quinolin-7-il-4-(trifluormetil)benzamida, e N-[2-oxo-4- (trifluormetil)-2,3-diidro-1H-indol-6-il]-2-{[(1S,2R)-2- pirrolidin - 1 - ilcicloexil] amino} - 6 - (trifluormetil) nicotinamida.
Também, dependendo do tipo de grupos substituintes, os estereoisômeros, os tautômeros, os isômeros óticos e similares estão, algumas vezes, presentes no composto representado pela fórmula geral (I), que é o ingrediente ativo da presente invenção (a ser referido como o composto (I) nas partes que se seguem), e as misturas e as formas isoladas destes isômeros estão incluídas na presente invenção.
Além disso, os "pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis", com relação ao composto (I), estão também incluídos na presente invenção. 0 "pró-medicamento farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode produzir o composto (I) por ser convertido no grupo, tal como CO2H, NH2, OH ou similar, por solvólise ou sob uma condição fisiológica. Como os grupos que formam pró-medicamentos, podem ser citados os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) e "Iyakuhin no Kaihatsu (Desenvolvimento de Medicamentos)" (Hirokawa Shoten, 1990) Vol. 7 Bunshi Sekkei (Projeto Molecular) 163 - 198.
Como sais do composto (I), eles são sais farmaceuticamente aceitáveis, e ilustrativamente, podem ser exemplificados os sais de adição de ácidos com ácidos inorgânicos (p.ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar), com ácidos orgânicos (p.ex., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similar), e similares.
Além disso, existem casos de formação de sais com bases, dependendo do tipo de grupos substituintes e, por exemplo, podem ser citados os sais com bases inorgânicas incluindo metais (p.ex., sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, litio e similares), com bases orgânicas (p.ex., metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares), os sais de amônio e similares.
Ademais, diversos hidratos e solvatos e cristais polimórficos estão incluídos no composto (I) e nos seus sais.
(Métodos de Produção)
O composto (I), como o ingrediente ativo da presente invenção, pode ser produzido por aplicação de diversos métodos sintéticos convencionalmente conhecidos, fazendo uso de sua cadeia principal basal ou das características baseadas no tipo de grupos substituintes. Neste caso, dependendo do tipo de um grupo funcional, há um caso no qual a proteção do dito grupo funcional por um grupo protetor apropriado ou a substituição de um grupo que pode ser facilmente convertido no dito grupo funcional, em um estágio dos materiais até os intermediários, é efetivo em vista das técnicas de produção. Como tal grupo funcional, ele inclui o grupo amino, o grupo hidroxila, o grupo carboxila e similar, como os seus grupos protetores, podem ser citados os grupos protetores descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3- edição, 1998, e estes podem ser opcionalmente selecionados e usados em resposta às condições de reação. Por tal método, pode ser obtido um composto desejado por realização da reação introduzindo o dito grupo protetor e então removendo o grupo protetor, conforme a ocasião exigir, ou convertendo-o em um grupo desejado.
Além disso, um pró-medicamento do composto (I), ou de um sal dele, pode ser produzido por introdução de um grupo especifico, em um estágio dos materiais até os intermediários, similar ao caso do grupo protetor antes mencionado, ou por realização da reação usando o composto (I) obtido. A reação pode ser efetuada empregando os métodos gerais, os quais são conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como a esterificação, a amidação, a acilação e similares.
(Primeiro Método de Produção)
O primeiro método de produção é um método no qual o composto (I) da presente invenção é produzido por uma reação de condensação de amido usando um composto (1) e um composto (2) .
Esta reação é efetuada utilizando o composto (1) e o composto (2) em quantidades equivalentes, ou um deles em uma quantidade em excesso, e deixando-os sofrer a reação sob esfriamento com gelo até sob aquecimento por geralmente de 0,1 hora a 5 dias, em um solvente de reação inerte, na presença de um agente de condensação. Como o agente de condensação, podem ser adequadamente usados os agentes de condensação descritos em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 22, ibid, 5- edição, Maruzen, 2005, vol. 16, e o "Comprehensive Organic Synthesis" (Inglaterra), editado por B.M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991, vol. 6, a Ν, Ν- dicicloexilcarbodiimida (DCC), a l-etil-3-[3-(N,N- dimetilamino)propil]carbodiimida, o hexafluorfosfato de 0- benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N1-tetrametilurônio (HBTU), o hexafluorfosfato de N-[(dimetilamino)(3H-1,2,3)triazolo[4,5- b]piridin-3-ilóxi]metileno]-N-metilmetanamônio (HATU), o carbonildiimidazol, a difenilfosforil azida (DPPA) e similares. Estes agentes de condensação são usados em uma quantidade equivalente ou quantidade em excesso, com base no ácido carboxílico. 0 solvente não está particularmente limitado e, por exemplo, podem ser citados os hidrocarbonetos aromáticos (p.ex., benzeno, tolueno, xileno e similar), os éteres (p.ex., éter dietílico, tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxana, 1,2-dimetoxietano, 1,2- dietoxietano e similar), os hidrocarbonetos halogenados (p.ex., diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similar), os álcoois (p.ex., metanol, etanol, 2-propanol, butanol e similar), a N,N-dimetilformamida (DMF), a N- metilpirrolidona (NMP), o sulfóxido de dimetila (DMSO), a água ou os seus solventes mistos, e similares. Com relação a isto, a reação uniformemente progride em alguns casos quando a reação é realizada na presença de uma base, tal como a N- metilmorfolina, a trietilamina, a trimetilamina, a piridina, a 4-dimetilaminopiridina ou similar, ou usando estas bases em um volume de solvente.
Além disso, o composto (I) pode também ser produzido por um método no qual o composto de ácido carboxilico (1) é convertido em um derivado ativo e então condensado com o composto de amina (2). Também neste caso, a reação pode ser realizada sob as mesmas condições da reação antes mencionada, na qual o composto (1) é deixado sofrer a reação diretamente usando quantidades equivalentes do composto (1) e do composto (2), ou usando um deles em uma quantidade em excesso. Neste caso, como o derivado ativo do ácido carboxilico, pode ser exemplificado um éster ativo obtido deixando reagir com um composto do sistema de fenol (p-nitrofenol ou similar) ou um composto do sistema de N- hidroxiamina (1-hidroxissuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol ou similar), um anidrido de ácido misto obtido por reação com um ácido orgânico, um anidrido de ácido do sistema de ácido fosfórico obtido deixando reagir com o cloreto de difenilfosforila e a N-metilmorfolina, uma azida ácida obtida deixando o éster reagir com a hidrazina e um nitreto de alquila, em sucessão, um halogeneto de ácido (p.ex., o cloreto de ácido, o brometo de ácido ou similar), um anidrido de ácido simétrico e similar. Os reagentes de ativação e as condições de reação para converter os derivados ativos antes mencionados a partir do composto de ácido carboxilico (1) são descritos, por exemplo, em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4â edição, Maruzen, 1992, vol. 22, ibid, 5- edição, Maruzen, 2005, vol. 16, "Compendium of Organic Synthetic Methods", (EUA), editado por I.T. Harrison e S. Harrison, Wily Interscience, 1971, vol. 1, e ibid., 1974, vol. 2, "Compendium of Organic Synthetic Methods", (EUA), editado por L.S. Hegedus e L. G. Wade, Wily Interscience, 1977, vol. e similares, e pode ser realizado com referência aos ditos métodos.
O segundo método de produção é um método no qual o composto (I) da presente invenção é produzido por substituição de um composto (4) com um composto (3) . Esta reação é efetuada utilizando o composto (3) e o composto (4) em quantidades equivalentes, ou um deles em uma quantidade em excesso, e deixando-os sofrer a reação sob esfriamento com gelo até sob aquecimento por geralmente de 0,1 hora a 5 dias, em um solvente de reação inerte, na presença de uma base. Como a base, podem ser usadas as bases orgânicas, tais como a piridina, a diisopropiletilamina, a trietilamina, a 2,6-lutidina e similares, bem como as outras bases, tais como o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o carbonato de césio, o hidreto de sódio, o terc-butóxido de potássio e similares. A reação pode ser efetuada, por exemplo, opcionalmente selecionando as condições de reação e similares, descritos em J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 740 - 741, J. Org. Chem., 1994, 59(21), 6194 - 6199, J. Med. Chem., 2004, 47(19), 4642 - 4644 e Chem. Pharm. Bull., 1996, 47(1), 28 - 36.
(Terceiro Método de Produção)
<formula>formula see original document page 33</formula>
(Nas fórmulas, Ria representa um grupo divalente formado por remoção do átomo de hidrogênio de um grupo selecionado a partir de alquila inferior, -L-cicloalquila, - L-cicloalquenila, -L-hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico e -L-fenila. Também, R4a e R5a podem ser iguais ou diferentes um do outro e cada um representa um grupo alquila inferior, ou juntos, alquileno inferior. 0 mesmo se aplica nas partes que se seguem.)
0 terceiro método de produção é um método no qual o composto (I) ou (Ia) da presente invenção é produzido por uma reação de alquilação redutiva de um composto (5) com um composto (6) ou um composto (7) com um composto (8a). Esta reação é efetuada utilizando o composto (5) e o composto (6) ou o composto (7) e o composto (8a) em quantidades equivalentes, ou um deles em uma quantidade em excesso, e deixando-os sofrer a reação sob esfriamento com gelo até sob aquecimento por geralmente de 0,1 hora a 5 dias, em um solvente de reação inerte, na presença de um agente redutor e um ácido de Lewis. Como o agente redutor, podem ser usados uma condição de redução catalitica, bem como agentes redutores do tipo estequiometria, tais como o triacetoxiboroidreto de sódio, o boroidreto de sódio, o diborano, o hidreto de litio alumínio (LAH), e similares.
O composto (Ib) da presente invenção pode ser produzido permitindo-se adicionalmente que o composto (Ia) produzido por este método reaja com um composto (8b).
Para a reação de alquilação redutiva, por exemplo, podem ser opcionalmente selecionadas e usadas as condições de reação descritas em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 22, ibid, 5â edição, Maruzen, 2005, vol. 16.
(Quarto Método de Produção)
Os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, tendo diversos grupos funcionais, podem também ser produzidos empregando-se métodos óbvios para aqueles versados na técnica, métodos de produção convencionalmente conhecidos ou seus métodos modificados. Por exemplo, os compostos desejados podem ser produzidos submetendo-se adicionalmente os compostos obtidos pelos métodos de produção antes mencionados a reações de modificação de grupos substituintes.
As reações típicas são mostradas no que segue.
(1) Amidação e Esterificação
Entre os compostos (I) , um composto tendo grupo amido ou um composto tendo grupo éster pode ser produzido utilizando um composto tendo grupo amino ou grupo hidroxila como o material e deixando-o reagir com um ácido carboxílico ou seu derivado reativo. A reação pode ser efetuada fazendo- se referência aos métodos descritos, por exemplo, em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, A- edição, Maruzen, 1992, vol. 22, ibid, 5â edição, Maruzen, 2005, vol. 16, ou no "Compendium of Organic Synthetic Methods", vol. 1 a vol. 3, antes mencionado, ou similar.
(2) Oxidação
Entre os compostos (I), um composto tendo grupo sulfonila ou grupo sulfenila pode ser produzido por uma reação de oxidação de um composto tendo grupo sulfeto. A reação pode ser efetuada fazendo-se referência aos métodos descritos, por exemplo, em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4â edição, Maruzen, 1992, vol. 23, ibid, 5â edição, Maruzen, 2005, vol. 17, ou no "Compendium of Organic Synthetic Methods", vol. 1 a vol. 3, antes mencionado, ou similar. (3) Alquilação
Entre os compostos (I), um composto tendo um grupo alcóxi inferior ou um grupo alquilamino inferior pode ser produzido sujeitando-se um composto tendo grupo hidroxila ou grupo amino a uma reação de alquilação. A reação pode ser realizada fazendo-se referência aos métodos descritos, por exemplo, em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Quimica de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 20, ibid, 5â edição, Maruzen, 2005, vol. 14, ou no "Compendium of Organic Synthetic Methods", vol. 1 a vol. 3, antes mencionado, ou similar.
