ES2384643T3 - Derivados de 2-aminobenzamida como inhibidores del receptor vainilloide 1 (VR1) útiles para el tratamiento del dolor o el trastorno de la función de la vejiga - Google Patents

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Ryosuke Munakata
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Abstract

Un derivado de 2-aminobenzamida de formula (I) o una de sus sales, para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga, donde **Fórmula**los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: un anillo de benceno o un anillo de piridina, R3: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo, m: 1, 2 o 3, R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH, R6: H o alquilo C1-C6, **Fórmula**

Description

Derivados de 2-aminobenzamida como inhibidores del receptor vainilloide 1 (VR1) útiles para el tratamiento del dolor
o el trastorno de la función de la vejiga
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un fármaco, particularmente un derivado de 2-aminobenzamida novedoso o una de sus sales útiles como inhibidores de la activación del receptor de capsaicina VR1 (Receptor Vainilloide 1), y un fármaco del mismo.
Antecedentes de la Invención
El VR1 es un receptor que existe en el nervio sensorial aferente primario (principalmente en la fibra C) y está implicado en el dolor en diversos estados patológicos. Dicho receptor es activado por la capsaicina que es el componente principal del pimiento rojo, y de ese modo se induce dolor. Se sabe que no solo el dolor por capsaicina desaparece en ratón con VR1 suprimido sino que también se atenúa la hiperalgesia en el momento de la inflamación [Nature, 405: 183-187 (2000)].
La capsaicina induce dolor por medio de la activación de VR1 como se ha descrito anteriormente, pero se sabe que muestra, por el contrario, una acción analgésica por medio de la desensibilización del nervio aferente a través de la ulterior activación e inhibición persistente de la activación [Pharmacol. Rev., 51: 159 - 211 (1999); Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001)]. De hecho, se utiliza una crema de capsaicina para el tratamiento de dolores neuropáticos tales como la neuralgia postherpética y el dolor neuropático diabético y dolores nociceptivos tales como el dolor reumático de las articulaciones que es clasificado en los dolores inflamatorios. Por otro lado, no solo el agonista de VR1 sino también el antagonista de VR1 también muestra acción analgésica inhibiendo la activación del receptor VR1, Por ejemplo, se ha informado de que un antagonista de VR1 conocido convencionalmente, la capsazepina, muestra eficacia para el dolor neuropático y el dolor inflamatorio en modelos animales [J. Pharmacol Exp. Ther., 304: 56 - 62 (2003)].
En cuanto a las enfermedades para las cuales podría mostrar eficacia un agonista o antagonista del receptor VR1 se pueden citar, por ejemplo, dolores neuropáticos tales como la neuralgia postherpética [Clin. Ter., 15: 510 -526 (1993)], la neuropatía diabética [Arch. Intern. Med., 151: 2225 - 2229 (1991)] y similares, dolores nociceptivos tales como el dolor articular [Clin. Ther., 13: 383 - 395 (1991)], el dolor postoperatorio [J. Pharmacol. Exp. Ther., 314: 410
-
421 (2005)], el dolor dorsal [Pain, 106: 59 - 64 (2003)] y similares, dolores de cabeza tales como la migraña [Cephalalgia, 20: 597 - 602 (2000)], la cefalea en racimo [Clin. J. Pain, 5: 49 - 53 (1989)] y similares, o el dolor por cáncer [J. Neurosci., 25: 3126 - 3131 (2005)] y la fibromialgia [Semin. Arthritis Rheum., 3: 41 - 47 (1994)]. Los inhibidores de la activación de VR1 son útiles para el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente.
Además, se sabe que los trastornos de la función de la vejiga se alivian inyectando capsaicina o su sustancia análoga resiniferatoxina (RTX) en la vejiga de un paciente con lesión en la médula espinal y similares [J. Urol., 162: 3 - 11 (1999)]. Se considera que esto está basado en la desensibilización del nervio aferente similar al caso de la acción analgésica. Por lo tanto, además de trastornos de la función de la vejiga tales como la vejiga hiperactiva, la incontinencia urinaria, la vejiga neurogénica, la nocturia y similares, también es útil un inhibidor de la activación de VR1 para una disfunción de la vejiga que acompaña la hipertrofia prostática [Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001)]. Además, se ha sugerido un efecto terapéutico para el síndrome de la vejiga dolorosa [J. Urol., 176: 797 - 801 (2006)], la cistitis intersticial [Can. J. Urol., 6: 737 - 744 (1999)] y la prostatitis no bacteriana crónica [Eur. Urol., 48: 162 - 167 (2005)] por medio de la inhibición de la activación del receptor VR1,
En los últimos años, los estudios han logrado avances sobre los compuestos que tienen una acción inhibidora sobre la activación de VR1, Por ejemplo, se ha informado de que el derivado representado mediante la siguiente fórmula general, como agente regulador de VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 1).
(En la fórmula, Z representa C=O o N, V y U son independientemente un grupo seleccionado de la clase que consiste en O, S, C=O, -CH2- y -NR2- [donde R2 es H, alquilo C1-C4 o similares], W es C o N, J es hidrógeno o similares, L es -NH-C(O)-(CH2)q-, -C(O)-NH-(CH2)q- o similares [donde q es de 0 a 2], el anillo A es cicloalquilo C3-C7, fenilo o similares, R1 es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -halo, -CF3, -O-CF3, -NH2, -NH-alquilo C1-C4 o similares y n es de 0 a 5, respectivamente. Para los detalles, véase dicho boletín oficial).
Asimismo, se ha informado de que el derivado de carboxamida representado mediante la siguiente fórmula general (III), como agente regulador de VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 2).
(En la fórmula, P es arilo, heteroarilo o similares, W, X e Y forman un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros [donde W, X e Y se seleccionan entre CR1a, NR1b, N, S y O], CR1a y NR1b son independientemente
-
H, alquilo o similares, R2 es independientemente -H, alquilo o similares, R3 es -H, halo, -NR4R5 o similares [R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H o alquilo, o R4 y R5 pueden formar un heteroanillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos], r es 0, 1, 2 o 3, y s es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, Para los detalles, véase dicho boletín oficial).
Asimismo, se ha informado de que el derivado representado mediante la siguiente fórmula general (IV), como ligando para el receptor VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencias de Patente 3 y 4).
(En la fórmula, J es =O o similares, las X son independientemente N o C, R1 es alquilo C2-C6, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, o similares, R2 es un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados entre O y S [el número total de átomos de O y S en el anillo bicíclico no excede de 2] y el anillo bicíclico contiene al menos un átomo de N, O o S (el resto se omite), y R3 es Re, haloalquilo C1-C4 , halo, (el centro se omite), -NRaRa, -NRaalquilo(C2-C6)NRaRa
o similares [los Ra son independientemente H o Rb, y los Rb son independientemente fenilo, bencilo o similares]. Para los detalles, véase dicho boletín oficial).
Aunque los compuestos que tienen una estructura de arilamida se describen en todas las Referencias de Patente 1 a 4 descritas anteriormente, no existe una descripción ilustrativa sobre un compuesto que tiene un grupo monoalquilamino en la posición de anclaje del grupo amido sobre el arilo.
Además, se ha informado de que el derivado de quinolina representado mediante la siguiente fórmula general (V), como agente regulador del receptor VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 5).
(En la fórmula, R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o similares, m es 0, 1 o 2, R2 es hidrógeno o alcanilo C1-C8 , L es un enlace directo o similares, R3 es pirrolilo, piridilo, fenilo o similares, R4 es alcanilo C1-C12 , -N(R5)(R6) [R5 es hidrógeno o similares y R6 es alquilo C4-C16, alcanilcarbonilo, o alquilo C1-C3 sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste en pirrolilo, piridilo, furilo, tienilo y fenilo, o arilcarbonilo o similares] o similares, n es 1, 2 o 3 y Z es O o S, respectivamente. Para los detalles, véase dicho boletín oficial).
Asimismo, se describe un derivado de benzotiazol caracterizado por la posesión de una acción reguladora del receptor VR1 y posesión de un grupo hidroximetilo en la posición 2 en una publicación internacional (Referencia de Patente 6) que se publicó después de la solicitud como la base de la prioridad de la presente solicitud.
Además, se describe un derivado de benzamida caracterizado por la posesión de una acción reguladora del receptor VR1 y por la sustitución de una estructura anular de la posición 4 en una publicación internacional que fue publicada por el solicitante de la presente solicitud, etc.
(Referencia de Patente 7).
Se ha informado sobre el antagonista de nociceptina que comprende un derivado de amida representado mediante la siguiente fórmula general (VI) como ingrediente activo (Referencia de Patente 8).
(En la fórmula, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, (un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo), un grupo amino, un grupo alquil(inferior)amino o un grupo dialquil(inferior)amino, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, el anillo A es un grupo arilo o un grupo anular heterocíclico, el anillo B es un grupo fenilo o similares, E es un enlace sencillo , -NR7- o similares [R7 es un átomo de hidrógeno o similares], el anillo G es arilo, un grupo anular heterocíclico, un grupo cicloalquilo o similares, R5 es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo di(alquil inferior)amino o similares, t es 0 o un número entero de 1 a5, mes 0 o un número entero de 1 a 8, y n es 0 o un número entero de 1 a 4. Para los detalles, véase dicho boletín oficial).
Aunque el uso del antagonista de nociceptina de dicho boletín oficial es para el dolor, no hay ninguna descripción o sugerencia en el mismo sobre el receptor VR1. Aunque se describen compuestos que tienen una estructura de arilamida en dicho boletín oficial, no hay ninguna descripción ilustrativa sobre un compuesto que tiene un grupo monoalquilamino en la posición de anclaje del grupo amido en el arilo.
Además, se ha informado sobre derivados de 2-aminobenzamida que tienen un heteroanillo bicíclico en el átomo de nitrógeno de un grupo amida (Referencias de Patente 9 a 12). No obstante, aunque se describen una acción inhibidora de la angiogénesis y similares basándose en la inhibición de VEGF en todas las referencias, no hay ninguna descripción sobre el receptor VR1 ni descripción sobre la aplicación al dolor. Además, no hay ninguna descripción en ninguno de los boletines oficiales sobre un compuesto en el que se una directamente un anillo monocíclico al grupo amino de la posición 2 sin mediar una cadena alquilénica.
Referencia de Patente 1: Publicación Internacional Núm. 2004/108133
Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Núm. 2004/072069
Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Núm. 2005/072681
Referencia de Patente 4: Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2005/0165028
Referencia de Patente 5: Publicación Internacional Núm. 2004/069792
Referencia de Patente 6: Publicación Internacional Núm. 2006/038871
Referencia de Patente 7: Publicación Internacional Núm. 2004/110986
Referencia de Patente 8: Patente Japonesa Núm. 3013989
Referencia de Patente 9: Publicación Internacional Núm. 2004/005279
Referencia de Patente 10: Publicación Internacional Núm. 2004/007457
Referencia de Patente 11: Publicación Internacional Núm. 2004/007458
Referencia de Patente 12: Publicación Internacional Núm. 2001/085671
Descripción de la Invención Problemas que Resuelve la Invención
Los problemas para la presente invención es proporcionar un agente novedoso y excelente para el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, el trastorno de la función de la vejiga y similares, basándose en una acción inhibidora sobre la activación del receptor de capsaicina VR1.
Medios Para Resolver los Problemas
Como resultado de estudios exhaustivos sobre compuestos que tienen una acción inhibidora de la activación de VR1, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado de benzamida que tiene un anillo de benceno en el que se condensa un anillo monocíclico en el átomo de nitrógeno del grupo amido y que tiene un grupo alquil(inferior)amino o amino sustituido con un grupo anular en la posición contigua de dicho grupo amido posee una potente acción inhibidora sobre la activación de VR1 y una excelente acción farmacológica basada en esto y se puede convertir en un agente excelente para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado VR1 tales como el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, el trastorno de la función de la vejiga y similares, completándose de ese modo la presente invención.
La acción farmacológica del compuesto representado por la formula general (I) como ingrediente activo de la presente invención es una acción analgésica por medio de la regulación de la función del receptor VR1. Por lo tanto, su acción es diferente de la del compuesto anteriormente mencionado de la Referencia de Patente 8 que es un antagonista de nociceptina. Asimismo, el compuesto como ingrediente activo de la presente invención también es diferente de los compuestos ilustrativos descritos en la Referencia de Patente 8 anteriormente mencionada en términos de características estructurales. Esto es, no hay ninguna descripción ilustrativa en la Referencia de Patente 8 anteriormente mencionada sobre un derivado de benzamida que tiene un grupo alquil(inferior)amino o amino sustituido con un grupo anular en su posición contiguo, y las característica del grupo sustituyente sustituido en el anillo A también es diferente. Además, acción farmacológica del compuesto como ingrediente activo de la presente invención también es diferente de la de los compuestos de las Referencias de Patente 9 a 12 anteriormente mencionadas que tiene una acción inhibidora de VEGF.
Esto es, la presente invención se refiere a un derivado de 2-aminobenzamida de formula (I) o una de sus sales, para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga, donde
los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
un anillo de benceno o un anillo de piridina,
R3: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogenoalquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo,
m: 1, 2 o 3,
R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH,
R6: H o alquilo C1-C6, un heteroanillo monocíclico, cicloalqueno o un anillo de benceno, donde el anillo representado por A puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, y oxo,
R1: alquilo C1-C6, -L-cicloalquilo, -L-cicloalquenilo, -L-heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, -Lheteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, -L-heteroanillo saturado que contiene nitrógeno con unión de tipo puente, -L-fenilo, o -L-piridilo, con la condición de que, cuando R1 es alquilo C1-C6 en el tipo de anillo A, significa un anillo que forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa,
donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G,
y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G, Grupo G: -Oalquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, -N+(alquil C1C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)-fenilo, -NR6-cicloalquilo y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico,
p: 0, 1 o 2,
L: enlace o alquileno C1-C6,
R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-C 1-6 alquilo o -OH, y
n: 1 o 2.
Además, la presente invención también se refiere a un derivado de 2-aminobenzamida novedoso representado mediante la siguiente fórmula general (I') o una de sus sales, que tiene una acción inhibidora sobre la activación de VR1 y es útil como agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado el receptor VR1, tales como el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, el trastorno de la función de la vejiga y similares.
Aunque algunos de dichos compuestos se incluyen generalmente en las presentes invenciones de las Referencias de Patente 1 a 4 anteriormente mencionadas, no hay ninguna descripción ilustrativa en dichas Referencias de Patente sobre el derivado de benzamida que tiene un grupo alquil(inferior)amino o amino sustituido con un grupo anular en la posición contigua del grupo amido, que es una característica del compuesto de la presente invención, y tampoco hay ninguna descripción que muestre que el grupo sustituyente en la posición contigua del grupo amido sea importante. Además, la estructura del compuesto de la presente invención es diferente de la del compuesto de la Referencia de Patente 5 anteriormente mencionada en la que un heteroanillo se une directamente al átomo de nitrógeno, en términos de que el anillo de benceno condensado con un anillo monocíclico esté sustituido en dicho átomo de nitrógeno amídico. Se describe un compuesto que tiene un grupo alquil(inferior)amino en la posición 2 de la benzamida en la Referencia de Patente 6 anteriormente mencionada abierta a la inspección pública después de la solicitud basándose en la prioridad de la presente solicitud, pero dicho compuesto es diferente del compuesto de la presente invención en términos de la estructura anular condensada en el átomo de nitrógeno amídico. Además, la estructura del compuesto de la Referencia de Patente 7 anteriormente mencionada es diferente del compuesto de la presente invención en términos de los grupos esenciales: una estructura anular en la posición 4 de la benzamida para la referencia de patente 7, mientras que para la presente invención es un grupo 2-amino.
Esto es, la presente invención se refiere a un derivado de 2-aminobenzamida novedoso representado mediante la siguiente fórmula general (I').
los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
X: N o CH,
W: CH,
R3a y R3b: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo,
R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH,
R6: H o alquilo C1-C6,
heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxilo, y sustituido además opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilen(C1-C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-NR4R5,
-
alquilen(C1-C6)-CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6,
R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, o piridilo, con la condición de que, cuando R1 es alquilo C1-C6 en el tipo de anillo A, significa un anillo que forma indolina,
tetrahidroquinolina, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa,
donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G,
y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,
Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, -N+(alquilo C1-C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)fenilo, -NR6-cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico,
p: 0, 1 o 2,
R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, o -OH, y
n: 1 o 2.
Asimismo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un derivado de 2aminobenzamida representado por la formula general (I') anteriormente mencionada o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, composición farmacéutica anteriormente mencionada que es un inhibidor de la activación de VR1, más preferiblemente la composición farmacéutica anteriormente mencionada que es un agente para el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza y el trastorno de la función de la vejiga.
Además, otras realizaciones de la presente invención son el uso de un derivado de 2-aminobenzamida representado por la formula general (I') anteriormente mencionada o una de sus sales en un método para la prevención o el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza y el trastorno de la función de la vejiga, y para la fabricación de un agente para el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza o el trastorno de la función de la vejiga.
Efecto de la Invención
El compuesto como ingrediente activo de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tiene la ventaja de tener una fuerte acción inhibidora sobre la activación del receptor de capsaicina VR1 y una buena acción farmacológica basada en la misma. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento
o la prevención de enfermedades en las que está implicado VR1, particularmente para el tratamiento o prevención del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza y el trastorno de la función de la vejiga.
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
A continuación se describe en detalle la presente invención.
En esta descripción, el "inhibidor de la activación de VR1" es un compuesto que se une al receptor VR1, y es un término general para un compuesto que inhibe la activación de VR1 compitiendo con un ligando intrínseco (antagonista de VR1) y un compuesto que desensibiliza el nervio en el que está presente dicho receptor mediante la activación persistente del receptor VR1 y por consiguiente inhibe la activación (agonista de VR1). Como "inhibidor de la activación de VR1" se prefiere un antagonista de VR1.
Con respecto a la definición de las fórmulas en la descripción, el término "inferior" significa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (referida más adelante como C1-C6) a no ser que se observe lo contrario. De este modo, el " alquilo inferior" es un alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo de cadena lineal tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o similares o alquilo ramificado tal como un grupo isopropilo, isobutilo, terc-butilo, neopentilo o similares. Es más preferible un alquilo C1-C4, y son particularmente preferibles un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. El "alquileno inferior" es un alquileno C1-C6, preferiblemente alquileno de cadena lineal tal como un grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o similares o alquileno ramificado tal como un grupo propileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno o similares. Es más preferible un grupo alquileno C1-C4,
El "halógeno" significa F, Cl, Br e I. Particularmente, son preferibles F y Cl. El "halogeno- alquilo inferior" significa un alquilo C1-C6 sustituido con 1 o más halógenos, que es preferiblemente un alquilo C1-C6 sustituido con 1 o más F, y más preferiblemente un grupo trifluorometilo.
El "cicloalquilo" es un grupo anular hidrocarbonado saturado C3-C10 que puede tener un puente. Se prefiere cicloalquilo C3-C8, son más preferidos los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y adamantilo, son particularmente preferidos los grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El "cicloalquenilo" es un grupo anular que tiene un enlace doble en una parte del anillo del "cicloalquilo" anteriormente mencionado, preferiblemente un cicloalquenilo C3-C8, más preferiblemente ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico" significa un grupo anular heteromonocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de N y puede contener adicionalmente uno de los heteroátomos que consisten en N, S y O. Son preferidos los grupos pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridinilo. Son particularmente preferidos los grupos pirrolidinilo, piperidilo y morfolinilo.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno con unión de tipo puente" es un grupo anular unido mediante puente en el que dos átomos de carbono opcionales en posiciones no adyacentes en el "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico" anteriormente mencionado se unen a través de una cadena alquilénica, que puede contener un enlace doble en el anillo. Se prefieren quinuclidinilo, 8-azabiciclo[3,2,1]octenilo y 7-azabiciclo[2,2,1]heptanilo.
En el "heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico" anteriormente mencionado, el átomo anular S se puede oxidar para formar un óxido o dióxido o el N se puede oxidar para formar un óxido.
El "heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico" es un grupo heteroanular monocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 átomos de O, preferiblemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo.
El "heteroanillo monocíclico" del anillo A es un grupo heteroanular monocíclico insaturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos que consiste en N, S y O, que es un anillo que tiene un enlace doble en una posición en la que dicho anillo se condensa con el anillo de benceno. Se prefieren el anillo de 2,3dihidro-1H-pirrol, 2,5-dihidro-1H-pirrol, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 2,3-dihidro-1,4-dioxina, 3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina, 3,4-dihidro-2H-1,4-tiazina, 1,2-dihidropiridina, pirrol, pirano, pirazol, tiofeno, oxazol, tiazol, piridina, 1,3-dioxol y 6,7-dihidro-5H-1,4-dioxepina, y son grupos anulares en los que dichos grupos anulares se condensan con el anillo de benceno para formar un anillo de indolina, isoindolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazina, 1,2-dihidroquinolina, 2,3-dihidroisoquinolina, indol, benzopirano, indazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, 1,3-benzodioxol y 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepina.
El "heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico" del anillo A es un grupo anular que contiene al menos un átomo de nitrógeno como átomo anular entre el "heteroanillo monocíclico" anteriormente mencionado, y cuyos anillos preferidos son 2,3-dihidro-1H-pirrol, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina y 1,2-dihidropiridina, y son particularmente preferidos 2,3-dihidro-1H-pirrol, 1,2,3,4-tetrahidropiridina y 3,4-dihidro-2H-1,4-oxazina.
El "cicloalqueno" del anillo A es un anillo hidrocarbonado C5-C8 , que es un anillo que tiene un enlace doble en una posición en la que dicho anillo se condensa con un anillo de benceno. Puede tener otro enlace doble en el otro anillo. Se prefieren los anillos de ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno y ciclohepteno, y es más preferido el anillo de ciclohexeno.
En cuanto al grupo representado por R3 se prefieren H, halógeno, halogeno alquilo inferior y nitro, y son más preferidos halógeno y halogeno alquilo inferior. La posición de sustitución es preferiblemente la posición 4 o la posición 5, más preferiblemente la posición 4.
Cuando un compuesto tiene dos o más grupos diferentes de H como grupo representado por R3, dichos grupos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En cuanto al grupo representado por R1 se prefieren -L-cicloalquilo, -L-heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico y -L-heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, y son más preferidos -L-cicloalquilo y -Lheteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico. Como L es deseable un enlace. Dicho grupo anular puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo inferior, los grupos mostrados mediante el grupo G y alquilo inferior sustituido con los grupos mostrados mediante el grupo G.
Como grupo sustituyente preferido mostrado mediante el grupo G están -NR4R5 o cicloalquilo, es más preferido
-
NR4R5 y es adicionalmente preferido un grupo que es un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico en el que R4 y R5 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente.
Los R4, R5 y R6 contenidos en los grupos mostrados en el grupo G y los R4, R5 y R6 contenidos en el grupo representado por R3 son cada uno independientes y pueden ser diferentes entre sí.
Cuando el grupo representado por R1 es -L-cicloalquilo, donde dicho grupo anular está sustituido con alquilo inferior y -NR4R5 en el mismo átomo de carbono, dicho alquilo inferior y R4 se pueden unir para formar un anillo.
