BR112019021736A2 - derivados de amida como bloqueadores de nav 1.7 e nav 1.8 - Google Patents

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Gaja Norikazu
Yamaguchi Ryuichi
Yamagishi Tatsuya
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Abstract

a presente invenção diz respeito a derivados de amida com atividades de bloqueio de canais de sódio dependentes de tensão como os canais nav1.7 e nav1.8 e que são úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios e doenças em que canais de sódio dependentes de tensão estão envolvidos. a invenção também diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e o uso destes compostos e composições na prevenção ou no tratamento de tais doenças em que os canais de sódio dependentes de tensão estão envolvidos.

Description

DERIVADOS DE AMIDA COMO BLOQUEADORES DE NAV 1.7 E NAV
1.8
Campo Técnico [0001] A presente invenção diz respeito aos derivados de amida que são bloqueadores de canais de sódio e têm diversas aplicações terapêuticas, particularmente em tratar dor.
Estado da Técnica [0002] Os derivados de amida da presente invenção são bloqueadores de canais de sódio e têm diversas aplicações terapêuticas, particularmente em tratar dor. Mais particularmente, os derivados de amida da invenção são moduladores de canais tanto Nav1.7 como Nav1.8. Na discussão a seguir, a invenção é exemplificada por referência à inibição do canal Nav1.7 e Nav1.8. Estes demonstram afinidade para canal o Nav1.7 e Nav1.8, a qual é significativamente maior que sua afinidade para o canal Nav1.5. Os derivados de amida da invenção demonstram boa seletividade para o canal Nav1.7 e Nav1.8 em comparação ao canal Nav1.5.
[0003] Os canais de sódio dependentes de tensão (VGSCs, Nav1 .x) têm um papel crucial em iniciar e propagar potenciais de ação em tecidos excitáveis. As VGSCs são proteínas integrais de membrana plasmática compostas por uma subunidade alfa grande e uma ou mais subunidades beta menores. Em humanos, nove subunidades alfa (Nav1.1Nav1.9) foram identificadas com propriedades biofísicas e perfis de expressão distintos. Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são expressos predominantemente no sistema nervoso periférico (NPL1). As características biofísicas do Nav1.7 propõem um papel no início dos potenciais de ação, ao passo que Nav1.8 é um dos principais contribuintes para o aumento dos potenciais de ação. Nav1.9 cria uma corrente persistente envolvida em ajustar o potencial de repouso da membrana.
[0004] Nav.1.7 é altamente expresso em neurônios de gânglio da raiz dorsal (DRG), assim como em neurônios simpáticos e sua expressão se
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2/147 estende ao terminal axônico tanto central como periférico. Nav1.7 é suprarregulado em modelos pré-clínicos de dor inflamatória e neuropática, incluindo neuropatia diabética (NPL 2 e NPL 3). O papel de Nav1.7 em dor foi confirmado em estudos de nocaute. Em um camundongo de nocaute de Nav1.7 condicional, em que Nav1.8 é seletivamente derrubado em neurônios sensoriais positivos para Nav1.7, foram reduzidas ou abolidas as respostas de dor inflamatória evocadas por arranjo de estímulos, tais como formalina, adjuvante completo de Freund (CFA) ou fator de crescimento nervoso (NGF). Entretanto, a dor neuropática se desenvolveu normalmente (NPL 4 e NPL 5). Uma ablação condicional de Nav1.7 nos neurônios tanto sensoriais como simpáticos ou em exclusão global de Nav1.7 recapitulou o fenótipo sem dor registrado em pacientes sofrendo de Insensibilidade congênita à dor (CIP) associada à canalopatia, abolindo dor inflamatória ou neuropática sem causar qualquer disfunção autonômica anormal (NPL 5 e NPL 6).
[0005] Em humanos, mutações em SCN9A, que codifica Nav1.7, estão associadas a três distúrbios por dor; eritromelalgia herdada (IEM), distúrbio por dor paroxístico extremo (PEPD) e insensibilidade congênita à dor (CIP) associada à canalopatia. Mutações de ganho de função, aprimoramento de atividade de canal e aumento da excitabilidade de neurônios DRG produzem síndromes por dor severas: eritromelalgia herdada (IEM) ou distúrbio por dor paroxístico extremo (PEPD). Em contraste, mutações de perda de função, causando uma perda completa de função de Nav1.7 por truncamento de canal, splicing errôneo ou tráfico defeituoso levam à incapacidade de sentir dor: insensibilidade congênita à dor (CIP) associada à canalopatia. (NPL 7).
[0006] Nav1.8 é altamente expresso em tanto neurônios DRG de fibra C pequenos não mielinizados como de fibra delta A finamente mielinizado s e seu nível de expressão é significativamente elevado na condição inflamatória (NPL 8). Várias linhas de evidências indicaram que Nav1.8 transporta a maior parte da corrente de sódio subjacente ao aumento
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3/147 do potencial de ação em neurônios nociceptivos. O camundongo de nocaute de Nav1.8 global demonstrou redução em respostas de dor a estímulos frios e pressão mecânica, mas dor neuropática de desenvolvimento normalmente (NPL 9 e NPL 10). Os estudos de knockdown usando antisense de Nav1.8 ou siRNA, entretanto, sugeriram participação de Nav1.8 em tanto dor neuropática como dor inflamatória (NPL 11 e NPL 12). Em humanos, as mutações de ganho de função em SCN10A, que codificam Nav1.8, foram recentemente identificadas em pacientes com neuropatia pequena da fibra (SFN) que não porta mutações em Nav1.7 (NPL 6 e NPL 13). Descreve-se um anticorpo monoclonal direcionado a um sensor de tensão de canal Nav1.7 para alívio de dor e coceira. (NPL 14).
[0007] Clinicamente, bloqueadores de canal de sódio dependente de tensão (por exemplo, lidocaína, halotano) foram usados na atenuação da dor, mas sua utilidade é muitas vezes limitada por eficácia incompleta devido à baixa potência e efeitos colaterais indesejados devido à seleção de não subtipo, especialmente contra Nav1.5 (por exemplo, arritmia cardíaca). Nav1.7 e Nav1.8 são coexpressos no sistema nervoso periférico e sinais de dor de transdução funcionando em tandem, com Nav1.7 atuando como corrente limiar e com Nav1.8 produzindo a maioria da corrente de sódio subjacente ao aumento do potencial de ação durante o disparo repetitivo. Portanto, o bloqueador de canal de sódio com afinidade mais elevada para Nav1.7 e Nav1.8 do que para Nav1.5 pode oferecer um perfil clínico mais favorável do que fármacos existentes.
Lista de Citações
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Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 12/184
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Sumário da Invenção
Problema Técnico [0009] É um objeto da invenção fornecer novos bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 que são bons fármacos candidatos. Compostos preferenciais ligam potentemente aos canais Nav1.7 e Nav1.8 ao passo que mostram pouca afinidade para outros canais de sódio, particularmente o canal Nav1.5. Estes possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis, tais como absorção, distribuição, metabolismo e excreção, para tratar uma condição ou distúrbio em que os bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos. Eles são não tóxicos e demonstram poucos efeitos colaterais. Além disso, o fármaco candidato ideal irá existir em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada.
[0010] Particularmente, os derivados de amida da presente invenção são seletivos para os canais Nav1.7 e Nav1.8 mais do que o canal Nav1.5, levando a melhorias no perfil de efeito colateral.
Portanto, os derivados de amida da presente invenção são potencialmente úteis para tratar uma ampla gama de distúrbios, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva incluindo dor pós-cirúrgica e tipos de dor mistos que envolvem vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema
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5/147 músculo-esquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS (sistema nervoso central), incluindo dor oncológica, dor nas costas, dor orofacial e dor induzida por quimioterapia.
[0011] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados de amida da presente invenção incluem prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pósterapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia e causalgia.
[0012] Os compostos mostram atividades contra canais Nav1.7 e Nav1.8. Adicionalmente, estes demonstram seletividade para canais Nav1.7 e Nav1.8 em comparação ao canal Nav1.5.
Solução ao Problema [0013] Para tratar uma condição ou distúrbio associado aos bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8, em relação a outros compostos divulgados no estado da técnica, os compostos da presente invenção podem demonstrar menos toxicidade; absorção, distribuição, metabolismo e excreção favoráveis; solubilidade favorável; ligação à proteína plasmática favorável; menos interação fármaco-fármaco; redução da atividade inibitória no canal HERG; e/ou redução de prolongamento de QT.
[0014] Esta invenção fornece:
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6/147 [1] um composto da seguinte fórmula (I) [Comp. Quim. 1]
Figure BR112019021736A2_D0001
(0
Em que:
A é arila ou heteroarila;
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, OCH2CH2OCF3 e fluorobenziloxi;
R2 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6, (6) alquila C2-6, (7) cicloalquila C3-7, (8) -CN e (9) -(C=O)-NR6R7, em que a alquila C1-6, a -O-alquila C1-6, a alcenila C2-6 ou cicloalquila C3-7 é cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo e: halogênio e hidroxila;
R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes;
p é 0, 1,2, 3 ou 4;
quando p é dois ou mais, cada R2 é igual ou diferente;
R1 e R2 podem ser substituídos em qualquer lugar do anel A;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S- e -S-CR8aR8b-;
ZéCH, CR3 ou N;
R3 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em:
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7/147 hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -O-alquila Ci-6;
q é 0, 1,2 ou 3; quando q é dois ou mais, cada R3 é igual ou diferente;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
hidrogênio, (2) alquila Ci-e, (3) alcenila C2-6, (4) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6, a alcenila C2-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, alquila -C1-6, -O-alquila C1-6 e cicloalquila C3-7 θ (5) arila substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, arila C1-6, arila -O-C1-6, cicloalquila -C3-7 e ciclo-O-alquila C3-7;
R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em:
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6 e (6) alcóxi C1-6 alquila C 1-6, em que a alquila C1-6, a -O-alquila C1-6 e a alquila C1-6 alcóxi C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
R5b e R5d são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila C1-6;
R5apode formar uma cicloalquila C3-6 com R5b;
R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6 e (3) alquila C1-6 alcóxi C1-6, em que a alquila C1-6 ou a alquila C1-6 alcóxi C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila; R6 pode formar um anel com de 4 a 7 membros com R7 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou uma ligação dupla;
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R8a e R8b são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em;
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -O-alquila Cue;
R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) alquila Ci-e;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0015] [2] o composto descrito em [1], em que:
A é fenila, piridila, pirazila, pirimidila, quinolila, isoquinolila, quinoxalila ou naftila;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em:
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila Ci-e, em que a alquila C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
R5b é hidrogênio;
R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila Ci e;
R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0016] [3] um composto da seguinte fórmula (II):
[Comp. Quim. 2]
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Figure BR112019021736A2_D0002
Em que:
WéCH, CR1, CR2 ou N;
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCH2CF3 e fluorobenziloxi;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6 e (8) -CN;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
ZéCH, CR3 ou N;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -O-alquila C1-6;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) alquila C1-6 e (2) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, alquila -C1-6, -O-alquila C1-6 e cicloalquila C3-7;
R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila e (4) alquila C1-6 não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
R5b é hidrogênio;
R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila C1-6;
R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
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R8a e R8b são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em;
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -O-alquila C1-6;
R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) alquila Cie;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0017] [4] um composto da seguinte fórmula (III):
[Quim. 3]
R3
Figure BR112019021736A2_D0003
(III)
Em que:
Wé CH ou N;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6 e (6) -CN;
X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
Zé CH ou N;
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -O-alquila C1-6;
R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) alquila C1-6 e (2) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
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R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila e (4) alquila C1-6 não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
R5b e R5d são hidrogênio;
R8a e R8b são hidrogênio;
R9 é hidrogênio;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0018] [5] o composto descrito em [4], em que:
Wé N;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0019] [6] um composto selecionado a partir do grupo consistindo em:
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
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2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilpirimidina-4-carboxamida;
2-metil-6-propionamida-A/-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(3(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
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2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-propionamida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
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A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
2-metil-6-propionamido-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
2-metil-6-propionamido-A/-(2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-metil-6-propionamido-A/-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)tio)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
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15/147
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-propionamida-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-6-metil-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metil-A/-(2-((6(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)isonicotinamida;
(R)-N-(1 -((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)-6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramidoisonicotinamida;
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16/147 (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
(R)-N-(1 -((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
(R) -A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
(S) -A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-
6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
2-metil-6-propionamida-A/-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-propionamida-A/-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
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2-metil-6-propionamida-A/-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
2-butiramida-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2pivalamidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metil-2propionamidopirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((3-ciloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilpirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 26/184
18/147
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 27/184
19/147
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometixi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)propil)isonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)isonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-6metilisonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 28/184
20/147
A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiamida-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-butiramida-A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)metil)ciclopropil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-metil-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 29/184
21/147
2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-(ciclopropanecarboxamida)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
e
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0020] [7] o composto conforme descrito em [6] selecionado a partir do grupo consistindo em:
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 30/184
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2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilpirimidina-4-carboxamida;
2-metil-6-propionamida-A/-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
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A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
(fí)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(3(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 32/184
24/147
2-propionamida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)tio)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-6metilisonicotinamida;
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25/147
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)isonicotinamida;
(R)-N-(1 -((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)-6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramidoisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
(R) -A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
(S) -A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-
6-metilisonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
(R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
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26/147 (fí)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-butiramida-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2pivalamidoisonicotinamida;
A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metil-2propionamidopirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-((3-ciloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilpirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 35/184
27/147
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
A/-(2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 36/184
28/147
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometixi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)propil)isonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)isonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-6metilisonicotinamida;
A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
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A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiamida-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
2-butiramida-A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)metil)ciclopropil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-metil-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6propionamidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
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2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-isobutiramida-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
e
A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, [0021] [8] um composição farmacêutica compreendendo um composto, um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito em qualquer um dentre [1] a [7], e um transportador farmaceuticamente aceitável, [0022] [9] a composição farmacêutica conforme descrito [8] compreendendo, adicionalmente, outro agente farmacologicamente ativo,
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31/147 [0023] [10] um método para tratar uma condição ou distúrbio em que canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, incluindo um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero que necessite de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste, conforme descrito em qualquer um dentre [1] a [7], [0024] [11] θ método conforme descrito em [10] em que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-terapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia, e dor induzida por quimioterapia; e combinações destes, [0025] [12] um uso de um composto descrito em qualquer um dentre [1] a [7], ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco ou solvato destes, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratar uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos.
[0026] [13] o uso conforme descrito em [12] em que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: dor, dor aguda,
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32/147 dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, sindrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pósterapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia, e dor induzida por quimioterapia;
[0027] [14] um composto descrito em qualquer um dentre [1] a [7], ou um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, e [0028] [15] um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceito deste, conforme descrito qualquer em qualquer um de [1] a [7], e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Efeitos Vantajosos da Invenção [0029] Os derivados de amida da presente invenção são bloqueadores de canais de sódio e têm diversas aplicações terapêuticas, particularmente em tratar dor.
Mais particularmente, os derivados de amida da invenção são bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 seletivos. Na discussão a seguir, a invenção é exemplificada por referência à inibição do canal Nav1.7 e Nav1.8.
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Estes demonstram afinidade para o canal Nav1.7 e Nav1.8, a qual é significativamente maior que sua afinidade para o canal Nav1.5.
Os derivados de amida da invenção demonstram boa seletividade para o canal Nav1.7 e Nav1.8 em comparação ao canal Nav1.5.
[0030] Particularmente, os derivados de amida da presente invenção são seletivos para os canais Nav1.7 e Nav1.8 mais do que o canal Nav1.5, levando a melhorias no perfil de efeito colateral.
Portanto, os derivados de amida da presente invenção são potencialmente úteis para tratar uma ampla gama de distúrbios, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva incluindo dor pós-cirúrgica e tipos de dor mistos que envolvem vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema músculo-esquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS, incluindo dor oncológica, dor nas costas, dor orofacial e dor induzida por quimioterapia.
[0031] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados de amida da presente invenção incluem prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pósterapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia e causalgia.
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34/147 [0032] Conforme ilustrado nas fórmulas (I), (II) e (III) acima, a presente invenção caracteriza-se pela fração de amida na parte direita. A Bayer CropScience divulga técnicas estruturalmente próximas em WO2014/076015, WO2015/144657 e EP2730570. Os compostos mais próximos são pensados como um composto do exemplo NQ1-63 e NQ1-3 no WO2014/076015. A diferença entre a presente invenção e a técnica estruturalmente próxima é bem delineada como se segue.
[0033] As atividades de Nav1.7 das estruturas químicas representativas na presente invenção e as técnicas estruturalmente próximas estão resumidas na Tabela 1 a seguir. Composto (A) Exemplo 13 e Composto (B) Exemplo 35 da presente invenção têm atividades inibitórias contra o canal Nav1.7 com 0,37 microM e 0,19 microM, respectivamente. Em contraste, o composto comparativo (C) NQ 1 -63 e o composto comparativo (D) NQ 1-3 das técnicas estruturalmente próximas mostram a atividade inibitória contra o canal Nav1.7 com > 3 microM. Tanto Exemplo 13 como 35 também demonstram boa atividade contra Nav1.8. Além disso, os compostos das técnicas estruturalmente próximas relacionam-se ao uso de endoparasiticidas e nematicidas e controlar microrganismos nocivos em plantas.
[0034] Tabela 1
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Literâkira/p resente invenção
Estrutura química
Atividade de Nav1.7 (iCso)
W02014/076015
W02014/076015
Presente invenção
Figure BR112019021736A2_D0004
Composto (A) Exempio 13
0.37 mieroM
Presente invenção
Figure BR112019021736A2_D0005
Composto (B) Exempio 35
0.19 mieroM
Figure BR112019021736A2_D0006
Composto comparativo (C) N° 1-63 >3 mieroM
Figure BR112019021736A2_D0007
O
Composto comparativo (D) N° 1-3 >3 mieroM [0035] Além disso, os compostos com a fração de amida na parte direita são divulgados em literaturas tais como WO2015/069593 e WO2012/053186. Entretanto, os compostos com ligação O na parte média não são encontrados em ditas literaturas.
[0036] Exemplos de condições ou distúrbios mediados por canais Nav1.7 e Nav1.8 incluem, mas não estão limitados a, canais Nav1.7 e Nav1.8 relacionados a doenças. Os compostos da presente invenção demonstram atividade de bloqueio de canais Nav1.7 e Nav1.8. Os compostos da presente invenção podem demonstrar menos toxicidade; absorção, distribuição, metabolismo e excreção favoráveis; solubilidade favorável; ligação à proteína favorável além dos canais Nav1.7 e Nav1.8; menos interação fármacofármaco; redução da atividade inibitória no canal HERG; e/ou redução de prolongamento de QT.
Descrição das Modalidades
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36/147 [0037] Conforme apreciado por aqueles versados na técnica, halogênio ou halo, conforme usado neste documento, destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Da mesma forma, 1 -6, conforme em Ci-6, é definido para identificar o número como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. De acordo com a definição, por exemplo, C1-6, conforme em alquila C1-6, é definido para identificar o grupo alquila como tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Da mesma forma, alcenila C2-6 é definida para identificar 0 grupo alcenila como tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Um grupo designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com múltiplos números de tais substituintes.
[0038] O termo alquila, conforme usado neste documento, significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono saturado ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e afins.
[0039] O termo alcóxi, conforme usado neste documento, significa um -O-alquíla, tal como, mas não limitado a, metoxi, etoxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi (incluindo todas as formas isoméricas) e afins.
[0040] O termo alcenila, conforme usado neste documento, significa um radical de hidrocarboneto com pelo menos uma ligação dupla, a qual pode estar em um arranjo E- ou um Z-, incluindo, mas não limitado a, etelina, propenila, 1-butenila, 2-butenila e afins.
[0041] O termo cicloalquila, conforme usado neste documento, significa um anel mono-, ou bi- ou tricíclico, tal como, mas não limitado a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, norboranila e adamantila e afins.
[0042] O termo arila, conforme usado neste documento, significa anel de 5 a 15 membros insaturado ou parcialmente saturado monoou bicíclico que consiste em átomos de carbono. Exemplos de tais arilas
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37/147 incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, indanila, indenila, 1,2,3,4tetrahidronaftila, 1,2-dihidronaftila, 2,3-dihidro-1 H-indenila, ciclohexenila, ciclopentenila, (1S, 4S)-biciclo[2.2.2]oct-2-enila e (1R, 4S)-biciclo[2.2.1]hept2-enila e afins.
[0043] O termo heteroarila, conforme usado neste documento, significa anel um de 5 a 15 de membros mono- ou bicídrico insaturados e parcialmente saturados, preferencialmente um anel de 5 a 10 de membros que pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
Exemplos de tal heteroarila incluem, mas não estão limitados a, tiofenila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, tetrazolila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isotiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotriazolila, indolila, indazolila, benzoimidazolila, pirrolopiridila, pirrolopirimidinila, pirazolopiridila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinila, furopiridila, benzoisoxazolila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopirimidinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, naftiridinila, piridopirimidinila, N-óxidos destes, S-óxidos destes e afins.
[0044] O termo tratar ou tratamento, conforme usado neste documento, inclui proibir, restringir, retardar, parar ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma ou distúrbio existente. Conforme usado neste documento, o termo prevenção ou prevenir inclui proibir, restringir ou inibir a incidência ou a ocorrência de um sintoma ou distúrbio.
[0045] Como usado neste documento, o artigo um ou uma se refere tanto a forma singular quanto plural do objeto ao qual se refere, a menos que indicado o contrário.
[0046] Estão incluídos no escopo dos compostos da invenção todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I), (II) e (III).
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38/147 [0047] Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem formar sais de adição de ácido destes. Apreciar-se-á que, para uso na medicina, os sais dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sei, 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, mas não limitado a, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, mas não limitado a, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Alguns dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas. Além disso, certos compostos contendo uma função ácida, tal como um carboxi, podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico em que o íon contador pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e afins, assim como a partir de bases orgânicas, tais como colina, arginina, benzatina, dietilamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, 2-amino-2-metilpropan-1-ol, benethamina, terc-butilamina, epolamina, etilenodiamina, hidrabamina, morfolinha, piperazina, procaína, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, triisopropanolamina e trometamina.
[0048] Também no escopo da invenção estão os denominados pró-fármacos dos compostos de fórmula (I), (II) e (III). Deste modo, determinados derivados de compostos de fórmula (I), (II) e (III) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I), (II) e (III) com a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referenciados como pró-fármacos. Informações adicionais sobre uso de pró-fármacos, podem ser verificadas
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39/147 em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0049] O termo animal, conforme usado neste documento, inclui um sujeito mamífero ou um sujeito não mamífero. Exemplos de sujeitos mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, humanos, roedores, animais de companhia, rebanhos e primatas. Roedores adequados podem incluir, mas não estão limitados a, camundongos, ratos, hamsters, gerbos e porquinhos da índia. Animais de companhia adequados podem incluir, mas não estão limitados a, gatos, cachorros, coelhos e furões. Rebanhos adequados podem incluir, mas não são limitados a, cavalos, cabras, ovelhas, suínos, gados, lhamas e alpacas. Primatas adequados podem incluir, mas não estão limitados a, chimpanzés, lêmures, macacas, saguis, macacosaranha, macacos-esquilo e macacos-vervet. Exemplos de sujeitos não mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, pássaros, répteis, anfíbios e peixes. Exemplos não limitantes de pássaros incluem galinhas, perus, patos e gansos. O sujeito mamífero preferencial é um ser humano.
[0050] Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I), (II) e (III) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações', conforme descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem:
(i) em que o composto de fórmula (I), (II) e (III) contém uma funcionalidade álcool (-OH), compostos nos quais o grupo hidroxi é substituído com uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados in vivo.
