CN101312720A - 2-氨基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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平林亮治
小金丸阳平
宗像亮介
米泽公一
木曾哲男
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明基于辣椒素受体VR1活化抑制作用，提供一种伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等的新型且优异的治疗或预防药。本发明人发现一种特征在于在酰胺基的氮原子上具有单环缩合的苯环、在该酰胺基的邻位上具有被低级烷基氨基或环基取代的氨基的苯甲酰胺衍生物，确认其具有很强的VR1活化抑制作用和基于该作用的优异的药理作用，从而成为伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等与VR1相关的疾病的良好的治疗或预防药，从而完成本发明。

Description

2-氨基苯甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及一种作为药物、特别是作为辣椒素受体VR1(VanilloidReceptor 1)的活化抑制剂有用的新型的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐，及其药物。
背景技术
VR1是存在于初级传入感觉神经(主要是C纤维)的受体，涉及各种疾病时的疼痛。该受体通过作为唐辛子的主要成分的辣椒素而活化，引起疼痛。已知对于VR1缺失小鼠，不仅由辣椒素引起的疼痛反应消失，而且炎症时的痛觉过敏也减弱[Nature 405：183-187(2000)]。
已知辣椒素如上述那样通过活化VR1而引起疼痛，但由于持续地活化使传入神经脱敏，而抑制以后的活化，反而显示出镇痛作用[Pharmacol.Rev.51：159-211(1999)；Drugs Aging 18：561-573(2001)]。实际上，如带状疱疹后神经痛或糖尿病性神经障碍痛的神经原性疼痛、如属于炎症性疼痛的类风湿性关节痛的伤害感受性疼痛(nociceptivepain)的治疗中，使用辣椒素霜。另一方面，已知不仅VR1激动剂，而且VR1拮抗药也通过抑制VR1受体的活化而显示出镇痛作用。例如，有报道称自古已知的VR1拮抗药辣椒平(カプサゼピン)，在动物模型中对神经原性疼痛、炎症性疼痛有效[J.Pharmacol.Exp.Ther.304：56-62(2003)]。
作为认为VR1受体的激动剂或拮抗药显示出有效性的疾病，例如可列举：带状疱疹后神经痛[Clin.Ter.15：510-526(1993)]、糖尿病性神经障碍[Arch.Intern.Med.151：2225-2229(1991)]等神经原性疼痛；关节痛[Clin.Ther.13：383-395(1991)]、术后痛[J.Pharmacol.Exp.Ther.314：410-421(2005)]、背部痛[Pain 106：59-64(2003)]等伤害感受性疼痛；偏头痛[Cephalalgia 20：597-602(2000)]、丛集性头痛[Clin.J.Pain 5：49-53(1989)]等头痛；或者癌性疼痛[J.Neurosci.25：3126-3131(2005)]、纤维肌痛症[Semin.Arthritis Rheum.3：41-47(1994)]。VR1受体的活化抑制剂在上述疾病的治疗中有用。
另外，已知对于脊髓损伤患者等，通过将辣椒素或其类似物超强辣素(レジニフエラトキシン)(RTX)注入到膀胱内而减轻膀胱功能障碍[J.Urol.162：3-11(1999)]。认为这与镇痛作用同样，是基于传入神经的脱敏作用而产生的。因此，VR1受体的活化抑制剂，除了对膀胱过度活动症、尿失禁、神经原性膀胱、夜间尿频等膀胱功能障碍有用以外，对伴随前列腺肥大的膀胱功能异常[Drugs Aging 18：561-573(2001)]也有用。另外，暗示通过抑制VR1受体的活化，对疼痛性膀胱症[J.Urol.176：797-801(2006)]、间质性膀胱炎[Can.J.Urol.6：737-744(1999)]、慢性非细菌性前列腺炎[Eur.Urol.48：162-167(2005)]有治疗效果。
近年来，开展了具有VR1活化抑制作用的化合物的研究。例如，有报道称将下述通式表示的衍生物作为VR1调节剂对疼痛等的治疗有用(专利文献1)。
[化1]
(式中、Z表示C＝O或N；V和U分别独立地表示选自O、S、C＝O、-CH2-、-NR2-[这里R2为H、C1-4烷基等]的基团；W表示C或N；J表示氢等；L表示-NH-C(O)-(CH2)q-、-C(O)-NH-(CH2)q-等[这里q为0-2]；A环表示C3-7环烷基、苯基等；R1独立地表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、-卤素、-CF3、-O-CF3、-NH2、-NH(C1-4烷基)等；n表示0-5。详细请参照该公报。)
另外，有报道称下述通式(HI)表示的甲酰胺衍生物作为VR1调节剂对疼痛等的治疗有用(专利文献2)。
[化2]
Figure A20068004385700082
(式中，P为芳基或杂芳基等；W、X和Y形成5元含氮杂芳香环[这里，W、X和Y选自CR1a、NR1b、N、S和O]；CR1a和NR1b分别独立为-H、烷基等；R2为-H、烷基等；R3为-H、卤素、-NR4R5等[R4和R5可以相同或不同地表示-H或烷基，或者R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成杂环]；r为0、1、2或3；s为0、1、2、3、4、5或6。详细请参照该公报。)
另外，有报道称下述通式(IV)表示的衍生物作为VR1受体的配位体对疼痛等的治疗有用(专利文献3和4)。
[化3]
Figure A20068004385700091
(式中、J为＝O等；X相互独立地表示N或C；R1为C2-6烷基、可取代的C1-6烷基等；R2为饱和、部分饱和、或不饱和的9-10元2环式的环；含有0、1、2或3个氮原子以及选自O和S的0、1、2或3个原子[2环式环内的O和S原子的总个数不超过2]，该2环式环中至少含有1个N、O或S原子(以下略)；R3为Re、C1-4卤代烷基、卤素、(中间略)、-NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa等[Ra相互独立地表示H或Rb；Rb相互独立地表示苯基、苯甲基等]。详细请参照该公报。)
上述专利文献1～4的任一篇中都公开了具有芳基酰胺结构的化合物，但是没有具体公开芳基上的酰胺基的邻位上具有单烷基氨基的化合物。
另外，有报道称下述通式(V)表示的喹啉衍生物作为VR1受体的调节剂对疼痛等的治疗有用(专利文献5)。
[化4]
Figure A20068004385700092
(式中，R1表示氢、羟基、卤素等；m表示0、1或2；R2表示氢或C1-8烯基(アルカニル)；L表示直接键等；R3表示吡咯基、吡啶基、苯基等；R4表示C1-12烯基、-N(R5)(R6)[R5表示氢等；R6表示C4-16烷基、烯基羰基、或被选自吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、以及苯基的基团取代的C1-3烷基、或芳基羰基等]等；n表示1、2或3；Z表示O或S。详细请参照该公报。)
另外，作为本申请的优先权基础的申请之后所公开的国际公开公报中，公开了一种苯并噻唑衍生物，其特征在于，具有VR1受体调节作用，在2位上具有羟甲基(专利文献6)。
另外，由本申请的申请人等申请公开的国际公开公报中，公开了一种苯甲酰胺衍生物，其特征在于：具有VR1受体调节作用，在4位上被环结构取代(专利文献7)。
公开了下述通式(VI)表示的含有酰胺衍生物作为有效成分的孤啡肽(ノシセプチン)拮抗剂(专利文献8).
[化5]
Figure A20068004385700101
(式中、R1和R2分别相同或不同地为可被氢原子、羟基取代的低级烷基、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R3和R4分别相同或不同地为氢原子、卤素原子或低级烷基；环A为芳基或杂环基；环B为苯基等；E为单键、-NR7-等[R7为氢原子等]；环G为芳基、杂环基、环烷基等；R5为卤素原子、羟基、二低级烷基氨基等；t为0或1-5的整数；m为0或1-8的整数；n为0或1-4的整数。详细请参照该公报。)
该公报的孤啡肽拮抗剂以治疗疼痛为用途，但对于VR1受体没有任何公开和教导。该公报中公开了具有芳基酰胺结构的化合物，但没有具体公开芳基上的酰胺基的邻位上具有单烷基氨基的化合物。
此外，公开了酰胺基的氮原子上具有2环式杂环的2-氢基苯甲酰胺衍生物(专利文献9～12)。但是，每一文献中，都公开了基于VEGF阻碍的血管新生的阻碍作用等，但都没有关于VR1受体的记载以及关于适用于疼痛的记载。另外，任一文献中，都没有公开2位的氨基上不通过亚烷基链而直接与单环键合的化合物。
[专利文献1]国际公开第2004/108133号小册子
[专利文献2]国际公开第2004/072069号小册子
[专利文献3]国际公开第2005/072681号小册子
[专利文献4]美国专利申请公开第2005/0165028号说明书
[专利文献5]国际公开第2004/069792号小册子
[专利文献6]国际公开第2006/038871号小册子
[专利文献7]国际公开第2004/110986号小册子
[专利文献8]日本专利第3013989号公报
[专利文献9]国际公开第2004/005279号小册子
[专利文献10]国际公开第2004/007457号小册子
[专利文献11]国际公开第2004/007458号小册子
[专利文献12]国际公开第2001/085671号小册子
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新型且优异的治疗或预防药，其基于辣椒素受体VR1活化抑制作用，对伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等有用。
本发明人等对具有VR1活化抑制作用的化合物进行深入的研究，结果发现苯甲酰胺衍生物(其特征在于在酰胺基的氮原子上具有单环缩合的苯环、在该酰胺基的邻位上具有被低级烷基氨基或环基取代的氨基)具有很强的VR1活化抑制作用和基于该作用的优异的药理作用，而成为对伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等与VR1相关的疾病具有良好的治疗或预防效果的药物，从而完成本发明。
作为本发明的有效成分的通式(I)表示的化合物的药理作用为通过调节VR1受体的功能而产生的镇痛作用。因此，其作用与作为孤啡肽拮抗剂的上述专利文献8的化合物不同。另外，作为本发明的有效成分的化合物，其结构特征也与上述专利文献8所记载的具体化合物不同。即，上述专利文献8中，没有具体公开在邻位上具有被低级烷基氨基或环基取代的氨基的苯甲酰胺衍生物，环A上取代的取代基的特征也不同。进一步，作为本发明的有效成分的化合物的药理作用与具有VEGF阻碍作用的上述专利文献9～12记载的化合物也不同。
即，本发明涉及一种VR1活化抑制剂，其含有下述通式(I)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐作为有效成分。
[化6]
Figure A20068004385700121
(式中的符号具有以下的含义。
[化7]
Figure A20068004385700122
：苯环或吡啶环；
R3：相同或不同地为H、卤素、卤代低级烷基、氰基、硝基、低级烷基、-NR4R5、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-NR6-CO2-低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、苯基或噻吩基；
m：1、2或3；
R4和R5：相同或不同地为H或低级烷基，这里，R4和R5可成为一体与相邻的氮原子一起形成可被低级烷基或低级亚烷基-OH取代的单环式含氮饱和杂环；
R6：H或低级烷基；
[化8]
：单环式杂环、环烯或苯环；
这里、A所示的环可被选自-OH、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基、低级烷基以及氧中的1～4个基团取代；
R1：低级烷基、-L-环烷基、-L-环烯基、-L-单环式含氧饱和杂环、-L-单环式含氮饱和杂环、-L-交联式含氮饱和杂环、-L-苯基或-L-吡啶基、其中，R1为低级烷基时，作为A中环的种类，其是指与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉以及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环；
这里，R1的低级烷基可被选自下述G组中所示的基团中的1～3个基团取代；另外，R1的环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自下述G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基；
G组：-O-低级烷基、-OH、氧、-S(O)p-低级烷基、-NR4R5、-NR6-CO2-低级烷基、-NR6-SO2-低级烷基、-N+(低级烷基)3、-CO2-低级烷基、-CO-NR4R5、卤素、苯基、环烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-NR6-环烷基以及单环式含氧饱和杂环；
p：0、1或2；
L：化学键或低级亚烷基；
R2：相同或不同地为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或-OH；以及，
n：1或2。后述制造方法的记载中所用的符号表示相同的含义。)
另外，本发明涉及后述通式(I’)表示的新型的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐，其具有VR1活化抑制作用，作为伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等与VR1相关的疾病的治疗或预防药有用。
该化合物的一部分中，有在概念上包含在上述专利文献1至4的发明中的部分，但是该专利文献中并没有具体公开作为本发明化合物的特征的在酰胺基的邻位上具有被低级烷基氨基或环基取代的氨基的苯甲酰胺衍生物，也没有表示酰胺基的邻位取代基很重要的记载。另外，本发明化合物的结构，在酰胺基氮原子上被单环缩合的苯环取代这一方面，与在该氮原子上杂环直接键合的上述专利文献5的化合物是不同的。作为本申请的优先权基础的申请后公开的上述专利文献6中，公开了苯甲酰胺的2位上具有低级烷基氨基的化合物，但该化合物的酰胺基氮原子上的缩合环结构与本发明化合物不同。另外，上述专利文献7的化合物，在苯甲酰胺的4位上具有环结构这方面与本发明化合物的结构不同。
即，本发明涉及下述通式(I’)表示的新型的2-氨基苯甲酰胺衍生物。
[化9]
Figure A20068004385700141
(式中的符号具有以下的含义。
X和W：一个为N则另一个为CH、或者两者均为CH；
R3a和R3b：相同或不同地为H、卤素、卤代低级烷基、氰基、硝基、低级烷基、-NR4R5、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-NR6-CO2-低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、苯基或噻吩基；
