JP5685203B2 - カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
ラットNav1.3チャネルおよびヒトNav1.3チャネルは、1988年および1998年/2000年にそれぞれクローン化された(FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998; Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000)。Nav1.3チャネルは、以前は、脳III型ナトリウムチャネルとして知られていた。Nav1.3チャネルは、相対的にラット胚の神経系に高レベルで存在しており、成体ラットではほとんど見られない。Nav1.3は、脊髄神経結紮(SNL)モデル、慢性絞扼性神経損傷(CCI)モデル、および糖尿病性神経障害モデル(J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black ら; Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Crannerら;Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj ら; J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hongら;Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim ら)における軸索切断により発現が上昇する。Nav1.3の発現上昇は、小型後根神経節(DRG)ニューロンにおけるナトリウム電流の急速な回復に寄与している(J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black ら)。これらの観察は、Nav1.3がニューロンの興奮性亢進に重要な寄与をしうることを示唆している。
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり;
ここでnは0または1であり、nが0のとき、Onの箇所に化学結合が存在し;
ここでl は0または1かつm は0または1であり、 l が0またはm が0のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、 l が0かつm が0のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し;
ここでnは0または1であり、n が0のとき、Onの箇所に化学結合が存在する)。
Rはハロゲン、またはC1-6 アルキル(これは、無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
ここでl は0または1であり、l が0のとき、Olの箇所に化学結合が存在し;
ここでArは、(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -O-フェニルまたは-O-ナフチル(該フェニルまたはナフチルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR6から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) -On-C1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -On-C3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR6から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -NR7R8、 (8) -S(O)2-N R7R8、(9) -S(O)t- R7(tは0、1または2)、(10) -NR7SO2 R8、(11) -(C=O)-NR7R8、(12) -NR7(C=O)R8 、(13) -CN、および(14) -NO2からなる群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-3,5-ジクロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-2-(p-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-2-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-3-(3-フルオロフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド;
(R)-3-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
(R)-5-tert-ブチル-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)フラン-3-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-5-フェニル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボキサミド;
(R)-3-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-4-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(R)-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-3-(1H-インドール-1-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド;
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R,E)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
(R,E)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド;
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパンアミド;
(R)-N-(1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ピコリンアミド;
(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド;
(R,E)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド
(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-3-クロロ-4-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-3-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノキサリン-2-カルボキサミド;
(R)-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド;
(R)-5-イソブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-3-(2-メチルチアゾール-4-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
(R)-3-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-3-フェノキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-5-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-5-メトキシ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-1,6-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-5-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-3-カルボキサミド;
トランス-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-1,5-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-5-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-5-フェニル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-5-ブロモ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-6-クロロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-6-フルオロ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(8-クロロキノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-5-メトキシ-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-3-フェノキシ-N-(1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-6-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)キノリン-2-カルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R,E)-3-(キノリン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(3-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(4-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)アセトアミド;
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-5-フルオロ-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(S)-4-イソプロピル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(S)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(1S*,2S*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-3-フェノキシベンズアミド;
(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ブタンアミド;
((S)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル;
((R)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル;
((R)-3-(4-クロロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
((S)-3-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
((S)-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
(R)-2-(2-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパンアミド;
(R)-2-(2,3-ジクロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(o-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(m-トリルオキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-2-アミノ-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド;
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸イソブチル;
((R)-1-オキソ-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸エチル;
N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
6-フルオロ-1-メチル-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
(R)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-2-(4-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ピコリンアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-4-フルオロ-3-フェノキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((5-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
(S)-4-(tert-ブチル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
3-(トリフルオロメトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-(トリフルオロメトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-N-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
3-(トリフルオロメトキシ)-N-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
4-(tert-ブチル)-N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
(R)-4-クロロ-2-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-4-(2-シアノプロパン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-3-クロロ-4-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-6-メトキシ-1-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアミド;
(S)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
2-(3-クロロフェノキシ)-N-((5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)アセトアミド;
(R)-2-(3-クロロフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)アセトアミド;
(R)-4-エチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-3-フルオロ-4-メチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-5-クロロ-2-メトキシ-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)キノキサリン-2-カルボキサミド;および
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド。
本発明はまた、電位依存性ナトリウムチャネルが関与する病態または障害の治療薬を製造するための、本明細書に記載の式(I)(式中、本明細書の式(I)に示されるように、Yが窒素原子であり、同時に(i) qが1かつrが0または(ii) qが0かつr が1のとき、Xは化学結合であってもよく、また本明細書の式(I)に示されるように、Yが炭素原子、Z が窒素原子、Wが窒素原子であって、同時に(i) qが1かつrが0または(ii) qが0かつr が1のとき、Xは化学結合であってもよく;その他の記号の定義は、本明細書の記載と同じである)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
・鎮静薬、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン;
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンのデスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
TEMPO 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ
tR 保持時間
MHz メガヘルツ
NMR 核磁気共鳴
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
装置:ZQまたはZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きWaters Alliance HPLC system。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド-d6(99.9%D)を用いて270MHz(JEOL JNM−LA 270分光計)、または300MHz(JEOL JNM−LA300分光計)で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して、parts per million(ppm)で示した。使用した慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br.=ブロードなどである。化学記号は、μm(マイクロメーター)、μL(マイクロリットル)、μg(マイクログラム)、M(モル/リットル)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)の通常の意味を示す。
装置: Waters MS−trigger Autopurification(登録商標) System (2525 Binary pump module、2767 Sample manager、2996 PDA 検出器 およびZQ2000 マススペクトロメーター)
カラム:XBridge(登録商標)Prep C18、5μm,19×50mm
カラム温度:周囲温度(室温)
流速:20mL/分
移動相A:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液
移動相B:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)アンモニア水溶液
溶出:選択した移動相で最適化した勾配プログラム
実行時間:7分
装置:Biotage SP System
カラム:Hi−Flash(登録商標)カラムシリカゲル40μm、60Å
カラム温度:室温
溶媒:
低極性溶媒:ヘキサン
高極性溶媒:酢酸エチル
装置:Shimadzu Preparative−HPLC system
カラム:DAICEL Chiralpak AD−H、20×250 mm
DAICEL Chiralpak AS−H、20×250mm
DAICEL Chiralcel OJ−H、20×250mm
DAICEL Chiralcel OD−H、20×250mm
カラム温度:40℃
溶媒:
A1:n−ヘキサン
B1:エタノールまたは2−プロパノール
溶出:選択したカラムと移動相で最適化した無勾配条件
装置:TUV検出器およびZQマススペクトロメーター付きWaters Acquity Ultra Performance LC
カラム:XTerra MS C18、3.5μm、2.1×30mm
カラム温度:45℃
溶媒:
A1:アセトニトリル
B1:5mM 酢酸アンモニウム水溶液
アキラル逆相UPLC:
装置:TUV検出器およびZQ2000マススペクトロメーター付きWaters Acquity Ultra Performance LC(UPLC(登録商標))
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18、2.1×100mm、1.7μm
カラム温度:60℃
流速:0.7mL/分
溶媒:
A1:10mM 酢酸アンモニウム水溶液
B1:アセトニトリル
(R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
6-メチルピリジン-3-オール (5.0 g, 46 mmol)のDMF (45 mL)溶液に炭酸セシウム(16.5 g, 53 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(7.1 g, 53 mmol)を室温で加えた。室温で18時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(3:1 (v/v))で溶出して精製し、3.9 g (収率52%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.49 (3H, s), 1.21-1.34 (1H, m), 0.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.37 (2H, q, J = 5.9 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値164.3, tR = 2.07分
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルピリジン(3.9 g, 24 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液に3-クロロ過安息香酸(7.6 g, 32 mmol)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。有機層をジクロロメタンで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を無水酢酸(50 mL)に溶解し、混合物を100℃で2時間攪拌した。溶媒の半分は減圧で留去した。残渣をメタノール(50 mL)に溶解した。炭酸カリウム(20 g, 143 mmol)を混合物に注意深く加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、4.5 g (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.70 (2H, s), 3.85 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.28 (1H, m), 0.75-0.63 (2H, m), 0.40-0.28 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値180.3, tR = 2.09分
(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(4.5 g, 25 mmol)のジクロロメタン(50 ml)溶液中に、15%臭化カリウム水溶液(20 mL)を加え、次いで飽和重炭酸塩溶液(20 ml)を加えた。得られた二層性混合物を氷浴で冷却し、TEMPO(200 mg, 1.3 mmol)を加えた。1分間攪拌後、5 %次亜塩素酸ナトリウム(30 ml)を滴下した。反応混合物は10分間攪拌した。溶液を分液漏斗に注ぎ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(10.1 g, 63 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(3.1 g, 25 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を18時間室温で攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、6.2 g (収率87%)の表題化合物をフレーク状固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (10H, m), 0.67-0.73 (2H, m), 0.39-0.42 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値281.2, tR = 2. 98分
(R,E)-N-((5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.2 g, 22 mmol)溶液をジクロロメタン(110 ml)に溶解した。臭化メチルマグネシウム(44 ml, 44 mmol, 1.0M, THF中)を混合物に−78℃で滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、3.2 g (収率49%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (10H, m), 0.59-0.75 (2H, m) 0.34-0.44 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値297.3, tR = 2. 81分