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São preferenciais as frações que substituíram o hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquila, 1-(alcoxicarboniloxi)alquila, ftalidila e aciloxialquiloxicarbonila, tal como pivaloiloximetiloxicarbonila; e (ii) em que o composto de fórmula (I), (II) e (III) contém um grupo amino, um derivado de amida preparado ao se reagir com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um prófármaco. Um derivado de amida particularmente preferencial como um prófármaco é -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 ou afins.
[0051] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de prófármaco podem ser verificados nas referências mencionadas acima.
[0052] Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) e sais destes podem ser preparados na forma cristalina ou não cristalina e, caso seja cristalina, opcionalmente, podem ser hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui em seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos, assim como compostos contendo quantidades variáveis de água e/ou solvente.
[0053] Sais e solvatos com contra-íons não farmaceuticamente aceitos ou solventes associados são englobados no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I), (II) e (III) e seus sais farmaceuticamente aceitos.
[0054] Compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem ter polimorfos na forma cristalina, os quais são englobados no escopo da presente invenção.
[0055] Além disso, os compostos de fórmula (I), (II) e (III) podem ser administrados como pró-fármacos. Conforme usado neste documento, um pró-fármaco de um composto de fórmula (I), (II) e (III) é um derivado funcional do composto que, após a administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I), (II) e (III) in vivo. Administração de um composto de fórmula (I), (II) e (III) como um próPetição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 49/184
41/147 fármaco pode possibilitar que o versado na técnica faça uma ou mais dentre as opções a seguir: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar os prófármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonates e carbamatos, são amplamente conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0056] Em certos dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) pode haver um ou mais átomos de carbono quiral. Em tais casos, compostos de fórmula (I), (II) e (III) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, tais como misturas racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou solucionadas entre si por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.
[0057] Alguns dos compostos neste documento podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.
[0058] A invenção também inclui compostos marcados de forma isotópica, os quais são idênticos àqueles descritos neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H,11C, 13C,14C,18F,123I e 125l Compostos da invenção que
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42/147 contém os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Compostos marcados de forma isotópica da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H, 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais devido sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Isótopos de 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de positrons) e isótopos de 123 I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), todos úteis em geração de imagem do cérebro. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Compostos marcados de maneira isotópica da invenção podem, em geral, ser preparados ao se realizar o procedimento descrito na nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo e, em seguida, por substituição de um reagente marcado de maneira isotópica prontamente disponível com um reagente marcado de maneira não isotópica.
[0059] Em relação a outros compostos divulgados no estado da técnica, certos compostos exibem propriedades inesperadas, tais como no que diz respeito à duração da ação e/ou metabolismo, tal como aumento da estabilidade metabólica, absorção ou biodisponibilidade oral aumentada e/ou interações medicamentosas diminuídas.
[0060] Os compostos das fórmulas (I), (II) e (III), sendo os bloqueadores dos canais Nav1.7 e Nav1.8, são potencialmente úteis para tratar uma gama de distúrbios. O tratamento de dores, particularmente dores crônicas, inflamatórias, neuropáticas, nociceptivas e viscerais, é um uso preferencial.
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43/147 [0061] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção projetado para alertar um perigo de estímulos potencialmente prejudiciais provenientes de ambiente externo. O sistema opera através de um conjunto específico de neuronas sensoriais primárias e é ativado por estímulos nocivos através de mecanismos de transdução periféricos (vide Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para revisão). Estas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são axônios caracteristicamente pequenos em diâmetro com velocidades lentas de condução. Nociceptores codificam a intensidade, duração e qualidade do estímulo nocivo e por razão de sua projeção organizada topograficamente para a medula espinhal, a localização do estímulo. Os nociceptores são encontrados em fibras nervosas nociceptivas, das quais existem dois tipos principais, fibras A-delta (mielinizadas) e fibras C (não mielinizadas). A atividade gerada pela entrada de nociceptor é transferida, após o processamento complexo na coluna dorsal, diretamente ou através dos núcleos transmissores do tronco cerebral, ao tálamo ventrobasal e, em seguida, ao córtice, no qual a sensação de dor é gerada.
[0062] Dor geralmente pode ser classificada como aguda ou crônica. Dor aguda começa subitamente e é de curta duração (geralmente em doze semanas ou menos). É geralmente associada a uma causa específica, tal como uma lesão específica, e muitas vezes é acentuada e grave. É o tipo de dor que pode decorrer de lesões específicas resultantes de cirurgia, odontológica, uma tensão ou uma distensão. Dor aguda geralmente não resulta em qualquer resposta psicológica persistente. Por outro lado, a dor crônica é dor a longo prazo, que normalmente persiste por mais de três meses e leva a problemas psicológicos e emocionais significativos. Exemplos comuns de dor crônica são dores neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética), sindrome do túnel do carpo, dores nas costas, dor de cabeça, dor oncológica, dor artrítica e dor crônica pós-cirúrgica.
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44/147 [0063] Quando uma lesão substancial ocorre nos tecidos do corpo, por meio de doença ou trauma, as características da ativação do nociceptor são alteradas e há sensibilização na periferia, localmente em torno da lesão e de maneira central na qual os nociceptores terminam. Estes efeitos levam a uma maior sensação de dor. Estes mecanismos podem ser úteis na dor aguda, na promoção de comportamentos protetores que podem melhor possibilitar que processos de reparação ocorram. A expectativa normal seria que a sensibilidade retorne ao normal ao curar a lesão. Entretanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade supera em muito o processo de cicatrização, frequentemente devido a lesão no sistema nervoso. Essa lesão frequentemente leva a anormalidades nas fibras nervosas sensoriais associadas a má adaptação e atividade aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
[0064] Dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidade anormal se expõem entre os sintomas do paciente. Pacientes tendem a ser bastante heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Estes sintomas incluem: 1) dor espontânea que pode ser maçante, ardente ou lancinante; 2) respostas à dor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (allodynia-Meyer etal., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Embora os pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomas similares, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes e podem, portanto, exigir estratégias de tratamento diferentes. Portanto, dor também pode ser dividida em vários subtipos diferentes de acordo com fisiopatologia diferente, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.
[0065] Dor nociceptiva é induzida pela lesão tecidual ou por estímulos intensos com o potencial para causar lesão. Aferentes de dor são ativados por transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativam neurônios na medula espinhal ao nível de sua terminação. Isto é, em seguida, retransmitido pelos tratos espinhais ao cérebro, no qual a dor é
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45/147 percebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibras nervosas aferentes. Fibras A-delta mielinizadas transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dor aguda e lancinante, ao passo que fibras C não mielinizadas transmitem a uma taxa mais lentamente e transmitem uma dor maçante ou profunda. Dor nociceptiva aguda de moderada a severa é um recurso proeminente de dor proveniente de trauma do sistema nervoso central, tensões/distensões, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor após qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, cólica renal, dor oncológica e dor nas costas. Dor oncológica pode ser dor crônica, tal como dor relacionada a tumor (por exemplo, dor óssea, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) ou dor associada com terapia do câncer (por exemplo, síndrome pós-quimioterapia, síndrome de dor pós-cirúrgica crônica ou síndrome pós-radiação). Dor oncológica também pode ocorrer em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. Dor nas costas pode ser devido a discos intervertebrais com hérnia ou ruptura ou anormalidades das articulações facetárias lombares, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhais ou o ligamento longitudinal posterior. Dor nas costas pode desaparecer naturalmente, mas em alguns pacientes, ao durar mais de 12 semanas, torna-se uma condição crônica que pode ser particularmente debilitante.
[0066] Dor neuropática é definida atualmente como dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso. Dano do nervo pode ser causado por trauma e doença e, deste modo, o termo dor neuropática engloba muitos transtornos com diversas etiologias. Estas incluem, mas não estão limitadas a, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor nas costas, neuropatia por câncer, neuropatia por HIV, dor de membro fantasma, síndrome do túnel do carpo, dor central após acidente vascular cerebral e dor associada com alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose
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46/147 múltipla, lesão de medula espinhal, mal de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. A dor neuropática é patológica, à medida que não tem nenhum papel protetor. Frequentemente está presente muito depois da causa original dissipar, comumente durando anos, diminuindo significativamente a qualidade de vida de um paciente (Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas da dor neuropática são difíceis de tratar, à medida que elas frequentemente são heterogêneas mesmo entre pacientes com a mesma doença (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Eles incluem dor espontânea, que pode ser contínua, e dor evocada anormal ou por paroxismo, tais como hiperalgesia (sensibilidade aumentada a um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
[0067] O processo inflamatório é uma série complexa de eventos celulares e bioquímicos, ativado em resposta à lesão tecidual ou à presença de substâncias estranhas, que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Dor artrítica é ador inflamatória mais comum. Doença reumatoide é uma das condições inflamatórias crônicas mais comuns em países desenvolvidos e a artrite reumatoide é uma causa comum de incapacidade. A exata etiologia da artrite reumatoide é desconhecida, mas hipóteses atuais sugerem que tanto fatores genéticos quanto microbiológicos podem ser importantes (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397407). Estima-se que quase 16 milhões de americanos têm osteoartrite sintomática (OA) ou doença articular degenerativa, a maioria dos quais tem mais de 60 anos de idade, e espera-se que isto aumente para 40 milhões à medida que a idade da população aumenta, tornando este um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., .36, 679-686; McCarthy et aí., 1994, Textbook of Pain, 387395). A maioria dos pacientes com osteoartrite procura atendimento médico por causa da dor associada. Artrite tem um impacto significativo na função psicossocial e física e é conhecida por ser a principal causa de incapacidade
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47/147 mais tarde na vida. Espondilite anquilosante também é uma doença reumática que causa artrite da coluna vertebral e articulações sacroilíacas. Esta varia de episódios intermitentes de dor nas costas que ocorrem ao longo da vida a uma grave doença crônica que ataca a coluna vertebral, articulações periféricas e outros órgãos do corpo.
[0068] Outro tipo de dor inflamatória é dor visceral que inclui dor associada com doença inflamatória intestinal (IBD). Dor visceral é dor associada às vísceras, as quais englobam órgãos da cavidade abdominal. Estes órgãos incluem os órgãos sexuais, baço e parte do sistema digestivo. Dor associada às vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor visceral não digestiva. Transtornos gastrintestinais (Gl) comumente encontrados que causam dor incluem transtorno intestinal funcional (FBD) e doença inflamatória intestinal (IBD). Estes transtornos Gl incluem uma ampla gama de estados de doença que são, atualmente, controlados apenas de maneira moderada, incluindo, no que diz respeito a FBD, refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome de dor abdominal funcional (FAPS), e, no que diz respeito a IBD, doença de Crohn, ileíte e colite ulcerosa, todas as quais regularmente produzem dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada com dismenorreia, cistite, pancreatite e dor pélvica.
[0069] Deve-se notar que alguns tipos de dor têm múltiplas etiologias e, deste modo, podem ser classificados em mais de uma área, por exemplo, dor nas costas e dor oncológica têm tanto componentes nociceptivos quanto neuropáticos.
[0070] Outros tipos de dor incluem:
(i) dor resultante de transtornos músculo-esqueléticos, incluindo mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias seronegativas (não reumatoide), reumatismo não articular, distrofinopatia, glicogenose, polimiosite e piomiosite;
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48/147 (ii) dor cardíaca e vascular, incluindo dor causada por angina, infarto do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia músculo-esquelética;
(iii) dor de cabeça, tal como enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaleia em salvas, dor de cabeça do tipo por tensão mista e dor de cabeça associada com transtornos vasculares; e (vi) dor orofacial, incluindo dor dental, dor auricular, sindrome da boca ardente e dor miofascial temporomandibular.
[0071] Espera-se que os compostos de fórmula (I), (II) e (III) também sejam úteis para tratar esclerose múltipla.
[0072] A invenção também diz respeito ao uso terapêutico de compostos de fórmulas (I), (II) e (III) como agentes para tratar ou aliviar os sintomas de distúrbios neurodegenerativos. Tais distúrbios neurodegenerativos incluem, por exemplo, mal de Alzheimer, doença de Huntington, mal de Parkinson e a Esclerose Lateral Amiotrófica. A presente invenção também abrange o tratamento de distúrbios neurodegenerativos denominados como lesão cerebral aguda. Estes incluem, mas não estão limitados a: derrame cerebral, traumatismo craniencefálico e asfixia. O derrame cerebral refere-se a uma doença vascular cerebral e também pode ser referenciado como um acidente vascular cerebral (CVA) e inclui o derrame cerebral tromboembólicos agudo. O derrame cerebral inclui isquemia focal e global. Incluem-se também ataques isquêmicos transientes cerebrais e outros problemas vasculares cerebrais acompanhados de isquemia cerebral. Estes distúrbios vasculares podem ocorrer em um paciente que se submete a endarterectomia carotídea especificamente ou outros procedimentos cirúrgicos cerebrovascular ou vasculares gerais, ou procedimentos vasculares diagnósticos que incluem a angiografia cerebral e afins. Outros incidentes são trauma cranioencefálico, trauma medular ou lesão proveniente de anóxia geral, hipoxemia, hipoglicemia e hipotensão, assim como lesões semelhantes observadas durante procedimentos de
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49/147 embole, hiperfusão e hipóxia. A presente invenção seria útil em uma gama de incidentes, por exemplo, durante cirurgia de desvio cardíaco, em incidentes de hemorragia intracranial, na asfixia perinatal, parada cardíaca e estado de mal epiléptico.
[0073] Um médico versado será capaz de determinar a situação adequada na qual os indivíduos são suscetíveis ou em risco de, por exemplo, derrame cerebral, assim como sofrer de derrame cerebral para administração por métodos da presente invenção.
[0074] Os canais Nav1.7 e Nav1.8 têm sido relacionados a uma ampla gama de funções biológicas. Isto sugeriu um papel potencial para estes receptores em vários processos de doença em seres humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade em tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir risco de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados aos canais Nav1.7 e Nav1.8, incluindo uma ou mais dentre as seguintes condições ou doenças: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-terapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia, e dor induzida por quimioterapia.
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50/147 [0075] A dosagem do ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada, entretanto, é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. O ingrediente ativo pode ser administrado a pacientes (animais e humanos) com necessidade de tal tratamento em dosagens que proporcionarão eficácia farmacêutica ideal.
[0076] A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento. A dose variará entre pacientes, dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do paciente, dietas especiais seguidas pelo paciente, medicação simultânea e outros fatores que aqueles versados na técnica reconhecerão.
[0077] Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é fica normalmente no intervalo de 0,1 mg a 1000 mg dependendo, naturalmente, no modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode exigir uma dose diária total de 1 mg a 1000 mg, ao passo que uma dose intravenosa pode necessitar apenas de 0,1 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, não se enquadrar no intervalo comum fornecido neste documento.
[0078] Estas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio com um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar doses a sujeitos cujo peso esteja fora desse intervalo, tais como crianças e idosos.
[0079] Em uma modalidade, o intervalo de dosagem será de cerca de 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra modalidade cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; em uma outra modalidade cerca de 1 mg a 100 mg por paciente por dia; e em outra modalidade cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia; em mais uma modalidade cerca de 1 mg a 30 mg por paciente por dia. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma forma de dosagem sólida, tal como
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51/147 compreendendo cerca de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente ativo ou compreendendo cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser fornecida em uma formulação de dosagem sólida compreendendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para a administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, tal como 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 de ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dose para o paciente a ser tratado. O composto pode ser administrado em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma ou duas por dia.
[0080] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos para tratar, prevenir, controlar, melhorar ou reduzir o risco de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção ou as outros fármacos podem ter utilidade, em que a combinação de fármacos em conjunto são mais seguros ou mais eficazes do que qualquer um dos fármacos individualmente. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada, portanto, sequencial ou contemporaneamente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, prevê-se uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente invenção. Entretanto, a terapia combinada também pode incluir terapias nas quais o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em horários sobrepostos diferentes. Contempla-se também que quando, usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.
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52/147 [0081] Nesse sentido, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos.
[0082] De maneira semelhante, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados em prevenir, tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de doenças ou condições às quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada, portanto, sequencial ou contemporaneamente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, prevê-se uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos em adição ao composto da presente invenção. Nesse sentido, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.
[0083] A razão de peso do composto da presente invenção ao segundo ingrediente ativo pode variar e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Geralmente, usar-se-á uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a razão de peso do composto da presente invenção ao outro agente vai geralmente variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, incluindo cerca de 200:1 para cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos também geralmente estarão dentro do intervalo supracitado, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada princípio ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um
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53/147 elemento pode ser anterior, concomitante ou subsequente à administração de outros agentes.
[0084] O bloqueador de canais Nav1.7 e Nav1.8 pode ser combinado de maneira útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios, dolorosos e urológicos. Por exemplo, um bloqueador de canais Nav1.7 e Nav1.8, particularmente um composto de fórmula (I), (II) e (III), ou um prófármaco desde ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, conforme definido acima, pode ser administrado simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre:
[0085] - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, di-hidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;
[0086] - um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco;
[0087] - um sedativo barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental;
[0088] - uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;
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54/147 [0089] - um antagonista de H1 com efeito sedativo, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina; -um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona;
[0090] - um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadrina;
[0091] - um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-A/-metilmorfinano) ou seu dextrorfano metabólito ((+)-3-hidroxi-A/-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(í?)-6-{2-[4-(3-f I uorofen i l)-4-h idroxi-1 -piperidi n i I]-1 hidroxietil}-3,4-dihidro-2(1 /-/)-quinolinona;
[0092] um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilaou 4-amino6,7-dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2piridil)quinazolina;
[0093] - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;
[0094] - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato;
[0095] - um antagonista tachiquinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, alfa R,9R)-7-[3,5bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1,4]diazocino[2,1 -g][ 1,7]-nafti rid i na-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-
1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869, aprepitanto), lanepitanto,
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55/147 dapitanto ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2fenilpiperidina (2S,3S);
[0096] - um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina ou ipratrópio;
[0097] - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe ou lumiracoxibe;
[0098] - um analgésico de alcatrão de carvão, por exemplo, paracetamol;
[0099] - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amissulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetanto, rimonabanto, meclinertanto, Miraxion (marca registrada) ou sarizotana;
[0100] - um agonista (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vaniloide; ou antagonista;
[0101] - um agonista de subtipo (V1, V2, V3, V4, M8, M2,A1) de canal de cátion de receptor de potencial transitório [0102] - um beta-andrenérgico, tal como propranolol;
[0103] - um anestésico local, tal como mexiletina;
[0104] - um corticosteroide, tal como dexametasona;
[0105] - um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptana, sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana ou rizatriptana;
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56/147 [0106] - um antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como
R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinometanol (M DL-100907);
[0107] - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-A/-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina;
[0108] - Tramadol (marca registrada);
[0109] - um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil1 -piperazi n i Isu Ifon il)fen i I]-1 -meti I-3-n-propi I-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-ona (sildenafila), (6R,12afí)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-
6- (3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC351 ou tadalafila), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7propil-3/-/-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafila), 5-(5-acetil-2-butoxi-
3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7/-/-pirazolo[4,3-d]pirimidin-
7- ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6- dihidro-7/-/-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7/-/-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-one, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-A/-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3(1 -metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1 H-pi razolo[4,3-d]pi ri m idi n-5-i Ι)-Λ/-[2-( 1 metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida;
[0110] - um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, mirogabalin, ácido (3(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, (3S,5R)-3-ácido (aminometil)-5metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3fluorobenzil)prolina, ácido [(1 R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6il]acético, 3-((1 -(aminometil)ciclohexil)metil)-4/-/-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1 ((1 H-tetrazol-5-iI)metil)cicloheptiI]metiIamina, ácido (3S,4S)-(1 -(aminometil)-
3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico,
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57/147 ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5fí)-3-amino-5metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico ou ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico;
[0111] - um canabinoide;
[0112] - um antagonista metabtrópico de receptores de glutamato (mGluRs), tal como mGluRI, mGluR2, mGluR3, mGluR5 ou mGluR7;
[0113] - um inibidor de recaptação de serotonina, tal como sertralina, desmetilsertralina metabólito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabólito de citalopram, escitalopram, d,lfenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina ou trazodona;
[0114] - um inibidor da captação de noradrenalina (norepinefrina), tal como a maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, hidroxibupropiona metabólito de bupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente um inibidor da recaptação seletiva de noradrenalina, tal como reboxetina, em particular (S,S)reboxetina;
[0115] - um inibidor da recaptação de serotoninanoradrenalina duplo, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabólito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina, milnaciprana ou imipramina;
[0116] - um inibidor de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), tal como S -[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S -[2-[(1iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S -[2-[(1 -i m i noeti I )am i no]eti l]-2metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1 -iminoetil)amino]-5heptenoico, 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3piridinacarbonitrila; 2-[[(1 R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1 -(5-thiazolyl)butyl]thio]Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 66/184
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4-chlorobenzonitrile, (2S,4fí)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5tiazolbutanol, 2-[[(1 fí,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-6- (trif I uorometi l)-3-pi ridi nacarbon itri la, 2-[[(1 fl,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5tiiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrila,A/-[4-[2-(3clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina ou guanidinoetildissulfeto;
[0117] - um inibidor da acetilcolinesterase, tal como donepezila;
[0118] - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tai como A/-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-1il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
[0119] - um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1 (3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) ou DPC-11870, [0120] - um inibidor da 5-lipoxigenase, tai como zileutona, 6[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2quinolona (ZD-2138) ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil), 1,4-benzoquinona (CV-6504);
[0121] - urn bloqueador de canal de sódio, tai como lidocaina;
[0122] - urn bloqueador de canal de cálcio, tai como ziconotida, zonisamida, mibefradil;
[0123] - um antagonista de 5-HT3, tai como ondansetrona;
um fármaco quimioterápico, tai como oxaliplatina, 5-fluorouracil, leucovorina, paclitaxel;
um inibidor da Janus kinase (JAK), tai como tofacitinibe;
um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP);
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59/147 um antagonista de bradicinina (BK1 e BK2);
um bloqueador de canais de sódio dependente de tensão (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9);
um bloqueador de canal de cálcio dependente de tensão (tipo N, tipo T);
um antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de ions);
um antagonista de canal de ions de detecção de ácido (ASIC1 a, ASIC3);
um antagonista de angiotensina AT2;
um antagonista de receptor de quimiocina CCR2B;
um inibidor de catepsina (B, S, K);
um agonista ou antagonista de receptor signal;
um inibidor ou ligante de fator de crescimento nervoso (NGF), tai como o tanezumabe;
um inibidor da quinase A de receptor de tropomiosina (TrkA);
um inibidor de hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH);
um inibidor de lipase de monoacilglicerol (MAGL);
um inibidor microssomal de prostaglandinas E sintase tipo-1 (mPGES-1);
a modulador GABAa;
um modulador positivo ou agonista de GlyR3;
um antagonista de receptor de AMPA, tal como o perampanel;
um modulador positivo ou abridor de canal de potássio KCNQ/Kv7, tal como retigabina ou flupirtina;
um modulador positivo ou abridor de canal de potássio corretor de fluxo de internalização acoplado a proteína G (GIRK);
um modulador positivo ou abridor de canal de potássio ativado por cálcio (Kca);
um modulador positivo ou abridor de canal de potássio de um canal potássio dependente de tensão, tal como um membro da subfamília A
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60/147 (por exemplo, Kv 1.1), subfamília Β (por exemplo, Kv2.2) ou subfamília K (por exemplo, TASK, TREK ou TRESK);
[0124] ou os sais farmaceuticamente aceitos e ou os solvatos destes.
[0125] Tais combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia.
[0126] Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada pela mistura, devidamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, de modo geral, é adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou passíveis de infusão ou suspensões ou supositórios. Em geral, composições para administração oral são preferenciais. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de preenchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes em comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos amplamente conhecidos na prática farmacêutica normal.