R4和R5：相同或不同地为H或低级烷基，这里，R4和R5可成为一体与相邻的氮原子一起形成可被低级烷基或低级亚烷基-OH取代的单环式含氮饱和杂环；
R6：H或低级烷基；
[化10]
Figure A20068004385700142
：单环式杂环、环烯或苯环，
这里A所示的环可被选自-OH、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基、低级烷基和氧的1至4个基团取代；
R1：低级烷基、环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基或吡啶基，但是R1为低级烷基时，作为A中环的种类，其是指与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉以及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环；
这里，R1的低级烷基可被选自下述G组中所示的基团中的1～3个基团取代；另外，R1的环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自下述G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基；
G组：-O-低级烷基、-OH、氧、-S(O)p-低级烷基、-NR4R5、-NR6-CO2-低级烷基、-NR6-SO2-低级烷基、-N+(低级烷基)3、-CO2-低级烷基、-CO-NR4R5、卤素、苯基、环烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-NR6-环烷基以及单环式含氧饱和杂环；
p：0、1或2；
R2：相同或不同地为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或-OH；以及，
n：1或2。)
另外，本发明涉及上述式(I’)所示的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐，以及与药学上容许的载体形成的药物组合物。优选作为VR1活化抑制剂的上述药物组合物，更优选作为伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的预防或治疗剂的上述药物组合物。
另外，作为其他形态为，上述式(I’)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐在制造疼痛的预防或治疗剂中的用途；伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的预防或治疗方法，其包括对哺乳动物给予有效量的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐。
作为本发明药物的有效成分的化合物具有的优点是，很强的辣椒素受体VR1活化抑制作用，以及基于此的良好的药理作用。本发明的药物组合物对与VR1相关的疾病的治疗或预防，特别是对伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的治疗或预防有用。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本说明书中，“VR1活化抑制剂”是：与VR1受体结合的化合物；通过对内源性配位体拮抗而抑制VR1活化的化合物(VR1拮抗剂)；以及通过对VR1受体的持续活化使该受体所存在的神经脱敏，从而抑制以后的活化的化合物(VR1激动剂)的总称。作为“VR1活化抑制剂”优选VR1拮抗剂。
本说明书中的通式的定义中的用语“低级”，在没有特别定义时，是指碳原子数1～6(以后简称为C1-6)的直链或支链状的碳链。因此“低级烷基”是C1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基等直链状的烷基；以及异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等支链状的烷基。更优选为C1-4烷基，特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“低级亚烷基”为C1-6亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等直链状的亚烷基、以及亚丙基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等支链状的亚烷基。更优选为C1-4亚烷基。
“卤素”表示F、Cl、Br和I。特别优选F和Cl。“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的C1-6烷基，优选被1个以上的F取代的C1-6烷基，更优选三氟甲基。
“环烷基”是C3-10的饱和环烃基，可具有交联结构。优选为C3-8环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基，特别优选为环戊基、环己基和环庚基。
“环烯基”是上述“环烷基”的环的一部分上具有双键的环基，优选C3-8环烯基，更优选环戊烯基和环己烯基。
作为“单环式含氮饱和杂环”，表示含有1个N原子的、进一步可含有1个选自N、S和O的杂原子的5～8元饱和或部分不饱和的单环杂环基。优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基(ピペラジニル)、氮杂环庚烷基(アゼパニル)、二氮杂环庚烷基、偶氮卡尼尔(アゾカニル)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基。特别优选吡咯烷基、哌啶基以及吗啉基。
“交联式含氮杂环”是指在上述“单环式含氮饱和杂环”内的非相邻位置的任意2个碳原子通过亚烷基链键合而成的交联环基，环内可含有双键。优选奎宁环基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基(オクタニル)、7-氮杂双环[2.2.1]庚基(ヘプタニル)。
上述“单环式含氮饱和杂环”中，作为环原子的S可被氧化形成氧化物或二氧化物，或者N可被氧化形成氧化物。
作为“单环式含氧饱和杂环”，为含有1或2个O原子的5～7元饱和的单环式杂环基，优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基以及1，4二噁烷基。
作为环A的“单环式杂环”，是含有1～2个杂原子(包括N、S和O)的5～6元不饱和或部分不饱和的单环杂环，该环是在与苯环缩合的位置上具有双键的环。优选2，3-二氢-1H-吡咯、2，5-二氢-1H-吡咯、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3-二氢-1，4-二噁英、3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪、3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪、1，2-二氢吡啶、吡咯、吡喃、吡唑、噻吩、噁唑、噻唑、吡啶、1，3-二噁茂(ジオキソ一ル)和6，7-二氢-5H-1，4-二噁庚(ジオキセピン)环，该环基是通过与苯环缩合而形成以下环的环基：二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪、1，2-二氢喹啉、2，3-二氢异喹啉、吲哚、苯并吡喃、吲唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、1，3-苯并二噁茂以及3，4-二氢-2H-1，5-苯并二噁庚环。
作为环A的“单环式含氮杂环”是在上述“单环式杂环”中，作为环原子含有1个以上氮原子的环基，优选为2，3-二氢-1H-吡咯、1，2，3，4-四氢吡啶、3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪以及1，2-二氢吡啶环，特别优选为2，3-二氢-1H-吡咯、1，2，3，4-四氢吡啶以及3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪环。
作为环A的“环烯”是C5-8的烃环，该环是在与苯环缩合的位置上具有双键的环。还可以进一步在另一个环内具有双键。优选为环戊烯、环戊二烯、环己烯、环庚烯环，更优选为环己烯环。
作为R3所示的基团，优选为H、卤素、卤代低级烷基以及硝基，更优选为卤素和卤代低级烷基。取代位置优选为4位或5位，更优选为4位。
作为R3所示的基团，在具有2个以上除H以外的基团的化合物中，该取代基可以互相不同。
作为R1所示的基团，优选为-L-环烷基、-L-单环式含氧饱和杂环以及-L-单环式含氮饱和杂环，更优选为-L-环烷基和-L-单环式含氧饱和杂环。作为L优选为化学键。该环基，可被1～5个取代基取代，所述1～5个取代基选自低级烷基、G组所示基团以及被G组所示基团取代的低级烷基。
作为G组所示的取代基，优选-NR4R5或环烷基，更优选-NR4R5，进一步优选R4和R5成为一体与相邻的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环的基团。
G组所示基团中所包含的R4、R5和R6，与R3所表示基团中所包含的R4、R5和R6分别独立，它们可以互相不同。
R1所表示的基团为-L-环烷基，该环基中低级烷基和-NR4R5在同一碳原子上取代时，该低级烷基和R4键合可形成环。
作为本发明的药物有效成分的通式(I)所表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物的优选形式为，以下的(A1)～(A3)的衍生物，以及上述通式(I’)所表示的衍生物。
(A1)A为单环式含氮杂环，该环基具有氧基或羟基作为取代基，可以是进一步被选自-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基和低级烷基中的1～2个基团取代的衍生物。
(A2)上述(A1)所述的衍生物，其中更优选的是，A中环的种类为，其是与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪或1，2-二氢喹啉的环。
(A3)上述(A1)所述的衍生物，其中更优选的是，A中环的种类为，其是与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环。
作为通式(I’)表示的本发明化合物的2-氨基苯甲酰胺衍生物的优选形式为以下的衍生物。
(B1)X为N或CH；W为CH；A为单环式含氮杂环，该环基具有氧基或羟基作为取代基，可以是进一步被选自-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基和低级烷基中的1～2个基团取代的衍生物。
(B2)上述(B1)所述的衍生物，其中更优选的是，A中环的种类为，其是与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪或1，2-二氢喹啉的环。
(B3)上述(B2)所述的衍生物，其中更优选的是，A中环的种类为，其是与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环。
(B4)上述(B3)所述的衍生物，其中更优选的是，R1为选自环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环以及单环式含氮饱和杂环的环基，该环基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基。
(B5)上述(B4)所述的衍生物，其中更优选的是，R1为选自环烷基、二氧杂环戊基(ジオキソラニル)和哌啶基的环基，该环基可被低级烷基、-NR4R5或环烷基取代。
本发明化合物(I’)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物中，作为另一个优选形式，为以下的衍生物。
(C1)上述(B1)所述的衍生物，其中更优选的是，R1为选自环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基的环基，该环基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基。
(C2)上述(C1)所述的衍生物，其中更优选的是，R1为选自环烷基以及哌啶基的环基，该环基可被低级烷基、-NR4R5或环烷基取代，。
本发明化合物(I’)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物中，特别优选的是：选自4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺、2-(环己基氨基)-N-(2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-氯-N-[(2R)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺、N-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1R，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-N-[(2R)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2S)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(1-异丁基哌啶-4-基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(3S)-1-戊基吡咯烷-3-基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-{[(1R，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(3S)-1-戊基吡咯烷-3-基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-[(1-丁基哌啶-4-基)氨基]-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-N-喹啉-7-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-N-喹啉-7-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、以及N-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-6-(三氟甲基)烟酰胺中的衍生物。
另外，作为本发明有效成分的通式(I)所表示的化合物(以下简称为化合物(I))中，有根据取代基的种类而存在立体异构体、互变异构体以及光学异构体等的情况，本发明包含这些异构体的混合物或分离后的物质。
进一步，本发明中还包含与化合物(I)有关的“药学上容许的前药”。“药学上容许的前药”是指，通过加溶剂分解或者通过在生理学条件下变成CO2H、NH2、OH等基团而生成化合物(I)的化合物。作为形成前药的基团，可列举基于以下文献记载的基团：Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198。