(4) Reações de Aminação e Alcoxilação por Reação de Substituição
Entre os compostos (I), um composto tendo um grupo alcóxi inferior ou um grupo alquilamino inferior pode também ser produzido substituindo um composto de álcool ou amina correspondendo a um composto tendo halogênio, sob uma condição básica. A reação pode ser efetuada selecionando opcionalmente e usando as condições de reação descritas, por exemplo, no "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 20, e ibid, 5- edição, Maruzen, 2005, vol. 14.
(Métodos de Produção dos Compostos de Materiais) <formula>formula see original document page 37</formula>
(Nas fórmulas, Q representa F ou Cl, e R7 um grupo protetor de grupo carboxila de alquila inferior, benzila ou similar, respectivamente. O mesmo se aplicará nas partes que se seguem.)
O composto de material (1), no primeiro método de produção antes mencionado, pode ser produzido pelas reações químicas descritas acima.
Nas reações descritas acima, a reação de substituição pode ser efetuada fazendo-se referência ao método descrito em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, A- edição, Maruzen, 1992, vol. 23, e similares, e a hidrólise ao método descrito em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 22, e similares, e a desproteção ao método descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3â edição, 1999.
Com relação ao composto de material (1), pode ser produzido um composto no qual R3 é halogênio, deixando-se um agente de halogenação, tal como a N-clorossuccinimida, a N- bromossuccinimida, o cloro, ο iodo ou similar, reagir com cada intermediário nas reações descritas acima, onde R3 é um átomo de hidrogênio.
<formula>formula see original document page 38</formula>
(Nas fórmulas, Hal representa halogênio. O mesmo se aplicará nas partes que se seguem.)
As reações descritas acima mostram os métodos de produção dos compostos de materiais (1), particularmente aqueles que têm certo grupo alquilamino como R1 sobre a extremidade, a saber, um composto (Ia) que tem um grupo representado por -RlA-NHR4a, um composto (Ib) que tem um grupo representado por -Rlft-NR4aR5a e um composto (Ic) que tem um grupo representado por -R1A-NH2·
Nas reações descritas acima, a reação de substituição pode ser realizada fazendo-se referência ao método descrito em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, 4- edição, Maruzen, 1992, vol. 23, e similares. Também, a alquilação pode ser realizada fazendo-se referência ao método descrito em "Jikken Kakagu Koza (Curso de Química de Experimentação)", editado por The Chemical Society of Japan, A- edição, Maruzen, 1992, vol. 20, e similares. A hidrólise pode ser realizada fazendo-se referência ao método descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis (3- edição, 1999)
Com relação à etapa para converter o composto (11) no composto (14) por alquilação nas reações descritas acima, é desejável permitir que o composto (11) reaja com os agentes de alquilação (12a) e (12b) através de duas etapas, e neste caso, é desejável permitir que o composto (11) reaja com o agente de alquilação (9) após imediatamente proteger o seu grupo amino com um grupo protetor e então obter o intermediário (13) da primeira etapa por remoção do grupo protetor. Além disso, quando R4a e R5a no composto (14) formarem um hetero anel saturado contendo nitrogênio monocíclico, como um par juntamente com o átomo de nitrogênio adjacente, é desejável obter o composto (14) por uma etapa através do tratamento do composto (11) usando um agente de alquilação em que os agentes de alquilação (12a) e (12b) são formados em um corpo.
Quando o (Ia) e o (Ic) produzidos pelo método de produção descrito acima forem usados como os materiais do primeiro método de produção, é desejável proteger o grupo amino terminal. É desejável em alguns casos realizar a dita proteção no estágio de um intermediário no processo de produção descrito acima.
0 composto (I) produzido neste modo é isolado e purificado diretamente como a sua forma livre ou como o seu sal, por aplicação de um tratamento de formação de sal por um método usual. O isolamento e a purificação são realizados empregando-se operações químicas gerais, tais como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, diversos tipos de cromatografia, e similares.
Podem ser isolados diversos tipos de isômeros por um método geral, fazendo-se uso da diferença nas propriedades fisico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser separados e purificados, respectivamente, por um método geral no qual um composto racêmico é convertido em sais de diastereoisômeros com um ácido orgânico opticamente ativo (ácido tartárico ou similar) e então submetido à cristalização fracionária, ou uma cromatografia auxiliada por recheio quiral ou similar. Além disso, um composto opticamente ativo pode também ser produzido usando um composto opticamente ativo apropriado como o material. Com relação a isto, uma mistura de diastereoisômeros pode também ser separada pela cristalização fracionária, pela cromatografia ou similar.
EXEMPLOS
O que segue descreve os métodos de produção dos novos compostos que estão incluídos no composto (I) como o ingrediente ativo da presente invenção, como exemplos. Também, òs métodos de produção dos novos compostos entre os compostos usados como materiais são descritos como exemplos de referência. Com relação a isto, o método de produção do composto (I) não está limitado aos métodos de produção dos exemplos ilustrativos mostrados no que se segue, e eles podem ser também produzidos por uma combinação destes métodos de produção ou métodos de produção convencionais.
Além disso, as seguintes abreviações são usadas nos exemplos de referência e nos Exemplos e nas tabelas que são descritas posteriormente.
Ex: Número do exemplo, REx: número do exemplo de referência, N-: número do composto, Dat: dados físico- químicos (F: FAB-MS (M+H)+, FN: FAB-MS (M-H)-, ES: ESI-MS (M+H) +, ESN; ESI-MS (M-H)-, AP: API-MS (M+H)+, EI: EI-MS (M)+, APCI: APCI-MS (M+H)+, AN: APCI-MS (M-H)-, RMN: δ (ppm) de picos característicos por RMN 1H em DMSO-d6, RMNC: δ (ppm) de picos característicos por RMN 1H em CDCl3), EA: análise elementar (Cale: valor calculado, Encontrado: valor medido), Estr: fórmula estrutural, RSn: método de produção do exemplo de referência (o numerai indica o número do exemplo de referência no qual o método de produção respectivo foi usado como referência), Syn: Método de produção do exemplo (o numerai indica o número do Exemplo no qual o método de produção- respectivo foi usado como referência), Sal: sal (o composto sem nenhuma descrição indica a sua forma livre), Fum: ácido fumárico, Me: metila, Et: etila, iPr: isopropila, cPr: ciclopropila, iBu: isobutila, tBu: terc-butila, cPen: ciclopentila, cHex: cicloexila, cHep: cicloeptila, Ph: fenila, Boc: terc-butoxicarbonila, Bn: benzila, e TBS: terc- butildimetilsilila.
Nos exemplos de referência a seguir, há um caso no qual uma operação de tratamento após o término de uma reação até a purificação é descrita por abreviação como "o liquido de reação foi pós-tratado". 0 dito tratamento é um método geralmente usado na química sintética orgânica e significa uma série de etapas na qual a separação das camadas é efetuada após adicionar água a um líquido de reação, a extração é realizada com um solvente apropriado, as camadas orgânicas são combinadas e secadas e então o solvente é evaporado e, conforme a ocasião exigir, a purificação é efetuada por um método usual, tal como a cromatografia em coluna sobre sílica gel ou similar.
Exemplo de Referência 1
A ciclopentilamina e o carbonato de potássio foram adicionados a uma solução em DMF de 4-cloro-2- fluorbenzonitrila, seguidos por agitação a IOO0C por 12 horas. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se a 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzonitrila.
Exemplo de Referência 2
A ciclopentilamina e o carbonato de potássio foram adicionados a uma solução em DMF de 4-bromo-2- fluorbenzonitrila, seguidos por agitação a 60°C. Por pós- tratamento do líquido de reação, obteve-se a 4-bromo-2- (cicloexilamino)benzonitrila. Fazendo-se referência ao método descrito em J. Am. Chem. Soc.; 1996; 118; 7215 - 7216, esta foi deixada reagir com a piperidina para obter a 2- (cicloexilamino)-4-piperidin-l-ilbenzonitrila.
Exemplo de Referência 3
O carbonato de sódio e o 1,4-dibromobutano foram adicionados a uma solução em acetonitrila de 2-{[(1S*,2S*)- 2-aminocicloexil]amino}-4-clorobenzonitrila, seguidos por aquecimento sob refluxo, por 2 dias. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzonitrila.
Exemplo de Referência 4
A 4-cloro-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino]benzonitrila foi dissolvida em N-metil-2-pirrolidinona, o carbonato de potássio e o iodoetano foram adicionados, seguidos por agitação a 90°C. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 4-cloro-2-[(l-etil-2,2,6,6- tetrametiIpiperidin-4-il)amino]benzonitrila.
Exemplo de Referência 5
A cicloexanona e o triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução em ácido 1,2-dicloroetano- acético de 2-amino-5-clorobenzoato de metila, seguidos por agitação na temperatura ambiente. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o 5-cloro-2-(cicloexilamino) benzoato de metila.
Exemplo de Referência 6
O 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metila foi adicionado a uma solução em DMF de carbonato de potássio e piperidina, seguidos por agitação na temperatura ambiente para obter o 2-nitro-5-(piperidin-l-ilmetil)benzoato de metila (Dat, ES: 279). Este composto foi dissolvido em ácido acético, o pó de ferro foi adicionado a ele, seguido por agitação a 60°C para obter o 2-amino-5-(piperidin-l- ilmetil) benzoato de metila (Dat, F: 249) . A cicloexanona e o triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução em ácido acético deste composto, seguidos por agitação na temperatura ambiente. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o 2-(cicloexilamino)-5- (piperidin-l-ilmetil)benzoato de metila.
Exemplo de Referência 7
A 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzonitrila e o ácido sulfúrico concentrado foram adicionados à água, seguidos por agitação, ao mesmo tempo aquecendo-se sob refluxo. O liquido de reação foi neutralizado por adição de hidróxido de sódio ao liquido de reação, e a camada orgânica foi extraída com clorofórmio para obter o ácido 4-cloro-2- (ciclopentilamino)benzóico.
Exemplo de Referência 8
O etileno glicol e o hidróxido de sódio foram adicionados à 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-l- ilcicloexil]amino}benzonitrila, seguidos por agitação a 190°C por 5 horas. Após neutralizar o líquido de reação por adição de ácido clorídrico, a camada orgânica foi extraída com clorofórmio e o solvente foi evaporado para obter o ácido 4-cloro-2-{ [ (1S*,2S*)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil] amino}benzóico.
Exemplo de Referência 9
O 5-cloro-2-(cicloexilamino)benzoato de metila foi dissolvido em etanol, uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada, seguida por agitação a 70°C. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se o ácido 5- cIoro-2-(cicloexilamino)benzóico. Exemplos de Referência 10 a 132
No mesmo modo como os métodos dos Exemplos de Referência 1 a 9, os compostos dos Exemplos de Referência 10 a 132 mostrados nas Tabelas 1 a 7, os quais são descritos posteriormente, foram produzidos usando os materiais correspondentes, respectivamente.
As estruturas e os dados fisico-quimicos dos compostos dos Exemplos de Referência 10 a 132 são mostrados nas Tabelas 1 a 7.
Exemplo de Referência 133
A N-bromossuccinimida e o AIBN foram adicionados a uma solução em tetracloreto de carbono de 2-flúor-4- metilbenzonitrila, seguidos por aquecimento sob refluxo para obter a 4-(bromometil)-2-fluorbenzonitrila. Deixando esta reagir com a morfolina em DMF, na presença de carbonato de potássio, obteve-se a 2-flúor-4-(morfolin-4-ilmetil) benzonitrila. Em DMF e na presença de carbonato de potássio, esta foi deixada reagir com a cicloexanamina a 160°C, por 30 minutos, ao mesmo tempo efetuando-se a irradiação por microondas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve- se a 2-(cicloexilamino)-4-(morfolin-4-ilmetil) benzonitrila.
Exemplo de Referência 134
A l-cloro-2,5-pirrolidinadiona (NCS) foi adicionada na temperatura ambiente a uma solução em DMF de { [(IR, 2R)-2-[(5-cloro-2-cianofenil)amino]cicloexil]carbamato de terc-butila, seguida por agitação a 80°C por 5 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o {(1R,2R) - 2 - [(4,5 - dicloro-2-cianofenil)amino]cicloexil} carbamato de terc-butila.
