RU2575168C2 - Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов - Google Patents
Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575168C2 RU2575168C2 RU2011154139/04A RU2011154139A RU2575168C2 RU 2575168 C2 RU2575168 C2 RU 2575168C2 RU 2011154139/04 A RU2011154139/04 A RU 2011154139/04A RU 2011154139 A RU2011154139 A RU 2011154139A RU 2575168 C2 RU2575168 C2 RU 2575168C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- pyridin
- trifluoroethoxy
- cyclopropanecarboxamide
- trans
- Prior art date
Links
- 229940053202 antiepileptics Carboxamide derivatives Drugs 0.000 title abstract description 12
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title description 7
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 241
- -1 isooxazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 240
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 143
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 78
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 54
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 24
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 24
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 21
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 144
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 141
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 112
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 44
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 43
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 38
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 33
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- LFILDSDQMSCNBV-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)S(N)=O LFILDSDQMSCNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 9
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 9
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 9
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 9
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 description 8
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010044652 Trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 7
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 7
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 6
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 6
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 6
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 5
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- RLNPZQSWRGEYGE-GOSISDBHSA-N 4-tert-butyl-N-[(1R)-1-(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N([C@H](C)C=1N=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RLNPZQSWRGEYGE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 description 4
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 4
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000036947 Dissociation constant Effects 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 4
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 4
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061928 Radiculitis Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001973 choreatic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 4
- 230000003750 conditioning Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 4
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- GWMLEFYJEKOQMC-ZCFIWIBFSA-N (1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 GWMLEFYJEKOQMC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- MBOOPNKBGIZSCI-OIBJUYFYSA-N (1R,2R)-2-[(4-chlorophenoxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1COC1=CC=C(Cl)C=C1 MBOOPNKBGIZSCI-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 3
- GPIQBNSDTIDFDU-YSKGHYERSA-N (E)-3-(1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]prop-2-enamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)\C=C\C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 GPIQBNSDTIDFDU-YSKGHYERSA-N 0.000 description 3
- QGBIGMDJBIVWQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 QGBIGMDJBIVWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYWIVSYMTGHJOM-LLVKDONJSA-N 2-(4-bromophenoxy)-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]acetamide Chemical compound N([C@H](C)C=1N=CC(OCC(F)(F)F)=CC=1)C(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1 RYWIVSYMTGHJOM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 3
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N Dextromethorphan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- 229960001985 Dextromethorphan Drugs 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N Dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 3
- ZJRDZGAGGQUMSP-SNVBAGLBSA-N N-[(1R)-1-(5-hydroxypyridin-2-yl)ethyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetamide Chemical compound N([C@H](C)C=1N=CC(O)=CC=1)C(=O)COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZJRDZGAGGQUMSP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 210000001032 Spinal Nerves Anatomy 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N Zeocin Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1[N]C=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C VBJHPXDIVMXHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 3
- 230000035591 circadian rhythms Effects 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000002999 depolarising Effects 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 3
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 3
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WQYUEEDSQFVRBN-LLVKDONJSA-N (1R)-1-(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC([C@H](N)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WQYUEEDSQFVRBN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- RVPAHWHRRNQNGK-RXMQYKEDSA-N (1R)-1-[3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=NC=C(OCC(F)(F)F)C=C1F RVPAHWHRRNQNGK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- UUXDAIMCDCXHDM-XCUBXKJBSA-N (1R)-1-[3-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N)C1=NC=C(OCC(F)(F)F)C=C1C UUXDAIMCDCXHDM-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 2
- NKEPHUFJOWDBGM-MRVPVSSYSA-N (1R)-1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C1=NC([C@H](N)C)=CC=C1OCC1CC1 NKEPHUFJOWDBGM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UVDCDJRILFWVCF-SECBINFHSA-N (1R)-1-[5-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C1=NC([C@H](N)C)=CC=C1OCC1(C)CC1 UVDCDJRILFWVCF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LDMJSVOWUQGIBI-SNVBAGLBSA-N (1R)-1-[5-[(2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C1=NC([C@H](N)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F LDMJSVOWUQGIBI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KPLPHWKVZJJQRM-SNVBAGLBSA-N (1R)-1-[6-[(2-fluorophenyl)methoxy]pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound N1=CC([C@H](N)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F KPLPHWKVZJJQRM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RGRZEMHUFPESLU-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-[6-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=NC(C)=CC=C1OCC(F)(F)F RGRZEMHUFPESLU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- DDGASSWAXIPVPJ-ZCFIWIBFSA-N (1R)-1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 DDGASSWAXIPVPJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- YTWUHEMWIJFPOA-NXEZZACHSA-N (1R,2R)-2-(1-methylindol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O YTWUHEMWIJFPOA-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- DICUOOIXRWSHDV-WDEREUQCSA-N (1R,2R)-2-(1-methylindol-6-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O DICUOOIXRWSHDV-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- AGLUFTLMFLVXSW-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-(1H-indol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AGLUFTLMFLVXSW-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- CCDHNFOCGKCISR-DAXOMENPSA-N (1R,2R)-2-(1H-indol-3-yl)-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H]2[C@@H](C2)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 CCDHNFOCGKCISR-DAXOMENPSA-N 0.000 description 2
- LHBPMKFSLAVMEA-VHSXEESVSA-N (1R,2R)-2-(1H-indol-6-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 LHBPMKFSLAVMEA-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- YZXAQCTWHBCCSM-VHSXEESVSA-N (1R,2R)-2-(1H-indol-7-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1NC=C2 YZXAQCTWHBCCSM-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- BDFYSBQYPGXPLL-IONNQARKSA-N (1R,2R)-2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C([C@H]2[C@@H](C2)C(O)=O)=C1 BDFYSBQYPGXPLL-IONNQARKSA-N 0.000 description 2
- UKSPIOAVMNGXLU-HTQZYQBOSA-N (1R,2R)-2-(2H-indazol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=NNC2=CC=CC=C12 UKSPIOAVMNGXLU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- VZHMMRJBUXWISV-RNFRBKRXSA-N (1R,2R)-2-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CNC2=CC=CC(F)=C12 VZHMMRJBUXWISV-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- BNFNHZUXVUNFEM-PSASIEDQSA-N (1R,2R)-2-(5-cyano-1H-indol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 BNFNHZUXVUNFEM-PSASIEDQSA-N 0.000 description 2
- PRSVXWOHQFCYLC-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-(5-fluoro-1H-indol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1 PRSVXWOHQFCYLC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- NYSRSMFLWVKURV-VXNVDRBHSA-N (1R,2R)-2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 NYSRSMFLWVKURV-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- OMBBMMYDAHDNFV-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CNC2=CC(F)=CC=C12 OMBBMMYDAHDNFV-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- CPGRXTVTXIZRSU-HTQZYQBOSA-N (1R,2R)-2-(7-fluoro-1H-indol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CNC2=C(F)C=CC=C12 CPGRXTVTXIZRSU-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- DPYLPQHDNLDGQE-WDEREUQCSA-N (1R,2R)-2-(indol-1-ylmethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 DPYLPQHDNLDGQE-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- RCJWFQQPOGSCLT-UONOGXRCSA-N (1R,2R)-2-[1-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]indol-6-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC=C([C@H]3[C@@H](C3)C(O)=O)C=C2N1CC1(C)COC1 RCJWFQQPOGSCLT-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- KRYAILUZQZZRAC-VHSXEESVSA-N (1R,2R)-2-[2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC([C@H]2[C@@H](C2)C(O)=O)=C1 KRYAILUZQZZRAC-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- DTPPVFHGTONSAA-GHMZBOCLSA-N (1R,2R)-2-isoquinolin-3-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC2=CC=CC=C2C=N1 DTPPVFHGTONSAA-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- GPJIICBXPXIDRW-NXEZZACHSA-N (1R,2R)-2-quinolin-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GPJIICBXPXIDRW-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- HEGGYZWZZIZWIP-WDEREUQCSA-N (1R,2R)-2-quinolin-3-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 HEGGYZWZZIZWIP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- NSRIQBQPFUNZEP-WDEREUQCSA-N (1R,2R)-2-quinolin-7-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=C1 NSRIQBQPFUNZEP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEVFNCTUOAVTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C(C=O)C=CC=C2C=C1 UEVFNCTUOAVTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJVVIBWPNUGFRK-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl 4-(bromomethyl)indole-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OC)=CC2=C1CBr MJVVIBWPNUGFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKZIWBTVQDVUQC-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 2-O-methyl 4-methylindole-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OC)=CC2=C1C OKZIWBTVQDVUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCXGBKBLCWRYQY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methyloxetan-3-yl)methyl]indole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=C(C=O)C=C2N1CC1(C)COC1 CCXGBKBLCWRYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWBSMYQAGSVZRZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-(trifluoromethyl)indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 RWBSMYQAGSVZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMEXIMIMYPKTCV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-(trifluoromethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C(C(O)=O)=CC2=C1 AMEXIMIMYPKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKHLDHJZSLCYOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-(trifluoromethyl)indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 CKHLDHJZSLCYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJVJFOQMTKPWMI-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(OCC(F)(F)F)C=[N+]2[O-] LJVJFOQMTKPWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHTNTNOJYHZMLR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[1-methyl-6-(trifluoromethyl)indol-3-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(F)(F)F)C2=C1 FHTNTNOJYHZMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIFKQXLSUQZRAM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[6-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=CNC2=C1 PIFKQXLSUQZRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl alcohol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJAKKATFMFTR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=N1 AMQJAKKATFMFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKKOEXYCMYSHK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindazol-6-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(C)N=CC2=CC=C1C1CC1C(O)=O JZKKOEXYCMYSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALJSJJNXEOIWSY-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-indol-4-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC2=C1C=CN2 ALJSJJNXEOIWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQLYOKXCRQAGID-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-indol-5-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 SQLYOKXCRQAGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOUHFPQTOZXBKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trifluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=C(F)C=C(F)C=C1F IOUHFPQTOZXBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNHUVVEVJCTOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=C(F)C=C1Cl VVNHUVVEVJCTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXKYOFQRZLIHLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1C(C(O)=O)C1 AXKYOFQRZLIHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQPOWSGNLLSOKR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WQPOWSGNLLSOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBOCWEYAHKKLJD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-cyano-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1 WBOCWEYAHKKLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJILDCZDADDCOP-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloroquinolin-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OJILDCZDADDCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VISSQOQTDBMVAO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OCC1(C)CC1 VISSQOQTDBMVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCOVEXZHADQBOD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(trifluoromethyl)indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=C(C(O)=O)N(C)N=C21 OCOVEXZHADQBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPKOJOLSRAVXHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=C2C(N)CCCC2=C1 XPKOJOLSRAVXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCAGIRIGMOVWFG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-ol Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=C2C(O)CCCC2=C1 MCAGIRIGMOVWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVXASQAEGSKDMM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=CC(OCC(F)(F)F)=CN=C21 QVXASQAEGSKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYKRUUNJCGQDMI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-6,7-dihydro-5H-quinolin-8-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OCC(F)(F)F)=CN=C21 MYKRUUNJCGQDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXGJLCYIPWKYPV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCC(F)(F)F)=CN=C21 LXGJLCYIPWKYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVDCIBIYVOPYIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(OCC(F)(F)F)=CN=C1C#N RVDCIBIYVOPYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQOHHMAZBGUOF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(OCC(F)(F)F)=CN=C1C#N UTQOHHMAZBGUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAILYHGUBULCIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1CN1C=CN=C1 JAILYHGUBULCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTXIOLPGIKSOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KZTXIOLPGIKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFJCUEWNGDGIPT-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethoxy)-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OCC1CC1 UFJCUEWNGDGIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHTGTGMJUNHZTH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-fluorophenyl)methoxy]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C#N)N=C1 MHTGTGMJUNHZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGAJHCSWUKMNCG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(F)C=C2C=C1C=O CGAJHCSWUKMNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SVDHOCZCQXVPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035674 ANESTHETICS Drugs 0.000 description 2
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 206010001954 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N Benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004939 Bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M Caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 230000036099 Cav Effects 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N Citalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N Coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N Diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001187 Dyskinesias Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 2
- 229960002464 Fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020765 Hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N Imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N Imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000509 Infertility Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N Ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 2
- 102100006988 KCNH2 Human genes 0.000 description 2
- 101700085508 KCNH2 Proteins 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N Lithium hydride Chemical compound [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000008433 Motor Disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 2
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 2
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N Nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229960001412 Pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N Pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 2
- 206010036376 Post herpetic neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M Potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 2
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N Rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- 210000003497 Sciatic Nerve Anatomy 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N Sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000927 Sleep Apnea Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040979 Sleep apnoea syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N Tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N Tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 2
- 229950010357 Tetrodotoxin Drugs 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M Trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- YGHZBEQIBIVNJQ-UHFFFAOYSA-N [5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC=C1OCC1CC1 YGHZBEQIBIVNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYKYANHAIOYIMZ-UHFFFAOYSA-N [5-[(1-methylcyclopropyl)methoxy]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=C(CO)N=CC=1OCC1(C)CC1 UYKYANHAIOYIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOIROQDICNMXDN-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(CO)=N1 IOIROQDICNMXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHUTNFFTZDSPP-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC1=NC(CO)=CC=C1OCC(F)(F)F OXHUTNFFTZDSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Inorganic materials [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 201000009541 complex regional pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001037 epileptic Effects 0.000 description 2
- GHVQABRPLMYVLV-VXGBXAGGSA-N ethyl (1R,2R)-2-(1-methylindol-3-yl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CN(C)C2=CC=CC=C12 GHVQABRPLMYVLV-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- ACVDVEYSQQQWOF-QWHCGFSZSA-N ethyl (1R,2R)-2-(indol-1-ylmethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 ACVDVEYSQQQWOF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- GQDHCYWRXGNWHA-FMIVXFBMSA-N ethyl (E)-3-[7-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-3-yl]prop-2-enoate Chemical compound C12=C(F)C=CC=C2C(/C=C/C(=O)OCC)=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GQDHCYWRXGNWHA-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- NQUXONOCGBYAGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-6-(trifluoromethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 NQUXONOCGBYAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPWVVTMCCPTZRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-cyano-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C1=NC2=CC(C#N)=CC=C2N1 OPWVVTMCCPTZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAOAZEOWQKEXKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 WAOAZEOWQKEXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 201000006529 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YQSFKUBCZCIBOT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-6-(trifluoromethyl)indazole-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(=O)OC)=NN(C)C2=C1 YQSFKUBCZCIBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBTUUAMRIPIEJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-(trifluoromethyl)indazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=CC2=C(C(=O)OC)N(C)N=C21 XBTUUAMRIPIEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNOPUQVPSMSFY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methyl-6-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O VPNOPUQVPSMSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQTOCKRAYJKZOI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1C JQTOCKRAYJKZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 2
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 201000008430 obsessive-compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000003308 potassium ionophore Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOISA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOISA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1(C)CC1 PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWIEZIUCZUKRO-QYCVXMPOSA-N (1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 POWIEZIUCZUKRO-QYCVXMPOSA-N 0.000 description 1
- QAKGVPAQOZSDOZ-IUYQGCFVSA-N (1R,2R)-2-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O QAKGVPAQOZSDOZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- WDFPSODPQLIPGF-DTWKUNHWSA-N (1R,2R)-2-[3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 WDFPSODPQLIPGF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- BRVQFDJETHFEQY-RFZPGFLSSA-N (1R,2R)-2-ethoxycarbonylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O BRVQFDJETHFEQY-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- POWIEZIUCZUKRO-ILKKLZGPSA-N (1S)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 POWIEZIUCZUKRO-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- MOLOJNHYNHBPCW-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-4-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]butanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSCC[C@H](N)C(O)=O MOLOJNHYNHBPCW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2S,4S)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2S,4S)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3S,5R)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3S,5R)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3S,5R)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3S,5R)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- UTGLFQHWXNTFEV-UHFFFAOYSA-N (5-phenylmethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound C1=NC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UTGLFQHWXNTFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N (5Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOUHYVNSHJWFHH-CMDGGOBGSA-N (E)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(\C=C\C(O)=O)C2=C1 KOUHYVNSHJWFHH-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (R)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (Z,2S)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDBMFRMZBOKTPN-CYBMUJFWSA-N 1,5-dimethyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=C(C)C=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 IDBMFRMZBOKTPN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XWPBDBKOQSSDPB-CYBMUJFWSA-N 1,6-dimethyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC=C(C)C=C3N(C)C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 XWPBDBKOQSSDPB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HLEBZLRXCJWYNE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C=C1C=O HLEBZLRXCJWYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHAOHTZAHSTK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C=O)C=C2C=C1 RZNHAOHTZAHSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSQXIUCKFOEGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(C=O)=CC=C2C=C1 WHSQXIUCKFOEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1S,2S)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-BKMJKUGQSA-N 1-[(3S,4R)-4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C2=CC=C(C=C2OC1)C1(CCCC1)C(O)=O)O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFISHKMSORSMRC-LLVKDONJSA-N 1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-5-(trifluoromethoxy)indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=C(OC(F)(F)F)C=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KFISHKMSORSMRC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BVXJFQNMWOYGMO-LLVKDONJSA-N 1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-5-(trifluoromethyl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=C(C=C3C=2)C(F)(F)F)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 BVXJFQNMWOYGMO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DPVJBMNAJCCFEG-GFCCVEGCSA-N 1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 DPVJBMNAJCCFEG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- XUCYIOVFWWTTCJ-GFCCVEGCSA-N 1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 XUCYIOVFWWTTCJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YVMQGPATHPKGOU-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)N=CC2=C1 YVMQGPATHPKGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVZDADGTFJAFM-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1NC=C2 XQVZDADGTFJAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-(pyridin-3-ylmethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1C IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 2-((2,6-Dichlorophenyl)imino)imidazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQGVISMHVQRMT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-methyl-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl)acetic acid Chemical compound C1C(N)(CC(O)=O)CC2(C)C1CC2 HCQGVISMHVQRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCKBVJYTQBVFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenoxy)-N-[[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 ABCKBVJYTQBVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Br)C=C1 SZEBGAQWWSUOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLUMQZZQPHAAP-CYBMUJFWSA-N 2-(4-cyclopropylphenoxy)-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]acetamide Chemical compound N([C@H](C)C=1N=CC(OCC(F)(F)F)=CC=1)C(=O)COC(C=C1)=CC=C1C1CC1 WYLUMQZZQPHAAP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1R,3S)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFPSODPQLIPGF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(difluoromethoxy)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 WDFPSODPQLIPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIAYJZSKCYDBE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OCC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 CDIAYJZSKCYDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCAAVRIWNMTOKB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br GCAAVRIWNMTOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVZOBPBNVLJGE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-[(2-fluorophenyl)methoxy]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(Br)N=C1 AUVZOBPBNVLJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETGTBPFEXSMSJ-SNVBAGLBSA-N 2-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-6-(trifluoromethyl)indazole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2=C3C=CC(=CC3=NN2C)C(F)(F)F)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 AETGTBPFEXSMSJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PPGAFAOTXHZHCA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanenitrile Chemical group C[C](C)C#N PPGAFAOTXHZHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJIICBXPXIDRW-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GPJIICBXPXIDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 2H-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1C=NNO1 BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1N VWLLPPSBBHDXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(C#N)C(F)=C1 WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVNVWTZSFNQTD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-[[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound N1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=C1 CHVNVWTZSFNQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJFWBVVBXQGGG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC(C(=O)NCC=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 SVJFWBVVBXQGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-3-methyloxetane Chemical compound ClCC1(C)COC1 MCZYEFODKAZWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEINOSLVIYJYMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)-N-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(=O)NCC=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PEINOSLVIYJYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDNYMZNSNHUSU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)-N-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(=O)NCC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GMDNYMZNSNHUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1S,5R,6S)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- BFYKSJLAZUDDKP-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C#N)C=C2C(C=O)=C1 BFYKSJLAZUDDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCNCC1 OABUKBBBSMNNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLYAOIUQRXRNF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-[[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 WKLYAOIUQRXRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSNXDYCKQPDFC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 RWSNXDYCKQPDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMOXPKAOTUJJT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)-N-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 BGMOXPKAOTUJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 4-[(1S)-1-[[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HXSHDNZBEUHSGU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(F)=C2C(C=O)=C1 HXSHDNZBEUHSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(CC)C3)N=C2C(=O)N1 INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGVHUUBIHTFAM-LZYBPNLTSA-N 5-[(2E)-2-(3-carboxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)hydrazinyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 ULGVHUUBIHTFAM-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-MRVPVSSYSA-N 5-[(2R)-pentan-2-yl]-5-prop-2-enyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCC[C@@H](C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(E)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDWEFADSIFSGA-SNVBAGLBSA-N 5-bromo-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2NC3=CC=C(Br)C=C3C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KWDWEFADSIFSGA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VSUNFPLWCGBHQQ-LLVKDONJSA-N 5-chloro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=C(Cl)C=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 VSUNFPLWCGBHQQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- HOYWEPVWPUEOOH-LLVKDONJSA-N 5-chloro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C)C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 HOYWEPVWPUEOOH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YNYIZXLUYGWRPO-SNVBAGLBSA-N 5-chloro-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 YNYIZXLUYGWRPO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- TVLCIOWZDNHJTP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(F)C=C2C(C=O)=C1 TVLCIOWZDNHJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYRNDQJNGSJIU-LLVKDONJSA-N 5-fluoro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC=C(F)C=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 BQYRNDQJNGSJIU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYZODSXYBFULB-SNVBAGLBSA-N 5-fluoro-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 YMYZODSXYBFULB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JVHAIYLIFWRHLR-LLVKDONJSA-N 5-fluoro-N-[(1R)-1-[6-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)C)=NC(C)=CC=C1OCC(F)(F)F JVHAIYLIFWRHLR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WAWIUNOHFRYTGL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-methoxy-N-methyl-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)N(C)OC)=CC2=C1 WAWIUNOHFRYTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQZBTDFJLSQCM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(O)=CN=C1C#N VFQZBTDFJLSQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPSCTDDDNHUAP-GFCCVEGCSA-N 5-methoxy-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC(=O)C2=CN(C)C3=CC=C(C=C32)OC)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KHPSCTDDDNHUAP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NNFGXVXHVBLVOL-LLVKDONJSA-N 5-methoxy-N-[(1R)-1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC(=O)C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)OC)=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 NNFGXVXHVBLVOL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QJZLHUXLAQZKMJ-GFCCVEGCSA-N 5-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC(C)=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 QJZLHUXLAQZKMJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1H-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=CNC2=C1 BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMRTMHYJPMECU-LLVKDONJSA-N 6-chloro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC(Cl)=CC=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 BLMRTMHYJPMECU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ATMLGLPGRSBZRT-SNVBAGLBSA-N 6-chloro-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 ATMLGLPGRSBZRT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDFAAGCUGVNPN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(F)=CC=C2C(C=O)=C1 FTDFAAGCUGVNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVOMWKMHPWRQC-SNVBAGLBSA-N 6-fluoro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC(F)=CC=C3C=2)C)C)=CN=C(OCC(F)(F)F)C=N1 NVVOMWKMHPWRQC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- RCPJSDRLOLWPIQ-LLVKDONJSA-N 6-fluoro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N(C3=CC(F)=CC=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 RCPJSDRLOLWPIQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CNFLGHGIZDCMNM-LLVKDONJSA-N 6-fluoro-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC=C(F)C=C3N(C)C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 CNFLGHGIZDCMNM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CAMQOAQZFYZSHB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-N-[[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC=C(F)C=C2N(C)C=1C(=O)NCC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 CAMQOAQZFYZSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWBFFILPQWDEZ-GFCCVEGCSA-N 6-fluoro-N,1-dimethyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](N(C)C(=O)C=2N(C3=CC(F)=CC=C3C=2)C)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 VHWBFFILPQWDEZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HXIFGGGCUBVZOJ-SNVBAGLBSA-N 6-fluoro-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2NC3=CC(F)=CC=C3C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 HXIFGGGCUBVZOJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PHVMYKDWSKPXMP-GFCCVEGCSA-N 6-methoxy-1-methyl-N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC(=O)C2=CC3=CC=C(C=C3N2C)OC)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 PHVMYKDWSKPXMP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JHXIJUBTXFHAER-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=C(F)C=CC=C2C(C=O)=C1 JHXIJUBTXFHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWZBYLWUUPXJE-UHFFFAOYSA-N 8-chloroquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)N=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 RQWZBYLWUUPXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJKQYBUEXOOFA-UHFFFAOYSA-N 8-nitroso-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,5,6,7-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCC2=CC(OCC(F)(F)F)=CNC2=C1N=O ZYJKQYBUEXOOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N Adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N Amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 Amobarbital Drugs 0.000 description 1
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N Amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Antorphin Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N Aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N Aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N Asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 229960005245 Asenapine Drugs 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N Atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N BAY 38-9456 Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 Baclofen Drugs 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005159 Blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006360 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N Budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002452 Budipine Drugs 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N Butyramide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 Chemical compound C1=CNC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 SLHCMPVPVQSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXQKANLAMMHPD-UHFFFAOYSA-N CON(C(=O)C=1N(C2=CC=CC=C2C1)F)C Chemical compound CON(C(=O)C=1N(C2=CC=CC=C2C1)F)C RDXQKANLAMMHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000218 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N Capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054025 Carbamate anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N Carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010000032 Cardiac conduction disease Diseases 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N Carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 Carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 206010007776 Catatonia Diseases 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N Celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066296 Cerebral calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229950000303 Cericlamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 Chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N Chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107080 Chlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N Chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 Chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000434299 Cinchona officinalis Species 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N Clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108066 Coal Tar Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010450 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N Cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007605 Dapitant Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N Darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012256 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N Deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N Desvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N Dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N Dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 Dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N Dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N Diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N Dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N Diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N Diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N Doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 Doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N Droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 Droperidol Drugs 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010013982 Dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 101700077097 ERC2 Proteins 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N Eicosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N Eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 Embryo, Mammalian Anatomy 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014551 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940079360 Enema for Constipation Drugs 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N Eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 Eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N Esreboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N Etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003722 Extracellular Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- PVEWVZDXIAYGDX-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)COC1=CN=C2C(=NO)CCCC2=C1 Chemical compound FC(F)(F)COC1=CN=C2C(=NO)CCCC2=C1 PVEWVZDXIAYGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 FLUFENISAL Drugs 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Farmotal Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N Fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N Flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 Flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 Fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 108040006927 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100012245 GRIN2B Human genes 0.000 description 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002048 Guanfacine Drugs 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 101700018402 HTR1B Proteins 0.000 description 1
- 102100018050 HTR1B Human genes 0.000 description 1
- 101710045396 HTR2B Proteins 0.000 description 1
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229940120060 Heroin Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N Hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N Hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006068 Idiopathic Hypersomnolence Diseases 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N Ifenprodil Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 229960001888 Ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001646 Ispronicline Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 229950005286 LANEPITANT Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N Leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 229960003406 Levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N Lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N Lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N Lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N Maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N Meclinertant Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002178 Meclinertant Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041655 Meperidine Drugs 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 Meprobamate Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N Mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N Mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 Mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N Methocarbamol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N Mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 Mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003793 Midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N Midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N Milnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960000600 Milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 Mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N Mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N Modafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028302 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028315 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N N-(4-(2-((3-Chlorophenylmethyl)Amino)Ethyl)Phenyl)-2-Thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVPQFDMNRMQNO-LLVKDONJSA-N N-[(1R)-1-(5-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-1-methyl-5-(trifluoromethoxy)indole-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)C1=CC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1C XZVPQFDMNRMQNO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- AUOIDOMTTPDSPH-OAHLLOKOSA-N N-[(1R)-1-(5-methoxypyridin-2-yl)ethyl]-3-phenoxybenzamide Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](C)NC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 AUOIDOMTTPDSPH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JBEXJMMILHJZNP-MRXNPFEDSA-N N-[(1R)-1-(5-phenylmethoxypyridin-2-yl)ethyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetamide Chemical compound N([C@H](C)C=1N=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JBEXJMMILHJZNP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OXARXVYENWWLFB-SNVBAGLBSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C)=CN=C(OCC(F)(F)F)C=N1 OXARXVYENWWLFB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IMUMIEGXMOQXOP-JBZHPUCOSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2CC3=CC=CC=C3CC2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 IMUMIEGXMOQXOP-JBZHPUCOSA-N 0.000 description 1
- VBIZSOKDDCMHAD-LLVKDONJSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2SC3=CC=CC=C3C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 VBIZSOKDDCMHAD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KAWZKFVOWOKWGP-LLVKDONJSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KAWZKFVOWOKWGP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WYUYVCWQNAAMBN-LLVKDONJSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1H-indole-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 WYUYVCWQNAAMBN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CLDBBBUTUUSJLA-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 CLDBBBUTUUSJLA-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WPQCXFKFOHAHEF-LLVKDONJSA-N N-[(1R)-1-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C)=CC=C(OCC(F)(F)F)C=N1 WPQCXFKFOHAHEF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NTEJHFCXYPQCON-GFCCVEGCSA-N N-[(1R)-1-[5-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-5-fluoro-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC([C@H](NC(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2)C)=CC=C1OCC1CC1 NTEJHFCXYPQCON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N N-[(2R)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- MIZOIBYHWJYQBA-UHFFFAOYSA-N N-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]acetamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC(=O)COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MIZOIBYHWJYQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N N-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCLPQBSWLXMCS-UHFFFAOYSA-N N-[[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-3-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound N1=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MFCLPQBSWLXMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N Naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 Nasal Drops Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N Nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 Neramexane Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N Neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007431 Neuroacanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001073 Nomifensine Drugs 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N Nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 Nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 208000001797 Obstructive Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N Olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N Osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009875 Osanetant Drugs 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N Oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N Oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 description 1
- 229960000762 Perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229950006454 Perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005158 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N Phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 Phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000170 Postencephalitic Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N Potassium amide Chemical compound [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N Potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069956 Propoxyphene Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 229940079863 Pyrilamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035963 QT duration Effects 0.000 description 1
- 229960000948 Quinine Drugs 0.000 description 1
- 208000005793 Restless Legs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N Rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 Rimonabant Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N Risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 Risperidone Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N Rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100010563 SCN9A Human genes 0.000 description 1
- 101700051996 SCN9A Proteins 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N Sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950007903 Sarizotan Drugs 0.000 description 1
- 206010039638 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 229950008243 Secbutabarbital Drugs 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 229960002073 Sertraline Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N Solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004490 Stress Disorders, Traumatic, Acute Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 Sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- GKZARTFJSANTLY-UHFFFAOYSA-N Sumatriptan Chemical compound [CH]1C(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC(CCN(C)C)=C21 GKZARTFJSANTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042732 Sydenham's chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinins Human genes 0.000 description 1
- 108060008037 Tachykinins Proteins 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N Talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 Temazepam Drugs 0.000 description 1
- 206010068932 Terminal insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000001103 Thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003279 Thiopental Drugs 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Tolvon Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 Toothache Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Tranquisan Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005135 Traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 Trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N Trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N Triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N Trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 Trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N Udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000000207 Urologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 Valproate Drugs 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 Viloxazine Drugs 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N Viloxazine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N Ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N Zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N Zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N Zonegran Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5S)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2R,3S,4R,5R)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000005913 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000002149 cannabinoid Effects 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 229910000175 cerite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001149 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N desmethylclomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N dl-Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic Effects 0.000 description 1
- HIRPBEGJCGOCKI-UHFFFAOYSA-N ethane;zinc Chemical compound [Zn].[CH2-]C HIRPBEGJCGOCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVHUSDHBXCPJE-JOYOIKCWSA-N ethyl (1R,2R)-2-[(4-chlorophenoxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1COC1=CC=C(Cl)C=C1 VIVHUSDHBXCPJE-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- HJABZKVWSXXFAN-CMDGGOBGSA-N ethyl (E)-3-(1-methylindol-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(/C=C/C(=O)OCC)=CN(C)C2=C1 HJABZKVWSXXFAN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CVPOUFVXENKYKW-ONEGZZNKSA-N ethyl (E)-3-(2-chloropyridin-4-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=NC(Cl)=C1 CVPOUFVXENKYKW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FYYZLHZXTOSBHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylsulfonyloxymethyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1COS(C)(=O)=O FYYZLHZXTOSBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPZHDRIHBGYPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxypyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=N1 GYPZHDRIHBGYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIBFONNBTQRYGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 MIBFONNBTQRYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 231100000592 few side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 201000002886 generalized dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012765 hemp Nutrition 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XOYMAJLARWXZBA-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C=O)=CC2=C1 XOYMAJLARWXZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- 235000012766 marijuana Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- VSKCVMICQDVGNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(trifluoromethyl)-1H-indazole-3-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C(=O)OC)=NNC2=C1 VSKCVMICQDVGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000009629 myofascial pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 201000002851 oromandibular dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008175 pain disease Diseases 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000010830 physical disease Diseases 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000036678 protein binding Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CN=C21 IQQDNMHUOLMLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C=O)=CC=C21 WINWAFCAQPFBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 108010038912 retinoid X receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000978 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000261 schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 201000010757 separation anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual Effects 0.000 description 1
- 201000001880 sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 231100000756 time-weighted average Toxicity 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000014107 unsaturated dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M valproate Chemical compound CCCC(C([O-])=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к соединениям формулы (II) и к конкретным арил-замещенным карбоксамидным производным, указанным в п.3 формулы изобретения, фармацевтической композиции, способу лечения и применению. Технический результат - арил-замещенные карбоксамидные производные, обладающие блокирующей активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов. 7 н. и 3. з.п. ф-лы, 6 табл., 464 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным, которые обладают блокирующими активностями кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов в качестве тетродотоксин-чувствительных (TTX-S) блокаторов, таких как NaV1.3 и NaV1.7, и которые являются полезными в лечении или профилактике расстройств и заболеваний, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кальциевые каналы плазматических мембран являются членами многообразного суперсемейства белков потенциалзависимых каналов. Кальциевые каналы представляют собой распространенные на мембране, включающие множество субэлементов, белки, которые обеспечивают контролируемое поступление в клетки ионов Ca2+ из внеклеточной жидкости. Возбудимые клетки во всем разнообразии видов животных и, по меньшей мере, в некоторых бактериальных, грибковых и растительных клетках имеют один или несколько видов кальциевых каналов. Почти все "возбудимые" клетки у животных, такие как нейроны центральной нервной системы (ЦНС), периферические нервные клетки и клетки мышц, в том числе и скелетных мышц, сердечных мышц и венозных и артериальных гладких мышц, имеют потенциалзависимые кальциевые каналы.