作为化合物(I)的盐是药学上容许的盐，具体可列举：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；蚁酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。另外，根据取代基的种类，也有与碱形成盐的情况，例如可列举：与包含钠、钾、镁、钙、铝、锂等金属的无机碱，或者甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐或者铵盐等。
另外，化合物(I)及其盐中，包含各种水合物或溶剂合物以及多晶形的物质。
(制造方法)
作为本发明有效成分的化合物(I)，利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，可适用各种公知的合成方法进行制造。这时，根据官能基的种类，将该官能基在原料至中间体的阶段用适当的保护基保护，或者置换成容易转化成该官能基的基团，这在制造技术上有时是有效的。作为这样的官能基，例如氨基、羟基、羧基等；作为这些保护基，例如可列举グリ一ン(T.W.Greene)以及ウツツ(P.G.M.Wuts)著，“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版，1999年中所记载的保护基，它们可根据反应条件适当选择使用。这种方法中，导入该保护基进行反应后，可根据需要除去保护基，或者可通过转化成所期望的基团而得到所期望的化合物。
另外，化合物(I)或其盐的前药，与上述保护基一样，可在原料至中间体的阶段导入特定的基团，或者可使用所得的化合物(I)进行反应而制造。反应为通常的酯化、酰胺化、酰化等，可通过采用本领域的技术人员公知的方法进行。
(第1制造方法)
[化11]
Figure A20068004385700211
第1制造方法是通过使用化合物(1)和化合物(2)的酰胺缩合反应来制造本发明化合物(I)的方法。
本反应使用等量或者一方过量的化合物(1)和化合物(2)，在缩合剂的存在下，在对反应惰性的溶剂中，于冰冷下～加热下，通常反应0.1小时～5天。作为缩合剂，可优选使用N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧)亚甲基]-N-甲基甲烷铵六氟磷酸酯(HATU)、羰基二咪唑、或二苯基磷酰胺(ホスホリルアジド)(DPPA)等；日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第22卷；同书，第5版，丸善，2005年，第16卷；以及トロスト(B.M.Trost)和フレミング(I.Fleming)著，“Comprehensive Organic Synthesis”，(英国)，Pergamon Press，1991年，第6卷中记载的缩合剂。这些缩合剂的用量，相对于羧酸为等量或过量。作为溶剂没有特别的限定，例如可列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醇、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、水或者这些的混合溶剂等。另外，在N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶或者4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，或者通过使用溶剂量的这些碱进行反应，可使反应顺利地进行。
另外，化合物(I)可通过将羧酸化合物(1)导入活性衍生物后与胺化合物(2)缩合的方法而制造。这时，也使用等量或一方过量的化合物(1)和化合物(2)，当使化合物(1)直接反应时，可在与上述反应相同的条件下进行。这里，作为羧酸的活性衍生物，可列举：与苯酚类化合物(对硝基苯酚等)、或N-羟基胺类化合物(1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等)反应得到的活性酯、碳酸单烷基酯、与有机酸反应得到的混合酸酐、与二苯基磷酰氯以及N-甲基吗啉反应得到磷酸类混合酸酐、使酯依次与肼以及亚硝酸烷基酯反应所得的酰基叠氮、酰基氯或者酰基溴等酰基卤化物、以及对称型酸酐等。用于从羧酸化合物(1)衍生出上述活性衍生物的活化试药以及反应条件，例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第22卷；同书，第5版，丸善，2005年，第16卷；ハリソン(I.T.Harrison)以及ハリソン(S.Harrison)著，Compendium of Organic SyntheticMethods，(美国)，Wily Interscience，1971年，第1卷；以及同1974年，第2卷、ヘジダス(L.S.Hegedus)以及ウエイド(L.G.Wade)著、Compendium of Organic Synthetic Methods，(美国)，Wily Interscience，1977年，第3卷等中的记载，可参考该方法实施。
(第2制造方法)
[化12]
Figure A20068004385700221
第2制造方法是通过使化合物(4)取代化合物(3)而制造本发明化合物(I)的方法。本反应使用等量或者一方过量的化合物(3)和化合物(4)，在碱的存在下，在对反应惰性的溶剂中，于冰冷下～加热下，通常反应0.1小时～5天。作为碱，除碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等碱以外，可使用吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶等有机碱。反应条件可适当选择采用例如、J.Am.Chem.Soc.，1949，71，740-741.，J.Org.Chem.，1994，59(21)，6194-6199.，J.Med.Chem.，2004，47(19)，4642-4644.，Chem.Pharm.Bull.，1999，47(1)，28-36.中记载的反应条件等。
(第3制造方法)
[化13]
Figure A20068004385700231
(式中、R1A表示从选自低级烷基、-L-环烷基、-L-环烯基、-L-单环式含氮饱和杂环、-L-单环式含氮饱和杂环以及-L-苯基的基团中除去氢原子而形成的二价基团。另外，R4a和R5a相同或不同地表示低级烷基、或者成为一体表示低级亚烷基。以下相同。)
第3制造方法是通过使用化合物(5)和化合物(6)、或者化合物(7)和化合物(8a)的还原烷基化反应来制造本发明化合物(I)或(Ia)的方法。本反应使用等量或一方过量的化合物(5)和化合物(6)、或者等量或一方过量的化合物(7)和化合物(8a)，在还原剂和路易斯酸的存在下，在对反应惰性的溶剂中，于冰冷下～加热下，通常反应0.1小时～5天。作为还原剂，除了三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、二硼烷、氢化铝锂(LAH)等化学计量型还原剂以外，还可使用催化还原条件。
将由本制造方法制得的化合物(Ia)进一步与化合物(8b)反应可制造本发明化合物(Ib)。
还原的烷基化反应可以适当选择例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第20卷；同书、第5版，丸善，2005年，第14卷中记载的反应条件。
(第4制造方法)
作为具有各种官能基的本发明药物有效成分的化合物，本领域的技术人员可以通过采用容易想到的方法或公知的制造方法、或者其变形法进行制造。例如，通过对上述制造方法制得的化合物进一步进行取代基修饰反应，从而可制造所期望的化合物。代表性的反应如下所示。
(1)酰胺化以及酯化
化合物(I)中，具有酰胺基的化合物或具有酯基的化合物，可通过将具有氨基或羟基的化合物作为原料，使其与羧酸或它们的反应性衍生物进行反应而制造。反应的实施，可参照例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第22卷；同书、第5版，丸善，2005年，第16卷；或者上述“Compendium of Organic SyntheticMethods”，第1卷～第3卷等中记载的方法。
(2)氧化
化合物(I)中，具有磺酰基或次磺酰基的化合物，可通过具有硫基的化合物的氧化反应而制得。反应的实施可参照例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第23卷；同书，第5版，丸善，2005年，第17卷；或者上述“Compendium of Organic SyntheticMethods”，第1卷～第3卷等中记载的方法。
(3)烷基化
化合物(I)中，具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物，可通过使具有羟基或氨基的化合物进行烷基化反应而制得。反应的进行可采用例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第20卷；同书，第5版，丸善，2005年，第14卷；或者上述“Compendiumof Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等中所记载的方法。
(4)取代反应所引起的氨基化和烷氧基化反应
化合物(I)中，具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物，可通过在碱性条件下，取代醇或胺化合物而制得，所述醇或胺化合物对应于具有卤素的化合物。反应可适当选择使用例如日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第20卷；同书，第5版，丸善，2005年，第14卷中记载的反应条件。
(原料化合物的制造方法)
[化14]
Figure A20068004385700251
(式中，Q表示F或Cl；R7表示低级烷基、苯甲基等羧基的保护基。以下相同。)
上述第1制造方法中的原料化合物(1)可通过上述反应路径进行制造。
上述反应路径中，取代反应的实施可参照日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第23卷等中记载的方法；水解的实施可参照日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第22卷等中记载的方法；脱保护的实施可参照上述的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，1999年。
原料化合物(1)中，R3为卤素的化合物，相对于R3为氢原子的上述反应路径的各中间体，可通过使N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘等卤化剂进行反应而制得。
[化15]
Figure A20068004385700261
(式中。Hal表示卤素。以下相同。)
上述反应路径表示，原料化合物(1)中，特别是作为R1为在末端具有烷基氨基的基团，即，具有-R1A-NHR4a表示的基团的化合物(1a)、具有-R1A-NR4aR5a表示的基团的化合物(1b)、以及具有-R1A-NH2表示的基团的化合物(1c)的制造方法。
上述反应路径中，取代反应的实施可参照日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第23卷等中记载的方法。另外，烷基化可参照日本化学会编，“实验化学讲座”，第4版，丸善，1992年，第20卷等中记载的方法进行。水解的实施可参照上述的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(第3版、1999年)中记载的方法。
上述反应路径中，通过烷基化将化合物(11)导入化合物(14)的过程中，优选化合物(11)与烷基化剂(12a)和(12b)在两个阶段进行反应，这时，优选化合物(11)的氨基一旦被保护基保护之后，与烷基化剂(9)反应，然后除去保护基得到第一阶段的中间体(13)。另外，化合物(14)中，R4a和R5a成为一体与相邻的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环时，优选使用烷基化剂(12a)和(12b)成为一体的烷基化剂对化合物(11)进行处理，从而用一个阶段得到化合物(14)。
将由上述制造方法制得的(1a)和(1c)作为第1制造方法的原料提供时，优选末端的氨基被保护。该保护可以优选在上述制造过程中的中间体阶段进行。
这样制得的化合物(I)，以游离的形式，或者通过常规方法实施造盐处理，作为其盐进行分离、精制。分离、精制可采用萃取、浓缩、馏去、结晶化、过滤、再结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质的差异通过常规方法分离。例如光学异构体可通过下述方法分别分离精制：将外消旋化合物导入到与光学活性的有机酸(酒石酸等)的非对映异构体盐中之后进行分别结晶化的方法；或者使用手性填充材的柱色谱法等方法。另外，光学活性化合物可通过使用合适的光学活性化合物作为原料而制得。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以通过分别结晶化或色谱法等进行分离。
实施例
以下，用实施例说明作为本发明有效成分的化合物(I)中所包含的新型化合物的制造方法。另外，作为原料使用的化合物中，作为参考例说明新型化合物的制法。此外，化合物(I)的制造方法，并不限于以下所示的具体实施例的制造方法，也可以通过这些制造方法的组合，或者公知的制法进行制造。
另外，参考例、实施例以及后述表中使用以下的简称符号。
Ex：实施例号、REx：参考例号、No：化合物号、Dat：物理化学数据(F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、ES：ESI-MS(M+H)+、ESN：ESI-MS(M-H)-、AP：API-ES-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、APCI：APCI-MS(M+H)+、AN：APCI-MS(M-H)-、NMR：DMSO-d6中的1H NMR中特征峰的δ(ppm)、NMRC：CDCl3中的1H NMR中特征峰的δ(ppm))、EA：元素分析(Calcd：计算值、Found：测定值)、Str：结构式、RSn：参考例制造方法(数字表示参照制造方法的参考例号)、Syn：实施例制造方法(数字表示参照制造方法的实施例号)、Sal：盐(未记载的化合物表示其为自由体)、Fum：富马酸、Me：甲基、Et：乙基、iPr：异丙基、cPr：环丙基、iBu：异丁基、tBu：叔丁基、cPen：环戊基、cHex：环己基、cHep：环庚基、Ph：苯基、Boc：叔丁氧基羰基、Bn：苯甲基、以及TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基。
后述参考例中，对于从反应结束后到精制为止的处理操作，有时简称为“对反应液进行后处理”。该处理是有机合成化学中常用的方法，其表示往反应液中加入水后进行分液，用合适的溶剂进行萃取，合并有机层并干燥后，馏去溶剂，根据情形采用硅胶柱色谱法等常规方法进行精制的一系列工序。
参考例1
往4-氯-2-氟苯甲腈的DMF溶液中加入环戊基胺和碳酸钾，在100℃下搅拌12小时。对反应液进行后处理，得到4-氯-2-(环戊基氨基)苯甲腈。
参考例2
往4-溴-2-氟苯甲腈的DMF溶液中加入环己基胺和碳酸钾，在60℃下搅拌。对反应液进行后处理，得到4-溴-2-(环己基氨基)苯甲腈。其中，参照J.Am.Chem.Soc.；1996；118；7215-7216中记载的方法，通过与哌啶反应得到2-(环己基氨基)-4-哌啶-1-基苯甲腈。
参考例3
往2-{[(1S＊，2S＊)-2-氨基环己基]氨基}-4-氯苯甲腈的乙腈溶液中加入碳酸钠和1，4-二溴丁烷，在加热回流下，搅拌2天。对反应液进行后处理，得到4-氯-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲腈。