(R)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.2 g, 10.9 mmol)を10N塩酸/メタノール(50 mL)に溶解した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を窒素気流によって濃縮し、白色沈殿物を得た。この固体をろ過して集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して3.2 g (収率49%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (3H, brs), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.55 (2H, m), 4.56 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (1H, m), 0.70-0.60 (2H, m), 0.45-0.35 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値193.3, tR = 1.90分
(R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−1の工程3と同様にして(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.94 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.45 (6H, m), 5.19 (2H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値317.2, tR = 3.15分
アミン中間体−1の工程−4と同様にして(R,E)-N-((5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.23 (2H, d, J = 2.2 Hz), 5.09 (2H, s), 4.57 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値333.2, tR = 2.97分
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-N-((R)-1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (2H, brs), 8.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65-6.25 (7H, m), 6.01 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 4.45 (1H, m), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値229.3, tR = 2.24分
(R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
2-ブロモ-5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン (1.5 g, 5.3 mmol) およびシアン化亜鉛 (0.81 g, 6.9 mmol)のDMF (20 mL) 混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.61 g, 0.53 mmol) を室温で加えた。60℃で4時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、0.69 g (収率57%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.28 (3H, m), 7.24-7.05 (2H, m), 5.24 (2H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値229.3, tR = 2.94分
反応物5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピコリノニトリル(690 mg, 3.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にDIBAL-H (3.7 mL, 3.6 mmol, 0.99 M)を−78℃で加えた。−78℃で4時間攪拌後、メタノール(2 mL)を混合物に加えた。1N 塩酸(0.5 mL)を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物にpHが中性になるまで加えた。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(1.2 g, 7.6 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(370 mg, 3.0 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、360 mg (収率36%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.23-7.05 (2H, m), 5.26 (2H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値335.3, tR = 3.14分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-N-((5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.05 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.60-4.50 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値351.3, tR = 2.97分
アミン中間体−1の工程-5と同様にして (R)-N-((R)-1-(5-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (2H, brs), 8.40 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55-7.35 (2H, m), 7.30-7.08 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.78 (1H, m), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.34分
(R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン
アミン中間体−1の工程-1と同様にして2,6-ジメチルピリジン-3-オールおよびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルから製造した。
2,6-ジメチルピリジン-3-オール (5.0 g, 41 mmol)および炭酸セシウム (15 g, 47 mmol)のDMF(50 mL)懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(11 mL, 47 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。室温で18時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、8.3 g (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.48 (6H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値206.2, tR = 2.58分
アミン中間体−1の工程-2と同様にして2,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジンから微量生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.68 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.05 (1H, brs) (微量生成物)
アミン中間体−1の工程-3と同様にして(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値323.2, tR = 3.00分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.42 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s).
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値235.3, tR = 2.24分
(R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン
アミン中間体−1の工程-2と同様にして2,6-ジメチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジンから主生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.09 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.52 (3H, s), 1.64 (1H, brs), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 2.17分
アミン中間体−1の工程-3と同様にして(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, s), 7.28 (2H,s), 4.44 (2H, m), 2.60 (3H, s), 1.27 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値323.2, tR = 2.84分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.86 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.48 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s)
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(6-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.43 (3H, brs), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz).
(R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エタンアミン
水素化ナトリウム (640 mg, 16 mmol, 60%)のDMF (20 mL)懸濁液に(2-フルオロフェニル)メタノール(1.9 g, 15 mmol)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、6-クロロニコチノニトリル(2.6 g, 19 mmol)を混合物に注いだ。反応混合物を室温で14時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(19:1 (v/v))で溶出して精製し、中間体を得た。中間体をジクロロメタン (30mL)に溶解した。DIBAL−H (6.3 mL, 6.4 mmol, 0.99 M)をこの混合液に−78℃で加えた。−78℃で4時間攪拌後、メタノール(2 mL)を混合物に加えた。1N 塩酸 (0.5 mL) を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物にpHが中性になるまで加えた。有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。硫酸銅(II)(2.3 g, 14 mmol)と、次いで(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(700 mg, 5.8 mmol)とを混合物に加え、得られた混合物を18時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、155 mg (収率3%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.62 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 7.30-7.53 (2H, m), 7.07-7.18 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.53 (2H, s), 1.26 (9H, s).
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-N-((6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 4.55-4.59 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (9H, s).
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-N-((R)-1-(6-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.60 (2H, brs), 8.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.2 Hz), 7.51-7.61 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (2H, m), 5.41 (2H, s), 4.40-4.44 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.44分
(R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
6-メチルピリジン-3-オール(0.5 g, 4.6 mmol)のトルエン (6 mL)溶液に(1-メチルシクロプロピル)メタノール(0.59g, 6.9 mmol)を加え、窒素雰囲気下で攪拌した。シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン(CMBP, 2.5ml, 9.53 mmol)をこの溶液に加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を留去した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(2:1 (v/v))で溶出して精製し、820 mg (定量的収率)の表題化合物を茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 3.74 (2H, s), 2.48 (3H, s) 1.24 (3H, s), 0.31-0.56 (4H, m) , LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値178.3, tR = 2.54分
アミン中間体−1の工程-2と同様にして2-メチル-5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジンから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 4.70 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.83 (1H, brs), 1.25 (3H, s), 0.45-0.58 (4H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値194.32, tR = 2.37分
アミン中間体−1の工程-3と同様にして(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メタノールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.85 (2H, s), 1.28 (9H, s), 1.24 (3H, s), 0.51-0.59 (4H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値295.3, tR = 3.14分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 4.52-4.56 (2H, m), 3.75 (2H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 1.23 (3H, s) 0.44-0.56 (4H, m) , LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値311.3, tR = 2.95分
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-((1-メチルシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.52 (2H, brs), 8.34 (1H, s), 7.52 (2H, s), 5.80 (2H, brs), 4.48 (1H, m), 3.88 (2H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, s), 0.41-0.56 (4H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値207.3, tR = 2.07分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-アミン
アミン中間体-4の工程-1と同様にしてキノリン-3-オールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.50 (2 H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (2H, q, J = 8.0 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値228.3, tR = 2.90分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン(1.13 g, 5.0 mmol)および酸化(IV)白金(50 mg)のTFA(8 mL)混合物を室温で12時間、水素雰囲気下(1気圧)で攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(10:1〜7:1)で溶出して精製し、495 mg (収率43%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.93-1.75 (4H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値232.3, tR = 2.84分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(495 mg, 2.1 mmol)および3-クロロ過安息香酸(約75%, 739 mg, 3.2 mmol)のジクロロメタン (10 mL)混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して740 mgの粗表題化合物を得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値248.3, tR = 2.52分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン1-オキシド(530 mg, 2.1 mmol)および無水酢酸(3 mL)の混合物を100℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、無水酢酸を減圧下で留去した。残渣にメタノール(5 mL)および炭酸カリウム(1.77 g, 13 mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、混合物をセライトパッドに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1〜1:2)で溶出して精製し、193 mg (収率36%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.69 (1H, brt, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.64 (1H, s), 2.85-2.75 (2H, m), 2.31-2.20 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.88-1.75 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値248.2, tR = 2.52分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-オール (193 mg, 0.78 mmol)および酸化マンガン(IV)(543 mg, 6.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣の固体をジエチルエーテルで洗浄し155 mg (収率81%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.03 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.20 (2H, quintet, J = 5.9 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値246.3, tR = 2.48分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン(155 mg, 0.63 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(88 mg, 1.3 mmol)および酢酸ナトリウム(104 mg, 1.3 mmol)のエタノール-水(3:1, 4 mL)混合物を2時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、167 mgの粗表題化合物を茶色固体として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.79-2.68 (2H, m), 1.95-1.75 (4H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値261.3, tR = 2.62分
3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-6,7-ジヒドロキノリン-8(5H)-オン オキシム (167 mg)および10% パラジウム−炭素(100 mg)のメタノール(7 mL)混合物を、室温で24時間、水素雰囲気下(4気圧)で攪拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、NH−ゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1〜0:1)で溶出して68 mg (収率43%) の表題化合物を淡茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 7.96 (1H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 2.90-2.68 (2H, m), 2.24-2.13 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.85-1.66 (2H, m) (NH2に由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値247.3, tR = 2.14分
(R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
60%水素化ナトリウム(0.219 g, 5.71 mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(0.257 ml, 3.57 mmol)のN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(6 ml)溶液に0℃で加え、1時間攪拌した。次いで、3,5-ジフルオロピコリノニトリル(1.0 g, 7.1 mmol)のN,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(4 mL)溶液を反応混合物に加え、室温で20時間攪拌した。次いで、2,2,2-トリフルオロエタノール(0.257 ml, 3.57 mmol)および60%水素化ナトリウム(0.22 g, 5.7 mmol)を反応混合物に加え、室温で3時間攪拌した。反応後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(6:1〜4:1)で溶出して精製し、398 mg (収率25%)の表題化合物を油状溶液として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.7 Hz).