Una realización preferida del derivado de 2-aminobenzamida representado por la fórmula general (I) como ingrediente activo de la presente invención son los derivados de los siguientes apartados (A1) a (A3) y los derivados representados por la formula general (I') anteriormente mencionada.
(A1) Un derivado en el que A es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico donde dicho grupo anular tiene un grupo oxo o un grupo hidroxilo como grupo sustituyente y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halógeno, halogeno alquilo inferior y alquilo inferior.
(A2) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (A1) anteriormente mencionado, donde el tipo de anillo A es uno que forma indolina, tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina o 1,2-dihidroquinolina junto con el anillo de benceno con el que está condensado.
(A3) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (A1) anteriormente mencionado, donde el tipo de anillo A es uno que forma indolina, tetrahidroquinolina o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina junto con el anillo de benceno con el que está condensado.
Las realizaciones preferidas del derivado de 2-aminobenzamida como compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I') son los siguientes derivados.
(B1) Un derivado en el que X es N o CH, W es CH y A es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, donde dicho grupo anular tiene un grupo oxo o un grupo hidroxilo como grupo sustituyente y puede estar sustituido adicionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquileno inferior-OH, -alquileno inferior-NR4R5, -alquileno inferior-CO-NR4R5, halógeno, halogeno alquilo inferior y alquilo inferior.
(B2) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (B1) anteriormente mencionado, donde el tipo de anillo A es uno que forma indolina, tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina o 1,2-dihidroquinolina junto con el anillo de benceno con el que está condensado.
(B3) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (B2) anteriormente mencionado, donde el tipo de anillo A es uno que forma indolina, tetrahidroquinolina o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina junto con el anillo de benceno con el que está condensado.
(B4) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (B3) anteriormente mencionado, que es un grupo anular donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico y heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los grupos mostrados mediante el grupo G y alquilo inferior que puede estar sustituido con los grupos mostrados mediante el grupo G.
(B5) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (B4) anteriormente mencionado, que es un grupo anular donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, dioxolanilo y piperidilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, -NR4R5 o cicloalquilo.
Otra realización preferida del derivado de 2-aminobenzamida representado por el compuesto de la presente invención (I') son los siguientes derivados. (C1) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (B1) anteriormente mencionado, que es un grupo anular donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo, que puede estar sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los grupos mostrados mediante el grupo G y alquilo inferior que puede estar sustituido con los grupos mostrados mediante el grupo G. (C2) Es más preferido un derivado descrito en el apartado (C1) anteriormente mencionado, que es un grupo anular donde R1 se selecciona entre cicloalquilo y piperidilo, que puede estar sustituido con alquilo inferior, -NR4R5 o cicloalquilo.
Son particularmente preferidos entre los derivados de 2-aminobenzamida representados por el compuesto de la presente invención (I') los derivados seleccionados del grupo que consiste en 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida, 2-(ciclohexilamino)-N-(2-metil-3-oxo3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 4-cloro-N-[(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-6-il]-2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida, N-[2-oxo-4-(trifluorometil)2,3-dihidro-1Hindol-6-il]-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzamida, N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piridin-4-ilamino)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6il)-2-{[(1R,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzamida, 2-{[(1R,2R)-2
(dimetilamino)ciclohexil]amino}-N-[(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-4-(trifluorometil)benzamida, 2-{[(1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1-isobutilpiperidin-4-il)amino]-4
(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4
(trifluorometil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)-2-{[(1R,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4
(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4
(trifluorometil)benzamida, 2-[(1-butilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-6-il)-4
(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}4-(trifluorometil)benzamida, 2- {[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluorometil)benzamida, 2{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluorometil)benzamida, y N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]-2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-6-(trifluorometil)nicotinamida.
Asimismo, dependiendo de la clase de grupos sustituyentes, a veces están presentes estereoisómeros, tautómeros, isómeros ópticos y similares en el compuesto representado por la fórmula general (I) que es el ingrediente activo de la presente invención (referido más adelante como compuesto (I)), y las mezclas y formas aisladas de estos isómeros están incluidas en la presente invención.
Además, también están incluidos "profármacos farmacéuticamente aceptables" referentes al compuesto (I) en la presente invención. El "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede producir el compuesto (I) siendo convertido en un grupo tal como CO2H, NH2, OH o similares mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas. En cuanto a los grupos que forman profármacos, se pueden citar los grupos descritos en Prog. Med., 5, 2157 - 2161 (1985) e "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)" (Hirokawa Shoten, 1990) Vol. 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design) 163 -198.
En cuanto a las sales del compuesto (I), hay sales farmacéuticamente aceptables, e ilustrativamente, se pueden ejemplificar sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares), con ácidos orgánicos (p. ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares), y similares. Además, hay casos de formación de sales con bases dependiendo de la clase de grupos sustituyentes, y por ejemplo, se pueden citar sales con bases inorgánicas incluyendo metales (p. ej., sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, litio y similares), con bases orgánicas (p. ej., metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares), sales de amonio y similares.
Adicionalmente, están incluidos diversos hidratos y solvatos y cristales polimórficos en el compuesto (I) y sus sales.
(Métodos de producción)
El compuesto (I) como ingrediente activo de la presente invención se puede producir aplicando diversos métodos sintéticos conocidos convencionalmente haciendo uso de su cadena principal basal o de características basadas en las clases de grupos sustituyentes. En ese caso, dependiendo de la clase de grupo funcional, hay un caso en el que la protección de dicho grupo funcional mediante un grupo protector apropiado o la reposición de un grupo que puede ser convertido fácilmente en dicho grupo funcional, en una fase de los materiales a los intermedios, son eficaces en vista de las técnicas de producción. En cuanto al grupo funcional, éste incluye un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares, en cuanto a sus grupos protectores, se pueden citar los grupos protectores descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis", editado por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a edición, 1999, y estos se pueden seleccionar y utilizar opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. Por medio de semejante método, se puede obtener un compuesto deseado llevando a cabo la reacción por medio de la introducción de dicho grupo protector y a continuación eliminando el grupo protector según requiera la ocasión o convirtiéndolo en un grupo deseado.
Además, se puede producir un profármaco del compuesto (I) o una de sus sales por medio de la introducción de un grupo específico en una fase de los materiales a los intermedios similar al caso del grupo protector anteriormente mencionado o llevando a cabo la reacción utilizando el compuesto (I) obtenido. La reacción se puede llevar a cabo empleando los métodos generales que son conocidos por los expertos en la técnica, tales como esterificación, amidación, acilación y similares.
(Primer método de producción)
El primer método de producción es un método en el que el compuesto (I) de la presente invención es producido mediante una reacción de condensación del grupo amido utilizando un compuesto (1) y un compuesto (2).
Esta reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (1) y el compuesto (2) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, y permitiéndolos experimentar la reacción enfriando con hielo o calentando durante generalmente 0,1 horas a 5 días en un disolvente inerte para la reacción en presencia de un agente condensante. En cuanto al agente condensante, se pueden utilizar adecuadamente los agentes condensantes descritos en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 22, ídem, 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 16, y "Comprehensive Organic Synthesis", (Inglaterra), editado por B.M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, 1991, vol. 6, N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-1,2,3)triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi]metilen]-N-metilmetanamonio (HATU), carbonildiimidazol, difenilfosforilazida (DPPA) y similares. Estos agentes condensantes se utilizan en una cantidad equivalente o una cantidad en exceso basándose en el ácido carboxílico. El disolvente no está particularmente limitado y, por ejemplo, se pueden citar hidrocarburos aromáticos (p. ej., benceno, tolueno, xileno y similares), éteres
(p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano y similares), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, 2-propanol, butanol y similares), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), agua o mezclas disolventes de los mismos, y similares. Con respecto a esto, la reacción progresa uniformemente en algunos casos cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como Nmetilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina o similares, o utilizando estas bases en un volumen de disolvente.
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Además, el compuesto (I) se puede producir también mediante un método en el que el compuesto ácido carboxílico
(1) es convertido en un derivado activo y a continuación se condensa con el compuesto amínico (2). Asimismo en este caso, la reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones de la reacción anteriormente mencionada en la que se deja que el compuesto (1) experimente la reacción directamente utilizando cantidades equivalentes del compuesto (1) y compuesto (2), o utilizando uno de ellos en una cantidad en exceso. En este caso, como derivado activo de ácido carboxílico, se pueden ilustrar un éster activo obtenido permitiendo su reacción con un compuesto de un sistema fenólico (p-nitrofenol o similares) o un compuesto de un sistema con N-hidroxiamina (1hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o similares), un anhídrido de ácido mixto obtenido mediante reacción con un ácido orgánico, un anhídrido de ácido de un sistema con ácido fosfórico obtenido permitiendo su reacción cloruro de difenilfosforilo y N-metilmorfolina, una azida de ácido obtenida permitiendo la reacción de un éster con hidrazina y un nitrito de alquilo sucesivamente, un haluro de ácido (p. ej., cloruro de ácido, bromuro de ácido o similares), un anhídrido de ácido simétrico y similares. Los reactivos de activación y las condiciones de reacción para convertir los derivados activos anteriormente mencionados a partir del compuesto ácido carboxílico (1) se describen por ejemplo en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 22, ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 16, "Compendium of Organic Synthetic Methods", (USA), editado por I.T. Harrison y S. Harrison, Wily Interscience, 1971, vol. 1, e ibíd., 1974, vol. 2, "Compendium of Organic Synthetic Methods", (USA), editado por L.S. Hegedus y L.G. Wade, Wily Interscience, 1977, vol. y similares, y se puede llevar a cabo con referencia a dichos métodos.
(Segundo método de producción)
El segundo método de producción es un método en el que el compuesto (I) de la presente invención es producido sustituyendo un compuesto (4) por un compuesto (3). Esta reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (3) y el compuesto (4) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, y permitiendo que experimenten la reacción enfriando con hielo o calentando durante generalmente 0,1 horas a 5 días en un disolvente inerte para la reacción en presencia de a base. En cuanto a la base, se pueden utilizar bases orgánicas tales como piridina, diisopropiletilamina, trietilamina, 2,6-lutidina y similares, así como otras bases tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio y similares. La reacción se puede llevar a cabo por ejemplo seleccionando opcionalmente las condiciones de reacción y similares descritas en J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 740 - 741, J. Org. Chem., 1994, 59(21), 6194 - 6199, J. Med. Chem., 2004, 47(19), 4642 - 4644 y Chem. Pharm. Bull., 1996, 47(1), 28 – 36.
(Tercer método de producción)
(En las fórmulas, R1A representa un grupo divalente formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo seleccionado entre alquilo inferior, -L-cicloalquilo, -L-cicloalquenilo, -L-heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, -L-heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico y -L-fenilo. Asimismo, R4a y R5a pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo alquilo inferior, o juntos un grupo alquileno inferior. Lo mismo se aplicará más adelante).
El tercer método de producción es un método en el que el compuesto (I) o (Ia) de la presente invención es producido mediante una reacción de alquilación reductiva de un compuesto (5) con un compuesto (6) o un compuesto (7) con un compuesto (8a). Esta reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (5) y el compuesto (6) o el compuesto (7) y el compuesto (8a) en cantidades equivalentes, o uno de ellos en una cantidad en exceso, y permitiéndoles a continuación que experimenten reacción enfriando con hielo o calentando durante generalmente 0,1 horas a 5 días en un disolvente inerte para la reacción en presencia de un agente reductor y un ácido de Lewis. En cuanto al agente reductor, se pueden utilizar condiciones de reducción catalítica, así como agentes reductores de tipo estequiométrico tales como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, diborano, hidruro de litio y aluminio (LAH), y similares.
El compuesto (Ib) de la presente invención se puede producir permitiendo adicionalmente que el compuesto (Ia) producido mediante este método reaccione con un compuesto (8b).
Para la reacción de alquilación reductiva, por ejemplo, se pueden seleccionar y utilizar opcionalmente las condiciones de reacción descritas en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 22, ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 16.
(Cuarto método de producción)
Los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención que tienen varios grupos funcionales también se pueden producir empleando métodos evidentes para los expertos en la técnica, métodos de producción conocidos convencionalmente o métodos modificados de los mismos. Por ejemplo, los compuestos deseados se pueden producir sometiendo adicionalmente los compuestos obtenidos por medio de los métodos de producción anteriormente mencionados en reacciones de modificación de grupos sustituyentes. Las reacciones típicas se muestran a continuación.
(1) Amidación y esterificación
Entre los compuestos (I), un compuesto que tiene un grupo amido o un compuesto que tiene un grupo éster se puede producir utilizando como material un compuesto que tiene un grupo amino o un grupo hidroxilo como y dejándolo reaccionar con un ácido carboxílico o derivado reactivo del mismo. La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia a los métodos descritos por ejemplo en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 22, ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 16, o el "Compendium of Organic Synthetic Methods" anteriormente mencionado, vol. 1 a vol. 3 o similares.
(2) Oxidación
Entre los compuestos (I), un compuesto que tiene un grupo sulfonilo o un grupo sulfenilo se puede producir mediante una reacción de oxidación de un compuesto que tiene un grupo sulfuro. La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia a los métodos descritos por ejemplo en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 23, ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 17, o el "Compendium of Organic Synthetic Methods" anteriormente mencionado, vol. 1 a vol. 3 o similares.
(3) Alquilación
Entre los compuestos (I), un compuesto que tiene un grupo alcoxi inferior o un grupo alquil(inferior)amino se puede producir sometiendo un compuesto que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino a una reacción de alquilación. La reacción se puede llevar a cabo haciendo referencia a los métodos descritos por ejemplo en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 20, ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 14, o el "Compendium of Organic Synthetic Methods" anteriormente mencionado, vol. 1 a vol. 3 o similares.
(4) Reacciones de aminación y alcoxilación mediante reacción de sustitución
Entre los compuestos (I), un compuesto que tiene un grupo alcoxi inferior o a un grupo alquil(inferior)amino se puede producir también sustituyendo un compuesto alcohólico o amínico correspondiente en un compuesto que tiene halógeno en condiciones alcalinas. La reacción se puede llevar a cabo seleccionando y utilizando opcionalmente las condiciones de reacción descritas por ejemplo en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 20, e ibíd., 5a edición, Maruzen, 2005, vol. 14.
(Métodos de Producción de compuestos materia)
5 (En las fórmulas, Q representa F o Cl, y R7 un grupo protector de carboxilo de alquilo inferior, bencilo o similares, respectivamente. Los mismo se aplicará más adelante).
El compuesto materia (1) en el primer método de producción anteriormente mencionado se puede producir mediante la ruta de reacción descrita anteriormente.
En la ruta de reacción descrita anteriormente, la reacción de sustitución se puede llevar a cabo haciendo referencia
10 al método descrito en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 23 y similares, y la hidrólisis al método descrito en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 22 y similares, y la desprotección al método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, 1999.
Con respecto al compuesto materia (1), un compuesto en el que R3 es halógeno se puede producir permitiendo que 15 un agente de halogenación tal como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, cloro, yodo o similares reaccione con cada intermedio en la ruta de reacción descrita anteriormente donde R3 es un átomo de hidrógeno.
(En las fórmulas, Hal representa halógeno. Los mismo se aplicará más adelante).
La ruta de reacción descrita en anteriormente muestra los métodos de producción de los compuestos materia (1), 20 particularmente aquellos que tienen cierto grupo alquilamino como R1 en el extremo, a saber un compuesto (1a) que tiene un grupo representado por -R1A-NHR4a, un compuesto (1b) que tiene un grupo representado por -R1A-NR4aR5a y un compuesto (1c) que tiene un grupo representado por -R1A-NH2.
En la ruta de reacción descrita anteriormente, la reacción de sustitución se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 23 y similares. Asimismo, la alquilación se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en "Jikken Kakagu Koza (Experimentation Chemistry Course)", editado por The Chemical Society of Japan, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 20 y similares. La hidrólisis se puede llevar a cabo haciendo referencia al método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis (3a edición, 1999)" anteriormente mencionado.
Con respecto a la etapa para convertir el compuesto (11) en el compuesto (14) mediante alquilación en la ruta de reacción descrita anteriormente, es deseable permitir que el compuesto (11) reacciones con los agentes alquilantes (12a) y (12b) a través de dos etapas, y en ese caso, es deseable permitir que el compuesto (11) reaccione con el agente alquilante (9) después de proteger su grupo amino con un grupo protector y a continuación obtener el intermedio (13) de la primera etapa eliminando el grupo protector. Además, cuando R4a y R5a en el compuesto (14) forman un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, como un par junto con el átomo de nitrógeno adyacente, es deseable obtener el compuesto (14) mediante una etapa a través del tratamiento del compuesto (11) utilizando un agente alquilante en el que los agentes alquilantes (12a) y (12b) se forman en una sola entidad.
Cuando (1a) y (1c) producidos mediante el método de producción descrito anteriormente se utilizan como materiales del primer método de producción, es deseable proteger el grupo amino terminal. Es deseable en algunos casos llevar a cabo dicha protección en la fase de un intermedio en el procedimientos de producción descrito anteriormente.
El compuesto (I) producido de esta manera se aísla y purifica directamente en su forma libre o en su forma de sal aplicando un tratamiento de formación de sales mediante un método habitual. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo empleando operaciones químicas generales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diferentes tipos de cromatografía, y similares.
Se pueden aislar diversos tipos de isómeros por medio de un método general haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar y purificar respectivamente mediante un método general en el que un compuesto racémico se convierte en sales diastereoméricas con un ácido orgánico ópticamente activo (ácido tartárico o similares) y a continuación se somete a cristalización fraccionada, o a cromatografía asistida con cargas quirales o similares. Además, también se puede producir un compuesto ópticamente activo utilizando un compuesto ópticamente activo apropiado como material. Con respecto a esto, también se puede separar una mezcla de diastereómeros mediante cristalización fraccionada, cromatografía o similares.
Ejemplos
A continuación se describen los métodos de producción de los compuestos novedosos que están incluidos en el compuesto (I) como ingrediente activo de la presente invención, como ejemplos. Asimismo, los métodos de producción de los compuestos novedosos entre los compuestos utilizados como materiales se definen como ejemplos de referencia. Con respecto a esto, el método de producción del compuesto (I) no está limitado a los métodos de producción de los ejemplos ilustrativos mostrados a continuación, y se puede producir también por medio de una combinación de éste método de producción o de métodos de producción convencionales.
Además, se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos de referencia y los Ejemplos y las tablas que se describen más adelante.
Ej.: Número de ejemplo, EjR: Número de ejemplo de referencia, Núm.: número de compuesto, Dat: datos fisicoquímicos (F: EM-BAR (M+H)+, FN: EM-BAR (M-H)-, ES: EM-IEP (M+H)+, ESN; EM-IEP (M-H)-, AP: EM-IPA (M+H)+, IE: EM-IE (M)+, APCI: EM-IQPA (M+H)+, AN: EM-IQPA (M-H)-. RMN: δ (ppm) de los picos característicos mediante RMN H1 en DMSO-d6, RMNC: δ (ppm) de los picos característicos mediante RMN H1 en CDCl3). AE: análisis elemental (Calcd: calor calculado. Encontrado: valor medido), Estr: fórmula estructural, SnR: método de producción del ejemplo de referencia (el número indica el número del ejemplo de referencia en el que se utilizó el método de producción respectivo como referencia), Sin: método de producción del Ejemplo (el número indica el número de Ejemplo en el que se utilizó el respectivo método de producción como referencia), Sal: sal (un compuesto sin descripción indica su forma libre), Fum: ácido fumárico, Me: metilo, Et: etilo, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, iBu: isobutilo, tBu: terc-butilo, cPen: ciclopentilo, cHex: ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, Ph: fenilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, Bn: bencilo, y TBS: terc-butildimetilsililo.
En los siguientes ejemplos de referencia, hay un caso en el que una operación de tratamiento después de la finalización de una reacción hasta la purificación se describe abreviando como "el líquido de reacción se sometió a post-tratamiento''. Dicho tratamiento es un método utilizado generalmente en química sintética orgánica y significa una serie de etapas en las que la separación de las capas se lleva a cabo después de añadir agua a un líquido de reacción, la extracción se lleva a cabo con un disolvente apropiado, las capas orgánicas se combinan y se secan y a continuación se evapora el disolvente, según requiera la ocasión, la purificación se lleva a cabo mediante un método usual tal como cromatografía en columna de gel de sílice o similares.
Ejemplo de Referencia 1
Se añadieron ciclopentilamina y carbonato de potasio a una solución en DMF de 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo, seguido de agitación a 100°C durante 12 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-cloro-2(ciclopentilamino)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 2
Se añadieron ciclopentilamina y carbonato de potasio a una solución en DMF de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, seguido de agitación a 60°C. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-bromo-2(ciclohexilamino)benzonitrilo. Haciendo referencia al método descrito en J. Am. Chem. Soc.; 1996; 118; 7215 - 7216, se permitió que éste reaccionara con piperidina para obtener 2-(ciclohexilamino)-4-piperidin-1-ilbenzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 3
Se añadieron carbonato de sodio y 1,4-dibromobutano a una solución en acetonitrilo de 2-{[(1S*,2S*)-2aminociclohexil]amino}-4-clorobenzonitrilo, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 días. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 4
Se disolvió 4-cloro-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]benzonitrilo en N-metil-2-pirrolidinona, se añadieron carbonato de potasio y yodoetano, seguido de agitación a 90°C. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-cloro-2-[(1-etil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 5
Se añadieron ciclohexanona y triacetoxiborohidruro de sodio a una solución en 1,2-dicloroetano-ácido acético de 2amino-5-clorobenzoato de metilo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 5-cloro-2-(ciclohexilamino)benzoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 6
Se añadió 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo a una suspensión en DMF de carbonato de potasio y piperidina, seguido de agitación a temperatura ambiente para obtener 2-nitro-5-(piperidin-1-ilmetil)benzoato de metilo (Dat, ES: 279). Este compuesto se disolvió en ácido acético, a esto se le añadió polvo de hierro, seguido de agitación a 60°C para obtener 2-amino-5-(piperidin-1-ilmetil)benzoato de metilo (Dat, F: 249). Se añadieron ciclohexanona y triacetoxiborohidruro de sodio a una solución en ácido acético de este compuesto, seguido de agitación a temperatura ambiente. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-(ciclohexilamino)-5(piperidin-1-ilmetil)benzoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 7
Se añadieron ácido 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzonitrilo y ácido sulfúrico concentrado a agua, seguido de agitación mientras se calentaba a reflujo. El líquido de reacción se neutralizó añadiendo hidróxido de sodio al líquido de reacción, y la capa orgánica se extrajo con cloroformo para obtener ácido 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzoico.
Ejemplo de Referencia 8
Se añadieron etilenglicol e hidróxido de sodio a 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzonitrilo, seguido de agitación a 190°C durante 5 horas. Después de la neutralización del líquido de reacción añadiendo ácido clorhídrico, la capa orgánica se extrajo con cloroformo y el disolvente se evaporó para obtener ácido 4-cloro-2{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzoico.
Ejemplo de Referencia 9
Se disolvió 5-cloro-2-(ciclohexilamino)benzoato de metilo en etanol, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, seguido de agitación a 70°C. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo ácido 5cloro-2-(ciclohexilamino)benzoico.
Ejemplos de Referencia 10 a 132
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos de Referencia 1 a 9, se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10 a 132 mostrados en las Tablas 1 a 7 que se describen más adelante utilizando los materiales correspondientes respectivamente.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10 a 132 se muestran en las Tablas 1 a 7.