参考例4
将4-氯-2-[(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲腈溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入碳酸钾和碘乙烷，在90℃下搅拌。对反应液进行后处理，得到4-氯-2-[(1-乙基-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲腈。
参考例5
往2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的1，2-二氯乙烷-醋酸溶液中加入环己酮和三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌。对反应液进行后处理，得到5-氯-2-(环己基氨基)苯甲酸甲酯。
参考例6
往碳酸钾和哌啶的DMF混悬液中加入5-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯，在室温下搅拌得到2-硝基-5-(哌啶-1-基甲基)苯甲酸甲酯(Dat，ES：279)。使该化合物溶解在醋酸中，加入铁粉在60℃下搅拌，得到2-氨基-5-(哌啶-1-基甲基)苯甲酸甲酯(Dat，F：249)。往该化合物的醋酸溶液中加入环己酮和三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌。对反应液进行后处理，得到2-(环己基氨基)-5-(哌啶-1-基甲基)苯甲酸甲酯。
参考例7
将4-氯-2-(环戊基氨基)苯甲腈和浓硫酸加入水中，加热回流下搅拌13小时。往反应液中加入氢氧化钠对反应液进行中和，用氯仿萃取有机层，得到4-氯-2-(环戊基氨基)安息香酸。
参考例8
往4-氯-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲腈中加入乙二醇和氢氧化钠，在190℃下搅拌5小时。往反应液中加入盐酸中和后，用氯仿萃取有机层，馏去溶剂，得到4-氯-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}安息香酸。
参考例9
将5-氯-2-(环己基氨基)苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入1M氢氧化钠水溶液，在70℃下搅拌。对反应液进行后处理，得到5-氯-2-(环己基氨基)安息香酸。
参考例10～132
与参考例1至9的方法同样，使用各自对应的原料制造后述表1至7中所示的参考例10～132的化合物。
参考例1～132的化合物的结构以及物理化学数据如表1至7所示。
参考例133
往2-氟-4-甲基苯甲腈的四氯化碳溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺和AIBN，通过进行加热回流得到4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈。在DMF中、碳酸钾存在下，使其与吗啉反应得到2-氟-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈。将其在DMF中、碳酸钾存在下，进行微波照射同时与环己烷胺(シクロヘキサンアミン)在160℃下反应30分钟。对反应液进行后处理，得到2-(环己基氨基)-4-(吗啉-4-基甲基)苯甲腈。
参考例134
在室温下，往{(1R，2R)-2-[(5-氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液中加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮(NCS)，在80℃下搅拌5小时。对反应液进行后处理，得到{(1R，2R)-2-[(4，5-二氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
参考例135
往2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈的DMF溶液中加入碳酸钾、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-胺。在60℃下搅拌12小时后，加入碘甲基、碳酸钾，在室温下搅拌一天。对反应液进行后处理，得到2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲腈。
参考例136
往2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-4-氯苯甲腈和三乙胺的THF溶液中加入二碳酸二叔丁酯。在室温下搅拌12小时。对反应液进行后处理，得到{(1S，2S)-2-[(5-氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
参考例137
在0℃下往{(1S，2S)-2-[(5-氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸酯的二氯甲烷溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，在室温下搅拌7小时。对反应液进行后处理，得到{(1S，2S)-2-[(4-溴-5-氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
参考例138
将{(1S，2S)-2-[(4-溴-5-氯-2-氰基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯、三甲基环三硼氧烷、碳酸钾混悬在1，4-二噁烷(16ml)和水(4ml)的混合溶剂中，添加四(三苯基膦)钯，在110℃下搅拌1天。对反应液进行后处理，得到{(1S，2S)-2-[(5-氯-2-氰基-4-甲基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
参考例139
往{(1S，2S)-2-[(5-氯-2-氰基-4-甲基苯基)氨基]环己基}氨基甲酸酯的乙醇溶液中加入4M盐酸/乙酸乙酯(20ml)，在室温下搅拌12小时。减压下浓缩反应液得到2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-4-氯-5-甲基苯甲腈盐酸盐。
参考例140
根据美国专利第4801604号公报、以及HETEROCYCLES，第31卷，第10号，1990年1837-1846页记载的方法制造(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己烷胺。将其与4-氯-2-氟苯甲腈、碳酸钾在乙腈中，微波照射下，100℃下搅拌1小时后，在120℃下搅拌100分钟。对反应液进行后处理，得到4-氯-2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲腈。
参考例141
往2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈、3-吡啶胺、THF的混合物中加入叔丁氧基钾，在室温下搅拌7小时。往反应液中加入1M盐酸，中和后用氯仿萃取，在减压下馏去溶剂。用柱色谱法精制残留物，得到2-(吡啶-3-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈。
参考例142
在冰冷下往氢化锂铝(LAH)的THF混悬液中加入1-(二甲胺-1-基羰基)环己烷胺盐酸盐，加热回流3小时。往反应液中加入氢氧化钠水溶液、硫酸钠，并过滤。减压下浓缩滤液，往所得的残渣中加入4-氯-2-氟苯甲腈、碳酸钾，对其进行微波照射并在180℃下搅拌反应1小时。对反应液进行后处理，得到4-氯-2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环己基}氨基)苯甲腈。
参考例143
在冰冷下，往2-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈的醋酸溶液中每次缓慢少量加入硼氢化钠后，在60℃下加热搅拌6小时。对反应液进行后处理，得到2-{[(1R，2R)-2-(二乙基氨基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈。
参考例144
在冰冷下，往2-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈的醋酸溶液中每次缓慢少量加入硼氢化钠后，在60℃下加热4小时。对反应液进行后处理，得到2-{[(1R，2R)-2-(乙基氨基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈。往其THF溶液中加入福尔马林水溶液和三乙酰氧基氢化硼(トリアセトキシ水素化ホウ素)并搅拌。对反应液进行后处理，得到2-({(1R，2R)-2-[乙基(甲基)氨基]环己基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲腈。
参考例145
往2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈中加入甲醇、亚硫酰氯，在60℃下加热搅拌。往反应液中加入碳酸氢钠水溶液中和后，对反应液进行后处理，得到2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
参考例146
在DMF中、氢化钠存在下，使2-({(1S，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯与碘甲基在70℃下反应1小时。对反应液进行后处理，得到2-({(1S，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己基}氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
参考例147
在氢气氛围下(1atm)，乙醇中，10％钯碳存在下，室温下对4-硝基-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酸乙酯进行催化加氢，得到4-氨基-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酸乙酯。
参考例148
在水中-10℃下，使4-氨基-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酸乙酯和亚硝酸钠(NaNO2)、三氟硼烷氟化氢络合物(BF3·HF)反应10分钟。对反应液进行后处理，得到4-氟-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酸乙酯。
参考例149
在冰冷下，往2-{[(1R，2R)-2-氨基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈的THF溶液中加入甲醛水溶液(36％)、三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌30分钟。对反应液进行后处理，得到2-{[(1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈。往其中加入乙二醇、氢氧化钠。在170℃下搅拌6小时后、冷却。用1M盐酸中和后，冷却的同时进行搅拌。通过滤取所析出的固体而得到2-{[(1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)安息香酸。
参考例150
往2-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲腈的乙醇和水的混合溶液中加入氢氧化钾水溶液。在100℃下搅拌5小时后，冷却。用1M盐酸中和后，用氯仿萃取有机层。通过在减压下浓缩有机层而得到2-{[(1S，2S)-2-(苯甲氧基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)安息香酸。
参考例151
在室温下往2-[(环丙基甲基)氨基]烟酸的1，2-二氯乙烷和DMF溶液中加入1-氯-2，5-吡咯烷二酮，搅拌1天。对反应液进行后处理，得到5-氯-2-2-[(环丙基甲基)氨基]烟酸。
参考例152
用微波在180℃下照射并搅拌2-氟烟酸和2，2，2-三氟乙烷胺的混合物30分钟，然后冷却。往混合物中加入水和1规定氢氧化钠水溶液6ml、氯仿，用氯仿萃取水层。通过在减压下浓缩有机层得到2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]烟酸。
参考例153
往2-氯-6-(三氟甲基)烟酸中加入二异丙基乙胺和(1S，2S)-1，2-环己烷二胺，用微波反应装置在100℃下搅拌30分钟、在140℃下搅拌10分钟。使反应液溶解在乙腈中，加入碳酸钾和1，4-二溴丁烷并在50℃下搅拌8小时。将用氯仿萃取所得的残渣溶解在甲醇和THF中，加入1M氢氧化钠水溶液，在50℃下进行反应，从而得到2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-6-(三氟甲基)烟酸。
参考例154
将exo-2-氨基降莰烷和2-氯烟酸的混合物在160℃下搅拌一天后冷却。用1M氢氧化钠水溶液稀释反应液之后，用二乙醚洗净。用1M盐酸中和水层后，滤取析出的结晶，得到rel-2-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]烟酸。
参考例155
DMF中，在碳酸钾存在下，使2，6-二氯烟酸乙酯和环己烷胺在50℃下反应1小时，从而得到6-氯-2-(环己基氨基)烟酸乙酯。将其乙醇溶液在1M氢氧化钠的存在下，在70℃下水解18小时，从而得到6-氯-2-(环己基氨基)烟酸。
参考例156
在二氯甲烷中，在0℃下搅拌2，6-二氟烟酸乙酯和环己烷胺0.5小时，得到2-(环己基氨基)-6-氟烟酸乙酯(ES：267)。将其放入乙醇中，加入氢氧化钠并搅拌。在减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法精制残留物，得到2-(环己基氨基)-6-氟烟酸。
参考例157
将2-(环己基氨基)-6-氟烟酸乙酯置于甲醇中，在室温下用甲醇钠处理，得到2-(环己基氨基)-6-甲氧基烟酸甲酯(F：265)。往其中加入乙醇和1M氢氧化钠，在75℃下搅拌。用1M盐酸中和反应液，在减压下浓缩得到2-(环己基氨基)-6-甲氧基烟酸。
参考例158
往7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的吡啶溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌12小时。往反应液中加入水，搅拌30分钟后，滤取析出的结晶，得到2-氟-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
参考例159
在DMF中，三乙胺的存在下，使6-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸乙酯在60℃下反应18小时。往反应液中加入水，滤取析出物，得到2-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
参考例160