Exemplo de Referência 135
O carbonato de potássio e a 2,2,6,6- tetrametilpiperidina-4-amina foram adicionados a uma solução em DMF de 2-flúor-4-(trifluormetil)benzonitrila . Após agitar a 60°C por 12 horas, o iodeto de metila e o carbonato de potássio foram adicionados a eles, seguidos por agitação na temperatura ambiente por 1 dia. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2-[ (1,2,2,6,6- pentametilpiperidin - 4 - il) - amino] - 4 - (trifluormetil) benzonitrila.
Exemplo de Referência 136
O dicarbonato de di-terc-butila foi adicionado a uma solução em THF de 2-{ [ (IS,2S)-2-aminocicloexil]amino}-4- clorobenzonitrila e trietilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente por 12 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o { (1S,2S)-2-[(5-cloro-2- cianofenil)amino]cicloexil}carbamato de terc-butila.
Exemplo de Referência 137
A N-bromossuccinimida (NBS) foi adicionada a uma solução em diclorometano de { (1S,2S)-2-[(5-cloro-2- cianofenil)amino]cicloexil}carbamato, seguida por agitação na temperatura ambiente por 7 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o { (1S,2S)-2-[(4-bromo-5-cloro- 2-cianofenil)amino]cicloexil}carbamato de terc-butila.
Exemplo de Referência 138
O{ (1S, 2S.) -2- [ (4-bromo-5-cloro-2-cianofenil) amino] cicloexil}carbamato de terc-butila, a trimetil boroxina e o carbonato de potássio foram suspensos em um solvente misto de 1,4-dioxana (16 ml) e água (4 ml), o tetraquis(trifenilfosfina)paládio foi adicionado a eles, seguido por agitação a IlO0C por 1 dia. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o { (1S,2S)-2-[(5-cloro-2- ciano-4-metilfenil)amino]cicloexil}carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 139
O cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila (20 ml) foi adicionado a uma solução em etanol de {(lS,2S)-2- [(5-cloro - 2 -ciano-4-metilfenil)amino]cicloexil}carbamato, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 12 horas. Por concentração do liquido de reação sob uma pressão reduzida, obteve-se a 2-{[(IS,2S)-2-aminocicloexil]amino}-4- cloro-5-metilbenzonitrila.
Exemplo de Referência 140
Pelos métodos descritos na Patente US N2 4801604 e em HETEROCYCLES, vol. 31, n£ 10, 1990, 1837 - 1846, produziu-se a (IR,2S)-2-pirrolidin-l-il cicloexanamina. Esta e a 4-cloro-2-fluorbenzonitrila e o carbonato de potássio foram agitados a IOO0C por 1 hora, em acetonitrila, sob irradiação de microondas e então agitados a 120°C por 100 minutos. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 4-cloro-2-{[(IR,2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil] amino}benzonitrila.
Exemplo de Referência 141
O terc-butóxi potássio foi adicionado a uma mistura de 2-flúor-4-(trifluormetil)benzonitrila, 3-piridina amina e THF, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 7 horas. Após neutralização do líquido de reação por adição de ácido clorídrico a 1 M a ele e extração subseqüente com clorofórmio, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter a 2-(piridina-3-ilamino)- 4-(trifluormetil)benzonitrila.
Exemplo de Referência 142
O cloridrato de 1-(dimetilamin-l-ilcarbonil) cicloexanamina foi adicionado a uma suspensão em THF de hidreto de lítio alumínio, sob esfriamento com gelo, seguido por aquecimento sob refluxo, por 3 horas. A solução aquosa de hidróxido de sódio e o sulfato de sódio foram adicionados ao líquido de reação e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida, a 4-cloro-2-fluorbenzonitrila e o carbonato de potássio foram adicionados ao resíduo resultante, e este foi agitado a 180°C por 1 hora, para efetuar a reação, ao mesmo tempo irradiando microonda. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se a 4-cloro-2- ({1-[(dimetilamino)metil] cicloexil}amino)benzonitrila .
Exemplo de Referência 143
Sob esfriamento com gelo, o boroidreto de sódio foi lentamente adicionado, em pequenas porções, a uma solução em ácido acético de 2-{ [ (IR,2R)-2-aminocicloexil] amino}-4-(trifluormetil)benzonitrila, seguido por agitação com aquecimento a 60°C, por 6 horas. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se a 2-{[(IR,2R)-2-(dietilamino) cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzonitrila.
Exemplo de Referência 144 Sob esfriamento com gelo, o boroidreto de sódio foi lentamente adicionado, em pequenas porções, a uma solução em ácido acético de 2-{ [ (IR,2R)-2-aminocicloexil] amino}-4-(trifluormetil)benzonitrila, seguido por agitação a 60°C, por 6 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2-{ [ (IR, 2R)-2-(etilamino)cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzonitrila. Uma solução aquosa de formalina e o triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução em THF desta, seguidos por agitação. Por pós- 10 tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2-({ (IR,2R)-2- [etil(metil)amino]cicloexil}amino)-A- (trifluormetil)benzonitrila.
Exemplo de Referência 145
O metanol e o cloreto de tionila foram adicionados à 2-{[(1S,2S)-2-aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetil) benzonitrila, seguidos por agitação com aquecimento a 60°C. Após neutralização do liquido de reação por adição de solução aquosa de bicarbonato de sódio a ele, o liquido de reação foi pós-tratado para obter o 2-{[(1S,2 S)-2- aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila.
Exemplo de Referência 146
Em DMF e na presença de hidreto de sódio, o 2- ({ (1S,2S)- 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino) -A- (trifluormetil)benzoato de metila foi deixado reagir com o iodeto de metila, a 70°C, por 1 hora. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o 2-({(1S, 2S)-2-[(terc- butoxicarbonil) (metil) amino] cicloexil} amino) -A- (trifluormetil)benzoato de metila. Exemplo de Referência 147
Sob uma atmosfera de hidrogênio [101,33 kPa (1 atm)] e em etanol, a hidrogenação catalitica do 4-nitro-2- {[(1S, 2S)-2-pirrolidin-1-ilcicloexil]amino}benzoato de etila foi realizada, na temperatura ambiente, na presença de 10% de paládio-carbono, para obter o 4-amino-2-{[(1S,2S)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]aminoJbenzoato de etila.
Exemplo de Referência 148
O 4-amino-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil] amino}benzoato de etila foi deixado reagir com o nitrito de sódio (NaNC^) e o complexo de trif luorborano-f luoreto de hidrogênio (BFs-HF), em água, a 10°C, por 10 minutos. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o 4-flúor-2- {[(1S, 2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzoato de etila.
Exemplo de Referência 149
Sob esfriamento com gelo, a solução aquosa de formaldeido (36%) e o triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados a uma solução em THF de 2-{ [ (IR, 2R)-2- aminocicloexil] amino} - 4 - (trifluormetil) benzonitrila, seguidos por agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2- {[(lR,2R)-2-(dimetilamino)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil) benzonitrila. O etileno glicol e o hidróxido de sódio foram adicionados a ela. Isto foi agitado a 170°C por 6 horas e então esfriado espontaneamente. Isto foi neutralizado com ácido clorídrico a 1 M e então agitado, ao mesmo tempo espontaneamente esfriando-o. Por coleta do sólido assim precipitado por filtração, obteve-se o ácido 2-{[(IR,2R)-2- (dimetilamino) cicloexil] amino}-4- (trif luormetil) benzóico .
Exemplo de Referência 150
A solução aquosa de hidróxido de potássio foi adicionada a uma solução mista em etanol-água de 2-{[(lS,2S) - 2 - (benzilóxi) cicloexil] amino} -A- (trifluormetil) benzonitrila. Esta foi agitada a IOO0C por 5 horas e então esfriada espontaneamente. Após neutralização com ácido clorídrico a 1 M, a camada orgânica foi extraída com clorofórmio. Por concentração da camada orgânica sob uma pressão reduzida, obteve-se o ácido 2-{ [ (1S,2S)-2- (benzilóxi)cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzóico.
Exemplo de Referência 151
A l-cloro-2,5-pirrolidinadiona foi adicionada, na temperatura ambiente, a uma solução em 1,2-dicloroetano e DMF de ácido 2-[(ciclopropilmetil)amino]nicotínico, seguida por agitação por 1 dia. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se o ácido 5-cloro-2-2-[(ciclopropilmetil) amino]nicotínico.
Exemplo de Referência 152
Uma mistura de ácido 2-fluornicotínico e 2,2,2- trifluoretenamina foi agitada a 180°C, por 30 minutos, com irradiação de microondas, e então esfriada espontaneamente. A água e 6 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N e clorofórmio foram adicionados à mistura, e a camada de água foi extraída com clorofórmio. Por concentração da camada orgânica sob uma pressão reduzida, obteve-se o ácido 2-[(2,2,2-trifluoretil)amino]nicotínico.
Exemplo de Referência 153 A diisopropiletilamina e a (1S,2S)-1,2- cicloexandiamina foram adicionadas ao ácido 2-cloro-6- (trifluormetil)nicotinico, seguidas por agitação a IOO0C por 30 minutos e a 140°C por 10 minutos, usando um dispositivo de reação de microondas. 0 liquido de reação foi dissolvido em acetonitrila, o carbonato de potássio e o 1,4- dibromobutano foram adicionados, seguidos por agitação a 50°C por 8 horas. Por dissolução do resíduo extraído com clorofórmio em metanol e THF, adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M a eles e efetuação da reação a 50°C, obteve-se o ácido 2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil] amino}-6-(trifluormetil)nicotinico.
Exemplo de Referência 154
Uma mistura de exo-2-aminonorbornano e ácido 2- cloronicotínico foi agitada a 160°C por 1 dia e então esfriada espontaneamente. 0 líquido de reação foi diluído com solução aquosa de hidróxido de sódio a IM e então lavado com éter dietílico. A camada de água foi neutralizada com ácido clorídrico a 1 M e então os cristais precipitados foram coletados por filtração, para obter o ácido rel-2- [(IR, 2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]nicotinico.
Exemplo de Referência 155
Permitindo-se que o 2,6-dicloronicotinato de etila e a cicloexanamina sofram a reação a 50°C por 1 hora, em DMF, na presença de carbonato de potássio, obteve-se o 6-cloro-2- (cicloexilamino)nicotinato de etila. Por realização da hidrólise de uma solução em etanol deste a 70°C por 18 horas, na presença de hidróxido de sódio a 1 M, obteve-se o ácido 6-cloro-2-(cicloexilamino)nicotínico.
Exemplo de Referência 156
Em cloreto de metileno, o 2,6-difluornicotinato de etila e a cicloexanamina foram agitados, a 0°C, por 0,5 hora, para obter o 2-(cicloexilamino)-6-fluornicotinato de etila (ES: 267) . Este foi agitado em etanol por adição de hidróxido de sódio. Por concentração do liquido de reação sob uma pressão reduzida e purificação do resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica gel, obteve-se o ácido 2-(cicloexilamino)-6-fluornicotinico.
Exemplo de Referência 157
Por tratamento do 2-(cicloexilamino)-6- fluornicotinato de etila com o metóxido de sódio, na temperatura ambiente, em metanol, obteve-se o 2- (cicloexilamino)-6-metóxi nicotinato de metila (F: 265). 0 etanol e o hidróxido de sódio a 1 M foram adicionados a ele, seguidos por agitação a 75°C. 0 líquido de reação foi neutralizado com ácido clorídrico a 1 M e concentrado sob uma pressão reduzida, para obter o ácido 2-(cicloexilamino)- 6-metoxinicotínico.
Exemplo de Referência 158
O cloreto de 2-flúor-4-(trifluormeitl)benzoíla foi adicionado a uma solução em piridina de 7-amino-l-metil-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona, seguido por agitação na temperatura ambiente por 12 horas. A água foi adicionada ao líquido de reação, seguida por agitação por 30 minutos e então os cristais precipitados foram coletados por filtração para obter a 2-flúor-N-(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil)benzamida.
Exemplo de Referência 159
Em DMF, a 6-amino-4-(trifluormetil)-1,3-diidro-2H- indol-2-ona e o 1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2- carboxilato de etila foram deixados sofrer a reação a 60°C, por 18 horas, na presença de trietilamina. A água foi adicionada ao liquido de reação e o precipitado resultante foi coletado por filtração para obter a 2-[2-oxo-4- (trifluormetil)- 2,3 -diidro-lH-indol-6-il]-lH-isoindol-1, 3- -(2H)-diona.
