TWI769266B - 作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關醯胺衍生物，其具有電位閘控鈉通道例如Nav1.7及Nav1.8通道的阻斷活性，並且可用於治療或預防與電位閘控鈉通道相關之病症和疾病。本發明亦係有關包含該等化合物之醫藥組合物和該等化合物及組合物於預防或治療與電位閘控鈉通道相關之疾病中之用途。

Description

作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之醯胺衍生物
本發明係有關作為鈉通道阻斷劑之醯胺衍生物，其可用於多種治療應用中，尤其可用於疼痛治療中。
本發明之醯胺衍生物為鈉通道阻斷劑，並具有多種治療應用，尤其在疼痛治療中。更具體而言，本發明之醯胺衍生物為Nav1.7及Nav1.8通道的調節劑。在接下來的探討中，藉由參考對Nav1.7及Nav1.8通道的抑制，對本發明進行了例示。該等對Nav1.7及Nav1.8通道顯示出的親和力顯著高於該等對Nav1.5通道的親和力。相較於Nav1.5通道，本發明之醯胺衍生物對Nav1.7及Nav1.8通道顯示出良好的選擇性。
電位閘控鈉通道(VGSC，Nav1.x)於可興奮組織中之動作電位的啟動和傳導中起到關鍵作用。VGSC係由一個大的α次單元和一個以上的較小的β次單元組成之整合細胞膜蛋白。在人體中，具有不同的生物物理性質和表現特性之9個α次單元(Nav1.1~Nav1.9)已得到了證實。Nav1.7、Nav1.8及Nav1.9主要表現於周圍神經系統中(非專利文獻1)。Nav1.7之生 物物理特性使其在動作電位的啟動中起到作用，而Nav1.8則主要對動作電位的上升起到作用。Nav1.9生成參與設置靜止膜電位的持續性電流。
Nav1.7高度表現於背根神經節(DRG)神經元及交感神經元中，而且它們的表現延伸至中樞及周圍軸突末梢。Nav1.7在包括糖尿病神經病變的發炎性疼痛和神經病變性疼痛的臨床前模型中有增加(up-regulated)(非專利文獻2及非專利文獻3)。Nav1.7在疼痛中的作用已經在基因剔除研究(knockout studies)中得到了證實。在條件性Nav1.7基因剔除小鼠中，該Nav1.7在Nav1.8陽性感覺神經元中被選擇性剔除，藉由施與例如福馬林、完全弗式佐劑(CFA)或神經生長因子(NGF)等刺激來誘發之發炎性疼痛反應得到減輕或消失。然而，神經病變性疼痛則通常被加重(非專利文獻4及非專利文獻5)。Nav1.7在感覺神經元和交感神經元中之選擇性剔除或Nav1.7的整體缺失概括了與離子通道相關的先天性痛覺不敏感(CIP)患者中可見之無痛表現型，其不引起任何異常的自律神經失調而消除發炎性疼痛或神經病變性疼痛(非專利文獻5及非專利文獻6)。
在人體中，編碼Nav1.7的SCN9A的突變與三種疼痛病症(disorder)相關，即遺傳性紅斑性肢痛症(IEM)、陣發性劇痛症(PEPD)及離子通道相關的先天性痛覺不敏感(CIP)。功能獲得性(Gain-of-function)突變，會增強通道活性並提高DRG神經元的興奮度，從而產生嚴重的疼痛症候群，即遺傳性紅斑性肢痛症(IEM)或陣發性劇痛症(PEPD)。與此相對，功能喪失性(loss-of-function)突變，會因通道截斷(truncation)、錯誤剪接(mis-splicing)或缺失性運輸(defective trafficking)而導致完全喪失功能性 Nav1.7，從而導致無法感受疼痛，即導致離子通道相關的先天性痛覺不敏感(CIP)(非專利文獻7)。
Nav1.8高度表現於無髓鞘C類小纖維和有髓鞘Aδ細纖維DRG神經元中，而且它們的表現水平在發炎狀況(condition)中得到顯著提高(非專利文獻8)。多個證據表明，Nav1.8攜帶在傷害感受性神經元中引發動作電位的上升之大部分鈉電流。整體Nav1.8剔除小鼠證明了對冷刺激和機械性壓力之疼痛反應的減輕，但神經病變性疼痛則通常被加重(非專利文獻9及非專利文獻10)。然而，使用Nav1.8反義(antisense)或siRNA之基因敲落研究(knockdown studies)表明，Nav1.8與神經病變性疼痛及發炎性疼痛有關(非專利文獻11及非專利文獻12)。在人體中，編碼Nav1.8的SCN10A之功能獲得性突變，最近在未攜帶Nav1.7基因突變的患有小纖維神經病變(SFN)的患者中得到了證實(非專利文獻6及非專利文獻13)。描述有一種用於緩解疼痛和瘙癢的靶向Nav1.7通道電壓感測器之單株抗體。(非專利文獻14)。
在臨床中，電位閘控鈉通道阻斷劑(例如，利多卡因(lidocaine)，哈樂仙(halothane))已用於疼痛管理中，然而它們的效用常因處於低效力之不完整療效和處於非亞型選擇性之不希望的副作用而受到限制，尤其針對Nav1.5(例如，心律不整)。Nav1.7及Nav1.8共同表現於周圍神經系統中，在重複式放電中Nav1.7作為閾值電流，而Nav1.8生成引發動作電位的上升之大部分鈉電流，如此共同發揮作用而傳導疼痛訊息。因此，利用與Nav1.7及Nav1.8的親和力高於Nav1.5的鈉通道阻斷劑可以提供比現有藥 物優異之臨床作用。
(先前技術文獻)
(非專利文獻)
非專利文獻1：Cummins TR，等人，Pain 2007；131：243-257
非專利文獻2：Dib-Hajj S D，等人，Nat Rev Neurosci. 2013；14：49-62
非專利文獻3：Hong S，等人，Journal of Biological Chemistry.2004；279：29341-29350
非專利文獻4：Massar M A，等人，PNAS 2004；101：12706-12711
非專利文獻5：Minett M S，等人，Cell Report 2014；6：301-312
非專利文獻6：Gingras J，等人，PLOS ONE 2014；9：e105895
非專利文獻7：Waxman S G，等人，Lancet Neurol 2014；13：1152-1160
非專利文獻8：Coggeshal R E，等人，Neuroscience Letters 2004；355：45-48
非專利文獻9：Akopian A N，等人，Nat Neurosci 1999；2：541-548
非專利文獻10：Kerr B J.等人，Neuroreport 2001；12：3077-3080
非專利文獻11：Joshi S K.等人，Pain 2006；123：75-82
非專利文獻12：Dong X W.等人，Neuroscience 2007；146：812-821
非專利文獻13：Faber C G，等人，PNAS 2012；109：19444- 19449
非專利文獻14：Lee J H，等人，Cell. 2014；157，1393-1404
本發明之目的係提供作為優異的候選藥物之新的Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑。較佳之化合物與Nav1.7及Nav1.8通道進行有效結合，同時顯現與其他鈉通道的低親和力，尤其與Nav1.5通道。該等在與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症的治療中具有優異的藥物動力性質，如吸收、分佈、代謝及排洩。該等為無毒且顯現出較少之副作用。此外，理想的候選藥物以穩定、不吸濕且易於配製之物理形態存在。
具體而言，本發明之醯胺衍生物對Nav1.7及Nav1.8通道的選擇性高於Nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。
因此，本發明之醯胺衍生物可用於治療廣範圍之病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、包括術後疼痛之傷害感受性疼痛及包括內臟、胃腸道、顱部結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統及CNS(中樞神經系統)之混合性疼痛類型，還包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化療引起的疼痛。
可以用本發明之醯胺衍生物進行治療之其他狀況包括瘙癢症、多發性硬化症、神經退行性疾病、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆 腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症(bipolar depression)、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症(bipolar disorder)、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛(herpetic heuralgia)、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛(breakthrough pain)、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作及灼痛。
所述化合物對Nav1.7及Nav1.8通道顯示活性。而且，利用與Nav1.5通道相比，它們顯示出對Nav1.7及Nav1.8通道之選擇性。
關於與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症的治療，相對於文獻中記載之其他化合物，本發明的化合物顯示出低毒性；有利之吸收、分佈、代謝及排洩；有利之溶解度；有利之血漿蛋白結合；較少之藥物交互作用；減少之HERG通道中的抑制活性和/或減少之QT延長。
[1]一種下述通式(I)的化合物：{化學式1}
Figure 107121107-A0305-02-0009-1
其中：A為芳基或雜芳基；R1選自包括如下之群組：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3、-OCH2CH2OCF3及氟芐氧基；R2獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C3-7環烷基、(8)-CN及(9)-(C=O)-NR6R7，其中該C1-6烷基、該-O-C1-6烷基、該C2-6烯基或該C3-7環烷基未經取代或被選自包括鹵素及羥基之群組之一個以上的取代基取代；R1及R2可以相同或不同；p為0、1、2、3或4；p為兩個以上時，各個R2相同或不同；R1及R2可以於A環之任意位置被取代；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-、-S-及-S-CR8aR8b-；Z為CH、CR3或N； R3獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；q為0、1、2或3；q為兩個以上時，各個R3相同或不同；R4選自包括如下之群組：(1)氫、(2)C1-6烷基、(3)C2-6烯基、(4)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基、該C2-6烯基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7環烷基，而(5)芳基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環烷基及-O-C3-7環烷基；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中該C1-6烷基、該-O-C1-6烷基及該C1-6烷氧基C1-6烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一個以上的取代基取代；R5b及R5d獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；R5a與R5b可以形成C3-6環烷基；R5c與R5d可以形成C3-6環烷基；R6及R7獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中該C1-6烷基或該C1-6烷氧基C1-6烷基未經取代或被選自包括鹵素及羥基之群組之一個以上的取代基取代；R6與R7可以形成4至7元環，其可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵；R8a及R8b獨立地選自包括如下之群組； (1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R9選自包括如下之群組：(1)氫及(2)C1-6烷基；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[2]如[1]所述之化合物，其中：A為苯基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基或萘基；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及(4)C1-6烷基，其中該C1-6烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一個以上的取代基取代；R5b為氫；R5d選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；R5c與R5d可以形成C3-6環烷基；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[3]一種下述通式(II)的化合物：
Figure 107121107-A0305-02-0011-2
其中：W為CH、CR1、CR2或N；R1選自包括如下之群組：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCH2CF3及氟芐氧基；R2選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(8)-CN；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；Z為CH、CR3或N；R3選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R4選自包括如下之群組：(1)C1-6烷基及(2)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一個以上的取代基取代：鹵素、羥基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7環烷基；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一個以上的取代基取代的(4)C1-6烷基；R5b為氫；R5d選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；R5c與R5d可以形成C3-6環烷基；R8a及R8b獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R9選自包括如下之群組：(1)氫及(2)C1-6烷基； 或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[4]一種下述通式(III)的化合物：
Figure 107121107-A0305-02-0013-3
其中：W為CH或N；R2選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)-CN；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；Z為CH或N；R3選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R4選自包括如下之群組：(1)C1-6烷基及(2)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一個以上的取代基取代；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及(4)未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一個以上的取代基取代的C1-6烷基； R5b及R5d為氫；R8a及R8b為氫；R9為氫；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[5]如[4]所述之化合物，其中：W為N；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[6]一種化合物，其選自包括如下之群組：2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺； 2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺； N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯 胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)異喹啉基-1-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺； 2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺 基-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺； N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-新戊醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯 胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺； N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺； N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲 基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸 鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；及N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[7]如[6]所述之化合物，其選自包括如下之群組：2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯 胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺； N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基異菸鹼 醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺 基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺； 2-丁醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-新戊醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺 基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基) 異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼 醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；及N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[8]一種醫藥組合物，包括如[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體，[9]如[8]所述之醫藥組合物，還包括另一藥理活性劑，[10]一種用於治療包括人在內之動物的與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症的方法，該方法包括給需要該種治療之動物投與治療上有效之劑量的如[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，[11]如[10]所述之方法，其中，前述狀況或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心 律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合，[12]一種如[1]至[7]中任一個所述之化合物或醫藥上可接受之鹽、前驅藥、溶劑合物或該等之組合物的用途，其用於製備治療關於與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症的藥劑，[13]如[12]所述之用途，其中該狀況或病症選自包括如下之群組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合， [14]如[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽用於治療與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症，[15]一種製備醫藥組合物之步驟，包括混合如[1]至[7]中任一個所述之化合物或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
本發明之醯胺衍生物為鈉通道阻斷劑，其可用於多種治療應用中，尤其可用於疼痛治療中。
更具體而言，本發明之醯胺衍生物為Nav1.7及Nav1.8通道選擇性阻斷劑。在接下來的探討中，藉由參考Nav1.7及Nav1.8通道的抑制，對本發明進行了例示。
該等對Nav1.7及Nav1.8通道顯示出的親和力顯著高於它們對Nav1.5通道的親和力。
相較於Nav1.5通道，本發明之醯胺衍生物對Nav1.7及Nav1.8通道顯示出良好的選擇性。
具體而言，本發明之醯胺衍生物對Nav1.7及Nav1.8通道的選擇性高於Nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。
因此，本發明之醯胺衍生物可用於治療廣範圍之病症、尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、包括術後疼痛之傷害感受性疼痛及包括內臟、胃腸道、顱部結構、肌肉骨骼 系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統及CNS之混合性疼痛類型，還包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化療引起的疼痛。
可以用本發明之醯胺衍生物進行治療之其他狀況包括瘙癢症、多發性硬化症、神經退行性疾病、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作及灼痛。
如上述通式(I)、(II)及(III)所示，本發明的特徵為右側之醯胺部分。Bayer CropScience在WO2014/076015、WO2015/144657及EP2730570中公開了結構上接近之技術。最為接近之化合物被認為是WO2014/076015中的實施例No.1-63和No.1-3的化合物。如下，本發明和結構上接近之技術之間的差異將很好地體現出。
本發明的代表性化學結構的Nav1.7活性和結構上接近之技術總結於下述表1中。本發明的實施例13之化合物(A)和實施例35之化合物(B)分別對Nav1.7通道具有0.37μM和0.19μM之抑制活性。相較於此，結構上接近 之技術的比較化合物(C)No.1-63和比較化合物(D)No.1-3對Nav1.7通道顯示>3μM的抑制活性。實施例13和實施例35對Nav1.8亦均顯示出良好的抑制活性。此外，結構上相近之技術的化合物係有關用作殺內寄生蟲劑和殺線蟲劑，及控制植物中之有害微生物。