Ejemplo de Referencia 133
Se añadieron N-bromosuccinimida y AIBN a una solución en tetracloruro de carbono de 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo, seguido de calentamiento a reflujo para obtener 4-(bromometil)-2-fluorobenzonitrilo. Dejando que este reaccione con morfolina en DMF en presencia de carbonato de potasio, se obtuvo 2-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)benzonitrilo. En DMF y en presencia de carbonato de potasio, se permitió que éste reaccionara con ciclohexanamina a 160°C durante 30 minutos mientras se llevaba a cabo la irradiación de microondas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-(ciclohexilamino)-4-(morfolin-4-ilmetil)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 134
Se añadió 1-cloro-2,5-pirrolidinodiona (NCS) a temperatura ambiente a una solución en DMF de {(1R,2R)-2-[(5-cloro2-cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato de de terc-butilo, seguido de agitación a 80°C durante 5 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo {(1R,2R)-2-[(4,5-dicloro-2cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato de de terc-butilo.
Ejemplo de Referencia 135
Se añadieron carbonato de potasio y 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina a una solución en DMF de 2-fluoro-4(trifluorometil)benzonitrilo. Después de agitar a 60°C durante 12 horas, se añadieron a esto yoduro de metilo y carbonato de potasio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino]-4-(trifluorometil)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 136
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo a una solución en THF de 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-4clorobenzonitrilo y trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo {(1S,2S)-2-[(5-cloro-2-cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato de tercbutilo.
Ejemplo de Referencia 137
Se añadió N-bromosuccinimida (NBS) a una solución en diclorometano de {(1S,2S)-2-[(5-cloro-2cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo {(1S,2S)-2-[(4-bromo-5-cloro-2cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de Referencia 138
Se suspendieron {(1S,2S)-2-[(4-bromo-5-cloro-2-cianofenil)amino]ciclohexil}carbamato de terc-butilo, trimetilboroxina y carbonato de potasio en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (16 ml) y agua (4 ml), se añadió a esto tetrakis(trifenilfosfina)paladio, seguido de agitación a 110°C durante 1 día. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo {(1S,2S)-2-[(5-cloro-2-ciano-4-metilfenil)amino]ciclohexil}carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de Referencia 139
Se añadió cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (20 ml) a una solución etanólica de {(1S,2S)-2-[(5-cloro-2-ciano4-metilfenil)amino]ciclohexil}carbamato, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Por medio de la concentración del líquido de reacción a presión reducida, se obtuvo 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-4cloro-5-metilbenzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 140
Por medio de los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4801604 y en HETEROCYCLES, vol. 31, Núm.. 10, 1990, 1837- 1846, se produjo (1R,2S)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexanamina. Ésta y 4-cloro-2fluorobenzonitrilo y carbonato de potasio se agitaron a 100°C durante 1 hora en acetonitrilo bajo irradiación de microondas y a continuación se agitó a 120°C durante 100 minutos. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-cloro-2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 141
Se añadió terc-butóxido de potasio a una mezcla de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo, 3-piridinamina y THF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Después de la neutralización del líquido de reacción añadiendo a esto ácido clorhídrico 1 M y de la posterior extracción con cloroformo, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2-(piridin-3-ilamino)-4(trifluorometil)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 142
Se añadió hidrocloruro de 1-(dimetilamino-1-ilcarbonil)ciclohexanamina a una suspensión en THF de hidruro de litio y aluminio (LAH) enfriando con hielo, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio y sulfato de sodio al líquido de reacción y se filtró. El producto filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo y carbonato de potasio al residuo resultante, y éste se agitó a 180°C durante 1 hora para efectuar la reacción mientras se irradiaba con microondas. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-cloro-2-({1-[(dimetilamino)metil]ciclohexil}amino)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 143
Enfriando con hielo, se añadió lentamente borohidruro de sodio en pequeñas porciones a una solución en ácido acético de 2-{[(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo, seguido de agitación calentando a 60°C durante 6 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-{[(1R,2R)-2(dietilamino)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 144
Enfriando con hielo, se añadió lentamente borohidruro de sodio en pequeñas porciones a una solución en ácido acético de 2-{[(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo, seguido de calentamiento a 60°C durante 6 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-{[(1R,2R)-2(etilamino)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo. Se añadieron una solución acuosa de formalina y triacetoxiborohidruro de sodio a una solución en THF de éste, seguido de agitación. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-({(1R,2R)-2-[etil(metil)amino]ciclohexil}amino)-4-(trifluorometil)benzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 145
Se añadieron metanol y cloruro de tionilo a 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo, seguido de agitación calentando a 60°C. Después de la neutralización del líquido de reacción añadiendo a esto una solución acuosa de carbonato de sodio, el líquido de reacción se sometió a post-tratamiento para obtener 2{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 146
En DMF y en presencia de hidruro de sodio, se dejó que el 2-({(1S,2S)-2-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclohexil}amino)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo reaccionara con yoduro de metilo a 70°C durante 1 hora. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-({(1S,2S)-2-[(tercbutoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexil}amino)-4-(trifluorometil)benzoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 147
En una atmósfera de hidrógeno (1 atm) y en etanol, se llevó a cabo la hidrogenación catalítica de 4-nitro-2-{[(1S,2S)2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzoato de etilo a temperatura ambiente en presencia de paladio-carbono al 10% para obtener 4-amino-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 148
Se dejó que el 4-amino-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzoato de etilo reaccionara con nitrito de sodio (NaNO2) y complejo de trifluoroborano-fluoruro de hidrógeno (BF3·HF) en agua a 10°C durante 10 minutos. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-fluoro-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino} benzoato de etilo.
Ejemplo de Referencia 149
Enfriando con hielo, se añadieron una solución acuosa de formaldehído (36%) y triacetoxiborohidruro de sodio a una solución en THF de 2-{[(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2{[(1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo. A esto se le añadieron etilenglicol e hidróxido de sodio. Esto se agitó a 170°C durante 6 horas y a continuación se enfrió espontáneamente. Esto se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y a continuación se agitó mientras se enfriaba espontáneamente. Recogiendo mediante filtración el sólido precipitado de este modo, se obtuvo ácido 2-{[(1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil]amino}4-(trifluorometil)benzoico.
Ejemplo de Referencia 150
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio a una mezcla disolvente en etanol-agua de 2-{[(1S,2S)-2(benciloxi)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzonitrilo. Esto se agitó a 100°C durante 5 horas y a continuación se enfrió espontáneamente. Después de la neutralización con ácido clorhídrico 1 M, la capa orgánica se extrajo con cloroformo. Por medio de la concentración de la capa orgánica a presión reducida, se obtuvo ácido 2-{[(1S,2S)-2(benciloxi)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzoico.
Ejemplo de Referencia 151
Se añadió 1-cloro-2,5-pirrolidinodiona a temperatura ambiente una solución en 1,2-dicloroetano y DMF de ácido 2[(ciclopropilmetil)amino]nicotínico, seguido de agitación durante 1 día. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo ácido 5-cloro-2-[(ciclopropilmetil)amino]nicotínico.
Ejemplo de Referencia 152
Una mezcla de ácido 2-fluoronicotínico y 2,2,2-trifluoroetenamina se agitó a 180°C durante 30 minutos con irradiación de microondas y a continuación se enfrió espontáneamente. Se añadieron agua y 6 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y cloroformo a la mezcla, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Por medio de la concentración de la capa orgánica a presión reducida, se obtuvo ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]nicotínico.
Ejemplo de Referencia 153
Se añadieron diisopropiletilamina y (1S,2S)-1,2-ciclohexanodiamina a ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico, seguido de agitación a 100°C durante 30 minutos y a 140°C durante 10 minutos utilizando un dispositivo de reacción de microondas. El líquido de reacción se disolvió en acetonitrilo, se añadieron carbonato de potasio y 1,4dibromobutano, seguido de agitación a 50°C durante 8 horas. Disolviendo el residuo extraído con cloroformo en metanol y THF, añadiendo a esto una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y llevando a cabo la reacción a 50°C, se obtuvo ácido 2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-6-(trifluorometil)nicotínico.
Ejemplo de Referencia 154
Una mezcla de exo-2-aminonorbornano y ácido 2-cloronicotínico se agitó a 160°C durante 1 día y a continuación se enfrió espontáneamente. El líquido de reacción se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y a continuación se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y a continuación los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener ácido rel-2-[(1R,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2ilamino]nicotínico.
Ejemplo de Referencia 155
Dejando que 2,6-dicloronicotinato de etilo y ciclohexanamina experimenten reacción a 50°C durante 1 hora en DMF en presencia de carbonato de potasio, se obtuvo 6-cloro-2-(ciclohexilamino)nicotinato de etilo. Llevando a cabo la hidrólisis de una solución etanólica de este a 70°C durante 18 horas en presencia de hidróxido de sodio 1 M, se obtuvo 6-cloro-2-(ciclohexilamino)nicotínico.
Ejemplo de Referencia 156
En cloruro de metileno, se agitaron 2,6-difluoronicotinato de etilo y ciclohexanamina a 0°C durante 0,5 horas para obtener 2-(ciclohexilamino)-6-fluoronicotinato de etilo (ES: 267). Esto se agitó en etanol añadiendo hidróxido de sodio. Por medio de la concentración del líquido de reacción a presión reducida y purificando el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo ácido 2-(ciclohexilamino)-6-fluoronicotínico.
Ejemplo de Referencia 157
Tratando 2-(ciclohexilamino)-6-fluoronicotinato de etilo con metóxido de sodio a temperatura ambiente en metanol, se obtuvo 2-(ciclohexilamino)-6-metoxinicotinato de metilo (F: 265). Se añadieron a esto etanol e hidróxido de sodio 1 M, seguido de agitación a 75°C. El líquido de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(ciclohexilamino)-6-metoxinicotínico.
Ejemplo de Referencia 158
Se añadió cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoilo a una solución en piridina de 7-amino-1-metil-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua al líquido de reacción, seguido de agitación durante 30 minutos y a continuación los cristales precipitados se recogieron mediante filtración para obtener 2-fluoro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida.
Ejemplo de Referencia 159
En DMF, se dejó que 6-amino-4-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2carboxilato de etilo experimentaran reacción a 60°C durante 18 horas en presencia de trietilamina. Se añadió agua al líquido de reacción y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para obtener 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona.
Ejemplo de Referencia 160
En DMF, se dejó que 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona reaccionara con yoduro de metilo a temperatura ambiente durante 3 horas en presencia de hidruro de sodio. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-[3,3-dimetil-2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-3H-indol-6-il]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona.
Ejemplo de Referencia 161
Añadiendo una solución acuosa de hidrazina a una solución en metanol-cloroformo de 2-[3,3-dimetil-2-oxo-4(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 10 horas, se obtuvo 6-amino-3,3-dimetil-4-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Ejemplo de Referencia 162
Se añadió HATU a una solución en dicloroetano de ácido 2-(ciclohexilamino)-6-fluoronicotínico y trietilamina. Al cabo de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió a esto 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. El líquido de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-(ciclohexilamino)-6-fluoro-N-(1-metil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida.
Ejemplo de Referencia 163
Se añadió ácido sulfúrico a una solución etanólica de ácido 2,6-dicloronicotínico y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de añadir a esto una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, el etanol se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. Se añadió carbonato de potasio a una solución en DMF del 2,6-dicloronicotinato de etilo obtenido, y a esto se le añadió ciclopentilamina, seguido de agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 6 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 6-cloro-2-[(ciclopropilmetil)amino]nicotinato de etilo.
Ejemplo de Referencia 164
Se añadió hidruro de sodio a temperatura ambiente a una solución en DMF de 6-cloro-2[(ciclopropilmetil)amino]nicotinato de etilo y 2,2,2-trifluoroetanol, seguido de agitación a 80°C durante 20 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-[(ciclopropilmetil)amino]-6-(2,2,2trifluoroetoxi)nicotinato de etilo.
Ejemplo de Referencia 165
Se dejó que 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexancarboxilato, pirrolidina, hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,Ndimetilamino)propil]carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol experimentaran reacción a temperatura ambiente en cloruro de metileno. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo [1-(pirrolidin-1ilcarbonil)ciclohexil]carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de Referencia 166
Se añadió hidrocloruro de 1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclohexanamina enfriando con hielo a una solución en THF de LAH, seguido de calentamiento a reflujo durante 3 horas. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio y sulfato de sodio al líquido de reacción, seguido de filtración. Por medio de la concentración del producto filtrado a presión reducida, se obtuvo 1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanamina.
Ejemplo de Referencia 167
En diclorometano, una mezcla de 4-cloro-2-[(2-hidroxietil)amino]benzoico y 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin2(1H)-ona se trató con hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida a temperatura ambiente para obtener 4-cloro-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida.
Ejemplo de Referencia 168
Se disolvió 4-cloro-2-[(2-hidroxietil)amino]-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida en tetrahidrofurano, se añadieron diisopropiletilamina y cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo metanosulfonato de 2({5-cloro-2-[(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)carbamoil]fenil}amino)etilo.
Ejemplo de Referencia 169
Se añadieron paladio-carbono y formiato de amonio a una solución metanólica de 2-[(1-bencilpiperidin-4-il)amino]-N(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar espontáneamente, se llevó a cabo la filtración en Celite y a continuación el producto filtrado se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice se obtuvo, N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piperidin-4-ilamino)-4(trifluorometil)benzamida.
Ejemplo de Referencia 170
Enfriando con hielo, se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo a una solución en 1,2-dicloroetano de 2-[(1bencilpiperidin-4-il)amino]-4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida. Esto se agitó durante 1 hora calentando a reflujo y a continuación se concentró a presión reducida. Después de disolver en metanol, esto se agitó durante 2 horas calentando a reflujo. Después de la concentración del líquido de reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piperidin-4-ilamino)benzamida.
Ejemplo de Referencia 171
Se mezclaron ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico, (1S,2S)-1,2-ciclohexanodiamina y diisopropiletilamina, seguido de agitación a 150°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Después de la refrigeración espontánea, el líquido de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol y se a esto añadió ácido sulfúrico. Al cabo de 6 días de agitación calentando a reflujo, esto se enfrió espontáneamente y se concentró a presión reducida. Esto se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y a continuación se extrajo con cloroformo. Después de la concentración de la capa orgánica a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en THF, y se añadieron a esto triacetoxiborohidruro de sodio y una solución acuosa de formaldehído (36%) por ese orden. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 2-{[(1S,2S)-2(dimetilamino)ciclohexil]amino}-6-(trifluorometil)nicotinato de metilo.
Ejemplo de Referencia 172
Una solución etanólica de 1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-7-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y paladio-carbono al 10% se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno (1 atm), el líquido de reacción se filtró, y a continuación el producto filtrado se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, se obtuvo 7-amino-1-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
Ejemplo de Referencia 173
Se añadieron 7-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona, (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano, carbonato de potasio, yoduro de potasio y agua a DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días y a continuación se agitó a 40°C durante 3 días. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 1-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-7-nitro-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona.
Ejemplo de Referencia 174
Una solución en cloruro de metileno de 7-amino-1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona, ácido 2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)benzoico, hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida, dimetilaminopiridina y trietilamina se dejó que experimentara reacción a temperatura ambiente. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo N-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin7-il]-2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)benzamida.
Ejemplo de Referencia 175
Se añadieron cloruro de aluminio y cloruro de terc-butilo enfriando con hielo a 2-fluorofenol y se agitó a temperatura ambiente. Añadiendo agua al líquido de reacción, concentrando la capa orgánica a presión reducida y cristalizando en hexano, se obtuvo 4-terc-butil-2-fluorofenol.
Ejemplo de Referencia 176
Una solución en cloroformo de 4-terc-butil-2-fluorofenol, 2-dimetilaminopiridina y 2,6-lutidina, refrigerada a -78°C, se trató con anhidruro de ácido trifluorometanosulfónico para obtener trifluorometanosulfonato de 4-terc-butil-2fluorofenilo. En una atmósfera de monóxido de carbono, se dejó que una solución en DMSO del sulfonato resultante, metanol, trietilamina, acetato de paladio y difenilfosfinopropano experimentara reacción a 60°C. Por medio del posttratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-terc-butil-2-fluorobenzoato de metilo.
Ejemplo de Referencia 177
Se añadió cloruro de oxalilo a una solución en THF de ácido 4-terc-butil-2-fluorobenzoico y se agitó durante 1 hora, y a esto se le añadió amoníaco acuoso. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4-terc-butil2-fluorobenzamida.
Ejemplo de Referencia 178
Se añadieron piridina y anhidruro trifluoroacético a una solución en dioxano de 4-terc-butil-2-fluorobenzamida y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo 4terc-butil-2-fluorobenzonitrilo.
Ejemplo de Referencia 179
En una atmósfera de hidrógeno y en etanol, se llevó a cabo la reacción de hidrogenación catalítica de 2(ciclohexilamino)-3-(trifluorometil)benzonitrilo en presencia de níquel Raney para obtener 2-(aminometil)-N-ciclohexil6-(trifluorometil)anilina.
Ejemplos de Referencia 180 a 358
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos de Referencia 1 a 9 y los Ejemplos de Referencia 133 a 179, se produjeron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 180 a 358 mostrados en las Tablas 8 a 18 que se describen más adelante utilizando los materiales correspondientes respectivamente.
Ejemplo de Referencia 359
Se añadió hidruro de sodio enfriando con hielo a una solución en DMF de éster dimetílico de ácido malónico, y a continuación se añadió a esto 1,2-dicloro-3,5-dinitrobenceno y se dejó que experimentara reacción a temperatura ambiente durante la noche. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo (2-cloro-4,6dinitrofenil)malonato de dimetilo (Dat, FN: 332). Esto se disolvió en DMSO, se añadieron cloruro de litio y agua, seguido de agitación a 100°C durante 2 horas. Por medio del post-tratamiento del líquido de reacción, se obtuvo (2cloro-4,6-dinitrofenil)acetato de metilo.
Ejemplo de Referencia 360
Una mezcla de (2-cloro-4,6-dinitrofenil)acetato de metilo, cloruro de amonio, polvo de hierro, etanol y agua se agitó a 120°C durante 3 horas. El líquido de reacción se filtró, se añadió ácido trifluoroacético al producto filtrado, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, se añadió al residuo hidróxido de sodio 1 M, y esto se sometió a post-tratamiento para obtener 6-amino-4-cloro-1,3dihidro-2H-indol-2-ona.
Con respecto a esto, los compuestos amínicos utilizados como materiales en la reacción de amidación descrita en los Ejemplos de Referencia 158 y 167 anteriormente mencionados se pueden producir mediante el método descrito en el documento WO 2004/110986.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 133 a 360 se muestran en las Tablas 8 a 18.
Ejemplo 1
Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida (250 mg) a una solución en cloroformo (15 mL) de ácido 4-cloro-2-(ciclopentilamino)benzoico (250 mg) y 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (184 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 26 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 1:0 a 9:1), se obtuvo 4-cloro-2-(ciclopentilamino)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7il)benzamida. Tratando esto con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de 4-cloro-2-(ciclopentilamino)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida (97 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 2
Se añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida (174 mg) y dimetilaminopiridina (21 mg) a una solución en cloruro de metileno (5 mL) de ácido 4-cloro-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}benzoico (220 mg) y 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg). Después de agitar el líquido de reacción durante la noche a temperatura ambiente, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:0 a 1:1), se obtuvo 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}benzamida en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido. Mediante el tratamiento de ésta con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1S*,2S*)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida (212 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 3
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA; 235 mg) enfriando con hielo a una solución en cloruro de metileno de 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(metilsulfanil)etil]amino}benzamida (250 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y a continuación la solución se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:0 a 1:1), se obtuvo 4-cloro-N-(1-metil2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(metilsulfonil)etil]amino}benzamida (150 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 4
Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (5 mL) a una solución etanólica (5 mL) de 2{[(5-cloro-2-{[(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)amino]carbonil}fenil)amino]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (540 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Recogiendo el precipitado resultante mediante filtración, se obtuvo hidrocloruro de 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2[(piperidin-2-ilmetil)amino]benzamida (470 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 5
El hidrocloruro de 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(piperidin-2-ilmetil)amino]benzamida (100 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de ácido acético (3 mL) y metanol (2 mL), y a esto se le añadió 1 ml de una solución acuosa de formaldehído (36%). A esta solución se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (252 mg) a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la concentración a presión reducida, esto se alcalinizó añadiendo una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 10:1) y el tratamiento de la base libre resultante con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1metilpiperidin-2-il)metil]amino}benzamida (45 mg) en forma de un sólido.
Ejemplos 6 a 94
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos 1 a 5, los compuestos de los Ejemplos 6 a 94 mostrados en las Tablas 19 a 25 que se describen más adelante se produjeron utilizando los materiales correspondientes respectivamente.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 94 se muestran en las Tablas 19 a
25.