在DMF中，氢化钠存在下，使2-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和碘甲基在室温下反应3小时。对反应液进行后处理，得到2-[3，3-二甲基-2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
参考例161
往2-[3，3-二甲基-2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的甲醇-氯仿溶液中加入肼水溶液，通过在室温下反应10小时，从而得到6-氨基-3，3-二甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
参考例162
往2-(环己基氨基)-6-氟烟酸、三乙胺的二氯乙烷溶液中加入HATU。在室温下搅拌30分钟后，加入7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。在室温下整夜搅拌反应液，然后在加热回流下搅拌3小时。对反应液进行后处理，得到2-(环己基氨基)-6-氟-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)烟酰胺。
参考例163
往2，6-二氯烟酸的乙醇溶液中加入硫酸，加热回流24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，减压下馏去乙醇。用乙酸乙酯萃取残留物，减压下浓缩有机层。往所得的2，6-二氯烟酸乙酯的DMF溶液中加入碳酸钾，加入环戊基胺后在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌6小时。对反应液进行后处理，得到乙基6-氯-2-[(环丙基甲基)氨基]烟酸。
参考例164
在室温下往乙基6-氯-2-[(环丙基甲基)氨基]烟酸和2，2，2-三氟乙醇的DMF溶液中加入氢化钠，80℃下搅拌20小时。对反应液进行后处理，得到乙基2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酸。
参考例165
使1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸、吡咯烷、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺盐酸盐、以及1-羟基苯并三唑在二氯甲烷中、室温下进行反应。对反应液进行后处理，得到[1-(吡咯烷-1-基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
参考例166
在冰冷下，往LAH的THF混悬液中加入1-(吡咯烷-1-基羰基)环己烷胺盐酸盐，加热回流3小时。往反应液中加入氢氧化钠水溶液和硫酸钠并过滤。减压下浓缩滤液，得到1-(吡咯烷-1-基甲基)环己烷胺。
参考例167
通过在二氯甲烷中、室温下，用1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺盐酸盐处理4-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]安息香酸和7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的混合物，从而得到4-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺。
参考例168
使4-氯-2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，加入二异丙基乙胺和甲磺酰氯，在室温下搅拌3小时。对反应液进行后处理，得到2-({5-氯-2-[(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙基甲磺酸酯。
参考例169
往2-[(1-苯甲基哌啶-4-基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的甲醇溶液中加入钯碳、蚁酸铵，加热回流下搅拌2小时。冷却后，进行硅藻土过滤，然后在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
参考例170
往2-[(1-苯甲基哌啶-4-基)氨基]-4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺的1，2-二氯乙烷溶液中，在冰冷下加入氯蚁酸1-氯乙酯。加热回流下搅拌1小时后，进行减压浓缩。使溶于甲醇中后，加热回流下搅拌2小时。减压下浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺。
参考例171
混合2-氯-6-(三氟甲基)烟酸、(1S，2S)-1，2-环己烷二胺、二异丙基乙胺，在微波照射下于150℃搅拌30分钟。冷却后，减压下浓缩反应液，将残渣溶于甲醇，并加入硫酸。加热回流下搅拌6天后，冷却、减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿萃取。减压下浓缩有机层后，将所得残渣溶于THF，依次加入三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛水溶液(36％)。室温下搅拌2小时后，往反应液中加入1M氢氧化钠(75mL)。对反应液进行后处理，得到2-{[(1S，2S)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-6-(三氟甲基)烟酸甲酯。
参考例172
在氢气氛围下(1atm)、于室温下搅拌1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-7-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和10％钯碳的乙醇溶液3小时，过滤反应液后，减压下浓缩滤液。通过用硅胶柱色谱法精制残留物，从而得到7-氨基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
参考例173
往DMF中加入7-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷、碳酸钾、碘化钾和水，将其在室温下搅拌2天后，再在40℃下搅拌3天。对反应液进行后处理，得到1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-7-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
参考例174
使7-氨基-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)安息香酸、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺盐酸盐、二甲基氨基吡啶、三乙胺的二氯甲烷溶液在室温下进行反应。对反应液进行后处理，得到N-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。
参考例175
在冰冷下，往2-氟苯酚中加入氯化铝和叔丁基氯，在室温下搅拌。往反应液中加入水，减压浓缩有机层，使其从己烷中结晶，得到4-叔丁基-2-氟苯酚。
参考例176
对在-78℃下冷却的4-叔丁基-2-氟苯酚、2-二甲基氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶的氯仿溶液用三氟甲磺酸酐进行处理，得到4-叔丁基-2-氟苯基三氟甲磺酸酯。在一氧化碳气体氛围下，使所得的磺酸酯、甲醇、三乙胺、醋酸钯、二苯基膦丙烷的DMSO溶液在60℃下反应。对反应液进行后处理，得到4-叔丁基-2-氟苯甲酸甲酯。
参考例177
往4-叔丁基-2-氟安息香酸的THF溶液中加入草酰氯，搅拌1小时后，往其中加入氨水。对反应液进行后处理，得到4-叔丁基-2-氟苯甲酰胺。
参考例178
往4-叔丁基-2-氟苯甲酰胺的二噁烷溶液中加入吡啶和三氟醋酸酐，在室温下搅拌3小时。对反应液进行后处理，得到4-叔丁基-2-氟苯甲腈。
参考例179
在氢气氛围下，在乙醇中、拉尼镍存在下，对2-(环己基氨基)-3-(三氟甲基)苯甲腈进行催化加氢反应，得到2-(氨基甲基)-N-环己基-6-(三氟甲基)苯胺。
参考例180～358
与参考例1至9、参考例133至179的方法一样，使用各自对应的原料制造后述表8至18中所示的参考例180～358的化合物。
参考例359
在冰冷下，往丙二酸二甲酯的DMF溶液中加入氢化钠后，加入1，2-二氯-3，5-二硝基苯，在室温下反应一夜。对反应液进行后处理，得到(2-氯-4，6-二硝基苯基)丙二酸二甲酯(Dat，FN：332)。使其溶于DMSO中，加入氯化锂和水后在100℃下搅拌2小时。对反应液进行后处理，得到(2-氯-4，6-二硝基苯基)乙酸甲酯。
参考例360
将(2-氯-4，6-二硝基苯基)乙酸甲酯、氯化铵、铁粉、乙醇以及水的混合物在120℃下搅拌3小时。过滤反应液，往滤液中加入三氟乙酸并在室温搅拌过夜。减压下浓缩反应液，往残留物中加入1M氢氧化钠，对其进行后处理，得到6-氨基-4-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
另外，上述参考例158和167中所记载的酰胺化反应中所使用的原料胺体，可通过WO2004/110986中记载的方法进行制造。
参考例133～360的化合物的结构以及物理化学数据如表8至18所示。
实施例1
往4-氯-2-(环戊基氨基)安息香酸(250mg)和7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(184mg)的氯仿(15mL)溶液中加入1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺(250mg)的盐酸盐，在室温下搅拌26小时，减压下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、1∶0-9∶1)精制残渣，从而得到4-氯-2-(环戊基氨基)-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺。将其用4M盐酸/乙酸乙酯溶液进行处理，作为固体得到4-氯-2-(环戊基氨基)-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(97mg)。
实施例2
往4-氯-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}安息香酸(220mg)和7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(100mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺的盐酸盐(174mg)和二甲基氨基吡啶(21mg)。将反应液在室温下搅拌过夜后，减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯、1∶0-1∶1)精制残渣，作为淡黄色非晶质得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺。将其用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理，作为非晶质得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1S＊，2S＊)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(212mg)。
实施例3
在冰冷下，往4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[2-(甲基硫烷基(スルフアニル))乙基]氨基}苯甲酰胺(250mg)的二氯甲烷溶液中，加入间氯过安息香酸(mCPBA；235mg)，在室温搅拌2小时。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩溶液。用硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯、1∶0-1∶1)精制所得残渣，作为固体得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯甲酰胺(150mg)。
实施例4
往2-{[(5-氯-2-{[(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基]羰基}苯基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(540mg)的乙醇(5mL)溶液中加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，在室温下搅拌2小时。滤取析出物，作为固体得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-[(哌啶-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐(470mg)。
实施例5
将4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-[(哌啶-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐(100mg)溶于醋酸(3mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中，加入1mL的甲醛水溶液(36％)。在0℃下往该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(252mg)，室温下搅拌30分钟。减压下浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使呈碱性，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥有机层后，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇，10∶1)精制残渣，通过用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得游离碱，作为固体得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(45mg)。
实施例6～94
与实施例1至5的方法一样，使用各自对应的原料制造后述表19至25中所示的实施例6～94的化合物。
实施例1～94的化合物的结构以及物理化学数据如表19至25所示。
实施例95
往2-({5-氯-2-[(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基甲酰基]苯基}氨基)乙基甲磺酸酯(595mg)的二甲基甲酰胺溶液中加入3-氟吡咯烷盐酸盐(240mg)和碳酸钠(250mg)，在40℃下搅拌15小时。往反应液中加入水，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩溶液。用硅胶柱色谱法(碱性硅胶，氯仿∶甲醇、1∶0-95∶5)精制所得残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得游离碱，作为固体得到4-氯-2-{[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺盐酸盐(156mg)。
实施例96