Figure 107121107-A0305-02-0041-4
此外，例如在WO2015/069593和WO2012/053186中公開有右側具有醯胺部分之化合物。然而，在中間具有O-鍵之化合物未在所述參考文獻中提及。
由Nav1.7及Nav1.8通道介導之狀況或病症的例子包括，但不限於與Nav1.7及Nav1.8通道相關之疾病。本發明的化合物顯示出Nav1.7及Nav1.8通道阻斷活性。本發明的化合物顯示出低毒性；有利之吸收、分佈、代謝及排洩；有利之溶解度；不同於Nav1.7及Nav1.8通道的有利之蛋白結合親和性；較少之藥物交互作用；減少之HERG通道中的抑制活性；和/或減少之QT延長。
如本領域技術人員所熟知，本文中所使用之“鹵素”或“鹵代(halo)”旨在包括氟、氯、溴及碘。同樣地，在C1-6中定義1-6來確定個數，如具有1、2、3、4、5或6個。根據該定義，例如C1-6，在C1-6烷基中被定義為烷基具有1、2、3、4、5或6個碳。同樣地，C2-6烯基被定義為烯基具有2、3、4、5或6個碳。指定為獨立地被取代基取代的基團，可以獨立地被多個該種取代基取代。
本文中所使用之術語“烷基”，係指1-6個碳原子的直鏈飽和單價烴自由基或3-6個碳原子的支鏈飽和單價烴自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構形式)、戊基(包括所有異構形式)等。
本文中所使用之術語“烷氧基”，係指-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基，丁氧基(包括所有異構形式)等，但並不限於此。
本文中所使用之術語“烯基”，係指具有至少一個雙鍵之烴自由基，其可以為E-或Z-排列，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但並不限於此。
本文中所使用之術語“環烷基”，係指單環、雙環或三環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基及金剛烷基等，但並不限於此。
本文中所使用之術語“芳基”，係指包含碳原子之不飽和或部分飽和的單環或雙環之5-15元環。該種芳基的例子包括苯基、萘基、二氫茚基、茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、環己烯基、環戊烯基、(1S,4S)-雙環[2.2.2]辛-2-烯基及(1R,4S)-雙環[2.2.1]庚-2-烯基等，但並不限於此。
本文中所使用之術語“雜芳基”，係指不飽和或部分飽和的單環或雙環之5-15元環，5-10元環為較佳，其可包含選自O、N及S的1-4個雜原子。
該種雜芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、吡嗪基(pyrazyl)、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并異噁唑基、咪唑并吡嗪基 (imidazopyrazinyl)、咪唑并噠嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及它們的N-氧化物和它們的S-氧化物等，但並不限於此。
本文中所使用之術語“治療”(“treating”或“treatment”)包括阻止(prohibiting)、限制(restraining)、減緩、停止或逆轉現有症狀(symptom)或病症之進展或嚴重度。本文中所使用之術語，“預防”(“preventing”或“to prevent)包括阻止、限制(restraining)或抑制(inhibiting)症狀或病症之發病或發生。
本文中所使用之冠詞“一”(“a”或“an”)，除非另有說明，則表明其所指對象的單數或複數形式。
包含於“本發明的化合物”之範圍內者為通式(I)、(II)及(III)的化合物的所有鹽、溶劑合物、水合物、錯合物、多晶型、前驅藥、放射性標誌衍生物、立體異構物及光學異構物。
通式(I)、(II)及(III)的化合物能夠形成其酸加成鹽。需要注意的是，作為醫藥用途，通式(I)、(II)及(III)的化合物的鹽應為醫藥上可接受。有關適合的醫藥上可接受之鹽，對於本領域技術人員來說是顯而易見的，並且包括記載於J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中之如由無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但並不限於此)形成之酸加成鹽；及由有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、 檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸但並不限於此)形成之酸加成鹽。某些通式(I)、(II)及(III)的化合物可以與1當量以上之酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍內包括所有可能之化學計量和非化學計量形式。此外，某些化合物包含之酸性官能基，如羧基能夠游離為其無機鹽形態，其中抗衡離子能夠選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，還可以選自有幾鹼如膽鹼、精胺酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘胺酸、離胺酸、美洛明(meglumine)、乙醇胺(olamineol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇、N-苄基-2-苯乙胺(benethamine)、第三丁基胺、N-(2-羥乙基)-吡咯烷(epolamine)、乙二胺、海巴明(hydrabamine)、嗎啉(morpholine)、哌
Figure 107121107-A0305-02-0045-77
(piperazine)、普羅卡因(procaine)、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三異丙醇胺及三羥甲基胺基甲烷(tromethamine)。
所謂通式(I)、(II)及(III)的化合物的“前驅藥”亦在本發明的範圍內。因此，通式(I)、(II)及(III)的化合物的某些衍生物其本身少有或沒有藥理活性，但當投與至身體內/外時，轉化為具有所希望的活性之通式(I)、(II)及(III)的化合物，例如藉由水解斷裂。該種衍生物被稱為“前驅藥”。有關前驅藥的用途之更多資訊可在以下文獻中查閱：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)。
本文中所使用之術語“動物”，包括哺乳動物受試者或非哺乳動物受試者。適合的哺乳動物受試者的例子可以包括人、囓齒動物、伴生動物、 家畜及靈長類動物，但並不限於此。適合的囓齒動物可以包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及天竺鼠，但並不限於此。適合的伴生動物可以包括貓、狗、兔、及雪貂，但並不限於此。適合的家畜可以包括馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝，但並不限於此。適合的靈長類動物可以包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及綠猴(vervet monkey)，但並不限於此。適合的非哺乳動物受試者的例子可以包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類，但並不限於此。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳之哺乳動物受試者為人。
本發明的前驅藥，例如能夠藉由利用被本領域技術人員周知之某些部分取代存在於通式(I)、(II)及(III)的化合物的適合的官能基作為“前驅部分”來製備，例如，在Design of Prodrugs by H Bundgaard(Elsevier，1985)中所述。依據本發明的前驅藥的一些實施例包括：(i)通式(I)、(II)及(III)的化合物包括醇官能基(-OH)時，羥基被在體內可轉化為羥基的部分取代的化合物。所述在體內可轉化為羥基的部分係指，可以藉由水解和/或藉由酶(例如酯酶)在體內轉化為羥基之部分。所述部分的例子包括容易在體內被水解之酯基和醚基，但並不限於此。較佳之部分為，羥基的氫被醯氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及醯氧基烷基氧基羰基(例如新戊醯氧基甲基氧羰基)取代；及(ii)通式(I)、(II)及(III)的化合物包括胺基時，將藉由與適合的醯鹵或適合的酸酐進行反應來製備之醯胺衍生物例示為前驅藥。作為前驅藥，尤其較佳之醯胺衍生物為-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
上述例子的取代基的更多例子和其他前驅藥類型的例子可以在前述參考文獻中找到。
通式(I)、(II)及(III)的化合物及其鹽可以製備成晶型或非晶型，並且若為晶型，則視需要可以被水合或溶劑化。本發明在其範圍內包括化學計量的水合物或溶劑合物，以及包括可變量的水和/或溶劑之化合物。
鹽和醫藥上不可接受之抗衡離子或相關溶劑的溶劑合物在本發明的範圍內，例如，在通式(I)、(II)及(III)的化合物和其醫藥上可接受之鹽的製備中用作中間體。
通式(I)、(II)及(III)的化合物可以具有晶型中之多晶型，其在本發明的範圍內。
此外，通式(I)、(II)及(III)的化合物可以作為前驅藥而進行投與。本文中所使用之通式(I)、(II)及(III)的化合物的“前驅藥”為該化合物的功能性衍生物，其被投與至患者後，最終在體內釋放通式(I)、(II)及(III)的化合物。作為前驅藥投與通式(I)、(II)及(III)的化合物，可以讓本領域技術人員能夠進行下述中之一種以上：(a)改變化合物在體內作用的表現；(b)改變化合物在體內之作用時間；(c)改變化合物在體內之傳輸或分佈；(d)改變化合物在體內之溶解度；及(e)克服化合物所遇之副作用或其他困難。用於製備前驅藥之典型的功能性衍生物包括，在體內進行化學性裂解或經酶裂解之化合物的變形。該等變形包括本領域技術人員周知之磷酸 酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺甲酸酯的製備。
在某些通式(I)、(II)及(III)的化合物可以具有一個以上的手性碳原子。此時，通式(I)、(II)及(III)的化合物存在為立體異構物。本發明延伸至所有光學異構物，例如通式(I)、(II)及(III)的化合物的立體異構形式，包括鏡像異構物(enantiomers)、非鏡像異構物及它們的混合物如外消旋混合物。不同的立體異構形式可以藉由常規方法彼此被分解或拆解，或者任何既定之異構體可以藉由立體選擇性或不對稱合成來獲得。
本文中的某些化合物可以以各種互變異構形式存在，而且應理解所有該等互變異構形式均包含於本發明中。
本發明還包括同位素標誌化合物，其與本文中所述者相同，但是實質上，一個以上的原子被原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明的化合物中之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物在本發明的範圍內。本發明的同位素標誌化合物，例如摻入放射性同位素如3H、14C的該些化合物，可用於藥物和/或底物組織之分佈檢測。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其容易製備和可檢測性而尤其較佳。11C和18F同位素尤其在PET(正電子發射斷層掃描(positron emission tomography))中有用，而123I同位素則尤其在SPECT(單光子發射電腦斷層掃描(single photon emission computerized tomography))中有用，所有該 等均可用於腦成像。此外，用較重的同位素例如氘(即2H)取代，能夠提供因由更高的代謝穩定性帶來之某些治療優勢，例如體內半衰期延長或所需劑量減少，因此在某些情況下較佳。本發明的同位素標誌化合物通常能夠藉由進行以下方案和/或實施例中公開之製程，然後用容易獲得之同位素標誌試劑取代非同位素標誌試劑來製備。
關於本領域中公開的其他化合物，例如就作用時間和/或代謝而言，某些化合物顯示出出乎意料之性質，例如增加之代謝穩定性、增強之口服生物可利用性或吸收和/或降低之藥物交互作用。
通式(I)、(II)及(III)的化合物為Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑，可以用於治療一系列病症。可較佳地用於疼痛治療中，尤其是慢性疼痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、傷害感受性疼痛及內臟疼痛。
生理性疼痛是一種重要的保護機制，旨在警告來自外部環境的潛在傷害性刺激的危險。該系統藉由一組特定的初級感覺神經元的操作，並且經由周圍傳導機制(peripheral transducing mechanisms)藉由傷害性刺激被激活(參照Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164綜述)。該等感覺纖維被稱為傷害感受器，並且為傳導速度慢的典型性小直徑軸突。傷害感受器對傷害性刺激的強度，持續時間和質量進行編碼，並藉由其對脊髓的拓撲組織投影刺激的位置。傷害感受器發現於傷害性神經纖維上，該傷害性神經纖維有兩種主要類型，Aδ纖維(有髓鞘)和C纖維(無髓鞘)。由傷害感受器輸入而產生的活動，在背角的複雜處理後，直接或經由腦幹中繼 核轉移到腹側丘腦後轉移到皮質，在那裡產生疼痛的感覺。
疼痛通常可分為急性或慢性。急性疼痛發作突然並且持續時間短(通常在12週內或更短)。急性疼痛通常與特定原因相關，例如特定的傷害，並且通常是尖銳和嚴重的。這是由手術、牙科治療、拉傷(strain)或扭傷導致的特定傷害後可能發生的疼痛。急性疼痛通常不會導致持續性心理反應。與此相反地，慢性疼痛是長期疼痛，通常持續超過三個月並導致嚴重的心理和情緒問題。慢性疼痛的常見例子為神經性疼痛(例如疼痛性糖尿病神經病變，帶狀皰疹後神經痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎性疼痛及慢性術後疼痛。
因疾病或創傷，實質性損傷發生於身體組織時，傷害感受器激活的特性被改變，並且在周圍，即局部在損傷周邊，主要在傷害感受器終止的部位存在起敏作用(sensitization)。該等效應會導致加重疼痛的感覺。在急性疼痛中，該等機制可用於促進可以使修復過程更好地進行之保護行為。通常是希望，若損傷一旦治愈，則敏感性就會恢復如常。然而，在許多慢性疼痛狀態中，高敏感性遠比治愈過程持久，並且通常是由於神經系統損傷。該種損傷經常導致與適應不良和功能紊亂相關之感覺神經纖維異常(Woolf & Salter，2000，Science，288，1765-1768)。
當患者的症狀中以不適和異常敏感性為特徵時，存在臨床性疼痛。患者之間往往具有異質性並且可能出現各種疼痛症狀。該等症狀包括：1)可能是鈍痛、灼痛或刺痛等自發性疼痛；2)對傷害性刺激(痛覺過敏)的誇 大疼痛反應；3)由一般無害性刺激產生的疼痛(allodynia-Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。儘管患有各種形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症狀，但潛在的機制可能不同，因此可能需要不同的治療對策。因此，根據不同的病理生理學，疼痛亦可以分為許多不同的亞型，包括傷害感受性疼痛，發炎性疼痛和神經性疼痛。
傷害感受性疼痛由組織損傷或有可能造成損傷之強烈刺激引起。疼痛傳入藉由損傷部位的傷害感受器傳導刺激而被激活，並在其終止的水平下激活脊髓中之神經元。接著隨脊髓路徑將其傳遞至腦部，在腦部疼痛被感知(Meyer等人，1994，Textbook of Pain，13-44)。傷害感受器的活性激活兩種類型的傳入神經纖維。有髓鞘的Aδ纖維傳導迅速並負責尖銳和刺痛的疼痛感覺，而無髓鞘的C纖維以較慢的速率傳導並傳達鈍痛或疼痛(aching pain)。中度至重度急性傷害感受性疼痛為來自中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、燒傷、心肌梗塞和急性胰臟炎、術後疼痛(任何類型的外科手術帶來的疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背部疼痛的顯著特徵。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如與腫瘤相關之疼痛(例如骨痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛)或與癌症治療相關之疼痛(例如化療後症候群、慢性術後疼痛症候群或放射後症候群)。癌症疼痛亦可能作為對化療、免疫療法、激素療法或放射療法的反應而發生。背部疼痛可能是由於椎間盤突出或破裂、或者腰椎小關節(lumbar facet joints)、骶髂關節、脊椎旁肌或後縱韌帶的異常引起的。背部疼痛可能會自然消退，但在一些持續超過12週的患者中，它會變成一種慢性病而會使人特別衰弱。
神經性疼痛最近被定義為由神經系統中的原發性病變或功能障礙引發或導致的疼痛。神經損傷可由創傷和疾病引起，因此術語“神經性疼痛”包括許多具有不同病因的病症。該等包括周圍神經病變、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背部疼痛、癌症性神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中風後中樞性疼痛和慢性酒精中毒引起的疼痛、甲狀腺機能減退症、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏症，但並不限於此。神經性疼痛是病理性的，因為它沒有保護機制。它在初始原因消失後亦存在，一般持續數年而顯著降低患者的生活質量(Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。神經性疼痛的症狀很難治療，因為即使在患有相同疾病的患者之間亦常常具有異質性(Woolf & Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf及Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964)。該等包括持續性自發性疼痛、以及陣發性或異常誘發性疼痛，例如痛覺過敏(對傷害性刺激的敏感性增加)和觸摸痛(allodynia)(對一般的無害刺激的敏感性)。
發炎過程是一系列複雜的生物化學性和細胞性活動，反應於組織損傷或外來物質的存在而被激活，這導致腫脹和疼痛(Levine及Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56)。關節炎性疼痛是最常見的發炎性疼痛。類風濕病是發達國家中最常見的慢性發炎狀況之一，而類風濕性關節炎是導致殘障的常見原因。類風濕性關節炎的確切病因尚不清楚，但目前的假設認為遺傳因素和微生物因素兩者可能很重要(Grennan & Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407)。據估計，近1,600萬美國人患有症狀 性骨關節炎(OA)或退行性關節病，其中大多數年齡超過60歲，隨著人口年齡的增長，預計會增加到4,000萬，這使其成為巨大的公共衛生問題(Houge & Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy等人，1994，Textbook of Pain，387-395)。大多數骨關節炎患者因相關疼痛而尋求醫療護理。關節炎對心理社會功能和身體生理功能有重大影響，並且已知為晚年殘障之主要原因。僵直性脊椎炎亦是一種風濕性疾病，可引起脊柱和骶髂關節的關節炎。它從終生發生的背部疼痛的間歇性發作到攻擊脊柱、周圍關節及其他身體器官的嚴重慢性疾病，非常不同。
另一種類型的發炎性疼痛為內臟疼痛，其包括與發炎性腸病(IBD)相關的疼痛。內臟疼痛是與內臟相關的疼痛，內臟包括腹腔器官。該等器官包括性器官、脾臟和一部分消化系統。與內臟相關的疼痛可分為消化道內臟痛和非消化道內臟痛。常見的引起疼痛的胃腸道(GI)疾病包括功能性腸病(FBD)和發炎性腸病(IBD)。該等胃腸道疾病包括目前僅得到適度控制的多種疾病狀態，包括如下：有關FBD的胃食道逆流、消化不良、腸躁症候群(IBS)及功能性腹痛綜合徵(FAPS)，以及有關IBD的克羅恩病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，所有這些均經常使內臟疼痛發生。其他類型的內臟疼痛包括與經痛、膀胱炎和胰臟炎以及盆腔疼痛相關的疼痛。
應該注意的是，某些類型的疼痛具有多種病因，因此可以歸類於一個以上的範疇，例如背部疼痛和癌症疼痛均具有傷害性因素和神經性因素兩者。
其他類型的疼痛包括：(i)骨骼肌肉病症引發的疼痛，包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非風濕性)關節病，非關節性風濕病、抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多發性肌炎及化膿性肌炎；(ii)心臟和血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、硬腫病及骨骼肌缺血引發的疼痛；(iii)頭痛，如偏頭痛(包括先兆性偏頭痛和無兆性偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張性頭痛、混合性頭痛及與血管疾病有關的頭痛；及(vi)口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症及顳顎肌筋膜症。
通式(I)、(II)及(III)的化合物亦可期待用於治療多發性硬化症。
本發明還有關通式(I)、(II)及(III)的化合物的作為治療或緩解神經退行性疾病的症狀的藥劑之治療用途。該種神經退行性疾病包括，例如阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏病及肌萎縮性脊髓側索硬化症。本發明還有關治療被稱為急性腦損傷的神經退行性疾病。該等包括中風，頭部創傷和窒息，但並不限於此。中風係指腦血管疾病，亦可稱為腦血管意外事故(CVA)，並且包括急性血栓栓塞性中風。中風包括局部和全面性缺血。此外還包括短暫性腦缺血發作和伴有腦缺血的其他腦血管問題。該等血管疾病尤其可能發生在接受了頸動脈內膜切除術的患者或一般發生在接受了其他腦血管或血管外科手術的患者，或包括腦血管造影術等的診斷性血管 手術中。其他意外事故包括頭部創傷，脊髓損傷或源自一般缺氧(general anoxia)、組織缺氧(hypoxia)、低血糖及低血壓的損傷以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和組織缺氧過程中可見之類似損傷。本發明可用於一系列意外事故中，例如在冠狀動脈旁路移植術期間，顱內出血事故，周產期窒息(perinatal asphyxia)，心臟停止和癲癇持續狀態。
熟練的醫生將能夠判定藉由本發明的方法為易患上或有風險患上例如中風的受試者，以及患有中風的受試者給藥之適當的情況。
Nav1.7及Nav1.8通道涉及廣泛的生物學功能。這表明該等受體在人或其他物種的各種疾病過程中具有潛在的作用。本發明的化合物可用於治療、預防、改善、控制與Nav1.7及Nav1.8通道相關的各種神經性和精神性疾病或降低該些疾病的風險，包括一種以上的下列狀況或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、 灼痛及化療引起的疼痛。
本發明組合物中的活性成分的劑量是可變的，但是，活性成分的量必須能夠獲得合適的劑型。活性成分可以以提供最佳藥效的劑量為需要該種治療的患者(動物和人)給藥。
所選劑量取決於所需的治療效果、給藥途徑及治療持續時間。該劑量將因患者而異，取決於疾病的性質和嚴重程度、患者的體重、患者採用的特殊飲食、同時使用多種藥物以及本領域技術人員意識到的其他因素。