Различные типы кальциевых каналов были идентифицированы в клетках млекопитающих из различных тканей, в том числе скелетных мышц, сердечной мышцы, легких, гладких мышц и мозга. Основной тип этого семейства представляет собой кальциевые каналы L-типа, функция которых ингибируется известными классами блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридины, такие как нифедипин, фенилалкиламины, такие как верапамил, и бензотиазепины, такие как дилтиазем). Дополнительные классы кальциевых каналов плазменных мембран известны как T-тип, N-тип, P-тип, Q-тип и R-тип.
Кальциевые каналы "T-типа" (или "активируемые низким напряжением") названы так потому, что их открывание является менее протяженным (T=транзиторный (временный)), чем более протяженное (L=долго действующие) открывание кальциевых каналов L-типа. Каналы L, N, P и Q-типа активируются при более положительных потенциалах (активируемые высоким напряжением) и демонстрируют различную кинетику и потенциалзависимые свойства.
Кальциевые каналы Т-типа вовлечены в патологии, связанные с различными заболеваниями и расстройствами, включая эпилепсию, эссенциальный тремор, боль, нейропатическую боль, шизофрению, болезнь Паркинсона, депрессию, тревогу, расстройства сна, нарушения сна, бессонницу, психоз, сердечную аритмию, гипертензию, рак, диабет, бесплодие и сексуальную дисфункцию (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 11, 5/6,245-253 (2006); Neuropharmacology 53, 308-317(2007) и J. Biol. Chem., 283(15), 10162-10173 (2008)).
С другой стороны, блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S каналы, также имеют различные терапевтические применения.
Канал NaV1.3 крысы и канал NaV1.3 человека были клонированы в 1988 и 1998/2000 годах, соответственно (FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988; J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998; Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000). Канал NaV1.3 ранее был известен как тип III натриевого канала головного мозга. NaV1.3 присутствует в относительно высоких уровнях в нервной системе эмбриона крысы, но практически не поддается обнаружению у взрослых крыс. NaV1.3 активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), хронической компрессии (CCI) и диабетической невропатии (J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.; Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.; Pain 83, 591-600, 1999. S. Dib-Hajj et al.; J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.; Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.). Повышающее регулирование канала NaV1.3 способствует быстрому репраймингу тока натрия в малом дорсальном корешковом ганглии (DRG) (J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.). Эти наблюдения позволяют предположить, что NaV1.3 может вносить ключевой вклад в повышенную возбудимость нейронов.
В целях подтверждения вклада, вносимого натриевым каналом NaV1.3 в болевые состояния, были использованы специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли у животных. Обработка ASO натриевых каналов NaV1.3 значительно ослабляла связанное с болью поведение после операции CCI (J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.). Эти открытия говорят о том, что антагонист натриевого канала NaV1.3 является полезным для лечения состояний невропатической боли.
Оказалось, что канал NaV1.7 является лучшей 'подтвержденной' связанной с болью мишенью. Самые потрясающие открытия в отношении NaV1.7 связаны с генетическими исследованиями человека. Cox et al. (Nature 444, 894-898, 2006) обнаружили мутации SCN9A, которые вызывали потерю функции NaV1.7 в трех семьях из Пакистана. Их наблюдения говорят о том, что потеря функции NaV1.7 связана с врожденной неспособностью испытывать боль, это является дополнительным подтверждением, указывающим на то, что канал NaV1.7 принимает существенно важное участие в ноцицепции человека.
В отличие от этого, были также описаны мутации “приобретения новой функции”, которые приводят к усилению боли, например, первичному ограниченному отеку в одном случае и пароксизмальному сильному болевому расстройству в другом. Эти мутации “приобретения новой функции” у пациентов приводили к различным типам изменений механизма управления пропускания в NaV1.7 натриевых токах, и, что примечательно, различным степеням эффективности лекарственных средств, специфическим образом блокирующих натриевые каналы. Вывод из этих данных следует, что селективный блокатор NaV1.7 может быть эффективным средством для лечения боли у человека.
Местный анестетик лидокаин и летучий анестетик галотан, как известно, действуют на оба ТТХ-R и ТТХ-S натриевых канала с плохой селективностью и низкой активностью (диапазон значений IC50 от 50 мМ до 10 мМ). Эти анестетики при высокой системной концентрации могут вызвать разрушительные побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях является эффективным для лечения хронической боли (Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.). У крыс, применение очень низкой дозы ТТХ для DRG поврежденного сегмента L5 спинномозгового нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение (Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.). Это говорит о том, что ТТХ-S подтипы натриевых каналов играют важную роль в поддержании аллодинического поведения в животной модели невропатической боли.
Канал NaV1.5 является также членом TTX-резистентных натриевых каналов. Канал NaV1.5 почти исключительно экспрессируется в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и нарушений сердечной проводимости.
В частности, арил-замещенные карбоксамидные производные по настоящему изобретению являются селективными в отношении каналов TTX-S в сравнении с каналами NaV1.5, приводя к улучшению профиля побочных эффектов.
Арил-замещенные карбоксамидные производные поэтому являются полезными для лечения широкого спектра заболеваний, в частности, таких заболеваний, как боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при воспалении, висцеральная боль, ноцицептивная боль, в том числе послеоперационная боль, и боль смешанного типа, включая боль внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, структур черепа, опорно-двигательного аппарата, позвоночника, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и ЦНС, в том числе раковая боль, спинная и орофациальная боль.
Другие состояния, которые можно лечить при помощи пиколинамидных производных по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные заболевания, синдром раздраженного кишечника, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника; боль, связанную с дисменореей; тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, пояснично-крестцовый радикулит; болезнь Крона, вызванную фибромиалгией; эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, радикулярную боль, пояснично-крестцовый радикулит, боль в спине, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, приступ неконтролируемой боли, послеоперационную боль, инсульт, раковую боль, эпилепсию и каузалгию.
WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984 раскрывают ряд гетероциклических амидных соединений, которые являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа.
Соединения по настоящему изобретению, однако, структурно отличаются от известных соединений, раскрытых в приведенных выше документах предшествующего уровня техники, наличием уникального спейсера между карбонильной группой и концевой арильной группой. В частности, раскрытые соединения предшествующего уровня техники включают введение только одного атома углерода в качестве спейсера между карбонильной группой и гетероарилом, тогда как соединения по настоящему изобретению характеризуются введением различных уникальных спейсеров между карбонильной группой и концевой арильной группой.
WO 2003037274 раскрывает производные пиразола в качестве блокаторов натриевых каналов. Кроме того, WO 2002091830 раскрывает пиридинил-конденсированные бициклические амиды в качестве фунгицидов.
Новые соединения с трифторэтокси- или метоксигруппой на пиридиновом кольце или пиразиновом кольце и алкильной боковой цепью являются полезными для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют потенциалзависимые натриевые каналы.
С другой стороны, циклопропанкарбоксамид наряду с трифторэтокси- или метоксигруппой на пиридиновом кольце или пиразиновом кольце является важным для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа. Такие соединения имеют преимущество перед соединениями, раскрытыми в WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984 с точки зрения метаболизма.
Приведенные выше статьи, однако, никогда не раскрывали потенциалзависимые натриевые каналы. Поэтому арил-замещенные карбоксамидные производные по настоящему изобретению обеспечивают первые сведения о блокировании не только кальциевых каналов Т-типа, но также потенциалзависимых натриевых каналов.
Целью настоящего изобретения является обеспечение новых блокаторов кальциевых каналов Т-типа или блокаторов TTX-S, которые являются хорошими потенциальными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны сильно связываться с каналами TTX-S (NaV1.3 и NaV1.7), в то же время, демонстрируя низкую аффинность в отношении других натриевых каналов, в частности, канала NaV1.5. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Например, соединения по настоящему изобретению обладают отличными метаболическими свойствами по сравнению с соединениями, раскрытыми в WO 2007120729, WO 2009054982, WO 2009054983 и WO 2009054984. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать мало побочных эффектов. Более того, идеальное лекарственное средство-кандидат должно существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко составляется в композиции.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение направлено на арил-замещенные карбоксамидные производные, которые являются блокаторами кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов, и которые являются полезными в лечении или профилактике неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которых участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и применение этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которых участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы. Нет необходимости говорить, что кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы действительно охватывают кальциевые каналы Т-типа и потенциалзависимые натриевые каналы.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает применение соединения следующей формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы:
где:
R представляет собой водород или C1-6 алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
R1 независимо выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) C2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -On-фенил или -On-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (8) -On-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR9R10, (10) -NR9R10, (11) -S(O)2-NR9R10, (12) -NR9-S(O)2R10, (13) -S(O)t-R9, где t имеет значение 0, 1 или 2, (14) -NR9(C=O)R10, (15) -CN и (16) -NO2;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
p имеет значение 1, 2, 3 или 4; когда p имеет значение два или более чем два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
R2 выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (3) C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (4) C2-6 алкенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) C2-6 алкинил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) фенил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -(C=O)-NR9R10 и (8) -(C=O)-O-C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
или R2 образует 5-7-членное кольцо с заместителем R1, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 5-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -O-C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, и (7) -O-C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
X представляет собой химическую связь, -C=C-, -циклоалкилен-, -циклоалкилен-C1-4-алкилен-O-, атом кислорода, атом серы или атом азота; когда X представляет собой -C=C-, -циклоалкилен-, -циклоалкилен-C1-4-алкилен-O- или атом азота, указанный заместитель X может содержать заместитель, независимо выбранный из определений для R9 и R10;
W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода, которые независимо необязательно замещены R1;
по меньшей мере один из W, Y и Z представляет собой азот, и W, Y и Z не могут одновременно представлять собой углерод;
R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, включающей:
(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -O-C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -O-C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, и (8) -NR7R8;
или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют оксогруппу;
или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещено R7;
или R5 и R6 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют оксогруппу;
или R5 и R6 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-6 циклоалкильное кольцо, которое является незамещенным или замещено R7;
q имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда q имеет значение один или более чем один, R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
r имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда r имеет значение один или более чем один, R5 и R6 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
когда (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, X не является химической связью;
R7 выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) галоген, (3) гидроксил, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (5) -Ol-(C1-3)перфторалкил, (6) -(C=O)m-Ol-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (7) -(C=O)m-C2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (8) -(C=O)m-Ol-фенил или -(C=O)m-Ol-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (9) -(C=O)m-Ol-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (10) -(C=O)-NR9R10, (11) -NR9R10, (12) -S(O)2-NR9R10, (13) -S(O)t-R9, где t имеет значение 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l имеет значение 0 или 1, и m имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0 или m имеет значение 0, присутствует химическая связь вместо (C=O)m или Ol, и когда l имеет значение 0 и m имеет значение 0, присутствует химическая связь вместо (C=O)m-Ol;
R8 независимо выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C1-6 алкил, (5) -C3-6 циклоалкил, (6) -O-C1-6 алкил, (7) -O(C=O)-C1-6 алкил, (8) -NH-C1-6 алкил, (9) фенил, (10) гетероциклическую группу и (11) -CN;
R9 и R10 представляют собой, независимо, водород или C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила; или R9 образует 4-7-членное кольцо вместе с R10, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (5) C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, (6) -O-C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8, и (7) -O-C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R8;
Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -On-фенил или -On-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -C2-4 алкенил, где алкенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (8) -(C=O)-NR9R10, (9) -NR9R10, (10) -S(O)2-NR9R10, (11) -NR9-S(O)2R10, (12) -S(O)t-R9, где t имеет значение 0, 1 или 2, (13) -NR9(C=O)R10, (14) -CN и (15) -NO2;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, химическая связь присутствует вместо On;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (II)
где
R представляет собой галоген или C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
v имеет значение 0, 1, 2 или 3; когда v имеет значение два или более чем два, R могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
R1 представляет собой -OCH2CF3 или -OCH3;
R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
R3 независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген, (2) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (3) C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (4) -O-C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (5) -O-C3-6 циклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6 и (6) -NR7R8.
Предпочтительный R3 независимо выбран из группы, включающей:
(1) галоген, (2) C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена;
w имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; когда w имеет значение два или более чем два, R3 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
R4 и R5 представляют собой, независимо, водород, галоген или C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
Предпочтительные R4 и R5 представляют собой, независимо, водород, галоген или C1-6 алкил, который является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена;
R6 независимо выбран из группы, включающей:
(1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) -OlR7, (5) -CN, (6) -(C=O)-NR7R8, (7) -NR7R8, (8) -S(O)2-NR7R8, (9) -S(O)t-R7, где t имеет значение 0, 1 или 2, (10) -CN и (11) -NO2;
где l имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0, вместо Ol присутствует химическая связь;
R7 и R8 представляют собой, независимо, водород, C1-6 алкил или C3-8 циклоалкил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила; или R7 образует 4-7-членное кольцо вместе с R8, который может содержать атом азота или атом кислорода, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: (1) водород, (2) гидроксил, (3) галоген, (4) C1-6 алкил и (5) -O-C1-6 алкил;
p, q и r представляют собой, независимо, 0 или 1; когда p имеет значение 0, оба q и r имеют значение 1, или оба q и r имеют значение 0.
Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; Y и Z не могут одновременно представлять собой атом углерода;
когда p имеет значение 0, Ar выбран из группы, включающей фенил, индолил и хинолинил; где Ar необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O-фенил или -O-нафтил, где фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (4) -On-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (5) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (6) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (7) -NR7R8, (8) -S(O)2-NR7R8, (9) -S(O)t-R7, где t имеет значение 0, 1 или 2, (10) -NR7SO2R8, (11) -(C=O)-NR7R8, (12) -NR7(C=O)R8, (13) -CN и (14) -NO2;
где предпочтительный Ar необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -O-фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, трифторметила и трифторметокси, (4) -On-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, метила, трифторметила и трифторметокси, (5) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (6) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (7) -CN;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
когда p имеет значение 1, Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -On-гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (4) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (5) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R6, (6) -NR7R8, (7) -S(O)2-NR7R8, (8) -S(O)t-R7, где t имеет значение 0, 1 или 2, (9) -NR7SO2R8, (10) -(C=O)-NR7R8, (11) -NR7(C=O)R8, (12) -CN и (13) -NO2;
когда p имеет значение 1, предпочтительный Ar представляет собой арил, который необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:
(1) галоген, (2) гидроксил, (3) -On-C1-6 алкил, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (4) -On-C3-6 циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, и (5) -CN;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Подходящие соединения по настоящему изобретению представляют собой:
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-3,5-дихлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хинолин-2-карбоксамид;
(1R,2R)-2-метил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-4-трет-бутил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-2-(пара-толилокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-2-(2,4-дихлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(4-бромфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-3-(3-фторфенил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;
(R)-3-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензофуран-2-карбоксамид;
(R)-5-трет-бутил-2-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)фуран-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамид;
(R)-5-фенил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(трифторметил)фуран-3-карбоксамид;
(R)-3-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамид;
(R)-3-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамид;
(R)-4-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметил)бензамид;
(R)-2-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-3-(1H-индол-1-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;
(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-5-фтор-1H-индол-2-карбоксамид;
(R,E)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид;
(R,E)-N-(1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид;
(R)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;
(R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(6-фтор-1H-индол-1-ил)пропанамид;
(R)-N-(1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пиколинамид;
(R)-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбоксамид;
(R,E)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)акриламид;
(1R,2R)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-N-(1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
транс-2-(7-фтор-1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-3-хлор-4-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-4-трет-бутил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)бензамид;
(R)-3-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хиноксалин-2-карбоксамид;
(R)-4-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хинолин-2-карбоксамид;
(R)-5-изобутил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
(R)-3-(2-метилтиазол-4-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензо[b]тиофен-2-карбоксамид;
(R)-3-(бензилокси)-4-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-3-фенокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-5-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-5-метокси-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-1,6-диметил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-5-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-5-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-5-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
(R)-6-хлор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-3-карбоксамид;
транс-2-(1H-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-1,5-диметил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-5-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-5-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(R)-5-фенил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид;
(R)-5-бром-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-6-хлор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметокси)бензамид;
транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(изохинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((4-хлорфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-6-фтор-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
транс-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,5-дифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1H-индол-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(4-метокси-3-метилфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-3-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1H-индол-4-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(8-хлорхинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-5-метокси-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(R)-3-фенокси-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)бензамид;
(R)-6-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)хинолин-2-карбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-индол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(R,E)-3-(хинолин-2-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)акриламид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(4-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-индол-4-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-фенил-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((3-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((3-цианофенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((4-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((4-цианофенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-((3-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-((3-цианофенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-((4-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-((4-цианофенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1H-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
4-(бензилокси)-3-метокси-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)бензамид;
2-(4-(трифторметил)фенокси)-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)ацетамид;
(R)-N-(1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-5-фтор-N-(1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(S)-4-изопропил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(S)-2-(4-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(S)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(1S*,2S*)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-фенил-N-((S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
трет-бутил ((R)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)-3-(2-(трифторметокси)фенил)пропан-2-ил)карбамат;
трет-бутил ((R)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)-3-(2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат;
(R)-N-(1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-феноксибензамид;
(R)-2-гидрокси-4-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бутанамид;
трет-бутил ((S)-1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)пропил)карбамат;
трет-бутил ((R)-1-(4-хлорфенил)-3-оксо-3-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)пропил)карбамат;
трет-бутил ((R)-3-(4-хлорфенил)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамат;
трет-бутил ((S)-3-(2-хлорфенил)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамат;
трет-бутил ((S)-3-(2-фторфенил)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)пропан-2-ил)карбамат;
(R)-2-(2-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(3-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(2-хлорфенокси)-2-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропанамид;
(R)-2-(2,3-дихлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(o-толилокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(м-толилокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(2,4-диметилфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(2-хлор-6-метилфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-(4-(трет-бутил)фенокси)-N-(1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-2-амино-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(2-(трифторметил)фенил)пропанамид;
изобутил ((R)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)-3-(2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат;
этил ((R)-1-оксо-1-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)амино)-3-(2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат;
N-((5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-3-(трифторметокси)бензамид;
4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-((5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
6-фтор-1-метил-N-((5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1H-индол-2-карбоксамид;
3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-((5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2-(трифторметокси)фенокси)ацетамид;
(R)-N-(1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
(R)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-метил-5-(трифторметокси)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-2-(4-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)пиколинамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-3-(трифторметокси)бензамид;
(R)-4-фтор-3-фенокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)бензамид;
N-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид;
4-(трет-бутил)-N-((5-метоксипиридин-2-ил)метил)бензамид;
(S)-4-(трет-бутил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметокси)бензамид;
(S)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(S)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамид;
(R)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
3-(трифторметокси)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
4-(трифторметокси)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
4-(2,2,2-трифторэтокси)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)бензамид;
N-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-3-(трифторметокси)бензамид;
N-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)бензамид;
N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-3-(трифторметокси)бензамид;
N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)бензамид;
3-(трифторметокси)-N-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)бензамид;
4-(трет-бутил)-N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)бензамид;
N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-3-(трифторметокси)бензамид;
N-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид;
(R)-4-хлор-2-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-4-(2-цианопропан-2-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-3-хлор-4-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-6-метокси-1-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-3-(трифторметокси)бензамид;
(R)-N-(1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид;
(S)-2-(3-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид;
2-(3-хлорфенокси)-N-((5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)ацетамид;
(R)-2-(3-хлорфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)ацетамид;
(R)-4-этил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-3-фтор-4-метил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-5-хлор-2-метокси-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)хиноксалин-2-карбоксамид;
(R)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-5-(трифторметил)пиколинамид;
и их соли.
Также, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые описаны в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, опосредованного кальциевыми каналами Т-типа или потенциалзависимыми натриевыми каналами; в частности, блокирующей активностью кальциевых каналов Т-типа или блокирующей активностью потенциалзависимых натриевых каналов. Для того, чтобы применять соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли в терапии, их, как правило, формируют в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Предпочтительно, настоящее изобретение, также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из заболеваний, связанных с кальциевыми каналами Т-типа, или заболеваний, связанных с потенциалзависимыми натриевыми каналами.
Также, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют потенциалзависимые натриевые каналы, как описано в формуле (I) в настоящей заявке, где, когда Y представляет собой атом азота, и в то же время (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, тогда X может быть химической связью;
или, как описано в формуле (I) в настоящей заявке, где, когда Y представляет собой атом углерода, Z представляет собой атом азота, W представляет собой атом азота, и в то же время (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, тогда Х может быть химической связью;
определение других дескрипторов, такое же, как описано в настоящей заявке.
Также, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящей заявке, вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения.
Также, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящей заявке, вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения и другим фармакологически активным веществом.
Также, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Также, настоящее изобретение обеспечивает промежуточное соединение для способа получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния или расстройства, опосредованного активностью кальциевых каналов Т-типа или активностью потенциалзависимых натриевых каналов у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые описаны в настоящей заявке.
В следующем аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Примеры состояний или расстройств, опосредованных активностью кальциевых каналов Т-типа или активностью потенциалзависимых натриевых каналов включают, но не ограничиваются этим, заболевания, связанные с кальциевыми каналами Т-типа или заболевания, связанные с потенциалзависимыми натриевыми каналами. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют блокирующую активность кальциевых каналов Т-типа или блокирующую активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию, распределение, хорошую растворимость, меньшую белок-связывающую активность по сравнению с другими кальциевыми каналами Т-типа или потенциалзависимыми натриевыми каналами, меньшее межлекарственное взаимодействие, хорошую метаболическую стабильность, меньшую ингибирующую активность в отношении HERG канала и уменьшенную продолжительность QT.
Как будет понятно специалисту в данной области, термины "галоген" или "гало", используемые в настоящей заявке, предназначены для включения фтора, хлора, брома и йода.
Аналогичным образом, C1-6, как это используется в термине C1-6 алкил, означает группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, таким образом, C1-8 алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Аналогичным образом, C2-6 алкенил означает группу, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, которая включает, по меньшей мере, одну двойную связь, которая может быть в E- или Z- конфигурации. Группа, которая обозначается как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена множеством таких заместителей.
Термин "алкенил", используемый в настоящей заявке, означает углеводородный радикал, содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь, включая, но не ограничиваясь этим, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные.
Термин "циклоалкил", используемый в настоящей заявке, означает моно- или бициклическое кольцо, включая, но не ограничиваясь этим, группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, норборанила и адамантила и подобные.
Термин "арил", используемый в настоящей заявке, означает моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, которое может содержать 0-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, включая, но не ограничиваясь этим, фенил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензохазолил, бензотиазолил, индазолил, бензоимидазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, пиразолопиримидинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, нафтиридинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазолопиримидинил и указанные кольца, которые являются полностью или частично насыщенными, такие как пиридин-2-онил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидронафталенил и подобные.
Термин "гетероциклическая группа", используемый в настоящей заявке, включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические группы, где ненасыщенные гетероциклические группы (то есть "гетероарил") включают бензоимидазолил, бензимидазолонил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические группы включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил и тетрагидротиенил и их N-оксиды и S-оксиды.
Термин "C0", используемый в настоящей заявке, означает простую связь.
Термин "защитная группа", используемый в настоящей заявке, означает гидрокси- или амино-защитную группу, которые выбирают из типичных гидрокси- или аминозащитных групп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991);
Термин "лечение" и "терапия", используемый в настоящей заявке, относится к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая реверсирование, облегчение, ингибирование развития или предотвращения расстройства или состояния, к которому этот термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
Используемая в настоящей заявке форма единственного числа охватывает также форму множественного числа объекта, если не указано иное.
В объем "соединений по настоящему изобретению" включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, радиоактивно меченные производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут образовывать их кислотно-аддитивные соли. Должно быть понятно, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны специалистам в данной области и включают соли, описанные в J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотами; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, пара-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает во всем его объеме все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотные функциональные группы, такие как карбокси, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и подобных, а также из органических оснований.
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и, в случае кристаллической формы, необязательно могут быть гидратированы или сольватированы. Настоящее изобретение включает в полном объеме стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие различные количества воды и/или растворителя.
Соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы (I) могут содержать полиморфы в кристаллической форме, которые входят в объем настоящего изобретения.
Кроме того, соединения формулы (I) можно вводить в качестве пролекарств. Используемый в настоящей заявке термин "пролекарство" соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое после введения пациенту, в конечном счете, высвобождает in vivo соединение формулы (I). Введение соединения формулы (I) в качестве пролекарства может позволить специалисту в данной области сделать одно или несколько из следующих: (a) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать доставку или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo; и (e) преодолеть побочные эффекты или другие трудности, возникающие с соединением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
В некоторых из соединений формулы (I), могут содержаться несколько хиральных атомов углерода. В таких случаях соединения формулы (I) существуют в виде стереоизомеров. Настоящее изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены друг от друга при помощи обычных способов, или любой данный изомер может быть получен путем обычного стереоселективного или асимметричного синтеза.
Некоторые из соединений в настоящей заявке могут существовать в различных таутомерных формах, и должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны тем, что описаны в настоящей заявке, но при этом один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3H, 11C, 14C, 18F, 123I и 125I. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 14C, являются полезными в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Особенно предпочтительными изотопами являются тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, благодаря простоте их получения и способности к обнаружению. Изотопы 11C и 18F особенно полезны в PET (позитронная эмиссионная томография), и изотопы 125I особенно полезны в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все они полезны в томографии головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличение периода полураспада in vivo или сокращение необходимой дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получить путем осуществления процедур, раскрытых ниже на Схемах и/или в примерах, затем используя легко доступный изотопно-меченный регент вместо немеченного изотопом реагента.
Активности и эффективности соединений по настоящему изобретению в отношении кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов могут быть определены при помощи хорошо известной в данной области методики, включая "анализ притока Ca2+", "электрофизиологический анализ для Ca2+ T-типа", "FRET анализ для Navs" и "электрофизиологический анализ для Navs", как описано в настоящей заявке. Соединения формулы (I) продемонстрировали блокирующую активность кальциевых каналов Т-типа в анализах, описанные в настоящей заявке.
Характерную блокирующую активность кальциевых каналов Т-типа или блокирующую активность потенциалзависимых натриевых каналов соединения, которое может быть использовано в настоящем изобретении, можно определить при помощи этих анализов. В частности, соединения следующих примеров обладали активностью блокирования кальциевых каналов T-типа или потенциалзависимых натриевых каналов в вышеуказанных анализах, как правило, со значением IC50 менее чем около 10 мкМ, предпочтительно менее чем около 1 мкМ, более предпочтительно менее чем около 0,3 мкМ. Некоторые из соединений по настоящему изобретению обладали активностью блокирования кальциевых каналов T-типа или потенциалзависимых натриевых каналов в вышеуказанных анализах с IC50 менее чем около 1 мкМ. Такой результат свидетельствует о характерной для соединений активности при использовании в качестве блокаторов активности кальциевых каналов Т-типа или активности потенциалзависимых натриевых каналов.
Что касается других соединений, раскрытых в известном уровне техники, соединения настоящего изобретения проявляют неожиданные свойства, например, что касается продолжительности действия и/или метаболизма, такие как увеличение метаболической стабильности, повышение оральной биодоступности или абсорбции, и/или снижение межлекарственных взаимодействий.