アミン中間体-3の工程-2と同様にして3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, s) 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.2 Hz), 4.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.30 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値327.2, tR = 2.94分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-N-((3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 1.5, 2.2 Hz), 4.70-4.88 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値343.2, tR = 2.92分
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-N-((R)-1-(3-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 2.00分
(R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
アミン中間体−4の工程-1と同様にして、市販されている5-ヒドロキシ-3-メチルピコリノニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.58 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値217.3, tR = 2.79分
アミン中間体-3の工程-2と同様にして3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリノニトリルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値323.3, tR = 3.02分
アミン中間体−1の工程-4と同様にして(R,E)-2-メチル-N-((3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 8.13 (1H, d, J = =3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.69 (1H, quintet, J = 6.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.38 (3H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値339.3, tR = 2.95分
アミン中間体−1の工程-5と同様にして(R)-2-メチル-N-((R)-1-(3-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値235.3, tR = 2.20分
(S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩
[α]D 22 -16.7° (c = 1.61, MeOH)
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸
6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(300 mg, 1.2 mmol)のアセトニトリル溶液(5 ml)に炭酸カリウム(1.0 g, 7.4 mmol)およびヨードメタン(350 mg, 2.5 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。固体をろ過して除き、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル= 4/1で溶出して239 mg (収率75%, 主生成物)の表題化合物を白色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.24 (3H, s), 4.06 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値259.1; tR = 3.15分
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(50 mg, 0.19 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム(0.2 ml, 4.0 mmol)を室温で加えた。混合物を90℃で3時間攪拌しながら還流した。室温に冷却後、2N 塩酸をpHが4.0になるまで混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸マグネシウムとを分けた後、溶媒を減圧下で留去し、47 mg (定量的収率) の表題化合物を白色固体として得、これはさらに精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値245.0; tR = 2.57分
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸
カルボン酸中間体−1の工程1と同様にして、微量生成物として製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (3H, s), 4.06 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値259.1, tR = 2.99分
カルボン酸中間体−1の工程2と同様にして2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-3-カルボン酸メチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値245.0, tR = 2.52分
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (100 mg, 0.39 mmol)、ヨードメタン(36 μL, 0.58 mmol)および炭酸カリウム(134 mg, 0.97 mmol)のDMF混合物を、室温で7時間攪拌した。次いで、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで(3回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(20:1〜10:1)で溶出して精製し、95.3 mg (収率90%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.11 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.4 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値272.1, tR = 3.45分
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (90 mg, 0.33 mmol) および2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.42 mL, 0.83 mmol) のメタノール(2 mL)混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、2 mol/L 塩酸を加え、生成した沈殿物をろ過して集め、75.6 mg (収率94%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.23 (1H, br), 8.12 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, s), 4.08 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値242.1, tR = 2.88分
1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(460 mg, 2.5 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.52 mL, 3.7 mmol)を0℃で加え、得られた混合物を同一温度で1時間、さらに室温で1時間攪拌した。次いで、混合物に水に注ぎ、生成した沈殿物をろ過して集め、583 mg (収率83%)の表題化合物を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (1H, br), 8.72 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値280.0, tR = 3.20分
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]エタノン(200 mg, 0.71 mmol)および炭酸カリウム(246 mg, 1.8 mmol)のDMF(2 mL)混合物に、ヨードメタン(0.067 mL, 1.1 mmol)を室温で加えた。同一温度で2時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をEtOAc(酢酸エチル)-ヘキサン(2:1, 2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、195 mg (収率93%)の表題化合物を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.99 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値296.0, tR = 3.32分
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)エタノン (195 mg, 0.66 mmol)および20%水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)の混合物を10時間攪拌還流した。室温に冷却した後、混合物を1 M塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を2−プロパノールで洗浄し、107 mg (収率67%)の表題化合物を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値242.1, tR = 2.84分
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸
アミン中間体-4の工程-1と同様にして5-ヒドロキシピコリン酸エチルから製造した(EP1748048)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.9 & 8.8 Hz), 4.52-5.52 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値250.3, tR = 2.72分
5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピコリン酸エチル(253 mg, 1.0 mmol)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)のメタノール(5 mL)混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で留去した。残渣に水(2 mL)および2 mol/L塩酸(pH〜4)を加えた。生成した沈殿物をろ過して集め、118 mg (収率52%)の表題化合物を灰色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.9 & 8.8 Hz), 4.99 (2H, q, J = 8.8 Hz) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値222.3, tR = 1.59分
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
水素化ナトリウム (約60%, 21 mg, 0.52 mmol)のDMSO(1 mL)懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム (115 mg, 0.52 mmol)を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。次いで、(E)-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチル (Synlett, (9), 1319-1322 (2006)) (100 mg, 0.44 mmol)を混合物に加え、混合物を室温で1時間攪拌し、60℃で20時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水(30 mL)に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出して精製し、23 mg (収率21%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7,19 (2H, m), 7.16-7.07 (1H, m), 6.79 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.71 (3H, s), 2.65-2.55 (1H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.61-1.51 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 8.0 Hz), .1.35-1.25 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値244.4, tR = 3.22分
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル (20 mg, 0.082 mmol)および2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL, 0.40 mmol)のメタノール(3 mL)混合物を、60℃で3時間攪拌した。室温に冷却した後、2 mol/L塩酸(0.20 mL, 0.40 mmol)を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣にTHF(2 mL)を加え、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、25 mgの表題化合物を淡黄色油状物として得た。これは、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.20 (2H, m), 7.18-7.09 (1H, m), 6.82 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.75-2.64 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値216.4, tR = 2.72分
トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
水素化ナトリウム (約60%, 240 mg, 6.3 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(1.33 g, 5.9 mmol)のTHF(5 mL)溶液を滴下して加えた。室温で0.5時間攪拌後、7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(J. Med. Chem., 48 (19), 6023-6034 (2005)) (1.10 g, 3.48 mmol)のTHF(5 mL)溶液を0℃でこの混合物に加えた。得られた混合物を0℃で0.5時間、室温で19時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の固体を酢酸エチルで洗浄し、864 mg (収率65%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 8.03 (1H, s), 7.85-7.75 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.15 (3H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.2 & 12.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 1.33 (3H, t, J =7.2 Hz)
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.13 (1H, dt, J = 4.3 & 7.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.9 & 12.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.51-2.42 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.92-1.84 (1H, m), 1.61-1.52 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33-1.20 (1H, m).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(7-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.1-6.8 (3H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.70-1.60 (1H, m), 1.48-1.35 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.57分
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した(J. Med. Chem., 41 (25), 4995-5001 (1998))。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.95 (1H, dd, J = 4.6 & 9.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.79-7.68 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 2.6 & 8.6 Hz), 7.29-7.24 (2H, m), 7.11 (1H, dt, J = 2.6 & 8.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値388.2, tR = 3.52分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.86 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.30-7.17 (4H, m), 7.09-7.00 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.46-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.88-1.80 (1H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.20 (1H, m)., LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値402.3, tR = 3.54分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (1H, brs), 7.36-7.22 (3H, m), 6.98-6.88 (1H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.42-1.28 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.59分
トランス-2-(1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-トシル-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s), 7.90-7.75 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値370.2, tR = 3.44分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値384., tR = 3.44分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.18 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.48-1.30 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値200.3, tR = 2.52分
トランス-2-(5-シアノ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして3-ホルミル-1-トシル-1H-インドール-5-カルボニトリルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.39 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値395.2, tR = 3.40分
カルボン酸中間体-6の工程-1およびカルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして(E)-3-(5-シアノ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値227.3, tR = 2.39分
トランス-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
水素化ナトリウム (240 mg, 5.9 mmol)のTHF(10 mL)懸濁液に、1H-インドール-7-カルバルデヒド(570 mg, 3.9 mmol)を室温で加えた。室温で20分間攪拌した後、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.1 g, 5.9 mmol)を混合物に注いだ。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで(2回)抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(4:1 (v/v))で溶出して精製し、1.0 g (収率89%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.73 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.34 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値300.2, tR = 3.15分
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-トシル-1H-インドール-7-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.65-7.55 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.10 (3H, m), 6.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値370.3, tR = 3.40分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.29-4.19(2H, m), 3.17 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.92 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.24 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値384.2, tR = 3.42分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 1.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.44 (1H, t, J = 1.5 Hz), 2.79 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.34 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値200.3, tR = 2.62分
トランス-2-(1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-トシル-1H-インドール-2-カルバルデヒドから製造した(Heterocycles, 76(2), 1155-1170;2008)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして (E)- 3-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.19 (5H, m), 6.28 (1H, s), 4.28-4.11 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.35-1.22 (4H, m).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, m), 6.14 (1H, s), 2.60 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.41 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値202.3, tR = 2.59分
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.089 g, 11.16 mmol)およびトリエチルアミン (3.92 ml, 27.9 mmol)を、5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (2.0 g, 11.16 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に加え、室温で5分間攪拌した。次いで、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.140 g, 11.16 mmol)を加え、20時間攪拌した。反応後、溶媒を留去した。残渣は最低容量のアセトンに懸濁し、不溶性の白色固体をろ過して除いた。減圧後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して精製し、690 mg (収率28%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, dt, J = 9.5, 2.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.32 (3H, s).