Exemplo de Referência 160
Em DMF, a 2-[2-oxo-4-(trifluormetil)-2,3-diidro- 1H-indol-6-il]-1Η-isoindol-l,3-(2H)-diona foi deixada reagir com o iodeto de metila, na temperatura ambiente, por 3 horas, na presença de hidreto de sódio. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2-[3,3-dimetil-2-oxo-4- (trifluormetil)- 2,3 -diidro-lH-indol-6-il]-lH-isoindol-1,3- (2H)-diona.
Exemplo de Referência 161
Por adição de solução aquosa de hidrazina a uma solução em metanol-clorofórmio de 2-[3,3-dimetil-2-oxo-4- (trifluormetil)- 2,3 -diidro-1H-indol-6-il]-1H-isoindol-1,3- (2H)-diona e realização da reação na temperatura ambiente, por 10 horas, obteve-se a 6-amino-3,3-dimetil-4- (trifluormetil)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona.
Exemplo de Referência 162
O HATU foi adicionado a uma solução em dicloroetano de ácido 2-(cicloexilamino)-6-fluornicotinico e trietilamina. Após 30 minutos de agitação na temperatura ambiente, a 7-amino-l-metil-3,4-diidroquinolin-2(IH)-ona foi adicionada a eles. O liquido de reação foi agitado durante a noite, na temperatura ambiente, e então aquecido sob refluxo por 3 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 2-(cicloexilamino)-6-flúor-N-(l-metil-2-οχο- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-7-il)nicotinamida.
Exemplo de Referência 163
O ácido sulfúrico foi adicionado a uma solução em etanol de ácido 2,6-dicloronicotínico e aquecido sob refluxo por 24 horas. Após adição da solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada a eles, o etanol foi evaporado sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 carbonato de potássio foi adicionado a uma solução em DMF do 2,6-dicloronicotinato de etila obtido, e a ciclopentilamina foi adicionada a eles, seguida por agitação a 0°C por 1 hora e na temperatura ambiente por 6 horas. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se o 6-cloro-2- [(ciclopropilmetil)amino]nicotinato de etila.
Exemplo de Referência 164
O hidreto de sódio foi adicionado, na temperatura ambiente, a uma solução em DMF de 6-cloro-2- [(ciclopropilmetil)amino]nicotinato de etila e 2,2,2- trifluoretanol, seguido por agitação a 80°C por 20 horas. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se o 2- [(cicloproilmetil)amino]- 6 - (2,2,2-trifluoretóxi)nicotinato de etila. Exemplo de Referência 165
O 1-[ (terc-butoxicarbonil)amino] cicloexancarboxilato, a pirrolidina, o cloridrato de 1-etil- 3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida e o 1- hidroxibenzotriazol foram deixados sofrer a reação, na temperatura ambiente, em cloreto de metileno. Por pós- tratamento do liquido de reação, obteve-se o [ 1-(pirrolidin- 1-ilcarbonil)cicloexil]carbamato de terc-butila.
Exemplo de Referência 166
O cloridrato de 1-(pirrolidin-l-ilcarbonil) cicloexanamina foi adicionado, sob esfriamento com gelo, a uma solução em THF de LAH, seguido por aquecimento sob refluxo, por 3 horas. A solução aquosa de hidróxido de sódio e o sulfato de sódio foram adicionados ao liquido de reação, seguidos por filtração. Por concentração do filtrado sob uma pressão reduzida, obteve-se a 1-(pirrolidin-1- ilmetil)cicloexanamina.
Exemplo de Referência 167
Em diclorometano, uma mistura de ácido 4-cloro-2- [(2-hidroxietil)amino]benzóico e 7-amino-l-metil-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona foi tratada com cloridrato de 1- etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida,na temperatura ambiente, para obter a 4-cloro-2-[(2- hidroxietil) amino] -N- (1 - metil - 2 - oxo - 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)benzamida.
Exemplo de Referência 168
A 4-cloro-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-(l-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)benzamida foi dissolvida em tetraidrofurano, a diisopropiletilamina e o cloreto de metanossulfonila foram adicionados, seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 3 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o metanossulfonato de 2-({5- cloro - 2 - [(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il) carbamoil]fenil}amino)etila.
Exemplo de Referência 169
O paládio-carbono e o formato de amônio foram adicionados a uma solução em metanol de 2-[(l- benzilpiperidin -A- il) amino] -N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil)benzamida, seguidos por aquecimento sob refluxo, por 2 horas. Após esfriamento espontâneo, a filtração com Celite foi realizada e então o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel, obteve-se a N-(l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4- tetraidroquinolin - 7 - il) - 2 - (piperidin-4-ilamino) - A- (trifluormetil)benzamida.
Exemplo de Referência 170
Sob esfriamento com gelo, o clorof ormato de 1- cloroetila foi adicionado a uma solução em 1,2-dicloroetano de 2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-4-cloro-N-(l-metil-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)benzamida. Esta foi agitada por 1 hora, sob refluxo com calor, e então concentrada sob uma pressão reduzida. Após dissolução em metanol, esta foi agitada por 2 horas, sob refluxo com calor Após concentração do líquido de reação sob uma pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para obter a 4-cloro-N-(1-metil-2- oxo-1, 2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)- 2-(piperidin-4-ilamino) benzamida.
Exemplo de Referência 171
0 ácido 2-cloro-6-(trifluormetil)nicotinico, a (1S, 2S)-1,2-cicloexandiamina e a diisopropiletilamina foram misturados, seguidos por agitação a 150°C por 30 minutos, sob irradiação de microondas. Após esfriamento espontâneo, o liquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol e o ácido sulfúrico foi adicionado a ele. Após 6 dias de agitação sob refluxo com calor, este foi espontaneamente esfriado e concentrado sob uma pressão reduzida. Este foi neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e então extraído com clorofórmio. Após concentração da camada orgânica sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em THF, e o triacetoxiboroidreto de sódio e uma solução aquosa de formaldeído (36%) foram adicionados a ele, nesta ordem. Por pós-tratamento do líquido de reação, obteve-se o 2- {[(1S,2S)-2-(dimetilamino)cicloexil]amino}-6-(trifluormetil) nicotinato de metila.
Exemplo de Referência 172
Uma solução em etanol de 1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]óxi}etil)-7-nitro-3,4-diidroquinolina-2(1H) - ona e 10% de paládio-carbono foi agitada na temperatura ambiente, por 3 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio [101,33 kPa (1 atm)], o líquido de reação foi filtrado, e então o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel, obteve-se a 7-amino-l-(2-{[terc-butil(dimetil) silil]óxi}etil)-3,4-diidroquinolin-2(IH)-ona.
Exemplo de Referência 173
A 7-nitro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, o (2- bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano, o carbonato de potássio, o iodeto de potássio e a água foram adicionados à DMF, seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 2 dias, e então agitou-se a 40°C por 3 dias. Por pós- tratamento do líquido de reação, obteve-se a 1—(2—{[terc- butil (dimetil ) silil ] óxi } etil ) - 7 -nitro-3,4-diidroquinolin- 2(IH)-ona.
Exemplo de Referência 174
Uma solução em cloreto de metileno de 7-amino-l- (2-{[terc-butil (dimetil)silil]óxi}etil)-3,4-diidroquinolin- 2(IH)-ona, ácido 2-(cicloexilamino)-4-(trifluormetil) benzóico, cloridrato de l-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino) propil]carbodiimida, dimetilaminopiridina e trietilamina foi deixada sofrer a reação, na temperatura ambiente. Por pós- tratamento do líquido de reação, obteve-se a N-[1-(2-{[terc- butil (dimetil) silil] óxi} etil) - 2 - oxo - 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il]-2-(cicloexilamino)-4-(trifluormetil) benzamida.
Exemplo de Referência 175
O cloreto de alumínio e o cloreto de terc-butila foram adicionados, sob esfriamento com gelo, ao 2-fluorfenol e agitados na temperatura ambiente. Por adição de água ao líquido de reação, concentração da camada orgânica sob uma pressão reduzida e cristalização a partir de hexano, obteve- se o 4-terc-butil-2-fluorfenol.
Exemplo de Referência 176
Uma solução em clorofórmio de 4-terc-butil-2- fluorfenol, 2-dimetilaminopiridina e 2,6-lutidina, esfriada para -78°C, foi tratada com anidrido de ácido trifluormetanossulfônico, para obter o trifluormetanossulfonato de 4-terc-butil-2-fluorfenila. Sob uma atmosfera de monóxido de carbono, uma solução em DMSO do sulfonato resultante, metanol, trietilamina, acetato de paládio e difenilfosfinopropano foi deixada sofrer a reação, a 60°C. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o 4-terc-butil-2-fluorbenzoato de metila.
Exemplo de Referência 177
O cloreto de oxalila foi adicionado a uma solução em THF de ácido 4-terc-butil-2-fluorbenzóico e agitado por 1 hora, e a amônia aquosa foi adicionada a isto. Por pós- tratamento do liquido de reação, obteve-se a 4-terc-butil-2- fluorbenzamida.
Exemplo de Referência 178
A piridina e o anidrido trifluoracético foram adicionados a uma solução em dioxana de 4-terc-butil-2- fluorbenzamida e agitados na temperatura ambiente, por 3 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se a 4-terc-butil-2-fluorbenzonitrila.
Exemplo de Referência 179
Sob uma atmosfera de hidrogênio e em etanol, a reação de hidrogenação catalitica da 2-(cicloexilamino)-3- (trifluormetil)benzonitrila foi realizada, na presença de niquel Raney, para obter a 2-(aminometil)-N-cicloexil-6- (trifluormetil)anilina.
Exemplos de Referência 180 a 358
No mesmo modo como os métodos dos Exemplos de Referência 1 a 9 e dos Exemplos de Referência 133 a 179, os compostos dos Exemplos de Referência 180 a 358, mostrados nas Tabelas 8 a 18, que são descritas posteriormente, foram produzidos usando materiais respectivamente correspondentes.
Exemplo de Referência 359
O hidreto de sódio foi adicionado, sob esfriamento com gelo, a uma solução em DMF de éster dimetílico do ácido malônico, e então o 1,2-dicloro-3,5-dinitrobenzeno foi adicionado a eles e deixado sofrer a reação, na temperatura ambiente, durante a noite. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o (2-cloro-4,6-dinitrofenil)malonato de dimetila (Dat, FN: 332) . Este foi dissolvido em DMSO, o cloreto de litio e a água foram adicionados, seguidos por agitação a IOO0C por 2 horas. Por pós-tratamento do liquido de reação, obteve-se o (2-cloro-4,6-dinitrofenil)acetato de metila.
Exemplo de Referência 360
Uma mistura de (2-cloro-4,6-dinitrofenil)acetato de metila, cloreto de amônio, pó de ferro, etanol e água foi agitada a 120°C por 3 horas. 0 liquido de reação foi filtrado, o ácido trifluoracético foi adicionado ao filtrado, seguido por agitação durante a noite, na temperatura ambiente. O liquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, o hidróxido de sódio a 1 M foi adicionado ao resíduo, e este foi pós-tratado para obter a 6-amino-4- cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona.
Com relação a isto, os compostos de amina usados como os materiais na reação de amidação descrita nos Exemplos de Referência 158 e 167 antes mencionados podem ser produzidos pelo método descrito no WO 2004/110986.
As estruturas e os dados físico-químicos dos compostos dos Exemplos de Referência 133 a 360 são mostrados nas Tabelas 8 a 18.
Exemplo 1
O cloridrato de l-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino) propil]carbodiimida (250 mg) foi adicionado a uma solução em clorofórmio de ácido 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzóico (250 mg) e 7-amino-l-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (184), seguido por agitação na temperatura ambiente por 26 horas. O líquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol, 1:0 a 9:1), obteve-se a 4-cloro-2-(ciclopentilamino)-N-(l-metil-2-οχο- 1, 2, 3,4-tetraidroquinolin-7-il)benzamida. Por tratamento desta com solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4 M, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-2- (ciclopentilamino) -N- (1 - metil - 2 - oxo - 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)benzamida (97 mg) como um sólido.