[0127] Preparações líquidas orais podem ter a forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ter a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina
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61/147 ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, caso desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0128] Para a administração parenteral, formas de dosagem de fluido unitárias são preparadas utilizando um composto de fórmula (I), (II) e (III) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto de fórmula (I), (II) e (III) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril, opcionalmente, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de fórmulas, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênios, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de ser posto em um frasco ou ampola apropriado e vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para intensificar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o preenchimento do frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, com exceção de que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido,
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62/147 e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[0129] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também irão conter um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes corantes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, também compreendendo um ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.
[0130] Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
[0131] Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administrados por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos de fórmula (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0132] Para administração intranasal, os compostos de fórmula (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de
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63/147 dose medida ou unitária adequado ou, alternativamente, como uma mistura de pó com um transportador adequado para administração usando um dispositivo de distribuição adequado. Deste modo, compostos de fórmula (I), (II) e (III) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral e tópica (incluindo dérmica, oftálmica e nasal), de depósito ou retal, ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (seja através da boca ou do nariz). Os compostos de fórmula (I), (II) e (III) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pacotes, pessários cervicais, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para o olho, orelha ou nariz) e afins. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação adequados. Pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de forma estéril usando componentes esterilizados.
[0133] Síntese Geral
Por todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados:
DCM Diclorometano
DMF - A/,A/-Dimetilformamida
DMA A/,A/-Dimetilacetamida
DME 1,2-Dimethoxietano
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC cloridrato 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
e.e. Excesso Enantiomérico lonização por eletropulverização ESI
EtOAc - Acetato de etila
EtOH Etanol
Ex Exemplo
HOBT 1-Hidroxibenztriazol
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HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronium
Hexafl uorofosfato
HBTU O-(Benzotriazol-1 -il)-A/,A/,A/',A/'-tetrametilurônio
Hexafl uorofosfate
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência
LC Cromatografia líquida
LG Grupo lábil tR Tempo de Retenção
MeCN Acetonitrila
MeOH Metanol
MHz Megahertz
MS Espectrometria de Massa
NMR Ressonância Magnética Nuclear rr Temperatura Ambiente
T3P Anidrido de Áácido Propilfosfónico (Trímero Cíclico, marca registada)
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia em Camada Fina
UV Ultravioleta [0134] O termo base não é, da mesma forma, nenhuma restrição particular sobre a natureza das bases usadas e qualquer base comumente usada em reações deste tipo também pode ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem, mas não estão limitados a: hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio e hidróxido de bário; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonates de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio;
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65/147 hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como AZ-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, AZ-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, A/,A/-dimetilanilina, A/,A/-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina e colidina; amidas de metais alcalinos, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetiIsiIil)amida de lítio e bis(trimetiIsiIil)amida de potássio. Destes, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são preferenciais.
[0135] As reações são normal e preferencialmente efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que que possa dissolver reagentes, pelo menos em certa medida. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres, tais como éter etílico, éter diisopropílico, THF e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzene; amidas, tais como, DMF, DMA e hexametil fosfírico triamida; aminas, tais como AZ-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, ZV-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, Ν,Νdimetilanilina e A/,A/-dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como
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66/147 acetona e dietilcetona. Destes solventes, são preferenciais, mas não limitados a, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrila, DCM, dicloroetano e clorofórmio são preferenciais.
Exemplos [0136] A invenção é ilustrada nos exemplos não limitantes a seguir em que, a menos que indicado o contrário: todos os reagentes são comercialmente disponíveis, todas as operações são realizadas na temperatura do local ou temperatura ambiente, ou seja, na faixa de cerca de 18 a 25 °C; reações de micro-ondas são realizadas usando o Biotage Initiator ou Biotage lnitiator+; evaporação de solvente é realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60 °C; as reações são monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são fornecidos para fins ilustrativos apenas; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados são asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas com silica gel Merck 60 F254 ou placas de HPTLC prérevestidas com Merck NH2 F254 ), espectrometria de massa ou NMR. Rendimentos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. A cromatografia em coluna flash é realizada usando Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH2, gel silica Merck 60 (malha 230-400 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) NH-DM1020 e NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, coluna Yamazen Hi-FLASH ou YMC DispoPack-SIL. A cromatografia de troca iônica é realizada usando um cartucho de troca de cátion resistente (ISOLUTE (marca registrada) SCX, 1 g/6 mL, Biotage) ou cartucho de troca aniónica resistente (ISOLUTE (marca registrada) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage). A purificação de compostos usando HPLC (preparativo LCMS) é executada pelos seguintes aparatos e condições.
Aparatos; sistema de autopurificação Waters MS-trigger (marca registrada)
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Coluna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrometres
Condição-A: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de amônia a 0,01%(v/v)
Condição B: Metanol ou acetonitrila / solução aquosa de ácido fórmico a 0.05%(v/v)
Dados de massa espectral de baixa resolução (ESI) são obtidos pelos seguintes aparatos e condições: Aparatos; Sistema de HPLC Waters Alliance no espectrômetro de massa ZQ ou ZMD e detector de UV. Dados de NMR são determinados em 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270) ou 300 MHz (JEOL JNM-LA300ou 400 MHz (JEOL JNM-ECZ400S) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou sulfóxido de dimetila (99,9% D) como solvente, salvo quando indicado o contrário, em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviaturas convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = amplo etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), I (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (rnols), mmol (milimols).
Cada composto preparado é, de modo geral, nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12.0, CambridgeSoft).
[0137] Condições para determinar o tempo de retenção HPLC:
Método A
Aparato: LC de Ultra Eficiência Waters Acquity em espectrômetro de massa QZ e Detector de TUV
Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 um
Temperatura de coluna: 60 QC
Detecção de PDA: escaneamento 210 nm
Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI
Solventes:
A1: Solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
B1: acetonitrila
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68/147
Tempo(min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
tempo de execução 3 min
Taxa de fluxo 0.7 mt/rnin [0138] Método B
Aparato: LC de Ultra Eficiência Waters Acquity em espectrômetro de massa QZ e Detector de PDA
Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 urn
Temperatura de coluna: 60 QC
Detecção de PDA: escaneamento 200 - 400 nm
Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI
Solventes:
A1: Solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
B1: acetonitrila
Tempo(min) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
tempo de execução 3 min
Taxa de fluxo 0.7 mL/min [0139] Método C
Aparato: LC de Ultra Eficiência Waters Acquity em espectrômetro de massa QZ e Detector de PDA
Coluna: YMC Triart C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,9 urn
Temperatura de coluna: 60 QC
Detecção de PDA: escaneamento 200 - 400 nm
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69/147
Detecção de MS: Modo positivo/negativo de ESI
Solventes:
A1: Solução aquosa de acetato de amônio 10 mM
B1: acetonitrila
Tempo(min) A1(%) B1(%)
0 90 10
0.05 90 10
1.9 5 95
2.5 5 95
2.51 90 10
tempo de execução 3 min
Taxa de fluxo 0.75 mL/min [0140] Todos os derivados de azaspiro da fórmula (I), (II) e (III) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por métodos específicos descritos na parte de síntese exemplar e parte de síntese intermediária, ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais destes processos para preparar os derivativos de serina da fórmula (I), (II) e (III) além de quaisquer novos intermediários usados neles.
[0141] Nos métodos gerais a seguir, descritores são como definidos anteriormente para os derivados de azaspiro da fórmula (I), (II) e (III) salvo quando indicado contrário. Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem ser comercialmente disponíveis ou obtidos pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, de outra forma, mencionados na parte de síntese intermediária.
[0142] <EsquemaA>
[Comp. Quím. 4]
Figure BR112019021736A2_D0008
(iv-a) (ív-b)
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70/147 [0143] Na Etapa a, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IV-a) por amidação com um composto de fórmula (IV-b) usando um agente de condensação adequado, tal como HBTU, HATU, T3P (marca registrada) e EDC-HOBT, preferencialmente na presença de uma base, tal como a trietilamina e Λ/,Λ/di-isopropiletilamina em um solvente adequado, tal como DMF, DMA e DCM em uma temperatura de cerca de 5 a 60 QC durante cerca de 1-24 horas. Além disso, um composto de fórmula (I) também pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IV-a) por amidação com um haleto de ácido preparado a partir de um composto de fórmula (IV-b) usando cloreto de tionila ou cloreto de oxalila, preferencialmente na presença de uma base, tal como trietilamina, piridina e A/,A/-diisopropilletilamina em um solvente adequado, tal como DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 40 QC durante cerca de 1 -24 horas.
[0144] <Esquema B>
[Comp. Quím. 5]
Figure BR112019021736A2_D0009
(V-e) (V-f)
T é -O-, -NR9-, or -S[0145] Na Etapa B-a, um composto de fórmula (IV-a) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (V-a) e um composto de fórmula (V-b) por reação de SN-Ar, preferencialmente na presença de uma
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71/147 base, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, sódio carbonato, carbonato de césio, potássio terc-butóxido, e hidreto de sódio em um solvente adequado, tal como DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 100 QC durante cerca de 1 -24 horas.
[0146] No caso de X ser -O-, -NR9- ou -S-, um composto da fórmula (IV-a) pode ser preparado na etapa B-b por alquilação de um composto de fórmula (V-c) com um reagente alquilante (V-d) usando uma base adequada, tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e potássio terc-butóxido em um solvente adequado, tal como DMF, DMA, THF e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 100 QC durante cerca de 1 a 24 horas.
No caso de X ser -O-CR8aR8B-, -NR9-CR8aR8b- ou -S-CR8aR8b-, um composto de fórmula (IV-a) pode ser preparado na etapa B-c a partir de um composto de fórmula (V-e) e um reagente alquilante (V-f) de maneira semelhante à Etapa B-b, em que ο X na fórmula (IV-a) é considerado como T-CR8aR8b.
[0147] Nas Etapas B-a, B-b e B-c, a desproteção do grupo de proteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica (grupos de proteção de amino típicos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition editado por T. W. Greene etal. (John Wiley & Sons, 2007).
[0148] <Esquema C>
[Comp. Quim. 6] [R3k [R3J„ / N Etapa C-a <Xn O Etapa C-c /'V' N O r<Cqnh2 Ci-ealclul!'0'y^'2^N'-^'-R4 H°Y
CVt-t» 4 H J Η (Vf-a) (Vl-c) (IV-b)
Etapa C-b X^ _ X O [R3]q χ Ϊ ?XN R4 lg
O (Vl-d)
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72/147 [0149] Quando um grupo lábil de fórmula (Vl-a), na etapa C-a, é tal como O-trifluoromethanesulfonato, O-tosylato, O-mesilato, iodeto, brometo e cloreto, um composto de fórmula (Vl-C) pode ser preparado com acoplamento de um composto de fórmula (Vl-a) com uma carboxamida adequada de fórmula (Vl-b) sob condições de acoplamento em solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), cobre(O), acetato de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre (II), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll), iodeto de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(ll), bis(dibenzilidenoacetono)paládio(0), tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll). Catalisadores preferenciais são tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoaoetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll). Exemplos de carboxamida adequada incluem, mas não se limitam a, carboximidas tais como acetamida, propionamida, isobutiramida e ciclopropanocarboxamida. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; álcoois, tais como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e dietileter; na presença ou ausência de uma base, tal como fosfato tripotássico, bicarbonate de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-Bis(difenilfosfino)Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 81/184
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9,9-dimetilxantano, trifenilfosfina, tri-terc-butil-fosfina, 1,1'bis(difenifosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2(diclorohexilfosfino) bifenila, trifenilarsina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de 50 °C a 200 °C, mais preferencialmente de 80 °C a 150 °C . Tempos de reação são, em geral, dentre 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com um sistema de micro-ondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura no intervalo de cerca de 100 °C a 200 °C, preferencialmente no intervalo de cerca de 120 °C a 160 °C . Tempos de reação são, em geral, dentre 10 minutos a 3 horas, mais preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 horas.
[0150] Alternativamente, um composto de fórmula (Vl-c) pode ser preparado, na Etapa C-b, por acilação com um haleto de ácido adequado de fórmula (Vl-e) usando uma base adequada, tal como piridina e um solvente adequado, tal como DMA em uma temperatura de cerca de 5 a 120 QC para cerca de 1 -24 horas. Exemplos de haletos de ácido adequados incluem, mas não se limitam a, cloreto de acetila, cloreto de propinila, cloreto de isobutirila e cloreto de ciclopropanecarbonila.
[0151] Na Etapa C-c, um composto de fórmula (IV-b) pode ser preparado por hidrólise do composto de éster de fórmula (Vl-c). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada em condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Os solventes adequados incluem, por exemplo: álcoois, tais como água, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol e etilenoglicol; éteres, tais como THF, DME e 1,4-dioxano; amidas, tais como DMF e hexametilfosforictriamida; e sulfóxidos, tais como DMSO. Os solventes preferenciais são água, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF e DMSO. A reação pode ser realizada a uma temperatura no intervalo de cerca de -20 a 100 °C durante cerca de 30 minutos a 24 horas.
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74/147 [0152] Parte de síntese de intermediário
Todos os materiais de na síntese de intermediário podem estar comercialmente disponíveis ou ser obtidos por métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, salvo indicado contrário.
[0153] <Parte amina>
Amina-5: Cloridrato de (F?)-2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propan-1-amina <Etapa-1 >: terc-butila fR)-(2-((3-cloro-5-(trif I uorometi l)pi ridi n-2il)oxi)propyi)carbamata
Em uma solução agitada de terc-butyl ffí)-(2-hidroxipropil)carbamato (389 mg, 2,22 mmol) e hidreto de sódio (60%, 89 mg, 2,22 mmol) em DMF (12 mL) e THF (2 mL), adiciona-se 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) a 0 -C. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é despejada em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1, 50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (100:1 to 20:1) para render 166 mg (rendimento de 25%) do composto de título como um óleo incolor.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,31 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J= 1,8 Hz), 5,43-5,34 (1H, m), 4,87 (1H, br.s), 3,60-3,50 (1H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, d, J= 6,4 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0154] <Etapa-2>: Cloridrato de (F?)-2-((3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
Uma mistura de terc-butila ffí/(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxo)propil)carbamato (166 mg, 0,47 mmol, Etapa-1) e solução de cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (8 mL) é agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Após remoção do solvente, 0 sólido residual é lavado com éter isopropílico e hexano para render 134 mg (98% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.
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MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
[0155] Amima-10: cloridrato de 2-((3-fluoro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina <Etapa-1 >: 2-(2-((3-f I uoro-5-(trif I uorometi l)pi ridi n-2il)oxi)etil)isoindolina-1,3-diona
Em uma solução agitada de 2-(2-hidroximetil)isoindolina-1,3-diona (459 mg, 2,40 mmol) e hidreto de sódio (60%, 96 mg, 2,40 mmol) em DMF (8 mL) e THF (2 mL), adiciona-se 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 2,19 mmol) a 0 QC. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é despejada em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1, 50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (4:1) para render 390 mg (rendimento de 50%) do composto de título como um sólido branco.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,13-8,12 (1H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,75-7,71 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J= 9,1, 1,8 Hz), 4,75 (2H, t, J= 5,5 Hz), 4,15 (2H, t, J= 5,5 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0156] <Etapa-2>: cloridrato de 2-((3-fluoro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
Uma mistura de 2-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isoindolina-1,3-diona (390 mg, 1,10 mmol, Etapa-1), hidrazina monohidratada (0,17 mL, 5,50 mmol) e metanol (8 mL) é agitada em 50 QC durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, 0 precipitado é removido por filtração. Após evaporação do filtrado, 0 resíduo é dissolvido em 1M NaOH (50 mL) e extraído com DCM (50 mL x2). A fração orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é tratado com solução de cloreto de hidrogênio 2M em 1,4-dioxano (8 mL) em temperatura ambiente durante 5 min. Após remoção do solvente, 0 sólido residual é lavado com éter isopropílico e hexano para
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76/147 render 185 mg (65% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1H, s), 8,26 (1 H, dd, J= 10,5, 1,8 Hz), 8,12 (2H, br.s), 4,64-4,60 (2H, m), 3,27-3,24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
[0157] Amine-11: 2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etanamina <Etapa-1 >: terc-butila (2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)carbamato
Em uma solução agitada de terc-butila (2-hidroxietil)carbamato (419 mg, 2,60 mmol) e hidreto de sódio (60%, 144 mg, 3,60 mmol) em DMF (10 mL), adiciona-se pentafluoreto de p-fluorofenilenxofre (444 mg, 2,00 mmol) a 0 QC. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite A mistura reacional é despejada em água gelada (50 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1,50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. O solvente é removido por evaporação para render 727 mg (rendimento > 99%) do composto de título. Este material é usado para a próxima reação (Etapa-2) sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 408 (M+HCOO)’.
[0158] <Etapa-2>: 2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etanamina
Uma mistura de terc-butila (2-(4(pentafluorosulfonil)fenoxi)etil)carbamate (182 mg, 0,50 mmol, Etapa-1) e solução de cloreto de hidrogênio 4M em EtOAc (3 mL) é agitado em temperatura ambiente durante 0,5 hora. Após remoção do solvente, o resíduo é diluído com metanol (12 mL) e aplicado sobre um cartucho de troca de cátion resistente (ISOLUTE (marca registrada) SCX, 1 g/6 mL X4, Biotage), e a matriz de fase sólida é enxaguada com metanol (5 mL x4). O material é eluído com amônia 1M em metanol (5 mL x4) e o eluato combinado é concentrado sob pressão reduzida para render 83 mg (rendimento de 63%) do composto de título.
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
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77/147 [0159] Amina-12: cloridrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butil (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de 54% (167 mg, um sólido branco) a partir de 2-chloro-6-(trifluorometil)quinolina (200 mg, 0,86 mmol) e terc-butila (2-hidroxietil)carbamato (167 mg, 1,04 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,06 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 1.8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,11 (1H, br.s), 4,59-4,56 (2H, m), 3,64-3,58 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
[0160] <Etapa-2>: cloridrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de >99% (137 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)carbamato (167 mg, 0,47 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[0161] Amina-13: Cloridrato de A/1-(6-(trifluorometil)quinolin-2il)etano-1,2-diamina <Etapa-1>: terc-butil (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)amino)etil)carbamato
Uma mistura de 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina (110 mg, 0,48 mmol), terc-butila (2-aminoetil)carbamata (91 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (197 mg, 1,43 mmol) em DMF (3 mL) é agitada em 100 QC durante 3 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional é vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1, 30 mL). A camada orgânica é lavada com água (20 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. Após remoção do solvente, 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna
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78/147 com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (5:1 a 4:1) para render 50 mg (rendimento de 30%) do composto de título como uma espuma branca.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,85-7,81 (2H, m), 7,74-7,67 (2H, m), 6,69 (1H, d, J= 8,7 Hz), 5,59 (1H, br.s), 5,49 (1H, br.s), 3,70-3,65 (2H, m), 3,47-4,42 (2H, m), 1,43 (9H, s), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+.
[0162] <Etapa-2>: Cloridrato de /V1-(6-(trifluorometil)quinolin-2il)etano-1,2-diamina
O composto de título é preparado em rendimento de >99% (42 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)amino)etil)carbamato (50 mg, 0,14 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
[0163] Amina-14: cloridrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-1 il)oxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butii (2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1 il)oxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de 43% (66 mg, um óleo incolor) a partir de 1-chloro-6-(trifluorometil)isoquinolina (100 mg, 0,43 mmol) e terc-butila (2-hidroxietil)carbamato (84 mg, 0,52 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8.38 (1 H, d, J= 8,7 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 5,9, 1,8 Hz), 8,04 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,01 (1H, br.s), 4,62-4,59 (2H, m), 3,70-3,60 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
[0164] <Etapa-2>: cloridrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-1 il)oxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de >99% (54 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1 il)oxi)etil)carbamato (66 mg, 0,19 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
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79/147
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[0165] Amina-15: cloridrato de 2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen2-il)oxi)etanamina <Etapa-1 >: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-ol
Uma mistura de naftaleno-2,6-diol (500 mg, 3,12 mmol), 2,2,2trifluoroetil trifluorometanossulfonato (797 mg, 3,43 mmol) e carbonato de potássio (863 mg, 6,24 mmol) em DMF (10 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional é diluída com 1M HCI (100 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1, 100 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. Após remoção do solvente, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (4:1) para render 265 mg (rendimento de 35%) do composto de título como um sólido branco.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,66-7,63 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 7,14-7,09 (3H, m), 4,94 (1H, s), 4,44 (2H, q, J = 8,2 Hz), MS (ESI) m/z: 241 (M-H)’.
[0166] <Etapa-2>: terc-butil (2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftaleno2-il)oxi)etil)carbamato
Uma mistura de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftaleno-2-ol (265 mg, 1,09 mmol, Etapa-1), terc-butila (2-bromoetil)carbamato (294 mg, 1,31 mmol) e carbonato de potássio (454 mg, 3,28 mmol) em DMF (6 mL) é agitada a 60 QC durante 4 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional é vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc/hexano (4:1, 50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 ml x 2) e seca com sulfato de sódio. Após remoção do solvente, 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (4:1) para render 288 mg (rendimento de 68%) do composto de título como um sólido branco.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,66 (2H, t, J= 9,6 Hz), 7,20-7,10 (4H, m), 5,03 (1H, br.s), 4,45 (2H, q, J= 8,2 Hz), 4,14-4,10 (2H, m), 3,62-3,58 (2H, m), 1,46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 430 (M+HCOO)’.
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 88/184
80/147 [0167] <Etapa-3>: cloridrato de 2-((6-(2,2,2trifluoroetoxi)naftaleno-2-il)oxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de 93% (223 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)carbamato (288 mg, 0,75 mmol, Etapa-2) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[0168] Amina-17: Cloridrato de ffí)-1-((3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-amina <Etapa-1 >: terc-buti I (R)-(1 -((3-cloro-5-(trif I uorometi l)pi ridi n-2il)oxi)propan-2-il)carbamata
O composto de título é preparado em rendimento de 74% (483 mg, um sólido branco) a partir de 2,3-cloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) e terc-butila ffí)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato (389 mg, 2,22 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,31 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,72 (1H, br.s), 4,45-4,34 (2H, m), 4,16 (1 H, br.s), 1,44 (9H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), MS (ESI) m/z: 399 (M+HCOO)’.
[0169] <Etapa-2>: Cloridrato de ffí)-1-((3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-amina
O composto de título é preparado em rendimento de 97% (383 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (R)£-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridina2-il)oxi) propan-2-il)carbamato (483 mg, 1,36 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-5.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
[0170] Amina-18: Cloridrato de fS)-2-((3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina <Etapa-1 >: terc-butila fS)-(2-((3-cloro-5-(trif I uorometi I) pi ridi n-2il)oxi)propil)carbamato
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 89/184
81/147
O composto de título é preparado em rendimento de 32% (213 mg, um óleo incolor) a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) e terc-butila fS,)-(2-hidroxipropil)carbamato (389 mg, 2,22 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,31 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J= 1,8 Hz), 5,43-5,34 (1H, m), 4,87 (1H, br.s), 3,60-3,50 (1H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, d, J= 6,4 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0171] <Etapa-2>: Cloridrato de fS)-2-((3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
O composto de título é preparado em rendimento de 99% (173 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila fS)-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)carbamato (213 mg, 0,60 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-5.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
[0172] Amina-19: trifluoroacetato de 2-((7-(trifluorometil)quinolin4-il)oxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butila (2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)carbamata
O composto de título é preparado em rendimento de 8% (48 mg, um sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (400 mg, 1,73 mmol) e terc-butila (2-hidroxietil)carbamato (334 mg, 2,07 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,64 (1H, d, J= 5,0 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (1H, d, J= 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,83-5,79 (1H, m), 4,50-4,46 (2H, m), 3,65-3,60 (2H, m), 1,50 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
[0173] <Etapa-2>: trifluoroacetato de 2-((7(trifluorometil)quinolin-4-il)oxi)etanamina
Uma mistura de terc-butila (2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)carbamato (48 mg, 0,14 mmol, Etapa-1), TFA (2 ml_) e DCM (2 ml_)
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 90/184
82/147 é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente é concentrado pressão reduzida para render 50 mg (> 99% rendimento) do composto de título como um óleo incolor.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[0174] Amina-20: cloridrato de 2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin2-il)oxi)etanamina <Etapa-1 >: 2-(2-((5-cloro-3-(trif I uorometi l)pi ridi n-2il)oxi)etil)isoindolina-1,3-diona
O composto de título é elaborado em rendimento de 49% (475 mg, um sólido branco) de 2,5-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (570 mg, 2,64 mmol) e 2-(2-hidroxietil) isoindolina-1,3-dione (555 mg, 2,90 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-10.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,20 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,88-7,82 (2H, m), 7,80 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,74-7,70 (2H, m), 4,68 (2H, t, J= 5,7 Hz), 4,14 (2H, t, J= 5,7 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
[0175] <Etapa-2>: cloridrato de 2-((5-cloro-3(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (355 mg, um sólido branco) a partir de 2-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isoindolina-1,3-dione (475 mg, 1,28 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amine-10.
MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
[0176] Amina-21: cloridrato de 2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etanamina <Etapa-1 >: 2-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isoindolina-1,3diona
O composto de título é elaborado em rendimento de 32% (213 mg, um sólido branco) de 2-cloro-4-(trifluorometil)quinolina (400 mg, 1,73 mmol) e 2(2-hidroxietil)isoindolina-1,3-diona (363 mg, 1,90 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amine-10.
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 91/184
83/147 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,87-7,78 (3H, m), 7,73-7,61 (3H, m), 7,48-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, s), 4,81-4,78 (2H, m), 4,21-4,18 (2H, m), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
[0177] <Etapa-2>: cloridrato de 2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (161 mg, um sólido branco) de 2-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isoindolina-
1,3-diona (213 mg, 0,55 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amine-10.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[0178] Amina-25: cloridrato de 2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butila (2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamata
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (669 mg, um sólido branco) de 2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (400 mg, 1,88 mmol) e terc-butila (2-bromoetil)carbamato (506 mg, 2,26 mmol) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-15.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,30-7,28 (1H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,91 (1H, d, J =8,7 Hz), 5,03 (1 H, br.s), 4,09-4,06 (2H, m), 3,61 -3,54 (2H, m), 1,45 (9H, s).
[0179] <Etapa-2>: cloridrato de 2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
O composto de título é elaborado em rendimento de 93% (510 mg, um sólido branco) de terc-butila (2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato (669 mg, 1,88 mmol, Etapa-1) de maneira maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
[0180] Amina-28: trifluoroacetato de 2-(2-aminoetoxi)-5(trifluorometil)nicotinonitrila
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 92/184
84/147 <Etapa-1 >: terc-butila (2-((3-ciano-5-(trif I uorometi I) pi ridi n-2il)oxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de 66% (425 mg, um sólido branco) a partir de 2-chloro-5-(trifluorometil)nicotinonitrila (400 mg, 1,94 mmol) e terc-butila (2-hidroxietil)carbamato (375 mg, 2.32 mmol) de maneira semelhante à Etapa-1 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8,61 (1H, d, J= 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J= 1,8 Hz), 4,94 (1H, br.s), 4,57 (2H, t, J= 5,3 Hz), 3,62-3,58 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
[0181] <Etapa-2>: trifluoroacetato de 2-(2-aminoetoxi)-5(trifluorometil)nicotinonitrila
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (443 mg, um sólido branco) de terc-butila (2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxy)etil)carbamato (425 mg, 1,28 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-19.
MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0182] Amina-31: cloridrato de 2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etanamina <Step-1>: terc-butila (2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (436 mg, um sólido branco) de 2-metoxi-4-(trifluorometil)fenol (250 mg, 1,30 mmol) e terc-butila (2-bromoetil)carbamato (350 mg, 1,56 mmol) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-15.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,19 (1H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J= 8,2 Hz), 5,10 (1H, br.s), 4,11 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,62-3,54 (2H, m), 1,45 (9H, s).
[0183] <Etapa-2>: cloridrato de 2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etanamina
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 93/184
85/147
O composto de título é elaborado em rendimento de 98% (347 mg, um sólido branco) de terc-butila (2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato (436 mg, 1,30 mmol, Etapa-1) de maneira maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0184] Amina-32: cloridrato de 2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etanamina <Etapa-1 >: terc-butila (2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (181 mg, um sólido branco) a partir de 2-metil-4-(trifluorometil)fenol (100 mg, 0,57 mmol) e terc-butila (2-bromoetil)carbamato (153 mg, 0,68 mmol) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-15.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7.43-7.38 (2H, m), 6.84 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.94 (1H, br.s), 4.06 (2H, t, J= 5.0 Hz), 3.62-3.52 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.46 (9H, s).
[0185] <Etapa-2>: cloridrato de 2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etanamino
O composto de título é preparado em rendimento de > 99% (145 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato (181 mg, 0,57 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
[0186] Amina-33: cloridrato de 2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butila (2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de 89% (230 mg, um óleo incolor) a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (150 mg, 0,77 mmol) e terc-butila (2-bromoetil)carbamato (206 mg, 0,92 mmol) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-15.
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 94/184
86/147 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,24-7,17 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 11,6, 2,9 Hz), 6,66 (1H, ddd, J = 9,0, 2,9, 1,5 Hz), 4,93 (1H, br.s), 4,00 (2H, t, J =5,2 Hz), 3,53 (2H, q, J= 5,2 Hz), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
[0187] <Etapa-2>: cloridrato de 2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de 83% (156 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato (230 mg, 0,68 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,25 (3H, br.s), 7,57-7,49 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J= 1 2,3, 3,0 Hz), 6,92 (1H, ddd, J=9,2, 3,0, 1,6 Hz), 4,24 (2H, t, J= 5,0 Hz), 3,21 (2H, t, J= 5,0 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
[0188] Amina-34: cloridrato de 2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etanamina <Etapa-1>: terc-butila (2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato
O composto de título é preparado em rendimento de 87% (78 mg, um óleo incolor) a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenol (50 mg, 0,28 mmol) e terc-butila (2-bromoetil)carbamato (81 mg, 0,36 mmol) de maneira semelhante à Etapa 2 de Amina-15.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 7,50 (1H, t, J= 8,4 Hz), 6,79-6,63 (2H, m), 4,94 (1H, br.s), 4,05 (2H,t,J= 5,1 Hz), 3,55 (2H, q, J= 5,1 Hz), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
[0189] <Etapa-2>: cloreto de 2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etanamina
O composto de título é preparado em rendimento de 93% (58 mg, um sólido branco) a partir de terc-butila (2-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato (78 mg, 0,24 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Amina-5.
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 95/184
87/147 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,18 (3H, br.s), 7,73 (1H, t, J =8,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J= 12,7, 2,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 4,29 (2H, t, J= 5,1 Hz), 3,24 (2H, t, J= 5,1 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[0190] < Parte de ácido carboxilico>
Ácido carboxílico-1 :ácido 2-propionamidoisonicotinico <Etapa-1>: Metila 2-propionamidoisonicotinato
Em uma solução agitada de metila 2-aminoisonicotinato (1,00 g, 6,57 mmol) em piridina (22 mL), adiciona-se cloreto de propionila (0,69 mL, 7,89 mmol) em 0 QC. Após agitação em 0 QC durante 2 horas, a mistura reacional é vertida em em ácido clorídrico 2M (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para render 1,07 g (rendimento de 78%) do composto de título como um sólido amarelo. Este material é usado para a próxima reação (Etapa-2) sem purificação adicional.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,71 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,47 (1H,d, J=5,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J= 5,1, 1,1 Hz), 3,88 (3H, s), 2,40 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
[0191] <Etapa-2>: ácido 2-propionamidoisonicotínico
Uma mistura de metila 2-propionamidoisonicotinato (1,07 g, 5,15 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio 2M (5 mL) e metanol (25 mL) é agitada em 50 QC durante 2 horas. Após a remoção do metanol por evaporação, a solução é acidificada por ácido clorídrico 2M e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O sólido residual é lavado com tetraidrofurano e n-hexano para render 0,76 mg (76% de rendimento) do composto de título como um sólido branco.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,65 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,44 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, t, J= 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
[0192] Ácido carboxílico-2: ácido 2(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 96/184
88/147 <Etapa-1>: metila 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de 92% (1,60 g, um sólido amarelo) de metila 2-aminoisonicotinato (1,20 g, 7,89 mmol) e cloreto de ciclopropanecarbonila de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,73 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,28 (1H, br.s), 7,59 (1H, dd, J= 5,1, 1,4 Hz), 3,93 (3H, s), 1,59-1,50 (1H, m), 1,17-1,12 (2H, m), 0,96-0,89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)’.
[0193] <Etapa-2>: ácido 2(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico
O composto de título é preparado em rendimento de 94% (1,41 g, um sólido branco) a partir de metila 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinato (1,60 g, 7,27 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,02 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 2,07-1,98 (1H, m), 0,850,79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-.
[0194] Ácido carboxílico-3: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico <Etapa-1>: metila 2-isobutiramidoisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de 93% (2,20 g, um sólido amarelo) de cloridrato de metila 2-aminoisonicotinato (2,00 g, 10,6 mmol) e cloreto de isobutirila de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8,78 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 5,3 Hz), 7,99 (1H, br.s), 7,60 (1H, dd, J= 5,3, 1,3 Hz), 3,94 (3H, s), 2,58 (1H, septet, J= 7,3 Hz), 1,28 (6H, d, J= 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0195] <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico
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O composto de título é preparado em rendimento de 87% (1,79 g, um sólido branco) a partir de metila 2-isobutiramidoisonicotinato (2,20 g, 7,27 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,65 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 1,10 (6H, d, J= 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)’.
[0196] Ácido carboxílico-4: ácido 2-acetamido-6metilisonicotínico <Etapa-1>: metila 2-acetamido-6-metilisonicotinato
Uma mistura de metila 2-cloro-6-metilisonicotinato (2,00 g, 10,8 mmol), acetamido (1,27 g, 21,6 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (0,20 g, 0,22 mmol), 4,5-bis (difenilfosfina)-9,9-dimetilxanteno (0,37 g, 0,65 mmol), fosfato tripotássico (2,74 g, 12,9 mmol) e 1,4-dioxano (26 mL) é aquecido por irradiação de micro-ondas em 150 QC durante 1 hr. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é filtrada através de um bloco de celite. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna com eluição de silica gel com n-hexano/EtOAc (4:1 a 1:3) para render 1,99 mg (rendimento de 89%) do composto de título como um sólido amarelo.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8,50 (1H, br.s), 8,17 (1H, br.s), 7,47 (1H, br.s), 3,94 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
[0197] <Etapa-2>: ácido 2-acetamido-6-metilisonicotínico
Uma mistura de metila 2-acetamido-6-metilisonicotinato (1,99 g, 9,56 mmol, Etapa-1), solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5M (20 mL, 10,0 mmol) e tetraidrofurano (64 mL) é agitada à temperatura ambiente durante
2,5 horas. A mistura é acidificada por ácido clorídrico 2M e 0 solvente orgânico é removido por evaporação. O precipitado é coletado por filtração e lavado com éter diisopropílico para render 0,81 g (rendimento de 44%) do composto de título como um sólido levemente amarelado.
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90/147 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,60 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,36 (1H, s), 2,45 (3H, s), 2,08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
[0198] Ácido carboxílico-5: ácido 2-isobutiramido-6metilisonicotinico <Etapa-1>: metila 2-isobutiramido-6-metilisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento quantitativo (1,27 g, xarope amarelo) a partir de metila 2-cloro-6-metilisonicotinato (1,00 g, 5,39 mmol) e isobutiramida de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,57 (1 H, s), 7,89 (1 H, br.s), 7,47 (1 H, s), 3,93 (3H, s), 2,54 (1H, septet, J= 6,6 Hz), 2,51 (3H, s), 1,27 (6H, d, J =
6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
[0199] <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilisonicotínico
O composto de título é preparado em rendimento de 88% (1,05 g, um sólido rosa pálido) a partir de metila 2-isobutiramido-6-metilisonicotinato (1,00 g, 5,39 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,58 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,74 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0200] Ácido carboxílico-6: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-
6-metilpirimidina-4-carboxilíco <Etapa-1 >: metila 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidine-4carboxilato
O composto de título é preparado em rendimento de 71% (2,70 g, óleo marrom) a partir de metila 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato (3,00 g, 16,1 mmol) e ciclopropanocarboxamido de maneira semelhante à Etapa-1 do Ácido carboxílico-4.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)’.
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91/147 [0201] <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6metilpirimidina-4-carboxílico
O composto de título é preparado em rendimento de 73% (1,85 g, um sólido amarelo pálido) a partir de metil 2-(ciclopropanocarboxamido)-6metilpirimidina-4-carboxilato (2,70 g, 11,5 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 do Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,16 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,182,09 (1H, m), 0,86-0,82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0202] Ácido carboxílico-7: ácido 2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxílico <Etapa-1>: metila 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4carboxilato
O composto de título é preparado em rendimento quantitativo (1,93 g, um sólido amarelo pálido) a partir de metila 2-cloropirimidina-4-carboxilato (1,50 g, 8,69 mmol) e cloreto de ciclopropanocarboxamido de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,38 (1H, br.s), 7,67 (1H, d, J= 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 2,20-2,08 (1H, m), 1,23-1,18 (2H, m), 0,99-0,93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0203] <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidina4-carboxílico
O composto de título é preparado em rendimento de 66% (1,19 g, um sólido esbranquiçado) a partir de metila 2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxilato (1,93 g, 8,72 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,20 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,63 (1H, d, J= 4,4 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 0,83 (4H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)’.
[0204] Ácido carboxílico-8: ácido 2-butiramidoisonicotínico <Etapa-1>: metila 2-butiramidoisonicotinato
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O composto de título é preparado em rendimento de 82% (1,94 g, um sólido branco) de cloridrato de metila 2-aminoisonicotinato (2,00 g, 10,6 mmol) e cloreto de butirila de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,76 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 5,1 Hz), 8,08 (1H, br.s), 7,60 (1H, dd, J= 5,1, 1,5 Hz), 3,95 (3H, s), 2,41 (2H, t, J =
7,3 Hz), 1,80 (2H, sextet, J = 7,3 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0205] <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico
O composto de título é preparado em rendimento de 76% (1,28 g, um sólido branco) a partir de metila 2-butiramidoisonicotinato (1,94 g 8,71 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,66 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,45 (1H, d, J= 5,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J= 5,1, 1,5 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,59 (2H, sextet, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-.
[0206] Ácido carboxílico-9: ácido 2-pivalamidoisonicotínico <Etapa-1>: metila 2-pivalamidoisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de quantitativo (1,25 g, um xarope incolor) a partir de cloridrato de metila 2-aminoisonicotinato (1,00 g, 5,30 mmol) e cloreto de pivaloila de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (270 MHz, CDCI3) delta 8,81 (1H, s), 8,39 (1H, d, J= 5,3 Hz), 8.24 (1H, br.s), 7,61 (1H, dd, J= 5,3, 1,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,35 (9H, s).
[0207] <Etapa-2>: ácido 2-propionamidoisonicotínico
O composto de título é preparado em rendimento de 61% (0,72 g, um sólido branco) a partir de metila 2-pivalamidoisonicotinato (1,25 g, 5,30 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
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93/147 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,07 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0208] Ácido carboxílico-10: ácido 2-metil-6propionamidoisonicotinico <Etapa-1>: metila 2-metil-6-propionamidoisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de 60% (2,16 g, urn sólido amarelo) a partir de metila 2-cloro-6-metilisonicotinato (3,00 g, 16,2 mmol) e propinamida de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-
4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,55 (1 H, s), 7,93 (1 H, br.s), 7,47 (1 H, s), 3,93 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,44 (2H, q, J =7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J =7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0209] <Etapa-2>: ácido 2-metil-6-propionamidoisonicotinico
O composto de título é preparado em rendimento de 96% (1,95 g, urn sólido branco) a partir de metila 2-metila-6-propionamidoisonicotinato (2,16 g, 9,72 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,60 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,38 (1H, s), 2,47 (3H, s), 2,40 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
[0210] Ácido carboxílico-11: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)6-metilisonicotínico <Etapa-1 >: metila 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de 66% (1,3 g, urn sólido amarelo pálido) a partir de metila 2-cloro-6-metilisonicotinato (1,5 g, 8,1 mmol) e ciclopropanocarboxamido de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
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94/147 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,52 (1 H, s), 8,17 (1 H, br.s), 7,46 (1 H, s), 3,92 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,60-1,50 (1H, m), 1,15-1,10 (2H, m), 0,93-0,88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)’.
[0211] <Etapa-2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6metilisonicotinico
O composto de título é preparado em rendimento de 89% (1,1 g, um sólido branco) a partir de metila 2-(ciclopropanocarboxamido)-6metilisonicotinato (1,3 g, 5,3 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa2 de Ácido carboxílico-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,96 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,04-1,90 (1H, m), 0,83-0,70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)’.
[0212] Ácido carboxílico-12: ácido 2-acetamido-6-metilpirimidina4-carboxílico <Step-1>: metila 2-acetamido-6-metilpirimidina-4-carboxilato
O composto de título é preparado em rendimento de 68% (0,76 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato (1,0 g, 5,4 mmol) e acetamido de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,01 (1 H, br.s), 7,54 (1H, s), 4,00 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
[0213] <Etapa-2>: ácido 2-acetamido-6-metilpyrimidina-4carboxilico
O composto de título é preparado em rendimento de 30% (0,21 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-acetamido-6-metilpirimidina-4-carboxilato (1,3 g, 5,3 mmol, Etapa-1) e acetamido de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,76 (1H, s), 7,55 (1H, s), 2,49 (3H, s), 2,20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+.
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95/147 [0214] Ácido carboxílico-13: ácido 6-metil-2propionamidopirimidina-4-carboxílico <Etapa-1 >: metila 6-metil-2-propionamidopirimidina-4-carboxilato
O composto de título é preparado em rendimento de 61% (0,73 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato (1,0 g, 5,4 mmol) e pripionamida de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,05 (1 H, br.s), 7,54 (1H, s), 4,00 (3H, s), 2,77 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,59 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[0215] <Etapa-2>: ácido 6-metil-2-propionamidopirimidina-4carboxílico
O composto de título é preparado em rendimento de 19% (0,13 g, um sólido amarelo) a partir de metila 6-metil-2-propionamidopirimidina-4carboxilato (0,73 g, 3,3 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,10 (1 H, br.s), 7,68 (1H, s), 2,66 (2H, q, J= 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
[0216] Ácido carboxílico-14: ácido 2-isobutiramido-6metilpirimidina-4-carboxílico <Etapa-1 >: metila 2-isobutiramido-6-metilpirimidina-4-carboxilato
O composto de título é preparado em rendimento de 88% (1,1 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-cloro-6-metilpirimidina-4-carboxilato (1,0 g, 5,4 mmol) e isobutiramida de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,22 (1 H, br.s), 7,56 (1H, s), 4,01 (3H, s), 2,90 (1H, sep, J = 7,3 Hz), 2,61 (3H, s), 1,26 (6H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)’.
[0217] <Etapa-2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilpyrimidina-4carboxílico
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O composto de título é preparado em rendimento de 46% (0,49 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-isobutiramido-6-metilpirimidina-4carboxilato (1,1 g, 4,7 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-4.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,89 (1H, br.s), 7,55 (1 H, s), 2,84 (1H, septet, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,10 (6H, d, J= 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[0218] Ácido carboxílico-15: ácido 2-(2-hidroxi-2metilpropanamido)-6-metilisonicotínico <Etapa-1>: metila 2-(2-acetoxi-2-metilpropanamido)-6metilisonicotinato
O composto de título é preparado em rendimento de 80% (0,89 g, um sólido amarelo) a partir de metila 2-chloro-6-metilisonicotinato (0,70 g, 3,8 mmol,) e acetato de 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-la de maneira semelhante à Etapa-1 de Ácido carboxílico-4.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,58 (1 H, s), 8,34 (1 H, br.s), 7,50 (1 H, s), 3,93 (3H s), 2,52 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,73 (6H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
[0219] <Etapa-2>: ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6metilisonicotínico
O composto de título é preparado em rendimento de 80% (0,54 g, um sólido branco) a partir de metila 2-(2-acetoxi-2-metilpropanamido)-6metilisonicotinato (0,83 g, 2,8 mmol, Etapa-1) de maneira semelhante à Etapa-2 de Ácido carboxílico-4.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,50 (1H, br.s), 8,39 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,07 (1H, br.s), 2,48 (3H, s), 1,37 (6H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
[0220] Exemplo de parte de síntese
Example 1: 2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamido
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Em uma mistura de 2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propan-1-amina (15 mg, 0,068 mmol, Amina-1), ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico (14 mg, 0,068 mmol, Ácido carboxílico-2) e A/,A/-diisopropiletilamina (0,047 mL, 0,27 mmol) em DMF (1 mL), adiciona-se HBTU (39 mg, 0,10 mmol) à temperatura ambiente. Após a agitação a 60 °C durante 2 horas, a mistura é diluída com EtOAc (6 ml) e lavada com água e sexa sobre sulfato de sódio. A camada orgânica é purificada por cromatografia em coluna em gel de silica NH com EtOAc e, em seguida, por LC-MS preparativo para render 8,6 mg do composto de título.
[0221] Outros exemplos são preparados conforme o procedimento semelhante àquele descrito no Exemplo 1, usando a amina adequada e o ácido carboxílico (vide Tabela 2). O reagentes são disponíveis comercialmente ou obtidos por métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, salvo indicado diferente na parte de síntese.
[0222] O MS observado (modo positivo ou negativo) e o tempo de retenção por LC-MS de todos os exemplos estão descritos na Tabela 3. Cada estrutura química da parte Amina para síntese de Exemplo é descrita como uma base livre na Tabela 2.1H-RMN dos exemplos 2, 7, 13, 15, 22, 35, 42, 53, 68 e 96 estão descritos na Tabela 4.