水素化アルミニウムリチウム(0.094 g, 2.488 mmol)を5-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(0.691 g, 3.11 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%アンモニア溶液を、水素化リチウムアルミニウムの色が灰色から白色に変化するまで反応混合物に滴下した。次いで、ジクロロメタンおよびセライトを反応混合物に加え、30分間攪拌した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、523 mgの粗表題化合物を得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (1H, s), 9.13 (1H, brs), 7.42-7.36 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 9.2, 2.6 Hz).
塩化p-トルエンスルホニル(2.445 g, 12.82 mmol)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.196 g, 1.603 mmol)およびトリエチルアミン(2.253 ml, 16.03 mmol)を5-フルオロ-1H-インドール-2-カルバルデヒド(0.523 g, 3.21 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に加え、室温で20時間攪拌した。反応後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して精製し、823 mg (収率81%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.5 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 10.0, 4.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.29-7.19 (4H, m), 2.34 (3H, s).
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.05 (4H, m), 6.90 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして (E)-3-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-6.98 (2H, m), 6.23 (1H, s), 4.23 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.35 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (1H, m).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.1 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 10.3, 2.6 Hz), 6.81 (1H, dt, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 1.8 Hz), 2.48 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.42 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値220.3, tR = 2.64分
トランス-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 7.88-7.72 (5H, m), 7.32-7.20 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.2 & 10.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして (E)-3-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.70 (3H, m), 7.6-7.3 (4H, m), 6.95-6.86 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72-2.62 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.87-1.79 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.35-1.25 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(4-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値218.3, tR = 2.52分
トランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(キノリン-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.80-2.73 (1H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 1.82-1.75 (1H, m), 1.71-1.64 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値242.2, tR = 3.09分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 2.75 (1H, br), 2.20 (1H, br), 1.68-1.48 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値212.2, tR = 2.27分
トランス-2-(1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-11の工程-1と同様にして(E)-3-(1H-インダゾール-3-イル)アクリル酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93-7.84 (4H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.84 (3H, s), 2.37 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値357.2, tR = 3.32分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)アクリル酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.73 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33-2.27 (1H, m), 1.72-1.62 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値371.2, tR = 3.25分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-トシル-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸メチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (1H, br), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 2.77-2.65 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.58-1.47 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値201.3, tR = 2.29分
トランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にしてキノリン-7-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 4.4 & 8.0 Hz), 6.62 (1h, d, J = 16.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値228.3, tR = 2.82分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(キノリン-7-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ *8.91-8.85 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.76-2.67 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 1.54-1.45 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 8.0 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値242.3, tR = 2.79分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(キノリン-7-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (1H, d, J = 4.4Hz), 8.31 (1H, d, , J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 4.4 & 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.66-2.58 (1H, m), 2.03-1.95 (1H, m), 1.57-1.50 (2H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値212.3, tR = 2.13分
トランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-メチル-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値230.3, tR = 3.15分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 2.72-2.63 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.66-1.59 (1H, m), 1.44-1.35 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値244.3, tR = 3.17分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, br), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50-2.44 (1H, m), 1.85-1.77 (1H, m), 1.47-1.38 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値214.2, tR = 2.67分
トランス-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.70 (6H, m), 7.34-7.25 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値388.2, tR = 3.57分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.2 & 9.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.1 & 8.8 Hz), 7.28-7.22 (2H, m), 7.00 (1H, dt, J = 2.2 & 8.8 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.50-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.87-1.80 (1H, m), 1.61-1.53 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.21 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値402.2, tR = 3.48分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(6-フルオロ-1-トシル-1H-インドール-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値218.3, tR = 2.54分
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
水素化ナトリウム(60%, 650 mg, 16.3 mmol)のトルエン(25 mL)懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル(3.64 g, 16.3 mmol)のトルエン(5 mL)溶液を0℃で滴下して加えた。室温で10分間攪拌した後、2-((4-クロロフェノキシ)メチル)オキシラン(1.50 g, 8.1 mmol)を加え、混合物を攪拌しながら1日還流した。室温に冷却した後、混合物を食塩水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出して精製し、1.25 g (60%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 6.6 & 10.2 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 6.6 & 10.2 Hz), 1.93-1.82 (1H, m), 1.71-1.65 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.01-0.93 (1H, m), 0.90-0.76 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値255.2, tR = 3.25分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (2H,d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 5.9 & 10.3 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 6.6 & 10.3 Hz), 2.00-1.90 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.41-1.32 (1H, m), 1.12-1.05 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値225.2, tR = 2.80分
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にしてイソキノリン-3-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (300 MHz, CDCl3) 9.25 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.75-7.62 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値228.2, tR = 2.99分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして (E)-3-(イソキノリン-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1.77-1.63 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.6 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(イソキノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値214.3, tR = 2.40分
トランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(キノリン-3-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.68 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 7.54 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.73 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値242.3, tR = 2.85分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(キノリン-3-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.71 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 2.63 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値214.3, tR = 2.30分
2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.26-7.16 (2H, m), 6.56 (1H, t, J = 73 Hz), 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.09 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 6.52 (1H, t, J = 74 Hz), 4.19 (2H, m), 2.71 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-2 と同様にしてトランス-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値228.2, tR = 2.66分
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.93 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 8.9, 3.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.75 (3H, s), 2.62 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値209.2, tR = 2.59分
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸
水素化ナトリウム(60%, 55 mg, 1.4 mmol)のDMF(5 mL)懸濁液にインドール(135 mg, 1.2 mmol)を加えた。室温で10分間攪拌後、2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチル(307 mg, 1.4 mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出して精製し、153 mg (54%)の表題化合物を淡茶色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.60 (1H, m), 7.42-7.09 (4H, m), 6.57-6.50 (1H, m), 4.22-4.02 (4H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.69-1.62 (1H, m), 1.31-1.25 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-0.87 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値244.3, tR = 3.17分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.61 (1H, m), 7.43-7.08 (4H, m), 6.58-6.50 (1H, m), 4.20-4.06 (2H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.70-1.62 (1H, m), 1.36-1.27 (1H, m), 1.01-0.94 (1H, m) (COOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値214.3, tR = 2.72分
トランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-11の工程-1と同様にして1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値230.2, tR = 2.62分
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.40 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32 (3H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値300.2, tR = 3.09分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.67 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.40-1.25 (7H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値314.2, tR = 3.10分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-1H-インドール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, s), 2.76 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.32 (3H, s).
トランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(2-クロロピリジン-4-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.04 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.46 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.29 (3H, t, 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値226.2, tR =2.82分
トランス-2-(2-クロロピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(250 mg, 1.1 mmol)およびイソプロピルアミン(393 mg, 6.7 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、炭酸セシウム(1.1 g, 3.3 mmol)、キサントホス(224 mg, 0.4 mmol)および酢酸パラジウム(50 mg, 0.2 mmol)を室温で加えた。混合物を密封し、100℃で14時間攪拌した。ろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル= 6/1で溶出して100 mg (収率36%)の表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.18 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.11 (1H, s), 4.32 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (1H, m), 2.36 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.33-1.18 (10H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値249.3, tR = 2.04分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にしてトランス-2-(2-(イソプロピルアミノ)ピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値221.3, tR = 0.82分
2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 6.85-6.80 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.73 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値384.2, tR = 3.47分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(1-トシル-1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, brs), 7.33-7.24 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.58 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値202.2, tR = 2.38分
2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして8-クロロキノリン-2-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値262.1, tR = 3.24分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(8-クロロキノリン-2-イル)アクリル酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値276.1, tR = 3.40分。
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(8-クロロキノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値248.2, tR = 2.82分
2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-メチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.35 ( 1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.09 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値231.2, tR = 2.88分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.04 (3H, s), 2.67 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値245.3, tR = 2.95分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.98 (3H, s), 2.49 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.48-1.43 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値217.2, tR = 2.37分
2-(1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして1-トシル-1H-インドール-5-カルバルデヒドから製造した。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値370.2, tR = 3.45分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.88 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値384.3, tR = 3.45分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(1-トシル-1H-インドール-5-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, brs), 11.1 (1H, s), 7.36-7.30 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, s), 2.49 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.49-1.37 (2H, m).