關於對人類患者的給藥，本發明的化合物的每日總劑量通常在0.1mg至1000mg的範圍內，當然這取決於給藥方式。例如，口服給藥可能需要1mg至1000mg的每日總劑量，而靜脈注射劑量可能僅需要0.1mg至100mg。每日總劑量可以以單劑量或分劑量給藥，並且可以依照醫生的裁量，這不在本文中給出的典型範圍之內。
該等劑量基於體重為約60kg至70kg的人類受試者的平均。醫生將能夠容易地確定體重不在該範圍內的受試者的劑量，例如嬰兒和老年人。
在一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg至500mg；在另一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg至200mg；在另一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約1mg至100mg；在另一實施例中，每位患者每天的劑量範圍為約5mg至50mg；在另一實施例中，每位患者每 天的劑量範圍為約1mg至30mg。本發明的醫藥組合物可以以固體劑型製劑提供，例如包含約0.5mg至500mg活性成分，或包含約1mg至250mg活性成分。醫藥組合物可以以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體劑型製劑提供。對於口服給藥，組合物可以以含有1.0至1000mg活性成分的片劑形式提供，例如1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分用於進行接受治療的患者的劑量的症狀調整。化合物可以以每天1至4次的方案給藥，例如每天1次或2次。
本發明的化合物可以組合一種以上的其他藥物來用於治療、預防、控制、改善本發明的化合物或其他藥物可能對其具有效用的疾病或病症或降低該些疾病或病症的風險，其中該等藥物的組合比單獨使用任何一種藥物安全或更有效。該等其他藥物可以以其通常使用的途徑和量，利用與本發明的化合物同時或相繼給藥。當本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想單位劑型中含有該等其它藥物和本發明的化合物的醫藥組合物。然而，組合療法還可以包括本發明的化合物和一種以上的其他藥物以不同的重疊計劃(different overlapping schedules)給藥的療法。還預期當與一種以上的其它活性成分組合使用時，本發明的化合物和其它活性成分可以使用比各自單獨使用時更低的劑量。
因此，除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物包括含有一種以上的其它活性成分者。上述組合不僅包括本發明的化合物與一種其它 活性化合物的組合，還包括本發明的化合物與兩種以上的其它活性化合物的組合。
同樣地，本發明的化合物可以與其他藥物組合使用，所述其他藥物用於預防、治療、控制、改善本發明的化合物對其有用的疾病或病症或降低該些疾病或病症的風險。該等其他藥物可以以常用的途徑和量，利用與本發明的化合物同時或相繼給藥。當本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想除本發明的化合物外還含有其它藥物的醫藥組合物。因此，除了本發明的化合物之外，本發明的醫藥組合物還包括還含有一種以上的其它活性成分者。
本發明的化合物與第二種活性成分的重量比可以變化，並且取決於每種成分的有效劑量。通常各使用有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與另一種藥劑組合時，本發明的化合物與其它藥劑的重量比通常為約1000：1至約1：1000，包括約200：1至約1：200。本發明的化合物與其它活性成分的組合通常亦在上述範圍內，但在各情況下，應使用各活性成分的有效劑量。在該種組合中，本發明的化合物和其他活性劑可以分開給藥或同時給藥。一種成分的給藥可以在其他藥劑的給藥之前，給藥的同時或給藥之後進行。
Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑可以與另一種藥理活性化合物，或與兩種以上的其它藥理活性化合物有效地組合，尤其在發炎性疼痛和泌尿疾病或病症的治療中。例如，如上定義的Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑、尤其 是通式(I)、(II)及(III)的化合物、或其前驅藥或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，可以與一種以上的選自以下的藥劑同時、相繼或分開給藥：-類鴉片止痛劑，例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、羥二氫可待因酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、普洛帕吩(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)或噴他佐辛(pentazocine)；-非甾體抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸 (zomepirac)；-巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、西可巴比妥(secobarbital)、他布酮(talbutal)、治得舒(thiamylal)或硫噴妥鈉(thiopental)；-具有鎮靜作用的苯二氮平類(benzodiazepine)，例如利眠寧(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟托西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam)；-具有鎮靜作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯環嗪(chlorcyclizine)；-鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、美普巴邁(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；-骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奧菲那特林(orphenadrine)； -NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)或其代謝物右啡烷(dextrorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、氯胺酮、美金剛(memantine)、吡咯喹啉醌、順式-4-(膦醯基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品(budipine)、EN-3231(MorphiDex(註冊商標)，嗎啡和右美沙芬的組合製劑)、托吡酯(topiramate)、奈美胺(neramexane)或培淨福太(perzinfotel)，包括NR2B拮抗劑，例如艾芬地爾(ifenprodil)，曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-α-腎上腺素拮抗劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、美托咪定(dexmedetomidine)、莫達非尼(modafinil)、或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環類抗抑鬱藥，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；-抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸鈉(valproate)； -速激肽(tachykinin)(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二吖辛環并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、dapitant或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、鹽酸丙哌維林(propiverine)、友樂可錠(trospium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)或益撲喘(ipratropium)；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、地拉考昔(deracoxib)、艾托考西(etoricoxib)或魯米昔布(lumiracoxib)；-煤焦油止痛劑，例如撲息熱痛(paracetamol)；-抗精神病藥，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、三氟拉嗪(thioridazine)、美索達嗪(mesoridazine)、氟奮乃靜(trifluoperazine)、硫利達嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平 (olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索尼吡唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、帕利哌酮(balaperodone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion(註冊商標)或沙立佐坦(sarizotan)；-香草素受體激動劑(例如樹膠脂毒素(resiniferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；-瞬時受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激動劑或拮抗劑；-aβ-腎上腺素拮抗劑，例如普萘洛爾(propranolol)；-局部麻醉劑，例如美西律(mexiletine)；-皮質類固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如曲普坦(eletriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲 坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan)；-5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-α(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能(菸鹼)止痛劑，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；-Tramadol(註冊商標)；-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪磺醯基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-甲基亞甲二氧苯基)吡嗪并[2',1'：6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺醯基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-吖丁啶基)- 2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)嘧啶-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、或3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基嘧啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-α2-δ配體，例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)，3-甲基加巴噴丁、mirogabalin、(3-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟芐基)脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(胺基甲基)環己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)環庚基]甲基胺、(3S,4S)-(1-(胺基甲基)-3,4-二甲基環戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(胺基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基庚酸、或 (3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；-大麻素；-代謝型麩胺酸受體(mGluRs)拮抗劑，例如mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR5或mGluR7；-血清素再攝取抑制劑，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(氟西汀的去甲代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)、西酞普蘭的代謝物去甲基西酞普蘭、依他普崙(escitalopram)、d,1-芬氟拉明(d,1-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；-去甲腎上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再攝取抑制劑，例如馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛和維洛沙秦(nomifensine and viloxazine)(Vivalan(註冊商標))，尤其是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(S,S)-瑞波西汀； -血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛的代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明的代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普崙(milnacipran)或丙咪嗪(imipramine)；-誘導型一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯芐腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯芐腈、N-[4-[2-(3-氯芐基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或胍基乙基二硫醚；-乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(donepezil)；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；-白三B4拮抗劑；例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-二氫苯并哌喃-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870，-5-脂氧合酶抑制劑，例如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因(lidocaine)；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽(ziconotide)、唑尼沙胺(zonisamide)、米貝拉地爾(mibefradil)；-5-HT3拮抗劑，例如歐丹西挫(ondansetron)；-化療藥物，例如奧沙利鉑(oxaliplatin)，5-氟尿嘧啶，菊白葉酸(leucovorin)，紫杉醇(paclitaxel)；-Janus激酶(JAK)抑制劑，例如托法替尼(tofacitinib)； -與降鈣素基因有關的肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑；-電位閘控鈉依賴性通道阻斷劑(Nav1.3，Nav1.7，Nav1.8，Nav1.9)；-電位依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸敏性離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；-血管收縮素AT2拮抗劑；-趨化因子CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑；-sigma-1受體激動劑或拮抗劑；-神經生長因子(NGF)黏合劑或抑制劑，例如tanezumab；-原肌球蛋白受體激酶A(TrkA)抑制劑；-脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)抑制劑；-單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑；-微粒體前列腺素E合成酶1(mPGES-1)抑制劑；-GABAA調節劑；-GlyR3激動劑或正調節劑；-AMPA受體拮抗劑，例如癲控達(perampanel)；-鉀通道KCNQ/Kv7開啟劑或正調節劑，例如瑞替加濱(retigabine)或氟吡汀(flupirtine)；-G蛋白偶聯內向整流鉀通道(GIRK)開啟劑或正調節劑；-鈣激活鉀通道(Kca)開啟劑或正調節劑； -鉀電位閘控通道的鉀通道開啟劑或正調節劑，例如亞家族A的成員(例如Kv1.1)，亞家族B(例如Kv2.2)或亞家族K(例如TASK、TREK或TRESK)；或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
該種組合在治療中提供顯著的優點，包括協同活性。
本發明的醫藥組合物適宜在環境溫度和大氣壓下可以藉由混合製備，其通常適於口服，非腸道或腸道給藥，因此可以是片劑、膠囊、口服液製劑、粉末、顆粒、錠劑、沖劑(reconstitutable powders)，可注射或可輸液的溶液、或懸浮液或栓劑。通常口服給藥組合物為較佳。用於口服給藥的片劑和膠囊可以是單劑量形式，並且可以含有常規賦形劑，例如黏合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩散劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；及可接受的潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。可以依據常規藥學實踐中熟知的方法對片劑進行包衣。
口服液製劑例如可以為水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可以是在使用前用水或其它合適的載體進行沖調的乾燥品的形式。該種液體製劑可含有常規添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、 非水性載體(其可包括食用油，例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)、如果需要還可以適當含有常規的調味劑或著色劑、緩衝鹽和甜味劑。口服給藥的製劑可以適當調配，以控制活性化合物或其醫藥上可接受之鹽的釋放。
關於非腸道給藥，可以利用通式(I)、(II)及(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽和無菌載體來製備液劑單劑量形式。用於注射的製劑可以利用通式(I)、(II)及(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽和無菌載體(視需要添加防腐劑)，以例如在安瓿中之單劑量或多劑量形式存在。該組合物可以採取例如油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有調配劑，例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，用於在使用前用合適的載體(例如無菌無熱原水)沖調。基於所使用的載體和濃度，化合物可以懸浮或溶解在載體中。在製備溶液時，可以將用於注射化合物溶解，並在盛裝至適合的藥水瓶或安瓿之前進行過濾滅菌，然後密封。有利的是佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑溶解於載體。為了提高穩定性，可以在盛裝至藥水瓶並在真空下將水去除之後，冷凍組合物。非腸道給藥的懸浮液基本上以相同的方式製備，只是化合物是懸浮在載體中而不是溶解於載體中，並且滅菌無法藉由過濾來完成。對化合物的滅菌，可以藉由在懸浮於無菌載體中之前暴露於環氧乙烷來進行。有利的是組合物中包含界面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分佈。
洗劑可以用水性或油性基質調配，並且通常還含有一種以上的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水 性基質調配，還含有一種以上的分散劑，穩定劑，增溶劑或懸浮劑。該等亦可以含有防腐劑。
通式(I)、(II)及(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可以調配成腸道給藥組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
通式(I)、(II)及(III)的化合物或醫藥上可接受之鹽亦可以調配成長效製劑。該種長效製劑可以藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌肉注射給藥。因此，例如，通式(I)、(II)及(III)的化合物或醫藥上可接受之鹽可以利用合適的聚合或疏水材料(例如可接受之油中的乳液)或離子交換樹脂，或者例如作為難溶衍生物的，難溶鹽來進行調配。
關於鼻內給藥，可以將通式(I)、(II)及(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成溶液，並且藉由適當的計量或單劑量裝置給藥，或亦可以調配成粉末，利用與適當的載體混合而利用適當的遞送裝置給藥。因此，通式(I)、(II)及(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽可以調配成用於口服給藥、口腔內給藥、非腸道給藥及局部給藥(包括經皮膚，眼和鼻)、注入給藥(depot administration)或腸道給藥或適於吸入或吹入方式的(藉由口腔或鼻腔)給藥。通式(I)、(II)及(III)的化合物及其醫藥上可接受之鹽可以調配成軟膏、乳膏、凝膠、乳液、洗劑、藥貼、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如眼睛、耳朵或鼻子滴劑)形式而用於局部給藥等。軟膏和乳膏可以用例如水性或油性基質調配，並加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。用於眼睛給 藥的軟膏可以使用無菌組分以無菌方式製備。
一般合成
在整個本申請中，使用以下縮寫，其含義如下：
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DME：1,2二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亞碸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