[0223] Tabela 2-1
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Exemplo Reagents Reagente
,o. A n. A AH o F7 Q U X Jl. zs N HO' Y Y Y Ys-N O·
Exemplo 1 · Amina-1 Ácido carboxílico-2
2-{ciclopropanocarboxamida)-A/-(2-(4- (trifíuorometií)fenoxi)propil)isonicotinamida
F F.j A o
Y'V 1 A'xn Q l A A XA A Ν' N' γ W ' H .z-NH2 «AY'· o
H ü H Exemplo 2 υ 2-acetamida-W-(2-({3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)etil)isoniçot!namida Amina-2 Ácido carboxílíco-16
FA .ci ........ F' Ύ N O 4 C! Ay p h^AÀAz
A 'N> H ’! H N^A H xnh2 & h
Exemplo 3 0 M-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil>2- propionamidoisonicotinamida Amina-2 Ácido carboxíliço-1
A i 4
AyV01 H γ n o F-'γ-γ· Àn o
l A ,,...4. AA A N' γ 'K \ Η A H Exemplo 4 ° 'N'-'W H ΥΑΙ? HO, AAmA lí ' O
2-acetamida-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometíl)piridin-2- il)aminotetil)-6-metilisonicotinamida Amina-2 Ácido carboxílico-4
A o 4 A :'· 0
[í ; «j > W 1 A A z Η N - - Γ. N' „..nh2 «γΑγ,ζ 0
Exemplo 5 ° W-(2-((3-cioro-5-(trifluorometí!)pfriclin-2-il)amino)etil)-2- metil-6-propionamidoisonicotinamida Amina-2 H Ácido carboxílfco-10
r· F A
u An 0 uApr .Cl hs., AX.Ã
( A A M N \ t 6 v
N N A— N ··.,.· Η II Η V Amina-2 H Ácido carboxílico-2
Exemplo 6 0 N’(2-((3~cloro-5-(tnfluorometil)piridin-2-il)amino)etil)’2- (ciclopropanocarboxamida)ísonicotinamída
w An ° l -A z.^ n Al X . H Jl H Exemplo 7 & A F'TI N -Çi Ν-'Ά H ^.NHí no, zAzA Azz· j, ' » r
Amina-2 Ácido carboxílico-3
N-(2-((3CÍoro-5~(trífluorometil)pirid!n2íl)amíno)etil)-2~ ísobutiramidoísonicotinamida
Tabela 2-2
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 107/184
99/147
F H An o l A A N O γ N A N ,CJ ^nh2 A'N 0 haAAmA íí 8 ' o
Exemplo 8 o 2-acetamida-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)oxi)eíil)isonicotinamida Amina-3 Ácido carboxflico-16
F Ri O
FA α F' Q uAl A F O ^NHj maaõ H
Exemplo 9 0 Amina-3 Ácido carboxílico-1
N“(2-((3-cloro-5-(trífl(jorometii)piridin-2-il)oxí)etil)-2propionamidoisonicotinamida
rW A o ^Cl
'«aaa F i hoAAAA . í H
Exemplo 10 u 2-acetamida-N-(2-((3-cloro-5-(trífluorometil)pirídin-2íl)oxi)etil)-6-metilisonicotinamida Amina-3 Acido carboxiltco-4
A a 1 FA Al
- A-'· „ A'n o F N An o
l .4···· a Λ a X N 0 If N N o H ExemploU ° xo - ho, .Jis. A JL r ΆΑo n
2-acetamida-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometi|)piridín-2- il)oxi)etil>6-metilpirimidina-4-carboxamida Amina-3 Ácido carboxilico-Í2
FA Λ A N 0
F 11 A A N Ό’ N F i:i ΊΜ HoyAA-A·'
Exemplo 12 0 2-meti!-6-propionamida-N-(2-((5-(trifluorometfl)piridin-2- il)oxi)etil)isonicotinamida Amina-4 Ácido carboxíiico-1 (
aç /X Cl λ F' ΆΆ η An o I . A, A x N Ό N Ύ F A ?
n ^NHS ηοΑα,,Α >' â H í
q· I Exemplo 13 u Amina-3 Ácido carboxíltco-3
N-(2-((3-cloro-5-{trifiuorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida
...........................................·........j.................................................................. A/A' u An o t A ZKznAA A_ N N Ur-? FA F Ή 'N ^Ci ^NH2 fA^N O «o- AA.A i 8 A o v
η H Y Ácido carboxílico-2
Exemplo 14 N-(2-((3-clora-5-(trifluorametil)piridin-2-il)oxi)etil)-2- (cicloprapanocarboxamida)isonicotinamida Amina-3
Tabela 2-3
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 108/184
100/147 .ci ,ά
NH,
Exemplo 15 ΰ
N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)píridin-2-il)oxi)etíl)-2-metií6-propionamidoísonicotinamida
Amina-3
HO, r
o
Ácido carboxilico-10
Figure BR112019021736A2_D0010
.N.
Amina-3 .ci
Exemplo 16
N-(2-((3-cloro-5-(tnflooromet!l)piridin-2-ii)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamida)-6-metilpirímidina-4-carboxamida
F .-í^N O
N N >:—r
Η v
Ácido carboxíiico-6
Figure BR112019021736A2_D0011
Exemplo 17 (R)-N-(2-{(3-cloro-5-({rifluarametil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida .ci
N Ό
Figure BR112019021736A2_D0012
Ácido carboxi!ico-3
Amma-5
Figure BR112019021736A2_D0013
F ó'
Exemplo 18
2-isobutiramida-N-(2-(3(triÁuorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida o
Figure BR112019021736A2_D0014
N
H
N O
,.NH?
Amiria-6
Ácido carboxilico-3
F.
F
Figure BR112019021736A2_D0015
Exemplo 19 2-acetamida-6-metii-N-(2-(3(trifluorometoxi)fenoxi)etii)isonicotínamida _ F
Amina-6 •0^nHí
HO, ¥
O
Ácido carboxilico-4
F
Figure BR112019021736A2_D0016
,CI
H N
Figure BR112019021736A2_D0017
Ácido carboxíííco-16
Amina-7
Exemplo 20
2-acetamida-N-(2-(2-cloro-4(trifiuorometil)fenoxi)etil)isonicoiinamida
F
Figure BR112019021736A2_D0018
Amina-7
F'
Gl
O'
HO,
Ácido carboxilico-1
Exemplo 21 u
N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometii)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida
Tabela 2-4
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 109/184
101/147
Exemplo 22
Figure BR112019021736A2_D0019
Figure BR112019021736A2_D0020
Amina-7
Figure BR112019021736A2_D0021
Ácido carboxílico-3
N-(2-(2-cIoro-4-(trífluQrometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonícotinamida
Figure BR112019021736A2_D0022
2-acetamida-N-(2-(2-cloro-4-(trifluorametil)fenoxi)etií)-6metilisonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0023
Amina-7
Ácido carboxílico-4
Exemplo 24
Figure BR112019021736A2_D0024
Figure BR112019021736A2_D0025
Amina-8
Ácido carboxílico-4
2-3ζ>3ΐ9Γηΐά3-6-πιείίΙ·Ν-(2-(4·· (trifiuorometil)fenoxí)etil)isonicotinamida
Exemplo 25
Figure BR112019021736A2_D0026
Figure BR112019021736A2_D0027
„ . Ácido carboxílico~11
Amina-3
N-(2-{(3-cloro-5-(triflúorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(cfclopropanocarboxamida)-6-meüiisonicotinamida
Exemplo 26
Figure BR112019021736A2_D0028
Figure BR112019021736A2_D0029
Amina-2 Ácido carboxílico-11
N-(2-{(3-doro-5-(tr!fluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2· (cíclopropanocarboxamida)-6-metiIiSonicotinamida
Exemplo 27
Figure BR112019021736A2_D0030
Figure BR112019021736A2_D0031
Amina-9
Ácido carboxííico-2
N-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2 (ciciopropanocarboxamida)isonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0032
2-acetamida-N-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2i!)propil)-6-metilisonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0033
Amina-9
Figure BR112019021736A2_D0034
Ácido carboxítico-4
Tabela 2-5
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 110/184
102/147
c F i \ . F - F A i FA F F x V u N 0 i F· YY N 0' γ Ν^γ i N ° Exemplo 29 0 | Amina-W N-(2-((3-fIuoro-5-(triflLiorometil)pfridin-2-il)oxi)etií)-2- | isobutiramida-6-metilisonicotínamida \ An o wAAj,x lí H T o 1 Ácido carboxílico-5
F | . F /Z-n i rMv0 Uz. m J L r N- v - Y A-n- —' | Exemplo 30 0 j Amina-9 N-(3-(3-cloro-5-({rifluorometil)piridin-2-il)propil)-2- ΐ propionamidoisonicotinamida 1 AN ° hoAAÍ'MÁ/ ií A o n Ácido carboxílico-1
fAF 1 Γ../Ζ F7XI /A \μγ A— Y i Exemplo 31 ° Amina-11 2-acetamida-6-metil-N-(2-(4- i (pentafluorosuifanil)fenoxi)etíí)isonícotinamida i Υ:·Ν 0 ηο^Α,Α õ H Ácido carboxílico-4
F..Z. F ; F V An o i F A „ íi XJt A í VA.»» Exemplo 32 0 ΐ Amina-11 2-propionamida-N-(2-(4- i (pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isor)ícotinamida i HO . Xx jí, X â H taido carboxílico-1
r F ! F e F-x ·ζΓ i raf r A t 1 N 0 · c Y Ί Αχχ XÁ-,», Exemplo 33 Ò H [Amina-11 2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(4 i -(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)ísonicotinamida i ιΥ'Ν O hoAyAA ã h v Ácido carboxilico-2
fJ.f Aj f-'Αγ γΝ o i | -ο— Exemplo 34 O | Amina-11 2-isobotíramida-N-(2-(4- i (pentafluorosiilfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida I o »Y/aV Ácido carboxílico-3
F YAr pN O i F YY Ν' Ό· -· Α'Υ·····γ\·'· i N o A H ! i Exemplo 35 ° ÍAmina-3 N-(2-((3-cloro-5-(trifiuorometil)píridin-2-il)oxi)etil)-2- \ ísobutiramida-6-metilisonicotinamida i Y^N 0 ho, A A.A .r ~ π í O ' Ácido carboxílico-5
Tabela 2-6
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 111/184
103/147
Exemplo 36
Figure BR112019021736A2_D0035
,CÍ
HO.
Amina-3
Ácido carboxílico-7
N-(2-((3-cforo-5-(trifloorametíi)piridin-2-i!)oxí)etil)-2(ciclopropanocarboxamida)pirimidina-4-carboxamida
Figure BR112019021736A2_D0036
N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-i[)amino)etil)-2isobutiramida-6-metilisonicotínamida F'
Cf NK
H
Amína~2
HO,
Õ I
Ácido carboxilico-5
Exemplo 38
Figure BR112019021736A2_D0037
•Cl 'N N
H
Amina-2
NH2
HO„ r o
Ácido carboxílíco-7
N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-íl)amíno)etil)-2(ciclopropanocarboxamida)pirirnidina-4-carboxamida
Exemplo 39
Figure BR112019021736A2_D0038
F' ,<a
HO.
N O
Amina-7 o
Ácido carboxílico-10
Ν-(2-(2-εΙθΓθ-4-(ΐήΑυοΓοιτ>6{ί)ίθηοχί)ΘΐίΙ)-2-ΓπβίΠ-6propionamidoisonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0039
N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2·(cíclopropanocarboxamida)isonicotínamida .01
Amina-7
Ácido carboxíüco-2
Figure BR112019021736A2_D0040
N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometíl)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamida)-6-metilisonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0041
Amina-7
Figure BR112019021736A2_D0042
Ácido carboxílico-11
Figure BR112019021736A2_D0043
N-(2-(2-doro-4-(trifluorometil)fenQxi)etil)-2Í5obutirarnida-6-metillsonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0044
Amina-7
Figure BR112019021736A2_D0045
Ácido carboxilico-5
Tabela 2-7
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 112/184
104/147
FÀ. ..Gl F’A ,.ci F Γ XX,— ' '0' ' N N A.·’ Exemplo 43 0 Amina-7 N-(2-(2-cloro-4-(trífluorometil)fenoxi)etil)-2- (cidopropanocarboxamida)pirimidina-4-carboxamicia HO. Λ a y_ Y N N ã H x Ácido carboxílico-7
xX . . l R Exemplo 44 0 H Amina-12 2-metil-6-propionamido-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etii)isonicotinamida Aa o í 8 Ácido carboxilico-1 C
^ιχ,Α χχι N o - γ - N γ, Exemplo 45 0 Amina-12 52-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-((6-(lTifluorometil)quinolin- 24l)oxi)etil)isonicotinamida r^ii O “γΧκ ΒΆ· Q Π v ^cÈdo carboxílico-2
f χη λ xx ju xxv.7··· ·\·- -o- · y - n Exemplo 46 O H ‘ Amina-12 2-isobutíramida-M-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2- il)oxí)etil)isonicotina.mida „ F _ F Fy m - - r' OQ aXa -V ' Η ΐ I H Exemplo 47 0 Amira-13 2-isobutiramida-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2íl)amino)étil)isonicotinamida | O “υΧλβΑ Ácido carboxflíco‘3 ^yU«Ay 1 « 1 Ácido càrboxilico-3
p-y o x Lô ÍX X, n o y ts - N u Exemplo 48 ° H Amina-14 2-met!l-6-propionamído-N-(2“((6-(trifíuòrametil)isoquinolin“1“ il)oxi)etil)isonícotinamida j f^N O HO. AxA- X- r * r o Xcicfo carboxílíco-10
F 'í H 9 ·ν5Αγ.···,,>^·χζ-.^γ...· yXo,x^ Exemplo 49 0 Amina-15 2-metil-S-propionamido-N-(2-({6-(2,2,2- trifluoroetoxi)naftalen-2-il)oxi)etil)isonícotinamida 0 hoy.jk A..... Ácido carboxílico-1 C
Tabela 2-8
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 113/184
105/147
i kA A a i -Ύ'- γ· ··— N-'k7 1 Exemplo 50 ° 1 2-(dclopropanocarboxani!da)-N-(2-{(6-(2,2,2- I trífluoroetoxi)naftalen-2-íl)oxi)etil)isonícotinamida Amina-15 o hoAcXux â H Ácido carboxílico-2
4 ,ο. ' ULj JOUk lí H 1 Exemplo 51 u i 2-isobutirannida-N-(2-((6-(2,2,2-trrfluoroetoxi)naftalen-2- i j|)oxi)etil)isonícotinamida F * Amina-15 J-AAk-·' X « i Ácido carboxílico-3
Aú Η Ο X i Exemplo 52 0 ί 2-acetamida-N-(2-((3-cloro~5-(trifluorometil)pÍTÍdín-2- I il)tio)etil)isonicotinamida X JY,N„. N S 1 Amína-16 rY'N 0 ΗΟ^ΧγΧ X X N Ò H ^cído carboxilico-16
F 4/ „ z-i 0 I % i Exemplo 53 u i N-(2-((3-cloro-5-(trífluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2- i isobutiramidoisonicotinamida „ F F·^ V ΑΑγ—NH* Amina-16 p HO X y kk·i ί ί Ácido carboxílico-3
I A 1 i h (án o i U A zx, JlA A 1 A H i Exemplo 54 υ 1 2-acetamida-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometíl)piridin-2- 1 il)tio)etil)-6~metilisonicotinamida Amina-16 «jAi o H Ácido carboxíiico-4
i F 1 4yVC! H O 9 i Exemplo 55 0 ί N-(2-((3-c!oro-5-(trFfIuorometil)piridin-2-fl)tio)etil)-2- ί metil-6-propionamidoisonicotinamida f rr“ ''Ν· 8··'····'··ΝΗ;· Amina-16 zk o nyAa. mA. ,z õ H Ácido carboxílico-10
i F XXI... s XI X i  H 1 Exemplo 56 ί 2-acetamida-N-(2-((6-(trifluorometil)quíno!in-2- ί il)oxi)etil)!sonicotinamida F F-Y rXCV -* Amina-12 Υ'Ν O HO S H Ácido carboxíiíco-16
Tabela 2-9
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 114/184
106/147
Figure BR112019021736A2_D0046
2-propionamida-N-(2-((6-(trifluór0meti|)quinõlin-2-i
l)oxi)ettl)isònícotiriamida
... nh2
J 8
Amina-12
Ácido carboxílico-1
Exemplo 58
Figure BR112019021736A2_D0047
F''
N'
Amína-12
HO..
. o H
Acido carboxilico-4
2-acetamida-6-metil-N-(2-((6-(trifiuorometíl)quinolín-2íl)oxi)etií)isonicotínamida
Exemplo 59
Figure BR112019021736A2_D0048
Amína-12 ,nh2.
HO.
Ácido carboxíiico-11
2-(ciclopfopanocarboxamida)-6-meíil-N-(2-((6Exemplo 60 trifluorometil)quíno!in-2-il)oxí)etil)ísonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0049
:-N O
N '0'
Amina-12
HO.
Ácido carboxilicO’5
2-ísobutiramida-6-metil-N-(2-((6-(irifiuorometíl)quinolin-2il )oxi )etil)íson icotinamlda
Exemplo 61
Figure BR112019021736A2_D0050
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-((6“(trifluorometii)quinoiinT.
2-tl)oxí)etil)pirimidina-4-carboxamida
Exemplo 62
Figure BR112019021736A2_D0051
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metil-N-(2-((6(irifluorometil)quinolin-2-il)bxi)etil)isonicotinàmida
Exemplo 63
Figure BR112019021736A2_D0052
Figure BR112019021736A2_D0053
Amina-12
Ácido carboxilico-7
Figure BR112019021736A2_D0054
Amina-12 iÁcido carboxílíco-15
Figure BR112019021736A2_D0055
Ácido carboxílico(R)-2-acetamida-N-(1-((3-cíoro-5-(triflüorometíl)piridir)-2-i
Amina-17
Qoxi)propan-2“íl)isonícotinarnida
Tabela 2-10
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 115/184
107/147
F ΡΎΎ h í'U 9 N- T Ν' Exempío 64 0 (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-íl)oxi)propan-2- il)-2-propionamidoisonicotinamida V ·. ·α Amina-17 ΥΎ o 0 Ácido carboxílÍGO-1
Λ i N Ο X N : lí H Exemplo 65 - O (R)-2-acetamida-N-(1-((3-cloro-5-(trif!uorometil)piridin-2- il)oxi)propan-2-il)-6-metilisonicotínamída YAY- ^Cl XjV^ N Ό Y Amina-17 ,1 o $ HO. zLAK, a H Ácido carboxíiico-4
fJ I tt j Λ y N Ο γ ]] Exemplo 66 - 0 (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridín-2-íí)oxi)propan-2il}-2-metil-6-propionamídoisonfcotÍnamida A- A .,NH; N 0 Y z Amina-17 HOV JL xA·. À I ~ 8 - Ácido carboxílico-1 C
F YICL « Ú. A N O' X ' N \-γ Exemplo 67 : O (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifltJOfome{il)piridin-2-il)oxi)propan-2- il)-2-(ciclopropanocarboxamida)isonicotinamída N o y' 2 Amina-17 Yn p hoUÇá w ã Y N X-7 £ Η V Ácido carboxílico-2
c F Fs. I Cl -·. F ν'Y ΥΎ O I ϊ H í / lí N O X Y = lí, H | Exemplo 68 ’ 0 (R)-N-(1-f(3-cloro-5-(trifluorometil)piridín-2-ií)oxi)propan-2- il)-2-isobutiramidoisonicotinamida F r: r ' Amina-17 if $ a O 1 ' Ácido carbõxí!ico-3
„ F i Exemplo 69 O (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)prapan-2- il)-2-(cidopropanocarboxamida)-6-metilisonicotinamida Υγ. Amina-17 s h v Ácido carboxílico-11
Yéy., Exempío 70 ° (R)-N-(1-((3-cloro~5(trinuorometii)pindin-2”il)oxi)propan“2“ il)-2-isobütíramída~6-metilisonicotir)amida X F Y V N U Amina-17 O hía .A ,·· I T Ácido carboxííico-5
Tabela 2-11
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 116/184
108/147
Rj X F uL η /11 /'YY. „ ΙΓ ' Ν Vvy1^ Exemplo 71 Ο 1! v | ~ (R)-N-( 1 -((3-cloro-5-(trifluoromettl)piridin-2-il)oxi)propan-2- Amina-17 il)-2-(ciclopropanocarboxaniída)pirimidina-4-carboxamida Ό 5 » - Ácido carboxílíco-7
p- F X F>\ Exemplo 72 (S)-N-(2-((3-cloro-5-(tr metll-6-propiona mid oh 1 1 χχΧ1, χ^Ν o F X'X, SAA-· Η H ° Amina-18 fluorometfl)pifidin-2-il)oxí)propll)-2- sonicotinamida Y-N Q t h 0 4cidocarboxílico-10
Xv· „ A o A/· L 1 ã n JL ã. *^μ·Α-χ^,νη2 Χ'Ό-··--' γχνx n o-- ? Exemplo 73 ° Amina-5 (R)-2-acetamida-N-(2--((3-cloro-5-(trifluorometi!)piridin-2il)oxi)propil)-6-metilisonicotinamicía | X < O ΗΟγΑΑΑ Ácido carboxílico-4
4. . Ci 1 4 . α ΓΧΐχ». Exemp!o74 a H Amina-5 (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-ü)oxí)propil)-2metil-6-propionamidoisonicotinamida I χΑλo 4cido carboxílico’10
4 > ri 4 n UX XX 44. X ΧΧ0^·«Η? X O' v-' X - Ν ·ψ Exemplo 75 0 Amina-5 (R)-N-(2-((3-ctoro-5-(trifluorometÍ|)piridin-2-ií )oxi)propii)-2(ciclppropanocárboxamida)isonicotinamida O ίοΥΥΑ « V Ácido carboxílico-2
4 ,.,;x ...oí 1 4 ..- o- Exemplo 76 ° Amina-5 (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)pirfdin-2-il)oxi)propif)-2- (ciclopropariocarboxamida)-6-metilisonicotinamida | <X c? ho. .XA A. X - ?; χ-? 0 K v Ácido carboxílico-1'
F
Cl _ ? H
...N ,CI
N' o'
HO.,
Exemplo 77 (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifliJorometil)pirtciin-2-il)oxi)propil)-2-i sobutiramída-6-metilisonicotinamida
Amina-5 ο
Ácido carboxilico-5
Tabela 2-12
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 117/184
109/147
AA Al 1 .. F .. ΙΑγΑ
à J Λ Ν' Ύ u >·* N O v O Ν'Ή' I. 1: X A Q “ •/AY' o |
Exemplo 78 ò 2-metil-6-propionamida-N-(2-((7-(trifíuorometil)quinolin-4- il)oxi)etil)isonicotinamida Amina-19 Ácido carboxílico-1 Oi
f./.f fXf
O At An o h°AaXa
tX, H Í'J 4 a J
Exemplo 79 ° li A '0 -x^NH 2 T $ v 0
2-(cicíopropanocarboxamida)-N-(2-((7-(1rifluorometil) quinolin-4-il)oxi)etil)isonicotinamida Amina-19 Ácido carboxílico-2
r- F r- AF
A o I
tj N „ ff' N O ^Av- ΛAA -V Ό V N T J ü HO. a.4 a -A A
H H Exemplo 80 0 2-isobutiramida-N-(2-((7-(trifluorometíl)quinolín-4- il)oxi)etil)isonicotinamida Amina-19 Ácido carboxilico-3
F i M F 1 4
L. 1 ....... β J A A - N O N ,nh2 HO.. a .Aw.A ò H
A Exemplo 81 u Amina-10 Ácido carboxíííco-10
N-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometii)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil- 6-propionamidoisonicotinamida
F | F
CA VF ifA o
4AF H ( A J V ' F Ο-Ή ..nh2 HO., AAA/ â H
à H Exemplo 82 0 Amina-20 Ácido carboxílico-10
N-(2-((5-cloro-3-(triflLtorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2- metil-6-propionamidoisonicotinamida
,/P Α'·'ν o
αχγ/ΑΛ, A H Al ,.NHj ΗΟγΑΑΝΑ/
Exemplo 83 ° 2-propionamida-N-(2-((4-(trifluorométil)quinolin-2il)oxf)etil)isonicotinamida Amina-21 Ácido carboxílico-1
Tabela 2-13
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 118/184
110/147
ΟΥ jÒ. 1. j; Exemplo 84 o 2-metÍI-6-propíonamida-N-(2-((4-(trifluorometil)cjuinolin-2il)oxi)eti])isonicotinamfda F Amina~21 ..NH, r t í? à H Ácido carboxilico-10
Exempio85 o H F-Xf Γ CX1 - ó Tf N Y â H i
2-isobutiramida-N-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2- il)oxi)etil)isonicotinamida Amina-21 Ácido carboxí!ico-3
F
Οζ V Λ,..·· XNX - N O ~ V N N x—7 _ , AH V Exemplo 86 0 CXi N 'CT ^NH2 !! Μ V O v
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-'(2-((4-(trifluorometíl)q(jinolfn- 2-il)oxi)etil)pirimidinazl-carboxamida Amina-21 Ácido carboxílico-7
pj Í-N Xo·—ÃZV-vK/\ N Ô -NHj :fY 9 à H
11 H Exemplo 87 □ 2-butiramida-N-{2-((3-cforo-5-(trifluorometil)piridin-2- ii)oxi)etil)isonicotinamida Amina-5 Ácido carboxíiico-8
Y ^C, N a r a r Exemplo 88 0 N- 'o .,NÍL O γΥτΥ
Amina-3 Ácido carboxílico-9
N-(2-((3-cloro-5-(írífluorometil)piridin-2-íl)oxi)etil)-2-
pivalamidoisonicotinamida .................................... ............