2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (5H, m), 7.19 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.72-6.69 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.30 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値267.2, tR = 3.03分
2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程-1:(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.02 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値229.2, tR = 3.22分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.99 (1H, m), 6.89 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値243.2, tR = 3.27分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.10 (2H, m), 2.48 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.45-1.35 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値213.2, tR = 2.72分
2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.65-6.55 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 2.57 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値239.3, tR = 3.13分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.79 1H, m), 6.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.34 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.40-1.30 (2H, m), LCMS (方法A) m/z: M-1 観測値209.2 tR = 2.60分
2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸
工程-1:(E)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル
カルボン酸中間体-7の工程-1と同様にして2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.77-6.65 (3H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値231.2, tR = 3.18分
カルボン酸中間体-6の工程-1と同様にして(E)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクリル酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66-6.50 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.40 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.58-1.44 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値245.2 tR = 3.23分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.10 (2H, m), 2.17 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.45-1.30 (2H, m), LCMS (方法A) m/z M-1 観測値215.2 tR = 2.65分
2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
3,4-ジアミノベンゾニトリル(326 mg, 2.45 mmol)、トランス-2-(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(323 mg, 2.04 mmol)、およびトリエチルアミン(1.44 mL, 10.2 mmol)のDMF(10 mL)混合物に、HBTU(1.01 g, 2.66 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸(10 mL)を加え、混合物を90℃で12時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/酢酸エチル(1:1 (v/v))で溶出して精製し、210 mg (40%)の表題化合物を白色非晶質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.65 (1H, m), 7.73-7.68 (1H, m), 7.53-7.43 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.66-2.57 (1H, m), 2.51-2.41 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.80-1.70 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値256.2, tR = 2.61分
カルボン酸中間体-6の工程-2と同様にして2-(5-シアノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸エチルから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.63-2.55 (1H, m), 2.20-2.12 (1H, m), 1.65-1.51 (2H, m) (NHおよびCOOHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値228.2, tR = 1.88分
4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
2-ブロモ-3-ニトロトルエン (0.5 g, 23 mmol)、アクリル酸メチル(0.39 g, 46 mmol)、酢酸パラジウム(29 mg, 1.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.06 g, 0.23 mmol)およびTEA(0.4 mL)を封管中に混ぜ合わせ、95℃で24時間加熱した。残渣をメタノールに溶解し、溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7.5:92.5)で精製して、0.024 g (収率48%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, q, J=8.0 Hz, 7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 2.37 (3H, s).
3-(2-メチル-6-ニトロフェニル)プロペン酸メチル(0.24 g, 1.1 mmol)をトリエチルホスフィン(1 mL)に溶解し、20時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7.5:92.5)で精製して、0.15 g (収率71%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, br s), 7.25-7.18 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.54 (3H, s).
二炭酸ジ-tert-ブチル(0.35g, 1.6 mmol)およびDMAP(0.015 g, 0.12 mmol)を、4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル(0.15 g, 0.8 mmol)のアセトニトリル (7.5 mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(7.5 mL)および水(7.5 mL)に分配した。さらに水層は酢酸エチル(2×7.5 mL)で抽出し、有機抽出相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95)で精製して、0.13 g (収率59%)の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.31-7.03 (3H, m), 3.90 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.60 (9H,s).
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチルインドール-2-カルボン酸メチル(0.13 g, 0.48 mmol)、NBS(0.087 g, 0.48 mmol)、およびAIBN(4 mg, 0.024 mmol)の四塩化炭素(1.9 mL)溶液を3時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、四塩化炭素で洗浄した。ろ液を留去し、黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=8:92)で精製して、0.12 g (収率72%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38-7.27 (3H, m), 4.73 (2H, s), 3.94 (3H, s).
4-ブロモメチル-1-tert-ブトキシカルボニルインドール-2-カルボン酸メチル(0.92 g, 2.4 mmol)およびイミダゾール(0.82 g, 12 mmol)のアセトニトリル(14 mL)溶液を90℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥するまで留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=8:92)により精製して、0.413 g (収率46%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.39 (1H, q, J=7.6 Hz, 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=7.6Hz), 6.94 (1H, s), 6.88 (1H, s), 5.33 (2H, s), 3.91 (3H, s), 1.62 (9H, s).
4-イミダゾール-1-イルメチル-インドール-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(350 mg, 0.99 mmol)および2N水酸化ナトリウム水溶液(1 mL,2 mmol)のTHF(5 mL)混合物を、80℃で2日間攪拌しながら還流した。2N 塩酸をpHが7.0になるまで加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた沈殿物をろ過により集め、ジクロロメタン、メタノール、水および酢酸エチルで洗浄し、63 mg (収率27%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, s), 6.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 4.86 (2H, s).
(R)-5-tert-ブチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, m), 7.66 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.22 (1H, m), 4.48 (2H, qAB, J = 14.6 Hz), 4.40 (2H, qAB, J = 8.1 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 434.8; tR = 3.15分
(R)-2-(4-シクロプロピルフェノキシ)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド
(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド
(R)-N-(1-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド(実施例63, 550 mg, 1.3 mmol)および水酸化パラジウム−炭素 (20 重量%, 50 mg)のメタノール(30 mL)混合物を、6時間水素化した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して、410 mg(収率94%)の(R)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミドを白色結晶固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.9 Hz), 7.08-7.02 (3H, m), 5.20-5.10 (1H, m), 4.58 (1H, d. J=13.9 Hz), 4.51 (1H, d, J=13.9 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値341
(R)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド(30 mg, 0.088 mmol)、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(22 mg, 0.088 mmol)および炭酸セシウム(115 mg, 0.35 mmol)のDMF(3 mL)混合物を、90℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をセライトパッドに通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、残渣をSCXカートリッジにより精製して、34 mg(収率89%)の(R)-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミドを無色透明油状物として得た。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値432, M-1 観測値430
トランス-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩(1.1 g, 3.8 mmol)および(E)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-3-イル)アクリル酸(1.0 g, 3.5 mmol)のジクロロメタン(8 mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.8 g, 17 mmol)、EDC(800 mg, 4.2 mmol)およびHOBT (270 mg, 1.7 mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をこの混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル= 2 / 1(v/v)で溶出し、900 mg (収率53%)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-7.70 (3H, m), 7.40-7.20 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.30 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 1.08 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), LCMS (方法A) m/z: M+1 490.3; tR = 3.44分