e.e.：鏡像超越值
ESI：電噴灑游離法
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Ex：實施例
HOBT：1-羥基苯并三唑
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
HPLC：高效液相層析儀
LC：液相層析儀
LG：離去基
tR：保留時間
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫茲
MS：質譜法
NMR：核磁共振
rt：室溫
T3P：丙基膦酸酐(Cyclic Trimer，註冊商標)
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
UV：紫外線
同樣地，術語“鹼”對所使用之用鹼的性質沒有特別限制，該種反應中常用的任何鹼同樣可以在此使用。該等鹼的例子包括：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸鉀和氫氧化鋇；鹼金屬氫化物、如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽、例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、2,6-二(第三丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基吡啶和可樂定；鹼金屬胺化物、如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙胺鋰、二異丙胺鉀、二異丙胺鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、 雙(三甲基甲矽烷)胺基鉀、但並不限於此。其中，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、二甲基吡啶、可樂定、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫。
反應通常且較佳為在惰性溶劑的存在下進行。關於所使用之溶劑的性質，只要對反應或所參與的試劑沒有不利影響，且其至少可以在某種程度上溶解試劑，則沒有特別限制。合適的溶劑的例子包括：鹵代烴，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、THF及二噁烷；芳烴，例如苯、甲苯及硝基苯；醯胺，例如DMF、DMA及六甲基磷醯三胺；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈類，例如乙腈和芐腈；亞碸，如二甲基亞碸(DMSO)和環丁碸；酮類，例如丙酮和二乙基酮，但並不限於此。其中，較佳為包括DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但並不限於此。
[實施例]
將在以下非限制性實施例中對本發明進行說明，其中除非另有說明：所有試劑均為市售品，所有的操作均在室溫或環境溫度下進行，亦即在約18~25℃的範圍內進行；微波反應使用Biotage Initiator或Biotage Initiator+進行；溶劑的蒸發，使用旋轉蒸發器在減壓下，且在上升至約 60℃的浴溫下進行；藉由薄層層析法(TLC)監測反應，而規定的反應時間僅用於說明；藉由至少一種下述技術來確定所有分離出的化合物的結構和純度：TLC(預塗Merck矽膠60 F254之TLC板或預塗Merck NH2 F254之HPTLC板)，質譜法或NMR。所規定的產率僅用於說明目的。使用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck矽膠60(230-400目ASTM)、Fuji Silysia Chromatorex(註冊商標)NH-DM1020和NH-DM2035、Wako Wakogel C300-HG、及Yamazen Hi-FLASH管柱或YMC DispoPack-SIL來進行快速管柱色層分析。使用強陽離子交換管柱(ISOLUTE(註冊商標)SCX，1g/6mL，Biotage)，或強陰離子交換柱(ISOLUTE(註冊商標)PE-AX，1g/6mL，Biotage)來進行離子交換層析法。使用HPLC(preparative LC-MS)藉由以下裝置和條件進行化合物的純化。
裝置：Waters MS-trigger Auto Purification(註冊商標)系統
管柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm粒子
條件A：甲醇或乙腈/0.01%(v/v)氨水溶液
條件B：甲醇或乙腈/0.05%(v/v)甲酸水溶液
藉由以下裝置和條件獲得低解析度質譜數據(ESI)：裝置：Waters Alliance HPLC系統加上ZQ或ZMD質譜儀和UV偵測儀。在270MHz(JEOL JNM-LA 270光譜儀)、300MHz(JEOL JNM-LA 300)或400MHz(JEOL JNM-ECZ400S)下，使用氘代氯仿(99.8%D)或二甲基亞碸(99.9%D)作為溶劑來確定NMR數據，除非另有說明，相對於作為內標物的四甲基矽烷(TMS)，以百萬分率(ppm)表示；使用的常規縮寫為：s=單重態，d=雙重態，t=三重態，q=四重態，m=多重態，br=寬度 等。化學符號具有其通常的含義；M(莫耳/升)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(莫耳)，mmol(毫莫耳)。
製備的各化合物通常藉由ChemBioDraw(Ultra，12.0版，CambridgeSoft)命名。
確定HPLC保留時間的條件：
方法A
裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上TUV偵測儀和ZQ質譜儀
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7um粒子
管柱溫度：60℃
PDA偵測：210nm掃描
MS偵測：ESI正/負模式
溶劑：
A1：10mM乙酸銨水溶液
B1：乙腈
Figure 107121107-A0305-02-0077-5
方法B
裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀
管柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7um粒子
管柱溫度：60℃
PDA偵測：200-400nm掃描
MS偵測：ESI正/負模式
溶劑：
A1：10mM乙酸銨水溶液
B1：乙腈
Figure 107121107-A0305-02-0078-6
方法C
裝置：Waters Acquity Ultra Performance LC加上PDA偵測儀和ZQ質譜儀
管柱：YMC Triart C18，2.1×100mm，1.9μm粒子
管柱溫度：60℃
PDA偵測：200-400nm掃描
MS偵測：ESI正/負模式
溶劑：
A1：10mM乙酸銨水溶液
B1：乙腈
Figure 107121107-A0305-02-0079-7
所有通式(I)、(II)及(III)的醯胺衍生物可以藉由接下來的一般方法中描述的方法或藉由實施例合成部分和中間體合成部分中描述的具體方法，或者藉由對其之常規修改來製備。本發明還包括任何一種以上的製備通式(I)、(II)及(III)的醯胺衍生物的該等方法，亦包括其中使用的任何新的中間體。
在以下一般方法中，除非另有說明，否則對通式(I)、(II)及(III)的醯胺衍生物的定義如前所述。以下一般合成中的所有原料可能是市售品或可以藉由本領域技術人員已知的常規方法獲得，否則會在中間體合成部分中提到。
<方案A>
{化學式4}
Figure 107121107-A0305-02-0080-8
在步驟A中，通式(I)的化合物能夠使用合適的縮合劑例如HBTU、HATU、T3P(註冊商標)及EDC-HOBT，較佳為在合適的溶劑例如DMF、DMA及DCM中之鹼例如三乙胺和N,N-二異丙基乙胺的存在下，在約5至60℃的溫度下，將通式(IV-a)的化合物用通式(IV-b)的化合物進行約1~24小時的醯胺化來製備。此外，通式(I)化合物亦能夠使用亞硫醯氯或草醯氯，較佳為在合適的溶劑例如DCM中之鹼例如三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺的存在下，在約5至40℃的溫度下，從通式(IV-a)化合物用由通式(IV-b)的化合物製備的醯鹵進行約1~24小時的醯胺化來製備。
<方案B>
Figure 107121107-A0305-02-0080-9
在步驟B-a中，通式(IV-a)的化合物能夠用通式(V-a)的化合物和通式(V-b)的化合物，較佳為在合適的溶劑例如DMF、DMA及DCM中之鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀及氫化鈉的存在下，在約5至100℃的溫度下，進行約1~24小時的SN-Ar反應來製備。
在X為-O-、-NR9-或-S-的情況下，通式(IV-a)的化合物能夠在步驟B-b中，藉由，在合適的溶劑例如DMF、DMA、THF及DCM中之合適的鹼例如氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫和第三丁醇鉀的存在下，在約5至100℃的溫度下，用烷基化劑(V-d)對通式(V-c)化合物進行約1~24小時的烷基化來製備。
在X為-O-CR8aR8b-、-NR9-CR8aR8b-或-S-CR8aR8b-的情況下，通式(IV-a)的化合物能夠在步驟B-c中，用通式(V-e)的化合物和烷基化劑(V-f)，以與步驟B-b的方法相似的方法製備，其中通式(IV-a)中的X被視為T-CR8aR8b。
在步驟B-a、B-b及B-c中，保護基的去保護能夠藉由本領域技術人員已知的常規方法進行(典型的胺基保護基在T.W.Greene等人編輯的“Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition”(John Wiley & Sons，2007)中有描述)。
<方案C>
Figure 107121107-A0305-02-0082-10
在步驟C-a中，當通式(VI-a)的離去基為例如O-三氟甲磺酸鹽、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸鹽、碘化物、溴化物及氯化物時，通式(VI-c)的化合物能夠藉由在耦合條件下、在適當的有機溶劑中、在合適的過渡金屬催化劑的存在下，及有鹼或無鹼的條件下，耦合通式(VI-a)的化合物和通式(VI-b)的合適的甲醯胺來製備。合適的過渡金屬催化劑的例子包括：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、銅(0)、乙酸銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(I)、碘化銅(I)、氧化銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。較佳之催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(0)及[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。合適的甲醯胺的例子包括羧醯亞胺，例如乙醯胺，丙醯胺，異丁醯胺和環丙烷甲醯胺，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子包括：THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；醇類，例如甲醇或乙醇；鹵代烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚；有鹼或無鹼，例如磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀。該反應能夠在合適的添加劑存在下進行。該等添加劑的例子包括：4,5-雙(二 苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸、三苯基膦、三-第三丁基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)聯苯及三苯基胂。該反應能夠在約50至200℃的溫度下進行，進一步較佳為在約80至150℃的溫度下進行。反應時間通常為約5分鐘至48小時，進一步較佳為約30分鐘至24小時。在另一情況下，反應能夠用微波系統進行。該反應能夠在約100至200℃的溫度範圍內進行，較佳為在120至160℃的溫度範圍內進行。反應時間通常為約10分鐘至3小時，較佳為約15分鐘至1小時。
或者，通式(VI-c)的化合物能夠在步驟C-b中，藉由使用合適的鹼(例如吡啶)和合適的溶劑(例如DMA)，在約5至120℃的溫度下，用合適的通式(VI-e)的醯鹵進行1~24小時的醯化來製備。合適的醯鹵的例子包括乙醯氯、丙醯氯、異丁醯氯及環丙烷碳醯氯，但並不限於此。
在步驟C-c中，通式(IV-b)的化合物能夠藉由水解通式(VI-c)的酯化合物來製備。水解能夠藉由常規方法進行。在典型的方法中，水解在鹽基條件例如在氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰的存在下進行。合適的溶劑包括，例如：醇類例如水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚類例如THF、DME及1,4-二噁烷；醯胺類例如DMF和六甲基磷酸三胺；以及亞碸例如DMSO。較佳之溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。該反應能夠在-20至100℃的溫度範圍內進行約30分鐘至24小時。
中間體合成部分
中間體合成中的所有原料可能是市售品或可以藉由本領域技術人員已知的常規方法獲得，除非另有說明。
<胺部分>
胺5：(R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺鹽酸鹽
<步驟1>：向在DMF(12mL)和THF(2mL)中攪拌的(R)-(2-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(389mg，2.22mmol)和氫化鈉(60%，89mg，2.22mmol)溶液中，在0℃下加入2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)。將所得到之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，並用EtOAc/己烷(4：1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(100：1至20：1)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到166mg的標題化合物(25%產率)，為無色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J=1.8Hz)，7.85(1H，d，J=1.8Hz)，5.43-5.34(1H，m)，4.87(1H，br.s)，3.60-3.50(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，1.43(9H，s)，1.38(3H，d，J=6.4Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
<步驟2>：(R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺鹽酸鹽第三丁基的混合物
將(R)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(166mg，0.47mmol，步驟1)和4M氯化氫的1,4-二噁烷(8mL)溶液的混 合物在室溫下攪拌1小時。去除溶劑後，殘留的固體用異丙醚和己烷清洗，得到134mg(98%產率)標題化合物，為白色固體。
MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
胺10：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
向在DMF(8mL)和THF(2mL)中攪拌的2-(2-羥乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(459mg，2.40mmol)和氫化鈉(60%，96mg，2.40mmol)溶液中，在0℃下加入2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，2.19mmol)。將所得到之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，並用EtOAc/己烷(4：1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(4：1)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到390mg(50%產率)的標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.13-8.12(1H，m)，7.87-7.82(2H，m)，7.75-7.71(2H，m)，7.51(1H，dd，J=9.1，1.8Hz)，4.75(2H，t，J=5.5Hz)，4.15(2H，t，J=5.5Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
<步驟2>：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
將2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(390mg，1.10mmol，步驟1)、水合肼(0.17mL，5.50mmol)及甲醇(8mL)，在50℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，過濾去除沉澱物。濾液蒸 發後，將殘餘物溶解於1M的NaOH(50mL)中，並用DCM(50mL×2)萃取。將合併的有機成分經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。該殘餘物用2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(8mL)在室溫下處理5分鐘。去除溶劑後，殘留的固體用異丙醚和己烷清洗，得到185mg(65%產率)的標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.43(1H，s)，8.26(1H，dd，J=10.5，1.8Hz)，8.12(2H，br.s)，4.64-4.60(2H，m)，3.27-3.24(2H，m)，MS(ESI)m/z：225(M+H)+。
胺11：2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙胺
<步驟1>：(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向在DMF(10mL)中攪拌的(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(419mg，2.60mmol)和氫化鈉(60%，144mg，3.60mmol)中，在0℃加入對氟苯基五氟化硫(444mg，2.00mmol)。將所得到之混合物在室溫下攪拌一夜。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，並用EtOAc/己烷(4：1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。蒸發去除溶劑，得到727mg(產率>99%)的標題化合物。該化合物未進行進一步的純化，而直接用於下一個反應中(步驟2)。
MS(ESI)m/z：408(M+HCOO)-。
<步驟2>：2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙胺
將(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(182mg，0.50mmol，步驟1)和4M氯化氫的EtOAc(3mL)溶液的混合物在室溫下攪 拌0.5小時。去除溶劑後，將殘餘物用甲醇(12mL)稀釋，並施用到強陽離子交換管柱(ISOLUTE(註冊商標)SCX，1g/6mL×4，Biotage)，並用甲醇(5mL×4)淋洗固相基質。用1M胺的甲醇(5mL×4)溶液洗提材料，合併的洗提物在減壓下濃縮，得到83mg(63%產率)的標題化合物。
MS(ESI)m/z：264(M+H)+。
胺12：2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.86mmol)和(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(167mg，1.04mmol)，利用與胺5的步驟1相似的方法，以54%的產率(167mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.06(1H，d，J=8.7Hz)，8.02(1H，s)，7.91(1H，d，J=8.7Hz)，7.80(1H，dd，J=8.7，1.8Hz)，6.99(1H，d，J=8.7Hz)，5.11(1H，br.s)，4.59-4.56(2H，m)，3.64-3.58(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
<步驟2>：2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(167mg，0.47mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以>99%的產率(137mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
胺13：N1-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(110mg，0.48mmol)、(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(91mg，0.57mmol)及碳酸鉀(197mg，1.43mmol)在DMF(3mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(20mL)中，並用EtOAc/己烷(4：1，30mL)萃取。用水(20mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(5：1至4：1)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到50mg(產率30%)的標題化合物，為白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.85-7.81(2H，m)，7.74-7.67(2H，m)，6.69(1H，d，J=8.7Hz)，5.59(1H，br.s)，5.49(1H，br.s)，3.70-3.65(2H，m)，3.47-4.42(2H，m)，1.43(9H，s)，MS(ESI)m/z：356(M+H)+。
<步驟2>：N1-(6-(三氟甲基)喹啉-2-基)乙烷-1,2-二胺鹽酸鹽
用(2-((6-(三氟甲基)喹啉-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.14mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以>99%的產率(42mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