Ejemplo 95
Se añadieron hidrocloruro de 3-fluoropiridina (240 mg) y carbonato de sodio (250 mg) a una solución en dimetilformamida de metanosulfonato de 2-({5-cloro-2-[(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7il)carbamoil]fenil}amino)etilo (595 mg), seguido de agitación a 40°C durante 15 horas. Se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y a continuación la solución se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice alcalino, cloroformo:metanol, 1:0 a 95:5). Mediante el tratamiento de la base libre resultante con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de 4-cloro-2-{[2-(3fluoropirrolidin-1-il)etil]amino}-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida (156 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 96
A temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,38 mL) a una solución etanólica (20 mL) de 2-{[(1S,2S)2-(benciloxi)ciclohexil]amino}-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (140 mg), se añadió paladio-carbono al 10% (240 mg), seguido de agitación durante 1 día en atmósfera de hidrógeno. Después de la neutralización con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio extrayendo con cloroformo, la capa orgánica se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 1:0 a 1:1), se obtuvo 2-{[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino}-N-(1metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (66 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 97
La 2-fluoro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (250 mg), N-metilpiperidona (0,5 mL) y (2S)-2-aminopropan-1-ol (800 mg) se mezclaron, seguido de agitación a 180°C durante 40 minutos bajo irradiación de microondas. Después de la refrigeración espontánea y la subsiguiente purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 99:1 a 95:5), se obtuvo 2-{[(1S)-2-hidroxi-1metiletil]amino}-N-{1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidraquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (188 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 98
Se añadieron HATU (220 mg) y trietilamina (0,08 mL) a una solución en dicloroetano (10 mL) de ácido 4-terc-butil-2{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzoico (200 mg) y 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (102 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. Después de secar de la capa orgánica, la solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 95:5). Por medio de la adición de ácido fumárico (22 mg) a una solución en acetato de etilo de la base libre resultante, se obtuvo fumarato de 4-terc-butil-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida (190 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 99
Se añadió HATU (406 mg) a una solución en DMF de ácido 4-cloro-2-{[(1R,2R)-2-piperidin-1ilciclohexil]amino}benzoico (300 mg) y 7-amino-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (173 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de añadir agua al líquido de reacción y de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y a continuación la solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1). Por medio del tratamiento de la base libre con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo 4cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1R,2R)-2-piperidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida (270 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 100
Después de disolver N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piperidin-4-ilamino)-4(trifluorometil)benzamida (200 mg), ciclopropanocarbaldehído (0,10 mL) y ácido acético (0,026 ml) en 1,2dicloroetano (4 ml), se añadió a esto triacetoxiborohidruro de sodio (285 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió a esto una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, seguido de extracción con cloroformo. Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio, la solución se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso, 1:0:0 a 90:9:1). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo hidrocloruro de 2-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (199 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 101
Se añadieron trietilamina (0,16 mL) y yoduro de etilo (0,068 mL) a una solución en DMF de N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piperidin-1-ilamino)-4-(trifluorometil)benzamida (250 mg). Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente y posterior concentración a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso, 1:0:0 a 90:9:1). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo hidrocloruro de 2-[(1etilpiperidin-4-il)amino]-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)benzamida (266 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 102
Se añadieron 4-ciano-2-(ciclohexilamino)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)benzamida (500 mg), dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O, 406 mg) y paladio-carbono al 10% (200 mg) a una mezcla disolvente de tercbutanol (40 mL) y DMF (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El líquido de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 8:1 a 4:6), se obtuvo {3-(ciclohexilamino)-4-[(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)carbamoil]bencil}carbamato de terc-butilo (453 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 103
Se añadió paladio-carbono al 10% (50 mg) a una solución etanólica (20 mL) de 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil]amino}benzamida (500 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 21 días en una atmósfera de hidrógeno. El líquido de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice alcalino, hexano:acetato de etilo, 7:3 a 1:1). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con una solución acuosa de ácido bromhídrico, se obtuvo dihidrobromuro de N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin7-il)-2-{[1-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil]amino}benzamida (452 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 104
Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3 mL) a metil[(1S,2S)-2-({2-[(1-metil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)carbamoil]-5-(trifluorometil)fenil}amino)ciclohexil]carbamato de terc-butilo (1,17 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas para obtener hidrocloruro de 2-{[(1S,2S)-2(metilamino)ciclohexil]amino}-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-4-(trifluorometil)fenil}benzamida (1,04 g) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 105
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,37 mL) a una solución etanólica (1,5 mL) de N-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il]-2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)benzamida (220 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica con sulfato de sodio, la solución se concentró a presión reducida. Por medio de la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1 a 2:3), se obtuvo 2(ciclohexilamino)-N-[1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il]-4-(trifluorometil)benzamida (148 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 106
Se añadió HATU (176 mg) a una solución en dicloroetano (5 mL) de ácido 4-cloro-2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}benzoico (150 mg) y trietilamina (94 mg). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió a esto (2R)-6-amino-2-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (91 mg). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, esto se agitó durante 3 horas calentando a reflujo. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 1:0 a 85:15). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo hidrocloruro de 4-cloro-N-[(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzoxazin-6-il]-2-{[(1R,2S}-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida (100 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 107
Se añadió HATU (343 mg) a una solución en DMF (5 mL) de ácido 2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4(trifluorometil)benzoico (322 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió a esto 6amino-4-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (150 mg). Después de agitar adicionalmente a 60°C durante 12 horas, el líquido de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso, 1:0:0 a 90:9:1) y a continuación se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice alcalino, hexano:acetato de etilo, 1:0 a 7:3). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de N-[2-oxo-4-(trifluorometil}-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzamida (179 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 108
Se añadieron una solución acuosa de formaldehído (36%, 0,12 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (236 mg) a una solución en THF (4 ml) de 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4(trifluorometil)benzamida (200 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol:amoníaco acuoso, 1:0:0 a 90:9:1). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, se obtuvo hidrocloruro de 2-{[(1S,2S)-2(dimetilamino)ciclohexil]amino}-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4-(trifluorometil)benzamida (214 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 109
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (138 mg) a una solución en dicloroetano (20 mL) de 2-{[(1S,2S)-2aminociclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida (200 mg), ciclopentanona (40 mg) y ácido acético (29 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadieron ácido acético (260 mg), ciclopentanona (140 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (140 mg) al líquido de reacción, seguido de agitación durante 1 día. Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 1:0 a 85:15). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo hidrocloruro de 2{[{1S,2S)-2-(ciclopentilamino)ciclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4(trifluorometil)benzamida (53 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 110
Se añadió ciclohexanona (65 mg) a una solución etanólica (20 mL) de 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-N-(3,3dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida (255 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Al líquido de reacción, se le añadió borohidruro de sodio (25 mg), seguido de agitación durante 1 día, y a continuación se añadió borohidruro de sodio (41 mg), seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol,
1:0 a 85:15). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (1,0 ml), se obtuvo hidrocloruro de 2-{[(1S,2S)-2-(ciclohexilamino)ciclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida (51 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 111
Una mezcla de 2-{[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4(trifluorometil)benzamida (207 mg), 2-yodopropano (114 mg), carbonato de sodio (71 mg) y acetonitrilo (2 mL) se agitó, bajo irradiación de microondas, a 120°C durante 30 minutos y se agitó adicionalmente a 150°C durante 30 minutos. Se añadió agua al líquido de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol, 1:0 a 85:15). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (1,0 ml), se obtuvo hidrocloruro de N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2{[(1S,2S)-2-(isopropil)ciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzamida (140 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 112
El ácido 2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4-(trifluorometil)benzoico (150 mg), quinolin-7-amina (67 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida (121 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (57 mg) se agitaron a 110°C durante 15 minutos en N-metilpirrolidona bajo irradiación de microondas. Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio al líquido de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice alcalino, hexano:acetato de etilo, 7:3 a 1:1). Por medio del tratamiento de la base libre resultante con cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M, se obtuvo dihidrocloruro de 2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin7-il-4-(trifluorometil)benzamida (66 mg) en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo 113
Una mezcla de 2-(ciclohexilamino)-6-fluoro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida (150 mg), piperidina (64 mg), carbonato de potasio (63 mg) y DMF se agitó a 60°C durante 18 horas. A continuación, se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica con sulfato de magnesio, la solución se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice alcalino, hexano:acetato de etilo, 2:1 a 1:1) para obtener 2-(ciclohexilamino)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7-il}-6-piperidin-1-ilnicotinamida (138 mg) en forma de un sólido.
Ejemplo 114
Una mezcla de ácido [7-{[2-(ciclohexilamino)-4-(trifluorometil)benzoil]amino}-2-oxo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)il)acético (70 mg), N,N'-carbonildiimidazol (70 mg), una solución acuosa de metilamina (1 mL) y THF se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se mezcló con metanol y se agitó durante 20 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 M al líquido de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol,
20:1 a 10:1) para obtener 2-(ciclohexilamino)-N-{1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il}-4(trifluorometil)benzamida (12 mg) en forma de un sólido.
Ejemplos 115 a 430
De la misma manera que en los métodos de los Ejemplos 1 a 5 y 95 a 114, se produjeron los compuestos de los Ejemplos 115 a 430 mostrados en las Tablas 26 a 51 que se describen más adelante utilizando los materiales correspondientes respectivamente.
Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos 95 a 430 se muestran en las Tablas 26 a 51.
Con respecto a esto, entre los compuestos amínicos materiales utilizado en la reacción de amidación descrita en los Ejemplos 1, 2, 98, 99, 106, 107 y 112 anteriormente mencionados y en los métodos de producción de los compuestos de los Ejemplos en las siguientes tablas llevados a cabo mediante la referencia a sus métodos de producción, particularmente aquellos que no se describen en los Ejemplos de Referencia anteriormente mencionados son asequibles comercialmente o se pueden producir fácilmente mediante el método descrito en el documento WO 2004/110986 y similares. Además, la 6-amino-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona se produjo mediante el método descrito en Eur. Pat. Appl., 161632, 21 Nov., 1985.
Asimismo, las estructuras de otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 52 a 54. Estos se pueden sintetizar fácilmente por medio de los métodos de producción anteriormente mencionados y los métodos descritos en los Ejemplos y los métodos que resultan evidentes para los expertos en la técnica, o métodos modificados de los mismos.
A continuación, aquellos en los que se anexó un símbolo * al átomo de carbono asimétrico en las estructuras de los compuestos de las Tablas significa que dicho átomo de carbono tiene una única configuración absoluta.
En la columna "Sin" con respecto a los métodos de producción en las siguientes tablas, los compuestos que tienen diferentes etapas de formación de sales, a saber formas salinas, pero producidos mediante la misma clase de reacciones se nombraron con el mismo número de Ejemplo. La interconversión entre un compuesto libre y su sal es un punto de vista técnico de los expertos en la técnica.
[Tabla 1] [Tabla 2]
EjR
SnR R3 R1 Dat EjR SnR R3 R1 Dat
1
1
4-Cl cPen ES: 221 22 1 4-Cl F: 266
2
2
cHex F:284 23 1 4-Cl Me2NMe F: 238
3
3
4-Cl F: 304 24 1 4-Cl F: 247
4
4
4-Cl F:320 25 1 4-Cl F: 250
10
1 4-Cl cHex ES:235 26 1 4-Ph cHex F: 277
11
1 4-CF3 cPen EI:254 27 1 4-Cl F: 239
12
1 4-CF3 cHex FN: 267 28 1 4-Cl EtO-C2H4- EI: 224
13
1 5-CF3 cHex EI:268 29 1 4-Cl MeO-C3H6- F: 225
14
1 H cHex F: 201 30 1 4-Cl MeO Me EI: 224
15
1 4-Cl F:264 31 1 4-Cl F: 250
16
1 4-Cl F:250 32 1 4-Cl F: 250
17
1 4-Cl F: 264 33 1 4Cl cPr EI: 192
18
1 4-Cl MeO-C2H4- EI:210 34 1 4-Cl Bn-N F: 312
19
1 4-Cl F: 237 35 1 4-Cl Bn-N F: 326
20
1 4-Cl Et2CH- EI: 222 36 1 4-Cl iPr2N-C2H4- F: 280
21
1 4-Cl Me2CH-CH2- EI: 208 37 1 4-CF3 MeO-C2H4- EI: 244
38
1 4-Cl F:292 54 1 4-Cl F: 253
39
1 4-Cl F: 264 55 1 4-Cl ES:308
40
1 4-Cl Et2N-C2H4- F: 252 56 1 4-Cl Et2N-C3H6- F: 266
41
1 4-Cl MeS-C2H4- EI:226 57 1 4-Cl EI: 293
42
1 4-CF3 F:298 58 1 4-Cl EI: 279
43
1 4-CF3 F: 272 59 1 4-CF3 F: 298
44
1 4-Cl F: 290 60 1 4-CF3 Et2N-C2H4- F: 286
45
1 4-Cl F: 304 61 1 4-Cl Et2N-C4H8- ES: 280
46
1 4-Cl F: 306 62 1 4-Cl F: 319
47
1 4-Cl F:306 63 1 4-Cl F: 306
48
1 4-Cl F: 321 64 1 4-Cl cHep F: 249
49
1 4-Cl F: 266 65 1 4-Cl F : 318
50
1 4-Cl F: 250 66 3 4-Cl F: 304
51
1 4-Cl F: 250 67 3 4-Cl F: 304
52
1 4-Cl F: 292 68 3 4-Cl F: 304
53
1 4-Cl ES:237 69 3 4-Cl F: 304
[Tabla 3]
EjR
SnR R3 R1 R7 Dat
5
5
5-Cl cHex Me F:234
6
6
cHex Me F: 317
70
5 5-Me cHex H F: 234
71
5 6-Cl cHex H F: 254
72
5 4-Cl H F:369
[Tabla 4] [Tabla 5]
EjR
SnR R3 R1 Dat EjR SnR R3 R1 Dat
7
7
4-Cl cPen ES:240 79 7 4-Cl F:283
8
8
4-a F:323 80 7 4-Cl F:269
9
9
5-Cl cHex F:254 81 7 4-Cl F:283
73
7 4-Cl cHex ES:254 82 8 4-Cl F:256
74
7 4-CF3 cPen F:274 83 8 4-Cl Et2CH- F:242
75
7 4-CF3 cHex F:288 84 8 4-Cl Me2CH-CH2- F:228
76
7 5-CF3 cHex F:288 85 8 4-Cl F:285
77
7 cHex ES:303 86 8 4-Cl F:257
8
7 H cHex F:220 87 8 4-Cl F:266
88
8 4-Cl F:269 104 8 4-Cl Et2N-C2H4- F: 271
89
8 4-Ph cHex F:296 105 8 4-Cl MeS-C2H4- FN: 244
90
8 4-Cl F: 258 106 8 4-CF3 F: 317
91
8 4-Cl EtO-C2H4- F:244 107 8 4-CF3 F: 291
92
8 4-Cl MeO-C3H6- F:244 108 8 4-Cl F: 309
93
8 4-Cl F:244 109 8 4-Cl F: 323
94
8 4-Cl MeO-C2H4- F: 230 110 8 4-Cl F:325
95
8 4-Cl F:323 111 8 4-Cl F: 325
96
8 4-Cl cPr F:212 112 8 4-Cl F: 340
97
8 4-Cl F:331 113 8 4-Cl F: 285
98
8 4-Cl F:345 114 8 4-Cl F: 323
99
8 4-Cl iPr2N-C2H4- F: 299 115 8 4-Cl F: 323
100
8 4-CF3 MeO-C2H4- F:264 116 8 4-Cl ES: 311
101
8 4-Cl ES: 323 117 8 4-Cl F: 256
102
8 4-Cl F:339 118 8 4-Cl F: 272
103
8 4-Cl F:283 119 8 4-Cl ES: 327
[Tabla 6] [Tabla 8] [Tabla 9]
120
8 4-Cl Et2N-C3H6- F: 285 126 8 4-Cl F:338
121
8 4-Cl F: 313 127 8 4-Cl F: 325
122
8 4-Cl F: 299 128 8 4-Cl cHep F:268
123
8 4-CF3 F: 317 129 8 4-Cl F : 337
124
8 4-CF3 Et2N-C2H4- F: 305 130 9 cHex F:317
125
8 4-Cl Et2N-C4H8-
EjR
SnR R3 R1 Dat
131
1 H cHex F:221
132
1 6-CF3 cHex F: 289
EjR
SnR R3 R1 Dat EjR SnR R3 R1 Dat
133
133
cHex ES: 300 180 1 4-CF3 F:360
134
134
4-Cl 5-Cl F: 384 181 1 4-Cl ES: 304
135
135
4-Cl F: 306 182 1 4-CF3 F:346
136
136
4-Cl, F: 350 183 1 4-Cl F: 312
137
137
4-Cl, 5-Br F: 429 184 1 4-CF3 F:352
138
138
4-Cl, 5-Me F: 364 185 1 4-Cl F: 304
139
139
4-Cl, 5-Me ES: 264 186 1 4-CF3 ESN: 373
140
140
4-Cl F: 304 187 1 4-Cl F:237
141
141
4-CF3 APCI: 264 188 1 4-Cl F:237
142
142
4-Cl F:292 189 1 4-Cl EI:196
143
143
4-CF3 ES:340 190 1 4-CF3 APCI: 278
144
144
4-CF3 ES: 326 191 1 4-Cl F:312
192
1 4-CF3 F:346 207 3 4-CF3 F: 338
193
1 4-CF3 F:284 208 3 4-tBu F: 326
194
1 4-CF3 F:284 209 3 4-Br F: 348
195
1 4-CF3 APCI: 375 210 3 4-Cl, 5-Br APCI: 382
196
1 4-Cl EI: 210 211 3 4-CF3 F:338
197
1 4-OMe F: 284 212 3 4-Cl, 5-Me F: 318
198
1 4-Br ES:294 213 3 4-Cl, 5-Me F:318
199
1 4-Me F: 230 214 3 4-Cl, 5- F: 338
200
1 4-tBu F:272 215 3 4-CF3 F: 336
201
1 4-CF3 cHex F:268 216 3 4-Me F:338
202
1 4-Cl ES:294 217 3 4-Cl F:318
203
1 4-CF3 APCI: 278 218 3 4-Cl, 5-Cl ES: 286
204
1 4-Cl F:332 219 3 4-OMe ES: 300
205
1 4-Br ES:294 220 3 4-Cl F: 318
206
1 3-CF3 cHex F: 269 221 3 4-CF3 F: 352
[Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12]
222
3 4-Br F:348 230 140 4-Cl tBu EI: 208
223
3 5-Cl F:304 231 140 4-CF3 F: 338
224
134 4-Cl, 5-Cl F:384 232 140 4-Cl F: 304
225
135 4-CF3 F:340 233 140 4-Cl F: 292
226
139 4-Cl, 5-Br ES:330 234 140 4-Cl EI:235
227
139 4-Cl, F:284 235 141 4-CF3 APCI: 264
228
139 4-Cl, 5-Me APCI: 264 236 143 4-CF3 ES: 340
229
140 4-CF3 ES: 338 237 143 4-Cl APCI: 306
EjR
SnR R3 R1 R7 Dat EjR SnR R3 R1 R7 Dat
145
145
4-CF3 Me F:317 243 1 4-NO2 Et F:308
146
146
4-CF3 Me F: 431 244 3 4-NO2 Et F:362
147
147
4-NH2 Et F:332 245 3 4-CN Me F:328
148
148
4-F Et F:335 246 3 5-Br Et F:395
238
1 4-CN Me F:274 247 3 4-Cl, 5-F Et ES:69
239
1 5-Br Et F:341 248 3 4-Cl, 5-F Et ES:369
240
1 4-NO2 Et F:308 249 3 4-NO2 Et F:362
241
1 4-Cl, 5-F 4-Cl Et F: 315 250 136 4-CF3 Me F:417
242
1 5-F Et F:315
EjR
SnR R3 R1 Dat EjR SnR R3 R1 Dat
149
149
4-CF3 F:331 262 8 4-Cl F:323
150
150
4-CF3 ES:394 263 8 4-Cl F: 256
251
5 4-Cl cHex F:254 264 8 4-Me F:317
252
5 5-F cHex F:238 265 8 4-CF3 F:371
253
5 4-F cHex F: 238 266 8 4-Cl tBu F:228
254
8 4-Cl F:311 267 8 4-CF3 F: 303
255
8 4-CF3 F:379 268 8 4-CF3 cHex F:288
256
8 4-CF3 F:365 269 8 4-Cl ES: 331
257
8 4-Cl ES:331 270 8 4-CF3 F:365
258
8 4-Cl ES: 323 271 8 4-Cl, 5-Cl F: 357
259
8 4-Cl ES::311 272 8 4-Cl, 5-Cl F:357
260
8 4-Cl F:351 273 8 4-Br F:367
261
8 4-Cl ES:313 274 8 4-CF3 F:385
[Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17]
275
8 4-Cl, 5-Me F:337 288 8 4-CF3 F:357
276
8 4-Cl, 5-Me F:337 289 8 4-Cl F: 256
277
8 4-Cl ES:325 290 8 4-CF3 F: 359
278
8 5-Cl cHex F:303 291 8 cHex ES:317
279
8 F:323 292 8 4-tBu F: 345
280
8 4-Cl F:337 293 8 4-Br ES:367
281
8 4-Cl ES:337 294 8 4-Cl, 5-Br APCI: 403
282
8 4-Cl F:255 295 8 4-Cl F: 230
283
8 4-CF3 ES:297 296 8 4-CF3 ES: 359
284
8 4-CF3 APCI: 297 297 8 4-CF3 ESN: 343
285
8 4-CF3 F:357 298 8 4-CF3 ES:: 359
286
8 4-Cl F:323 299 8 4-Cl ES: 359
287
8 4-Cl F:323 300 8 4-Cl F: 216
301
8 4-CF3 F:264 311 149 4-Cl ES:297
302
9 4-Cl, 5-F F:341 312 149 4-CF3 F: 331
303
9 4-Cl, 5-F F: 341 313 150 4-CF3 ES: 283
304
9 4-NO2 ES: 334 314 150 4-CF3 ES: 283
305
9 4-NO2 ES: 334 315 150 4-CF3 ES: 372
306
9 4-F ES: 307 316 150 4-OMe ES: 319
307
9 5-Br ES: 367 317 150 4-CF3 ES: 394
308
9 4-CF3 F:417 318 150 4-CF3 ES: 357
309
9 4-CN ES:314 319 150 4-CF3 APCI: 357
310
140 4-CN cHex ES: 243
EjR
SnR R3 R1 Dat EjR SnR R3 R1 Dat
151
151
5-Cl ES: 227 324 9 4-OCH2-CF3 ES: 291
152
152
H ES: 221 325 153 4-CF3 ES: 358
153
153
4-CF3 F: 358 326 153 4-CF3 ES: 358
154
154
H F:233 327 153 4-CF3 F: 358
155
155
4-Cl cHex ES: 255 328 154 4-Me cHex ES: 235
156
156
4-F cHex ES:267 329 154 H F: 209
157
157
4-MeO cHex F: 251 330 154 H cPen F: 207
320
1 4-CF3 F: 251 331 154 H ES: 235
321
1 4-CF3 F: 265 332 154 H ES: 193
322
9 4-Cl F: 324 333 154 H F: 209
323
9 4-CF3 F: 332
EjR
SnR R3 X Dat
158
158
4-CF3 CH F: 367
334
158 4-CF3 CH F:355
335
158 4-CF3 CH ES: 367
EjR
SnR Estr Dat EjR SnR Estr Dat
159
159
ES: 347 171 171 F: 346
160
160
F: 375 172 172 F: 321
161
161
F: 245 173 173 F: 351
162
162
F: 397 174 174 F: 590
EjR
SnR Estr Dat EjR SnR Estr Dat
163
163
ES: 255 175 175 F:168
164
164
ES: 319 176 176 EI: 210
165
165
F: 297 177 177 EI: 195
166
166
F: 183 178 178 EI: 177
167
167
ESN: 372 179 179 F: 273
168
168
F: 452 336 1 F: 221
169
169
F: 447 337 1 ES: 221
170
170
ES: 413 338 1 ES: 298
[Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20]
339
3 F: 352 350 172 ES: 249
340
3 F: 341 351 174 F: 518
341
139 F: 197 352 9 ES: 490
342
140 AP: 461 353 159 FN: 308
343
169 F: 447 354 160 F: 323
344
169 F: 487 355 161 ES: 193
345
169 433 356 159 FN: 308
346
169 F: 433 357 160 F: 323
347
169 F: 433 358 161 F: 193
348
169 F: 433 359 359 AN: 259
349
160 F: 279 360 360 FN: 181
Ej
Sin R3 R1 Sal Dat
1
1
4-Cl cPen HCl ES: 398. RMN: 10,13 (1H, s), 7,40 (1H, s), 3,23 (3H, s), 2,02-1,98 (2H, m)
2
2
4-Cl HCl F: 481, RMN 10,33 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,11-2,09 (1H, m).
3
3
4-Cl MeS (O)2-C2H4- ESN: 434, RMN; 10,15 (1H, s), 6,74 (1H, dd), 3,43 (2H, t), 2,84-2,81 (2H, m).
4
4
4-Cl HCl ES: 427, RMN 10,23 (1H, s), 3,23 (3H, s), 2,93-2,78 (3H, m).
5
5
4-Cl HCl ES: 441, RMN; 10,23 (1H, s), 3,81-3,71 (1H, m), 323 (3H, s).
6
1 4-Cl cHex F: 412. RMN: 10,09 (1H, s), 6,77 (1H, s), 324 (3H, s), 3,47-337 (1H; m), 2,87-2,78 (2H, m), 1,95-1,15 (10H, m).
7
1 4-CF3 cPen F: 432. RMN: 10,29 (1H, s), 3,95-3,86 (1H, m), 324 (3H, s), 2,88-279 (2H, m), 2,07-1,37 (8H, m).