Кальциевые каналы Т-типа вовлечены в широкий спектр биологических функций. Это предполагает возможную роль этих рецепторов в различных патологических процессах у человека или других видов. Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения, предотвращения, облегчения, контроля или снижения риска различных неврологических и психических расстройств, связанных с кальциевыми каналами, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: двигательные расстройства, включая акинез и акинетически-ригидные синдромы (включая болезнь Паркинсона, медикаментозный паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортико-базальную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-ALS деменция и кальцификацию базальных ядер головного мозга), синдром хронической усталости, усталость, включая усталость Паркинсонового типа, усталость при рассеянном склерозе; усталость, вызванная расстройством сна или расстройством суточного ритма, медикаментозно-индуцированный паркинсонизм (такой, как индуцированный нейролептиками паркинсонизм; злокачественный нейролептический синдром; индуцированная нейролептиками острая дистония; индуцированная нейролептиками острая акатизия; индуцированная нейролептиками поздняя дискинезия и медикаментозно-индуцированный постуральный тремор), синдром Жиль де ля Туретта, судороги, эпилепсия и дискинезия [включая тремор (такой как тремор в покое, эссенциальный тремор, постуральный тремор и интенционное дрожание), хорея (такая как хорея Сиденгама, болезнь Гентингтона, доброкачественная наследственная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея; хорея, обусловленная действием лекарственного средства, и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и очаговый миоклонус), тики (включая простые тики, сложные тики и симптоматические тики), синдром беспокойных ног и дистония (включая генерализованную дистонию, такую как идиопатическая дистония; дистония, обусловленная действием лекарственного средства; симптоматическая дистония и приступообразная дистония и фокальная дистония, такая как тонический блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дисфония, спастическая кривошея, осевая дистония, дистонический графоспазм и гемиплегическая дистония); болезнь сердца, нарушения сердечного ритма и аритмии, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть, инсульт, сексуальные и репродуктивные дисфункции, такие как нарушение фертильности, бесплодие, заболевания или расстройства, при которых в головном мозге происходит аномальная осцилляторная активность, включая депрессию, мигрень, невропатическую боль, болезнь Паркинсона, психоз и шизофрению, а так же заболевания или расстройства, при которых происходит аномальное сочетание активности, в частности через таламус; усиление когнитивной функции, улучшение памяти, увеличение сохранения данных в памяти; улучшение способности к обучению; повышение иммунного ответа; повышение иммунной функции; приливы; ночные приливы; увеличение продолжительности жизни; шизофрения; связанные с мышцами расстройства, которые контролируются ритмами возбуждения/релаксации, задаваемыми нервной системой, такие как сердечный ритм и другие расстройства сердечно-сосудистой системы; состояния, связанные с пролиферацией клеток, такие как расширение кровеносных сосудов или сужение сосудов и артериальное давление; рак; сердечная аритмия; гипертензия; застойная сердечная недостаточность; состояния половой/мочевыделительной системы; расстройства половой функции и фертильности; адекватность функции почек; чувствительность к анестетикам; расстройства сна, нарушения сна, включая повышение качества сна, улучшение качества сна, повышение эффективности сна, способствующие поддержанию сна; увеличение значения, которое рассчитывается, исходя из времени, в течение которого субъект спит, деленное на время, в течение которого субъект пытается заснуть; улучшение засыпания; уменьшение латентности сна или начала сна (время, которое требуется, чтобы заснуть); уменьшение трудностей с засыпанием, повышение непрерывности сна; уменьшение числа пробуждений во время сна; снижение прерывистых пробуждений во время сна; уменьшение случаев ночного пробуждения, снижение времени бодрствования после начала наступления сна, повышение общего количества сна; уменьшения фрагментации сна, изменение времени, частоты или продолжительности приступов быстрого сна; изменение времени, частоты или длительности медленной волны (т.е. стадии 3 или 4) периодов сна; увеличение количества и процента стадии 2 сна; активирование медленного сна; усиление EEG-дельта активности во время сна; увеличение количества Дельта сна в начале периода сна, увеличение фазы быстрого сна в конце периода сна; снижение ночного пробуждения, особенно ранних утренних пробуждений; увеличение дневного бодрствования; снижение дневной сонливости; лечение или снижение избыточной сонливости в дневное время; повышение удовлетворенности интенсивностью сна; усиление поддержания сна; идиопатическая бессонница; проблемы со сном; бессонница, повышенная сонливость, идиопатическая гиперсомния, повторяемая гиперсомния, внутренняя гиперсомния, нарколепсия, прерванный сон, приступы апноэ во сне, синдром обструктивного апноэ во сне, бессонница, ночной миоклонус, прерывания фазы быстрого сна, суточный ритм, нарушения сна вахтовиков, диссомния, ночной ужас, бессонницы, вызванные депрессией, эмоциональные расстройства/расстройства настроения, болезнь Альцгеймера или когнитивные расстройства, а также хождение во сне и энурез и расстройства сна, которые сопровождают старение; вечерняя спутанность Альцгеймерового типа; состояния, связанные с суточным ритмом, а также психические и физические расстройства, связанные с поездками через несколько часовых поясов и с постоянными сдвигами графиков работы, состояния, вызванные приемом лекарственных средств, которые в качестве побочного эффекта вызывают сокращение в фазе быстрого сна; фибромиалгия; синдромы, которые проявляются не-восстанавливающимся сном и болью в мышцах, или синдром апноэ во сне, связанный с нарушениями дыхания во время сна; состояния, которые являются результатом снижения качества сна; расстройства настроения, такие как депрессия или, более конкретно, депрессивные расстройства, например, одиночные эпизодические или повторяющиеся сильные депрессивные расстройства и дистимические расстройства, или биполярные расстройства, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройства, расстройства настроения из-за общего состояния здоровья и расстройства настроения, вызванные приемом психоактивных веществ; тревожные расстройства, включая острые стрессовые расстройства, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, паническая атака, панические расстройства, посттравматические стрессовые расстройства; тревожное расстройство, вызванное разлукой; социофобии, специфические фобии; тревожные расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ, и тревога из-за общего состояния здоровья; острые неврологические и психические расстройства, такие как церебральный дефицит после сердечного шунтирования и трансплантации, инсульт, ишемический инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов; Хорея Гентингтона; амиотрофический боковой склероз; рассеянный склероз; поражение зрения; ретинопатия; когнитивные расстройства; идиопатическая и обусловленная действием лекарственного средства болезнь Паркинсона; мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги; когнитивные расстройства, включая слабоумие (связанные с болезнью Альцгеймера, ишемией, травмами, сосудистыми проблемами или инсультом, ВИЧ-инфекцией, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими медицинскими состояниями или злоупотреблением психоактивными веществами); бред, амнестические расстройства или снижение когнитивных способностей, связанное со старением; шизофрения или психоз включая шизофрению (параниодную, гебефрению, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформные расстройства, шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, краткие психотические расстройства, индуцированные психотические расстройства, психотические расстройства вследствие общего заболевания и психотические расстройства, вызванные приемом психоактивных веществ; расстройства, связанные с приемом психоактивных веществ, и вызванное привыканием поведение (включая бред, вызванный приемом психоактивных веществ, персистирующее слабоумие, персистирующие амнестические расстройства, психотические расстройства или тревожные расстройства; толерантность, зависимость или синдром отмены, включая спирт, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногены, ингалянты, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные препараты, снотворные препараты или транквилизаторы); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); расстройство поведения; мигрень (включая головную боль при мигрени); недержание мочи; гиперактивность мочевого пузыря (DAB); побудительное недержание мочи (UUI); симптомы, связанные с нижними мочевыводящими путями (LUTS); толерантность к психоактивным веществам, синдром отмены психоактивных веществ (включая, такие вещества, как опиаты, никотин, табачные изделия, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные препараты, снотворные вещества и т.д.); психоз; шизофрения; тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства); невралгия тройничного нерва; потеря слуха, шум в ушах; нейрональные повреждения, включая глазные повреждения; ретинопатия, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек мозга; боль, включая острую боль, хроническую боль, тяжелую боль, неутихающую боль, боль при воспалении, хроническую боль при воспалении, диабетическую невропатию, хроническую невропатическую боль, посттравматическую боль, боль в костях и суставах (остеоартрит), повторяющуюся боль при движении, зубную боль, раковую боль, миофасциальный болевой синдром (мышечные травмы, фибромиалгия), периоперационную боль (общая хирургическая, гинекологическая), хроническую боль, невропатическую боль, посттравматическую боль, невралгию тройничного нерва, мигрень и головную боль при мигрени.
Таким образом, в вариантах воплощения настоящего изобретения обеспечиваются способы для: лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска эпилепсии, включая малый эпилептический припадок; лечения или контроля болезни Паркинсона; лечения эссенциального тремора; лечения или контроля боли, включая невропатическую боль; повышения качества сна, увеличения содержания сна; увеличения фазы быстрого сна, увеличения фазы медленного сна, снижения фрагментации сна; лечения бессонницы; повышения познавательной способности, улучшения сохранения данных в памяти; лечения или контроля депрессии; лечения или контроля психоза; или лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска шизофрении у млекопитающего пациента, нуждающегося в этом, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению являются так же полезными в способе профилактики, лечения, контроля, улучшения состояния или снижения риска заболеваний, расстройств и состояний, указанных в настоящей заявке.
По аналогии с кальциевыми каналами Т-типа, тетродотоксин-чувствительные (TTX-S) потенциалзависимые натриевые каналы, такие как NaV1.3 и NaV1.7, также вовлечены во множество различных биологических функций. Это говорит о потенциальной роли этих рецепторов в различных патологических процессах у человека или других видов. Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения, профилактики, облегчения, контроля или снижения риска различных неврологических и психических расстройств, связанных с TTX-S натриевыми каналами, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при воспалении, висцеральная боль, ноцицептивная боль, рассеянный склероз, нейродегенеративные расстройства, синдром раздраженного кишечника, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника; боль, связанная с дисменореей; тазовая боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическая невропатия, периферическая невропатическая боль, пояснично-крестцовый радикулит; болезнь Крона, вызванная фибромиалгией; эпилепсия или эпилептические состояния, биполярная депрессия, тахиаритмия, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как тревога и депрессия, миотония, аритмия, двигательные расстройства, нейроэндокринные расстройства, атаксия, недержание, висцеральная боль, невралгия тройничного нерва, герпетическая невралгия, общая невралгия, постгерпетическая невралгия, корешковая боль, пояснично-крестцовый радикулит, боль в спине, головная или шейная боль, сильная или некупируемая боль, приступ неконтролируемой боли, послеоперационная боль, инсульт, раковая боль, эпилепсия и каузалгия.
Доза активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению может варьировать, однако необходимо, чтобы количеств активного ингредиента было таким, чтобы можно было получить подходящую дозированную форму. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность.
Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения и от продолжительности лечения. Доза для разных пациентов будет разной, в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы тела пациента, специального режима питания пациента в этот период, одновременно принимаемого лечения и других факторов, которые должны быть известны специалистам.
Как правило, уровни доз в пределах от 0,0001 до 20 мг/кг массы тела в день вводят пациенту, например, человеку и пожилым людям для получения эффективной блокады T-типа кальциевого канала. Диапазон доз, как правило, составляет от около 0,5 мг до 1,0 г в расчете на пациента в день, это количество можно вводить в виде единой или множества доз.
В одном варианте воплощения, диапазон доз составляет от около 0,5 мг до 500 мг в расчете на пациента в день; в другом варианте воплощения от около 0,5 мг до 200 мг в расчете на пациента в день; в другом варианте воплощения от около 1 мг до 100 мг в расчете на пациента в день; и в другом варианте воплощения от около 5 мг до 50 мг в расчете на пациента в день; еще в одном варианте воплощения от около 1 мг до 30 мг в расчете на пациента в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут обеспечиваться в твердой дозированной форме, например, включающей от около 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента или включающей от около 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может обеспечиваться в твердой дозированной форме, включающей около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения, композиция может обеспечиваться в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического регулирования дозы для пациента, подлежащего лечению. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день, например, один или два раза в день.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, профилактики, контроля, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства могут быть полезными, при этом комбинация таких лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из этих средств, используемое отдельно. Такое другое лекарственное средство(средства) можно вводить, с использованием обычных для таких средств пути введения и количества, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащая такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия также может включать терапии, в которых соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по разным перекрывающимся схемам. Также предусматривается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в меньших дозах, чем дозы при их отдельном использовании.
Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Указанные выше комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.
Подобным образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для профилактики, лечения, контроля, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению являются полезными. Такие другие лекарственные средства можно вводить, с использованием обычных для таких средств пути введения и количества, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
Массовое отношение соединения по настоящему изобретению к второму активному ингредиенту может варьировать и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, используют эффективную дозу каждого. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению используют в комбинации с другим средством, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому средству, как правило, находится в пределах от около 1000:1 до около 1:1000, включая от около 200:1 до около 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других активных ингредиентов, в основном также находятся в указанных пределах, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные средства можно вводить по отдельности или вместе. Кроме того, введение одного элемента можно осуществлять до, одновременно или после введения другого средства(средств).
Блокатор кальциевых каналов Т-типа или блокатор потенциалзависимых натриевых каналов можно с пользой сочетать с таким же или другим фармакологически активным соединением или двумя или более такими же или другими фармакологически активными соединениями, особенно для лечения воспалительных заболеваний, боли и урологических заболеваний или расстройств. Например, блокатор кальциевых каналов Т-типа или блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, в частности, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенные выше, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно, в сочетании с одним или несколькими средствами, выбранными из следующих:
- опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бепренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;
- нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), например аспирин, диклофенак, дифлусинал, эдотолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенисал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;
- седативное средство на основе барбитурата, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;
- бензодиазепин, обладающий седативным действием, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;
- антагонист H1, обладающий седативным действием, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;
- седативное средство, такое как глутетимид, мепробамат, метагуалон или дихлоралфеназон;
- скелетно-мышечный релаксант, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадин;
- антагонист NMDA рецептора, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированная торговая марка), комбинированный препарат морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, в том числе антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;
- альфа-адренергетическое средство, например, доксазосин, тамсулосин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
- трициклический антидепрессант, например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
- противосудорожное средство, например, карбамазепин, ламотригин, топиратмат или валпроат;
- антагонист тахикинина (NK), в частности, антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа-R,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
- антагонист мускаринового рецептора, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, тропсиум хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;
- селективный ингибитор COX-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;
- анальгетик на основе каменноугольной смолы, в частности парацетамол;
- нейролептическое средство, такое как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндрон, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion (зарегистрированная торговая марка) или саризотан;
- агонист ваниллоидного рецептора (например, ресинфератоксин) или антагонист ваниллоидного рецептора (например, капсазепин);
- бета-адренергетическое средство, такое как пропранолол;
- местный анестетик, такой как мексилетин;
- кортикостероид, такой как дексаметазон;
- агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, агонист 5-HT1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
- антагонист 5-HT2A рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
- Tramadol (зарегистрированная торговая марка);
- ингибитор PDEV, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинил-сульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
- альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (1 альфа,3 альфа,5 альфа)(3-амино-метил-бицикло[3.2,0]гепт-3-ил)-уксусная кислота, (3S,5R)-3 аминометил-5 метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5 метил-гептановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5 метил-октановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2,0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометил-циклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметил-циклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3 аминометил-5 метил-октановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5 метил-нонановая кислота, (3S,5R)-3 амино-5 метил-октановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметил-гептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметил-октановая кислота;
- каннабиноид;
- антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
- ингибитор повторного поглощения серотонина, такой как сертралин, сертралиновый метаболит деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (флуоксетин десметил метаболит), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрамовый метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
- ингибитор повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропирон, бупропироновый метаболит гидроксибупропирон, номифенсин и вилоксазин (Vivalan®), особенно селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин;
- обладающий двойным действием ингибитор повторного поглощения серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксиновый метаболит O-десметилвенлафаксин, кломипрамин, кломипраминовый метаболит десметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
- ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3 пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;
- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как допенезил;
- антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4, такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)-карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
- антагонист лейкотриена B4; такой как
1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)-циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]-валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,
- ингибитор липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])фенокси-метил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил),1,4-бензохинон (CV-6504);
- блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин;
- блокатор кальциевых каналов, такой как зиконидин, зонисамид, мибефраздил;
- антагонист 5-HT3, такой как ондасетрон;
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Такие комбинации могут дать существенные преимущества, включая синергетическую активность, в терапии.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которую можно получить путем смешивания, подходяще при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для орального, парентерального или ректального введения, и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, реструктурируемых порошков, растворов или суспензий для инъекций или инфузий, или суппозиториев. Орально вводимые композиции, как правило, являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в единичной дозированной форме и могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие (например, пре-желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцелюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целюлоза или гидрофосфат кальция); лубриканты для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят); и приемлемые смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
Оральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), не-водные носители (которые могут включать пищевые масла например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота) и, если желательно, традиционные отдушки или красители, буферные соли и подсластители, если это является подходящим. Препараты для орального введения могут быть подходящим образом сформулированы с получением контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Для парентерального введения, жидкие единичные дозированные формы получают с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя. Препараты для инъекций могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в виде множественных доз, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, необязательно с добавлением консерванта. Композиции могут быть в таких формах как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вещества для формулирования, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано или растворено в носителе. При получении растворов, соединение может быть растворено для инъекций, и его можно стерилизовать через фильтр перед заполнением в подходящих флакон или ампулу и запаивания. Преимущество получают, когда адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные вещества растворены в носителе. Для повышения стабильности, композицию можно заморозить после заполнения флакона и удалить воду в условиях вакуума. Парентеральные суспензии получают по существу таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо его растворения, и стерилизацию нельзя осуществлять путем фильтрования. Соединение можно стерилизовать путем воздействия этиленоксида до суспендирования в стерильном носителе. Преимущество получают при включение поверхностно-активного вещества или смачивающего вещества в композицию для облегчения однородного распределения соединения.