胺14：2-((6-(三氟甲基)異喹啉-1-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-((6-(三氟甲基)異喹啉-1-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用1-氯-6-(三氟甲基)異喹啉(100mg，0.43mmol)和(2-羥乙基)胺基甲 酸第三丁酯(84mg，0.52mmol)，利用與胺5的步驟1相似的方法，以43%的產率(66mg，無色油)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.38(1H，d，J=8.7Hz)，8.07(1H，dd，J=5.9，1.8Hz)，8.04(1H，s)，7.71(1H，dd，J=8.7，1.8Hz)，7.31(1H，d，J=5.9Hz)，5.01(1H，br.s)，4.62-4.59(2H，m)，3.70-3.60(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
<步驟2>：2-((6-(三氟甲基)異喹啉-1-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-((6-(三氟甲基)異喹啉-1-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(66mg，0.19mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以>99%的產率(54mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
胺15：2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-醇
將萘2,6-二醇(500mg，3.12mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸鹽(797mg，3.43mmol)及碳酸鉀(863mg，6.24mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用1M的HCl(100mL)稀釋，並用EtOAc/己烷(4：1，100mL)萃取。用水(100mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(4：1)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到265mg(35%產率)的標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.66-7.63(2H，m)，7.18(1H， dd，J=9.1，2.7Hz)，7.14-7.09(3H，m)，4.94(1H，s)，4.44(2H，q，J=8.2Hz)，MS(ESI)m/z：241(M-H)-。
<步驟2>：(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將萘-2-醇6-(2，2,2-三氟乙氧基)的混合物(265mg，1.09mmol，步驟1)，(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(294mg，1.31mmol)、和鉀碳酸酯(454mg，3.28mmol)在DMF(6mL)中的混合物，在60℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水(50mL)中，並用EtOAc/己烷(4：1，50mL)萃取。用水(50mL×2)清洗有機層，並用硫酸鈉乾燥。去除溶劑後，藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(4：1)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到288mg(68%產率)的標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.66(2H，t，J=9.6Hz)，7.20-7.10(4H，m)，5.03(1H，br.s)，4.45(2H，q，J=8.2Hz)，4.14-4.10(2H，m)，3.62-3.58(2H，m)，1.46(9H，s)，MS(ESI)m/z：430(M+HCOO)-。
<步驟3>：2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(288mg，0.75mmol，步驟2)利用與胺5的步驟2相似的方法，以93%的產率(223mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：286(M+H)+。
胺17：(R)-1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺鹽酸鹽
<步驟1>：(R)-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)和(R)-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(389mg，2.22mmol)，利用與胺5的步驟1相似的方法，以74%的產率(483mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，s)，7.85(1H，d，J=2.3Hz)，4.72(1H，br.s)，4.45-4.34(2H，m)，4.16(1H，br.s)，1.44(9H，s)，1.29(3H，d，J=6.9Hz)，MS(ESI)m/z：399(M+HCOO)-。
<步驟2>：(R)-1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺鹽酸鹽
用(R)-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(483mg，1.36mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以97%的產率(383mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
胺18：(S)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺鹽酸鹽
<步驟1>：(S)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)和第三丁基(S)-(2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(389mg，2.22mmol)，利用與胺5的步驟1相似的方法，以32%的產率(213mg，無色油)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.31(1H，d，J=1.8Hz)， 7.85(1H，d，J=1.8Hz)，5.43-5.34(1H，m)，4.87(1H，br.s)，3.60-3.50(1H，m)，3.42-3.32(1H，m)，1.43(9H，s)，1.38(3H，d，J=6.4Hz)，MS(ESI)m/z：355(M+H)+。
<步驟2>：(S)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺鹽酸鹽
用第三丁基(S)-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)胺基甲酸酯(213mg，0.60mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以99%的產率(173mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：255(M+H)+。
胺19：2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙胺三氟乙酸鹽
<步驟1>：(2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(400mg，1.73mmol)和(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(334mg，2.07mmol)，利用與胺5的步驟1相似的方法，以8%的產率(48mg，淡黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.64(1H，d，J=5.0Hz)，8.27(1H，s)，7.89(1H，d，J=8.7Hz)，7.60(1H，d，J=8.7Hz)，6.50(1H，d，J=5.0Hz)，5.83-5.79(1H，m)，4.50-4.46(2H，m)，3.65-3.60(2H，m)，1.50(9H，s)，MS(ESI)m/z：357(M+H)+。
<步驟2>：2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙胺三氟乙酸鹽
將(2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(48mg，0.14mmol，步驟1)、TFA(2mL)及DCM(2mL)在室溫下攪拌1小 時。將溶劑在減壓下濃縮，得到50mg(>99%產率)的標題化合物，為無色油。
MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
胺20：2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
用2,5-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(570mg，2.64mmol)和2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(555mg，2.90mmol)，利用與胺10的步驟1相似的方法，以49%的產率(475mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.20(1H，d，J=1.8Hz)，7.88-7.82(2H，m)，7.80(1H，d，J=1.8Hz)，7.74-7.70(2H，m)，4.68(2H，t，J=5.7Hz)，4.14(2H，t，J=5.7Hz)，MS(ESI)m/z：371(M+H)+。
<步驟2>：2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
用2-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(475mg，1.28mmol，步驟1)，利用與胺10的步驟2相似的方法，以>99%的產率(355mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：241(M+H)+。
胺21：2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：2-(2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮
用2-氯-4-(三氟甲基)喹啉(400mg，1.73mmol)和2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(363mg，1.90mmol)，利用與胺10的步驟1相似的方法，以32%的產率(213mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.97(1H，d，J=8.2Hz)，7.87-7.78(3H，m)，7.73-7.61(3H，m)，7.48-7.43(1H，m)，7.19(1H，s)，4.81-4.78(2H，m)，4.21-4.18(2H，m)，MS(ESI)m/z：387(M+H)+。
<步驟2>：2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙胺鹽酸鹽
用2-(2-((4-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(213mg，0.55mmol，步驟1)，利用與胺10的步驟2相似的方法，以>99%的產率(161mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：257(M+H)+。
胺25：2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用2-氯-4-(三氟甲氧基)苯酚(400mg，1.88mmol)和(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(506mg，2.26mmol)，利用與胺15的步驟2相似的方法，以>99%的產率(669mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.30-7.28(1H，m)，7.11-7.08(1H，m)，6.91(1H，d，J=8.7Hz)，5.03(1H，br.s)，4.09-4.06(2H，m)，3.61-3.54(2H，m)，1.45(9H，s)。
<步驟2>：2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(669mg，1.88mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以93%的產率(510mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：256(M+H)+。
胺28：2-(2-胺基乙氧基)-5-(三氟甲基)菸鹼甲腈三氟乙酸鹽
<步驟1>：(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼甲腈(400mg，1.94mmol)和(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(375mg，2.32mmol)，用與胺5的步驟1相似的方法，以66%的產率(425mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 8.61(1H，d，J=1.8Hz)，8.12(1H，d，J=1.8Hz)，4.94(1H，br.s)，4.57(2H，t，J=5.3Hz)，3.62-3.58(2H，m)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
<步驟2>：2-(2-胺基乙氧基)-5-(三氟甲基)菸鹼甲腈三氟乙酸鹽
用(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(425mg，1.28mmol，步驟1)，利用與胺19的步驟2相似的方法，以>99%的產率(443mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：232(M+H)+。
胺31：2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁 酯
用2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚(250mg，1.30mmol)和(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(350mg，1.56mmol)，利用與胺15的步驟2相似的方法，以>99%的產率(436mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.19(1H，dd，J=8.2，1.8Hz)，7.08(1H，d，J=1.8Hz)，6.94(1H，d，J=8.2Hz)，5.10(1H，br.s)，4.11(2H，t，J=5.0Hz)，3.91(3H，s)，3.62-3.54(2H，m)，1.45(9H，s)。
<步驟2>：2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(436mg，1.30mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以98%的產率(347mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+。
胺32：2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用2-甲基-4-(三氟甲基)苯酚(100mg，0.57mmol)和(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(153mg，0.68mmol)與胺15的步驟2相似的方法，以>99%的產率(181mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.43-7.38(2H，m)，6.84(1H，d，J=8.2Hz)，4.94(1H，br.s)，4.06(2H，t，J=5.0Hz)，3.62-3.52(2H，m)，2.26(3H，s)，1.46(9H，s)。
<步驟2>：2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(181mg，0.57mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以>99%的產率(145mg，白色固體)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：220(M+H)+。
胺33：2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚(150mg，0.77mmol)和(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(206mg，0.92mmol)，利用與胺15的步驟2相似的方法，以89%的產率(230mg，無色油)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.24-7.17(1H，m)，6.73(1H，dd，J=11.6，2.9Hz)，6.66(1H，ddd，J=9.0，2.9，1.5Hz)，4.93(1H，br.s)，4.00(2H，t，J=5.2Hz)，3.53(2H，q，J=5.2Hz)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：340(M+H)+。
<步驟2>：2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.68mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以83%的產率(156mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.25(3H，br.s)，7.57-7.49(1H，m)，7.18(1H，dd，J=12.3，3.0Hz)，6.92(1H，ddd，J=9.2， 3.0，1.6Hz)，4.24(2H，t，J=5.0Hz)，3.21(2H，t，J=5.0Hz)，MS(ESI)m/z：240(M+H)+。
胺34：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
<步驟1>：(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(50mg，0.28mmol)和(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(81mg，0.36mmol)，利用與胺15的步驟2相似的方法，以87%的產率(78mg，無色油)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)delta 7.50(1H，t，J=8.4Hz)，6.79-6.63(2H，m)，4.94(1H，br.s)，4.05(2H，t，J=5.1Hz)，3.55(2H，q，J=5.1Hz)，1.45(9H，s)，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。
<步驟2>：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽
用(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(78mg，0.24mmol，步驟1)，利用與胺5的步驟2相似的方法，以93%的產率(58mg，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)delta 8.18(3H，br.s)，7.73(1H，t，J=8.8Hz)，7.18(1H，dd，J=12.7，2.2Hz)，7.00(1H，dd，J=8.8，2.2Hz)，4.29(2H，t，J=5.1Hz)，3.24(2H，t，J=5.1Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
<羧酸部分>
羧酸1：2-丙醯胺基異菸酸
<步驟1>：2-丙醯胺基異菸酸甲酯
向在吡啶(22mL)中攪拌的2-胺基異菸酸(1.00g，6.57mmol)溶液中，在0℃下加入丙醯氯(0.69mL，7.89mmol)。在0℃下攪拌2小時後，將反應混合物倒入2M鹽酸(100mL)中，並用EtOAc(100mL)萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到1.07g(78%產率)的標題化合物，為黃色固體。該物質未進行進一步的純化，而直接用於下一個反應(步驟2)中。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.71(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J=5.1Hz)，7.50(1H，dd，J=5.1，1.1Hz)，3.88(3H，s)，2.40(2H，q，J=7.7Hz)，1.06(3H，t，J=7.7Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
<步驟2>：2-丙醯胺基異菸酸
將2-丙醯胺基胺基異菸酸甲酯(1.07g，5.15mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(5mL)及甲醇(25mL)的混合液在50℃下攪拌2小時。蒸發去除甲醇後，將溶液用2M鹽酸酸化，並用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘餘固體用四氫呋喃和正己烷清洗，得到0.76g(76%產率)的標題化合物，為白色固體。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.65(1H，s)，8.57(1H，s)，8.44(1H，d，J=5.1Hz)，7.48(1H，d，J=5.1Hz)，2.40(2H，q，J=7.3Hz)，1.06(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
羧酸2：2-(環丙烷甲醯胺基)異菸酸
<步驟1>：2-(環丙烷甲醯胺基)異菸酸甲酯
用2-胺基異菸(1.20g，7.89mmol)和環丙烷羰基氯，利用與羧酸1的步驟1相似的方法，以92%的產率(1.60g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 8.73(1H，s)，8.39(1H，d，J=4.4Hz)，8.28(1H，br.s)，7.59(1H，dd，J=5.1，1.4Hz)，3.93(3H，s)，1.59-1.50(1H，m)，1.17-1.12(2H，m)，0.96-0.89(2H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+，219(M-H)-。