8
1 4-CF3 cHex F: 446. RMN: 10,28 (1H, s), 3,56-3,45 (1H, m), 324 (3H, s), 1,97-1,18 (10H, m).
9
1 5-CF3 cHex F: 446. RMN: 10,28 (1H, s), 6,92 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 1,97-120 (10H, m).
10
1 cHex HCl F: 461. RMN: 10,19 (1H, s), 3,55-3,38 (5H, m), 324 (3H, s), 2,86-2,80 (2H, m), 2,03-1,19 (16H, m).
11
1 H cHex F: 378. AE: C23H27N3O2, Calcd C, 73,18; H, 7,21; N, 11,13. Encontrado C, 73,16; H, 7,26; N, 11,12.
12
1 4-Cl HCl F: 441. RMN: 1024 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 2,85-281 (2H, m), 1,18 (3H, t).
13
1 4-Cl 2HCl ES: 427, RMN 10,24 (1H, s), 6,74 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 2,04-1,81 (4H, m).
14
1 4-Cl 2HCl F: 441, RMN 10,20 (1H, s), 6,69 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 2,33-1,66 (6H, m).
15
1 4-Cl MeO-C2H4- F: 388. AE: C20H22CIN3O3, Calcd C, 61,93; H, 5,72; N, 10,83; Cl, 9,14. Encontrado C, 61,75; H, 5,76; N, 10,80; Cl, 9,06.
16
1 4-Cl F: 414. AE: C22H24CIN3O3, Calcd C, 63,84; H, 5,84; N, 10,15; Cl, 8,57. Encontrado C, 63,78; H, 5,82; N, 10,08; Cl, 8,46.
17
1 4-Cl Et2CH- F: 400. AE: C22H26CIN3O2, Calcd C, 66,07; H, 6,55; N, 10,51; Cl, 8,87. Encontrado C, 66,05; H, 6,57; N, 10,55; Cl, 8,60.
18
1 4-Cl Me2CH-CH2- F: 386, RMN, 10,11 (1H, s), 3,23 (3H, s), 1,92-1,80 (1H, m).
19
1 4-Cl 2HCl F: 443. RMN: 10,26 (1H, s), 2,87-2,78 (2H, m).
20
1 4-Cl Me HCl F: 415, RMN 10,28 (1H, s), 3,23 (3H, s),1,19 (3H, d).
21
1 4-Cl F: 424. AE: C24H26ClN3O2, Calcd C, 68,00; H, 6,18; N, 9,91; Cl, 8,36. Encontrado C, 67,92; H, 6,24; N, 9,93; Cl, 8,40.
22
1 4-Cl 2HCl F: 427. RMN: 10,25-10,18 (1H, m), 3,73-3,62 (1H, m), 3,24 (3H, s).
23
1 4-Cl F: 402. RMN: 10,10 (1H, s), 7,16 (1H, d), 3,37 (2H, d).
24
1 4-Cl F: 416. AE: C22H26ClN3O3, Calcd C, 63,53; H, 6,30; N, 10,1; Cl, 8,52. Encontrado C, 63,53;H, 6,31; N,10,11; Cl, 8,55.
25
2 H Me F: 310. AE: C18H19N3O2, Calcd C, 69,88; H, 6,19; N, 13,58. Encontrado C, 69,83; H, 6,24; N, 13,56.
26
2 4-Ph cHex F: 454, RMN 10,08 (1H. s), 7,80 (1H, d), 7,72-7,68 (3H, m), 2,85-2,81 (2H, m).
27
2 4-Cl EtO-C2H4- F: 402. AE: C21H24ClN3O3, Calcd C, 62,76; H, 6,02; N, 10,46; Cl, 8,82. Encontrado C, 62,69; H, 6,04; N, 10,44; Cl, 8,87.
28
2 4-Cl MeO-C3H6- F: 402. AE: C21H24ClN3O3, Calcd C, 62,76; H, 6,02; N, 10,46; Cl, 8,82. Encontrado C, 62,60; H, 6,03; N, 10,46; Cl, 8,82.
29
2 4-Cl HCl F: 481:. RMN: 1033 (1H, s), 6,78 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H,m), 2,09-2,07 (1H, m).
30
2 4-Cl cPr F: 370. AE: C20H20ClN3O2, Calcd C, 64,95; H, 5,45; N, 111,36; Cl, 9,59. Encontrado C, 65,05; H, 5,52; N, 11,22; Cl, 9,43.
31
2 4-Cl 2HCl F: 489. RMN: 10,27-10,23 (1H, m), 6,80-6,75 (2H, m), 2,852,80 (2H, m), 2,03-1,80 (1H, m).
[Tabla 21] [Tabla 22]
32
2 4-Cl 2HCl F: 503. RMN: 10,20-10,17 (1H, m), 6,71-6,67 (1H, m), 3,083,00 (2H, m), 2,86-2,80 (2H, m).
33
2 4-Cl iPr2N-C2H4- 2HCl F: 457. RMN: 10,23 (1H, s), 6,74 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 1,32 (6H, d), 1,28 (6H, d).
34
2 4-CF3 MeO-C2H4- F: 422. AE: C21H22F3N3O3, Calcd C, 59,85, H, 5,26; N, 9,97; F, 13,52. Encontrado C, 59,82; H, 5,36; N, 10,03; F, 13,68.
35
2 4-Cl 2HCl F: 481. RMN: 10,17 (1H, s), 6,65 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 1,76-1,67 (2H, m).
36
2 H Ph F: 372. AE: C23H21N3O2, Calcd C, 74,37; H, 5,70; N, 11,31. Encontrado C, 74,39; H, 5,69; N, 11,33.
37
2 4-Cl 2HCl F: 497. RMN: 10,22 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,09-1,92 (4H, m).
38
2 4-Cl HCl F: 441. RMN: 10,24 (1H, s), 6,74 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 1,81-1,68 (5H, m), 1,44-1,32 (1H m).
39
2 4-Cl Et2N-C2H4- HCl F: 429, RMN 10,23 (1H, s), 6,74 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 121 (6H, t).
40
2 4-Cl MeS-C2H4- F: 404. AE: C20H22ClN3O2S, Calcd C, 59,47; H, 5,49; N, 10,40; S, 7,94; Cl, 8,78. Encontrado C, 59,34; H, 5,53; N, 10,39; S, 7,94; Cl, 8,80.
41
2 5-Cl cHex F: 412. AE: C23H26ClN3O2, Calcd C, 67,06; H, 636; N, 1020; Cl, 8,61. Encontrado C, 67,02; H, 6,42; N, 1023; Cl, 8,64.
42
2 4-CF3 HCl F: 475. AE: C25H29F3N4O2,HCl, Calcd C, 58,76; H, 5,92; N, 10,96; Cl, 6,94; F, 11,15. Encontrado C, 58,58; H, 5,94; N, 10,89; Cl, 7,00; F, 1127.
43
2 4-CF3 HCl 449. RMN: 10,46 (1H, s), 7,04-7,02 (1H, m), 2,56-2,52 (2H, m), 1,19 (3H, d).
44
2 5-Me cHex F: 392. AE: C24H29N3O2, Calcd C, 73,63; H, 7,47; N, 10,73. Encontrado C, 73,41; H, 7,50; N, 10,39.
45
2 6-Cl cHex F: 412. AE: C23H26ClN3O2, Calcd C, 67,06; H, 6,36; N, 10,20; Cl, 8,61. Encontrado C, 67,01; H, 635; N, 10,04; Cl, 8,60.
46
2 H Bn F: 386. RMN: 10,11 (1H, s), 6,68-6,62 (2H, m), 4,42 (2H, d), 2,84-2,81 (2H, m).
47
2 4-Cl HCl F: 467. RMN: 10,22 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 227-1,41 (10H, m).
48
2 4-Cl HCl F: 481. RMN: 10,22 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,19-1,34 (12H, m).
49
2 4-Cl HCl F: 483. RMN: 10,22 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 222-1,43 (6H, m).
50
2 4-Cl HCl ES: 483. RMN: 1026 (1H, s), 6,79 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 1,87-1,34 (6H, m).
51
2 4-Cl 2HCl ES: 498, RMN 10,24 (1H, s), 6,77 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,79 (3H, s).
52
2 4-Cl HCl F: 443. RMN: 1021 (1H, s), 6,69 (1H, dd), 2,56-2,52 (2H, m), 1,13 (6H, s).
53
2 4-Cl HCl F: 481. RMN: 10,34 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,15-123 (12H, m).
54
2 4-Cl HCl F: 481. RMN: 10,31 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H, m), 2,13-1,23 (12H, m).
55
2 4-Cl 2HCl F: 469, RMN 10,26 (1H, s), 7,74-7,72 (1H, m), 2,842,81 (2H, m), 1,84-1,44 (6H, m).
56
2 4-Cl F: 414. RMN: 10,12 (1H, s), 6,66 (1H, dd), 3,86-3,80 (2H, m), 3,52-3,45 (2H, m), 2,84-2,81 (2H, m).
57
2 4-Cl ES: 430. AE: C22H24ClN3O4, Calcd C, 61,46, H, 5,63; N, 9,77; Cl, 825. Encontrado C, 6134; H, 5,62; N, 9,76; Cl, 8,23.
58
2 4-Cl HCl F: 485. RMN: 1026 (1H, s), 6,79 (1H, dd), 428424 (1H, m), 2,85-2,81 (2H, m).
59
2 4-Cl Et2N-C3H6- HCl ES: 443. RMN: 10,18 (1H, s), 6,69 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 120 (6H, t).
60
2 4-Cl HCl F: 471. RMN: 10,23 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 285-281 (2H, m), 1,12 (6H, d).
61
2 4-Cl HCl ES 457. RMN: 1025 (1H, s), 6,77 (1H, m), 2,85-2,81 (2H, m), 120 (3H, d).
62
2 5- cHex 2HCl F: 475. AE: C29H38N4O2·2HCl, Calcd C, 63,61; H, 7,36; N, 10,23; Cl, 12,95. Encontrado C, 63,45; H, 7,38; N, 10,13; Cl, 13,05.
[Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25]
63
2 4-Cl F: 527. AE: C28H35ClN4O4, Calcd C, 63,81; H, 6,69; N, 10,63; Cl, 6,73. Encontrado C, 63,77; H, 6,59; N, 10,58; Cl, 6,70.
64
2 H F: 404. RMN: 10,04 (1H, s), 7,16 (1H, d), 5,50 (1H, m), 2,84-2,80 (2H, m).
65
2 4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,41 (1H, s), 324 (3H, s), 2,99-2,80 (4H, m).
66
2 4-CF3 Et2N-C2H4- HCl F: 463, EA, C24H29F3N4O2-HCl, Calcd C, 57,77; H, 6,06; N, 11,23; Cl, 7,11; F, 11,42 Encontrado C, 57,53; H, 5,98; N, 11,16; Cl, 7,08; F, 11,58.
67
2 4-Cl Et2N-C4H8- HCl F: 457. RMN: 10,19 (1H, s), 3,24 (3H, s), 1,20 (6H, t).
68
2 4-Cl 2HCl F: 496. RMN: 10,24 (1H, s), 4,40-424 (1H, m), 324 (3H, s), 2,86-2,76 (5H, m), 2,57-2,52 (2H, m).
69
2 4-Cl HCl F: 483. RMN: 10,37 (1H, s), 4,11-3,98 (1H, m), 3,58-3,48 (1H, m), 3,23 (3H, s).
70
2 4-Cl cHep F: 426. AE: C24H28ClN3O2, Calcd C, 67,67; H, 6,63; N, 9,87; Cl, 8,32 Encontrado C, 67,61; H, 6,68; N, 9,91; Cl, 8,26.
71
2 4-Cl HBr F: 495. AE: C28H35ClN4O2·HBr, Calcd C, 58,39; H, 630; N, 9,73; Cl, 6,16. Encontrado C, 5824; H, 6,30; N, 9,68; Cl, 6,24.
72
3 4-Cl MeS (O)-C2H4- F: 420. RMN: 10,15 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 3,14-3,07 (1H, m), 293-2,89 (1H, m), 2,84-2,81 (2H, m).
Ej
Sin R3 X R1 Sal Dat
73
1 4-CF3 CH cHex F: 448. AE: C23H24F3N3O3, Calcd C, 61,74; H, 5,41; N, 939; Cl, 12,74. Encontrado C, 61,59; H, 5,49; N, 9,35; Cl, 12,95.
74
1 4-Cl CH iBu F: 388. AE: C20H22ClN3O3, Calcd C, 61,93; H, 5,72; N, 10,83; Cl, 9,14. Encontrado C, 61,80; H, 5,76; N, 10,75; Cl, 9,06.
75
1 4-Cl CH F: 455. RMN: 10,74 (1H, s), 10,29 (1H s), 3,72-3,63 (1H, m), 1,13 (3H, d).
76
1 4-Cl CH F: 481. AE: C23H24ClF3N4O2, Calcd C, 57,44; H, 5,03; N, 11,65; Cl, 7,37; F, 11,85. Encontrado C, 5729; H, 5,00; N, 1155; Cl, 7,32; F, 11,89.
77
1 4-Cl CH Et2N-C2H4- F: 469. AE: C22H24ClF3N4O2, Calcd C, 5635; H, 5,16; N, 11,95; Cl, 7,56; F, 12,16. Encontrado C, 5634; H, 5,10; N, 11,92; Cl, 7,50; F, 1225.
78
2 4-Cl CH F: 404. AE: C20H22ClN3O4, Calcd C, 59,48; H, 5,49; N, 10,40; Cl, 8,78. Encontrado C, 5920; H, 558; N, 10,36; Cl, 8,72.
79
2 4-CF3 CH MeO-C2B4- F: 424. AE: C20H20F3N3O4, Calcd C, 57,74; H, 4,76; N, 9,92; Cl, 13,46. Encontrado C, 56,51; H, 4,80; N, 9,85; Cl, 13,57.
80
2 4-Cl CH MeO-C3H6- F: 404. AE: C20H22ClN3O4, Calcd C, 59,48; H, 5,49; N, 10,40; Cl, 8,78. Encontrado C, 5938; H, 5,41; N, 10,39; Cl, 8,78.
81
2 4-Cl CH cHex F: 386. AE: C20H20ClN3OS, Catcd C, 62,25; H, 5,22; N, 10,89; S, 831; Cl, 9,19. Encontrado C, 62,10; H, 527; N, 10,82; S, 8,27; Cl, 9,18.
82
2 H N iPr F: 339. RMN: 10,16 (1H, s), 4284,18 (1H, m), 3,24 (3H, s).
83
2 H N cHex F: 379. RMN: 10,15 (1H, s), 4,033,92 (1H, m), 324 (3H, s).
84
2 4-Cl CH cHep F: 424. AE: C24H26ClN3O2, Calcd C, 68,00; H, 6,18; N, 9,91; Cl, 8,36. Encontrado C, 68,05; H, 6,17; N, 9,96; Cl, 8,27.
85
2 4-Cl CH cHex F: 426. AE: C24H28ClN3O2, Calcd C, 67,67; H, 6,63; N, 9,87; Cl, 8,32. Encontrado C, 67,49; H, 6,70; N, 9,85; Cl, 8,22.
86
2 4-Cl CH cHex F: 410. RMN: 1039 (1H, s), 6,65 (1H, dd), 6,51 (1H, d), 3,59 (3H, s), 3,50-3,39 (1H, m).
87
2 4-Cl CH cHex F: 398. AE: C22H24ClN3O2, Calcd C, 66,41; H, 6,08; N, 10,56; Cl, 8,91. Encontrado C, 66,06; H, 6,08; N,10,49; Cl, 8,96.
88
2 4-Cl CH cHex ES: 428. AE: C23H26ClN3O3, Calcd C, 64,55; H, 6,12; N, 9,82; Cl, 8,28. Encontrado C, 64,44; H, 6,13; N, 9,79; Cl, 8,29.
89
2 4-Cl CH cHex ES: 430. AE: C22H24O2S, Calcd C, 61,46; H, 5,63; N, 9,77; S, 7,46; Cl, 8,25. Encontrado C, 61,27; H, 5,65; N, 9,70; S, 7,43; Cl, 8,21.
90
2 4-Cl CH cHex F: 428. RMN: 10,62 (1H, s), 10,06 (1H, s), 3,48-3,36 (1H, m), 1,39 (6H, s).
91
2 4-CF3 N cHex F: 447. AE: C23H25F3N4O2, Calcd C, 61,87; H, 5,64; N, 12,55, Cl, 12,77. Encontrado C, 61,76; H, 5,63; N, 12,53; Cl, 12,91.
92
2 4-Cl CH HCl F: 467. RMN: 10,26 (1H, s), 10,15 (1H, s), 4,04-3,91 (1H, m), 2,852,81 (2H, m), 2,45-2,41 (2H, m).
93
2 4-Cl CH 2HCl F: 469. RMN: 10,46 (1H, s), 4,033,91 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,141,97 (2H, m).
94
2 4-Cl CH 2HCl F: 469. RMN: 10,54 (1H, s), 4,053,94 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,171,98 (2H, m).
[Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28]
Ej
Sin R3 R1 Sal Dat
95
95
4-Cl HCl F: 445. RMN: 1026 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 5,56-5,36 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,83 (2H, t).
96
96
4-CF3 F: 462. RMN: 7,82 (1H, d), 7,66 (1H, d),4,85 (1H, d), 2,84 (2H, t)
97
97
4-CF3 F: 422. RMN: 10,38 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 4,90 (1H, t), 2,85-2,82 (2H,m)
98
98
4-tBu Fum F: 503. RMN: 10,00 (1H, s), 7,80-7,56 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,11-2,01 (1H, m), 1,28 (9H ,s).
99
99
4Cl HCl F: 495. RMN: 10,38 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 6,80 (1H, dd), 4,03-3,92 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,03-2,90 (1H,m).
100
100
4-CF3 HCl F: 501. RMN: 10,64 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 0,670,59 (2H,m), 0,43-0,38 (2H, m)
101
101
4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,28 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 2,862,82 (2H,m), 1,26 (3H, t)
102
102
cHex F: 507. RMN: 9,96 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,46 (1H, d), 4,07 (2H, d), 3,23 (3H, s),1,99-1,89 (2H, m).
103
103
H F: 461. RMN: 1027 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,19 (1H, 2H, d ancho),3,68-3,54 (4H,m), 3,23 (3H ,s), 2,84 (2H, t).
104
104
4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,44 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,287,17 (3H, m), 3,85-3,73 (1H, m), 323 (3H, s), 2,18-2,08 (1H,m).
115
1 4-Cl HCl F: 469. RMN: 10,25 (1H, s), 9,42 (1H, s), 7,93 (1H, ancho), 7,79 (1H, d), 7,42-7,35 (2H, m), 6,78 (1H, d), 1,98-1,86 (2H,m), 1,80-1,68 (3H,m).
116
1 4-Cl tBu F: 386. RMN: 10,15 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,85 (1H, d), 3,23 (3H, s), 283 (2H, t),136 (9H ,s).
117
1 4-Cl HCl ES: 471. RMN: 10,26 (1H ,s), 7,77 (1H,d), 7,17 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,00-3,93 (4H, m), 2,83 (2H, t), 1,40 (6H, s).
118
1 4-Cl HCl ES: 509. RMN: 10,26 (1H, s), 9,31 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,18 (1H d), 6,78 (1H, dd), 323 (3H, s),1,95-1,56 (10H,m).
119
1 4-Cl HCl F: 413. RMN: 10,21 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,16 (1H, d), 324 (3H, s),1,64 (4H, t).
120
1 4-Cl F: 481. RMN: 10,07 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,61 (1H, d), 3,23 (3H, s), 1,93-1,80 (2H,m).
121
1 4-Cl ES: 481. RMN: 10,07 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,61 (1H, d), 3,23 (3H, s), 1,93-1,80 (2H,m).
122
2 cHex 2HCl F: 475. RMN: 10,57 (1H, s), 7,84 (1H, d), 4,33 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,89-2,77 (3H, m).
123
2 4-Br HCl ES: 525. RMN: 10,32 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,89 (1H, dd), 4,03-3,90 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,83 (2H, t).
124
2 4-CN cHex F: 403. AE: C24H35N4O2, Calcd C, 71,62; H, 6,51; N,13,92. Encontrado C, 71,50; H, 6,52; N, 13,81,
125
2 4-Cl HCl F: 495. RMN: 10,39 (1H, s), 7,69 (1H, d), 739 (1H, dd), 6,80 (1H, dd), 4,03-3,92 (1H, m), 323 (3H, s), 3,03-2,89 (1H,m).
126
2 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,55 (1H, s), 7,47 (1H, dd), 2,852,82 (2H,m), 2,56-2,52 (2H,m)
127
2 4-NO2 HCl ES: 492. RMN: 10,60 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,73 (1H, d), 4,11-3,99 (1H, m), 3,24 (3H, s), 2,84 (2H, t).
128
2 4-Cl F: 414. RMN: 10,12 (1H, s), 6,66 (1H, dd), 2,842,81 (2H, m), 2,55-252 (2H, m)
129
2 4-Cl F: 414. RMN: 10,12 (1H, s), 6,66 (1H, dd), 2,842,81 (2H, m), 2,55-2,52 (2H, m)
130
2 4-CF3 HCl ES: 537. RMN: 10,36 (1H, s), 739 (1H, dd), 4,28 (2H, d), 2,87-2,81 (2H, m), 2,57-2,52 (2H, m)
131
2 4-CN HCl F: 472. RMN: 10,51 (1H, s), 7,81 (1H,d), 7,23-7,12 (3H, m) 4,07-3,95 (1H,m), 2,84 (2H, t).
132
2 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,59 (1H, s), 7,48 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H, m), 2,74 (3H, d)
133
2 4-Cl HCl F: 455. RMN: 10,38 (1H, s), 7,45 (1H, dd), 2,84-2,81 (2H, m), 2,73 (3H, d)
134
2 4-Cl HCl ESN: 481. RMN: 10,20 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 2,85-2,81 (2H,m), 2,69 (3H,d)
135
2 4-CF3 HCl F: 517. RMN: 10,38 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,86-2,82 (2H,m), 2,70 (3H,d)
136
2 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,60 (1H, s), 7,48 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H,m), 2,74 (3H,d)
137
2 4-CF3 F: 523. RMN: 10,32 (1H, s), 7,42 (1H, dd), 3,65-3,57 (2H, m), 2,86-2,82 (2H, m)
138
2 4-Cl ES: 489. RMN: 10,13 (1H, s), 7,18 (1H, d), 3,65-3,57 (2H, m) , 2,85-2,82 (3H, m)
139
2 4-Cl, ES: 489. RMN: 10,13 (1H, s), 7,18 (1H, d), 3,64-3,56 (2H, m), 2,85-2,81 (3H, m)
140
2 4-Cl F: 483. RMN: 10,04 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,15 (1H, s), 3,22 (3H, s), 2,82 (2H, t).
141
2 4-CF3 F: 517. RMN: 10,24 (1H, s), 7,74 (1H, d), 323 (3H, s), 2,83 (2H, t), 1,86-1,59 (2H, m).
142
2 4-CF3 F: 517. RMN: 10,24 (1H, s), 7,74 (1H, d), 323 (3H, s), 2,83 (2H, t), 1,86-1,59 (2H, m).