室温下往2-{[(1S，2S)-2-(苯甲基氧)环己基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(140mg)的乙醇(20mL)溶液中加入1M盐酸(0.38mL)，加入10％钯碳(240mg)并在氢气氛围下搅拌一天。用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用氯仿萃取后，减压下浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯、1∶0-1∶1)精制残渣，作为非晶质得到2-{[(1S，2S)-2-羟基环己基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(66mg)。
实施例97
混合2-氟-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg)、N-甲基哌啶酮(0.5mL)、(2S)-2-氨基丙烷-1-醇(800mg)，在微波照射下于180℃搅拌40分钟。冷却后，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、99∶1-95∶5)进行精制，作为固体得到2-{[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(188mg)。
实施例98
往4-叔丁基-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}安息香酸(200mg)和7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(102mg)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入HATU(220mg)和三乙胺(0.08mL)，室温下搅拌12小时。往反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。干燥有机层后，减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、95∶5)精制残渣。往所得的游离碱的乙酸乙酯溶液中加入富马酸(22mg)，作为固体得到4-叔丁基-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺富马酸盐(190mg)。
实施例99
往4-氯-2-{[(1R，2R)-2-哌啶-1-基环己基]氨基}安息香酸(300mg)和7-氨基-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(173mg)的DMF溶液中加入HATU(406mg)，室温下搅拌24小时。往反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸钠干燥有机层，然后在减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯、2∶1)精制残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯处理所得游离碱，作为非晶质得到4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1R，2R)-2-哌啶-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(270mg)。
实施例100
使N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg)、环丙烷甲醛(0.10mL)、醋酸(0.026mL)溶于1，2-二氯乙烷(4mL)中后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(285mg)。室温下搅拌2小时后，加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水、1∶0∶0-90∶9∶1)精制残渣。通过用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得的游离碱，作为非晶质得到2-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(199mg)。
实施例101
往N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(哌啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg)的DMF溶液中加入三乙胺(0.16mL)、碘乙基(0.068mL)。室温下搅拌12小时后，减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水、1∶0∶0-90∶9∶1)精制残渣。通过用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得的游离碱，作为非晶质得到2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(266mg)。
实施例102
往叔丁醇(40mL)和DMF(20mL)的混合溶液中加入4-氰基-2-(环己基氨基)-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)苯甲酰胺(500mg)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O、406mg)、10％钯碳(200mg)，在氢气氛围下(1atm)、室温下搅拌15小时。过滤反应液，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯、8∶1-4∶6)精制残渣，作为固体得到{3-(环己基氨基)-4-[(1--甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基甲酰基]苯甲基}氨基甲酸叔丁酯(453mg)。
实施例103
往4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]氨基}苯甲酰胺(500mg)的乙醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(50mg)，室温下、在氢气氛围下搅拌21天。过滤反应液，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯、7∶3-1∶1)精制残渣。用氢溴酸水溶液处理所得的游离碱，作为固体得到N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]氨基}苯甲酰胺二氢溴酸盐(452mg)。
实施例104
往叔丁基甲基[(1S，2S)-2-({2-[(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)氨基甲酰基]-5-(三氟甲基)苯基}氨基)环己基]氨基甲酸酯(1.17g)中加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(3mL)，室温下搅拌24小时，作为非晶质得到2-{[(1S，2S)-2-(甲基氨基)环己基]氨基}-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(1.04g)。
实施例105
往N-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(220mg)的乙醇溶液(1.5mL)中加入1M盐酸(0.37mL)，室温下搅拌5小时。减压下浓缩反应液，往残留物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩溶液。用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯、2∶1-2∶3)精制残渣，作为固体得到2-(环己基氨基)-N-[1-(2-羟基乙基)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(148mg)。
实施例106
往4-氯-2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}安息香酸(150mg)、三乙胺(94mg)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入HATU(176mg)。室温下搅拌30分钟后，加入(2R)-6-氨基-2-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(91mg)。室温下搅拌过夜后，加热回流下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、1∶0-85∶15)精制残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯处理所得的游离碱，作为非晶质得到4-氯-N-[(2R)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(ベンゾオイサジン)-6-基]-2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐(100mg)。
实施例107
往2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)安息香酸(322mg)的DMF溶液(5mL)中加入HATU(343mg)。室温下搅拌30分钟后，加入6-氨基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(150mg)。进一步在60℃下搅拌12小时后，减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水、1∶0∶0-90∶9∶1)精制残渣后，再次用硅胶柱色谱法(碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯、1∶0-7∶3)精制。用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得的游离碱，作为非晶质得到N-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(179mg)。
实施例108
往2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg)的THF溶液(4mL)中加入甲醛水溶液(36％、0.12mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(236mg)。室温下搅拌30分钟后，减压下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇∶氨水、1∶0∶0-90∶9∶1)精制残渣。通过用4M盐酸/乙酸乙酯溶液处理所得的游离碱，作为非晶质得到2-{[(1S，2S)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(214mg)。
实施例109
往2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg)、环戊酮(40mg)、醋酸(29mg)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(138mg)，在室温下搅拌1天。往反应液中加入醋酸(260mg)、环戊酮(140mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(140mg)并搅拌1天。往反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，减压下浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、1∶0-85∶15)精制残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯处理所得游离碱，作为白色固体得到2-{[(1S，2S)-2-(环戊基氨基)环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(53mg)。
实施例110
往2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(255mg)的乙醇(20mL)溶液中加入环己酮(65mg)，在室温下搅拌7小时。往反应液中加入硼氢化钠(25mg)并搅拌1天后，加入硼氢化钠(41mg)搅拌2小时。往反应液中加入水，用氯仿萃取，减压下浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、1∶0-85∶15)精制所得的残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯(1.0mL)处理所得的游离碱，作为白色固体得到2-{[(1S，2S)-2-(环己基氨基)环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(51mg)。
实施例111
在微波照射下、120℃下搅拌2-{[(1S，2S)-2-氨基环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(207mg)、2-碘丙烷(114mg)、碳酸钠(71mg)和乙腈(2mL)的混合物30分钟，进一步在150℃下搅拌30分钟。往反应液中加入水，用氯仿萃取，减压下浓缩有机层。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、1∶0-85∶15)精制残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯(1.0mL)处理所得的游离碱，作为白色固体得到N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1S，2S)-2-(异丙基)环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(140mg)。
实施例112
在N-甲基吡咯烷酮中，微波照射下、110℃下搅拌2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)安息香酸(150mg)、喹啉-7-胺(67mg)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二酰亚胺的盐酸盐(121mg)和1-羟基苯并三唑(57mg)15分钟。往反应液中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法(碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯、7∶3-1∶1)精制残渣。用4M盐酸/乙酸乙酯处理所得的游离碱，作为非晶质得到2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-N-喹啉-7-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺二盐酸盐(66mg)。
实施例113