fJ , 1 F χτω η ο ϊ c F YY 9
L I ,, XN 0 · ^nh2 hox A A & H
Exemplo 89 ° N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metil-2-propionamidopirimidina-4-carboxamida Amina-3 Ácido carboxílico-13
4 i F YT H fU ? ν' ο γ n μ J Yα F VI N O Υγ o ho JL Y JL V n N' Y â H I
Exemplo 90 ° N(2-((3CÍIoro-5-(írifluorometil)piridin-2-il)Oxi)elil)-2isobLrtlramida-6-metilpirimidina-4--carboxamida Amina-3 Ácido carboxüico-14
Tabela 2-14
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 119/184
111/147
F Cl a JU 1 Exemplo 91 0 2-acetamida-N-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)ísonlcotinamida F FX ./A CaX/-x ,NH2 X ^-' Ό -Χχ- 4 Amina-22 αΆ o •aX/aX ã H Acido carboxílico-16
A^f ~ F XA « XT a . Exemplo 92 0 N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamídoisonicotinamida XAo.-xAh? Amína-22 AA·^ D. aXÁXz à H Ácido carboxílico-1
^τΟχέχχ ° X PI Exemplo 93 ° 2-acetamida-N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida XÃo^nh2 Amína-22 X:n 9 ho... .A A.. A Q Ácido carboxílico-4
-F A F Uaaa' o '' A i) Exemplo 94 0 N-(2-(2-flüoro-4-(trífiuorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6- propionamídoisonicotinamida U X F F XI -x .HH. Amina-22 aAn q S H Acido carboxílico-10
fA - A A .Μ £ X 0 Y - N Yy Exemplo 95 υ 2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)ísonicotinamida Amina-22 j-X^N O HÓ_XXx A X ’ Η A Ο π v Ácido carboxílico-2
fa F AA M lí :N O AJ γΑΑΑ Ã H Exemplo 96 ° N-(2-(2-fluoro-4-(triflLioromet!l)fenoxi)etil)-2- isobutiramídoísoniçotinamída X AYAf kx .X„.-'x^.nh2 X%,· X0- X^· z Amina-22 AN 0 S H J Ácido carboxílico-3
FA -F Λ F’ u An O X Exemplo 97 O 2-(cíclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-fluoro-4(trifiuorometil)fenoxi)etil)-6-metiiisonicotinamida < ,, / F y XXc/x/U Amina-22 iAn 0 ®xJlA„A 7 3 V Ácido carboxílico-1
Tabela 2-15
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 120/184
112/147
Exemplo 98
N-(2-(2-fluoro-4-(triflíjorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida6-metilisonicotinamida
F
F ΐ Amina-22 ί <’M O
I no.. .Λ A ...να ϊ π γ
Io r 1 i Ácido carboxílico-5
Exemplo 99 O
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-flLioro-4(trifluorometíl)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida 'N H
Amina-22 i HO qx^NH2 | g
Ácido carboxilico-7
F
FJI hgt í ó ^Àcído carboxíüco-10
Figure BR112019021736A2_D0056
Cl
Amina-23
Acido carboxilico-3
I Fx. :
I F F
Amina-23
Exemplo 100
N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometíl)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicòtinamida
Exemplo 101
N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2ísobutiramidoisonicotinamida
Exemplo 102
Figure BR112019021736A2_D0057
N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida
Exemplo 103
Figure BR112019021736A2_D0058
N-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etíl)-2-metil-6propionamídoisonicotinamida
Exemplo 104
Figure BR112019021736A2_D0059
N O
;. A ., fsi '··
Figure BR112019021736A2_D0060
I Amina-23 ÍÁcido carboxílico-5
Figure BR112019021736A2_D0061
| Amina-24 ÍÁcido carboxílico-10
Figure BR112019021736A2_D0062
Amina-24 I Ácido carboxilico-5
N-(2-(2-cloro-5-(trif!uorometil)fenoxi)etil)-2isobutíramidaO-metilisonicotinamida
Tabela 2-16
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 121/184
113/147
F^ λ. XI A y üaa N o < A^ ’ F>. ·>·ΟΚ ,-í'x Aí t JÇ -X^.NH2 I hoJ^aX-
O - || Exemplo 105 θ N H
Amína-25 Ácido carboxílico-10
N-(2-(2-cloro-4-(trif!uorometoxi)fenaxi)etil)-2-metil-Ê propionamidoisonicotinamida
R X. XI A^n o
Ú CX Jl, N O Α-Ά^ν01 ho^jaA-A-, V $ V
lí v Ίν' Α. Η V F w ^.nh2
Exemplo 106 0 N-(2-(2-cloro-4-(trífluorometoxi)fenoxi)etil)-2(cicloprapanocarboxamida)ísonicotinamida í Amina-25 Ácido carboxílíco-2
R .O. XI λ
Cf Alí u (f N O o
F s A^ H HA Al <·αΑΑ Γ. H í
Exemplo 107
N--(2-(2-cloro-4-(triniJorometoxi)fenoxi)etíl)--2isobutiramidoisonicotinamida ^Amina-25 Ácido carboxííico-13
R ,CL .Cl A Ã O
A ΤΎ η [Γ F N Q ; K ,Ó. .Cl p A- «o. a A.. A^· â η I
Exemplo 108 Ò N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2rsobutiramida-6-metilisonicotinamída H j Amina-25 Ácido carboxíiíco-5
F i r F
A/M3 í h A p v. >nh2 ZXN 0 hXanA,o H
A ' O >\ T ' ' Ν '' Z \
Exemplo 109 O N-( 1 -((3-clóro-5-(tnfluorometil)piridin-2-il)oxi)-2- metílpropan-2-il)-2-propionamidoisonicotinamida H Amina-26 Ácido carboxílico-1
A 1 I A A
.-Cl X. f Ίί A u A n o I A A 1 A A I AAr'' χ,,,-ΝΗί A n ®
n Ό y\ η N N Vy Η V o Ácido carboxílico-6
Exemplo 110 ' θ N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-!l)oxj)-2metilpropan-2-íl)-2-(cictopropanocarboxamida)-6met il pi ri mid ina-4-ca rboxamida | Amina-26
< C! 1 i F
F ΓΤ' h p'/ A i N O .NHz A hoAAAA >- v N A ! H ! n :
Exemplo 111 0 N-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin2-il)oxi)metil)cfdoprapil>2-isobutiramida-6metilisonicotinamida í Amína-27 Ácido carboxi'lico-5
Tabela 2-17
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 122/184
114/147
F
Figure BR112019021736A2_D0063
Exemplo 112 0
N-(2-((3-dano-5-(trifIuorometil)piridin-2-ii)oxi)etil)-2metil-6-propionamidoisonicotinamida
Ν'
H
Al F'·
Amina-28
I I HOAQA z\/ j Í fl lAddo carboxilico-10 .Ci
H
O
Exemplo 113
2-acetamida-N-(2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida
A^^sA--ci i HOX.
”i UvA Í
Amina-25
Ν'
H
Ácido carboxilico-1&
Exemplo 114
N-(2-(2-doro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida
Cl
H
Figure BR112019021736A2_D0064
Amina-25 i HO.
,υι-ι,ί
Ácido çarboxilico-1
A.,0 .Cl
H o-A/*U ,Ct
Exemplo 115
N-(2-(2-doro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etii)-2(çíçlopropanocarboxamida)-6-metilisonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0065
Cl
Exemplo 116
2-acetamida-N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)6-metilisonicotinamida
A -O,
F .Cl o'
Exemplo 117 θ
N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometixi)fenoxi)etil)-2(cidopropanocarboxamida)pirimidina-4-carboxamida .ci
N
Exemplo 118
2-acetamida-N-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)propil)isonicotinamida
H
Tn¥
N O . .. .MHo -· ·
Amina-25
I HCA IÍ
I 0 (Ácido carboxiiico-11
F, .0.
F F
Amina-25
Ácido carboxilico-4
F, ,o, ,-Ci i ho, ,A A , Α Ά ; y AA'l F F i 0 h
Amina-25
Ácido carboxílico-7 ¥
A,.
N Ν'
H
Amina-29 .Cl
Ácido carboxi!ico-16
Tabela 2-18
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 123/184
115/147
F· ci 'hT N' H . o
F'
Ν'
Exempio119 υ
N-(3-((3-cloro-5-(Wfluorometii)pindin-2-il)amino)propil)-2propionamidoisonicotinamida
Amina-29
Ácido carboxílico-1 .Cl .Ci
Ü HO
Exemplo 120 u
N-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2isobirtiramidoisonicotinamida
Amina-29
F.
F
Figure BR112019021736A2_D0066
Amina-29
H N ‘NH2
Exemplo 121
2-acetamida-N-(3-((3-cloro-5-(trffluorometil)piridin-2il)amino)propil)-6-metilisonicotinamida
Ácido carboxilico-3
O li
HO
H N.
Ácido carboxilico-4
F
Figure BR112019021736A2_D0067
N
H
H bk.
•Cl
N'
Amina-30
Ácido carboxílico-16
Exemplo 122
2-acetamlda-N-(3-((3-cloro-5~(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)isonicotinamida „ci
Ν' Ό
Figure BR112019021736A2_D0068
F'^ ,C1
HO'
H ,N.
-iN O
Exemplo 123
N-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida fJ
Cl
N O
Exemplo 124 ’
2-acetamida-N-(3-((3-c!oro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)prapil)-6-metilisonicotinamida
Tabela 2-19
NHAmina-30
F
F,i
Amina-30
Ácido carboxilico-3
HO
H ,bi
Ácido carboxiiico-4
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 124/184
116/147
A U N O' · Exemplo 125 N-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piíidi (ciclopropanocarboxamÍda)-6-metil I N H Δ H M ó r n-2-il)oxi)propil)-2~ pirimidina-4-carboxamlda Amina-30 A .μ. .kl a/ HO Y Y -ff ÚxN O T Ácido carboxílico-6
E
Oi * [Γ ι' t ΥγΑ/ΝΑ >-0x I,A- NH·. Η0'Λλ a o
Exemplo 126 2-acetamida-N-(2-(2-metoxi-4~ ò H Amina-31 Ácido carboxílico-16
(trífluorome1il)fenoxi)etil)isonicotinamida
F T fT
A, O A . ' rrl ,nh2 noK JaAA^ o H
--Q- ox Ácido carboxílico-1
Exemplo 127 o Amina-31
N-(2-(2-metoxi-4-(trifliiorometil)fenoxi')etíl)-2-
propionamidoisonicotinamida
I
H A1 S - T a v ΤΧλ fY'N 0 “Aáa
Exemplo 128 o M Amina-31 0
2-acetamída-N-(2-(2-metoxi-4-(trifliJOrometií)fenoxi)etil)- Ácido carboxílico-4
6-metilisonicotinamida
KA,,..O.. _ F LA. Δ N 0
F A A H fl H rr „0
AA-.0.X-V n AA a O' á H
Exemplo 129 Ò H Amina-31 Ácido carboxílico-10
N-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6-
propionamidoisonicotinamida
......................................4...................... fJ O
.. 'N o f r^r H° . AAA A
L.ÍU -βΑαλ T - fi V L A .xNHi Y H V
Exemplo 130 0 v Amina-31 Ácido carboxilico-2
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-metoxi-4- (trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida
fT Δ 0
, íAA o f'VV0·'
αΛο^ ^.>nh2 Tf IN Y ê h i
Exemplo 131 2-isobutiramida-N-(2-(2-metoxi-4- '! H 0 n ' Amina-31 Ácido carboxílico-3
(trífluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida
Tabela 2-20
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 125/184
117/147
Exempio 132
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-metoxi^l(trifluorometil)fenoxi)eti!)-6-metilisoriicotinamida
-Ο, “O'
Figure BR112019021736A2_D0069
0..
Amina-31
Í » V 'Ácido carboxílíco-11
Exempio 133
2-isobutiramida-N-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida f3
F''
F'·
Figure BR112019021736A2_D0070
.C i Ácido carboxílico-5
Amtna-31
Exempio 134
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamicla
F.
F
F
XI
H N
H
Figure BR112019021736A2_D0071
| HO.
.NH-, cido carboxilico-17
Amina-31
O
Amina-27
F
F rf ' N 0 HO. .A,A..,.Ã
Exempio 135 ~
N-(1-(((3-cloro-5-(trifiuorometil)piridin-2il)oxi)metil)cictopropil)-2-isobutiamida-6-metilpirimidina4-carboxamida
Õ ° I
Ácido carboxilico-14
F FX
F^
Exempio 136
N-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2ii)oxi)metil)ciclopropf!)-2-(ciclopropanocarboxamida)-6metilpirimidina-4-carboxamida .Cl
N O'
Figure BR112019021736A2_D0072
i Ácido carboxílíco-6
Amtna-27
F' “Ν' f,f
F
Figure BR112019021736A2_D0073
..Cf mh2 i fExempio 137 0
2-butiramida-N-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)metil)ciclopropil)isonicoiinamida
Amina-27 i Ácido carboxtiico-8
Tabela 2-21
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 126/184
118/147
F''
NH;.
HO.
Amina-32
Exemplo 138
2-acetamida-N-(2-(2-metil-4(trifiuorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida
Ácido carboxilico-16i
Figure BR112019021736A2_D0074
Exemplo 139
N-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionámidoisonicotinamida
H N
Figure BR112019021736A2_D0075
N
H
Ό'
Amina-32 nh2
O HO..
Ϊ
O
Acido carboxilico-1
Figure BR112019021736A2_D0076
N
Ácido carboxilico-4
Amina-32
F
Exemplo 140
2-acetamida-6-metil-N-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida f,f
F'
Figure BR112019021736A2_D0077
H
N :N O
Exemplo 141 O
2-metil-N-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6propionamidofsonicotinamida
-O
Amina-32 lÁcido carboxilico-101 rf
F
Figure BR112019021736A2_D0078
H N
Exemplo 142 u
2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-metii-4(trifluorometíl)fénoxi)etil)isonicotinamida
Figure BR112019021736A2_D0079
•Amina-32 íi °· h0yXAna .q^v..NH2 : g H
Acido carboxilico-2
Exemplo 143
2-isobutiramida-N-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida
H
N
Ίΐ o
Figure BR112019021736A2_D0080
i HO.
O
N H
Figure BR112019021736A2_D0081
Amina-32
Acido carboxilico-3
Tabela 2-22
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 127/184
119/147
M. / 1 F' XX χΧΧ â -- Ο Y N W 11 H Y Exemplo 144 0 2-{ciclopròpanocarboxamida)-6-metil-N-(2-(2-metil-4- {trifíuorometil)fenoxi)etii)isonicotinamida x i ij-M o F Γ í ΐ «ο. ·Χ.-·ίΧΑ xJXo^M-fc j u H Xy Í Amina-32 LÁcido carboxílico-11
f rr h ri t χ·;γγ'·-χγ·χ ·γ·Exemplo 145 O 1 2-isobutiramida-6-metil-N-(2-(2-metil-4- (trifluorometil)fenoxi)etíl)isonicotínamida x; I x i >X : f. P I K i HO. _JL.>À A A : aJx0^.nh2| X y Amina-32 i Ácido carboxilico-5
χΐ F XXyJa I. 'Q-' Y 'N N >“7 η Η V Exemplo 146 ° 2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(2-metil-4- (trifluorometil)fenoxi)etíl)plrimidina-4-carboxamida F E ί Fxi : γΧ'χΝ Ο I xyY i i XA0..-x...,nh2 γ£ h Y Amina-32 I Ácido carboxilico-7
K 'M y-x Exemplo 147 F Ο N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)eti!)-2- (ciclopropanocarboxamida)-6-metilpirímidina-4-carboxamída CA Ill T fl i An 0 l I ho.XX„..A ί Y 0 γ N px Amina-23 i Ácido carboxilico-6
ÃXfà H [Ύ ? f ΧΛ- X H Exemplo 148 v N-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2- propionamidoísoriicotinamida I íX R A .A ' ΐ aA-jA, .,U I f< XX Y v X F ,A3A,.. ...A | o | Amína-33 i Ácido carboxííico-1
FX'°YXX m X'N ° F f -X À-χ. -'-x y ,,..X...Xx. X ..· Exemplo 149 ° N-(2-(3-flpora-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etíl)-2 isobutiramidoísonicotinamida xn γνα a Exemplo 150 o 2-(ciclopropanocarboxamida)-N-(2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenoxi)etil)pirimidína-4-carboxamida ! f f p i %A i xAXnXy i F ΧΧΧ-χ,·ΝΗ2 ó H X Amina-33 i Ácido carboxííico-3 i ;N 0 ί I H°XX,X I X if η i ΐ N K v i F ΟΧ - X : Amina-33 i Ácido carboxílico-7
Tabela 2-23
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 128/184
120/147
fT Τη η Γ F A ΑλΑ ,n , A Exemplo 151 θ 2-(cíclopropanocarboxamida)-N-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida A N H 0 ,XO- ί 4 1.1 . j F '0 i Amina-33 j ^,nh2 ίί’^^Ν O ho< ,A A, .A p ' V Ácido carboxílico-2
F, n, F< ΤΊ H A A N JaÀ o A·- 1A 1.1, -X ,nh2 fA^N 0 HO, A-sA A A N
F 0 ! F o ò M
Exemplo 152 Q H Ϊ Amina-33 Ácido carboxílico-4
2-acetamida-N-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etíl)-6- ΐ
metilisonicotinamida i
F, -<X -Ά ! i
f-i T η h r F F ZU xo'^-'Ny'í 'N (f eN^N 0 Λ ; Fv. Ah .^a IA J 1. .. a^A, HO I. AÁ á H s7
Exemplo 153 O 2-(ciclopropanecarboxamida)-N-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6-metilpirimidina-4carboxamida H V i Amina-33 Ácido carboxílico-6
R, ,cl ,-¾. A jí Ú H O o -n A-, i Fa ^a ; fA Η A f^N O hoAavt.
f o - y H i F Ε·-α· o H
Exemplo 154 O 2-acetamida-N-(2-(3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotiriamida i Amina-33 Ácido carboxilico-16
fJ i . F 5 Αη
'N 0 ί fTíT RCA* Jx ,y-xN.Jay*
: H A ^A N A-Aa Λ Λ j 1- o . XNH?
'N
Exemplo 155 θ N-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometif)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonícotinamida H Amina-34 j Ácido carboxilico-3
[0224] Tabela 3-1
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 129/184
121/147
Ex LC-MS
tR (min) m/z Método
1 1.70 408.0 A
2 1.51 400.2 A
3 1.60 414.2 A
4 1.57 414.1 A
5 1.66 428.1 A
6 1.64 426.1 A
7 1.69 428.1 A
8 1.54 403.0 A
9 1.63 417.0 A
10 1.60 417.0 A
11 1,58 418.0 A
12 1.58 397.0 A
13 1.71 430.9 A
14 1.67 428.9 A
15 1.69 430.9 A
16 1.69 443.9 A
17 1.85 445.0 G
18 1.74 412.1 A
19 1.64 398.0 A
20 1.61 402.0 A
21 1.70 416.0 A
22 1.77 430.0 A
23 1.67 4T6.0 A
24 1.60 382.1 A
25 1.68 443.3 B
26 1.66 442.3 B
27 1.59 427.3 B
28 1.52 415.3 B
29 1.76 429.1 C
30 1.54 415.3 B
Ex LC-MS
tR (min) m/z Método
81 1.67 415.1 C
82 1.75 431.0 c
83 1.81 433.1 c
84 1.89 447.0 c
85 1.90 447.0 c
86 1.81 446.0 0
87 1.76 431.1 c
88 1.88 445.1 c
89 1.72 432.0 c
90 1.80 446.0 0
91 1.55 386.1 c
92 1.65 400.1 c
93 1.62 400.1 c
94 1.72 414.1 c
95 1.69 412.1 c
96 1.74 414.1 c
97 1.77 426.1 c
98 181 428.1 ç
99 1.64 413.1 c
100 1.81 430.1 c
101 1.82 430.1 0
102 1.90 444.1 c
103 1.79 430.0 c
104 1.87 444.0 c
105 1.83 446.2 c
106 1.79 444.2 c
107 1.84 446.2 c
108 1.91 460.2 c
109 1.84 445.1 A
110 1.93 472.1 A
Tabela 3-2
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 130/184
122/147
31 1.60 440.2 B
32 1.62 440.2 B
33 1.65 452.2 B
34 1.69 454.2 B
35 1.85 445.0 C
36 1.66 430.0 C
37 1.82 444.0 C
38 1.62 429.0 C
39 1.80 430.0 0
40 1.77 428.0 C
41 1.85 442.0 C
42 1.89 444.0 C
43 1.72 429.0 c
44 1.83 447.0 c
45 1.80 445.0 c
46 1.84 447.0 c
47 1.72 446.1 c
48 1.83 447.0 G
49 1.83 476.0 C
50 1.80 474.0 c
51 1.84 476.0 C
52 1.66 418.9 Ç
53 1.87 447.0 C
54 1.74 433.0 c
55 1.85 447.0 c
56 1.65 419.0 c
57 1.75 433.0 C
58 1.72 433.0 c
59 1.87 459 0 c
60 1.91 461 0 c
111 1.90 471.0 0
112 1.60 422.1 C
113 1.65 418.0 C
114 1.75 432.1 C
115 1.87 458.1 C
116 1.73 432.0 C
117 1.75 445.0 0
118 1.57 414.3 A
119 1.66 428.3 A
120 1.74 442.2 A
121 1.63 428,3 A
122 1.60 417.0 A
123 1.77 445.0 A
124 1.66 431.0 A
125 1.74 456,1 A
126 1.49 398.2 C
127 1.60 412.2 C
128 1.57 412.2 C
129 1.67 426.2 C
130 1.65 424.2 C
131 1.69 426-2 C
132 1.72 438.2 C
133 1.76 440,2 C
134 1.59 425,1 0
135 1.87 472.1 C
136 1.82 470.1 C
137 1.81 457.1 C
138 1.63 382.2 C
139 1.74 396.2 C
140 1.71 396.2 C
Tabela 3-3
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 131/184
123/147
61 1.75 446.0 C
62 1.78 477.0 C
63 1.63 417.0 C
64 1.75 431.0 C
65 1.71 431.0 C
66 1.83 445.0 C
67 1.80 443.0 C
68 1.83 445.0 C
69 1.87 457.0 c
70 1.92 459.0 c
71 1.76 444.0 c
72 1.84 445.0 c
73 1.72 431.0 c
74 1.83 445.0 c
75 1.81 443.0 c
76 1.88 457.0 c
77 1,93 459.0 c
/8 1.74 447.0 c
79 1.70 445.0 c
80 1.75 447.0 c
141 1.81 410.2 C
142 1.78 408.2 C
143 1.82 410.2 C
144 ' 1.86 422.2 C
145 / 1,90 424.2 C
146 1.74 409.2 C
147 1.83 443.0 C
148 1.72 416.1 c
149 1.81 430.1 c
150 1.72 429.1 c
151 1.76 428.1 c
152 1.69 416.1 c
153 1.80 443.1 c
154 1.61 402.0 c
155 1.77 414.1 c
[0225] Tabela 4-1
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 132/184
124/147
Exemplo sal dados
2 livre ’H-NMR (270 MHz, DMSO-ds) delta 10.61 (1H, s), 8.82-8.77 (1H, m), 8.433.38 (2H, m), 8.32 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.47-7.37 (2H. mj, 3.66-3.57 (2H, m), 3.52-3.40 (2H, m), 2.11 (3H, s).