Exemplo 2
O cloridrato de l-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino) propil] carbodiimida (174 mg) e a dimetilaminopiridina (21 mg) foram adicionados a uma solução em cloreto de metileno (5 mL) de ácido 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-l- ilcicloexil]amino}benzóico (220 mg) e 7-amino-l-metil-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg). Após agitação do liquido de reação durante a noite, na temperatura ambiente, o liquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila, 1:0 a 1:1), obteve-se a 4 -cloro-N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il) -2- {[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]aminoJbenzamida como um amorfo amarelo claro. Por tratamento desta com solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-N-(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin - 7 - il) - 2 - { [ (1S*,2S*)-2-pirrolidin- 1-ilcicloexil]aminoJbenzamida (212 mg) como um amorfo.
Exemplo 3
O ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA; 235 mg) foi adicionado, sob esfriamento com gelo, a uma solução em cloreto de metileno de 4-cloro-N-(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin-7-il)-2-{[(metil sulfanil)etil]amino} benzamida (250 mg) , seguido por agitação na temperatura ambiente, por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao líquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e então a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo resultante por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano: acetato de etila, 1:0 a 1:1), obteve-se a 4- cloro - N -(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2- {[(metil sulfonil)etil]amino}benzamida (150 mg) como um sólido.
Exemplo 4
A solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (5 mL) foi adicionada a uma solução em etanol (5 mL) de 2-{[(5-cloro-2-{[(l-metil-2-oxo-l,2,3, 4- tetraidroquinolin-7-il)amino]carbonil} fenil) amino] metil} piperidin-l-carboxilato de terc-butila (540 mg), seguida por agitação na temperatura ambiente, por 2 horas. Por coleta do precipitado resultante por filtração, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin - 7 - il) - 2-[(piperidin-2-ilmetil)amino] benzamida (470 mg) como um sólido.
Exemplo 5
O cloridrato de 4-cloro-N-(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin - 7 - il) - 2-[(piperidin-2-ilmetil)amino] benzamida (100 mg) foi dissolvido em uma solução mista de ácido acético (3 mL) e metanol (2 mL) , e 1 ml de solução aquosa de formaldeido (36%) foi adicionado a eles. 0 triacetoxiboroidreto de sódio (252 mg) foi adicionado a esta solução, a 0°C, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 30 minutos. Após concentração sob uma pressão reduzida, esta foi tornada básica por adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração com clorofórmio. Após secagem da camada orgânica com sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida. Por purificação do residuo por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio:metanol, 10:1) e tratamento da base livre resultante com solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 4- cloro-N-(l-metil-2-οχο- 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)-2- {[(l-metilpiperidin-2-il)metil]amino}benzamida (45 mg) como um sólido.
Exemplos 6 a 94
No mesmo modo como os métodos dos Exemplos 1 a 5, os compostos dos Exemplos 6 a 94, mostrados nas Tabelas 19 a 25, que são descritas posteriormente, foram produzidos usando materiais respectivamente correspondentes.
As estruturas e os dados fisico-quimicos dos compostos dos Exemplos 1 a 94 são mostrados nas Tabelas 19 a 25.
Exemplo 95
O cloridrato de 3-fluorpiridina (240 mg) e o carbonato de sódio (250 mg) foram adicionados a uma solução em dimetilformamida de metanossulfonato de 2-({5-cloro-2- [(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7 - il) carbamoil] fenil}amino)etila (595 mg), seguidos por agitação a 40°C, por 15 horas. A água foi adicionada ao liquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e então a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (sílica gel básica, clorofórmiormetanol, 1:0 a 95:5). Por tratamento da base livre resultante com solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-2-{[2-(3-fluorpirrolidin-l-il) etil]amino}-N-(1-meti1-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il) benzamida (156 mg) como um sólido.
Exemplo 96
Na temperatura ambiente, o ácido clorídrico a 1 M (0,38 ml) foi adicionado a uma solução em etanol (20 mL) de 2-{ [(1S, 2S)-2-(benzilóxi)cicloexil]amino}-N-(l-metil-2-οχο- 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil)benzamida (140 mg), o paládio-carbono a 10% (240 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 1 dia sob uma atmosfera de hidrogênio. Após neutralizar com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada extraindo com clorofórmio, a camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila, 1:0 a 1:1), obteve-se a 2-{[(IS,2S) - 2 - hidroxicicloexil]amino}-N-(1-meti1-2-oxo- 1, 2, 3,4-tetraidroquinolin-7-il) - 4-(trifluormetil)benzamida (66 mg) como um amorfo.
Exemplo 97
A 2-flúor-N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il) -4-(trifluormetil)benzamida (250 mg), a N-metilpiperidona (0,5 mL) e o (2S)-2-aminopropan-l-ol (800 mg) foram misturados, seguidos por agitação a 180°C por 40 minutos, sob irradiação de microonda. Após esfriamento espontâneo e purificação subseqüente por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol, 99:1 a 95:5), obteve-se a 2-{ [ (1S) -2-hidróxi-l-metiletil]amino}-N-(1-metil - 2 - oxo -1, 2, 3, 4-tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil) benzamida (188 mg) como um sólido.
Exemplo 98
O HATU (220 mg) e a trietilamina (0,08 ml) foram adicionados a uma solução em dicloroetano (10 mL) de ácido 4-terc-buti1-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1- ilcicloexil] amino} benzóico (200 mg) e 7-amino-1-meti1-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (102 mg), seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 12 horas. Uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada ao liquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. Após secagem da camada orgânica, a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmiormetanol, 95:5). Por adição do ácido fumárico (22 mg) a uma solução em acetato de etila da base livre resultante, obteve-se o fumarato de 4- terc-buti1-N-(1-meti1-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il) - 2 - { [(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilcicloexil]amino}benzamida (190 mg) como um sólido.
Exemplo 99
O HATU (406 mg) foi adicionado a uma solução em DMF de ácido 4-cloro-2-{[(IR,2R)-2-piperidin-1-ilcicloexil] amino}benzóico (300 mg) e 7-amino-1-meti1-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (173 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente, por 24 horas. Após adição de água ao líquido de reação e extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e então a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna sobre silica gel (hexano:acetato de etila, 2:1). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-N-(1- metil- 2 -oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-{[(IR,2R)-2- piperidin-l-ilcicloexil]amino}benzamida (270 mg) como um amorfo.
Exemplo 100
Após dissolver a N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4- tetraidroquinolin - 7 - il) - 2 - (piperidin-4-ilamino)-4- (trifluormetil)benzamida (200 mg), o ciclopropanocarbaldeído (0,10 mL) e o ácido acético (0,026 ml) em 1,2-dicloroetano (4 ml), o triacetoxiboroidreto de sódio (285 mg) foi adicionado a eles. Após agitação na temperatura ambiente por 2 horas, a solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada a eles, seguida por extração com clorofórmio. Após secagem da camada orgânica com sulfato de sódio, a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio:metanol:amônia aquosa, 1:0:0 a 90:9:1). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 2-{ [1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-N-(1-metil - 2 - oxo - 1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)-4- (trifluormetil)benzamida (199 mg) como um amorfo.
Exemplo 101 A trietilamina (0,16 mL) e o iodeto de etila (0,068 mL) foram adicionados a uma solução em DMF de N-(1- metil-2-οxο -1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(piperidin-4- ilamino)-4-(trifluormetil)benzamida (250 mg). Após 12 horas de agitação na temperatura ambiente e concentração subseqüente sob uma pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol:amônia aquosa, 1:0:0 a 90:9:1). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 2 - [(l-etilpiperidin-4-il)amino]-N-(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil)benzamida (266 mg) como um amorfo.
Exemplo 102
A 4-ciano-2-(cicloexilamino)-N-(l-metil-2-οχο- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)benzamida (500 mg), o dicarbonato de di-terc-butila (B0C2O, 406 mg) e o paládio- carbono a 10% (200 mg) foram adicionados a uma solução mista de terc-butanol (40 mL) e DMF (20 mL) e agitados na temperatura ambiente por 15 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio [101,33 kPa (1 atm) ] . O líquido de reação foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila, 8:1 a 4:6), obteve-se o { 3-(cicloexilamino)-4-[(l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4- tetraidroquinolin-7-il)carbamoil]benzil}carbamato de terc- butila (453 mg) como um sólido.
Exemplo 103
O paládio-carbono a 10% (50 mg) foi adicionado a uma solução em etanol (20 mL) de 4-cloro-N-(l-metil-2-οχο- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-7-il)-2-{ [1- (pirrolidin-l-ilmetil) cicloexil]amino}benzamida (500 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente, por 21 dias, sob uma atmosfera de hidrogênio. O liquido de reação foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel básica, hexano:acetato de etila, 7:3 a 1:1). Por tratamento da base livre resultante com solução aquosa de ácido bromídrico, obteve-se o dibromidrato de N-(l-metil-2 - oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-{[1-(pirrolidin-1- ilmetil)cicloexil]amino}benzamida (452 mg) como um sólido.
Exemplo 104
A solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila (3 mL) foi adicionada ao [(1S,2S)-2-({2-[(l-metil-2 - oxo - 1,2,3,4 - tetraidroquinolin - 7-il)carbamoil]-5- (trifluormetil)fenil}amino)cicloexil]carbamato de metila (1,17 g), seguido por agitação na temperatura ambiente por 24 horas, para obter o cloridrato de 2-{[(1S,2S)-2- (metilamino)cicloexil]amino}-N-(1-metil- 2-oxo-1,2,3,4 - tetraidroquinolin-7-il)-4-(trifluormetil)fenil}benzamida (1,04 g) como um amorfo.
Exemplo 105
0 ácido clorídrico a 1 M (0,37 mL) foi adicionado a uma solução em etanol (1,5 mL) de N-[1-(2-{[terc-butil (dimetil)silil]óxijetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7 - il]-2-(cicloexilamino)-4-(trifluormetil)benzamida (220 mg), seguido por agitação na temperatura ambiente por 5 horas. 0 líquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida por extração cora acetato de etila. Após secagem da camada orgânica com sulfato de sódio, a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel (hexano:acetato de etila, 2:1 a 2:3), obteve-se a 2- (cicloexilamino) -N- [1 - (2-hidroxietil) - 2-oxo-l,2,3, 4- tetraidroquinolin-7-il]-4-(trifluormetil)benzamida (148 mg) como um sólido.
Exemplo 106
O HATU (176 mg) foi adicionado a uma solução em dicloroetano (5 mL) de ácido 4-cloro-2-{[(IR,2S)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzóico (150 mg) e trietilamina (94 mg). Após 30 minutos de agitação na temperatura ambiente, a (2R)-6-amino-2-metil-2H-l,4- benzoxazin-3(4H)-ona (91 mg) foi adicionada a eles. Após agitação durante a noite na temperatura ambiente, esta foi agitada por 3 horas, sob refluxo com aquecimento. 0 líquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol, 1:0 a 85:15). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 4-cloro-N-[(2R)-2-metil-3- oxo-3,4-diidro-2H-benzoxazin-6-il]-2-{[(IR, 2S)-2-pirrolidin- 1-ilcicloexil]amino}benzamida (100 mg) como um amorfo.
Exemplo 107 O HATU (34 3 mg) foi adicionado a uma solução em DMF (5 mL) de ácido 2-{ [ (1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilcicloexil] amino}-A-(trifluormetil)benzóico (322 mg). Após agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a 6-amino-4- (trifluormeitl)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (150 mg) foi adicionada a eles. Após mais agitação a 60°C por 12 horas, o liquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio:metanol:amônia aquosa, 1:0:0 a 90:9:1) e então novamente purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (silica gel básica, hexano:acetato de etila, 1:0 a 7:3). Por tratamento da base livre resultante com solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de N-[2- oxo-4-(trifluormetil)-2,3-diidro-lH-indol-6-il]-2-{[(1S,2S)- 2-pirrolidin-1-ilcicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzamida (17 9 mg) como um amorfo.