<步驟2>：2-(環丙烷甲醯胺基)異菸酸
2-(環丙烷甲醯胺基)異菸酸甲酯(1.60g，7.27mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以94%的產率(1.41g，為白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.02(1H，s)，8.57(1H，s)，8.47(1H，d，J=5.1Hz)，7.49(1H，dd，J=5.1，1.5Hz)，2.07-1.98(1H，m)，0.85-0.79(4H，m)，MS(ESI)m/z：207(M+H)+，205(M-H)-。
羧酸3：2-異丁醯胺基異菸酸
<步驟1>：2-異丁醯胺基異菸酸甲酯
用2-胺基異菸酸鹽甲酯(2.00g，10.6mmol)和異丁醯氯，利用與羧酸1的步驟1相似的方法，以93%的產率(2.20g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.78(1H，s)，8.39(1H，d，J=5.3Hz)，7.99(1H，br.s)，7.60(1H，dd，J=5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，2.58(1H，septet，J=7.3Hz)，1.28(6H，d，J=7.3Hz)， MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
<步驟2>：2-異丁醯胺基異菸酸
用2-異丁醯胺基胺基異菸酸甲酯(2.20g，7.27mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以87%的產率(1.79g，為白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.65(1H，s)，8.60(1H，s)，8.47(1H，d，J=5.3Hz)，7.50(1H，dd，J=5.3，1.3Hz)，2.77(1H，septet，J=6.6Hz)，1.10(6H，d，J=6.6Hz)，MS(ESI)m/z：207(M-H)-。
羧酸4：2-乙醯胺基-6-甲基異菸酸
<步驟1>：2-乙醯胺基-6-甲基異菸酸甲酯
將甲基2-氯-6-甲基異菸酸甲酯(2.00g，10.8mmol)、乙醯胺(1.27g，21.6mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.20g，0.22mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(0.37g，0.65mmol)、磷酸三鉀(2.74g，12.9mmol)及1,4-二噁烷(26mL)的混合物，用微波輻射在150℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，利用矽藻土墊過濾混合物。將濾液在減壓下濃縮，並藉由使用矽膠、且用正己烷/EtOAc(4：1至1：3)洗提的管柱層析法進行殘餘物的純化，得到1.99g(產率89%)的標題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.50(1H，br.s)，8.17(1H，br.s)，7.47(1H，br.s)，3.94(3H，s)，2.50(3H，s)，2.22(3H，s)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
<步驟2>：2-乙醯胺基-6-甲基異菸酸
將2-乙醯胺基-6-甲基菸酸甲酯(1.99g，9.56mmol，步驟1)、0.5M氫氧化鈉溶液(20mL，10.0mmol)及四氫呋喃(64mL)的混合物，在室溫下攪拌2.5小時。將混合物用2M鹽酸酸化，蒸發去除有機溶劑。過濾收集沉澱物，將其用二異丙醚清洗，得到0.81g(44%產率)的標題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.60(1H，s)，8.34(1H，s)，7.36(1H，s)，2.45(3H，s)，2.08(3H，s)，MS(ESI)m/z：195(M+H)+。
羧酸5：2-異丁醯胺基-6-甲基異菸酸
<步驟1>：2-異丁醯胺基-6-甲基異菸酸甲酯
用2-氯-6-甲基菸酸甲酯(1.00g，5.39mmol)和異丁醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以定量產率(1.27g，黃色糖漿)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.57(1H，s)，7.89(1H，br.s)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.54(1H，septet，J=6.6Hz)，2.51(3H，s)，1.27(6H，d，J=6.6Hz)，MS(ESI)m/z：237(M+H)+。
<步驟2>：2-異丁醯胺基-6-甲基異菸酸
用2-異丁醯胺基-6-甲基異菸酸甲酯(1.00g，5.39mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以88%的產率(1.05g，淺粉色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.58(1H，s)，8.39(1H，s)， 7.37(1H，s)，2.74(1H，septet，J=6.6Hz)，2.46(3H，s)，1.06(6H，d，J=6.6Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
羧酸6：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步驟1>：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸(3.00g，16.1mmol)和環丙烷甲醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以71%的產率(2.70g，棕色油)製備了標題化合物。
MS(ESI)m/z：236(M+H)+，234(M-H)-。
<步驟2>：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸
用2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.70g，11.5mmol，步驟1)，利用與羧酸4步驟2相似的方法以73%的產率(1.85g，為淺黃色固體)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.16(1H，s)，2.48(3H，s)，2.18-2.09(1H，m)，0.86-0.82(4H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
羧酸7：2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-羧酸
<步驟1>：2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯
2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.50g，8.69mmol)和環丙烷甲醯胺在羧酸中的步驟1的酸4藉由相似的方法，以定量產率(1.93g，淺黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.86(1H，d，J=5.1Hz)， 8.38(1H，br.s)，7.67(1H，d，J=5.1Hz)，4.03(3H，s)，2.20-2.08(1H，m)，1.23-1.18(2H，m)，0.99-0.93(2H，m)，MS(ESI)m/z：222(M+H)+。
<步驟2>：2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-羧酸
用2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.93g，8.72mmol，步驟1)，利用與羧酸4的步驟2相似的方法以66%的產率(1.19g，灰白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 11.20(1H，s)，8.89(1H，d，J=4.4Hz)，7.63(1H，d，J=4.4Hz)，2.20-2.10(1H，m)，0.83(4H，d，J=6.6Hz)，MS(ESI)m/z：206(M-H)-。
羧酸8：2-丁醯胺基異菸酸
<步驟1>：2-丁醯胺基異菸酸甲酯
用2-胺基異菸酸鹽甲酯(2.00g，10.6mmol)和丁醯氯，利用與羧酸1的步驟1相似的方法，以82%的產率(1.94g，為白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.76(1H，s)，8.39(1H，d，J=5.1Hz)，8.08(1H，br.s)，7.60(1H，dd，J=5.1，1.5Hz)，3.95(3H，s)，2.41(2H，t，J=7.3Hz)，1.80(2H，sextet，J=7.3Hz)，1.02(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
<步驟2>：2-丁醯胺基異菸酸
用2-丁醯胺基異菸酸鹽(1.94g，8.71mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以76%的產率(1.28g，白色固體)，製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.66(1H，s)，8.58(1H，s)，8.45(1H，d，J=5.1Hz)，7.48(1H，dd，J=5.1，1.5Hz)，2.37(2H，t，J=7.3Hz)，1.59(2H，sextet，J=7.3Hz)，0.89(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+，207(M-H)-。
羧酸9：2-新戊醯胺基異菸酸
<步驟1>：2-新戊醯胺異菸酸甲酯
用2-胺基異菸酸鹽甲酯(1.00g，5.30mmol)和三甲基乙醯氯，利用與羧酸1的步驟1相似的方法，以定量產率(1.25g，無色糖漿)製備了標題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)delta 8.81(1H，s)，8.39(1H，d，J=5.3Hz)，8.24(1H，br.s)，7.61(1H，dd，J=5.3，1.3Hz)，3.94(3H，s)，1.35(9H，s)。
<步驟2>：2-新戊醯胺異菸酸
用2-新戊醯胺異菸酸甲酯製備(1.25g，5.30mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以61%的產率(0.72g，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.07(1H，s)，8.55(1H，s)，8.49(1H，d，J=5.3Hz)，7.53(1H，d，J=5.3Hz)，1.25(9H，s)， MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
羧酸10：2-甲基-6-丙醯胺基異菸酸
<步驟1>：2-甲基-6-丙醯胺基異菸酸甲酯
用2-氯-6-異菸酸甲酯(3.00g，16.2mmol)和丙醯胺與羧酸4步驟1的酸相似的方法，以60%的產率(2.16g，淺黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.55(1H，s)，7.93(1H，br.s)，7.47(1H，s)，3.93(3H，s)，2.51(3H，s)，2.44(2H，q，J=7.3Hz)，1.26(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：223(M+H)+。
<步驟2>：2-甲基-6-丙醯胺基異菸酸
用2-甲基-6-丙醯胺基異菸酸甲酯(2.16g，9.72mmol，步驟1)與羧酸1的步驟2相似的方法，以96%的產率(1.95g，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.60(1H，s)，8.40(1H，s)，7.38(1H，s)，2.47(3H，s)，2.40(2H，q，J=7.3Hz)，1.06(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：209(M+H)+。
羧酸11：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸酸
<步驟1>：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸酸甲酯
用2-氯-6-甲基異菸酸甲酯(1.5g，8.1mmol)和環丙烷甲醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以66%的產率(1.3g，淺黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.52(1H，s)，8.17(1H，br.s)，7.46(1H，s)，3.92(3H，s)，2.52(3H，s)，1.60-1.50(1H，m)，1.15-1.10(2H，m)，0.93-0.88(2H，m)，MS(ESI)m/z：235(M+H)+，233(M-H)-。
<步驟2>：2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸酸
用2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步驟1)，利用與羧酸1的步驟2相似的方法，以89%的產率(1.1g，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.96(1H，s)，8.38(1H，s)，7.37(1H，s)，2.48(3H，s)，2.04-1.90(1H，m)，0.83-0.70(4H，m)，MS(ESI)m/z：221(M+H)+，219(M-H)-。
羧酸12：2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步驟1>：2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和乙醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，產率68%(0.76g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.01(1H，br.s)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.59(3H，s)，2.53(3H，s)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。
<步驟2>：2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
用2-乙醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步驟1)，利 用與羧酸4的步驟2相似的方法，以30%的產率(0.21g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 10.76(1H，s)，7.55(1H，s)，2.49(3H，s)，2.20(3H，s)，MS(ESI)m/z：196(M+H)+。
羧酸13：6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-羧酸
<步驟1>：6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-羧酸甲酯
用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和丙醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以61%的產率(0.73g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.05(1H，br.s)，7.54(1H，s)，4.00(3H，s)，2.77(2H，q，J=7.3Hz)，2.59(3H，s)，1.24(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
<步驟2>：6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-羧酸
6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-羧酸甲酯(0.73g，3.3mmol，步驟1)，利用與羧酸4的步驟2相似的方法，以19%的產率(0.13g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.10(1H，br.s)，7.68(1H，s)，2.66(2H，q，J=7.3Hz)，2.60(3H，s)，1.26(3H，t，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：210(M+H)+。
羧酸14：2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步驟1>：2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和異丁醯胺，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以88%的產率(1.1g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.22(1H，br.s)，7.56(1H，s)，4.01(3H，s)，2.90(1H，sep，J=7.3Hz)，2.61(3H，s)，1.26(6H，d，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：238(M+H)+，236(M-H)-。
<步驟2>：2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g，4.7mmol，步驟1)，利用與羧酸4的步驟2相似的方法，以46%的產率(0.49g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)delta 10.89(1H，br.s)，7.55(1H，s)，2.84(1H，septet，J=7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.10(6H，d，J=7.3Hz)，MS(ESI)m/z：224(M+H)+。
羧酸15：2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基異菸酸
<步驟1>：2-(2-乙醯氧基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基異菸酸甲酯
2-氯-6-甲基異菸酸甲酯(0.70g，3.8mmol)和1-胺基-2-甲基-1-氧代丙-2-基乙酸酯，利用與羧酸4的步驟1相似的方法，以80%的產率(0.89g，黃色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)delta 8.58(1H，s)，8.34(1H，br.s)，7.50(1H，s)，3.93(3H s)，2.52(3H，s)，2.16(3H，s)，1.73(6H，s)， MS(ESI)m/z：295(M+H)+。
<步驟2>：2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基異菸酸
2-(2-乙醯氧基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基異菸酸甲酯(0.83g，2.8mmol，步驟1)，利用與羧酸4的步驟2相似的方法，以80%的產率(0.54g，白色固體)製備了標題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)delta 9.50(1H，br.s)，8.39(1H，s)，7.45(1H，s)，6.07(1H，br.s)，2.48(3H，s)，1.37(6H，s)，MS(ESI)m/z：239(M+H)+。
合成部分的實施例
實施例1：
2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)異菸醯胺
向2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-胺(15mg，0.068mmol，胺1)、2-(環丙烷甲醯胺基)異菸酸(14mg，0.068mmol，羧酸2)及N,N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，在室溫下加入HBTU(39mg，0.10mmol)。在60℃下攪拌2小時後，將混合物用EtOAc(6mL)稀釋，用水清洗，並用硫酸鈉乾燥。藉由使用NH-矽膠、且用EtOAc洗提的管柱層析法進行有機層的純化，然後藉由preparative LC-MS得到8.6mg的標題化合物。
其他實施例依據與實施例1中所述的方法相似的方法，並使用適當的胺和羧酸製備(參照表2)。反應物為市售的材料或可藉由本領域技術人員 已知的常規方法獲得，否則會在中間體合成部分中另有說明。
藉由LC-MS觀察到的所有實施例的MS(正或負模式)和保留時間示於表3。在表2中，用於合成實施例的胺部分的各化學結構被描述為游離鹼。表4示出實施例2、7、13、15、22、35、42、53、68及96的1H-NMR。
Figure 107121107-A0305-02-0111-11
Figure 107121107-A0305-02-0112-12
Figure 107121107-A0305-02-0112-13
Figure 107121107-A0305-02-0113-14
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Figure 107121107-A0305-02-0114-16
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Figure 107121107-A0305-02-0115-18
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Figure 107121107-A0305-02-0117-22
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Figure 107121107-A0305-02-0118-24
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Figure 107121107-A0305-02-0120-28
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Figure 107121107-A0305-02-0138-66
藥理分析
對人體電位閘控鈉通道的體外活性
對電位閘控鈉通道的化合物的抑制活性藉由本領域中公知的方法來確定。
通式(I)、(II)及(III)的醯胺衍生物對Nav1.7、Nav1.8和Nav1.5通道的抑制能力，藉由下述熒光共振能量轉移(FRET)分析和電生理分析來進行測量。