(R,E)-3-(1H-インドール-3-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド(600 mg, 1.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、エチル亜鉛(4.1 mL, 4.1 mmol, 1.0 M)を室温で加えた。室温で3分間攪拌した後、ジヨードメタン(1.8 g, 6.7 mmol)を混合物に注いだ。混合物を55℃で18時間攪拌しながら還流した。飽和アンモニア塩酸塩水溶液を混合物に加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒と硫酸ナトリウムとを分けた後、溶媒を減圧留去し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル= 1/1 (v/v)で溶出し、分取LC−MSに付して、14 mg(収率3%)の表題化合物を白色固体として得た(ジアステレオマーの2:1混合物)。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, s), 7.99 (1H, brs), 7.60 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.95-6.86 (2H, m),5.21 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.54 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.29 (1H, m) ,LCMS (方法A) m/z: M+1 404.3; tR = 2.98分
(1S * ,2S * )-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S * ,2S * )-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S * ,2S * )-2-(4-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
2-ブロモ酢酸tert-ブチル(0.063 ml, 0.434 mmol)、炭酸カリウム(109 mg, 0.789 mmol)および(1S*,2S*)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(150 mg, 0.394 mmol)のジクロロメタン(4 ml)混合物を、3時間攪拌しながら還流した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン/ヘキサンから再結晶して、137 mg(収率70%)の表題化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 2.17 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (1H, m), 1.09 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値495.1, tR = 3.25分
トリフルオロ酢酸 (0.213 ml, 2.77 mmol)および2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチル(137 mg, 0.277 mmol)のジクロロメタン(5 ml)混合物を、6時間攪拌しながら還流した。過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを減圧下で留去し、200 mgの表題化合物を白色固体として得た。これは精製することなく次の工程に用いた。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値439.0, tR = 2.54分
HBTU(28 mg, 0.075 mmol)、トリエチルアミン(0.03 mL, 0.25 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(9.5 mg, 0.060 mmol)および2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸(28 mg, 0.050 mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を2mol/l塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用LC−MSで精製し、13.7 mg (収率50%)の表題化合物を得た。
(1S * ,2S * )-2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例256の工程-1と同様にして(1S*,2S*)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.72-6.65 (3H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.61 (2H, s), 2.19 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.32 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (1H, m), 1.15 (1H, m), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値495.1, tR = 3.28分
実施例256の工程-2と同様にして2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸tert-ブチルから製造した。
LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値439.0, tR = 2.61分
実施例256の工程-3と同様にして2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)シクロプロピル)フェノキシ)酢酸から製造した。残渣を分取用LC−MSで精製し、11.4 mgの表題化合物を得た。
(R)-4-(tert-ブチル)-N-(1-(5-ヒドロキシピリジン2-イル)エチル)ベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 5.11 (1H, quintet, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値299.2, tR = 3.21分
(1S * ,2S * )-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エタンアミン二塩酸塩 (997 mg, 3.40 mmol)、トランス-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸 (329 mg, 2.83 mmol)、およびトリエチルアミン(1.99 mL, 14.2 mmol)のアセトニトリル混合物に、HBTUを加えた。室温で5時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出して精製し、263 mg(29%)の上部スポット(仮に(1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドとする)を無色油状物として得、および292 mgの下部スポット(仮に(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドとする)を結晶として得た。
(1R*,2R*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 7.27-7.21 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.11 (quintet, J = 6.6 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 5.9 & 11.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.3 & 11.0 Hz), 1.70-1.60 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.27-1.19 (1H, m), 0.81-0.73 (1H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値319.1, tR = 2.40分
(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド:1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (1H, s), 7.27-7.20 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.11 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 5.9 & 11.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.6 & 11.7 Hz), 1.77-1.65 (2H, m), 1.20-1.12 (1H, m), 0.77-0.70 (1H, m) (OHに由来する信号は観測されなかった), LCMS (方法A) m/z: M+1 観測値319.1, tR = 2.37分
(1S*,2S*)-2-(ヒドロキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド(30 mg, 0.094 mmol)およびフェノール(16.0 mg, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)混合物に、トリフェニルホスフィン(45 mg, 0.17 mmol)およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(28.2 mg, 0.12 mmol)を続けて加えた。室温で1日攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用LC−MSで精製し、12.1 mg (収率33%)の表題化合物を得た。
(1S * ,2S * )-2-(3-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S * ,2S * )-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S * ,2S * )-2-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S * ,2S * )-2-(3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
(R)-4-tert-ブチル-N-(1-(5-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)ベンズアミド
(R)-6-フルオロ-N,1-ジメチル-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(1S * ,2S * )-N-メチル-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例1と同様にして2-(キノリン-2-イル)シクロプロパンカルボン酸から製造した(キラルHPLCにより精製)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.27 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.80-4.67 (2H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.35-2.27 (1H, m), 1.73-1.66 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.3 Hz).
実施例424と同様にして(1S*,2S*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミドから製造した。残渣を分取用LC−MSで精製し、11 mgの表題化合物を得た。
(1R * ,2R * )-N-メチル-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド
化合物のT型カルシウムチャネル活性は、「Ca2+流入アッセイ」および「T型Ca2+遮断薬電圧クランプアッセイ(Voltage-Clamp Assay)」を含む、当技術分野でよく知られた方法論により測定した。
T型カルシウムチャネル活性の阻害は、細胞ベースの蛍光Ca2+流入アッセイによって測定したが、このアッセイにおいて、静止膜電位を減少させるためにカリウムイオノフォアを加え、細胞膜電位を調節するために細胞外高K+刺激を使用した。蛍光信号の変化は、浜松ホトニクス社製の機能的薬物スクリーニングシステム(FDSS)による細胞イメージング技術により監視した。
ヒトT型チャネルα−1H(CaV3.2)を発現したHEK293細胞を、10%熱不活性化FBS、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、150μg/mlゼオシン、および300μg/mlジェネティシンを添加したDMEMで維持した。この細胞を、5%CO2で加湿した培養器内において37℃で増殖させた。
1日目:
1.アッセイの24時間前に、ポリ−D−リジンでコートした黒壁透明底384ウェルプレートに細胞を10,000細胞/ウェルの密度で播種する。
2. 5%CO2、37℃で培養する。
2日目:
1.プレート洗浄機ELx−405 Select CW(BIO−TEK)を用いて、各ウェルをアッセイ緩衝液(下記参照)で洗浄し、緩衝液を20μL残す。
2.各ウェルに、6μM Fluo4−AM(分子プローブ)および0.005%Pluronic F−127を含むアッセイ緩衝液20μLを加える。
3.プレートを37℃で1時間インキュベートする。
4.プレート洗浄機ELx−405 Select CW(BIO−TEK)を用いて、各ウェルをアッセイ緩衝液(下記参照)で洗浄し、緩衝液を20μL残す。
5.FDSS6000で各ウェルに化合物溶液10μLを添加し、プレートを4.5分間静置し、次いでカリウムイオノフォア液10μLを添加する。
6.高K+脱分極性液20μL(下記参照)を添加し、蛍光信号の変化を監視する。
典型的な実験において、T型チャネルを介したカルシウム電流を遮断する化合物の活性を測定するために、ヒトT型チャネルα−1H(CaV3.2)を発現したHEK293細胞のイオンチャネルの機能を記録した。T型チャネルを発現する細胞は、DMEM、10%熱不活性化FBS、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、150μg/mlゼオシン、および300μg/mlジェネティシンで構成される成長培地で増殖させた。T型Caチャネルを発現したHEK293細胞は、0.05%トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、24時間静置した。
電位プロトコル:
(1)−80mVの保持電位から30秒毎に−20mVへのパルスを100m秒間;上記チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−80mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を測定することにより直接測定する;
(2)−140mVの保持電位から30秒毎に−20mVへのパルスを100m秒間;上記チャネルにより媒介される電流の阻害における薬物の有効性は、−140mVから−20mVへの電位シフトにより開始されるピーク電流振幅の低減を測定することにより直接測定する。上記2種の保持電位における遮断の差異を使用して、細胞の静止電位レベルにより誘導される異なる不活性化レベルにおける薬物の効果を測定した。対照基準となるカルシウム電流を得た後、徐々に濃度を上げた被験化合物を含む細胞外液で洗浄する。任意の化合物濃度において安定した阻害が示されれば、より高濃度の化合物を適用する。−20mVへの脱分極化ステップにおけるピーク内向き対照Ca2+電流の%阻害を化合物濃度の関数としてプロットする。
[数1]
K静止(Kr)={[薬物]I最大,薬物/(I最大, 対照−I最大, 薬物)}
(式中、K静止(Kr)は静止状態における解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大,対照およびI最大, 薬物はそれぞれ、化合物非存在下および存在下におけるピーク電流である。)
[数2]
K不活性(Ki)={[薬物]/((1+[薬物]/Kr)*exp(−ΔV/k)−1)}
(式中、K不活性(=Ki)は、不活性化状態における解離定数である。ΔVはボルツマン曲線における最大電圧の半分に値する、化合物で誘起される電圧シフトであり、kは化合物の傾斜因子である。)