143
2 4-CF3 F: 503. RMN: 10,25 (1H, s), 7,75 (1H, d), 323 (3H, s), 2,83 (2H, t),1,82-1,58 (3H, m).
[Tabla 29]
144
2 5-Cl HCl ES: 481. RMN: 10,34 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,487,37 (2H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 2,84 (2H, t), 1,67-1-51 (2H,m).
145
2 cHex 2HCl F: 477. RMN: 10,13 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,477,39 (2H, m), 427 (2H, d), 4,00-3,82 (4H, m), 3,55-3,44 (1H,m).
146
2 4-CF3 F: 523. RMN: 10,20 (1H, s), 720 (1H, d), 3,653,57 (2H,m), 2,86-2,81 (2H,m)
147
2 5-F cHex ES: 396. RMN: 10,08 (1H ,s), 7,57 (1H, dd), 7257,13 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,83 (2H, t), 1,98-1,86 (2H, m).
148
2 4-F cHex F: 396. RMN: 10,02 (1H, s), 7,77 (1H, dd), 7,427,35 (2H, m), 6,54 (1H, dd), 3,23 (3H, s), 2,82 (2H, t), 1,96-1,86 (2H,m).
149
2 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,51 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86
2,82 (2H, m), 2,12-1,26 (12H, m)
150
96 4-CF3 F: 462. RMN: 7,82 (1H, d), 6,87 (1H, d), 2,84 (2H, t), 1,99-1,97 (1H,m)
151
97 4-CF3 F: 422. RMN: 1027 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 4,90 (1H, t), 2,85-2,81 (2H,m)
152
97 4-CF3 F: 436. RMN: 10,27 (1H, s), 7,18 (1H, d), 4,83 (1H, t), 2,85-2,82 (2H,m)
153
97 4-CF3 F: 436. RMN: 10,27 (1H, s), 7,18 (1H, d), 4,83 (1H, t), 2,85-2,82 (2H,m)
154
97 4-CF3 F: 450. RMN: 1032 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 5,04 (1H, t), 2,85-2,82 (2H,m)
155
97 4-CF3 ES: 464. RMN: 1032 (1H, s), 7,19 (1H, d), 3,803,57 (5H, m), 2,85-2,82 (2H, m)
156
98 4-Cl 5-Me HCl F:495. RMN: 7,69 (1H, s), 3,89-3,87 (1H, m), 2,83 (2H, t),227 (3H ,s)
157
98 4-Cl, 5-Me HCl F:495. RMN: 7,69 (1H, s), 3,88-3,87 (1H, m), 2,83 (2H, t), 2,27 (3H ,s)
158
98 4-Cl, 5-Br HCl F:561. RMN: 8,03 (1H, s), 7,19 (1H, d), 3,96-3,94 (1H, m), 2,84 (2H, t)
[Tabla 30] [Tabla 31]
159
98 4-Cl, 5-Cl HCl F:515. RMN: 7,94 (1H, s), 7,19 (1H, d), 3,973,96 (1H,m),2,83 (2H, t)
160
98 4-Cl, 5-F HCl F: 499. RMN: 10,41 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,527,38 (2H, m), 4,01-3,88 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,67-1,48 (2H,m).
161
98 4-Cl, 5-F HCl F: 499. RMN: 10,39 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,507,40 (2H, m), 4,00-3,87 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,67-1,48 (2H,m).
162
98 4-Cl, 5-Cl HCl F:515. RMN: 7,94 (1H, s), 7,19 (1H, d), 3,983,97 (1H, m), 2,84 (2H, t)
163
98 4-NO2 HCl ES: 492. RMN: 10,65 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,56-7,42 (2H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 324 (3H, s), 2,84 (2H, t), 2,16-1,99 (2H,m).
164
98 4-CF3 HCl F:455. RMN: 8,21 (1H, t), 7,88 (1H, d), 4,81 (2H, s), 2,84 (2H, t)
165
98 4-CF3 HCl F:455. RMN: 8,87 (1H, s), 7,86 (1H, d), 4,73 (2H, s), 2,84 (2H, t)
166
98 4-Cl HCl ES: 481. RMN: 10,23 (1H, s), 7,82-7,72 (2H, m), 7,17 (1H, d), 6,82-6,74 (2H, m), 2,83 (2H, t), 1,65-1,54 (1H, m).
167
98 4-CF3 HCl ES: 515. RMN: 10,49 (1H, s), 8,02-7,93 (2H, m), 7,07 (1H, d), 4,64-4,51 (1H, m), 2,85 (2H, t), 2,16-1,74 (7H,m).
168
98 4-Cl ES: 469. AE: C26H33ClN4O2, Calcd C, 66,58; H, 7,09; N, 11,95; Cl, 7,56. Encontrado C, 6636; H, 7,10; N, 11,88; Cl, 7,47,
169
98 4-Cl ES: 481. AE: C27H33ClN4O2, Calcd C, 66,42; H, 6,98; N,11,48; Cl, 7,26. Encontrado C, 66,75; H, 6,78; N, 11,37; Cl, 7,55,
170
98 4-CF3 F: 543. AE: C30H37F3N4O2, Calcd C, 66,40; H, 6,87; N, 1032; F, 10,50. Encontrado C, 6631; H, 6,83; N, 10,55; F, 10,58,
171
98 4-CF3 F: 575. RMN: 1025 (0,5H, s),10,16 (0,5H, s), 7,85-7,75 (1H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 3,23 (3H, s), 1,32 (4,5H, s),1,25 (4,5H, s).
172
98 4-CF3 0,5 Fum F: 529. RMN: 10,30 (1H, s), 7,72 (1H, d), 6,956,90 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,86-2,80 (2H, m), 1,87-1,72 (2H,m),1,68-1,60 (1H,m).
173
98 4-CF3 HCl F: 529. RMN: 7,93 (1H, d), 7,05 (1H, s), 3,06 (2H, s ancho), 2,84 (2H, t)
174
98 4-OMe HCl F: 477. RMN: 7,43-7,40 (2H, m), 3,95-3,94 (1H, m), 3,81 (3H ,s), 2,82 (2H, t)
175
98 4-CF3 F: 552. RMN: 7,65 (1H, d), 6,98 (1H, d), 4,53 (2H, dd), 2,89 (2H, t)
176
98 4-CF3 F:552. AE: C31H32F3N3O3, Calcd C, 67,50; H, 5,85; N, 7,62; F, 10,33. Encontrado C, 67,22; H, 5,94; N, 7,40; F, 10,19,
177
98 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 7,49 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,59
4,56 (1H,m), 2,85 (2H, t)
178
98 4-CF3 HCl F: 441. RMN: 8,04 (1H, d), 7,79-7,74 (2H, m), 321 (3H, s), 2,82 (2H, t)
179
98 4-CF3 HCl F: 441. RMN: 829 (2H, d), 7,98 (1H, d), 3,19 (3H, s), 2,82 (2H, t)
180
98 4-Me Fum F: 475. RMN: 9,95 (1H, s), 7,42-738 (1H, m), 323 (3H, s), 2,82 (2H, t), 230-2,22 (4H, m), 1,901,72 (2H,m).
181
99 4-F HCl F: 465. RMN: 1023 (1H, s), 7,81 (1H, dd), 7,48739 (2H, m), 3,99-3,86 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,67-1,50 (2H,m).
182
99 5-Br HCl F: 525. RMN: 1034 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,03 (1H, d), 3,96-3,85 (1H, m), 2,84 (2H, t), 1,661,50 (2H, m).
183
99 4-Br HCl F: 525. RMN: 1033 (1H, s), 7,66 (1H, d), 6,89 (1H, dd), 4,02-3,90 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,671,51 (2H, m).
184
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,39 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,852,81 (2H,m), 129 (6H,d)
185
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,70 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,852,82 (2H, m), 0,92 (3H, t)
186
100 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 1039 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,852,82 (2H,m), 2,16-1,50 (12H,m)
187
100 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,41 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,862,82 (2H,m), 1,00 (6H,d)
[Tabla 32] [Tabla 33]
188
100 4-CF3 HCl F: 487. RMN: 10,38 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H,m), 0,82-0,77 (2H,m)
189
100 4-CF3 HCl F: 529. RMN: 10,39 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H, m), 2,16-1,07 (14H, m)
190
100 4-CF3 HCl F: 531. RMN: 10,38 (1H, s), 7,40 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H, m), 2,18-1,67 (8H,m)
191
100 4-CF3 HCl F: 487. RMN: 10,45 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 2,86-2,82 (2H,m), 0,63-0,37 (4H,m)
192
100 4-CF3 HCl F: 501. RMN: 10,43 (1H, s), 7,43-7,40 (1H, m), 2,852,82 (2H, m), 2,35-1,50 (9H,m)
193
100 4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 1,29 (6H,d)
194
100 4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,43 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,86-2,82 (2H, m), 0,93-0,89 (3H, m)
195
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,45 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H, m), 0,98-0,97 (6H,m)
196
100 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,43 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,86-2,82
(2H,m), 2,10-1,05 (11H,m)
197
100 4-CF3 F: 517. RMN: 10,31 (1H, s), 739 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H,m), 1,78-1,30 (5H,m)
198
100 4-CF3 HCl F: 487. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,61-0,38 (4H, m)
199
100 4-CF3 HCl F: 501. RMN: 10,43 (1H, s), 7,05 (1H, d), 2,86-2,82 (2H,m), 2,03-1,49 (3H,m)
200
100 4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,43 (1H, s), 7,05 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 1,29 (6H, d)
201
100 4-CF3 HCl F: 475. RMN: 10,45 (1H, s), 7,05 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 0,93-0,88 (3H, m)
202
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,45 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H, m), 0,99-0,97 (6H,m)
203
100 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,43 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,85-2,82 (2H,m), 2,10-1,05 (11H,m)
204
100 4-CF3 F: 517. RMN: 10,32 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 285-2,82 (2H,m), 1,80-129 (5H,m)
205
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,32 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,92-0,87 (3H, m)
206
100 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,32 (1H, s), 7,41 (1H, dd), 2,86-2,82 (2H, m), 2,24-1,20 (10H, m)
207
100 4-CF3 HCl F: 487. RMN: 10,43 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H m), 2,42-1,63 (7H, m)
208
100 4-CF3 HCl F: 487. RMN: 10,43 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 2,43-1,62 (7H, m)
209
100 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,43 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,89 (6H, t)
210
100 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,43 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,90-0,85 (3H, m)
211
100 4-CF3 HCl F: 489. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 0,92-0,87 (3H, m)
212
100 4-CF3 HCl F: 447. RMN: 10,45 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,85-2,82 (5H, m), 2,56-2,52 (2H, m)
213
100 4-Cl HCl F: 467. RMN: 10,20 (1H, s), 7,17 (1H, d), 2,85-2,82 (3H, m), 0,67-0,38 (4H, m)
214
100 4-Cl HCl ES: 455. RMN: 10,21 (1H, s), 7,16 (1H, d), 2,84-2,81 (3H, m), 0,92 (3H, t)
215
100 4-Cl HCl F: 469. RMN: 10,20 (1H, s), 7,16 (1H, d), 2,85-2,81 (3H, m), 0,92 (3H, t)
216
100 4-Cl HCl F: 469. RMN: 10,23 (1H, s), 7,17 (1H, d), 2,85-2,81 (3H, m), 1,00 (6H, d)
217
100 4-Cl HCl F: 495. RMN: 10,19 (1H, s), 7,16 (1H, d), 2,85-2,81
(3H, m), 2,16-1,06 (14H, m)
218
11 4-Cl HCl ES: 481. RMN: 10,23 (1H, s), 7,16 (1H, d), 2,85-2,81 (3H, m), 2,16-1,52 (12H, m)
219
100 4-Cl HCl ES: 467. RMN: 1020 (1H, s), 7,16 (1H, d), 2,85-2,81 (3H, m), 2,45-1,61 (10H, m)
220
100 4-Cl HCl ES: 483. RMN: 10,20 (1H, s), 7,17 (1H, d), 2,85-2,81 (3H, m), 0,92 (6H, d)
221
100 4-CF3 HCl F: 447. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (5H, m), 2,56-2,52 (2H, m)
[Tabla 34]
222
100 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,90 (6H, d)
223
100 4-CF3 HCl F: 517. RMN: 10,43 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,90 (9H, s)
224
100 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,38 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,92 (3H, t)
225
100 4-CF3 HCl F: 517. RMN: 10,38 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 0,90 (3H, t)
226
100 4-CF3 HCl F: 517. RMN: 10,39 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 0,91 (6H, d)
227
100 4-CF3 HCl F: 531. RMN: 10,40 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 0,86 (6H, t)
228
100 4-CF3 HCl F: 531. RMN: 10,38 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 0,92 (9H, s)
229
100 4-CF3 HCl F: 551. RMN: 10,38 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 221-1,76 (4H, m)
230
100 4-CF3 HCl F: 529. RMN: 10,39 (1H, s), 7,19 (1H, d), 286-2,82 (2H, m), 2,33-1,21 (13H, m)
231
100 4-CF3 HCl F: 543. RMN: 10,39 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 2,14-0,90 (15H, m)
232
100 4-CF3 HCl F: 531. RMN: 10,37 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m) , 0,90-0,87 (3H, m)
233
100 4-CF3 HCl F: 501. RMN: 10,38 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,82 (2H, m), 2,45-1,61 (10H, m)
234
100 4-Cl HCl F: 497. RMN: 1020 (1H, s), 7,17 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 0,87 (6H, t)
235
101 4-CF3 HCl ES: 461. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,852,82 (2H, m), 125-122 (3H, m)
236
101 4-CF3 HCl F: 461. RMN: 10,44 (1H, s), 7,19 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 1,26-1,22 (3H, m)
[Tabla 35] [Tabla 36]
Ej
Sin R3 X R1 Sal Dat
105
105
4-CF3 CH cHex F: 476. RMN: 10,29 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,17 (1H, d), 3,90 (1H, t), 2,82 (2H, t), 1,96-1,85 (2H, m).
106
106
4-Cl CH HCl F: 483. RMN: 10,74 (1H, s), 10,26 (1H, s), 7,77 (1H, d), 6,78 (1H, d), 4,62 (1H, c), 3,60-3,47 (1H, m), 2,14-1,73 (7H, m).
107
107
4-CF3 CH HCl F: 555. RMN: 10,86 (1H, s), 10,78 (1H, s), 729 (1H, s), 7,13 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,12-1,23 (12H, m)
108
108
4-CF3 CH HCl F: 477. RMN: 10,79 (1H, s), 7,89 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,74 (3H, d), 2,71 (3H, d)
109
109
4-CF3 CH HCl F: 529. RMN: 7,79 (1H, d), 7,04 (1H, d), 320 (1H, s ancho), 124 (6H, s)
110
110
4-CF3 CH HCl F: 543. RMN: 7,77 (1H, d), 7,00 (1H, d), 3,15 (1H, s ancho), 1,24 (6H, d)
111
111
4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 7,82 (1H, d), 7,04 (1H, d), 3,50 (1H, s ancho), 1,24 (6H, s)
112
112
4-CF3 CH 2HCl ES: 483. RMN: 11,30 (1H, s), 9,14 (1H, d), 7,91-7,76 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,08 (1H, d), 4,62 (1H, d), 2,16-2,06 (1H, m).
113
113
4- N cHex F: 462. RMN: 9,55 (1H, s), 7,93 (1H, d), 6,05 (1H, d), 3,92-3,82 (1H, m), 324 (3H, s), 2,81 (2H, t), 1,99-1,89 (2H, m).
114
114
4-CF3 CH cHex ES: 503. RMN: 1029 (1H s), 7,82 (1H, d), 4,37 (2H, s), 3,56-3,46 (1H, m), 2,87 (2H, t), 1,95-1,85 (2H, m).
237
1 4-Cl CH cHex F: 399. RMN: 9,94 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,59 (1H, c), 3,90 (1H, m).
238
1 4-CF3 N HO F: 409. RMN: 10,43 (1H s), 7,47 (1H, d), 720 (1H, d), 7,08 (1H, d), 3,58 (2H, c), 3,24 (3H, s), 2,84 (2H, t).
239
1 4-CF3 N F: 516. RMN: 10,41 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,05 (1H, d), 324 (3H, s), 2,84 (2H, m), 1,80-120 (12H, m).
240
1 4-CF3 N F: 516. RMN: 10,41 (1H, s), 8,22 (1H, d), 720 (1H, d), 7,02 (1H, d), 3,24 (3H, s), 2,84 (2H, m) 1,80-120 (12H, m).
241
1 4-CF3 N F: 423. RMN: 10,44 (1H, s), 824 (1H, d), 7,09 (1H, d), 328 (3H, s), 324 (3H, s).
242
1 4-CF3 N F: 411. RMN: 10,61 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,11 (1H,d), 3,62-3,51 (4H, m), 2,80 (3H, s).
243
2 4-CF3 CH HCl F: 517. RMN: 10,43 (1H, s), 6,94 (1H, d), 4,62 (1H,q), 1,41 (3H, d)
244
2 4-CF3 CH HCl ES: 501. RMN: 10,45 (1H, s), 7,13 (1H, d), 2,86-2,81 (2H, m), 2,11-1,23 (12H, m)
245
2 4-Cl CH HCl F: 483. RMN: 10,26 (1H, s), 6,93 (1H, d), 4,62 (1H, c), 1,41 (3H, d)
246
2 4-Cl CH cHex F: 418. RMN: 10,62 (1H, s), 10,16 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,70 (1H, d), 6,78 (1H, d), 1,95-1,85 (2H, m), 1,72-1,52 (3H, m).
247
2 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 10,72 (1H, s), 7,03 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,13-1,29 (12H, m)
248
2 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 10,46 (1H, s), 10,42 (1H, s), 7,02 (1H, dd), 4,12-4,01 (1H, m), 2,12-1,21 (12H, m), 1,24 (6H, s)
[Tabla 37] [Tabla 38]
249
2 4-CF3 CH HCl F: 531. RMN: 10,54 (1H, s), 7,24 (1R, d), 4,70 (1H, c), 1,44 (3H, d)
240
2 4-CF3 CH HCl F: 531. RMN: 10,55 (1H, s), 7,23 (1H, d), 4,70 (1H, c), 1,44 (3H, d)
251
2 4-Cl CH HCl F: 478. RMN: 10,50 (1H, s), 7,73 (1H, d), 3,96 (1H, m), 2,12-1,23 (12H, m)
252
2 4-Cl CH cHex F: 398. RMN: 1034 (1H, s), 9,98 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,04 (1H, d), 6,75 (1H, d), 1,94-1,83 (2H, m), 1,71-1,51 (3H, m).
253
2 4-Cl CH HCl F: 481. RMN: 1027 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 2,11-1,20 (12H, m), 124 (6H, s)
254
2 4-Cl CH HCl F: 454. RMN: 10,65 (1H, s), 10,57 (1H, s), 10,18 (1H, s), 7,34 (1H, d), 2,11-1,25 (12H, m)
255
2 4-Cl CH HCl ES: 464. RMN: 8,14 (1R, d), 7,73 (1H, d), 4,14 (1H, m), 2,10-1,24 (12H, m)
256
2 4-Cl CH HCl F: 497. RMN: 10,32 (1H, s), 6,99 (1H, d), 4,69 (1H, c), 1,43 (3H, d)
257
2 4-Cl CH HCl F: 497. RMN: 10,31 (1H, s), 6,99 (1H, d), 4,69 (1H, c), 1,43 (3H, d)
258
2 4-Cl CH HCl F: 483. RMN: 10,24 (1H, s), 6,93 (1H, d), 4,62 (1H, c), 1,41 (3H, d)
259
2 4-CF3 CH HCl F: 517. RMN: 10,42 (1H, s), 7,02 (1H, d), 4,62 (1H, c), 1,42 (3H, d)
260
2 4-CF3 CH HCl F: 517. RMN: 10,45 (1H, s), 7,01 (1H, d), 4,62 (1H, c), 1,41 (3H, d)
261
2 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 10,47 (1H, s), 10,42 (1H, s), 7,02 (1H, dd), 4,14-4,01 (1H, m), 2,12-1,22 (12H, m), 1,24 (6H, s).
262
2 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 10,45 (1H, s), 7,13 (1H, d), 2,86-2,82 (2H, m), 2,111,26 (12H, m)
263
2 4-CF3 CH HCl F: 531. RMN: 10,50 (1H, s), 7,23 (1H, d), 4,69 (1H, c), 1,44 (3H, d)
264
2 4-CF3 CH HCl F: 531. RMN: 10,55 (1H, s), 7,24 (1H, d), 4,70 (1H, c), 1,44 (3H, d)
265
2 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 10,74 (1H, s), 7,03 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,14-1,29 (12H, m)
266
2 4-CF3 CH HCl F: 477. RMN: 10,76 (1H, s), 7,81 (1H, d), 7,08 (1H, s), 4,62 (1H, c), 1,85-1,65 (5H, m)
267
2 4-Cl CH F: 402. RMN: 1030 (1H, s), 7,75 (1H, d) , 4,06-3,64 (3H, m), 2,79 (3H, s)
268
2 4-Cl CH F: 388. RMN: 10,34 (1H, s), 6,67 (1H, dd), 3,54 (2H, t), 124 (6H, s)
269
2 4-Cl CH HCl F: 467. RMN: 10,42 (1H, s), 7,50 (1H, d), 2,17 (3H, s), 2,12-124 (12H, m)
270
2 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 10,43 (1H, s), 7,00 (1H, d), 2,18 (3H, s), 2,12-126 (12H, m)
271
2 4-Cl CH HCl F: 455. RMN: 10,54 (1H, s), 9,40 (1H, s), 3,98 (1H, m), 2,11-126 (12H, m)
272
2 4-CF3 CH HCl F: 489. RMN: 10,75 (1H, s), 9,41 (1H, s), 4,09 (1H, m), 2,13-1,25 (12H, m)
273
2 4-Cl CH HCl F: 456. RMN: 10,12 (1H, s), 7,69 (1H, d), 4,24-420 (4H, m), 2,111,23 (12H, m)
274
2 4-Cl CH HCl F: 470. RMN: 10,19 (1H, s), 7,69 (1H, d), 4,12-4,06 (4H, m), 2,12123 (14H, m)
[Tabla 39] [Tabla 40]
275
2 H N cPen F: 365. RMN: 10,16 (1H, s), 7,17 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 2,031,37 (8H, m)
276
2 4-Me N cHex F: 393. RMN: 10,03 (1H, s), 7,16 (1H d), 2,84-2,81 (2H, m), 1,95120 (8H, m)
277
2 4-Cl CH F: 376. RMN: 10,31 (1H, s), 6,69 (1H, dd) , 3,55 (2H, t), 2,79 (3H, s)
278
2 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 10,44 (1H, s), 7,00 (1H, d), 2,18 (3H, s), 2,14-1,27 (12H, m)
279
2 H N F: 367. RMN: 10,16 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 0,87 (6H, t)
280
2 4-CF3 CH HCl F: 477. RMN: 10,78 (1H, s), 7,89 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,75 (3H, d), 2,71 (3H, d)
281
2 4-CF3 CH HCl F: 489. RMN: 1052 (1H, s), 7,81 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,74 (3H, d), 2,70 (3H, d)
282
2 4-CF3 CH HCl F: 491. RMN: 10,77 (1H, s), 7,80 (1H, d), 4,62 (1H, c), 2,74 (3H, d), 2,70 (3H, d)
283
2 4-Cl CH HCl F: 443. RMN: 10,53 (1H, s), 7,97 (1H, d), 2,79 (3H, s), 2,74 (3H, d), 2,69 (3H, d)
284
2 4-Cl CH HCl F: 455. RMN: 10,43 (1H, s), 7,70 (1H, d), 2,73 (3H, d), 2,69 (3H, d), 124 (6H, s)
285
2 4-Cl CH HCl F: 485. RMN: 10,64 (1H, s), 6,92 (1H, d), 4,62 (1H, c), 1,50 (6H, s), 1,45 (6H, s)
286
2 4-Cl CH HCl F: 483. RMN: 10,32 (1H, s), 7,78 (1H, d), 1,51 (6H, s), 1,45 (6H, s), 1,24 (6H, s)
287
2 4-CF3 CH HCl F: 491. RMN: 10,78 (1H, s), 7,80 (1H, d), 4,62 (1H, c), 2,74 (3H, d), 2,70 (3H, d)
288
2 4-CF3 CH HCl F: 489. RMN: 10,57 (1H, s), 7,81 (1H, d), 2,74 (3H, d), 2,71 (3H, d), 1,24 (6H, s)
289
2 4-Cl CH HCl F: 457. RMN: 10,76 (1H, s), 7,69 (1H, d), 4,61 (1H, c), 2,73 (3H, d), 2,69 (3H, d)
290
2 4-CF3 CH F: 537. RMN: 1036 (1H, s), 6,91 (1H, d), 1,96-1,40 (4H, m), 1,25 (6H, s)
291
2 4-Cl CH HCl ES: 441. RMN: 10,43 (1H, s), 7,71 (1H, d), 2,74 (3H, d), 2,69 (3H, d), 2,17 (3H, s)
292
2 4-CF3 CH HCl F: 475. RMN: 10,46 (1H, s), 7,82 (1H, d), 2,74 (3H, d), 2,70 (3H, d) , 2,17 (3H, s)
293
2 4-CF3 CH HCl F: 523. RMN: 1038 (1H, s), 6,94 (1H, d), 3,64-3,57 (2H, m),1,25 (6H, s)
294
2 4-CF3 CH cHex F: 501. RMN: 10,70 (1H, s), 7,93 (1H, d), 6,57 (1H, d), 4,58 (2H, t), 1,97-1,87 (2H, m).