Лосьоны могут быть сформулированы с водной или масляной основой и, помимо этого, содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих веществ, суспендирующих веществ, загустителей или красителей. Капли могут быть сформулированы с водной или не-водной основой и также включают одно или несколько диспергирующих веществ, стабилизаторов, солюбилизирующих веществ или суспендирующих веществ. Они также могут содержать консервант.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть сформулированы в композиции для ректального введения, такие как суппозитории или удерживаемые клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть сформулированы в виде депо препаратов. Такие долгодействующие препараты можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть сформулированы с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде медленно растворимых производных, например, в виде медленно растворимой соли.
Для интраназального введения, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть сформулированы в виде растворов для введения через подходящее мерное или однодозовое устройство или, альтернативно, в виде порошкообразной смеси с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть сформулированы для орального, буккального, парентерального, местного (включая глазное и назальное), депо или ректального введение или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции (либо через рот, либо через нос). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть сформулированы для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или назальных капель). Мази и кремы, например, могут быть сформулированы с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих веществ. Мази для глазного введения можно получить стерильным образом, используя стерилизованные компоненты.
Общие способы синтеза
По всему тексту настоящей заявки используются следующие сокращения, которые имеют следующие значения:
DIBAL-H | диизобутилалюминийгидрид |
ДМФА | N,N-диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
EDC | 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидрохлорид |
HOBT | 1-гидроксибензтриазол |
HBTU | Гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'- тетраметилурония |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
TEMPO | 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси |
tR | время удерживания |
МГц | мегагерц |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
ТФА | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
ТСХ | тонкослойная хроматография |
Термин "основание" также не предполагает никаких конкретных ограничений на природу используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, может также быть использовано в настоящей заявке. Примеры таких оснований включают: гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3,0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия. Из них предпочтительными являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид бария и карбонат цезия.
Реакции, как правило, и предпочтительно, осуществляют в присутствии инертного растворителя. Не существует никаких конкретных ограничений на природу применяемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворять реагенты, по крайней мере, до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим: галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как, ДМФА, N,N-диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Из этих растворителей предпочтительными являются, включая, но не ограничивается этим, ДМФА, ДМСО, ТГФ, диэтилэфир, диизопропилэфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ.
Примеры
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими не-ограничивающими примерами, в которых, если не указано иное: все реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25ºC; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении с температурой бани до около 60ºC; реакции отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck или пластины для ТСХВД с предварительно нанесенным покрытием NH2 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM) или Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированная торговая марка) DU3050 (амино-типа, 30-50 мкм) или диоксид кремния Biotage (32-63 мкм, KP-Sil) или амино-связанный диоксид кремния Biotage (35-75 мкм, KP-NH) или Hi-Flash ColumnTM (40 мкм, силикагель). Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (ESI) были получены с использованием следующего устройства и условий: Устройство: система ВЭЖХ Waters Alliance на ZQ или ZMD масс-спектрометре и УФ-детектор. Данные ЯМР определяли при 270 МГц (JEOL JNM-LA 270 спектрометр) или 300 МГц (JEOL JNM-LA300), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения;
мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г(грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль(миллимоль(миллимоли)).
Способы очистки:
Ахиральная обращенно-фазовая ВЭЖХ:
Оборудование: Waters MS-trigger AutopurificationTM System (2525 Модуль бинарного насоса, 2767 Автоматическая система пробоотборника, 2996 PDA детектор и ZQ2000 масс-спектрометр).
Колонка: XBridgeTM Prep C 18 5 мкм, 19×50 мм.
Температура колонки: температура окружающей среды (комнатная температура).
Скорость потока: 20 мл/мин.
Подвижная фаза А: метанол или ацетонитрил/0,05% (об/об) водный раствор муравьиной кислоты.
Подвижная фаза В: метанол или ацетонитрил/0,05% (об/об) водный раствор аммиака.
Элюирование: оптимизированная программа градиента с выбранными подвижными фазами.
Время выполнения программы: 7 минут.
ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления):
Оборудование: Biotage SP System.
Колонка: Hi-FlashTM с силикагелем 40 мкм, 60Å.
Температура колонки: комнатная температура.
Растворители:
менее полярный растворитель: гексан;
высокополярный растворитель: этилацетат.
Хиральная ВЭЖХ с нормальной фазой:
Оборудование: Shimadzu Preparative-HPLC System.
Колонка: DAICEL Chiralpac AD-H, 20×250 мм.
DAICEL Chiralpac AS-H, 20×250 мм.
DAICEL Chiralpac OJ-H, 20×250 мм.
DAICEL Chiralpac OD-H, 20×250 мм.
Температура колонки: 40°C.
Растворители:
А1: н-гексан;
В1: этанол или 2-пропанол.
Элюирование: оптимизированные изократические условия с выбранной колонкой и подвижными фазами.
Способ оценки чистоты:
Способ A:
Оборудование: Waters Acquity Ultra Performance LC на TUV детекторе и ZQ масс-спектрометре.
Колонка: XTerra MS C18 3,5 мкм, 2,1×30 мм.
Температура колонки: 45°С.
Растворители:
А1: ацетонитрил;
В1: 5 мМ водный раствор ацетат аммония.
Таблица 1 | ||
Время (минуты) | А1 (%) | В1 (%) |
0 | 4 | 96 |
2 | 96 | 4 |
4 | 96 | 4 |
время выполнения программы | 4 минуты | |
скорость потока | 0,5 мл/мин |
Способ B:
Ахиральная обращенно-фазовая жидкостная хроматография сверхвысокого давления (ЖХСВД):
Оборудование: Waters Acquity Ultra Performance LC (UPLCTM) c детектором TUV и масс-спектрометром ZQ2000.
Колонка: Waters Acquity UPLCTM C18, 2,1×100 мм, 1,7 мкм.
Температура колонки: 60°С.
Скорость потока: 0,7 мл/мин.
Растворители:
А1: 10 мМ водный раствор ацетат аммония;
В1: ацетонитрил.
Таблица 2
Программа элюирования |
||
Время (минуты) | А1 (%) | В1 (%) |
0 | 95 | 5 |
0,1 | 95 | 5 |
1,8 | 5 | 95 |
2,3 | 95 | 5 |
Время выполнения программы 3 минуты |
Все арил-замещенные карбоксамидные производные формулы (I) могут быть получены при помощи процедур, описанных в общих способах, представленных ниже, или при помощи конкретных способов, описанных в разделе “Примеры” и разделе “Получения”, или путем стандартной модификации таких способов. Настоящее изобретение также включает любой один или несколько из этих способов получения арил-замещенных карбоксамидных производных формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, используемым в них.
В следующих общих способах, Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, p, q и r имеют значения, определенные выше для арил-замещенных карбоксамидных производных формулы (I), если не указано иное.
На стадии A, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (III) путем амидирования с использованием соединения формулы (II) с использованием подходящего агента конденсации, такого как EDC, предпочтительно в присутствии основания, такого как сочетание триметиламина и HOBT, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 5 до 40ºC в течение 5-20 часов.
Для получения некоторых других соединений формулы (I), будут использовать подходящую реакцию преобразования заместителей.
Например, алкил-замещенные производные могут быть получены из соединения соответствующего галогенида путем реакции сочетания с подходящей бороновой кислотой, с использованием подходящего катализатора, такого как тетракистрифенилфосфинпалладий, в присутствии основания, такого как фосфат калия, и подходящего растворителя, такого как диоксан, при температуре от 5 до 90ºC в течение 12-24 часов; циклопропановые производные могут быть получены из соединения соответствующего альфа, бета-ненасыщенного амида путем реакции циклизации с подходящим алкилдийодидом, с использованием подходящего реагента, такого как диэтилцинк, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от 5 до 90ºC в течение 12-24 часов, или путем реакции циклизации с подходящим триалкилсульфоксонийгалогенидом, таким как триметилсульфоксониййодид, и подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, при температуре от 5 до 90ºC в течение 1-24 часов; гидроксильные производные могут быть получены из соединения соответствующего бензилокси-производного путем реакции гидрирования с подходящим палладиевым катализатором, таким как гидроксилпалладий, в подходящем растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода; эфирные производные могут быть получены из соединения соответствующего гидроксильного производного путем реакции алкилирования с алкильным спиртом в присутствии агента конденсации, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат и трифенилфосфин, и основания, такого как N-N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, или с алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как диметилформамид; N-алкилированные производные могут быть получены из соединения соответствующего NH-амидного производного путем реакции алкилирования с подходящим алкилгалогенидом, с использованием основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид.
Все исходные вещества в следующих общих способах синтеза могут быть коммерчески доступными, или их можно получить обычными способами, известными специалистам в данной области, если не указано иное в части, относящейся к синтезу промежуточных соединений.
Синтез промежуточных соединений
Аминовое промежуточное соединение-1
(R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Стадия 1: 5-(циклопропилметокси)-2-метилпиридин
К раствору 6-метилпиридин-3-ола (5,0 г, 46 ммоль) в ДМФА (45 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (16,5 г, 53 ммоль) и (бромметил)циклопропан (7,1 г, 53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь выливали в H2O и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1 (об/об)), с получением 3,9 г (52% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,04-7,14 (2H, м), 3,82 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,49 (3H, с), 1,21 -1,34 (1H, м), 0,67 (2H, кв, J=7,3 Гц), 0,37 (2H, кв, J=5,9 Гц). LCMS (способ A) m/z, M+1 obs 164,3, tR=2,07 мин.
Стадия 2: (5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метанол
К раствору 5-(циклопропилметокси)-2-метилпиридина (3,9 г, 24 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре добавляли 3-хлорбензопероксикислоту (7,6 г, 32 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в уксусном ангидриде (50 мл) и смесь перемешивали при 100ºC в течение 2 часов. Половину растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (50 мл). К смеси осторожно добавляли карбонат калия (20 г, 143 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в H2O и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1 (об/об)), с получением 4,5 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,70 (2H, с), 3,85 (2H, 6, J=7,4 Гц), 1,28 (1H, м), 0,75-0,63 (2H, м), 0,40-0,28 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 180,3, tR=2,09 мин.
Стадия 3: (R,E)-N-((5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метанола (4,5 г, 25 ммоль) в дихлорметане (50 мл), добавляли 15% водный раствор бромида калия (20 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната (20 мл). Двухфазную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли TEMPO (200 мг, 1,3 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут по каплям добавляли 5% раствор гипохлорит натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Раствор выливали в делительную воронку и органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). К смеси добавляли сульфат меди(II) (10,1 г, 63 ммоль) с последующим добавлением (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (3,1 г, 25 ммоль), соответственно, и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1 (об/об)), с получением 6,2 г (87% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества с чешуйчатой структурой:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24-7,28 (1H, м), 3,92 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,27 (10H, м), 0,67-0,73 (2H, м), 0,39-0,42 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 281,2, tR=2, 98 мин.
Стадия 4: (R)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Раствор (R,E)-N-((5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,2 г, 22 ммоль) растворяли в дихлорметане (110 мл). К смеси при -78ºC по каплям добавляли метилмагнийбромид (44 мл, 44 ммоль, 1,0M раствор в ТГФ). Смесь перемешивали в течение 1 часа при -78ºC. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1 (об/об)), с получением 3,2 г (49% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,15-7,23 (2H, м), 4,51-4,57 (2H, м), 3,83 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (10H, м), 0,59-0,75 (2H, м) 0,34-0,44 (2H, м), LCMS (способ A) m/z M+1 obs 297,3, tR=2,81 мин.
Стадия 5: (R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
(R)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,2 г, 10,9 ммоль) растворяли в растворе 10 н. HCl/MeOH (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при помощи N2-потока с получением белого осадка. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации и промывали диизопропиловым эфиром с получением 3,2 г (49% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,67 (3H, шир.с), 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70-7,55 (2H, м), 4,56 (1H, м), 4,01 (2H, д, J=7,3 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,33 (1H, м), 0,70-0,60 (2H, м), 0,45-0,35 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 193,3, tR=1,90 мин.
Аминовое промежуточное соединение-2
(R)-1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Стадия 1: (R,E)-N-((5-(бензилокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 3 получения аминового промежуточного соединения-1, из (5-(бензилокси)пиридин-2-ил)метанола.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=2,94 Гц), 7,97 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,31-7,45 (6H, м), 5,19 (2H, с), 1,27 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 317,2, tR=3,15 мин.
Стадия 2: (R)-N-((R)-1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-N-((5-(бензилокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,50-7,30 (5H, м), 7,23 (2H, 6,J=2,2 Гц), 5,09 (2H, с), 4,57 (2H, м), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 333,2, tR=2,97 мин.
Стадия 3: (R)-1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-N-((R)-1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,50 (2H, шир.с), 8,38 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,65-6,25 (7H, м), 6,01 (2H, шир.с), 5,22 (2H, с), 4,45 (1H, м), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 229,3, tR=2,24 мин.
Аминовое промежуточное соединение-3
(R)-1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Стадия 1: 5-(2-фторбензилокси)пиколинонитрил
К смеси 2-бром-5-(2-фторбензилокси)пиридина (1,5 г, 5,3 ммоль) и цианида цинка (0,81 г, 6,9 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,61 г, 0,53 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 60ºC в течение 4 часов к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1 (об/об)), с получением 0,69 г (57% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,45 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,50-7,28 (3H, м), 7,24-7,05 (2H, м), 5,24 (2H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 229,3, tR=2,94 мин.
Стадия 2: (R,E)-N-((5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору реагента 5-(2-фторбензилокси)пиколинонитрила (690 мг, 3,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -78ºC добавляли DIBAL-H (3,7 мл, 3,6 ммоль, 0,99 M). После перемешивания при -78ºC в течение 4 часов к смеси добавляли метанол (2 мл). При комнатной температуре к смеси добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтрального рН. Органический слой экстрагировали при помощи дихлорметана, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли сульфат меди(II) (1,2 г, 7,6 ммоль) с последующим добавлением (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (370 мг, 3,0 ммоль), соответственно, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1 (об/об)), с получением 360 мг (36% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, тд, J=7,3,1,5 Гц), 7,40-7,30 (2H, м), 7,23-7,05 (2H, м), 5,26 (2H, с), 1,27 (9H, с). LCMS (способ A) m/z, M+1 obs 335,3, tR=3,14 мин.
Стадия 3: (R)-N-((R)-1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-N-((5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,32 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,48 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,40-7,05 (5H, м), 5,16 (2H, с), 4,60-4,50 (2H, м), 1,49 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,25 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 351,3, tR=2,97 мин.
Стадия 4: (R)-1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-N-((R)-1-(5-(2-фторбензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,97 (2H, шир.с), 8,40 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,55-7,35 (2H, м), 7,30-7,08 (2H, м), 5,24 (2H, с), 4,78 (1H, м), 1,76 (3H, д, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 247,3, tR=2,34 мин.
Аминовое промежуточное соединение-4
(R)-1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин
Стадия 1: 2,6-диметил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Получали, как на стадии 1 получения аминового промежуточного соединения-1, из 2,6-диметилпиридин-3-ола и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната.
К суспензии 2,6-диметилпиридин-3-ола (5,0 г, 41 ммоль) и карбоната цезия (15 г, 47 ммоль) в ДМФА (50 мл) по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (11 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь выливали в H2O и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 8,3 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,33 (2H, кв, J=8,0 Гц), 2,48 (6H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 206,2, tR=2,58 мин.
Стадия 2: (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанол
Получали, как на стадии 2 получения аминового промежуточного соединения-1, из 2,6-диметил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в качестве побочного продукта.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,12 (1H, 6, J=8,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,68 (2H, с), 4,37 (2H, кв, J=8,0 Гц), 2,52 (3H, с), 2,05 (1H, шир.с) (побочный продукт).