Exemplo 108
A solução aquosa de formaldeido (36%, 0,12 mL) e o triacetoxiboroidreto de sódio (236 mg) foram adicionados a uma solução em THF (4 ml) de 2-{ [ (1S, 2S)-2-aminocicloexil] amino}- N -(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4-(trifluormetil) benzamida (200 mg). Após agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, o liquido de reação foi concentrado sob uma pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (clorofórmio:metanol:amônia aquosa, 1:0:0 a 90:9:1). Por tratamento da base livre resultante com solução a 4 M de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 2- {[(1S,2S)-2-(dimetilamino)cicloexil]amino}-N-(2 -metil-1,3- benzotiazol-5-il)-4-(trifluormetil)benzamida (214 mg) como um amorfo.
Exemplo 109
O triacetoxiboroidreto de sódio (138 mg) foi adicionado a uma solução em dicloroetano (20 mL) de 2- {[(1S,2S)- 2-aminocicloexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2, 3- diidro-lH-indol-6-il)-A-(trifluormetil)benzamida (200 mg), ciclopentanona (40 mg) e ácido acético (29 mg) , seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 dia. 0 ácido acético (260 mg), a ciclopentanona (140 mg) e o triacetoxiboroidreto de sódio (140 mg) foram adicionados ao liquido de reação, seguidos por agitação por 1 dia. Uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio foi adicionada ao liquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol, 1:0 a 85:15). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o cloridrato de 2-{[(1S,2S)-2- (ciclopentilamino)cicloexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2, 3- diidro-lH-indol-6-il)-4-(trifluormetil)benzamida (53 mg) como um sólido branco.
Exemplo 110
A cicloexanona (65 mg) foi adicionada a uma solução em etanol (20 mL) de 2-{[(1S,2S)-2-aminocicloexil] amino} -N- (3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-4- (trifluormetil)benzamida (255 mg), seguida por agitação na temperatura ambiente, por 7 horas. O boroidreto de sódio (25 mg) foi adicionado ao liquido de reação, seguido por agitação por 1 dia, e então o boroidreto de sódio (41 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas. A água foi adicionada ao liquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmiormetanol, 1:0 a 85:15). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila (1,0 ml), obteve-se o cloridrato de 2-{ [(IS,2S)-2- (cicloexilamino) cicloexil] amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3- diidro-lH-indol-6-il)-4-(trifluormetil)benzamida (51 mg) como um sólido branco.
Exemplo 111
Uma mistura de 2-{[(1S,2S)-2-aminocicloexil] amino} -N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-4- (trifluormetil)benzamida (207 mg), 2-iodopropano (114 mg), carbonato de sódio (71 mg) e acetonitrila (2 mL) foi, sob irradiação de microonda, agitada a 120°C por 30 minutos e adicionalmente agitada a 150°C por 30 minutos. A água foi adicionada ao líquido de reação, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (clorofórmio:metanol, 1:0 a 85:15). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila (1,0 ml), obteve-se o cloridrato de N-(3,3-dimetil-2-oxo - 2,3 - diidro -1H-indol- 6-il)-2-{[(1S,2S)-2-(isopropil) cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzamida (140 mg) como um sólido branco.
Exemplo 112
O ácido 2-{[(IR,2S)-2-pirrolidin-1-ilcicloexi1] amino}-4-(trifluormetil)benzóico (150 mg), a quinolin-7- amina (67 mg), o cloridrato de l-etil-3-[ 3-(N, N- dimetilamino)propil]carbodiimida (121 mg) e o 1- hidroxibenzotriazol (57 mg) foram agitados a IlO0C por 15 minutos, em N-metilpirrolidona, sob irradiação de microonda. Uma solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada ao liquido de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel básica, hexano:acetato de etila, 7:3 a 1:1). Por tratamento da base livre resultante com cloreto de hidrogênio a 4 M/acetato de etila, obteve-se o dicloridrato de 2-{ [ (IR,2S)-2-pirrolidin-l- ilcicloexil] amino) -N- quinolin - 7 -il-4-(trifluormetil) benzamida (66 mg) como um amorfo.
Exemplo 113
-Uma mistura de 2-(cicloexilamino)-6-flúor-N-(1- metil-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)nicotinamida (150 mg), piperidina (64 mg), carbonato de potássio (63 mg) e DMF foi agitada a 60°C por 18 horas. Então, a água foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. Após secagem da camada orgânica com sulfato de magnésio, a solução foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (sílica gel básica, hexano:acetato de etila, 2:1 a 1:1) para obter a 2-(cicloexilamino)-N-(1-metil-2-οxο- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin-7-il)-6-piperidin-l-ilnicotinamida (138 mg) como um sólido.
Exemplo 114
Uma mistura de ácido [7-{[2-(cicloexilamino)-4- (trifluormetil)benzoil]amino}-2-oxo-3,4-diidroquinolin-l(2H) -il]acético (70 mg), Ν,N1-carbonildiimidazol (70 mg), solução aquosa de metilamina (1 mL) e THF foi agitada na temperatura ambiente, por 3 horas, misturada com metanol e agitada por 20 minutos. Um ácido clorídrico a 0,5 M foi adicionado ao líquido de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob uma pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel
(clorofórmio: metanol, 20:1 a 10:1) para obter a 2- (cicloexilamino) -N- {1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-2-oxo- 1,2,3, 4-tetraidroquinolin -7-il}-4-(trifluormetil)benzamida (12 mg) como um sólido.
Exemplos 115 a 430
No mesmo modo como os métodos dos Exemplos 1 a 5 e 95 a 114, os compostos dos Exemplos 115 a 430, mostrados nas Tabelas 26 a 51, que são descritas posteriormente, foram produzidos usando materiais respectivamente correspondentes.
As estruturas e os dados físico-químicos dos compostos dos Exemplos 95 a 430 são mostrados nas Tabelas 26 a 51. Com relação a isto, entre os compostos de materiais de amina usados na reação de amidação, descritos nos Exemplos 1, 2, 98, 99, 106, 107 e 112 antes mencionados e nos métodos de produção dos Exemplos, os compostos nas tabelas que se seguem, efetuados por referência aos seus métodos de produção, particularmente aqueles que não estão descritos nos Exemplos de Referência antes mencionados, estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente produzidos pelo método descrito no WO 2004/110986 e similar. Além disso, a 6-amino-3,3-dimetil-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi produzida pelo método descrito no Ped. de Pat. Eur. 161632, 21 de nov. de 1985.
Também, as estruturas dos outros compostos da presente invenção são mostradas nas Tabelas 52 a 54. Estes podem ser facilmente sintetizados pelos métodos de produção antes mencionados e pelos métodos descritos nos Exemplos e pelos métodos que são óbvios para aqueles versados na técnica, ou seus métodos modificados.
No que se seguem, aqueles nos quais um símbolo * foi unido ao átomo de carbono assimétrico nas estruturas dos compostos das Tabelas significam que o dito átomo de carbono tem uma configuração absoluta individual.
Na coluna, "Syn" com relação aos métodos de produção nas tabelas a seguir, os compostos tendo diferentes etapas de formação de sais, a saber, as formas de sais, porém produzidos pelo mesmo tipo de reação, foram denominados com o mesmo número do Exemplo. A interconversão entre um composto livre e o seu sal é um sentido' técnico comum daqueles versados na técnica.
TABELA 1
<table>table see original document page 78</column></row><table> TABELA 2
<table>table see original document page 79</column></row><table> TABELA 3
<table>table see original document page 80</column></row><table>
TABELA 4
<formula>formula see original document page 80</formula>
<table>table see original document page 80</column></row><table> TABELA 5
<table>table see original document page 81</column></row><table> TABELA 6
<table>table see original document page 82</column></row><table>
TABELA 7
<table>table see original document page 82</column></row><table>
TABELA 8
<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
TABELA 9
<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table>
TABELA 10
<table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table>
TABELA 11
<formula>formula see original document page 85</formula>
<table>table see original document page 85</column></row><table> TABELA 12
<table>table see original document page 86</column></row><table> TABELA 13
<table>table see original document page 87</column></row><table> TABELA 14
<formula>formula see original document page 88</formula>
TABELA 15
<formula>formula see original document page 88</formula>
<table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table>
TABELA 16
<table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table>
TABELA 17
<table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
TABELA 19
<table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> TABELA 21 <table>table see original document page 94</column></row><table> TABELA 22
<table>table see original document page 95</column></row><table> TABELA 23
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table>
TABELA 25
<table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table>
TABELA 2 6
<table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> TABELA 27
<table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table>
TABELA 28
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TABELA 29
<table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table>
TABELA 30
<table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table>
TABELA 32
<table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table>
TABELA 33
<table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table>
TABELA 34
<table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table>
TABELA 35
<formula>formula see original document page 107</formula>
<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table>
TABELA 37
<table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>
TABELA 38
<table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table>
TABELA 41
<table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>
TABELA 4 4
<table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table>
TABELA 4 6
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TABELA 4 9
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TABELA 50
<table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
TABELA 51
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TABELA 52
<formula>formula see original document page 123</formula> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table>
TABELA 54
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(Exemplos de Teste)
As atividades farmacológicas dos compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, são confirmadas pelos testes a seguir.
1. Ensaio de Ligação ao Receptor Usando Células que Expressam Estavelmente o VRl
1) Construção da Célula Humana que Expressa Estavelmente o VRl
Um cDNA de tamanho completo, codificando o VRl, foi obtido pelo seguinte método. Primeiramente, uma primeira fita de cDNA foi sintetizada realizando a transcrição reversa do mRNA do cérebro humano usando uma transcritase reversa. A seguir, a PCR pelo método de Hot Start foi realizada usando esta primeira fita de cDNA como o molde e usando a Taq DNA polimerase. Na PCR antes mencionada, um oligonucleotideo consistindo na seqüência do 424° até o 443° nucleotideo de uma seqüência de cDNA de VRl humana, convencionalmente conhecida (Genbank AJ277028.1), foi usado como o primer com sentido, e um oligonucleotideo consistindo em uma seqüência da cadeia complementar da seqüência do 3082° até o 3100° nucleotideo como o primer sem sentido, e a desnaturação térmica foi primeiramente realizada a 98°C (1 minuto) e então um ciclo consistindo em 98°C (15 segundos)/63°C (30 segundos)/72°C (3 minutos) foi repetido 35 vezes.
A clonagem do fragmento de DNA assim amplificado foi realizada usando o vetor pCR-XL-TOPO (Kit de Clonagem de PCR TOPO XL; Invitrogen, EUA). O VRl-cDNA humano sozinho foi isolado por digestão do DNA de plasmidio resultante com uma enzima de restrição EcoRI e então integrado no plasmidio pcDNA3.1(+) (Invitrogen, EUA). Neste caso, as operações de engenharia genética acima mencionadas foram realizadas por métodos convencionalmente conhecidos (Sambrook, J. e col., "Molecular Cloning - A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001) e de acordo com as instruções unidas aos respectivos reagentes.
A seguir, o pcDNA3.I-VRl resultante foi transferido para a célula HEK 293. Por seleção de " VRl/células HEK 293 usando o meio DMEM (Invitrogen, EUA) contendo 10% de FBS, 100 μg/ml de estreptomicina, 100 U/ml de penicilina e 400 μg/ml de G 418, uma cepa de células que expressam estavelmente o receptor foi preparada. A célula que expressa estavelmente o receptor foi subcultivada no meio descrito acima.
2) Preparação da Amostra de Membrana
A VRl/celula HEK 293 descrita acima foi produzida em massa em uma placa e então, após descartar o meio, raspada após adicionar a PBS esfriada com gelo. A centrifugação foi efetuada a 1000 rpm e a 4°C por 10 minutos, e o resíduo resultante foi homogeneizado por adição de um tampão de homogeneização (Tris-HCl a 25 mM, sacarose a 220 mM, pH 7,4) e centrifugado a 2.200 rpm e a 4°C por 10 minutos. O sobrenadante resultante foi centrifugado a 30.000 x g e a 4°C por 20 minutos e o resíduo resultante foi misturado com Tris-HCl a 25 mM, pH 7,4, e centrifugado a 30.000 χ g e a 4°C por 20 minutos, e esta operação foi repetida duas vezes. O resíduo resultante foi suspenso em Tris-HCl a 25 mM, pH 7,4, e a concentração de proteína foi determinada usando uma solução de coloração de ensaio de proteína (Bio-Rad, EUA) . A amostra de membrana assim preparada foi armazenada a -80°C.