EFS-FRET分析
該篩選用於確定化合物對人Nav1.7通道的作用，並且在FDSS(Hamamatsu Photonics)平台上以96孔板格式使用電場刺激(EFS)系統。膜電位的變化使用FRET染料對、DiSBAC2(3)及PTS18來監測。
維持細胞：
在T225燒瓶中培養表現人Nav1.7通道的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞，在濕潤的CO2(5%)培養箱中匯合至約80%。介質組合物包括HAM/F12和Glutamax I、10%FCS、100單位/mL青黴素和100μg/mL潮黴素。
規則：
-在進行實驗之前，將每個細胞系(1×105細胞/孔)接種到96孔板中。
-在37℃，5%的CO2中培育24小時。
-用分析用緩衝液(140mM的NaCl、4.5mM的KCl、10mM的D-葡萄糖、2mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用NaOH調整為pH 7.4)將各培養孔清洗兩次。
-在分析用緩衝液中添加含有10μM的PTS18和0.06% Pluronic F-127的第一上樣溶液(loading solution)。
-在室溫下黑暗中培育培養板1小時。
-移除第一上樣溶液，並將含有12.5μM的DiSBAC2(3)、1.25mM的酸性黃(Xylene Fast Yellow)及0.0075% Pluronic F-127的第二上樣溶液添加至分析用緩衝液中。
-將培養板置於室溫下黑暗中25分鐘。
-將化合物溶液加入分析培養板中。
-在FDSS中設置分析培養板並將EFS裝置放在培養板上。
-藉由FDSS測量EFS誘導的熒光反應。
數據被分析並記述為在440nm處測得的強度的標準化比值。計算該等比值的方法如下：
Figure 107121107-A0305-02-0139-73
“FIR”=螢光積分比值=藉由基線標準化的比值積分(EFS前)
該分析使用針對FDSS生成的數據設計的電腦化特定程序來實施。使用XLfit繪製熒光比值來確定每個化合物的IC50值。
在上述分析中，所有測試的實施例化合物對Nav1.7均顯示出小於約1μM的IC50值。較佳的化合物在上述分析中，對Nav1.7顯示出小於約0.5μM的IC50值。
對Nav1.7的IC50值<0.5μM的化合物：實施例2、3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、19、21、22、23、25、26、28、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、49、54、56、57、58、59、60、61、64、65、66、67、68、69、70、71、73、74、76、77、80、87、89、90、93、94、96、97、98、105、106、107、108、113、114、115、116、117、119、123、126、127、128、129、130、131、132、133、134、138、139、140、141、142、143、144、145、146、148、149、150、151、152及154。
FRET分析
該篩選用於確定化合物對人Nav1.8通道和人Nav1.5通道的作用，並且使用藉由Hamamatsu Photonics的功能性藥物篩選系統(FDSS)之細胞成像技術。膜電位的變化利用熒光膜電位染料對即DiSBAC2(3)和CC2-DMPE，且使用FRET技術來監測。
維持細胞：
在T225燒瓶中培養表現人Nav1.8通道或人Nav1.5通道的HEK293細胞，在濕潤的CO2(5%)培養箱中匯合至約80%。表現人Nav1.8的通道的HEK293細胞的介質組合物包括Dulbecco’s Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培養基、10%胎牛血清(FCS)、100單位/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、200μg/mL Zeocin及500μg/mL遺傳黴素。表現人Nav1.5通道的HEK293細胞維持在補充有10%胎牛血清(FCS)、100單位/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素及500μg/mL遺傳黴素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(高葡萄糖)培養基中。
規則：
-在進行實驗之前，將每個細胞系(1.5×104細胞/孔)接種到384孔板中。
-在37℃，5%的CO2中培育24小時。
-用# 1緩衝液(140mM的NaCl、4.5mM的KCl、10mM的D-葡萄糖、2mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用NaOH調整為pH 7.4)，且使用板式清洗器將各培養孔清洗兩次。
-在# 1緩衝液中添加含有7.5μM的CC2-DMPE和0.06%的Pluronic F-127的第一上樣溶液。
-在室溫下黑暗中培育培養板0.5小時。
-用# 2緩衝液(160mM的Choline、10mM的D-葡萄糖、0.1mM的CaCl2、1mM的MgCl2、及10mM的HEPES，用KOH調整為pH 7.4)，且使用板式清洗器將各培養孔清洗兩次。
-將含有75μM的DiSBAC2(3)、2.5mM的酸性黃(Xylene Fast Yellow)、10μM的溴氰菊酯或100μM的藜蘆鹼及0.02% Pluronic F-127的第二上樣溶液添加至# 2緩衝液中。
-將化合物溶液添加至分析培養板中，並在室溫下黑暗中放置30分鐘。
-藉由FDSS監測添加# 2緩衝液前後的熒光膜電位。
數據被分析並記述為在465nm和575nm處測得的強度的標準化比值。計算該等比值的方法如下：{數學式2}FR=(FI465 最大值 /FI575 最小值 )-(FI465B/FI575B)
“FR”=螢光比值
“FI465B”=於465nm處，螢光強度平均值作為基線(Na + 配位體加成前)
“FI575B”=於575nm處，螢光強度平均值作為基線(Na + 配位體加成前)
“FI465 最大值 ”=Na + 刺激後於465nm處的螢光強度的最大值
“FI575 最小值 ”=Na + 刺激後於575nm處的螢光強度的最小值
Figure 107121107-A0305-02-0142-69
該分析使用針對FDSS生成的數據設計的電腦化特定程序來實施。使用XLfit繪製熒光比值來確定每個化合物的IC50值。
在上述分析中，所有測試的實施例化合物對Nav1.7和/或Nav1.8均顯示出小於約5μM的IC50值。較佳的化合物在上述分析中，對Nav1.7和/或Nav1.8顯示出小於約3μM的IC50值。
實施例1的化合物對Nav1.8的IC50值為0.65μM。
關於所有測試化合物，對Nav1.5的活性與對Nav1.7或Nav1.8的活性之比超過三倍。例如，實施例1的對Nav1.5的活性和對Nav1.8的活性分別超過30μM和0.65μM。
電生理分析
全細胞膜片箝制記錄(whole cell patch clamp recording)用於評估Na通道阻斷劑對人體的電位閘控鈉通道之效能或選擇性。利用0.05%之胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA或Accutase解離Na通道表現細胞，然後在蓋玻片上接種2-24小時。
使用電壓箝制放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)在室溫下進行手動胞膜片箝制記錄。用P-97電極拉拔器(Sutter Instrument)拉拔電極。當細胞內溶液充滿時電極電阻為1-3MΩ。電流在2-5kHz之間進行低通濾波，並在10kHz進行了數位取樣。
人Nav1.7和Nav1.5的細胞外溶液和細胞內溶液包括以下成分：細胞外記錄溶液(mM)：135 NaCl、5 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES及10葡萄糖，用NaOH調整為pH 7.4；及細胞內溶液(mM)：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA及10 HEPES，用CsOH調整pH7.2。
人Nav1.8的細胞外溶液和細胞內溶液包括以下成分：細胞外記錄溶液(mM)：160 NaCl、1 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、及10葡萄糖，用NaOH調整為pH 7.4；及細胞內溶液(mM)：120 CsF、30 CsCl、1 NaCl、10 EGTA、及10 HEPES，用CsOH調整為pH7.2。
雙脈衝規則
建構全細胞結構後，細胞被監測至少10分鐘，以使細胞用移液管溶液進行透析。為了評估測試化合物的抑制作用，將細胞箝制在-100或-120mV。將脈衝調節至0mV的第一測試脈衝(測試1脈衝)施用8秒，此時約50%通道失活，接著在-100或-120mV下經歷10或20毫秒的恢復期並且第二脈衝至0mV(測試2脈衝)。指令脈衝以30秒的間隔傳輸。連續施用測試化合物溶液。
測試1和測試2脈衝誘發之峰值電流用Clampex(Axon Instruments)或Pulse+Pulse Fit(HEKA)進行取樣。在每種條件結束時，從3個數據點計算基於載體或測試化合物的平均峰值電流。測試化合物的抑制效果(抑制百分率)測試計算如下；{數學式4}抑制率%=[1-平均峰值電流(化合物)/平均峰值電流(載體)]x100
繪製相對於測試濃度的測試1或測試2脈衝中在峰值電流的抑制效果(抑制百分率)，並用Hill方程式計算測試1(封閉IC50值)或測試2(失活IC50值)的IC50值。使用XLfit(版本5.2.0.0)進行數據分析。
測試化合物的使用-依賴性抑制
建構全細胞結構後，細胞被監測至少10-15分鐘，以使細胞用移液管溶液進行透析。將細胞保持在膜電位，此時大約10至20%的通道失活。在不存在或存在測試化合物的情況下，將持續10毫秒的0mV的測試脈衝，在10Hz施加100次。用Clampex(Axon Instruments)或Pulse+Pulse Fit(HEKA)程序來進行數據採集。
測試化合物的使用依賴性活性示為“持續性抑制(Tonic inhibition)”和“短暫性抑制(Phasic inhibition)”。
藉由以下方程式計算持續性抑制：{數學式5}持續性抑制率(%)=(1-I 首次/化合物 /I 首次/對照 )x100%
其中I 首次/化合物 和I 首次/對照 為分別在載體對照和測試化合物存在條件下藉由首次脈衝引發之峰值電流振幅。
暫時性抑制定義為在測試化合物的存在下，重複脈衝施用期間的總電流減少，並藉由以下方程式計算： {數學式6}短暫性抑制率(%)=(1-I 第100次/化合物 /I 第100次/對照 )x100%
其中I 第100次/對照 和I 第100次/化合物 為分別在載體對照和測試化合物存在條件下藉由第100次脈衝引發之峰值電流振幅。
預估IC50值(Est.IC50值)藉由以下方程式計算，假設化合物與Na通道經由常規的1：1結合模型相互作用。
{數學式7}預估IC 50 值=(100/抑制率%-1)x[測試劑量]
對測試化合物的靜止狀態(Kr)和失活狀態(Ki)的親和力
標準化的穩態失活曲線是以2秒(針對載體)或60秒(針對藥物)的調節脈衝施加至不同的電位後立即將測試脈衝施加至-10mV來構建的。在針對Nav1.7的-120mV至0mV的調節電位範圍內，峰值電流被繪製為最大電流的一部分。利用玻爾茲曼擬合法(Boltzmann fits)預估V1/2和k值。測試化合物對Na通道的靜止狀態的親和力(K靜止或Kr)藉由從-130mV的負測試電位去極化測試脈衝來進行預估，此時幾乎所有通道處於靜止狀態。Kr值藉由常規的1：1結合模型來計算：{數學式8}K 靜止 (K r )={[藥物]I 最大值 、藥物/(I 最大值 ，對照-I 最大值 ，藥物)}
其中K 靜止 (=K r )為靜止狀態的解離常數，[藥物]為化合物濃度。I 最大值 ，對照和I 最大值 、藥物分別為在不存在化合物和存在化合物的條件下的峰值電流。
測試化合物對Na通道的失活狀態的親和力(K失活或Ki)從化合物誘發之穩態失活曲線的向左移位中預估。化合物與失活狀態的通道的相互作用藉由下述方程式計算：{數學式9}K 失活 (K i )={[藥物]/((1+[藥物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}
其中K 失活 (=K i )為失活狀態的解離常數。⊿V為玻爾茲曼曲線的最大電壓半值的化合物誘發電壓移位，k為存在化合物的條件下的斜率係數。
在移液管拉拔器上將玻璃移液管拉至1-2μm的吸頭直徑。將細胞內溶液充填於移液管，沿其長度插入氯化銀線，然後將其連接到電壓箝制放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)的探頭。細胞外記錄溶液包括(mM)：140 NaCl、5 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、及10葡萄糖，用NaOH調整為pH 7.4。細胞內溶液包括(mM)：120 CsF、15 NaCl、10 EGTA及10 HEPES，用CsOH調整為pH7.2；在將移液管吸頭插入浴槽中時，注意到移液管阻力(可接受的範圍在1-3MΩ之間)。移液管和浴液之間的接合電位在放大器上歸零。在建構全細胞結構後，在開始記錄之前，需要約10分鐘使移液管溶液在細胞內平衡。電流在2-5kHz之間進行低通濾波，並在10kHz進行了數位取樣。
標準化的穩態失活曲線是以2秒(針對載體)或60秒(針對藥物)調節脈衝施加至不同的電位後立即將測試脈衝施加至-10mV來構建的。在針對Nav1.3為-120mV至-40mV，針對Nav1.7為-130mV至-60mV的調節電位範圍內，峰值電流被繪製為最大電流的一部分。利用玻爾茲曼擬合法預估 V1/2和k值。藥物對Na通道的靜止狀態的親和力(K靜止或Kr)藉由從-120或-130mV的負測試電位以30微秒測試脈衝來進行預估，此時幾乎所有通道處於靜止狀態。Kr值藉由常規的1：1結合模型來計算：{數學式10}K 靜止 (K r )={[藥物]I 最大值 ，藥物/(I 最大值 ，對照-I 最大值 ，藥物)}
其中K 靜止 (=K r )為靜止狀態的解離常數，[藥物]為化合物濃度。I 最大值 ，對照和I 最大值 ，藥物分別為在不存在化合物和存在化合物的條件下的峰值電流。
藥物對Na通道的失活狀態的親和力(K失活或Ki)藉由化合物的可用性曲線的變化預估。藉由以下方程式評估化合物與失活狀態的通道的相互作用：{數學式11}K 失活 (K i )={[藥物]/((1+[藥物]/Kr)*exp(-△V/k)-1)}
其中K 失活 (=K i )為失活狀態的解離常數。△V為玻爾茲曼曲線的最大電壓半值的化合物誘發電壓移位，k為存在化合物的條件下的斜率係數。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。例如，針對Nav1.7的實施例3和實施例4的活性(Ki)分別為0.96μM和0.52μM。
體內分析
慢性壓迫性損傷(CCI)誘發的大鼠靜態觸摸痛
7週齡的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。藉由von Frey hair(VFH)測試評估CCI誘發的靜態觸摸痛。依據Bennett GJ和Xie YK(Pain 1988,33：87-107)的方法進行手術。藉由腹膜內注射戊巴比妥鈉麻醉動物。左側坐骨神經暴露在大腿中部水平，組織無黏連，並且使用4-0絲線在其周圍松弛地扎上四個結紮線。縫合切口，準備軟物，讓大鼠在籠子中恢復。除坐骨神經結紮外，以相同方式進行假手術(Sham operation)。將動物各自放置在升高的網格上的Plexiglas測試室中，以在測試日前讓動物適應。在術後(POD)第14-28天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列經校準的VFH(Semmes-Winstein單絲)進行評估。依據Chaplan SR等人描述的改進的Dixon上下方法，VFH以2g力開始在上升或下降中施加(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每個VFH以穩定向上的壓力出現在經手術的後爪的蹠面，直到彎曲約6秒。當沒有縮爪的情況下，會施加更強的刺激。當有縮爪的情況下，接下來會選擇較弱的刺激。在從陽性到陰性的初始變化之後或從陰性到陽性的初始變化之後再施加4次刺激。使用以下方程式將陽性和陰性反應的6分模式轉換為50%縮爪閾值(PWT)：{數學式12}50%PWT(g)=(10 [Xf+K δ] )/10,000
其中Xf為最後使用的VFH的值(對數單位)，k為陽性/陰性反應模式下的表格值，δ為對數單位的刺激之間的平均差(在此為0.224)。
在一直到刺激光譜結束為止，都觀察到連續的陽性或陰性反應的情況下，分別給定0.25和15g的值。選擇藉由CCI手術表現出靜態觸摸痛 (50%PWT<4g)的動物用於評估，並隨機化為在所有組中近乎相等的平均50%PWT。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。在測量之前，使大鼠熟悉測試箱至少20分鐘。在化合物給藥後的適當時間測量50%PWT。與載體組(對照組)相比，藉由獨立t檢定或單因子變異數分析(ANOVA)與Dunnett事後比較檢定進行統計分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
完全弗氏佐劑(CFA)誘發的大鼠體溫痛覺過敏
6週齡的雄性SD大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。如Hargreaves K等人所述之使用足底測試裝置(Ugo Basile)評估CFA誘發的體溫痛覺過敏(Pain 1988,32：77-88)。將動物置於由高架玻璃台上的包括獨立測試箱的裝置中，並使其適應至少10分鐘。在熟悉之後，將移動輻射熱源置於桌子下方，並且將熱刺激施加至右後爪的蹠面。移走其後爪的潛伏期定義為以秒計之縮爪潛伏期(PWL)。截止點設定為30秒，以防止組織損傷。製備了在液體石蠟中結核分枝桿菌H37 RA的濃度為2-3mg/mL的CFA。在用70%乙醇消毒後，對大鼠的右後爪實施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。CFA注射兩天後，以與上述相同的方式測量PWL。選擇藉由CFA注射顯示PWL(痛覺過敏)降低的動物用於評估，並隨機化為在所有組中近乎相等的平均PWL。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。在每次測量之前，使大鼠熟悉該裝置至少10分鐘。PWL在化合物給藥後的適當時間測量。與載體組相比，藉由獨立t檢定或ANOVA與Dunnett事後比較檢定進行統計學分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
CFA誘發的大鼠負重減少
7週齡的雄性SD大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。使用雙足平衡測痛儀(Linton Instrumentation)評估CFA誘發的負重(WB)減少。在CFA注射日前，動物熟悉了帶有雙足平衡測痛儀的塑料外殼。在CFA注射當天，使用測痛儀測量3次每隻大鼠的各後爪的重量分佈，並且重量分佈的差異，即右(注射)爪的重量減去左(未注射)爪的重量，被定義為以g計之WB不足值。每次測量的持續時間調整為3秒。製備了在液體石蠟中結核分枝桿菌H37 RA的濃度為2-3mg/mL的CFA。在用70%乙醇消毒後，對大鼠的右後爪實施100μL的CFA(200-300μg)足底注射。CFA注射兩天後，測量每隻後爪的重量分佈，並以與上述相同的方式計算WB不足值。選擇藉由CFA注射顯示WB不足的減少(>30%)的動物用於評估並隨機化為在所有組中近乎相等。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。在化合物給藥後的適當時間測量每隻後爪的重量分佈，並如前所述計算WB不足值。與載體組相比，藉由獨立t檢定或ANOVA與Dunnett事後比較檢定進行統計學分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
爪切口誘發的大鼠靜態觸摸痛
7週齡的雄性SD大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。藉 由VFH測試評估爪切口誘發的靜態觸摸痛。依據Brennan等人描述的方法進行手術。(Pain 1996,64：493-501)。最初在麻醉室中用3~4%異氟醚/O2混合物麻醉動物，經由鼻錐遞送並保持在2~3%。右後爪的蹠面用7.5%聚維酮碘溶液滅菌。經爪子的足底部分的皮膚和筋膜，用11號刀片切出1cm的縱向切口，從足跟近端邊緣切開0.5cm並向腳趾延伸。蹠肌使用鑷子被抬起和縮回。肌肉起端(origin)和止端(insertion)保持完整。以輕微壓力止血後，皮膚用5-0尼龍縫線縫合了2針。用土黴素軟膏塗抹傷口部位，準備軟物讓大鼠在籠中恢復。將動物各自放置在升高的網格上的Plexiglas測試室中，以在手術日前讓動物適應1小時。在POD第1天，使用一系列經校準的VFH(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)進行評估。從上升或下降方式的0.16g力開始，每個VFH以穩定向上的壓力出現在外側足跟附近的傷口的近端，直到彎曲約6秒。當沒有縮爪(陰性反應)的情況下，會出現更強的刺激。當有縮爪(陽性反應)的情況下，接下來會選擇較弱的刺激。引起兩個陽性反應所需的最小力量定義為以g計之PWT。在一直到刺激光譜結束為止，都觀察到連續的陽性或陰性反應的情況下，分別給定0.008和26g的值。選擇藉由切口手術顯示<1.4g的PWT的動物用於評估，並隨機化為在所有組中近乎相等的中位數PWT。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。在測量之前，使大鼠熟悉測試室至少20分鐘。PWT在化合物給藥後的適當時間測量。與載體組相比，藉由Mann-Whitney U-test或Kruskal-Wallis與Dunn事後比較檢定進行統計分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
紫杉醇誘發的大鼠靜態觸摸痛
7週齡的雄性SD大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。藉由VFH測試評估紫杉醇誘發的靜態觸摸痛。紫杉醇的治療依據Polomano RC等人的方法進行(Pain 2001,94：293-304)。用隔日4天(第1、3、5及7天)以1mL/kg的量將紫杉醇(2mg)進行腹膜內注射。累積劑量為8mg/kg。在假手術組中，以相同的時程處理載體(16.7% Cremophor EL和16.7%乙醇在鹽水中的混合物)。將動物各自放置在升高的網格上的Plexiglas測試室中，以在測試日之前讓使動物適應。在第15~29天，使用具有0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g力的一系列經校準的VFH進行評估。依據Chaplan SR等人描述的改進的Dixon上下方法，VFH以2g力開始在上升或下降中施加。(J Neurosci Methods 1994,53：55-63)。每個VFH以穩定向上的壓力出現在經手術的後爪的蹠面，直到彎曲約6秒。當沒有縮爪的情況下，會施加更強的刺激。當有縮爪的情況下，接下來會選擇較弱的刺激。在從陽性到陰性的初始變化之後或從陰性到陽性的初始變化之後再施加4次刺激。使用以下方程式將陽性和陰性反應的6分模式轉換為50%PWT：{數學式13}50%PWT(g)=(10 [Xf+K δ] )/10,000
其中Xf為最後使用的VFH的值(對數單位)，K為陽性/陰性反應模式下的表格值，δ為對數單位的刺激之間的平均差(在此為0.224)。