Стадия 3: (R,E)-2-метил-N-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 3 получения аминового промежуточного соединения-1, из (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанола.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (1H, с), 7,89 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,44 (2H, кв, J=8,1 Гц), 2,58 (3H, с), 1,27 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 323,2, tR=3,00 мин.
Стадия 4: (R)-2-метил-N-((R)-1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-2-метил-N-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,11 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,79 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,55 (1H, м), 4,33 (2H, кв, J=8,1 Гц), 2,42 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с).
Стадия 5: (R)-1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2 HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-2-метил-N-((R)-1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 235,3, tR=2,24 мин.
Аминовое промежуточное соединение-5
(R)-1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин
Стадия 1: (6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанол
Получали, как на стадии 2 получения аминового промежуточного соединения-1, из 2,6-диметил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина в качестве основного продукта.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,03-7,09 (2H, м), 4,74 (2H, д, J=4,4 Гц), 4,36 (2H, кв, J=8,1 Гц), 2,52 (3H, с), 1,64 (1H, шир.с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 222,3, tR=2,17 мин.
Стадия 2: (R,E)-2-метил-N-((6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 3 получения аминового промежуточного соединения-1, из (6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанола.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (1H, с), 7,28 (2H, с), 4,44 (2H, м), 2,60 (3H, с), 1,27 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 323,2, tR=2,84 мин.
Стадия 3: (R)-2-метил-N-((R)-1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-2-метил-N-((6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,21 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,86(1 H, м), 4,38 (2H, кв, J=8,0 Гц), 2,48 (3H, с), 1,41 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,26 (9H, с).
Стадия 4: (R)-1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-2-метил-N-((R)-1-(6-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3-ДМСО-d6) δ 8,43 (3H, шир.с), 7,60 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,91 (2H, кв, J=8,8 Гц), 4,54 (1H, м), 2,48 (3H, с), 1,41 (3H, д, J=6,6 Гц).
Аминовое промежуточное соединение-6
(R)-1-(6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)этанамин
Стадия 1: (R,E)-N-((6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К суспензии гидрида натрия (640 мг, 16 ммоль, 60%) в ДМФА (20 мл) при 0ºC добавляли (2-фторфенил)метанол (1,9 г, 15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут к смеси добавляли 6-хлорникотинонитрил (2,6 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (19:1 (об/об)), с получением промежуточного соединения. Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (30 мл). К смеси добавляли при -78ºC DIBAL-H (6,3 мл, 6,4 ммоль, 0,99 M). После перемешивания при -78ºC в течение 4 часов к смеси добавляли метанол (2 мл). При комнатной температуре к смеси добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтрального рН. Органический слой экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли, соответственно, сульфат меди(II) (2,3 г, 14 ммоль) с последующим добавлением (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (700 мг, 5,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1 (об/об)), с получением 155 мг (3% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55-8,62 (2H, м), 8,14 (1H, дд, J=8,0 Гц), 7,30-7,53 (2H, м), 7,07-7,18 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,53 (2H, с), 1,26 (9H, с).
Стадия 2: (R)-N-((R)-1-(6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-N-((6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (1H, с), 7,51-7,58 (2H, м), 7,29-7,33 (1H, м), 7,06-7,18 (2H, м), 6,80 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,44 (2H, с), 4,55-4,59 (2H, м), 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,20 (9H, с).
Стадия 3: (R)-1-(6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-N-((R)-1-(6-(2-фторбензилокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3-ДМСО-d6) δ 8,60 (2H, шир.с), 8,31 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,96 (1H, дд, J=2,2 Гц), 7,51-7,61 (1H, м), 7,38-7,45 (1H, м), 7,20-7,27 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,49 (2H, м), 5,41 (2H, с), 4,40-4,44 (1H, м), 1,53 (3H, д, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z, M+1 obs 247,3, tR=2,44 мин.
Аминовое промежуточное соединение-7
(R)-1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Стадия 1: 2-метил-5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин
К раствору 6-метилпиридин-3-ола (0,5 г, 4,6 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли (1-метилциклопропил)метанол (0,59 г, 6,9 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота. К раствору добавляли цианометилентри-н-бутилфосфоран (CMBP, 2,5 мл, 9,53 ммоль) и перемешивали при 100ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1 (об/об)), с получением 820 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,18 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,03-7,13 (2H, м), 3,74 (2H, с), 2,48 (3H, с) 1,24 (3H, с), 0,31-0,56 (4H, м). LCMS (способ A) m/z, M+1 obs 178,3, tR=2,54 мин.
Стадия 2: (5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)метанол
Получали, как на стадии 2 получения аминового промежуточного соединения-1, из 2-метил-5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридина.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,24 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,16-7,27 (2H, м), 4,70 (2H, с), 3,78 (2H, с), 2,83 (1H, шир.с), 1,25 (3H, с), 0,45-0,58 (4H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 194,32, tR=2,37 мин.
Стадия 3: (R,E)-2-метил-N-((5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 3 получения аминового промежуточного соединения-1, из (5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)метанола.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,9 Гц), 3,85 (2H, с), 1,28 (9H, с), 1,24 (3H, с), 0,51-0,59 (4H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 295,3, tR=3,14 мин.
Стадия 4: (R)-2-метил-N-((R)-1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-2-метил-N-((5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,13-7,22 (2H, м), 4,52-4,56 (2H, м), 3,75 (2H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), 1,23 (3H, с) 0,44-0,56 (4H, м) . LCMS (способ A) m/z M+1 obs 311,3, tR=2,95 мин.
Стадия 5: (R)-1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-2-метил-N-((R)-1-(5-((1-метилциклопропил)метокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3-ДМСО-d6) δ 8,52 (2H, шир.с), 8,34 (1H, с), 7,52 (2H, с), 5,80 (2H, шир.с), 4,48 (1H, м), 3,88 (2H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,19 (3H, с), 0,41-0,56 (4H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 207,3, tR=2,07 мин.
Аминовое промежуточное соединение-8
3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-амин
Стадия 1: 3-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин
Получали, как на стадии 1 получения аминового промежуточного соединения-4, из хинолин-3-ола.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,67-7,50 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,50 (2H, кв, J=8,0 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 228,3, tR=2,90 мин.
Стадия 2: 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин
Смесь 3-(2,2,2-трифторэтокси)хинолина (1,13 г, 5,0 ммоль) и оксида платины(IV) (50 мг) в ТФА (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (1 атмосфера). Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1 - 7:1), с получением 495 мг (43% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,12 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,36 (2H, кв, J=8,1 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,93-1,75 (4H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 232,3, tR=2,84 мин.
Стадия 3: 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 1-оксид
Смесь 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (495 мг, 2,1 ммоль) и 3-хлорпербензойной кислоты (приблизительно 75%, 739 мг, 3,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 740 мг неочищенного указанного в заголовке соединения. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 248,3, tR=2,52 мин.
Стадия 4: 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ол
Смесь 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 1-оксида (530 мг, 2,1 ммоль) и уксусного ангидрида (3 мл) перемешивали при 100ºC в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры уксусный ангидрид удаляли в вакууме. К остатку добавляли метанол (5 мл) и карбонат калия (1,77 г, 13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем метанол выпаривали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1-1:2), с получением 193 мг (36% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,17 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,00 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,69 (1H, шир.т, J=5,9 Гц), 4,38 (2H, кв, J=8,1 Гц), 3,64 (1H, с), 2,85-2,75 (2H, м), 2,31-2,20 (1H, м), 2,05-1,94 (1H, м), 1,88-1,75 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 248,2, tR=2,52 мин.
Стадия 5: 3-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-он
Смесь 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ола (193 мг, 0,78 ммоль) и оксида марганца (IV) (543 мг, 6,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением 155 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,44 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,48 (2H, кв, J=8,1 Гц), 3,03 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,79 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,20 (2H, квинтет, J=5,9 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 246,3, tR=2,48 мин.
Стадия 6: оксим 3-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она
Смесь 3-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (155 мг, 0,63 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (88 мг, 1,3 ммоль) и ацетата натрия (104 мг, 1,3 ммоль) в смеси этанол-вода (3:1, 4 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 167 мг неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,25 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,88 (2H, кв, J=8,8 Гц), 2,79-2,68 (2H, м), 1,95-1,75 (4H, м) (сигнал не обнаружен из-за OH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 261,3, tR=2,62 мин.
Стадия 7: 3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-амин
Смесь оксима 3-(2,2,2-трифторэтокси)-6,7-дигидрохинолин-8(5H)-она (167 мг) и 10% палладия на углероде (100 мг) в метаноле (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода (4 атмосферы). Затем смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на NH-геле, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1-0:1), с получением 68 мг (43% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,18 (1H, с), 7,96 (1H, с), 4,37 (2H, кв, J=8,1 Гц), 4,03-3,95 (1H, м), 2,90-2,68 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 2,03-1,90 (1H, м), 1,85-1,66 (2H, м) (сигнал не обнаружен из-за NH2). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 247,3, tR=2,14 мин.
Аминовое промежуточное соединение-9
(R)-1-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Стадия 1: 3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинонитрил
К раствору 2,2,2-трифторэтанола (0,257 мл, 3,57 ммоль) в триамиде N,N,N',N',N'',N''-гексаметилфосфорной кислоты (6 мл) при 0ºC добавляли 60% гидрид натрия (0,219 г, 5,71 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли 3,5-дифторпиколинонитрил (1,0 г, 7,1 ммоль) в триамиде N,N,N',N',N'',N''-гексаметилфосфорной кислоты (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем в реакционную смесь добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0,257 мл, 3,57 ммоль) и 60% гидрид натрия (0,22 г, 5,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (6:1-4:1), с получением 398 мг (25% выход) указанного в заголовке соединения в виде маслянистого раствора:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,31 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=9,5, 2,6 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,7 Гц).
Стадия 2: (R,E)-N-((3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 2 получения аминового промежуточного соединения-3, из 3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинонитрила.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83 (1H, с) 8,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,11 (1H, дд, J=2,2 Гц), 4,89 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,30 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 327,2, tR=2,94 мин.
Стадия 3: (R)-N-((R)-1-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-N-((3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (1H, с), 7,02 (1H, дд, J=1,5, 2,2 Гц), 4,70-4,88 (2H, м), 4,38 (2H, кв, J=6,6 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 343,2, tR=2,92 мин.
Стадия 4: (R)-1-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин, соль 2HCl
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-N-((R)-1-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 222,3, tR=2,00 мин.
Аминовое промежуточное соединение-10
дигидрохлорид (R)-1-(3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина
Стадия 1: 3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинонитрил
Получали, как на стадии 1 получения аминового промежуточного соединения-4, из коммерчески доступного 5-гидрокси-3-метилпиколинонитрила:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,46 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,58 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 217,3, tR=2,79 мин.
Стадия 2: (R,E)-2-метил-N-((3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 2 получения аминового промежуточного соединения-3, из 3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинонитрила.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 323,3, tR=3,02 мин.
Стадия 3: (R)-2-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид
Получали, как на стадии 4 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R,E)-2-метил-N-((3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида:
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 8,13 (1H, д,J==3,3 Гц), 7,05 (1H, д, J=3,3 Гц), 4,88 (1H, д, J=7,2 Гц), 4,69 (1H, квинтет, J=6,5 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,9 Гц), 2,38 (3H, с), 1,39 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 339,3, tR=2,95 мин.
Стадия 4: дигидрохлорид (R)-1-(3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина
Получали, как на стадии 5 получения аминового промежуточного соединения-1, из (R)-2-метил-N-((R)-1-(3-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида:
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 235,3, tR=2,20 мин.
Аминовое промежуточное соединение-11
(S)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамин дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, которую использовали для получения (R)-изомера, используя (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид:
[α]D 22-16,7° (c=1,61, MeOH).
Промежуточное карбоновокислотное соединение-1
1-метил-6-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксилат
К раствору метил 6-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксилата (300 мг, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (1,0 г, 7,4 ммоль) и йодометан (350 мг, 2,5 ммоль), соответственно. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество удаляли путем фильтрования и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали в вакууме. Фильтрат отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/этилацетат = 4/1 с получением 239 мг (75% выход, основной продукт) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,79 (1H, с), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,24 (3H, с), 4,06 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 259,1; tR=3,15 мин.
Стадия 2: 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоновая кислота
К раствору метил 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия (0,2 мл, 4,0 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 90ºC при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты до достижения рН 4,0. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После фильтрования для удаления растворителя и сульфата магния растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 47 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки;
LCMS (способ А) m/z, M+1 obs 245,0; tR=2,57 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-2
2-метил-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 2-метил-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-1, в качестве второстепенного продукта.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,56 (3H, с), 4,06 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 259,1, tR=2,99 мин.
Стадия 2: 2-метил-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-1, из метил 2-метил-6-(трифторметил)-2H-индазол-3-карбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 245,0, tR=2,52 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-3
1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Стадия 1: этил 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь этил 6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоксилата (100 мг, 0,39 ммоль), йодометана (36 микро л, 0,58 ммоль) и карбоната калия (134 мг, 0,97 ммоль) в ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Затем смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном (три раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1-10:1), с получением 95,3 мг (90% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,98 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,37 (1H, с), 4,40 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,11 (3H, с), 1,43 (3H, т, J=7,4 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 272,1, tR=3,45 мин.
Стадия 2: 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь этил 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-2-карбоксилата (90 мг, 0,33 ммоль) и 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (0,42 мл, 0,83 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты и образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением 75,6 мг (94% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 13,23 (1H, шир.), 8,12 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (1H, с), 4,08 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 242,1, tR=2,88 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-4
1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-карбоновая кислота
Стадия 1: 2,2,2-трифтор-1-[6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этанон
К раствору 6-(трифторметил)-1H-индола (460 мг, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0ºC добавляли трифторуксусный ангидрид (0,52 мл, 3,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в воду и образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением 583 мг (83% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (1H, шир.), 8,72 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,93 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=8,1 Гц). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 280,0, tR=3,20 мин.
Стадия 2: 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)этанон
К смеси 2,2,2-трифтор-1-[6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил]этанона (200 мг, 0,71 ммоль) и карбоната калия (246 мг, 1,8 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляли йодометан (0,067 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали при помощи смеси EtOAc (этилацетат)-гексан (2:1, два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1 (об/об)), с получением 195 мг (93% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,04 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,99 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 296,0, tR=3,32 мин.
Стадия 3: 1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-карбоновая кислота
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(1-метил-6-(трифторметил)-1H-индол-3-ил)этанона (195 мг, 0,66 ммоль) и 20% водного раствора гидроксида натрия (5 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в 1 M раствор хлористоводородной кислоты и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывали 2-пропанолом с получением 107 мг (67% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,98 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,94 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 242,1, tR=2,84 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-5
5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновая кислота
Стадия 1: этил 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Получали, как на стадии 1 получения аминового промежуточного соединения-4, из этил 5-гидроксипиколината (EP1748048):
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,47 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,32 (1H, дд, J=2,9 и 8,8 Гц), 4,52-5,52 (4H, м), 1,44 (3H, т, J=7,2 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 250,3, tR=2,72 мин.
Стадия 2: 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновая кислота
Смесь этил 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (253 мг, 1,0 ммоль) и 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1,0 мл, 2,0 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем метанол удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду (2 мл) и 2 моль/л хлористоводородной кислоты (pH~4). Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением 118 мг (52% выход) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,49 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,9 и 8,8 Гц), 4,99 (2H, кв, J=8,8 Гц) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 222,3, tR=1,59 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-6
транс-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (приблизительно 60%, 21 мг, 0,52 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли йодид триметилсульфоксония (115 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к смеси добавляли этил (E)-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)акрилат (Synlett, (9), 1319-1322 (2006)) (100 мг, 0,44 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60ºC в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (30 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (7:1), с получением 23 мг (21% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,65 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,30-7,19 (2H, м), 7,16-7,07 (1H, м), 6,79 (1H, с), 4,20 (2H, кв, J=8,0 Гц), 3,71 (3H, с), 2,65-2,55 (1H, м), 1,91-1,82 (1H, м), 1,61-1,51 (1H, м), 1,30 (3H,т, J=8,0 Гц), 1,35-1,25 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 244,4, tR=3,22 мин.