特に、本発明の実施例3、実施例33、実施例57、実施例104、実施例106、実施例108、実施例110、実施例111、実施例124、実施例125、実施例133、実施例134、実施例147、実施例167、実施例168、実施例169、実施例171、実施例172、実施例181、実施例182、実施例190、実施例193、実施例194、実施例202、実施例203、実施例204、実施例205、実施例206、実施例207、実施例208、実施例210、実施例211、実施例212、実施例213、実施例222、実施例223、実施例224、実施例225、実施例226、実施例227、実施例228、実施例229、実施例237、実施例240、実施例243、実施例244、実施例245、実施例246、実施例248、実施例250、実施例251、実施例253、実施例258、実施例259、実施例260、実施例261、実施例263、実施例266、実施例267、実施例268、実施例270、実施例271、実施例273、実施例275、実施例276、実施例277、実施例279、実施例280、実施例282、実施例284、実施例286、実施例287、実施例289、実施例294、実施例296、実施例305、実施例306、実施例307、実施例309、実施例310、実施例316、実施例317、実施例318、実施例320、実施例322、実施例323、実施例325、実施例327、および実施例346におけるCa2+流入アッセイのIC50は0.3μM以下である。
化合物の電位依存性ナトリウムチャネル活性は、当該技術分野で周知の方法論により測定した。
Nav1.3チャネル、Nav1.7チャネルおよびNav1.5チャネルに対する式(I)のアリール置換カルボキサミド誘導体の阻害活性は、FRETアッセイおよび後述する電気生理学アッセイで測定した。
このスクリーニングは、浜松ホトニクス社製の機能的薬物スクリーニングシステム(FDSS)による細胞イメージング技術を使用して、ヒトNav1.3チャネル、ヒトNav1.7チャネル、およびヒトNav1.5チャネルに対する化合物の効果を決定するために行った。この実験は、FRET(蛍光共鳴エネルギー転移)に基づいており、2種の蛍光分子を使用している。第1分子であるオキソノール(DiSBAC2(3))は、強い蛍光を発しかつ負に荷電した、膜貫通電位を「感知する」疎水性イオンである。オキソノールは、膜電位の変化に応じて、形質膜内外の2つの結合部位間で急速に再分布しうる。この電圧依存性再分布は、形質膜の片面に特異的に結合し、上記移動電圧感知イオンのFRETパートナーとして機能する第2蛍光分子(クマリン(CC2−DMPE))を介して、レシオメトリック蛍光読み取り値に変換される。この分析法を機能させるためには、上記チャネルは薬理学的に開口状態に保持されていなければならず、これは、ベラトリジンで細胞を処理することにより達成される。
ヒトNav1.3チャネルを発現したHEK293細胞およびヒトNav1.5チャネルを発現したHEK293細胞をそれぞれ、5%CO2で加湿した培養器において、約80%コンフルエントに達するまでT225フラスコ内で増殖させた。培地組成は、ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)、10%ウシ胎仔血清(FCS)、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および500μg/mlジェネティシンからなった。
−実験を行う前に、ポリ−D−リジンでコートした384ウェルプレートに各細胞株(1.5×104細胞/ウェル)を播種する。
−5%CO2、37℃で24時間培養する。
−プレート洗浄機を用いて、緩衝液#1(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D−グルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、および10mM HEPESからなり、NaOHでpH7.4に調整したもの)で各ウェルを2回洗浄する。
−緩衝液#1に、5μM CC2−DMPEおよび0.02%プルロニックF−127を含む第1添加溶液を加える。
−暗所下、室温で0.5時間培養する。
−プレート洗浄機を用いて、緩衝液#2(160mM コリン、10mM D−グルコース、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2、および10mM HEPESからなり、KOHでpH7.4に調整したもの)で各ウェルを2回洗浄する。
−緩衝液#2に、15μM DiSBAC2(3)、0.5mM VABSC−1、10μM ベラトリジンおよび0.004%プルロニックF−127を含む第2添加液を加える。
−アッセイプレートに化合物溶液を加え、プレートを暗所下、室温で30分間静置する。
−FDSSで測定する。
“FI465B”=465nmにおけるベースライン(Na+配位子添加前)としての蛍光強度の平均値
“FI575B”=575nmにおけるベースライン(Na+配位子添加前)としての蛍光強度の平均値
“FI465Max”=Na+刺激後の465nmにおける最大蛍光強度
“FI575Min”=Na+刺激後の575nmにおける最小蛍光強度
“FR”=蛍光比=(FI465Max/FI575Min)−(FI465B/FI575B)
ヒトNav1.3(hSCN3A)を発現したHEK293細胞またはヒトNav1.7(hSCN9A)を発現したCHO細胞に対するNaチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価するために、ホールセルパッチクランプ記録を行った。ヒトNav1.3を発現したHEK293細胞は、DMEM、10%熱不活性化FBS(Hyclone Laboratories Inc)、100μg/mlペニシリン/100U/mlストレプトマイシン、150μg/mlゼオシン、および3μg/mlジェネティシンで構成される成長培地で増殖させた。ヒトNav1.7を発現したCHO細胞は、HAM/F−12、9%熱不活性化FBS(Hyclone Laboratories Inc)、100μg/mlペニシリン/100U/mlストレプトマイシン、および100μg/mlハイグロマイシンで構成される成長培地で増殖させた。Naチャネルを発現したこれらの細胞を、0.05%トリプシン−EDTAで分離し、次いで、カバーガラス上に播種し、24〜48時間静置した。
[数4]
K静止(Kr)={[薬物]I最大,薬物/(I最大,対照−I最大,薬物)}
(式中、K静止(=Kr)は静止状態における解離定数であり、[薬物]は薬物濃度である。I最大,対照およびI最大,薬物はそれぞれ、化合物非存在下および存在下におけるピーク電流である。)
[数5]
K不活性(Ki)={[薬物]/((1+[薬物]/Kr)*exp(−ΔV/k)−1)}
(式中、K不活性(=Ki)は、不活化状態における解離定数である。ΔVはボルツマン曲線における最大電圧の半分に値する、化合物で誘起される電圧シフトであり、kは化合物の傾斜因子である。)
絞扼性神経損傷(CCI)誘発性静的アロディニア
210〜240gの雄性Sprague−Dawley系ラットを、日本チャールス・リバー(神奈川、日本)から購入した。ラットを、12時間の明暗サイクル(照明点灯午前7時)、および自由摂餌摂水の条件下で2匹ずつ飼育した。CCIは、Bennett,G.JとXie,Y.Kによる方法(Pain 1988, 33:87−107)に準じて作製した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射にて麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、4−0号絹製縫合糸(Ethicon社、ブリュッセル、ベルギー)を用いて左総坐骨神経を約1mmの間隙で4回緩く結紮した。切開を縫合し、ラットを回復させた。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。2〜3週間後に、Field,M.Jらにより記載された方法(Pain 1999, 83:303−311)に従って、フォン・フライ毛(von Frey hairs(VFH))(North Coast Medical Inc.、サンノゼ、カリフォルニア)を用いて静的アロディニアの評価を実施した。実験を始める前に、底が格子状の測定ケージにラットを入れて少なくとも30分間馴化させた。刺激強度が増加するように(0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15および26g)、VFHを後肢足蹠に押し当てた。VFHによる刺激はいずれも、手術をした足蹠に6秒間または逃避行動が起こるまでとした。逃避行動が確認されたら、一段階低い強度のVFHで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が確認された最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値(PWT)としてg(グラム)で記録した。非侵害刺激である1.4g以下のVFHにラットが反応した場合を静的アロディニアと定義した。2g未満のPWTを有するラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に配分した。本発明の化合物またはそのベヒクルを全身的に投与した。試験した化合物はすべて、このモデルにおいて強い活性を示した。
200〜250gの雄性Sprague−Dawley系ラットを、日本チャールス・リバー(神奈川、日本)から購入した。ラットは、12時間の明暗サイクル(照明点灯午前7時)、および自由摂餌摂水の条件下で飼育した。CFA誘発熱痛覚過敏は、Hargreaves Kら(Pain 1988, 32: 77−88)によって記載されたように、足蹠試験装置(Ugo Basile、ヴァレーゼ、イタリア)を用いて評価した。底上げされたガラステーブル上に設置された個別のテストボックスからなる装置にラットを入れて少なくとも10分間馴化させた。馴化させた後、可動式放射熱源をテーブルの下に設置し、熱刺激を右後肢足蹠表面に与えた。後肢を引っ込めるまでの時間を、後肢逃避反応潜時(PWL)(秒単位)と定義した。CFAは、結核菌H37 RA(ディフコラボラトリーズ社)を200μg/100μLの濃度で流動パラフィン中に調製し、右後肢足蹠表面に注入した。PWLは、CFA注入前およびCFA注入2日後に測定した。2日目に、PWLの減少を示すラットを評価用に選び、すべてのグループでほぼ等しくなるように無作為に配分した。本発明の化合物またはそのベヒクルを全身的に投与した。PWLは、化合物投与後の適切な時間に測定した。
ヒト肝ミクロソーム(HLM)における半減期
96ディープウェルプレートにおいて、試験化合物(1μM)を、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中で、3.3mM MgCl2と0.78mg/mL HLM(HL101)と共に37℃でインキュベートした。反応混合物を、非P450群とP450群の2群に分けた。P450群の反応混合物にのみNADPHを添加した(NADPH生成システムも、NADPHの代わりに使用した)。P450群のサンプルの一部分を、0分、10分、30分、および60分の時点で採取した(0分時点は、P450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す)。非P450群のサンプルの一部分を、−10分および65分の時点で採取した。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機(2000rpm、15分)で沈降させた。上清中の化合物濃度を、LC/MS/MSシステムで測定した。
[数6]
半減期=ln2/k
この方法は、3μMの濃度の各化合物における、プローブ(タクリン(シグマ、A3773−1G)2μM、デキストロメトルファン(シグマ、D−9684)5μM、ジクロフェナク(シグマ、D−6899−10G)5μM、およびミダゾラム(ウルトラファイン、UC−429)2μM)からの代謝物生成に対する阻害率%を決定することを本質的に含む。
上清中の代謝物の濃度は、LC/MS/MSシステムにより測定した。薬物-薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下における代謝物生成%に基づいて解釈した。
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させた。回収した細胞を、50mM Tris−HCl、10mM KCl、1mM MgCl2、コンプリート(ロシュ)(4℃、pH7.4)に懸濁し、15,000rpmに設定したハンドヘルド式ポリトロンPT1300D粉砕装置を用いて氷上で20秒間ホモジナイズした。このホモジネートを48,000×g、4℃で20分間遠心分離した。その後、ペレットを上記と同様にもう1度再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。最終ペレットを、適量の50mM Tris−HCl、10mM KCl、1mM MgCl2、コンプリート(4℃、pH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで−80℃で保管した。この膜画分を、BCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を用いたタンパク質濃度定量に使用した。結合アッセイは、384ウェルプレートにおいて総量30μLで行った。結合活性は、PHERAstar(BMG LABTECH)で蛍光偏光技術を用いて測定した。被験化合物10μLを、蛍光リガンド(Cy3Bで標識したドフェチリド誘導体6nM)10μLと膜ホモジネート(タンパク質6μg)10μLと共に室温で120分間インキュベートした。非特異的結合は、最終濃度において10μM E4031によって求めた。IC50値は、4パラメータロジスティックモデル(XLfit)の用量反応1部位モデル(Dose Response One Site Model)を用いて算出した。
Claims (5)
- 医薬を製造するための、式(I):
Rは水素、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいC1-6 アルキルであり;
R1は(1) 水素、 (2) -On-C1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(3) -On-C3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および (4) -On-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1であり、nが0のとき、Onの箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり、p が2以上のとき、R1は同一でも異なっていてもよく;
R2は(1) 水素、(2) C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(3) C3-6 シクロアルキル(これは無置換か、R7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) C2-6 アルケニル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) C2-6 アルキニル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) フェニル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -(C=O)-NR9R10、および(8) -(C=O)-O-C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から選ばれるか、または、R2はR1と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) C3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -O-C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7) -O-C3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R9およびR10の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく;
W、YおよびZ は、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR1で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも1つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく;