7 livre ’H-NMR (400 MHz, CbCh) delta 8.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 8.13 (1H, br.s), 8.01-7.96 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 5.97-5.90 (1H, m), 3.88-3.80 (2H. m), 3.76-3.69 (2H, m), 2.59 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz).
13 livre 1H-NMR (400 MHz, CDCIs) delta 8.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, br.s), 7.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56-7.53 (1H, m), 7.45-7.37 (1H, m), 4.70 (2H, t, d = 5,0 Hz), 3.95-3.89 (2H, m), 2.58 (1H, septet, d = 6.9 Hz), 1.28 (6H, d, d * 6.9 Hz).
15 livre M-NMR (400 MHz, DMSO-dg) delta 10.51 (1H, s). 8.84-8.78 (1H, m), 8.578.54 11H. m), 8.38 (1H, d. J - 1.8 Hz), 8.23 (1H, s), 7.23 (1H, s), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71-3.64 (2H, m), 2.44 (3H, S), 2.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, d = 7.3 Hz).
22 livre 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) delta 8.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.38 (1H, d, d = 4.6 Hz), 8.17 (1H, br.s), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50-7.47 (2H, m), 7.137.08 (1H, m), 7.02 (1H, d, d 8.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96-3 91 (2H, mj, 2.58 (1H, septet, J « 6.9 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.9 Hz).
35 livre 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) delta 10.51 (1H, s), 8.84-8.80 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, s), 7.24 (1Ή, s), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71-3.64 (2H, m), 2.76 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.44 (3H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.9 Hz).
42 livre 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.52 (1H, s), 8.88-8.84 (1H, m), 8.28 (1H, s), 7.83 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.7, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.33 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.71 -3.64 (2H, m), 2.76 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.45 (3H, s), 1.08 (6H, d, J = 6.9 Hz).
Tabela 4-2
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 133/184
125/147
53 livre 1H-NMR (400 MHz, CDCIg) delta 8.74 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8 35 (1H, dd, J = 5.0, 0,9 Hz), 8.20 (1H, br.s). 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.53-7.50 (1H, m), 7.50-7.47 (1H, m), 3.87-3.80 (2H, m), 3.57-3.50 (2H, m), 2.59 (1H. septet, J =6.9 Hz), 1.28 (6H. d, J =6.9 Hz).
68 livre Ή-NMR (400 MHz, CDCL) delta 8.49 (1H, d, j = 0.9 Hz), 8.46-8.45 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, br.s), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7,20-7.15 (1H, m), 4.68-4.51 (3H, m), 2,58 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6,9 Hz).
96 livre 1H-NMR (400 MHz, CDCh) delta 8,52 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8.13 (1H, br.s), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.39-7,30 (2H, m), 7,11-7.02 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96-3.89 (2H, m), 2.58 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 1.27 (6H. d, J == 6.9 Hz).
[0226] Ensaios farmacológicos in vivo
Atividades in vitro contra canais de sódio dependentes de tensão humanos
As atividades inibitórias de compostos contra canais de sódio dependentes de tensão são determinadas pela metodologias amplamente conhecidas conhecidas no estado da técnica.
A capacidade dos derivados de amida das fórmulas (I), (II) e (III) para inibir os canais Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.5 é medida pelo ensaio de Transferência de Energia de Ressonância por Fluorescência (FRET) e por ensaio de eletrofisiologia descrito abaixo.
[0227] Ensaio EFS-FRET
Esta tela é usada determinar os efeitos dos compostos em canais Nav1.7 humanos, utilizando o sistema do estímulo por campo elétrico (EFS) no formato de placa de titulação de 96 poços na plataforma FDSS (Hamamatsu Photonics). A mudança do potencial de membrana é monitorada com par de corante FRET, DiSBAC2(3) e PTS18.
[0228] Manutenção celular:
Células de CHO (Ovário de hamster chinês) expressando canais Nav1.7 humanos são cultivadas em frascos T225, em uma incubadora CO2 5% humidificada para confluência de cerca de 80% . Composição de meio
Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 134/184
126/147 consiste em HAM/F12 com Glutamax I, 10% FCS, 100 unidades/mL de penicilina e 100 microgram/mL de higromicina.
[0229] Protocolo:
Inocular cada linha celular (1 x 105 células/poço) em placas de titulação de 96 poços antes do experimento.
Incubar em 37 °C em CO2 5% durante 24 horas.
Lavar cada poço com tampão de ensaio (NaCI 140 mM, KCI 4,5 mM, D-Glucose 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4 ajustado com NaOH) duas vezes.
Adicionar a 1a solução de carga contendo 10 microM PTS18 e 0,06% Pluronic F-127 em um tampão de ensaio.
Incubar a placa à temperatura ambiente no escuro durante 1 hora.
Retirar a 1a solução de carga e adicionar a 2a solução de carga contendo 12,5 microM DÍSBAC2 (3), Xileno Fast Yellow 1,25 mM e Pluronic F-127 0,0075% em tampão de ensaio.
Colocar a placa no escuro à temperatura ambiente durante 25 minutos.
Adicionar soluções compostas na placa de ensaio.
Posicionar a placa de ensaio em FDSS e colocar um dispositivo EFS na placa.
Medir a resposta fluorescente induzida por EFS através de FDSS.
[0230] Os dados são analisados e relatados como proporções normalizadas de intensidades medidas em 440 nm. O processo de cálculo dessas razões é realizado da seguinte maneira:
[0231] {Eq. Mat. 1} j (FIR «SssaáaiKÍÍ» - -srsêsisdeFíRem líífiàZe 1 % ds íílíbSOãO ~ Y 1 , ' A·:,· Y ......... ..... ................ ...... ..... í' x
I :$S8áíawHRwWífe ~- jrwdisdeFlS.em 7SSYdeWfeiçso) j « s èiSegresí de normataçã® de j&ão per de base (ânw à® EFS) [0232] Essa análise é realizada por meio de um programa computadorizado específico projetado para dados gerados por FDSS. Os
Petição 870190110249, de 29/10/2019, pág. 7/7
127/147 valores da razão de fluorescência são plotados usando XLfit para determinar um valor de IC50 para cada composto.
[0233] Todos os compostos dos Exemplo mostram menos do que cerca de 1 microM de IC50 contra Nav1.7 nos ensaios acima. Compostos preferenciais mostram menos de cerca de 0,5 microM de IC50 contra Nav1.7 nos ensaios acima.
Compostos com IC50 contra Nav1.7 < 0,5 microM são:
Exemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9,10,12,13,14,15,16,19, 21,22, 23,25,
26, 28, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46,49,
54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,73, 74, 76, 77,80,
87, 89, 90, 93, 94, 96, 97, 98, 105, 106, 107, 108, 113, 114, 115, 116, 117,
119, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152 e 154.
[0234] Ensaio FRET
Esta triagem é usada para determinar os efeitos dos compostos no Nav1.8 humano e nos canais Nav1.5 humanos, usando a tecnologia de geração de imagem celular pelo Sistema de Triagem de Fármacos Funcional (FDSS) da Hamamatsu Photonics. As mudanças de potencial de membrana são monitoradas com par de corante fluorescente de potencial de membrana, DiSBAC2(3) e CC2-DMPE usando a tecnologia de FRET.
[0235] Manutenção celular:
Células HEK293 expressando canais Nav1.8 humanos ou canais Nav1.5 humanos são cultivadas em frascos T225, em uma incubadora de CO2 5% humidificada para confluência de cerca de 80% . Composição de meio de células HEK293 expressando canais Nav1.8 humanos consiste em Meio Eagle modificado por Dulbecco (glicose alta), soro fetal de bezerro 10% (FCS), 100 unidades/mLde penicilina, 100 microgram/mL de estreptomicina, 200 microgram/mL de Zeocin e 500 microgram/mL de Geneticine. As células HEK293 expressando canais Nav1.5 humanos são mantidas em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (glicose alta) suplementado com soro fetal de
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128/147 bezerro 10% (FCS), 100 unidades/ml_ de penicilina, 100 microgram/mL de estreptomicina e 500 microgramas/mL de Geneticina.
[0236] Protocolo:
Inocular cada linha celular (1.5 x 104 células/poço) em placas de titulação de 384 poços antes do experimento.
Incubar em 37 QC em CO2 5% durante 24 horas.
Lavar cada poço com tampão #1 (140 mM NaCI, 4,5 mM KCI, 10 mM D-Glucose, 2 mM CaCL, 1 mM MgCL, 10 mM HEPES, pH 7,4 ajustado com NaOH) duas vezes usando um lavador de placa.
Adicionar a 1- solução de carga contendo 7,5 microM CC2-DMPE e 0,06% Pluronic F-127 em um tampão #1.
Incubar a placa à temperatura ambiente no escuro durante 0,5 hora.
Lavar cada poço com tampão #2 (Colina 160 mM, 10 mM D-Glucose, 0,1 mM CaCL, 1 mM MgCL, 10 mM HEPES, pH 7,4 ajustado com KOH) duas vezes usando um lavador de placa.
Adicionar 2- solução de carga contendo 75 microM DiSBAC2(3), Xileno Fast Yellow 2,5 mM, 10 microM de DescriçãoDeltametrina ou 100 microM de veratridina e 0,02% Pluronic F-127 no tampão #2.
Adicionar soluções de composto na placa de ensaio e deixar a placa no escuro durante 30 minutos à temperatura ambiente.
Monitore os potenciais de membrana fluorescente antes e depois da adição do tampão #2 por FDSS.
[0237] Os dados são analisados e relatados como proporções normalizadas de intensidades medidas nos canais 465 nm e 575 nm. O processo de cálculo dessas razões é realizado da seguinte maneira:
[0238] {Eq. Mat. 2}
FR = (FI465Max/FI575Min) - (FI465B/FI575B)
FR = Taca de fluorescência
FI465B = média da intensidade de fluorescência como linha de base (antes da adição de ligante de Na+)
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FI575B = = média da intensidade de fluorescência como linha de base (antes da adição de ligante de Na+)
FI465Max = máxima da intensiade de fluorescência em 465 nm após estímulo de Na+
FI575Min = mínimo da intensiade de fluorescência em 575 nm após estímulo de Na+ [0239] {Eq. Mat. 3} (FR de cada poço) - (média de FR em controles positivos)
Inibição (/o) - 100 - (média cie FR em controles negativos - (média de FR em controles positivos) [0240] Essa análise é realizada por meio de um programa computadorizado específico projetado para dados gerados por FDSS. Os valores da razão de fluorescência são plotados usando XLfit para determinar um valor de IC50 para cada composto.
[0241] Todos os compostos dos Exemplo mostram menos do que cerca de 5 microM de IC50 contra Nav1.7 e/ou Nav1.8 nos ensaios acima. Compostos preferenciais mostram menos de cerca de 3 microM de IC50 contra Nav1.7 e/ou Nav1.8 nos ensaios acima.
Composto do Exemplo 1 é 0,65 microM de IC50 contra Nav1.8.
[0242] Em relação a todos os compostos testados, a razão de atividades contra Nav1.5 vs. Nav1.7 ou Nav1.8 é mais de três vezes. Por exemplo, as atividades do Exemplo 1 contra Nav1.5 e Nav1.8 são mais de 30 microM e 0,65 microM, respectivamente.
[0243] Ensaio de eletrofisiologia
Usa-se gravação de whole cell patch clamp para avaliar a eficácia ou seletividade do bloqueador de canal Na em canais de sódio dependentes de tensão humanos. Células que expressam canal de Na são dissociadas por Accutase ou Tripsina-EDTA 0,05% e, em seguida, inoculadas em uma cobertura de vidro durante 2-24 horas.
[0244] As gravações clamp patch manuais são conduzidas à temperatura ambiente usando amplificador de tensão de clamp (Axon Instruments ou HEKA electronik). Os elétrodos são puxados com 0 extrator
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130/147 de elétrodos P-97 (Sutter Instrument). As resistências de eletrodo são 1-3 MOhm quando a solução intracelular é preenchida. As correntes passam por filtro passa-baixo entre 2-5 kHz e amostradas digitalmente a 10 kHz.
[0245] As soluções extracelulares e intercelulares para Nav1.7 e Nav1.5 humanos consistem na seguinte composição:
Solução de gravação extracelular (mM): 135 NaCI, 5 KCI, 2 CaCL, 1 MgCL, 10 HEPES e 10 Glucose, ajustados a pH 7.4 com NaOH; e
Solução intercellular (mM): 120 CsF, 15 NaCI, 10 EGTA e 10 HEPES, pH 7.2 ajustado com CsOH.
As soluções extracelulares e intercelulares para Nav1.8 humano consistem na seguinte composição:
Solução de gravação extracelular (mM): 160 NaCI, 1 KCI, 2 CaCL, 1 MgCL, 10 HEPES e 10 Glucose, ajustado a pH 7.4 com NaOH; e
Solução intercellular (mM): 120 CsF, 30 CsCI, 1 NaCI, 10 EGTA e 10 HEPES, ajustado pH 7.2 com CsOH.
[0246] Protocolo de dois pulsos
Depois que a configuração whole-cell é alcançada, a célula é monitorada durante pelo menos 10 minutos para permitir a diálise celular com solução de pipeta. Para avaliar os efeitos inibitórios dos compostos de teste, as células são fixadas em-100 ou -120 mV. O primeiro pulso de teste a 0 mV (Pulso de Teste 1) é aplicado depois de pulso de condicionamento durante 8 segundos, em que aproximadamente 50% de canais são inativados, seguidos por um período de recuperação de 10 ou 20 ms em -100 ou -120 mV e segundo pulso a 0 mV (Pulso de Teste 2). Os pulsos de comando são distribuídos em intervalos de 30 segundos. As soluções de composto de teste são aplicadas consecutivamente.
As correntes máximas evocadas pelos pulsos de Teste 1 e Teste 2 são amostradas com Clampex (Axon Instruments) ou Pulse + Pulse Fit (HEKA). As correntes de pico médias sob veículo ou compostos de teste são calculadas a partir de 3 pontos de dados na extremidade de cada
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131/147 circunstância. O efeito inibitório (% de inibição) do composto de teste é calculado conforme abaixo;
[0247] {Eq. Mat. 4} % de inibição = [1 - media da corrente de pico (Composto)/média da corrente de pico (veículo)]x100 [0248] Os efeitos inibitórios (% de inibição) nas correntes de pico no pulso de Teste 1 ou Teste 2 são plotados contra concentração de teste e os valores de ICso no Teste 1 (ICso fechado) ou Teste 2 (ICso inativado) são calculados com equação de Hill, respectivamente. As análises de dados são realizadas usando XLfit (Versão 5.2.0.0.).
[0249] Inibição dependente de uso de compostos de teste
Depois que a configuração whole-cell é alcançada, a célula é monitorada durante pelo menos 10-15 minutos para permitir a diálise celular com solução de pipeta. As células são mantidas no potencial de membrana em que aproximadamente 10 a 20% dos canais são inativados. Os pulsos de teste de 0 mV com duração de 10 mseg são aplicados em 10 Hz por 100 vezes na ausência ou presença dos compostos de teste. A aquisição de dados é implementada com os programas Clampex (Axon Instruments) ou Pulse+Pulse Fit (HEKA).
[0250] As atividades dependentes de uso do composto de teste são mostradas como Inibição tônica e Inibição fásica.
A inibição tônica é calculada pela seguinte equação:
[0251] {Eq. Mat. 5}
Inibição fásica (%) = ( 1 - li*/cPd / lioos/controie) x 100% em que li°/cpd e Ip/controie são a amplitude de corrente de pico levantada pelo 1Q pulso no veículo e na presença do composto de teste, respectivamente.
[0252] A inibição fásica é definida como redução atual total na presença de composto do teste durante a aplicação repetitiva de pulso e calculada pela seguinte equação:
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132/147 [0253] {Eq. Mat. 6}
Inibição fásica (%) = (1- liooe/cpd / ll005/controle ) x 100% em que liooe/cpd e lioos/controie são a amplitude de corrente de pico levantada pelo 100Q pulso no veículo e na presença do composto de teste, respectivamente.
[0254] O IC50 estimado (IC50 Est.) é calculado pela seguinte equação assumindo que os compostos interagem com canais de Na através de um modelo de ligação 1:1 convencional.
[0255] {Eq. Mat. 7}
IC50 estimado = (100 / % de inibição -1 ) x [dose de teste] [0256] Afinidade ao estado de repouso (Kr) e estado inativado (K) do composto de teste
A curva de inativação de estado estável normalizada é construída usando pulsos de condicionamento 2 seg (para veículo) ou 60 seg (para fármacos) para potenciais diferentes seguidos imediatamente pelo pulso de teste para -10 mV. As correntes de pico são plotadas como a fração da corrente máxima nos potenciais de condicionamento que variam de -120 mV a 0 mV para Nav1.7. Os valores de v1/2 e k são estimados a partir dos ajustes de Boltzmann. A afinidade do composto de teste ao estado de repouso de canais de Na (Krepouso ou Kr) é avaliada por pulso de teste despolarizantes a partir de um potencial retenção negativo de -130 mV, em que praticamente todos os canais estão no estado de repouso. O valor de Kr é calculado por um modelo de ligação 1:1 convencional:
[0257] {Eq. Mat. 8}
Krespouso (Kr) = {[fármaco]Imáx, fãrmaco/(lmáx, controle-lmáx, fármaco)} em que Krespouso (Kr) é uma constante de desassociação para 0 estado inativado e [fármaco] é a concentração do composto, Imáx, controle-lmáx, fármaco são correntes de pico na ausência e presença do composto, respectivamente.
[0258] A afinidade do composto do teste ao estado inativado de canais de Na (Kinativo ou K) é estimada a partir do composto induzido por
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133/147 deslocamento à esquerda da curva de inativação de estado estável. A interação do composto com o canal no estado inativado é avaliada pela seguinte equação:
[0259] {Eq. Mat. 9}
Ki nativo (Ki) = {[fármaco] /((1+[fármaco]/Kr)*epx(-AV/k)-1)} em que Kinativo (Ki) é uma constante de desassociação para o estado inativo, -AV é o deslocamento de tensão induzido pelo composto de tensão máxima média da curva de Boltzmann e k é o fator de inclinação na presença do composto.
[0260] As pipetas de vidro são puxadas para um diâmetro de ponta de 1-2 micrômetros em um extrator de pipeta. As pipetas são preenchidas com a solução intracelular e um fio de prata cloridado é inserido ao longo de seu comprimento, o qual é, em seguida, conectado ao headstage do amplificador de grampeamento de tensão (Axon Instruments ou HEKA electronik). A solução de gravação extracelular consiste em (mM): 140 NaCI, 5 KCI, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES e 10 Glucose, pH 7.4 ajustado com NaOH. A solução interna consiste em (mM): 120 CsF, 15 NaCI, 10 EGTA e 10 HEPES, pH 7,2 ajustado com CsOH; mediante inserção da ponta de pipeta no banho, a resistência de pipeta é anotada (a escala aceitável fica entre 1-3 megaohm). O potencial de junção entre a pipeta e as soluções do banho é zerado no amplificador. Após estabelecer a configuração de wholecell, aproximadamente 10 minutos são dados à solução de pipeta para se equilibrar dentro da célula antes de iniciar a gravação. As correntes passam por filtro passa-baixo entre 2-5 kHz e amostradas digitalmente a 10 kHz.
[0261] A curva de inativação de estado estável normalizada é construída usando pulsos de condicionamento 2 seg (para veículo) ou 60 seg (para fármacos) para potenciais diferentes seguidos imediatamente pelo pulso de teste para -10 mV. As correntes de pico são plotadas como a fração da corrente máxima nos potenciais de condicionamento que variam de -120 mV a -40 mV para Nav1.3 e de -130 mV a -60 mV para Nav1.7 Os valores
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134/147 de v1/2 ou k são estimados a partir dos ajustes de Boltzmann. A afinidade do fármacos ao estado de repouso de canais de Na (Krepouso ou Kr) é avaliada por pulso de teste de 30 mseg a partir de um potencial retenção negativo de -120 mV ou -130 mV, em que praticamente todos os canais estão no estado de repouso. O valor de Kr é calculado por um modelo de ligação 1:1 convencional:
[0262] {Eq. Mat. 10}
Krespouso (Kr) = {[fãrmacojlmáx, fárrnaco/(lmáx, controle-lmáx, fármaco)} em que Krespouso (Kr) é uma constante de desassociação para o estado de repouso e [fármaco] é a concentração do composto, Imáx, controle-lmáx, fármaco são correntes de pico na ausência e presença do composto, respectivamente.
[0263] A afinidade do fármaco ao estado inativado de canais de Na (Kinativo ou K) é estimada a partir do deslocamento da curva de disponibilidade pelo composto. A interação do composto com o canal no estado inativado é avaliada pela seguinte equação:
[0264] {Eq. Mat. 11}
Kinativo (Ki) = {[fármaco] /((1+[fármaco]/Kr)*epx(-AV/k)-1)} em que Kinativo (Ki) é uma constante de desassociação para o estado inativo, -AV é o deslocamento de tensão induzido pelo composto de tensão máxima média da curva de Boltzmann e k é o fator de inclinação na presença do composto.
[0265] Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo. Por exemplo, as atividades (K) dos Exemplos 3 e 4 contra Nav1.7 são 0,96 microM e 0,52 microM, respectivamente.