在60℃下搅拌2-(环己基氨基)-6-氟-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)烟酰胺(150mg)、哌啶(64mg)、碳酸钾(63mg)和DMF的混合物18小时，加入水用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层后，减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法(碱性硅胶，己烷∶乙酸乙酯、2∶1-1∶1)精制残渣，作为固体得到2-(环己基氨基)-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-6-哌啶-1-基烟酰胺(138mg)。
实施例114
在室温下搅拌[7-{[2-(环己基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-2-氧-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]醋酸(70mg)、N，N′-羰基二咪唑(70mg)、甲胺水溶液(1mL)以及THF的混合物3小时，加入甲醇搅拌20分钟。往反应液中加入0.5M盐酸，用乙酸乙酯萃取。减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇、20∶1-10∶1)精制残渣，作为固体得到2-(环己基氨基)-N-{1-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(12mg)。
实施例115～430
与实施例1至5、95至114的方法一样，使用各自对应的原料制造后述表26至51中所示的实施例115～430的化合物。
实施例95～430的化合物的结构以及物理化学数据如表26至51所示。
另外，上述实施例1、2、98、99、106、107、112中所记载的酰胺化反应、以及参照这些制造方法实施的后述表中的实施例化合物的制造方法中所使用的原料胺体中，特别是上述参考例中未记载胺体，可使用市售品或者根据WO2004/110986中记载的方法等容易地制造。另外，6-氨基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，根据Eur.Pat.Appl.，161632，21 Nov1985记载的方法进行制造。
另外，表52～54中表示本发明的其他的化合物的结构。它们可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法以及对于本领域技术人员显而易见的方法、或它们的变化方法，从而容易地合成。
以下表中的化合物中，结构式中的不对称碳原子中附有记号＊的表示该碳原子具有单一的绝对构型。
后述表中的制造方法相关的柱“Syn”中，造盐工程，即，对于盐形式不同但通过同种反应而制得的化合物采用相同的实施例号。游离体与盐之间的相互转换是本领域技术人员的技术常识。
表1
Figure A20068004385700462
表2
Figure A20068004385700471
表3
Figure A20068004385700481
Figure A20068004385700482
表4
表5
Figure A20068004385700491
表6
Figure A20068004385700501
表7
  REx   RSn   R3   R1   Dat
  131   1   H   cHex   F：221
  132   1   6-CF3   cHex   F：289
表8
Figure A20068004385700511
Figure A20068004385700512
表9
Figure A20068004385700521
表10
表11
Figure A20068004385700541
表12
Figure A20068004385700551
Figure A20068004385700552
表13
Figure A20068004385700561
表14
Figure A20068004385700571
表15
Figure A20068004385700581
Figure A20068004385700582
表16
Figure A20068004385700591
Figure A20068004385700592
表17
Figure A20068004385700601
表18
Figure A20068004385700611
表19
Figure A20068004385700621
Figure A20068004385700622
表20
Figure A20068004385700631
表21
Figure A20068004385700641
表22
Figure A20068004385700651
表23
表24
Figure A20068004385700671
表25
表26
Figure A20068004385700691
表27
Figure A20068004385700701
表28
Figure A20068004385700711
表29
Figure A20068004385700721
表30
Figure A20068004385700731
表31
Figure A20068004385700741
表32
Figure A20068004385700751
表33
Figure A20068004385700761
表34
Figure A20068004385700771
表35
Figure A20068004385700781
Figure A20068004385700782
表36
Figure A20068004385700791
表37
Figure A20068004385700801
表38
Figure A20068004385700811
表39
Figure A20068004385700821
表40
Figure A20068004385700831
表41
Figure A20068004385700841
表42
Figure A20068004385700851
表43
Figure A20068004385700861
表44
Figure A20068004385700871
表45
表46
表47
Figure A20068004385700901
表48
Figure A20068004385700911
表49
Figure A20068004385700921
表50
Figure A20068004385700931
表51
表52
Figure A20068004385700942
Figure A20068004385700943
表53
Figure A20068004385700951
表54
Figure A20068004385700961
(试验例)
作为本发明医药的有效成分的化合物的药理活性，通过以下的试验确认。
1.使用VR1稳定表达细胞的受体结合试验
1)人VR1稳定表达细胞的构筑
编码人VR1的全长cDNA通过以下的方法取得。首先，使用逆转录酶对人脑mRNA进行逆转录，合成第一链cDNA。然后，以该第一链cDNA作为模板，使用Taq DNA聚合酶，用热启动(Hot Start)法进行PCR。上述PCR，作为正义引物使用由公知的人VR1 cDNA序列(Genbank AJ277028.1)第424号～第443号碱基序列构成的寡核苷酸；作为反义引物使用由第3082号～第3100号的碱基序列的互补链序列构成的寡核苷酸，最初在98℃(1分钟)下进行热变性后，重复98℃(15秒)/63℃(30秒)/72℃(3分钟)组成的周期35次。
扩增的DNA片段，使用pCR-XL-TOPO载体(TOPO XL PCRCloning Kit；インビトロジエン社、美国)进行克隆。用限制酶EcoRI消化所得的质粒DNA，仅分离人VR1-cDNA后，组合成pcDNA3.1(+)质粒(インビトロジエン社、美国)。另外，对于以上的基因工程的操作，可根据公知的方法(Sambrook，J.et al，Molecular Cloning-ALaboratory Manual″，Cold Spring Harbor Laboratory Press，NY，2001)、以及各试药中所附的说明书进行。
然后将所得的pcDNA3.1-VR1导入HEK293细胞。使用含有10％FBS、100μg/ml链霉素、100U/ml青霉素和400μg/ml G418的DMEM培养基(インビトロジエン社、美国)来选择VR1/HEK293细胞，制作受体稳定表达细胞株。在上述培养基中对受体稳定表达细胞进行继代培养。
2)膜标品的制作
将上述VR1/HEK293细胞在培养皿中大量培养后除去培养基，加入冰冷PBS进行刮取。1000rpm、4℃下离心10分钟，往所得的沉淀渣中加入匀质用缓冲液(25mM Tris-HCl、220mM蔗糖、pH7.4)进行匀质后，2,200rpm、4℃下离心10分钟。将所得的上清液在30,000xg、4℃下离心20分钟，往所得的沉淀渣中加入25mM Tris-HCl、pH7.4，重复30,000xg、4℃下离心20分钟的操作2次。将所得的沉淀渣混悬在25mMTris-HCl、pH7.4中，使用蛋白检测染色液(バイオ·ラツド社、美国)确定蛋白浓度。在-80℃下保存作成的膜标品。
3)受体结合试验
改变实施[Neurosci.57：747-757(1993)]的方法。作为检测用缓冲液使用25mM Tris-HCl、0.025％BSA、pH7.4。将试验化合物、[3H]RTX50μl(约50,000dpm；パ一キンエルマ一ライフサイエンス社、美国)、上述膜标品(蛋白量约25μg)以总量300μl的形式混悬在微量培养板内，37℃下培育60分钟后，在冰上培育10分钟。加入冰冷的α1酸性糖蛋白(AGP；シグマ社)200μg/50μl，进一步培育5分钟。培育的结束，通过将反应液用GF/B滤器(パ一キンエルマ一ライフサイエンス社、美国)急速过滤而进行。用冰冷的25mM三盐酸缓冲液(pH7.4)洗涤7次后，用液体闪烁计数器测定滤器的放射活性。特异性结合是，在[3H]RTX和VR1受体稳定表达细胞膜部分的总结合量中，通过1μM RTX取代的部分被看作是来自VR1受体的特异性结合。试验化合物的评价如下述那样进行。即，将化合物添加时的结合减少量作为RTX添加时的结合减少量为100％时的相对值进行求算。然后用逻辑(Logistic)回归法计算IC50值。
本发明化合物具有良好的活性。作为本发明药物的有效成分的化合物的VR1受体结合阻害活性在以下的括弧内示例。值是以μM表示的IC50值。
实施例号(IC50值，μM)：1(0.012)、17(0.0058)、105(0.0042)、106(0.052)、107(0.013)、108(0.019)、119(0.045)、170(0.0026)、173(0.0056)、176(0.0089)、178(0.062)、248(0.031)、307(0.0098)、321(0.025)、327(0.0037)、334(0.023)、335(0.087)、367(0.015)、386(0.018)、400(0.06)
另外，实施例2、5～12、15～21、23～24、26～34、36～50、52～58、60～61、63～66、68～71、73～94的化合物表示出5μM以下的IC50值。通过本试验，可确认本发明药物的有效成分的化合物具有VR1受体亲和性。
2.使用VR1稳定表达细胞测定辣椒素诱发电流阻碍活性
将表达上述试验例1中调节的VR1受体的HEK293细胞以成为1-1.5×104cell/cm2的方式播种到聚-D-赖氨酸被覆的盖玻片上。将其静置于CO2培育箱(37℃、5％CO2)内，经过3-15小时后用于本试验。
对于表达VR1受体的HEK293细胞在固定电压条件下，进行全细胞膜片钳记录，通过将辣椒素(1μM)适用于细胞附近局部，从而测定诱发的电流应答。将试验化合物溶于细胞外液，适用于以多管式进行分室。细胞外液的组成(mM)为NaCl 145、CsCl 5、CaCl2 1、MgCl21、HEPES 10、葡萄糖10[pH＝7.3]。细胞内液的组成(mM)为CsCl 120、MgCl2 2、HEPES 10、BAPTA 10、Na2GTP 0.2、Mg ATP 4，磷酸肌酸Na24[pH＝7.2]。以不存在试验化合物情况下的辣椒素电流应答为100％，从低浓度连续使用试验化合物，测定各浓度的阻碍率。从各个阻害率通过非线形回归法计算IC50值。
其结果为作为本发明药物的有效成分的化合物显示出良好的阻碍作用。例如、实施例107的化合物的IC50值为8.8nM。通过本试验可确认，作为本发明药物的有效成分的化合物具有VR1受体的活化抑制作用。
3.辣椒素试验
根据文献记载的方法[Neuropharmacol.31：1279-1285(1992)]，实施作为本发明药物的有效成分的化合物的疼痛行动抑制作用。即，对小鼠(ddY、雄性、4-5周龄)的脚内给予辣椒素1.6μg，诱发舔肢动作。通过计测给药后5分钟的舔肢动作发现时间来评价疼痛行动抑制作用。在给予辣椒素45分钟前口服给药试验化合物。通过计算以溶剂给药组的舔肢动作发现时间作为100％时的试验化合物给药组的各阻碍率来进行试验化合物的评价。
其结果为，作为本发明药物的有效成分的化合物，口服给药时显示出较强的疼痛行动抑制作用。作为本发明药物的有效成分的化合物的口服给药时的抑制率如以下的括弧内所示。
实施例号(抑制率)：1(45％)、17(54％)、54(34％)、73(95％)、107(53％)、179(58％)、238(51％)、261(56％)、282(64％)、288(44％)、321(67％)、334(58％)、335(49％)、347(57％)
由以上的结果可知，作为本发明药物的有效成分的化合物基于VR1受体的活化阻碍作用，具有良好的疼痛行动抑制作用。
4.脊髓神经结扎模型试验
根据文献记载的方法[Pain 50：355-363(1992)]实施作为本发明药物的有效成分的化合物的疼痛行动抑制作用。在戊巴比妥麻醉下切开大鼠(SD、雄性、5-6周龄)的腰部皮肤和肌肉，除去腰椎L6的横突起使腰神经露出。用丝带将L5和L6脊髓神经结扎后缝合伤口。在左侧实施手术。
在手术7-15天后进行药效评价。通过弗雷氏毛发(VFH)试验考察对于机械刺激的痛觉阈值。将显示出刺激后肢内侧时的回避反应的毛发的最小强度(单位：gram)进行对数换算，作为对于机械刺激的痛觉阈值。
药效评价前一天通过VFH试验选出痛觉阈值降低的个体，以各组阈值的平均值差异较小的形式进行分组。
在药效评价前60分钟口服给药试验化合物。通过将溶剂给药组的手术侧肢的阈值设为0％、非手术侧肢的阈值设为100％时，求算试验化合物给药组的各改善率来进行试验化合物的评价。
其结果可确认，作为本发明药物的有效成分的化合物在本试验中也显示出较强的疼痛行动抑制作用。例如、实施例107的化合物、以及实施例347的化合物，口服给药时手术侧肢的阈值完全回复到非手术侧肢的阈值域。
由试验例1至2的结果可知，作为本发明药物的有效成分的化合物具有良好的VR1受体活化抑制。另外，由试验例3至4的结果可知，作为本发明药物的有效成分的化合物具有显著的疼痛抑制作用。因此，作为本发明药物的有效成分的化合物，作为对于与VR1受体相关的疾病，即，带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经障碍等神经原性疼痛；关节痛、术后痛、背部痛等伤害感受性疼痛；偏头痛、丛集性头痛等头痛；癌性疼痛、纤维肌痛症、或者、膀胱过度活动症、尿失禁、神经原性膀胱、夜间尿频疼痛性膀胱症、间质性膀胱炎、慢性非细菌性前列腺炎等膀胱功能障碍；或者伴随着前列腺肥大的膀胱功能异常的治疗或预防药是有用的。另外，其作为瘙痒、牙痛、哮喘、慢性闭塞性肺疾病、咳嗽、炎症性肠疾病、过敏性肠症候群的治疗或预防药也是有用的。