在一直到刺激光譜結束為止，都觀察到連續的陽性或陰性反應的情況下，分別給定0.25和15g的值。選擇藉由紫杉醇處理顯示靜態觸摸痛(50% PWT<4g)的動物用於評估，並隨機化為在所有組中近乎相等的平均 50%PWT。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。在測量之前，讓大鼠習熟悉測試室至少20分鐘。在化合物給藥後的適當時間測量50%PWT。與載體組相比，藉由獨立t檢定或ANOVA與Dunnett事後比較檢定進行統計學分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
福馬林誘發的大鼠傷害感受性行為
6週齡的雄性SD大鼠購自Charles River Japan Inc.，並且以12小時亮/暗週期(07：00點開始點亮)，每籠兩隻分組飼養，允許自由攝食飲水。在亮週期期間進行福馬林測試。在注射福馬林之前，讓動物適應測試室至少30分鐘。將鏡子放置在腔室後側和/或下側以幫助觀察。將50μL的5%福馬林溶液皮下注射到右後爪的蹠面。注射後立即將大鼠各自放入測試室中，記錄與疼痛相關之行為。在測試之後，在福馬林處理後的45分鐘內以5分鐘間隔(5-minutes bins)中計數舔和/或咬注射爪所用的時間。0到5分鐘的以秒計之舔/咬所用的時間的總和被認為是早期階段，而通常將15到45分鐘的舔/咬所用的時間的總和視為後期階段。在福馬林注射前的適當時間點本發明的化合物或其載體進行全身給藥。與載體組相比，藉由獨立t檢定或ANOVA與Dunnett事後比較檢定進行統計學分析。
所有經測試的本發明的化合物在該模型中均顯示出有效的活性。
人-多菲利特(dofetilide)結合分析
製備人HERG轉染的HEK293S細胞並在內部培養。將收集的細胞懸浮於50mM的Tris-HCl(在4℃為pH7.4)，並使用設定為全功率的手持式均 質儀Polytron PT 1200在冰上進行了20秒均質化。在4℃，將均質液以48,000xg離心分離20分鐘。然後將沉澱物重新懸浮，均質化，並以相同方式再一次離心分離。將最終的沉澱物重新懸浮在適當量的50mM的Tris-HCl、10mM的KCl、1mM的MgCl2(在4℃為pH7.4)中，均質化，並等分試樣後在-80℃中保存至使用。使用BCA蛋白質定量試劑盒(PIERCE)和ARVOsx酶標儀(Wallac)將等份的膜部分用於蛋白質濃度測定。結合分析在384孔板中以30μL的總量進行。用PHERAstar(BMG LABTECH)並使用熒光偏振技術測量活性。將10μL的測試化合物，用10μL熒光配位體(6nM的Cy3B，標記為多非利特衍生物)和10μL的均質膜(6μg蛋白質)在室溫培養120分鐘。非特異性結合藉由10μM的E4031在最終濃度確定。
所有經測試的本發明的化合物均顯示出比在Nav1.7或Nav1.8 FRET分析中之IC50值更高的在人-多非利特結合中之IC50值。人-多非利特結合活性中的高IC50值可以降低心血管疾病風險。
代謝穩定性分析：
人肝微粒體(HLM)的半衰期
將測試化合物(1μM)在37℃，使用96深孔板，並且在100mM的磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中，用3.3mM的MgCl2和0.78mg/mL的HLM(HL101)或0.74mg/mL的HLM(Gentest UltraPool 150)培養。將反應混合物分成兩組，即非P450和P450組。菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)僅添加到P450組的反應混合物中。(亦使用NADPH生成系統來代替NADPH。)在0、10、30及60分鐘時間點收集P450組樣品的等分試樣，其中0分鐘時間點表示將NADPH加入反應混合物中的時間。非P450組樣品的等分試樣在 -10和65分鐘時間點收集。收集的等分試樣用含有內標物的乙腈溶液萃取。將沉澱的蛋白質在離心機中旋轉(2000rpm，15分鐘)。藉由LC/MS/MS系統測量上清液中的化合物濃度。
藉由繪製化合物/內標物與時間的峰值面積比率的自然對數來獲得半衰期值。穿過各點之最佳擬合線的斜率產生代謝率(k)。使用以下方程式將其轉換為半衰期值：{數學式14}半衰期=In2/k
本發明的化合物顯示出較佳之穩定性，其顯示出上述之實際用途。
藥物交互作用分析
該方法主要包括從探針(他克林(Sigma A3773-1G)2μM、右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、雙氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪達唑崙(ULTRAFINE UC-429)2μM)測定3μM的各化合物中之代謝物形成的抑制百分率。
更具體而言，該分析如下進行。將化合物(60μM，10μL)在，包括0.1mg蛋白質/mL人肝微粒體、100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)、1mM的MgCl2及探針作為基質的170μL混合物中預培養5分鐘。藉由加入10mM的NADPH(20μL的NADPH生成系統，其包括10mM的NADP+、50mM的 DL-異檸檬酸及10U/mL異檸檬酸脫氫酶)20μL開始反應。將分析培養板在37℃進行培養。乙腈在合適的時間添加至培養溶液中(例如8分鐘)。
藉由LC/MS/MS系統測量上清液中代謝物的濃度。
基於在存在測試化合物或不存在測試化合物的條件下代謝物的生成百分率來解釋藥物交互作用的程度。
本發明的化合物顯示出較佳之結果，其顯示出上述之實際用途。
血漿蛋白結合分析
使用96孔板型裝置並藉由平衡透析方法測量測試化合物(1μM)的血漿蛋白結合。將HTD96a(註冊商標)，再生纖維素膜(截留分子量12,000-14,000，22mm×120mm)在蒸餾水中浸泡過夜，然後在30%乙醇中浸泡15分鐘，最後在透析緩衝液中浸泡20分鐘(Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水，pH7.4)。使用人、SD大鼠及米格魯犬的冷凍血漿。組裝透析裝置並將150μL化合物強化的血漿加入各孔的一側，並將150μL透析緩衝液加入各孔的另一側。以150r.p.m在37℃培養4小時後，對血漿和緩衝液的等分試樣進行取樣。用含有內標化合物的乙腈300μL萃取血漿和緩衝液中的化合物而用於分析。用LC/MS/MS分析測定化合物的濃度。
未結合化合物的部分藉由以下方程式(A)或(B)計算：{數學式15}(A)fu=1-{([血漿] eq -[緩衝劑] eq )/([血漿] eq )}
其中[血漿] eq 和[緩衝劑] eq 分別為化合物在血漿和緩衝劑中的濃度。
{數學式16}
Figure 107121107-A0305-02-0158-72
其中Cp為血漿樣品中的峰值面積；Cis,p為血漿樣品中的內標物的峰值面積；Cb為緩衝劑樣品中的化合物的峰值面積；Cis,b為緩衝劑樣品中的內標物的峰值面積；4和4/3分別為血漿和緩衝劑中的稀釋率的倒數。
本發明的化合物顯示出較佳之血漿蛋白結合，其顯示出上述之實際用途。
水溶性平衡研究
將各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到玻璃底96孔板的各孔中。磷酸鉀緩衝液(50mM，198μL，pH 6.5)添加到個孔中，並且將混合物在37℃，旋轉振盪培養24小時。以2000g離心分離5分鐘後，將上清液用iso-pore聚碳酸酯膜過濾。樣品的濃度用一般的梯度HPLC法(J.Pharm.Sci.2006，95，2115-2122)測定。
本申請中引用之所有出版物，包括但不限於核準公告專利、專利申請及期刊論文，均藉由參考整體併入本文。以上，儘管參照公開的實施例描述了本發明，但是本領域技術人員將容易理解，詳細描述的具體實施例僅是對本發明的說明。應該理解，在不脫離本發明的精神的情況下，可以進行各種修改。因此，本發明僅受以下權利要求的限制。
{工業應用性}
本發明之醯胺衍生物在治療廣範圍之與Nav1.7和/或Nav1.8通道阻斷劑相關之病症有用，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、神經病理性疾病、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、精神障礙(如焦慮和憂鬱)、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛。
Figure 107121107-A0101-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種下式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107121107-A0305-02-0160-74
     其中：A為芳基或雜芳基，其中雜芳基係不飽和或部分飽和的單環或雙環之5-15元環，其可包含1至4個選自O、N及S的雜原子；R1選自包括如下之群組：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CH2CF3、-OCH(CH3)CF3、-OCH2C(CH3)F2、-OCH2CF2CHF2、-OCH2CF2CF3、-OCH2CH2OCH2CF3、-NHCH2CF3、-SCF3、-SCH2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OCH2CF3及-OCH2CH2OCF3；R2獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基、(6)C2-6烯基、(7)C3-7環烷基、(8)-CN及(9)-(C=O)-NR6R7，其中該C1-6烷基、該-O-C1-6烷基、該C2-6烯基或C3-7環烷基未經取代或被選自包括鹵素及羥基之群組之一或多個取代基取代；R1及R2可以相同或不同；p為0、1、2、3或4； p為兩個以上時，各個R2相同或不同；R1及R2可以於A環之任意位置被取代；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-、-S-及-S-CR8aR8b-；Z為CH、CR3或N；R3獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；q為0、1、2或3；q為兩個以上時，各個R3相同或不同；R4選自包括如下之群組：(1)C1-6烷基及(2)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一或多個取代基取代：鹵素、羥基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7環烷基；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中該C1-6烷基、該-O-C1-6烷基及該C1-6烷氧基C1-6烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代；R5b及R5d獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；R5a與R5b可以形成C3-6環烷基；R5c與R5d可以形成C3-6環烷基；R6及R7獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)C1-6烷基及(3)C1-6烷氧基C1-6烷基，其中該C1-6烷基或該C1-6烷氧基C1-6烷基 未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代；R6與R7可以形成4至7元環，其可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵；及R8a及R8b獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R9選自包括如下之群組：(1)氫及(2)C1-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，A為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基或萘基；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及(4)C1-6烷基，其中該C1-6烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代；R5b為氫；R5d選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；及R5c與R5d可以形成C3-6環烷基。
  3. 一種下式(II)的化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107121107-A0305-02-0163-75
     其中：W為CH、CR1，CR2或N；R1選自包括如下之群組：-CF3、-CHF2、-OCF3、-SF5及-OCH2CF3；R2選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(8)-CN；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；Z為CH、CR3或N；R3選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R4選自包括如下之群組：(1)C1-6烷基及(2)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括如下之群組中之一或多個取代基取代：鹵素、羥基、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基及C3-7環烷基；R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代的(4)C1-6烷基；R5b為氫； R5d選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素及(3)C1-6烷基；R5c與R5d可以形成C3-6環烷基；R8a及R8b獨立地選自包括如下之群組；(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；及R9選自包括如下之群組：(1)氫及(2)C1-6烷基。
  4. 一種下式(III)的化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107121107-A0305-02-0164-76
     其中：W為CH或N；R2選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基、(5)-O-C1-6烷基及(6)-CN；X選自包括如下之群組：-CR8aR8b-、-O-、-O-CR8aR8b-、-NR9-、-NR9-CR8aR8b-及-S-；Z為CH或N；R3選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基；R4選自包括如下之群組：(1)C1-6烷基和(2)C3-7環烷基，其中該C1-6烷基或該C3-7環烷基未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代； R5a及R5c獨立地選自包括如下之群組：(1)氫、(2)鹵素、(3)羥基及(4)未經取代或被獨立地選自包括鹵素及羥基之群組中之一或多個取代基取代的C1-6烷基；R5b及R5d為氫；R8a及R8b為氫；及R9為氫。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：W為N。
  6. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括如下之群組：2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺 基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺； 2-異丁醯胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺； 2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶- 4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)異喹啉基-1-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-6-甲基-N-(2-((6-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-甲基-6- 丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺； 2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((7-(三氟甲基)喹啉基-4-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-((4-(三氟甲基)喹啉基-2-基)氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-新戊醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙醯胺 基嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺； N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯 胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-(環丙 烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺； N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；及N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自包括如下之群組：2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)異菸鹼醯胺； N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-甲基-6-丙醯胺基-N-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺 基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異 菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-丙醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺； N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-甲基-6- 丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；(S)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-2-乙醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；(R)-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-丁醯胺基-N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-新戊醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-6-甲基-2-丙醯胺基嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲 基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺； N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(1-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-2-異丁醯胺基異 菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺； 2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-異丁醯胺基-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)-2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基嘧啶-4-甲醯胺；2-丁醯胺基-N-(1-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)環丙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-6-丙醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯 胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-異丁醯胺基-6-甲基-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-丙醯胺基異菸鹼醯胺；N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)嘧啶-4-甲醯胺；2-(環丙烷甲醯胺基)-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺；2-乙醯胺基-N-(2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙基)異菸鹼醯胺；及N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2-異丁醯胺基異菸鹼醯胺。
  8. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其進一步包括另一藥理活性劑。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽或如請求項8或9之組合物的用途，其係用於製備治療關於與Nav1.7及Nav1.8通道阻斷劑相關之狀況或病症的藥劑。
  11. 如請求項10之用途，其中該狀況或病症係選自包括疼痛、精神障礙及其組合之群組。
  12. 如請求項10之用途，其中，該狀況或病症選自包括如下之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、傷害感受性疼痛、瘙癢症、多發性硬化症、神經退化性病症、腸躁症、骨關節炎、類風濕性關節炎、功能性腸道疾病、發炎性腸道疾病、與經痛相關之疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰臟炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經病變、周圍神經病變性疼痛、坐骨神經痛、纖維肌痛、克隆氏症、癲癇或癲癇狀況、雙向憂鬱症、頻脈性心律不整、情緒障礙、躁鬱症、焦慮、憂鬱、肌強直、心律不整、動作障礙、神經內分泌失調、共濟失調、失禁、內臟疼痛、三叉神經痛、皰疹神經痛、一般神經痛、帶狀皰疹後神經痛、神經根痛、背部疼痛、頭痛或頸 痛、嚴重或難治疼痛、突發性疼痛、術後疼痛、中風、癌症疼痛、癲癇發作、灼痛及化療引起的疼痛；以及該等之組合。
  13. 一種醫藥組合物之製備方法，包括混合如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
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