3) Ensaio de Ligação ao Receptor
Este foi realizado por modificação do método de [Neurosci., 57: 747 - 757 (1993)]. Como o tampão de ensaio, foi usado Tris-HCl a 25 mM, 0, 025% de BSA, pH 7,4. Cada composto de teste, 50 μl de [3H]RTX (aproximadamente 50.000 dpm; Perkin Elmer Life Science, EUA) e a amostra de membrana antes mencionada (quantidade de proteína aproximadamente 25 μg) foram suspensos em uma microplaca até um volume total de 300 μl, incubados a 37°C por 60 minutos e então incubados sobre gelo por 10 minutos. Uma porção de 200 μg/50 μl de uma glicoproteína ácida αχ esfriada com gelo (AGP; Sigma) . foi adicionada a eles e incubou-se adicionalmente por 5 minutos. O término da incubação foi efetuado por filtração rápida do líquido de reação usando um filtro GF/B (Perkin Elmer Life Science, EUA) . Após 7 vezes de lavagem com tampão de Tris- HCl a 25 mM esfriado com gelo (pH 7,4), a radioatividade do filtro foi medida por um contador de cintilação líquida. Com relação à ligação específica, uma parte substituída por 1 μΜ de RTX entre a ligação total de [3H] RTX com a fração de membrana da célula que expressa estavelmente o receptor VRl foi considerada como a ligação específica originada do receptor VRl. A avaliação dos compostos de teste foi efetuada na seguinte maneira. Ou seja, a quantidade reduzida da ligação na hora da adição de cada composto foi calculada como um valor relativo quando a quantidade reduzida da ligação na hora da adição de RTX foi considerada como 100%.
Subseqüentemente, o valor de IC50 foi calculado pelo Método de regressão logístico.
Os compostos da presente invenção foram provados terem boa atividade. A atividade inibitória da ligação ao receptor VRl dos compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, é exemplificada nos seguintes parênteses. 0 valor é um valor de IC5O mostrado por μΜ.
Número do exemplo (valor de IC50, μΜ) : 1 (0,012), 17 (0, 0058), 105 (0, 0042), 106 (0, 052), 107 (0, 013), 108 (0,019), 119 (0,045), 170 (0,0026), 173 (0,0056), 176 (0,0089), 178 (0,062), 248 (0,031), 307 (0,0098), 321 (0,025), 327 (0,0037), 334 (0,023), 335 (0,087), 367 (0,015), 386 (0,018), 400 (0,06).
Além disso, os compostos dos Exemplos 2, 5 a 12, 15 a 21, 23 e 24, 26 a 34, 36 a 50, 52 a 58, 60 e 61, 63 a 66, 68 a 71 e 73 a 94 mostraram valores de IC5o de 5 μΜ ou menos. Foi confirmado por este ensaio que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm a afinidade pelo receptor VRl.
2. Medição da Atividade Inibitória Sobre a Corrente Elétrica Induzida por Capsaicina Usando Célula que Expressa Estavelmente o VRl
As células HEK 293 que expressam o receptor VRl, preparadas no Exemplo de Teste 1 antes mencionado, foram inoculadas sobre uma laminula revestida com poli-D-lisina até uma densidade de 1 a 1,5 χ 10^ células/cm2. Isto foi deixado em repouso em uma incubadora de CO2 (37°C, 5% de CO2) e usado neste teste após um espaço de tempo de 3 a 15 horas.
Por registro do "patch clamp" da célula inteira para as células HEK 293 que expressam o receptor VRl sob uma condição de voltagem fixa, mediu-se a resposta da corrente induzida aplicando-se topicamente a capsaicina (1 μΜ) na vizinhança das células. Os compostos de teste foram dissolvidos em um liquido extracelular e aplicados a uma câmara por múltiplos cilindros. A composição (mM) da solução extracelular foi ajustada para NaCl 145, CsCl 5, CaCl2 1, MgCl2 1, HEPES 10 e glicose 10 [pH = 7,3]. A composição (mM) da solução intracelular foi ajustada para CsCl 120, MgCl2 2, HEPES 10, BAPTA 10, Na2 GTP 0,2, Mg ATP 4 e fosfocreatina Na2 4 [pH = 7,2]. Por definição da resposta da corrente da capsaicina na ausência do composto de teste como 100% e aplicação continua de cada composto de teste começando a partir de uma concentração mais baixa, mediu-se a taxa de inibição em cada concentração. O valor de IC50 foi calculado por repetição não linear a partir da respectiva taxa de inibição.
Como um resultado, os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, mostraram boa ação inibitória. Por exemplo, o valor de IC5o do composto do Exemplo 107 foi 8,8 nM. Por este teste, foi confirmado que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm a ação de inibir a ativação do receptor VRl.
3. Teste da Capsaicina
A ação inibitória sobre o comportamento de dor dos compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, foi realizada de acordo com o método descrito em uma referência [Neuropharmacol. , 31: 1279 - 1285 (1992)]. Ou seja, quando 1,6 μg de capsaicina for administrado a uma planta de um camundongo (ddY, macho, 4 a 5 semanas de idade) , ela induz o comportamento de lamber a pata. A ação de supressão do comportamento da dor foi avaliada pela medição do tempo de expressão do comportamento de lamber a pata durante 5 minutos após a administração. Cada composto de teste foi administrado oralmente 45 minutos antes da administração da capsaicina. A avaliação dos compostos de teste foi efetuada calculando-se cada taxa de inibição do grupo de administração do composto de teste quando o tempo de expressão do comportamento de lamber a pata do grupo de administração do veiculo foi considerado como 100%.
Como um resultado, os compostos, como ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, mostraram uma forte ação inibitória sobre o comportamento de dor na hora de sua administração oral. A taxa de inibição após a administração oral dos compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, é exemplificada nos seguintes parênteses.
Número do exemplo (taxa de inibição): 1 (45%), 17 (54%), 54 (34%), 73 (95%), 107 (53%), 179 (58%), 238 (51%), 261 (56%), 282 (64%), 288 (44%), 321 (67%), 334 (58%), 335 (49%), 347 (57%) .
Com base nos resultados acima descritos, mostrou- se que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm uma boa ação inibitória sobre o comportamento da dor, com base na ação de inibir a ativação do receptor VRl.
4. Teste do Modelo de Ligação do Nervo Espinhal
A ação inibitória sobre o comportamento de dor dos compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, foi realizada de acordo com o método descrito em uma referência [Pain, 50: 355 - 363 (1992)] . Sob anestesia de pentobarbital, a pele e o músculo lombar de um rato (SD, macho, 5 a 6 semanas de idade) foram incisados e o nervo lombar foi exposto por remoção do processo transverso da vértebra lombar L 6. Os nervos espinhais de L 5 e L 6 foram ligados com um fio de seda e então a ferida foi suturada. 0 tratamento foi aplicado ao lado esquerdo.
A avaliação do efeito do medicamento foi realizada após 7 a 15 dias da operação. 0 limite de dor para o estimulo mecânico foi examinado pelo teste do filamento de von Frey (VFH). A resistência mínima do filamento (unidade: grama) que mostra reação de prevenção quando uma planta for estimulada foi convertida em logaritmo e usada como o limite de dor para o estímulo mecânico.
Os indivíduos tendo limite de dor diminuído foram selecionados antecipadamente pelo teste de VFH no dia antes da avaliação do efeito do medicamento e divididos em grupos em um modo tal que a diferença no valor de limite médio entre os grupos respectivos torne-se pequena.
Os compostos de teste foram administrados oralmente, 60 minutos antes da avaliação do efeito do medicamento. A avaliação dos compostos de teste foi efetuada calculando-se cada taxa de melhora do grupo de administração do composto de teste quando o valor de limite da perna do lado da operação no grupo de administração de veículo foi considerado como 0%, e o valor de limite da perna do lado sem operação neste grupo como 100%.
Como um resultado, confirmou-se que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, mostram uma forte ação de supressão sobre o comportamento de dor também neste teste. Por exemplo, o composto do Exemplo 107 e o composto do Exemplo 347 restabeleceram completamente o valor de limite da perna do lado da operação para a faixa de valor de limite da perna do lado sem operação, após a administração oral.
Como um resultado dos Exemplos de Teste 1 e 2, revelou-se que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm boa ação inibitória sobre a ativação do receptor VRl. Além disso, com base no resultado dos Exemplos de Teste 3 e 4, revelou-se que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm uma notável ação supressora da dor. Desse modo, os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, são úteis como agentes para tratar ou prevenir doenças nas quais esteja envolvido o receptor VRl, a saber, as dores neuropáticas (p.ex., a neuralgia pós- herpética, a neuropatia diabética e similares), as dores nociceptivas (p.ex., a dor articular, a dor pós-operativa, a dor nas costas e similares), as cefaléias (p.ex., a enxaqueca, a cefaléia em cacho e similares), as dores do câncer, a fibromialgia, ou os distúrbios das funções das bexigas (p.ex., a bexiga superativa, a incontinência urinária, a bexiga neurogênica, a noctúria, a sindrome da bexiga dolorosa, a cistite intersticial, a prostatite não- bacteriana crônica e similar), ou a disfunção da bexiga acompanhada por hipertrofia prostática. Além disso, estes são também úteis como agentes para tratar ou prevenir coceira, dor nos dentes, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, tosse, doença inflamatória do intestino e sindrome do intestino irritável.
A preparação farmacêutica que compreende o composto (I), ou um seu sal, como o ingrediente ativo é preparada usando veículos, cargas e outros agentes aditivos geralmente usados na preparação de preparações farmacêuticas.
A administração pode ser a administração oral por comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares, ou a administração parenteral por injeções para injeção intravenosa, injeção intramuscular e similar, os supositórios, as preparações transdérmicas, as preparações transnasais, as inalações e similares. A dose é opcionalmente decidida em resposta aos casos individuais, levando-se em consideração os sintomas, a idade, o sexo e similares dos objetos a serem administrados, porém no caso da administração oral, ela é aproximadamente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por dia, por adulto, e esta é administrada uma vez ou dividindo-se em 2 a 4 vezes. Também, quando administrada intravenosamente dependendo dos sintomas, ela é administrada de uma a duas vezes ou mais ao dia, dentro da faixa de, geralmente, 0, 0001 mg/kg a 10 mg/kg por uma vez, por adulto. Além disso, no caso de inalação, ela é administrada de uma a duas vezes ao dia, dentro da faixa de, geralmente, 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg por uma vez, por adulto.
Como a composição sólida para a administração oral pela presente invenção, usam-se os comprimidos, os pós, os grânulos e similares. Em tal composição sólida, uma ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos uma carga inerte, tal como a lactose, o manitol, a glicose, a hidroxipropilcelulose, a celulose microcristalina, o amido, a polivinil pirrolidona, o silicato de alumínio magnésio ou similar. De acordo com o modo usual, a composição pode conter aditivos inertes, tais como lubrificantes (p.ex., estearato de magnésio e similar), desintegrantes (p.ex., carboximetilamido sódico e similar) e agentes solubilizantes Conforme a ocasião exigir, os comprimidos ou as pilulas podem ser revestidas com um revestimento de açúcar ou um agente de revestimento gástrico ou entérico.
Como a composição liquida para a administração oral, as emulsões, as soluções, os xaropes, os elixires farmaceuticamente aceitáveis, e similares, estão incluídos, e os diluentes inertes geralmente usados, tais como a água purificada, o etanol e similar, podem ser usados. Além dos diluentes inertes, esta composição pode conter agentes auxiliares, tais como agentes solubilizantes, agentes umectantes, agentes de suspensão e similares, adoçantes, corretivos, aromáticos e anti-sépticos.
Como as injeções para a administração parenteral, estão incluídas as soluções, as suspensões e as emulsões aquosas ou não-aquosas, estéreis. Como o solvente aquoso, por exemplo, a água destilada para injeção e a solução salina fisiológica estão incluídas. Os exemplos do solvente não-aquoso incluem o propileno glicol, o polietileno glicol, o óleo de planta (p.ex., o azeite de oliva ou similar), o etanol ou similar, os álcoois, o polissorbato 80 (nome na Farmacopéia) e similares. Tal composição pode adicionalmente conter agentes de tonicidade, anti-sépticos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes e agentes solubilizantes. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, formulação de bactericidas ou irradiação. Além disso, estes podem também ser usados por produção de composições sólidas estéreis e dissolução ou suspensão delas em água estéril ou um solvente estéril para injeção, antes do uso.