作为有效成分含有化合物(I)或其盐的药物组合物可使用通常制剂中所用的载体或赋形剂，以及其他的添加剂进行制备。
给药方式可以是，片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等口服给药方式；或者静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、透皮制剂、经鼻剂或者吸入剂等非口服给药方式中的任一种方式。给药量可以根据症状、给药对象的年龄、性别等各个情形适宜决定，但是通常，口服给药的情形，给药量为成人每天0.001mg/kg至100mg/kg左右，该给药量可以分1次或者2～4次给药。另外，根据症状而静脉内给药的情况下，通常，成人每天1次至多次在0.0001mg/kg至10mg/kg的范围内给药。另外，吸入的情况下，通常，成人每次在0.0001mg/kg至1mg/kg的范围内每天给药1次至多次。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，一种或一种以上的活性物质，至少与一种惰性的赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等混合。组合物根据常规方法可含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、或者羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂根据必要可以被糖衣、胃溶性或者肠溶性包衣剂被膜。
口服给药用的液体组合物包括药剂中容许的乳剂、液体制剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，包含一般常用的惰性溶剂，例如精制水、乙醇。该组合物中除了惰性溶剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、混悬剂等辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
作为非口服给药用的注射剂，包括无菌的水性或非水性液体制剂、混悬剂、乳剂。作为水性溶剂，例如包含注射用蒸馏水以及生理盐水。作为非水性溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(药方名)等。这样的组合物还可进一步含有等张剂(等張化剤)、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。它们例如通过滤菌器进行过滤、配合杀菌剂或照射以使其无菌化。另外，可将它们制成无菌的固体组合物，在使用前溶解、混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
吸入剂或经鼻剂等的经粘膜剂可使用固体、液体、半固体状的物质，通过先前公知的方法进行制造。例如，可适当添加乳糖或淀粉等赋形剂，以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。可使用适当的吸入或吹送用的装置进行给药。例如、使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，可将化合物单独给药，或者将化合物配合入处方混合物作为粉末给药，或者将化合物与医药上容许的载体组合作为溶液或混悬液给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可利用含有干燥粉末或粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的驱动剂的加压气溶胶喷雾等形态，所述驱动剂例如，氯氟链烷烃、氢氟链烷烃或二氧化碳等合适的气体。
制造栓剂时，将低熔点的蜡，例如将脂肪酸甘油酯的混合物或者可可油熔化，加入活性成分，通过搅拌使分散均匀。然后，注入到适当的模具中使之冷却固化。液体制剂包括溶液、混悬液、灌肠剂(保持浣腸)以及乳剂、例如水或丙二醇水溶液。
工业适用性
作为本发明药物的有效成分的化合物，具有很强的辣椒素受体VR1活化抑制作用以及基于此的良好的药理作用，因而本发明的药物组合物作为与VR1相关的疾病，特别是伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍等的治疗或预防剂是有用的。

Claims (15)

1.一种VR1活化抑制剂，其含有下述通式(I)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐作为有效成分，
[化16]
Figure A2006800438570002C1
其中，式中的符号具有以下的含义，
[化17]
Figure A2006800438570002C2
苯环或吡啶环；
R3：相同或不同地为H、卤素、卤代低级烷基、氰基、硝基、低级烷基、-NR4R5、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-NR6-CO2-低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、苯基或噻吩基；
m：1、2或3；
R4和R5：相同或不同地为H或低级烷基，这里，R4和R5可成为一体与相邻的氮原子一起形成可被低级烷基或低级亚烷基-OH取代的单环式含氮饱和杂环；
R6：H或低级烷基；
[化18]
Figure A2006800438570002C3
单环式杂环、环烯或苯环；
这里，A所示的环可被选自-OH、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基、低级烷基以及氧中的1～4个基团取代；
R1：低级烷基、-L-环烷基、-L-环烯基、-L-单环式含氧饱和杂环、-L-单环式含氮饱和杂环、-L-交联式含氮饱和杂环、-L-苯基或-L-吡啶基，其中，R1为低级烷基时，作为A中环的种类，其是指与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉以及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环；
这里，R1的低级烷基可被选自下述G组所示基团中的1～3个基团取代；另外，R1的环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自下述G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基；
G组：-O-低级烷基、-OH、氧、-S(O)p-低级烷基、-NR4R5、-NR6-CO2-低级烷基、-NR6-SO2-低级烷基、-N+(低级烷基)3、-CO2-低级烷基、-CO-NR4R5、卤素、苯基、环烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-NR6-环烷基以及单环式含氧饱和杂环；
p：0、1或2；
L：化学键或低级亚烷基；
R2：相同或不同地为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或-OH；以及，
n：1或2。
2.权利要求1所述的VR1活化抑制剂，其含有2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐作为有效成分，其中，A为单环式含氮杂环，该环基具有氧基或羟基作为取代基，进一步可被选自-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基和低级烷基中的1～2个基团取代。
3.下述通式(I’)表示的2-氨基苯甲酰胺衍生物或其盐，
[化19]
Figure A2006800438570003C1
式中的符号具有以下的含义，
X和W：一个为N则另一个为CH，或者两者均为CH；
R3a和R3b：相同或不同地为H、卤素、卤代低级烷基、氰基、硝基、低级烷基、-NR4R5、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-NR6-CO2-低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、苯基或噻吩基；
R4和R5：相同或不同地为H或低级烷基，这里，R4和R5可成为一体与相邻的氮原子一起形成可被低级烷基或低级亚烷基-OH取代的单环式含氮饱和杂环；
R6：H或低级烷基；
[化20]
Figure A2006800438570004C1
单环式杂环、环烯或苯环，
这里A所示的环可被选自-OH、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基、低级烷基和氧中的1至4个基团取代；
R1：低级烷基、环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基或吡啶基，其中R1为低级烷基时，作为A中环的种类，其是指与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉以及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环；
这里，R1的低级烷基可被选自下述G组所示基团中的1～3个基团取代；另外，
Figure A2006800438570004C2
环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自下述G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基；
G组：-O-低级烷基、-OH、氧、-S(O)p-低级烷基、-NR4R5、-NR6-CO2-低级烷基、-NR6-SO2-低级烷基、-N+(低级烷基)3、-CO2-低级烷基、-CO-NR4R5、卤素、苯基、环烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-NR6-环烷基以及单环式含氧饱和杂环；
p：0、1或2；
R2：相同或不同地为H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基或-OH；以及，
n：1或2。
4.权利要求3所述的衍生物或其盐，其中，X为N或CH；W为CH；A为单环式含氮杂环，该环基具有氧基或羟基作为取代基，进一步可被选自-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NR4R5、-低级亚烷基-CO-NR4R5、卤素、卤代低级烷基和低级烷基中的1～2个基团取代。
5.权利要求4所述的衍生物或其盐，其中，A中环的种类为，其是与缩合的苯环一起形成二氢吲哚、四氢喹啉以及3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的环。
6.权利要求5所述的衍生物或其盐，其中，R1为选自环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环以及单环式含氮饱和杂环的环基，该环基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自G组所示基团、和可被G组所示基团取代的低级烷基。
7.权利要求6所述的衍生物或其盐，其中，R1为选自环烷基、二氧杂环戊基和哌啶基的环基，该环基可被低级烷基、-NR4R5或环烷基取代。
8.权利要求4所述的衍生物或其盐，其中，R1为选自环烷基、环烯基、单环式含氧饱和杂环、单环式含氮饱和杂环、苯基以及吡啶基的环基，该环基可被1～5个基团取代，所述1～5个基团选自G组所示基团、以及可被G组所示基团取代的低级烷基。
9.权利要求8所述的衍生物或其盐，其中，R1为选自环烷基以及哌啶基的环基，该环基可被低级烷基、-NR4R5或环烷基取代。
10.权利要求3所述的衍生物或其药学上容许的盐，其选自4-氯-N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺、2-(环己基氨基)-N-(2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、4-氯-N-[(2R)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-2-{[(1R，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}苯甲酰胺、N-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(1-甲基-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2-(吡啶-4-基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1R，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1R，2R)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-N-[(2R)-2-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2S)-2-(二甲基氨基)环己基]氨基}-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(1-异丁基哌啶-4-基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(3S)-1-戊基吡咯烷-3-基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-氧-1，2-二氢喹啉-7-基)-2-{[(1R，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(3S)-1-戊基吡咯烷-3-基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-[(1-丁基哌啶-4-基)氨基]-N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-N-喹啉-7-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-{[(1S，2S)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-N-喹啉-7-基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、以及N-[2-氧-4-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-{[(1S，2R)-2-吡咯烷-1-基环己基]氨基}-6-(三氟甲基)烟酰胺。
11.药物组合物，其包括权利要求3所述的衍生物或其药学上容许的盐，以及药学上容许的载体。
12.权利要求11所述的药物组合物，其为VR1活化抑制剂。
13.权利要求11所述的药物组合物，其为伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的治疗或预防剂。
14.权利要求3所述的衍生物或其药学上容许的盐在制造伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的治疗或预防剂中的用途。
15.伤害感受性疼痛、神经原性疼痛、癌性疼痛、头痛、膀胱功能障碍的治疗或预防方法，其包括对患者给予治疗有效量的权利要求2所述的衍生物或其药学上容许的盐。
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