R3、R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) C3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -O-C1-6 アルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -O-C3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(8) -NR7R8からなる群から独立に選ばれるか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR3とR4とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環(これは無置換でもR7で置換されていてもよい)を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR5とR6とそれらが結合している炭素原子とがC3-6 シクロアルキル環(これは無置換でもR7で置換されていてもよい)を形成し;
qは0;
rは0;
R 7は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) -(C=O)m-Ol-C1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -Ol-(C1-3)パーフルオロアルキル、(5) -(C=O)m-Ol-C3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -(C=O)m-Ol-フェニル(該フェニルは、無置換か、またはR8から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -(C=O)m-Ol-ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR8から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から選ばれ;
ここでl は0または1かつm は0または1であり、 l が0またはm が0のとき、(C=O)m またはOlの箇所に化学結合が存在し、l が0かつmが0のとき、(C=O)m-Olの箇所に化学結合が存在し;
R8は(1) 水素、(2) ハロゲンからなる群から独立に選ばれ;
R9およびR10は独立に、水素、またはC1-6 アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C1-6 アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -On-C1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR7から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -NR9R10 、および(5) -CNからなる群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここでnは0または1であり、n が0のとき、Onの箇所に化学結合が存在する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。 - 式(I):
Rは水素、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキルであり;
R 1 は(1) 水素、 (2) -O n -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(3) -O n -C 3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および (4) -O n -ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1であり、nが0のとき、O n の箇所に化学結合が存在し;
pは1、2、3、または4であり、p が2以上のとき、R 1 は同一でも異なっていてもよく;
R 2 は(1) 水素、(2) C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(3) C 3-6 シクロアルキル(これは無置換か、R 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) C 2-6 アルケニル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) C 2-6 アルキニル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) フェニル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -(C=O)-NR 9 R 10 、および(8) -(C=O)-O-C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から選ばれるか、または、R 2 はR 1 と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または二重結合を含んでもよい5〜7員環を形成し、該5〜7員環は、(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) ハロゲン、(4) C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5) C 3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -O-C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(7) -O-C 3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R 9 およびR 10 の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく;
W、YおよびZは、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR 1 で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも1つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく;
R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)ハロゲン、(4)C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(5)C 3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6)-O-C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-O-C 3-6 シクロアルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、および(8)-NR 7 R 8 からなる群から独立に選ばれるか、
またはR 3 とR 4 とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR 3 とR 4 とそれらが結合している炭素原子とがC 3-6 シクロアルキル環(これは無置換でもR 7 で置換されていてもよい)を形成するか、
またはR 5 とR 6 とそれらが結合している炭素原子とがオキソ基を形成するか、
またはR 5 とR 6 とそれらが結合している炭素原子とがC 3-6 シクロアルキル環(これは無置換でもR 7 で置換されていてもよい)を形成し;
qは0;
rは0;
R 7 は(1)水素、(2)ヒドロキシル、(3)-(C=O) m -O l -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -O l -(C 1-3 )パーフルオロアルキル、(5)-(C=O) m -O l -C 3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -(C=O) m -O l -フェニル(該フェニルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7)-(C=O) m -O l -ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から選ばれ;
ここでl は0または1かつm は0または1であり、lが0またはmが0のとき、(C=O) m またはO l の箇所に化学結合が存在し、lが0かつmが0のとき、(C=O) m -O l の箇所に化学結合が存在し;
R 8 は(1)水素、(2)ハロゲンからなる群から独立に選ばれ;
R 9 およびR 10 は独立に、水素、またはC 1-6 アルキル(これは無置換か、またはハロゲン、ヒドロキシル、および-O-C 1-6 アルキルから独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
Arはアリールを表し、これは(1)ハロゲン、(2)ヒドロキシル、(3)-O n -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4)-NR 9 R 10 、および(5)-CNからなる群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここでnは0または1であり、nが0のとき、O n の箇所に化学結合が存在する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式(I):
Rは水素、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよいC 1-6 アルキルであり;
R 1 は(1) 水素、 (2) -O n -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)および (4) -O n -ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、からなる群から独立に選ばれ;
ここでnは0または1であり、nが0のとき、O n の箇所に化学結合が存在し;
pは1であり;
R 2 は(1) 水素、または(2) C 1-6 アルキル(これは無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)であり;
Xは、-シクロアルキレン-であり、該置換基Xは、R 9 およびR 10 の定義から独立に選ばれる置換基を有してもよく;
W、YおよびZ は、窒素原子および炭素原子から独立に選ばれるが、これらは独立にR 1 で置換されていてもよく、W、YおよびZのうち少なくとも1つは窒素であり、W、YおよびZが同時に炭素であることはなく;
qは0;
rは0;
R 7 は(1) 水素、(2) ヒドロキシル、(3) -(C=O) m -O l -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -O l -(C 1-3 )パーフルオロアルキル、(5) -(C=O) m -O l -C 3-6 シクロアルキル(該シクロアルキルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(6) -(C=O) m -O l -フェニル(該フェニルは、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(7) -(C=O) m -O l -ヘテロ環基(該ヘテロ環基は、無置換か、またはR 8 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から選ばれ;
ここでl は0または1かつm は0または1であり、 l が0またはm が0のとき、(C=O) m またはO l の箇所に化学結合が存在し、l が0かつmが0のとき、(C=O) m -O l の箇所に化学結合が存在し;
R 8 は(1) 水素、(2) ハロゲンからなる群から独立に選ばれ;
R 9 およびR 10 は独立に、水素、またはC 1-6 アルキルであり;
Arはアリールを表し、これは(1) ハロゲン、(2) ヒドロキシル、(3) -O n -C 1-6 アルキル(該アルキルは、無置換か、またはR 7 から独立に選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい)、(4) -NR 9 R 10 、および(5) -CNからなる群から独立に選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
ここでnは0または1であり、n が0のとき、O n の箇所に化学結合が存在する)
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - (1R,2R)-2-メチル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-N-(1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-3-(6-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパンアミド;
(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;トランス-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;トランス-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-7-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(イソキノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-((4-クロロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-((1H-インドール-1-イル)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-6-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(キノリン-3-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(8-クロロキノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス-2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R,E)-3-(キノリン-2-イル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アクリルアミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(3-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(4-メトキシフェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)-2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-インドール-4-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピラジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((3-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((3-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((4-フルオロフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-((4-シアノフェノキシ)メチル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(4-((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)フェニル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)-2-(1H-インドール-7-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(フェノキシメチル)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(キノリン-2-イル)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S*,2S*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1R*,2R*)-2-フェニル-N-((S)-1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
から選択される化合物およびその塩。 - 医薬を製造するための、請求項2〜請求項4のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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