As preparações transmucosas, tais como as inalações, as preparações transnasais e similares, são usadas na forma de sólidos, líquidos ou semi-sólidos, e podem ser produzidas de acordo com os métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, os excipientes, tais como a lactose, o amido e similares, e também os agentes de ajuste do pH, os anti-sépticos, os tensoativos, os lubrificantes, os estabilizantes, os espessantes e similares, podem ser opcionalmente adicionados. Um dispositivo apropriado para a inalação ou o sopro pode ser usado para a administração. Por exemplo, um composto pode ser administrado como tal ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veículo medicinalmente aceitável, por utilização de um dispositivo convencionalmente conhecido, tal como um dispositivo de inalação de administração medida ou similar ou um vaporizador. 0 inalador de pó seco ou similar pode ser para uso de administração individual ou múltipla, e uma cápsula contendo pó seco ou pó pode ser usada.
Alternativamente, ele pode estar na forma de um spray de aerossol pressurizado ou similar, o qual usa um propulsor apropriado, tal como o clorofluoralcano, o hidrofluoralcano, o dióxido de carbono ou gás adequado similar.
Na preparação dos supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de ácido graxo glicerideo ou a manteiga de cacau, é derretida, e o ingrediente ativo é adicionado a ela e disperso uniformemente por agitação. Após isso, esta é injetada em um molde apropriado e esfriada para efetuar a solidificação. As preparações na forma de liquido incluem uma solução, uma suspensão, um enema de armazenagem e uma emulsão, tal como a água ou a solução aquosa de propileno glicol.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Visto que os compostos, como os ingredientes ativos das preparações farmacêuticas da presente invenção, têm uma forte ação de inibir a ativação do receptor VR1 de capsaicina e boas ações farmacológicas com base nisto, as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis como agentes para tratar ou prevenir doenças nas quais esteja envolvido o VR1, tais como as doenças nas quais está envolvido o VR1, particularmente a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia, o distúrbio da função da bexiga, e similares.

Claims (15)

1. Inibidor da ativação de VRl, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um derivado de 2-aminobenzamida re- presentado pela fórmula geral (I) a seguir ou um seu sal co- mo um ingrediente ativo <formula>formula see original document page 139</formula> (os símbolos na fórmula têm os seguintes signifi- cados : <formula>formula see original document page 139</formula> : anel de benzeno ou anel de piridina, R3: igual ou diferente um do outro e cada um re- presenta H, halogênio, halogeno-alquila inferior, ciano, ni- tro, alquila inferior, -NR4R5, -alquileno inferior-NR4R5, - alquileno inferior-NR6-C02-alquila inferior, -O-alquila in- ferior, -O-halogeno-alquila inferior, fenila ou tienila, m: 1, 2 ou 3, R4 e R5: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H ou alquila inferior, onde R4 e R5 podem ser combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico, o qual pode ser substituído com alquila inferior ou alquileno inferior-OH, R6: H ou alquila inferior, <formula>formula see original document page 140</formula> : hetero anel monociclico, cicloalqueno ou anel de benzeno, onde o anel representado por A pode ser substituí- do com 1 a 4 grupos selecionados a partir de -OH, -alquileno inferior-OH, -alquileno inf erior-NR4R5, -alquileno inferior- CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila in- ferior e oxo, R1: alquila inferior, -L-cicloalquila, -L- cicloalquenila, -L-hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio mo- nociclico, -L-hetero anel saturado contendo nitrogênio do tipo ligado com ponte, -L-fenila ou -L-piridila, com a con- dição que, como o tipo do anel A quando R1 for alquila infe- rior, significa um anel que forma indolina, tetraidroquino- Lina ou 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele condensa, onde a alquila inferior de R1 pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no Grupo G que segue, e a cicloalquila, cicloalquenila, he- tero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero a- nel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila e piri- dila de R1 podem ser substituídos com 1 a 5 grupos selecio- nados a partir dos grupos mostrados no grupo G que segue e alquila inferior, a qual pode ser substituída com um grupo mostrado no grupo G, Grupo G: -o-alquila inferior, -0H, oxo, -S(O)p- alquila inferior, -NR4R5, -NR6-C02-alquila inferior, -NR6-SO2- alquila inferior, -N+(alquila inferior)3, -C02-alquila infe- rior, -CO-NR4R5, halogênio, fenila, cicloalquila, -0- alquileno inferior-fenila, -NR6-cicloalquila e hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, ρ: 0, 1 ou 2, L: ligação ou alquileno inferior, R2: igual ou diferente um do outro e cada um re- presenta H, alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior ou -0H, e η: 1 ou 2).
2. Inibidor da ativação de VRl que compreende um derivado de 2-aminobenzamida ou um seu sal como o ingredien- te ativo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pe- lo fato de que A é um hetero anel contendo nitrogênio mono- ciclico, onde o dito grupo de anel tem o grupo oxo ou o gru- po hidroxila como o grupo substituinte e pode ser adicional- mente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, alquileno inferior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila in- ferior e alquila inferior.
3. Derivado de 2-aminobenzamida, CARACTERIZADO por ser representado pela fórmula geral (I') a seguir, ou um sal dele (os símbolos na fórmula têm os seguintes signifi- cados : X e W: um é N e o outro é CH, ou ambos são CH, R3a e R3b: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H, halogênio, halogeno-alquila inferior, ciano, nitro, alquila inferior, -NR4R5, -alquileno inferior-NR4R5, - alquileno inferior-NR6-C02-alquila inferior, -O-alquila in- ferior, -O-halogeno-alquila inferior, fenila ou tienila, R4 e R5: iguais ou diferentes um do outro e cada um representa H ou alquila inferior, onde R4 e R5 podem ser combinados com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um hetero anel saturado contendo nitrogênio, monocíclico, o qual pode ser substituído com alquila inferior ou alquileno inferior-OH, R6: H ou alquila inferior, <formula>formula see original document page 142</formula>:hetero anel monocíclico, cicloalqueno ou anel de benzeno, onde o anel representado por A pode ser substituí- do com 1 a 4 grupos selecionados a partir de -0H, -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior- CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior, alquila in- ferior e oxo, R1: alquila inferior, cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monocíclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monocíclico, fenila ou pi- ridila, com a condição que, como o tipo do anel A quando R1 for alquila inferior, significa um anel que forma indolina, tetraidroquinolina ou 3,4-diidro-2H-1,4-benzoxazina junta- mente com o anel de benzeno ao qual ele condensa, onde a alquila inferior de R1 pode ser substituída com 1 a 3 grupos selecionados a partir dos grupos mostrados no Grupo G que segue, e a cicloalquila, cicloalquenila, he- tero anel saturado contendo oxigênio monocíclico, hetero a- nel saturado contendo nitrogênio monocíclico, fenila e piri- dila de R1 podem ser substituídos com 1 a 5 grupos selecio- nados a partir dos grupos mostrados no grupo G que segue e alquila inferior, a qual pode ser substituída com um grupo mostrado no grupo G, Grupo G: -O-alquila inferior, -OH, oxo, -S(O)p- alquila inferior, -NR4R5, -NR6-C02-alquila inferior, -NR6-SO2- alquila inferior, -N+(alquila inferior)3, -C02-alquila infe- rior, -CO-NR4R5, halogênio, fenila, cicloalquila, -0- alquileno inferior-fenila, -NR6-cicloalquila e hetero anel saturado contendo oxigênio monocíclico, p: 0, 1 ou 2, R2: igual ou diferente um do outro e cada um re- presenta H, alquila inferior, halogênio, halogeno-alquila inferior ou -OH, e n: 1 ou 2).
4. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que X é N ou CH, W é CH, e A é um hetero anel contendo nitrogênio monocíclico, onde o dito grupo de anel tem o grupo oxo ou o grupo hidro- xila como o grupo substituinte e pode ser adicionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados a partir de - alquileno inferior-OH, -alquileno inf erior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halogênio, halogeno-alquila inferior e alquila inferior.
5. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 4, CARACTERIZADOS pelo fato de que o tipo do anel A é um anel que forma indolina, tetraidroquinolina ou 3,4- diidro-2H-l,4-benzoxazina juntamente com o anel de benzeno ao qual ele condensa.
6. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 5, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é um grupo de anel selecionado a partir de cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico e hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir dos gru- pos mostrados pelo grupo G e alquila inferior que pode ser substituída com os grupos mostrados pelo grupo G.
7. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 6, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é um grupo de anel selecionado a partir de cicloalquila, dioxolanila e pi- peridila, que pode ser substituído com alquila inferior, - NR4R5 ou cicloalquila.
8. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 4, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é um grupo de anel selecionado a partir de cicloalquila, cicloalquenila, hetero anel saturado contendo oxigênio monociclico, hetero anel saturado contendo nitrogênio monociclico, fenila e pi- ridila, que pode ser substituído com 1 a 5 grupos seleciona- dos a partir dos grupos mostrados pelo grupo G e alquila in- ferior que pode ser substituída com os grupos mostrados pelo grupo G.
9. Derivado e um sal dele, de acordo com a reivin- dicação 8, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é um grupo de anel selecionado a partir de cicloalquila, dioxolanila e pi- peridila, que pode ser substituído com alquila inferior, - NR4R5 ou cicloalquila.
10. Derivado, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, CARACTERIZADO por ser selecionado a partir do grupo que consiste em 4-cloro-N- (1-meti1-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-{ [(1S,2S) - -2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzamida, 2- (cicloexilamino)-N-(2-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-l, A- benzoxazin-6-il)-A-(trifluormetil)benzamida, 4-cloro-N- [(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il ]--2- { [(IR, 2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}benzamida, N-[2- oxo-4-(trifluormetil)-2,3-diidro-lH-indol-6-il]-2-{[(1S, 2S) - -2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino } -A - (trifluormetil)benzamida, N-(l-metil-2-oxo-l,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-2-(piridin- -4-ilamino)-A-(trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo- -2,3-diidro-lH-indol-6-il)-2-{ [ (1S,2S)-2-pirrolidin-l- ilcicloexil] amino}-4-(trifluormetil)benzamida, N-(3,3- dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-indol-6-il)-2-{[(IR, 2R)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}-A-(trifluormetil)benzamida, -2-{ [(IR, 2R)-2-(dimetilamino)cicloexil]amino}-N-[(2R)-2- metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il]-A-(trifluor- metil) benzamida, 2-{ [ (1S,2S)-2-(dimetilamino) cicloe- xil] amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-lH-indol-6-il) -A- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- lH-indol-6-il)-2-[(l-isobutilpiperidin-4-il)amino]-4- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- lH-indol-6-il)-2-{[(3S)-l-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4- (trifluormetil)benzamida, N-(2-oxo-l,2-diidroquinolin-7-il)- 2-{[(IR,2R)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-diidro- lH-indol-6-il)-2-{[(3S)-l-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4- (trifluormetil)benzamida, 2- [ (l-butilpiperidin-4-il) amino] - N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-l-H-indol-6-il) -4- (trifluormetil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro- lH-indol-6-il)-2-{ [(1S,2R)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil ] ami- no}-4-(trifluormetil)benzamida, 2-{ [ (1S,2R)-2-pirrolidin-l- ilcicloexil] amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluormetil) benza- mida, 2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}-N- quinolin-7-il-4-(trifluormetil)benzamida, e N-[2-oxo-4- (trifluormetil)-2,3-diidro-lH-indol-6-il]-2-{ [ (1S,2R)-2- pirrolidin-l-ilcicloexil]amino}-6-(trifluormetil) nicotinamida.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o derivado descrito na reivindicação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável dele e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que é um inibidor da ativação de VRl.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que é um agente para tratar ou prevenir a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e o distúrbio de função da bexi- ga.
14. Uso do derivado, conforme descrito na reivin- dicação 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele, CARACTERIZADO por ser para a manufatura de um agente para tratar ou prevenir a dor nociceptiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e o distúrbio de função da bexiga.
15. Método para tratar ou prevenir a dor nocicep- tiva, a dor neuropática, a dor do câncer, a cefaléia e o distúrbio de função da bexiga, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva do derivado descrito na reivindicação 2 ou de um sal farmaceuticamente aceitável dele a um paciente.
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