295
2 4-Cl CH F: 483. RMN: 10,35 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,25-7,15 (2H, m), 1,281,18 (7H, m), 0,90 (6H, t)
296
2 4-CF3 CH cHex F: 417. RMN: 10,64 (1H, s), 7,95 (1H, d), 3,58-3,49 (1H, m), 2,80 (3H, s), 1,97-1,86 (2H, m).
297
2 4-CF3 N F: 490. RMN: 10,69 (1H, s), 7,95 (1H, d), 2,75 (3H, d), 2,71 (3H, d), 1,24 (6H, s)
298
2 4-CF3 N F: 516. RMN: 10,36 (2H, s), 820 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,10-4,00 (1H, m), 2,27-2,16 (1H, m).
299
2 4-CF3 N HCl F: 518. RMN: 10,76 (1H, s), 829 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,63 (1H, cm, 4,46-4,34 (1H, m).
[Tabla 41]
300
2 4-CF3 N F: 492. RMN: 10,78 (1H, s), 7,98 (1H, d), 4,63 (1H, c), 2,75 (3H, d), 2,71 (3H, d)
301
2 4-CF3 N F: 516. RMN: 10,36 (2H, s), 8,20 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,10-4,00 (1H, m), 2,27-2,16 (1H, m).
302
2 4-CF3 N HCl F: 490. RMN: 10,75 (1H, s), 7,47 (1H, dd), 2,86-2,82 (2H, m), 2,74 (3H, d), 2,71 (3H, d)
303
2 H N F: 391. RMN: 10,16 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 2,28-1,11 (10H, m)
304
2 H N F: 393. RMN: 10,16 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 1,74-0,92 (11H, m)
305
2 H N F: 367. RMN: 10,18 (1H, s), 7,18 (1H, d), 2,85-2,81 (2H, m), 0,93 (9H, s)
306
2 CH cHex 2HCl F: 477. RMN: 1034 (1H, s), 7,74 (1H d), 3,53-3,44 (1H, m), 2,00-1,90 (2H, m).
307
97 4CF3 CH F: 410. RMN: 10,49 (1H, s), 6,96 (1H, d), 3,56 (2H, t), 2,80 (3H, s)
308
97 4-CF3 CH HCl F: 491. RMN: 10,56 (1H, s), 7,01 (1H, d), 2,80 (3H, s), 153 (6H, s), 1,44 (6H, s)
309
97 4-CF3 CH HCl F: 449. RMN: 10,59 (1H, s), 6,99 (1H, d), 2,81 (3H, s), 2,73 (3H, d)
310
97 4-CF3 CH F: 438. RMN: 10,49 (1H, s), 7,89 (1H, d), 5,06 (1H, t), 2,80 (3H, s)
311
97 4-CF3 CH F: 424. RMN: 10,46 (1H; s), 7,87 (1H, d), 4,89 (1H, d), 2,80 (3H, s)
312
97 4-CF3 CH F: 477. RMN: 10,48 (1H, s), 7,87 (1H, d), 3,36-3,18 (6H, m), 2,80 (3H, s)
313
97 4-CF3 CH HCl F: 463. RMN: 10,63 (1H, s), 7,02 (1H, d), 2,81 (3H, s), 1,26 (3H, t)
[Tabla 42] [Tabla 43]
314
97 4-CF3 CH HCl F: 505. RMN: 10,83 (1H, s), 7,91 (1H, d), 2,80 (3H, s), 130 (3H, t), 1,23 (3H, t)
315
97 4-CF3 CH HCl F: 449. RMN: 10,60 (1H, s), 7,90 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,09-1,25 (8H, m)
316
97 4-CF3 CH F: 452. RMN: 10,50 (1H, s), 7,89 (1H, d), 3,81-3,12 (9H, m), 2,80 (3H, s)
317
97 4-CF3 CH F: 424. RMN: 10,45 (1H, s), 7,87 (1H, d), 4,85 (1H, t), 2,80 (3H, s)
318
97 4-CF3 CH HCl F: 505. RMN: 10,57 (1H, s), 7,01 (1H, d), 2,80 (3H, s), 1,50 (6H, s), 1,45 (6H, s)
319
97 4-CF3 CH HCl F: 525. RMN: 10,55 (1H, s), 6,98 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,20-1,77 (4H, m)
320
97 4-CF3 CH HCl F: 461. RMN: 10,66 (1H, s), 7,05 (1H, d), 2,80 (3H, s), 2,23-1,77 (5H, m)
321
97 4-CF3 CH HCl F: 443. RMN: 10,72 (1H, s), 8,88 (2H, d), 7,78 (1H, dd), 4,91 (2H, s), 2,81 (3H, s).
322
97 4-CF3 CH F: 396. RMN: 10,47 (1H, s), 7,87 (1H, d), 4,88 (1H, t), 2,80 (3H, s)
323
97 4-CF3 CH F: 410. RMN: 10,45 (1H, s), 7,88
(1H, d), 4,92 (1H, t), 2,80 (3H, s)
324
100 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 1035 (2H, s), 6,97 (1H, d), 125 (6H, s), 0,67-0,37 (4H, m)
325
100 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 10,35 (1H, s), 6,97 (1H, d), 2,17-1,52 (12H, m), 1,24 (6H, s)
326
100 4-CF3 CH HCl F: 489. RMN: 1035 (2H, s), 6,97 (1H, d), 1,24 (6H, s), 0,92 (3H, t)
327
100 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 1037 (2H, s), 6,97 (1H, d), 1,24 (6H, s), 1,01 (6H, d)
328
100 4-CF3 CH HCl F: 541. RMN: 10,76 (1H, s), 6,98 (1H, d), 2,20-1,80 (4H, m), 0,680,38 (4H, m)
329
100 4-CF3 CH HCl F: 529. RMN: 10,76 (1H, s), 6,98 (1H, d), 3,61 (2H, s), 0,92 (3H, t)
330
100 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 1038 (1H, s), 7,44 (1H, d) , 2,02-1,49 (9H, m), 1,24 (6H, s)
331
100 4-CF3 CH HCl F: 475. RMN: 10,39 (1H, s), 7,44 (1H, d), 1,29 (6H, s), 1,24 (6H, s),
332
100 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 10,39 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 124 (6H, s), 0,89 (3H, t)
333
100 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 10,40 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 1,24 (6H, s), 0,89 (3H, t)
334
100 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 10,38 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 1,24 (6H, s), 0,90-0,85 (3H, m)
335
100 4-CF3 CH HCl F: 503. RMN: 1035 (2H, s), 6,97 (1H, d), 1,24 (6H, s), 0,92 (3H t)
336
101 4-CF3 CH HCl F: 461, RMN 10,40 (1H, s), 7,44 (1H, d), 2,00-1,80 (1H, m), 1261,22 (9H, m)
337
101 4-CF3 CH HCl F: 475. RMN: 1035 (2H, s), 6,97 (1H, d), 1,27 (3H, t), 1,24 (6H, s)
338
106 4-CF3 CH HCl F: 499. RMN: 11,80 (1H, s), 10,80 (1H, s), 7,10 (1H, d), 2,131,25 (12H, m)
[Tabla 44] [Tabla 45]
339
106 4-CF3 CH HCl F: 555. RMN: 10,77 (1H, s), 7,14 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,12-1,25 (12H, m)
340
106 4-Cl CH HCl F: 465. RMN: 11,76 (1H, s), 10,58 (1H, s), 7,36 (1H, d), 2,121,23 (12H, m)
341
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 1121 (1H, s), 9,14 (1H, m), 734 (1H, d), 2,121,27 (12H, m)
342
106 4-CF3 CH HCl F: 499. RMN: 11,78 (1H, s), 10,78 (1H, s), 7,11 (1H, d), 2,131,23 (12H, m)
343
106 4-Cl CH HCl F: 521. RMN: 10,55 (1H, s), 7,38 (1H, d), 3,60 (2H, s), 2,11-1,21 (12H, m)
344
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 10,94 (1H, s), 9,89 (1H, s), 7,75 (1H, d), 2,081,22 (12H, m)
345
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 10,98 (1H, s), 7,73 (1H, d), 4,03 (1H, m), 2,091,22 (12H, m)
346
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 10,97 (1H, s), 7,43 (1H, d), 4,03 (1H, m), 2,121,27 (12H, m)
347
106 4-CF3 CH 2HCl ES: 483, RMN; 11,43 (1H, s), 10,22 (1H, s), 8,96 (1H, s), 8,358,24 (2H, m), 4,18-4,07 (1H, m), 2,13-1,29 (12H, m)
348
106 4-F N cHex F: 397. RMN: 10,11 (1H, s), 8,30 (1H, t), 3,89-3,78 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,95-1,85 (2H, m).
349
106 4-Cl N cHex F: 413. RMN: 10,20 (1H, s), 8,12 (1H, d), 3,95-3,83 (1H, m), 2,83 (2H, t), 1,96-1,86 (2H, m).
350
106 4-MeO N cHex F: 409. RMN: 9,83 (1H, s), 6,01 (1H, d), 3,84 (3H, s), 3,24 (3H, s), 2,03-1,91 (2H, m).
351
106 4-Cl CH HCl F: 521. RMN: 10,53 (1H, s), 7,38 (1H, d), 3,60 (2H, s), 2,11-1,23 (12H, m)
352
106 4-Cl CH HCl F: 535. RMN: 6,94 (1H, s), 6,83 (1H, d), 3,05 (2H, s ancho), 2,08 (2H, s)
353
106 4-Cl CH HCl F: 495. RMN: 7,75 (1H, d), 6,79 (1H, d), 3,04 (2H, s ancho), 1,24 (6H, s)
354
106 4-CF3 CH 2HCl ES: 483. RMN: 11,31 (1H, s), 7,19 (1H, d), 4,15 (1H, m), 2,15-1,28 (12H, m)
355
106 4-Cl CH 2HCl F: 483. RMN: 7,98 (1H, d), 6,94 (1H, d), 3,05 (2H, s ancho), 2,80 (3H, s)
356
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 10,98 (1H, s), 7,43 (1H, d), 4,03 (1H, m), 2,13-1,27 (12H, m)
357
106 4-Cl CH 2HCl ES: 449. RMN: 11,25 (1H, s), 9,15 (1H, m), 734 (1H, d), 2,14-127 (12H, m)
358
106 4-Cl, 5-Cl CH HCl F: 515. RMN: 7,92 (1H, s), 731 (1H, s), 3,98-3,96 (1H, m), 1,24 (6H, s)
359
106 4Cl, 5-Cl CH HCl F: 503. RMN: 7,99 (2H, s), 733 (1H, s), 4,00-3,98 (1H, m), 2,80 (3H, s)
360
106 4-CF3 CH HCl F: 529. RMN: 7,90 (1H, d), 7,04 (1H, s), 3,05 (2H, s ancho), 124 (6H, s)
361
106 4-CF3 CH HCl F: 569. RMN: 7,96 (1H, d), 7,05 (1H, s), 3,06 (2H, s ancho), 220-2,17 (2H, m)
362
106 4-CF3 CH 2HCl F: 517. RMN: 8,37 (1H, d), 7,12 (1H, d), 3,07 (2H, s ancho), 2,80 (3H, s)
363
106 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 7,45 (1H, s), 7,06 (1H, d), 3,53 (1H, s ancho), 1,25 (6H, s)
364
106 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 7,89 (1H, d), 7,09 (1H, d), 3,05 (2H, s
ancho), 2,84 (2H, t)
365
106 4-Cl, 5 Me CH 2HCl F: 483. RMN: 834 (1H, d), 7,97 (1H, d), 3,91-3,90 (1H, m) 2,80 (3H, s)
[Tabla 46] [Tabla 47]
366 106
4-CF3 CH 2HCl F: 503. RMN: 8,03-8,00 (3H, m), 7,08 (1H, d), 2,80 (3H, s), 226-224 (2H, m)
367
106 4-CF3 CH 2HCl F: 483. RMN: 8,27 (1H, d), 732 (1H, s), 7,08 (1 H, d), 3,13-3,09 (1H, m)
368
106 4CF3 CH 2HCl F: 497. RMN: 8,23 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,14 (1H, d), 3,05 (2H, s ancho)
369
106 4-CF3 CH HCl F: 555. RMN: 7,97 (1H, d), 730 (1H, s), 3,133,09 (1H, m), 2,13-2,10 (1H, m)
370
106 H N HCl F: 351. RMN: 8,52 (1H, d), 721 (1H, d), 2,85 (2H, t), 0,35-0,31 (2H, m)
371
106 4-Cl CH HCl F: 467. RMN: 7,24 (1H, s), 6,78 (1H, dd), 3,54 (1H, s ancho), 2,18 (2H, s)
372
106 4-Cl CH HCl F: 483. RMN: 7,77 (1H, d), 6,95 (1H, d), 4,62 (1H, c), 3,53 (1H, s ancho)
373
106 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 7,33 (1H, d), 7,04 (1H, d), 3,52 (1H, s ancho), 2,84 (2H, t)
374
106 4-Cl, 5-Cl CH HCl F: 501. RMN: 7,31 (1H, s), 7,12 (1H, d), 3,973,96 (1H, m), 2,84 (2H, t)
375
106 4-Cl CH HCl F: 481. RMN: 7,32 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 3,04 (2H, s ancho), 2,83 (2H, t)
376
106 4-CF3 CH 2HCl F: 483. RMN: 8,05 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,08 (1H, d), 3,54 (1H, s ancho)
377
106 4-Cl CH HCl F: 481. RMN: 7,74 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 3,05 (2H, s ancho), 134-131 (1H, m)
378
106 4-CF3 CH HCl F: 515. RMN: 7,89 (1H, d), 726 (1H, s), 3,05 (2H, s ancho), 1,94-1,89 (4H, m)
379
106 4-Cl CH HCl F: 495. RMN: 10,89 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 3,60 (2H, s), 2,74 (3H, d), 2,68 (3H, d)
380
106 4-CF3 CH HCl F: 529. RMN: 10,89 (1H, s), 6,94 (1H, d), 3,60 (2H, s), 2,74 (3H, d),
2,69 (3H, d)
381
106 4-CF3 CH F: 529. RMN: 10,89 (1H, s), 6,94 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,74 (3H, d), 2,69 (3H, d)
382
106 4-CF3 CH HCl F: 517. RMN: 10,76 (1H, s), 7,967,87 (2H, m), 6,96 (1H, d), 4,63 (1H, c), 2,14-1,72 (7H, m).
383
106 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 7,32 (1H, d), 7,05 (1H, d), 3,53 (1H, s ancho), 2,84 (2H, t)
384
106 4-CF3 CH HCl F: 501. RMN: 7,29 (1H, s), 7,27 (1H, d), 3,54 (1H, s ancho), 2,19 (3H, s)
385
106 4-CF3 N HCl F: 504. RMN: 8,02 (1H; d), 7,22 (1H, d), 3,26-3,21 (1H, m), 2,87 (3H, s)
386
106 4-CF3 CH 2HCl F: 483. RMN: 11,46 (1H, s), 8,97 (1H, s), 4,13 (1H, m), 2,14-129 (12H, m)
387
106 4-CF3 CH 2HCl F: 483. RMN: 11,26 (1H, s), 9,02 (1H, s), 4,14 (1H, m), 2,14-1,28 (12H, m)
388
106 4-CF3 N HCl F: 504. RMN: 836 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 3,26-3,21 (1H, m), 2,81 (3H, s)
389
106 4-CF3 CH Fum F: 583. RMN: 10,85 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,05 (1H, s), 2,82-2,61 (4H, m), 1,34 (6H, s).
390
106 4-Cl CH 2HCl F: 463. RMN: 8,69 (1H, s), 7,73 (1 H, s), 6,85 (1H, dd), 3,04 (2H, s ancho)
391
106 4-Cl CH 2HCl ES: 469. RMN: 8,19 (1H, d), 7,15 (1H, d), 3,53 (1H, s ancho), 2,80 (3H, s)
[Tabla 48]
392
106 4-CF3 CH 2HCl F: 483. RMN: 8,66 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,32 (1H, s), 2,11-2,09 (1H, m)
393
106 4-Cl CH HCl ES: 467, RMN; 7,78 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 3,52 (1H, s ancho), 2,84 (2H, t)
394
106 4-Cl CH HCl F: 467. RMN: 8,08 (1H, d), 7,02 (1H, s), 3,54 (1H, s ancho), 2,18 (3H, s)
395
106 4-Cl CH 2HCl F: 469. RMN: 7,99 (1H, d), 6,80 (III, dd), 353 (1H, s ancho), 2,80 (3H, s)
396
106 4-Cl CH HCl F: 467. RMN: 8,10 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 3,52 (1H, s ancho), 2,84 (2H, t)
397
106 4-Cl CH HCl F: 481. RMN: 1038 (1H, s), 7,78 (1H, d), 4,47 (1H, d), 2,14-1,72 (7H, m), 1,24 (6H, s).
398
106 4-CF3 CH F: 577. RMN: 10,76 (1H, s), 7,89 (1H, d), 3,61 (2H, s), 1,95-1,41 (4H, m)
399
106 4-CF3 CH F: 563. RMN: 10,76 (1H, s), 7,89 (1H, d), 3,66-3,58 (4H, m), 1,58 (1H, m)
400
106 5-Cl N HCl F: 385. RMN: 823-8,21 (2H, m), 7,19 (1H, d), 2,84 (2H, t), 0,48-0,43 (2H, m)
401
106 4-Cl CH HCl F: 521. RMN: 8,01 (1H, d), 7,14 (1H, d), 355 (1H, s ancho), 2,12-2,09 (1H, m)
402
107 4-CF3 CH HCl F: 499. RMN: 7,97 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,30 (1H, s), 3,54 (1H, s ancho)
403
107 4-CF3 N HCl F: 516. RMN: 8,82 (1H, d), 7,42 (1H, d), 3,65 (1H, s ancho), 1,25 (6H, s)
404
107 4-Cl CH HCl ES: 465. RMN: 8,03 (1H, d), 7,15 (1H, s), 6,39 (1H, d), 3,55 (1H, s ancho)
[Tabla 49] [Tabla 50]
405
107 4-CF3 N HCl F: 516. RMN: 8,84 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 3,10-3,05 (1H, m), 2,85 (2H, t)
406
107 4-Cl CH HCl F: 465. RMN 8,02 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,81 (1H, dd), 3,54 (1H, s ancho)
407
107 4-CF3 N HCl F: 502. RMN 8,82 (1H, d), 7,06 (1H, s), 3,52 (1H, s ancho), 2,18 (3H, s)
408
107 4-CF3 N HCl F: 518. RMN 8,83 (1H, d), 6,97 (1H, d), 4,64 (1H,q), 3,52 (1H, s ancho)
409
107 4-CF3 N HCl F: 502. RMN: 8,43 (1H, d), 7,31 (1H, d), 3,0-3,05 (1H, m), 2,85 (2H, t) F: 556. RMN: 8,69 (1H, d), 7,61
410
107 4-CF3 N HCl (1H, s), 3,25-3,21 (1H, m), 3,10-3,06 (1H, m)
411
107 4-CF3 N HCl F: 500. RMN 8,48 (1H, d), 7,65 (1H d), 6,41 (1H, dd), 3,26-3,21 (1H,m)
412
107 4-CF3 N HCl F:516. RMN 8,81 (1H, d), 7,43 (1H, s), 3,25-3,21 (1H, m), 125 (3H ,s)
413
107 4-CF3 N HCl F:502, RMN; 8,43 (1H, d), 731 (1H, d), 3,52 (1H, s ancho), 2,85 (2H, t)
414
107 4-Cl CH HCl F:479. RMN: 7,89 (1H, d), 6,94 (1H,d), 6,39 (1H,dd), 3,05 (2H, s ancho)
415
107 4-CF3 CH HCl F:513. RMN: 7,84 (1H, d), 7,06 (1H, s), 6,40 (1H dd), 3,06 (2H, s ancho)
416
107 4-OCH2-CF3 N F:449. RMN: 8,70 (1H, t), 6,16 (1H, d), 5,01 (2H,q). 0,27-0,23 (2H, m)
417
107 4-Cl N HCl F: 482. RMN: 10,38 (1H, s), 7,78 (1H,d), 4,47 (1H,d), 2,141,72 (7H m),124 (6H ,s).
418
107 4-CF3 HCl F: 516. RMN: 8,84 (1H, d), 7,41 (1H, s), 3,53 (1H, s ancho), 2,85 (2H, t) F: 385. RMN: 7,42
419
107 5-Cl HCl 8,22 (2H, s), (1H, s), 1,24 (6H, s), 0,49-0,45 (2H, m)
420
107 4-CF3 HCl F:500. RMN: 8,74 (1H, d), 7,65 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 3,26-3,21 (1H,m)
421
107 H HCl F:379. RMN: 8,39 (1H, t), 7,19 (1H, d), 4,43-4,34 (2H, m), 2,84 (2H, t)
422
112 4-Cl HCl F: 521. RMN: 10,77 (1H, s), 7,82 (1H, d), 4,53-4,44 (1H, m), 1,571,27 (5H, m).
423
112 4-Cl HCl F: 481. RMN: 1038 (1H, s), 7,78 (1H, d), 4,53-4,41 (1H, m), 1,24 (6H ,s).