[0266] Ensaio in vivo
Alodinina estática induzida por lesão por constrição crônica (CCI) em camundongos
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Camundongos machos Sprague-Dawley com 7 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. A alodinia estática induzida por CCI é avaliada pelo teste do cabelo de von Frey (VFH). A cirurgia é realizada de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Pain 1988, 33:87-107). Os animais são anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio. O nervo ciático comum esquerdo é exposto no nível do meio da coxa, sobre remoção de tecidos aderentes e quatro ligaduras são atadas de forma frouxa em torno dela ao usar fio de seda 4-0. A incisão é suturada e os camundongos são deixados a se recuperar em suas gaiolas com leito macio. Operação simulada é realizada da mesma maneira, com exceção da ligadura de nervo ciático. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar antes do dia do teste. No dia pós-operatório (POD) 14-28, realiza-se avaliação por meio de uma série de VFH calibrados (monofilamentos Semmes-Winstein) com força g de 0,4, 0,6, 1,2, 4, 6, 8 e 15. VFH começando com a força g de 2 é aplicado de maneira ascendente ou descendente de acordo com um método de Dixon cima-baixo modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata posterior operada com pressão ascendente constante até dobra durante aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, apresenta-se um estímulo mais forte. No caso de uma retirada da pata, escolhe-se o próximo estímulo mais fraco. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice-versa, aplicam-se mais 4 estimulantes. O padrão de classificação de 6 de respostas positivas e negativas é convertido em um limiar de remoção de pata de 50% (PWT) usando a seguinte fórmula:
[0267] {Eq. Mat. 12}
50% PWT (g) = (10ίχί+κδ’)/10.000
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136/147 em que Xf é o valor (em unidades de log) do VFH final usado, Ké o valor de tabela para o padrão de respostas positivas/negativas e δ é a diferença média entre estímulos em unidades log (aqui, 0,224) [0268] Nos casos em que as respostas contínuas positivas ou negativas são observadas todo o caminho até o final do espectro de estímulo, os valores de 0,25 e 15 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que apresentam alodinia estática (< 4 g de 50% PWT) por cirurgia CCI são selecionados para avaliação e randomizados para um 50% PWT quase igual em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente. Os camundongos são habituados à câmara durante pelo menos 20 minutos antes da medida. O 50% de PWT é medido no momento apropriado após administração do composto. A análise estatística é realizada por teste-t não pareado ou análise de variância unidirecional (ANOVA) com o teste de Dunnett post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
[0269] Hiperalgesia térmica induzida por adjuvante de Freund (CFA) completa em camundongos
Camundongos machos Sprague-Dawley com 6 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. A hiperalgesia térmica induzida por CFA é avaliada usando o aparelho de teste plantar (Ugo Basile), conforme descrito por Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88). Os animais são colocados em um instrumento que consiste em uma caixa de teste individual em uma mesa de vidro elevada e permitidos aclimatar durante pelo menos 10 minutos. Após a habituação, uma fonte de calor radiante móvel é se localiza situada sob a tabela e aplica-se estimulação por calor à superfície plantar da pata posterior direita. A latência para remover sua pata posterior é definida
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137/147 como latência de retirada da pata (PWL) em seg. O ponto de corte é fixado em 30 segundos para evitar danos aos tecidos. A CFA é preparada em uma concentração de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis h37 RA em parafina líquida. Após desinfecções com etanol 70%, os camundongos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 micrograma) na pata posterior direita. Dois dias após a injeção do CFA, o PWL é medido da mesma maneira supracitada. Os animais que apresentam diminuição do PWL (hiperalgesia) por injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para ter um PWL quase igual em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente. Os camundongos são habituados ao instrumento durante pelo menos 10 minutos antes de cada medida. O PWL é medido no momento apropriado após administração do composto. A análise estatística é realizada por teste-t não pareado ou ANOVA com o teste de Dunnett post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
[0270] Déficit de porte de peso induzido por CFA em camundongos
Camundongos machos Sprague-Dawley com 7 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. O déficit de porte de peso induzido por CFA (WB) é avaliado usando teste de Incapacitância (Linton Instrumentation). Os animais são habituados a uma caixa plástica acompanhada de um teste de Incapacitância antes do dia da injeção de CFA. No dia da injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata posterior é medida 3 vezes por camundongo usando o teste e a diferença na distribuição de peso, o peso na pata direita (injetada) menos o peso na pata esquerda (não injetada) é definido como o valor de déficit WB em g. A duração de cada medida é
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138/147 ajustada para 3 segundos. A CFA é preparada em uma concentração de 2-3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis h37 RA em parafina líquida. Após desinfecções com etanol 70%, os camundongos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 micrograma) na pata posterior direita. Dois dias após a injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata posterior é medida e o valor do déficit de WB é calculado da mesma maneira supracitada. Os animais que apresentam diminuição do déficit de WB (>30%) por injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para ser igual em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente. A distribuição de peso de cada pata posterior é medida no momento apropriado após administração do composto e o valor do déficit do WB é calculado conforme explicado previamente. A análise estatística é realizada por teste-t não pareado ou ANOVA com o teste de Dunnett post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
[0271] Alodinia estática induzida por incisão de pata em camundongos
Camundongos machos Sprague-Dawley com 7 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. A alodinia estática induzida por incisão de pata é avaliada pelo teste VFH. A cirurgia é realizada de acordo com o procedimento descrito por Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-501). Os animais são anestesiados inicialmente com mistura de isoflurano/02 3-4% em uma câmara anestésica e mantidos com 2-3% distribuídos através de um cone nasal. A superfície plantar da pata posterior direita é esterilizada com solução de iodo-povidona 7,5%. Uma incisão longitudinal de 1 cm é feita com uma lâmina número 11, através da pele e fáscia do aspecto plantar da pata, iniciando 0,5 cm a partir da borda proximal do calcanhar e estendendo-se em
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139/147 direção aos dedos. O músculo plantar é elevado usando fórceps e retraído. A origem muscular e a inserção permanecem intactas. Após hemostasia com pressão suave, a pele é aposta com 2 suturas de nylon 5-0. O local da ferida é coberto com pomada Terramycin e os camundongos são deixados a se recuperar em suas gaiolas com leito macio. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar durante 1 hora antes do dia do teste. No POD1, a avaliação é realizada por meio de uma série de VFH calibrados (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 and 26 g) Começando com a força g de 0,16 em uma forma ascendente ou descendente, cada VFH é apresentado à extremidade proximal do ferimento perto do calcanhar lateral com pressão ascendente constante até dobra durante aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata (resposta negativa), apresenta-se um estímulo mais forte. No caso de uma retirada da pata (resposta positiva), escolhe-se o próximo estímulo mais fraco. A menor quantidade de força necessária para provocar duas respostas positivas é definida como PWT em g. Nos casos em que as respostas contínuas positivas ou negativas são observadas todo o caminho até o final do espectro de estímulo, os valores de 0,008 e 26 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que apresentam < 1,4 de PWT por cirurgia incisional são selecionados para avaliação e randomizados para um PWT médio quase igual em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente. Os camundongos são habituados à câmara durante pelo menos 20 minutos antes da medida. O PWT é medido no momento apropriado após administração do composto. A análise estatística é realizada por teste-U de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis com teste de Dunn post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
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140/147 [0272] Alodinia estática induzida por paclitaxel de pata em camundongos
Camundongos machos Sprague-Dawley com 7 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. A alodinia estática induzida por paclitaxel é avaliada pelo teste VFH. O tratamento por paclitaxel é realizado de acordo com o método de Polomano RC et al. (Pain 2001,94: 293-304). O paclitaxel (2 mg) é injetado intraperitonealmente em quatro dias alternados (Dias 1,3, 5 e 7) em um volume de 1 mL/kg. A dose cumulativa é de 8 mg/kg. No grupo simulado, o veículo (uma mistura de Cremophor EL 16,7% e etanol 16,7% em soro fisiológico) é tratado como na mesma programação. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste de Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatar antes do dia do teste. Nos dias 15-29, a avaliação é realizada por meio de uma série de VFH com força g de 0,4, 0,6, 1,2, 4, 6, 8 e 15. VFH começando com a força g de 2 é aplicado de maneira ascendente ou descendente de acordo com um método de Dixon cima-baixo modificado descrito por Chaplan SR etal. (J Neurosci Methods 1994, 53: 5563). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata posterior operada com pressão ascendente constante até dobra durante aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, apresenta-se um estímulo mais forte. No caso de uma retirada da pata, escolhe-se o próximo estímulo mais fraco. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice-versa, aplicam-se mais 4 estimulantes. O padrão de classificação de 6 de respostas positivas e negativas é convertido em 50% PWT usando a seguinte fórmula:
{Eq. Mat. 13}
50% PWT (g) = (10ίχί+κδ’)/10.000 em que Xf é o valor (em unidades de log) do VFH final usado, Ké o valor de tabela para o padrão de respostas positivas/negativas e δ é a diferença média entre estímulos em unidades log (aqui, 0,224)
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Nos casos em que as respostas contínuas positivas ou negativas são observadas todo o caminho até o final do espectro de estímulo, os valores de 0,25 e 15 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que apresentam alodinia estática (< 4 g de 50% PWT) por tratamento de paclitaxel são selecionados para avaliação e randomizados para um 50% PWT quase igual em todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente. Os camundongos são habituados à câmara durante pelo menos 20 minutos antes da medida. O 50% de PWT é medido no momento apropriado após administração do composto. A análise estatística é realizada por teste-t não pareado ou ANOVA com o teste de Dunnett post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
[0273] Comportamentos nociceptivos induzidos por formalina em camundongos
Camundongos machos Sprague-Dawley com 6 semanas de idade são comprados da Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por a gaiola sob um clico noite-dia de 12h (luzes acesas às 7h) com acesso a alimento e água ad libitum. O teste de formalina é realizado durante o ciclo de luz. Os animais são aclimatados à câmara de ensaio durante pelo menos 30 minutos antes de injetar formalina. Um espelho é coloco atrás e/ou embaixo da câmara para auxiliar a observação. O 50 microL de solução de formalina 5% é injetado por via subcutânea na superfície plantar da pata posterior direita. Imediatamente após a injeção, os camundongos são colocados individualmente na câmara e registram-se os comportamentos relacionados à dor. Após o teste, o tempo gasto lambendo e/ou morder da pata injetada são contados em grupos de 5 minutos durante 45 minutos seguindo o tratamento de formalina. A soma do tempo gasto lambendo/mordendo em segundos do tempo 0 a 5 minutos é considerada como a fase inicial, ao passo que a fase tardia é considerada como a soma
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142/147 do tempo gasto lambendo/mordendo, normalmente de 15 a 45 minutos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistematicamente no momento apropriado antes da injeção de formalina. A análise estatística é realizada por teste-t não pareado ou ANOVA com o teste de Dunnett post-hoc comparado ao grupo de veículo.
Todos os compostos testados da invenção mostram atividades potentes neste modelo.
[0274] Ensaio de ligação de dofetilida humana
Células HEK293S transfectadas com HERG humana são preparadas e cultivadas internamente. As células coletadas são suspensas em 50 mM de Tris-HCI (pH 7,4 a 4 °C) e homogeneizadas usando um disruptor portátil Polytron PT 1200 definido na potência máxima por 20 segundos no gelo. Os homogeneizados são centrifugados a 48.000 x g a 4 °C durante 20 minutos. Os péletes são então suspensos novamente, homogeneizados e centrifugados mais uma vez da mesma forma. Os péletes finais são suspensos novamente em um volume apropriado de 50 mM de Tris-HCI, 10 mM de KCI, 1 mM de MgCL (pH 7,4 a 4 °C), homogeneizados, divididos em partes iguais e armazenados a -80 °C até o uso. Uma parte de frações de membrana é usada para a determinação de concentração da proteína usando o kit de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e leitor de placa ARVOsx (Wallac). Ensaios de ligação são conduzidos em um volume total de 30 microL em placas com 384 poços. A atividade é medida por PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnologia de polarização de fluorescência. Dez microL de compostos de teste são incubados com 10 microL de ligando de fluorescência (6 nM de derivado de dofetilida marcado com Cy3B) e 10 microL de membrana homogeneizada (6 microgramas de proteína) durante 120 minutos à temperatura ambiente. Ligação não específica é determinada durante 10 microM de E4031 na concentração final.
Todos compostos da invenção testados mostram valores IC50 superiores na ligação de dofetilida humana do que valores IC50 em ensaio
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FRET Nav1.7 ou Nav1.8. Os valores de IC50 elevados em atividades de ligação de dofetilida humana causam redução do risco de efeitos colaterais cardiovasculares.
[0275] Ensaio de estabilidade metabólica:
Meia-vida em microssomos de fígado humano (HLM)
Compostos de teste (1 microM) são incubados com 3,3 mM de MgCl2 e 0,78 mg/ml de HLM (HL101) ou 0,74 mg/ml de HLM (Gentest UltraPool 150) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37 °C na placa com placa de titulação de 96 poços. A mistura reacional é dividida em dois grupos, um sem P450 e um grupo P450. Adiciona-se nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) apenas à mistura reacional do grupo P450. (Sistema de geração de NADPH também é usado em vez de NADPH). Uma parte das amostras do grupo P450 é coletada no momento 0, 10, 30 e 60 minutos, em que 0 momento 0 minuto indicou 0 momento quando NADPH é adicionado na mistura de reação do grupo P450. Uma parte das amostras do grupo sem P450 é coletada no momento -10 e 65 minutos. Partes coletadas são extraídas com solução de acetonitrila contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugada em centrífuga (2000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS.
[0276] O valor de meia-vida é obtido ao se representar graficamente 0 logaritmo natural da proporção de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. O declive da linha de melhor ajuste através dos pontos produz a taxa de metabolismo (k). Esta é convertida a um valor de meia-vida usando as equações a seguir:
[0277] {Eq. Mat. 14}
Meia-vida = em 2/k [0278] Os compostos desta invenção mostram estabilidade preferencial, que mostram 0 uso prático mencionado acima.
[0279] Ensaio de interação de fármaco-fármaco
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Este método envolve essencialmente determinar inibição percentual da formação de metabolites a partir de sondas (Tacrine (Sigma A3773-1G) 2 microM, Dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, Diclofenac (Sigma D6899-1OG) 5 microM e Midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) em 3 microM de cada composto.
[0280] Mais especificamente, o ensaio é realizado da seguinte maneira. Os compostos (60 microM, 10 microL) são pré-incubados em 170 microL de mistura incluindo 0,1 mg de proteína/ml de microssomos de fígado humano, 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 1 mM de MgCl2 e sondas como substrato durante 5 minutos. A reação é iniciada ao adicionar 20 microL de NADPH 10mM (também se usa 20 microL de sistema gerador de NADPH, que consistem em NADP+ 10 mM, ácido DL-lsocítrico 50 mM e desidrogenase isocítrica 10 U/mL). A placa de ensaio é incubada a 37 °C. Adiciona-se acetonitrila à solução incubada no momento apropriado (por exemplo, 8 minutos).
A concentração de metabolites no sobrenadante é medida pelo sistema de LC/MS/MS.
O grau de interação de fármaco-fármaco é interpretado com base na geração percentual de metabolites na presença ou ausência de composto de teste.
Os compostos desta invenção mostram resultados preferenciais, que mostram o uso prático mencionado acima.
[0281] Ensaio de ligação da proteína plasmática
A ligação de proteínas plasmáticas do composto de teste (1 microM) é medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamentos do tipo placa com 96 poços. HTD96a (marca registrada), membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular 12.000-14.000, 22 x 120 mm) estão embebidas durante a noite em água destilada, então por 15 minutos em etanol a 30% e finalmente por 20 minutos em tampão de diálise (solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Usam-se plasma humano
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145/147 congelado, camundongos Sprague-Dawley e cães Beagle. O equipamento de diálise é montado e adicionado 150 microL de plasma enriquecido com composto a um lado de cada poço e 150 microL de tampão de diálise ao outro lado de cada poço. Após 4 horas de incubação a 37 °C por 150 r.p.m, partes iguais de plasma e tampão são amostradas. O composto no plasma e no tampão é extraído com 300 microL de acetonitrila contendo compostos padrão internos para análise. A concentração do composto é determinada com análise de LC/MS/MS.
A fração do composto não ligado é calculada pela equação (A) ou (B) a seguir:
[0282] {Eq. Mat. 15} (A) fu = 1-{ ([plasma]eq - [tampão]eq) / ([plasma]eq)} em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto no plasma e tampão, respectivamente [0283] {Eq. Mat. 16}
Cò/Cú./jx 4 (B) /«(%) ~ ——----------— x i00
Cp/Cis, p x % em que Cp é a área de pico do composto na amostra de plasma; Cis,p é a área de pico do padrão interno na amostra de plasma; Cb é a área de pico do composto na amostra de tampão; Cis,b é a área de pico do padrão interno na amostra de tampão;
e 4q3 é a reciprocidade da taxa diluição em plasma e tampão, respectivamente.
[0284] Os compostos desta invenção mostram ligação de proteína plasmática preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima.
[0285] Estudo da solubilidade aquosa de equilíbrio
A solução de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada composto é dispensada em cada poço de uma placa de placa de titulação de vidro com 96 poços. Solução tampão de fosfato de potássio (50 mM, 198 microL, pH 6,5) é adicionada a cada poço, e a mistura é incubada a 37 °C com agitação
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146/147 rotativa durante 24 horas. Após a centrifugação a 2000 g por 5 minutos, o sobrenadante é filtrado através da membrana Isopore de policarbonato. A concentração das amostras é determinada por um método de HPLC gradiente (J. Pharm. Sei. 2006, 95, 2115-2122).
[0286] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes, pedidos de patentes e artigos periódicos expedidos, citados neste pedido são, cada um, incorporados neste documento para referência em sua totalidade. Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência nas modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica prontamente irão notar que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção. Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Por conseguinte, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir.
Aplicabilidade Industrial [0287] Os derivados de amida da presente invenção são úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios relacionados a bloqueadores de canais Nav1.7 e/ou Nav1.8, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pósterapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente
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147/147 vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia e dor induzida por quimioterapia.

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da seguinte fórmula (I):
    [Quim. 1]
    Figure BR112019021736A2_C0001
    (!) caracterizado pelo fato de que:
    A é arila ou heteroarila;
    R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, OCH2CH2OCF3 e fluorobenziloxi;
    R2 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1 -6, (5) -O-alquila C1-6, (6) alquila C2-6, (7) cicloalquila C3-7, (8) -CN e (9) -(C=O)-NR6R7, em que a alquila C1-6, a -O-alquila C1-6, a alcenila C2-6 ou cicloalquila C3-7 é cicloalquila é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes;
    p é 0, 1,2, 3 ou 4;
    quando p é dois ou mais, cada R2 é igual ou diferente;
    R1 e R2 podem ser substituídos em qualquer lugar do anel A;
    X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S- e -S-CR8aR8b-;
    ZéCH, CR3 ou N;
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  2. 2/27
    R3 é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -Oalquila Ci-e;
    q é 0, 1,2 ou 3; quando q é dois ou mais, cada R3 é igual ou diferente;
    R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6, (3) alcenila C2-6, (4) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6, a alcenila C2-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, alquila -C1-6, -O-alquila C1-6 e cicloalquila C3-7 θ (5) arila substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, alquila C1-6, -O-alquila-Ci-6, cicloalquilaC3-7 e -O- cicloalquila C3-7;
    R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1 -6, (5) -O-alquila C1-6 e (6) alcóxi C1-6 alquila C1-6, em que a alquila C1-6, a -O-alquila C1-6 e a alquila C1-6 alcóxi C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    R5b e R5d são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila C1-6;
    R5apode formar uma cicloalquila C3-6 com R5b;
    R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
    R6 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) alquila C1-6 e (3) alquila C1-6 alcóxi C1-6, em que a alquila C1-6 ou a alquila C1-6 alcóxi C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila; R6 pode formar um
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  3. 3/27 anel com 4 a 7 membros com R7 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou uma ligação dupla;
    R8a e R8b são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em;
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -Oalquila Cie;
    R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) alquila Cie;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    A é fenila, piridila, pirazila, pirimidila, quinolila, isoquinolila, quinoxalila ou naftila;
    X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
    R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila e (4) alquila Ci-e, em que a alquila C1-6 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    R5b é hidrogênio;
    R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila Ci e;
    R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    3. Composto da seguinte fórmula (II):
    [Quim. 2]
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  4. 4/27
    Figure BR112019021736A2_C0002
    Figure BR112019021736A2_C0003
    (II) caracterizado pelo fato de que:
    WéCH, CR1, CR2 ou N;
    R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCH2CF3 e fluorobenziloxi;
    R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6 e (8) -CN;
    X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
    ZéCH, CR3 ou N;
    R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -Oalquila C1-6;
    R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) alquila C1-6 e (2) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio, hidroxila, alquila -C1-6, -O-alquila C1-6 e cicloalquila C3-7;
    R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila e (4) alquila C1-6 não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    R5b é hidrogênio;
    R5d é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquila C1-6;
    R5c pode formar uma cicloalquila C3-6 com R5d;
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  5. 5/27
    R8a e R8b são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em;
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -Oalquila Cie;
    R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) alquila Cie;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    4. Composto da seguinte fórmula (III):
    [Quim. 3]
    R3
    Figure BR112019021736A2_C0004
    (III) caracterizado pelo fato de que:
    Wé CH ou N;
    R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6, (5) -O-alquila C1-6 e (6) -CN;
    X é selecionado a partir do grupo consistindo em: -CR8aR8b-, -O-, -OCR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- e -S-;
    Zé CH ou N;
    R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em:
    (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila, (4) alquila C1-6 e (5) -Oalquila Ci-e;
    R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) alquila C1-6 e (2) cicloalquila C3-7, em que a alquila C1-6 ou a cicloalquila C3-7 é substituída ou não substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 161/184
  6. 6/27
    R5a e R5c são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxila e (4) alquila C1-6 não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: halogênio e hidroxila;
    R5b e R5d são hidrogênio;
    R8a e R8b são hidrogênio;
    R9 é hidrogênio;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:
    Wé N;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    6. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 162/184
  7. 7/27
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-metil-6-propionamida-N-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-N-(2-(3(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 163/184
  8. 8/27
    2-acetamido-6-metil-N-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    N-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    2-acetamido-N-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-6metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-N-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-propionamida-N-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 164/184
  9. 9/27
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    2-metil-6-propionamido-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
    2-metil-6-propionamido-N-(2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-metil-6-propionamido-N-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)tio)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 165/184
  10. 10/27
    2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-6metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamida-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-propionamido-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-6-metil-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-((6-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metil-A/-(2-((6(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)isonicotinamida;
    (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)-6-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 166/184
  11. 11/27 (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramido-6-metilisonicotinamida;
    (R) -N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)6-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    (R)-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
    2-metil-6-propionamido-N-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramido-N-(2-((7-(trifluorometil)quinolin-4il)oxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-propionamido-N-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 167/184
  12. 12/27
    2-metil-6-propionamido-N-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-N-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2il)oxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    2-butiramido-N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2pivalamidoisonicotinamida;
    N-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metil-2propionamidopirimidina-4-carboxamida;
    N-(2-((3-ciloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramido-6metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 168/184
  13. 13/27
    2-(ciclopropanocarboxamido)-N-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    N-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-isobutiramido-6metilisonicotinamida;
    N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
    N-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    N-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiramido-6-metilisonicotinamida;
    N-(2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-N-(2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 169/184
  14. 14/27
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    N-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometixi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)propil)isonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)isonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 170/184
  15. 15/27
    A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiamida-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-butiramida-A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)metil)ciclopropil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-metil-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 171/184
  16. 16/27
    2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-(ciclopropanecarboxamida)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    e
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 172/184
  17. 17/27
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-metil-6-propionamida-A/-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 173/184
  18. 18/27
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    (fí)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(3(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 174/184
  19. 19/27
    2-propionamida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(4(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)tio)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 175/184
  20. 20/27
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)tio)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)isonicotinamida;
    (R)-A/-(1 -((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan2-il)-6-metilisonicotinamida;
    (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    (R)-A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
    (R) -A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    (S) -A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)6-metilisonicotinamida;
    (R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    (R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    (R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 176/184
  21. 21/27 (fí)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-butiramida-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2pivalamidoisonicotinamida;
    A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metil-2propionamidopirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-((3-ciloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramida-6metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 177/184
  22. 22/27
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    A/-(2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2-isobutiramida-6metilisonicotinamida;
    A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2-metilpropan-2-il)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiramida-6-metilisonicotinamida;
    A/-(2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 178/184
  23. 23/27
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometixi)fenoxi)etil)-2(ciclopropanocarboxamido)pirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)amino)propil)isonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)propil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)propil)isonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-6metilisonicotinamida;
    A/-(3-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 179/184
  24. 24/27
    A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-metil-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metoxi-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2isobutiamida-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)metil)ciclopropil)-2(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidina-4-carboxamida;
    2-butiramida-A/-(1-(((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2il)oxi)metil)ciclopropil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-metil-A/-(2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6propionamidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 180/184
  25. 25/27
    2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-isobutiramida-6-metil-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(2-metil-4(trifluorometil)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2propionamidoisonicotinamida;
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)pirimidina-4-carboxamida;
    2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)-6metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    e
    A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2isobutiramidoisonicotinamida;
    ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    8. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
    9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, outro agente farmacologicamente ativo.
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 181/184
  26. 26/27
    10. Método para tratar uma condição ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos, em um animal, incluindo um ser humano, que compreende administrar, a um mamífero que necessite de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.
    11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-terapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia e dor induzida por quimioterapia; e combinações destes.
    12. Uso de um composto conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, solvato ou composição destes, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos.
    Petição 870190104483, de 16/10/2019, pág. 182/184
  27. 27/27
    13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dita condição ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, prurido, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios intestinais funcionais, doença inflamatória intestinal, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleias em salvas e de tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbios de humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, neuroendócrino distúrbios, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-terapêutica, dor radicular, dor nas costas, dor de cabeça ou pescoço, dor severa ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, acidente vascular cerebral, dor oncológica, distúrbios de epilepsia, causalgia e dor induzida por quimioterapia;
    e combinações destes.
    14. Composto conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou um pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal Nav1.7 e Nav1.8 estão envolvidos.
    15. Processo para preparar uma composição farmacêutica caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto ou prófármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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