424
112 4-CF3 HCl F: 515. RMN: 10,49 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,05 (1H, d), 4,65-4,52 (1H, m), 1,25 (6H, s).
425
112 4-CF3 HCl F: 503. RMN: 10,72 (1H, s), 8,37 (1H, d), 4,59 (1H, d), 3,59-3,48 (1H, m), 3,30-3,18 (1H, m). F: RMN: 10,79 7,97
426
112 4-CF3 HCl 555, (1H, s), (1H, d), 7,07 (1H, d), 4,65-4,53 (1H, m) 3,62 (2H, s).
427
113 cHex HCl F: 477. RMN: 9,71 (1H, s), 8,07 (1H, d), 6,17 (1H, d), 3,95-3,84 (1H, m), 2,85-2,76 (5H, m).
428
113 cHex F: 478. RMN: 9,54 (1H, s), 7,92 (1H, d), 5,76 (1H, d), 2,81 (2H, t), 1,74-1,62 (2H, m).
[Tabla 51]
Ej
Sin Estr Dat
429
2 F: 379. RMN: 10,30 (1H, s), 825 (1H, s), 3,24 (3H, s), 2,86-2,52 (4H, m), 1,98-1,19 (10H, m)
430
2 F: 379. RMN: 10,54 (1H, s), 8,34 (1H,d), 7,62-7,54 (2H, m), 3,53-3,42 (1H, m), 3,26 (3H, s).
[Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54]
No
R3 R1 No R3 R1
1
4-Cl 6 4-Cl
2
4-Cl 7 4-Cl
3
4-Cl 8 4-Cl
4
4-Cl 9 4-Cl
5
4-Cl 10 4-Cl
11
4-CF3 22 4-Cl
12
4-CF3 23 Cl 4-Cl
13
4-CF3 24 4-CF3
14
4-CF3 25 4-CF3
15
4-CF3 26 4-Cl
16
H 27 4-Cl
17
4-Me 28 4-CF3
18
4-Cl 29 4-CF3
19
4-Cl 30 4-Cl
20
4-CF3 31 4-Cl
21
4-CF3 32 4-CF3
33
4-CF3 44 4-CF3
34
4-Cl 45 4-CF3
35
4-Cl 46 4-Cl
36
4-CF3 47 4-Cl
37
4-CF3 48 4-CF3
38
4-Cl 49 4-CF3
39
4-Cl 50 4-Cl
40
4-CF3 51 4-Cl
41
4-CF3 52 4-Cl
42
4-Cl 53 4-Et
43
4-Cl 54 4-Me
(Ejemplos de Ensayo)
Las actividades farmacológicas de los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se confirman mediante los siguientes ensayos.
1. Análisis de unión al receptor utilizando células que expresan establemente VR1
1) Construcción de una célula que expresa establemente VR1 humano
Se obtuvo el ADNc en toda su longitud que codifica VR1 humano mediante el siguiente método. En primer lugar, se sintetizó una primera hebra de ADNc llevando a cabo la transcripción inversa de ARNm de cerebro humano utilizando una transcriptasa inversa. A continuación, se llevó a cabo la PCR mediante el método de "Arranque en Caliente" (Hot Start en sus siglas Inglesas) utilizando esta primera hebra de ADNc como molde y utilizando ADN polimerasa Taq. En la PCR anteriormente mencionada, se utilizó un oligonucleótido que consistía en la secuencia del nucleótido 424o a 443o de una secuencia de ADNc conocida convencionalmente de VR1 humano (Genbank AJ277028,1) como cebador efector, y un oligonucleótido que consistía en una secuencia de la cadena complementaria de la secuencia del nucleótido 3082o a 3100o como cebador antisentido, y en primer lugar se llevó a cabo la desnaturalización térmica a 98°C (1 minuto) y a continuación se repitió 35 veces un ciclo que consistía en 98°C (15 segundos)/63°C (30 segundos)/72°C (3 minutos).
La clonación del fragmento de ADN amplificado de este modo se llevó a cabo utilizando el vector pCR-XL-TOPO (TOPO XL PCR Cloning Kit; Invitrogen, USA). El ADNc humano de VR1 solo se aisló mediante digestión del ADN plasmídico resultante con una enzima de restricción EcoRI y a continuación se integró en el plásmido pcDNA3.1(+) (Invitrogen, USA). En este caso, las operaciones de ingeniería genética anteriores se llevaron a cabo por medio de métodos conocidos convencionalmente (Sambrook, J. et al., "Molecular Cloning - A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001) y de acuerdo con las instrucciones adjuntadas a los reactivos respectivos.
A continuación, el pcDNA3.1 con VR1 resultante se transfirió a células HEK 293. Por medio de la selección de células HEK 293 con VR1 utilizando medio DMEM (Invitrogen, USA) que contenía FBS 10%, 100 µg/ml de estreptomicina, 100 U/ml de penicilina y 400 µg/ml de G 418, se preparó una cepa celular que expresaba establemente el receptor. La célula que expresaba establemente el receptor se subcultivó en el medio descrito anteriormente.
2) Preparación de una muestra de membrana
Las células HEK 293 con VR1 descritas anteriormente se produjeron en masa en una placa y a continuación, después de descartar el medio, se rasparon después de añadir PBS enfriado con hielo. La centrifugación se llevó a cabo a 1000 rpm y a 4°C durante 10 minutos, y el residuo resultante se homogeneizó añadiendo un tampón de homogeneización (Tris-HCl 25 mM, sacarosa 220 mM, pH 7,4) y se centrifugó a 2.200 rpm y a 4°C durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 30.000 x g y a 4°C durante 20 minutos y el residuo resultante se mezcló con Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, y se centrifugó a 30.000 x g y a 4°C durante 20 minutos, y esta operación se repitió dos veces. El residuo resultante se suspendió en Tris-HCl 25 mM, pH 7,4, y la concentración de proteína se determinó utilizando una solución de tinción para análisis de proteínas (Bio-Rad, USA). La muestra de membrana preparada de este modo se almacenó a -80°C.
3) Análisis de unión al receptor
Esto se llevó a cabo modificando el método de [Neurosci., 57: 747 - 757 (1993)]. En cuanto al tampón de análisis, se utilizaron Tris-HCl 25 mM, BSA 0,025%, pH 7,4. Cada compuesto de ensayo, 50 µl de [3H]RTX (alrededor de 50.000 dpm; Perkin Elmer Life Science, USA) y la muestra de membrana anteriormente mencionada (cantidad de proteína de alrededor de 25 µg) se suspendieron en una microplaca hasta un volumen total de 300 µl, se incubaron a 37°C durante 60 minutos y a continuación se incubaron sobre hielo durante 10 minutos. A esto se le añadió una porción de 200 µg/50 µl de glicoproteína ácida α1 (AGP; Sigma) enfriada con hielo y se incubó adicionalmente durante 5 minutos. La finalización de la incubación se llevó a cabo mediante filtración rápida del líquido de reacción utilizando un filtro GF/B (Perkin Elmer Life Science, USA). Después de lavar 7 veces con tampón Tris-HCl 25 mM enfriado con hielo (pH 7,4), se midió la radiactividad del filtro por medio de un contador de centelleo. Con respecto a la unión específica, una parte sustituida con 1 µM de RTX entre la unión total de [3H]RTX con el receptor VR1 que expresa establemente la fracción de la membrana celular se consideró como la unión específica originada a partir del receptor VR1. La evaluación de los compuestos de ensayo se llevó a cabo de la siguiente manera. Esto es, se calculó la reducción de la cantidad de unión en el momento de la adición de cada compuesto como un valor relativo cuando la reducción de la cantidad de unión en el momento de la adición de RTX se consideró como el 100%. Con posterioridad, se calculó el valor de CI50 mediante un método de regresión Logístico.
Se demostró que los compuestos de la presente invención tenían una buena actividad. La actividad inhibidora de la unión al receptor VR1 de los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se ilustra en los siguientes paréntesis. El valor es un valor de CI50 mostrado en µM.
Número de Ejemplo (valor de CI50, µM): 1 (0,012), 17 (0,0058), 105 (0,0042), 106 (0,052), 107 (0,013), 108 (0,019), 119 (0,045), 170 (0,0026), 173 (0,0056), 176 (0,0089), 178 (0,062), 248 (0,031), 307 (0,0098), 321 (0,025), 327 (0,0037), 334 (0,023), 335 (0,087), 367 (0,015), 386 (0,018), 400 (0,06)
Además, los compuestos de los Ejemplos 2, 5 a 12, 15 a 21, 23 y 24, 26 a 34, 36 a 50, 52 a 58, 60 y 61, 63 a 66, 68 a 71 y 73 a 94 mostraron valores de CI50 de 5 µM o menores. Se confirmó por medio de este análisis que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tenían afinidad por el receptor VR1.
2. Medición de la actividad inhibidora de la corriente eléctrica inducida por capsaicina utilizando células que expresan establemente VR1
Las células HEK 293 que expresaban el receptor VR1 preparadas en el Ejemplo de Ensayo 1 anteriormente mencionado se inocularon sobre un cubre de vidrio recubierto con poli-D-lisina a una densidad de 1 a 1,5 x 104 células/cm2. Esto se dejó estar en una incubadora con CO2 (37°C, 5% CO2) y se utilizó en este ensayo después de un lapso de 3 a 15 horas.
Tomando nota del registro zonal de células completas de las células HEK 293 que expresaban el receptor VR1 en condiciones de registro de voltaje, se midió la respuesta de la corriente inducida por la aplicación tópica de capsaicina (1 µM) a la proximidad de las células. Los compuestos de ensayo se disolvieron en un líquido extracelular y se aplicaron a una cámara con múltiples cubas. La composición (mM) de la solución extracelular se ajustó a NaCl 145, CsCl 5, CaCl2 1, MgCl2 1, HEPES 10 y glucosa 10 [pH = 7,3]. La composición (mM) de la solución intracelular se ajustó a CsCl 120, MgCl2 2, HEPES 10, BAPTA 10, Na2 GTP 0,2, Mg ATP 4 y fosforcreatina Na2 4 [pH = 7,2]. definiendo la respuesta de la corriente a la capsaicina en ausencia del compuesto de ensayo como 100% y aplicando continuamente cada compuesto de ensayo partiendo de una concentración más baja, se midió la tasa de inhibición a cada concentración. El valor de CI50 se calculó mediante recursión no lineal a partir de la respectiva tasa de inhibición.
Como resultado, los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención mostraron una buena acción inhibidora. Por ejemplo, el valor de CI50 del compuesto de Ejemplo 107 fue 8,8 nM. Por medio de este ensayo, se confirmó que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tienen la acción de inhibición de la activación del receptor VR1.
3. Ensayo de la Capsaicina
La acción inhibidora sobre el comportamiento debido al dolor de los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se evaluó de acuerdo con el método descrito en una referencia [Neuropharmacol., 31: 1279 - 1285 (1992)]. Esto es, cuando se administran 1,6 µg de capsaicina a una planta de un ratón (ddY, macho, 4 a 5 semanas de edad), ésta induce comportamiento de lamedura de la pata. La acción supresora del comportamiento debido al dolor se evaluó midiendo el tiempo de expresión del comportamiento de lamedura de la pata durante 5 minutos después de la administración. Cada compuesto de ensayo se administró oralmente 45 minutos antes de la administración de la capsaicina. La evaluación de los compuestos de ensayo se llevó a cabo calculando cada tasa de inhibición del grupo de administración del compuesto de ensayo cuando se consideró que el tiempo de expresión del comportamiento de lamedura de la pata del grupo al que se administró el vehículo era el 100%.
Como resultado, los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención mostraron una fuerte acción inhibidora del comportamiento debido al dolor en el momento de su administración oral. La tasa de inhibición después de la administración oral de los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se ilustra en los siguientes paréntesis.
Número de Ejemplo (tasa de inhibición): 1 (45%), 17 (54%), 54 (34%), 73 (95%), 107 (53%), 179 (58%), 238 (51%), 261 (56%), 282 (64%), 288 (44%), 321 (67%), 334 (58%), 335 (49%), 347 (57%)
Basándose en los resultados anteriores, se mostró que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tienen una buena acción inhibidora del comportamiento debido al dolor basándose en la acción de inhibición de la activación del receptor VR1.
4. Ensayo del modelo de ligación del nervio espinal
La acción inhibidora del comportamiento debido al dolor de los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se evaluó de acuerdo con el método descrito en una referencia [Pain, 50: 355 - 363 (1992)]. Bajo anestesia de pentobarbital, se realizó una incisión en la piel lumbar y el músculo de una rata (SD, macho, 5 a 6 semanas de edad) y se expuso el nervio lumbar retirando el proceso transversal de la vértebra lumbar L 6. Los nervios espinales L5 y L6 se ligaron con un hilo de seda y a continuación se suturó la herida. El tratamiento se aplicó al lado izquierdo.
La evaluación del efecto del fármaco se llevó a cabo al cabo de 7 a 15 días de la operación. El umbral del dolor para el estímulo mecánico se examinó mediante el ensayo con filamentos de von Frey (VFH). La resistencia mínima al filamento (unidad: gramo) que muestra evitación de la reacción cuando se estimula una planta se sometió a conversión logarítmica y se utilizó como el umbral del dolor para el estímulo mecánico.
Los individuos que tenían una disminución del umbral del dolor se seleccionaron de antemano por medio del ensayo VFH el día anterior a la evaluación del efecto del fármaco y se dividieron en grupos de tal manera que la diferencia en el umbral del dolor entre los grupos respectivos se volvió pequeña.
Los compuestos de ensayo se administraron oralmente 60 minutos antes de la evaluación del efecto del fármaco. La evaluación de los compuestos de ensayo se llevó a cabo calculando cada tasa de mejora del grupo de administración del compuesto de ensayo cuando se consideró el valor umbral de la pata del lado de la operación en el grupo al que se había administrado vehículo como 0%, y el valor umbral de la pata del lado sin operación en este grupo como el 100%.
Como resultado, se confirmó que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención muestran una fuerte acción supresora sobre el comportamiento debido al dolor también en este ensayo. Por ejemplo, el compuesto de Ejemplo 107 y el compuesto de Ejemplo 347 restauraron completamente el valor umbral de la pata del lado de la operación al intervalo de valor umbral de la pata del lado sin operación después de la administración oral.
En cuanto al resultado de los Ejemplos de Ensayo 1 y 2, se reveló que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tenían buena acción inhibidora sobre la activación de VR1, Además, basándose en los resultados de los Ejemplos de Ensayo 3 y 4, se reveló que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tenían una notable acción supresora del dolor. Por lo tanto, los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado el receptor VR1, a saber los dolores neuropáticos (p. ej., neuralgia postherpética, neuropatía diabética y similares), dolores nociceptivos (p. ej., dolor articular, dolor postoperatorio, dolor dorsal y similares), dolores de cabeza (p. ej., migraña, cefalea en racimo y similares), dolor por cáncer, fibromialgia, o trastornos de la función de la vejiga (p. ej., vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, nocturia, síndrome de la vejiga dolorosa, cistitis intersticial, prostatitis no bacteriana crónica y similares), o disfunción de la vejiga acompañada de hipertrofia prostática. Además, también son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención del picor, el dolor de muelas, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la tos, la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable.
La preparación farmacéutica que comprende el compuesto (I) o una de sus sales como ingrediente activo se prepara utilizando portadores, cargas y otros agentes aditivos utilizados generalmente en la preparación de las preparaciones farmacéuticas.
La administración puede ser administración oral mediante comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares o administración parenteral mediante inyectables para inyección intravenosa, inyección intramuscular y similares, supositorios, preparaciones transdérmicas, preparaciones transnasales, inhalaciones y similares. La dosis es decidida opcionalmente en respuesta a los casos individuales teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y similares de los objetivos que van a recibir la administración, pero en el caso de la administración oral, ésta es aproximadamente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por día por adulto, y se administra de una vez o dividiéndola en 2 a 4 veces. Asimismo, cuando se administra intravenosamente dependiendo de los síntomas, ésta se administra de una a dos o más veces al día generalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg cada vez por adulto. Además, en el case de la inhalación, ésta se administra de una a dos o más veces al día generalmente en el intervalo de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg cada vez por adulto.
En cuanto a la composición sólida para la administración oral mediante la presente invención, se utilizan comprimidos, polvos, gránulos y similares. En tal composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos una carga inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, silicato de aluminio y magnesio o similares. De acuerdo con la manera habitual, la composición puede contener aditivos inertes tales como lubricantes (p. ej., estearato de magnesio y similares), disgregantes (p. ej., carboximetilalmidón sódico y similares) y agentes solubilizantes. Según requiera la ocasión, los comprimidos o las píldoras se pueden revestir con un revestimiento de azúcar o un agente de revestimiento gástrico o entérico.
En cuanto a la composición líquida para su administración oral, se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables, y se pueden usar diluyentes inertes utilizados generalmente tales como agua purificada, etanol y similares. Además de los diluyentes inertes, esta composición puede contener agentes auxiliares tales como agentes solubilizantes, agentes humectantes, agentes suspensores y similares, edulcorantes, correctores, sustancias aromáticas y antisépticos.
En cuanto a los inyectables para la administración parenteral, se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. En cuanto al disolvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal (p. ej., aceite de oliva o similares), etanol o alcoholes similares, polisorbato 80 (nombre de la Farmacopea) y similares. Tal composición puede contener adicionalmente agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes y agentes solubilizantes. Se sintetizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, formulación de bactericidas o irradiación. Además, también se pueden utilizar produciendo composiciones sólidas estériles y disolviéndolos o suspendiéndolos en agua estéril o un disolvente estéril para inyectables antes de su uso.
Se utilizan preparaciones transmucosales tales como inhalaciones, preparaciones transnasales y similares en forma de sólido, líquido o semisólido, y se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos convencionales. Por ejemplo, excipientes tales como lactosa, almidón y similares y también se pueden añadir opcionalmente agentes para el ajuste del pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizadores, espesantes y similares. Para su administración se puede utilizar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto tal cual o en forma de un polvo de mezcla formulada, o en forma de una solución o suspensión en combinación con vehículo médicamente aceptable, utilizando un dispositivo conocido convencionalmente tal como un dispositivo de inhalación de administración medida o similares o un pulverizador. El inhalador de polvo seco o similares puede ser para uso de administración sencilla o múltiple, y se puede utilizar un cápsula que contiene polvo seco o polvo. Alternativamente, puede estar en forma de una pulverización de aerosol presurizado o similares que utiliza un propelente apropiado tal como un gas adecuado de clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono o similares.
En la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicérido de ácido graso
o manteca de cacao se funde, y a esto se le añade el ingrediente activo y se dispersa uniformemente por medio de agitación. Después de eso, se inyecta en un molde apropiado y se enfría para efectuar la solidificación. Las preparaciones en forma de líquido incluyen una solución, una suspensión, un enema de almacenamiento y una emulsión tal como agua o una solución acuosa de propilenglicol.
Aplicabilidad Industrial
Puesto que los compuestos como ingredientes activos de las preparaciones farmacéuticas de la presente invención tienen una fuerte de inhibición de la activación del receptor de capsaicina VR1 y buenas acciones farmacológicas sobre éste, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado VR1, tales como las enfermedades en las que está implicado VR1, particularmente dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor de cabeza, trastorno de la función de la vejiga, y similares.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de 2-aminobenzamida de formula (I) o una de sus sales, para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga, donde
    los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
    un anillo de benceno o un anillo de piridina,
    R3: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo,
    m: 1, 2 o 3,
    R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH,
    R6: H o alquilo C1-C6,
    un heteroanillo monocíclico, cicloalqueno o un anillo de benceno, donde el anillo representado por A puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, y oxo,
    R1: alquilo C1-C6, -L-cicloalquilo, -L-cicloalquenilo, -L-heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, -Lheteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, -L-heteroanillo saturado que contiene nitrógeno con unión de tipo puente, -L-fenilo, o -L-piridilo, con la condición de que, como tipo de anillo A cuando R1 es alquilo C1-C6, éste significa un anillo que forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa,
    donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G,
    y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,
    Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, N+(alquilo C1-C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)-fenilo, -NR6cicloalquilo y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico,
    p: 0, 1 o 2,
    L: enlace o alquileno C1-C6,
    R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6 o -OH, y 106
    n: 1 o 2.
  2. 2.
    El derivado de 2-aminobenzamida para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga como se ha reivindicado en la reivindicación 1,
    donde A es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxilo y sustituido además opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilen(C1-C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6.
  3. 3.
    Un derivado de 2-aminobenzamida representado mediante la siguiente fórmula general (I') o una de sus sales, donde
    los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:
    X: N o CH,
    W: CH,
    R3a y R3b: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -Ohalogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo,
    R4 y R5 : iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH,
    R6: H o alquilo C1-C6,
    heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxilo, y sustituido además opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilen(C1-C6)-OH, -alquilen(C1-C6)-NR4R5,
    -alquilen(C1-C6)-CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6, R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, o piridilo, con la condición de que, en cuanto al tipo de anillo A cuando R1 es alquilo C1-C6, éste significa un anillo que forma indolina,
    tetrahidroquinolina, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina junto con el anillo de benceno con el que se condensa, donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G, y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que
    contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G, Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, -N+(alquilo C1-C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)-fenilo, -NR6-cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico,
    p: 0, 1 o 2, 107 R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, o -OH, y
    n: 1 o 2.
  4. 4.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3, donde el anillo A forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa.
  5. 5.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 4, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico y heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,
    Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, N+(alquilo C1-C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)-fenilo, -NR6cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico.
  6. 6.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 5, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, dioxolanilo y piperidilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, -NR4R5 o cicloalquilo.
  7. 7.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,
    Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S(O)p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6,
    -
    N+(alquilo C1-C6)3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen(C1-C6)-fenilo,
    -
    NR6-cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico.
  8. 8.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 7, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, dioxolanilo y piperidilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, -NR4R5 o cicloalquilo.
  9. 9.
    El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste en: 4-cloro-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida,
    2-(ciclohexilamino)-N-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 4-cloro-N-[(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-2-{[(1R,2S)-2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}benzamida,
    N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4
    (trifluorometil)benzamida,
    N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-(piridin-4-ilamino)-4-(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4(trifluorometil)benzamida,
    N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(1R,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4
    (trifluorometil)benzamida, 2-{[(1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-N-[(2R)-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-4(trifluorometil)benzamida,
    2-{[(1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-4(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1-isobutilpiperidin-4-il)amino]-4-(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4-(trifluorometil)benzamida, N-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il)-2-{[(1R,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}4-(trifluorometil)benzamida, N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(3S)-1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4-(trifluorometil)benzamida,
    2-[(1-butilpiperidin-4-il)amino]-N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1-H-indol-6-il)-4-(trifluorometil)benzamida,
    N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4(trifluorometil)benzamida,
    5 2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluorometil)benzamida, 2-{[(1S,2S)-2-pirrolidin1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4-(trifluorometil)benzamida, y
    N-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-{[(1S,2R)-2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-6(trifluorometil)nicotinamida.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende el derivado descrito en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 y 10 un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Un derivado de 2-aminobenzamida como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 para su uso en un método para el tratamiento o la prevención deL dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza o el trastorno de la función de la vejiga.
  12. 12.
    El uso del derivado descrito en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente
    15 aceptables para la fabricación de un agente para el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza o el trastorno de la función de la vejiga.
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