Стадия 2: транс-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Смесь этил транс-2-(1-метил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата (20 мг, 0,082 ммоль) и 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия (0,20 мл, 0,40 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при 60ºC в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (0,20 мл, 0,40 ммоль) и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли ТГФ (2 мл) и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,68 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,20 (2H, м), 7,18-7,09 (1H, м), 6,82 (1H, с), 3,73 (3H, с), 2,75-2,64 (1H, м), 1,90-1,80 (1H, м), 1,69-1,60 (1H, м), 1,45-1,35 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 216,4, tR=2,72 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-7
транс-2-(7-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(7-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилат
К суспензии гидрида натрия (приблизительно 60%, 240 мг, 6,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0ºC добавляли по каплям раствор триэтилфосфоноацетата (1,33 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 часа к смеси при 0ºC добавляли раствор 7-фтор-1-тозил-1H-индол-3-карбальдегида (J. Med. Chem., 48 (19), 6023-6034 (2005)) (1,10 г, 3,48 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0ºC в течение 0,5 часа и при комнатной температуре в течение 19 часов. Смесь выливали в воду, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом с получением 864 мг (65% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 8,03 (1H, с), 7,85-7,75 (3H, м), 7,57 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,31-7,15 (3H, м), 6,99 (1H, дд, J=8,2 и 12,2 Гц), 6,50 (1H, 6, J=16,1 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц).
Стадия 2: этил транс-2-(7-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(7-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилата:
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 7,78 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,45 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,28-7,22 (2H, м), 7,13 (1H, дт, J=4,3 и 7,9 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,9 и 12,2 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,51-2,42 (1H, м), 2,36 (3H, с), 1,92-1,84 (1H, м), 1,61-1,52 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,33-1,20 (1H, м).
Стадия 3: транс-2-(7-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(7-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,16 (1H, шир.с), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,1-6,8 (3H, м), 2,71-2,59 (1H, м), 1,95-1,85 (1H, м), 1,70-1,60 (1H, м), 1,48-1,35 (1H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 220,3, tR=2,57 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-8
транс-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил) акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-карбальдегида (J. Med. Chem., 41 (25), 4995-5001 (1998)):
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 7,95 (1H, дд, J=4,6 и 9,2 Гц), 7,86 (1H, с), 7,79-7,68 (3H, м), 7,44 (1H, дд, J=2,6 и 8,6 Гц), 7,29-7,24 (2H, м), 7,11 (1H, дт, J=2,6 и 8,6 Гц), 6,43 (1H, д, J=16,5 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,37 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 388,2, tR=3,52 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилата:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,93-7,86 (1H, м), 7,71 (2H, д, J=9,5 Гц), 7,30-7,17 (4H, м), 7,09-7,00 (1H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,46-2,35 (1H, м), 2,35 (3H, с), 1,88-1,80 (1H, м), 1,63-1,55 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,30-1,20 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 402,3, tR=3,54 мин.
Стадия 3: транс-2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 11,00 (1H, шир.с), 7,36-7,22 (3H, м), 6,98-6,88 (1H, м), 2,43-2,33 (1H, м), 1,75-1,67 (1H, м), 1,42-1,28 (2H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 220,3, tR=2,59 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение - 9
транс-2-(1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(1-тозил-1H-индол-6-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-тозил-1H-индол-6-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (1H, с), 7,90-7,75 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,66 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,49 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,29 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,35 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 370,2, tR=3,44 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-6-ил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(1-тозил-1H-индол-6-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,76 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 6,62 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,67 (1H, м), 2,37 (3H, с), 1,95 (1H, м), 1,67 (1H, м), 1,39 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 384, tR=3,44 мин.
Стадия 3: транс-2-(1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,00 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,18 (1H, с), 6,79 (1H, 6, J=8,1 Гц), 6,37 (1H, м), 2,50 (1H, м), 1,78 (1H, м), 1,48-1,30 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 200,3, tR=2,52 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-10
транс-2-(5-циано-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(5-циано-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 3-формил-1-тозил-1H-индол-5-карбонитрила.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, с), 7,81 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,74 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,29 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 395,2, tR=3,40 мин.
Стадия 2: транс-2-(5-циано-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения 6 и на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения 6, из этил (E)-3-(5-циано-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 227,3, tR=2,39 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-11
транс-2-(1H-индол-7-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: 1-тозил-1H-индол-7-карбальдегид
К суспензии гидрида натрия (240 мг, 5,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1H-индол-7-карбальдегид (570 мг, 3,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре к смеси в течение 20 минут добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом (два раза). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1 (об/об)), с получением 1,0 г (89% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,73 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,75-7,65 (2H, м), 7,47 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,79 (1H, д, J=3,7 Гц), 2,34 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 300,2, tR=3,15 мин.
Стадия 2: этил (E)-3-(1-тозил-1H-индол-7-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения 7, из 1-тозил-1H-индол-7-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,65-7,55 (3H, м), 7,34 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,26-7,10 (3H, м), 6,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,10 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,32 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,34 (3H, с), 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 370,3, tR=3,40 мин.
Стадия 3: этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-7-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(1-тозил-1H-индол-7-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,21-7,10 (3H, м), 6,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,67 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,29-4,19 (2H, м), 3,17 (1H, м), 2,34 (3H, с), 1,92 (1H, м), 1,48 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,24 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 384,2, tR=3,42 мин.
Стадия 4: транс-2-(1H-индол-7-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения 6, из этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-7-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР(300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, т, J=1,5 Гц), 6,91 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,44 (1H, т, J=1,5 Гц), 2,79 (1H, м), 1,88 (1H, м), 1,51 (1H, м), 1,34 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 200,3, tR=2,62 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-12
транс-2-(1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(1-тозил-1H-индол-2-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-тозил-1H-индол-2-карбальдегида (Heterocycles, 76(2), 1155-1170; 2008).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,37 (1H, д, J=16,1 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (1H, дт, J=7,3, 1,1 Гц), 7,26 (1H, м), 7,16 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,96 (1H, с), 6,36 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,30 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,32 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц).
Стадия 2: этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(1-тозил-1H-индол-2-ил)акрилата:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,73 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,19 (5H, м), 6,28 (1H, с), 4,28-4,11 (2H, м), 2,93 (1H, м), 2,34 (3H, с), 1,82 (1H, м), 1,62 (1H, м), 1,35-1,22 (4H, м).
Стадия 3: транс-2-(1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(1-тозил-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоксилата:
1H-ЯМР(300 МГц, CDCl3) δ 8,04 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,10 (2H, м), 6,14 (1H, с), 2,60 (1H, м), 1,92 (1H, м), 1,62 (1H, м), 1,41 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 202,3, tR=2,59 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-13
транс-2-(5-фтор-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: фтор-N-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (1,089 г, 11,16 ммоль) и триэтиламин (3,92 мл, 27,9 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 11,16 ммоль) в дихлорметане(30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли гидрохлорид1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,140 г, 11,16 ммоль) и перемешивали в течение 20 часов. После завершения реакции растворитель удаляли. Остаток суспендировали в минимальном объеме ацетона и нерастворившееся белое твердое вещество удаляли путем фильтрования. После концентрирования в вакууме смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1), с получением 690 мг (28% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого кристалла:
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,6 (1H, с), 7,44 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,06 (1H, дт, J=9,5, 2,6 Гц), 3,78 (3H, с), 3,32 (3H, с).
Стадия 2: 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегид
Алюмогидрид лития (0,094 г, 2,488 ммоль) при 0ºC добавляли к раствору 5-фтор-N-метокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида (0,691 г, 3,11 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и к реакционной смеси добавляли по каплям 25% раствор аммиака до тех пор, пока цвет алюмогидрида лития не изменялся от серого до белого. Затем к реакционной смеси добавляли дихлорметан и церит и перемешивали в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением 523 мг неочищенного указанного в заголовке соединения. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,85 (1H, с), 9,13 (1H, шир.с), 7,42-7,36 (2H, м), 7,24 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,16 (1H, дт, J=9,2, 2,6 Гц).
Стадия 3: 5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-карбальдегид
К раствору 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегида (0,523 г, 3,21 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (2,445 г, 12,82 ммоль), N,N-диметил-4-аминопиридин (0,196 г, 1,603 ммоль) и триэтиламин (2,253 мл, 16,03 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1), с получением 823 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого кристалла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,5 (1H, с), 8,20 (1H, дд, J=10,0, 4,2 Гц), 7,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (1H, с), 7,29-7,19 (4H, м), 2,34 (3H, с).
Стадия 4: этил (E)-3-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,33 (1H, д, J=16,1 Гц), 8,17 (1H, дд, J=9,2, 4,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19-7,05 (4H, м), 6,90 (1H, с), 6,35 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,30 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,33 (3H, с), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц).
Стадия 5: этил транс-2-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,14 (1H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,23 (1H, с), 4,23 (2H, м), 2,91 (1H, м), 2,35 (3H, с), 1,82 (1H, м), 1,62 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28 (1H, м).
Стадия 6: транс-2-(5-фтор-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(5-фтор-1-тозил-1H-индол-2-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,1 (1H, с), 7,21 (1H, дд, J=8,8, 4,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=10,3, 2,6 Гц), 6,81 (1H, дт, J=8,8, 2,6 Гц), 6,18 (1H, д, J=1,8 Гц), 2,48 (1H, м), 1,87 (1H, м), 1,42 (2H, м). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 220,3, tR=2,64 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-14
транс-2-(4-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(4-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 4-фтор-1-тозил-1H-индол-3-карбальдегида.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 7,88-7,72 (5H, м), 7,32-7,20 (3H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,2 и 10,9 Гц), 6,48 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,24 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,35 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,2 Гц).
Стадия 2: этил транс-2-(4-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(4-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7,77-7,70 (3H, м), 7,6-7,3 (4H, м), 6,95-6,86 (1H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,72-2,62 (1H, м), 2,36 (3H, с), 1,87-1,79 (1H, м), 1,65-1,55 (1H, м), 1,35-1,25 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц).
Стадия 3: транс-2-(4-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(4-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M-1 obs 218,3, tR=2,52 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-15
транс-2-(хинолин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-(хинолин-2-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(хинолин-2-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,65 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,46 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,18 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,80-2,73 (1H, м), 2,47-2,40 (1H, м), 1,82-1,75 (1H, м), 1,71-1,64 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 242,2, tR=3,09 мин.
Стадия 2: транс-2-(хинолин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(хинолин-2-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 8,27 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1H, т, J=8,0 Гц), 2,75 (1H, шир.), 2,20 (1H, шир.), 1,68-1,48 (2H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 212,2, tR=2,27 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-16
транс-2-(1H-индазол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: метил (E)-3-(1-тозил-1H-индазол-3-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-11, из метил (E)-3-(1H-индазол-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,93-7,84 (4H, м), 7,60 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,41 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,30-7,24 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=16,8 Гц), 3,84 (3H, с), 2,37 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 357,2, tR=3,32 мин.
Стадия 2: метил транс-2-(1-тозил-1H-индазол-3-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из метил (E)-3-(1-тозил-1H-индазол-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 3,73 (3H, с), 2,80-2,70 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,33-2,27 (1H, м), 1,72-1,62 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 371,2, tR=3,25 мин.
Стадия 3: транс-2-(1H-индазол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из метил транс-2-(1-тозил-1H-индазол-3-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (1H, шир.), 7,78 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,09 (1H, т, J=8,0 Гц), 2,77-2,65 (1H, м), 2,08-2,00 (1H, м), 1,58-1,47 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 201,3, tR=2,29 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-17
транс-2-(хинолин-7-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(хинолин-7-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из хинолин-7-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,20 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,87 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=4,4 и 8,0 Гц), 6,62 (1Н, д, J=16,1 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 228,3, tR=2,82 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(хинолин-7-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(хинолин-7-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91-8,85 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,30 (2H, м), 4,19 (2H, кв, J=8,0 Гц), 2,76-2,67 (1H, м), 2,10-2,02 (1H, м), 1,76-1,68 (1H, м), 1,54-1,45 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=8,0 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 242,3, tR=2,79 мин.
Стадия 3: транс-2-(хинолин-7-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(хинолин-7-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,86 (1H, д, J=4,4Гц), 8,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,90 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,81 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=4,4 и 8,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=9,5 Гц), 2,66-2,58 (1H, м), 2,03-1,95 (1H, м), 1,57-1,50 (2H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 212,3, tR=2,13 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-18
транс-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(1-метил-1H-индол-6-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-метил-1H-индол-6-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,47 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,82 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 230,3, tR=3,15 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(1-метил-1H-индол-6-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,08 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,43 (1H, д, J=2,9 Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,76 (3H, с), 2,72-2,63 (1H, м), 1,99-1,90 (1H, м), 1,66-1,59 (1H, м), 1,44-1,35 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,4 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 244,3, tR=3,17 мин.
Стадия 3: транс-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(1-метил-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (1H, шир.), 7,42 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,20 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 3,75 (3H, с), 2,50-2,44 (1H, м), 1,85-1,77 (1H, м), 1,47-1,38 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 214,2, tR=2,67 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-19
транс-2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(6-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 6-фтор-1-тозил-1H-индол-3-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,82-7,70 (6H, м), 7,34-7,25 (2H, м), 7,08 (1H, т, J=8,8 Гц), 6,48 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 388,2, tR=3,57 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(6-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(6-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,73 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,2 и 9,5 Гц), 7,47 (1H, дд, J=5,1 и 8,8 Гц), 7,28-7,22 (2H, м), 7,00 (1H, дт, J=2,2 и 8,8 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,50-2,40 (1H, м), 2,36 (3H, с), 1,87-1,80 (1H, м), 1,61-1,53 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28-1,21 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 402,2, tR=3,48 мин.
Стадия 3: транс-2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(6-фтор-1-тозил-1H-индол-3-ил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M-1 obs 218,3, tR=2,54 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-20
транс-2-((4-хлорфенокси)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-((4-хлорфенокси)метил)циклопропанкарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60%, 650 мг, 16,3 ммоль) в толуоле (25 мл) при 0ºC добавляли по каплям раствор триэтилфосфоноацетата (3,64 г, 16,3 ммоль) в толуоле (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут, добавляли 2-((4-хлорфенокси)метил)оксиран (1,50 г, 8,1 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный солевой раствор и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc два раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1-5:1), с получением 1,25 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,22 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,15 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,92 (1H, дд, J=6,6 и 10,2 Гц), 3,83 (1H, дд, J=6,6 и 10,2 Гц), 1,93-1,82 (1H, м), 1,71-1,65 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,01-0,93 (1H, м), 0,90-0,76 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 255,2, tR=3,25 мин.
Стадия 2: транс-2-((4-хлорфенокси)метил) циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из транс-2-((4-хлорфенокси)метил)циклопропанкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,22 (2Н, J=8,8 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,96 (1H, дд, J=5,9 и 10,3 Гц), 8,81 (1H, дд, J=6,6 и 10,3 Гц), 2,00-1,90 (1H, м), 1,75-1,68 (1H, м), 1,41-1,32 (1H, м), 1,12-1,05 (1H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 225,2, tR=2,80 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-21
транс-2-(изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(изохинолин-3-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из изохинолин-3-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,25 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,75-7,62 (3H, м), 7,19 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,29 (2H, кв, J=6,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 228,2, tR=2,99 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(изохинолин-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,11 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,66 (1H, м), 7,58 (1H, с), 7,53 (1H, м), 4,19 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,76 (1H, м), 2,33 (1H, м), 1,77-1,63 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=6,6 Гц).
Стадия 3: транс-2-(изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 214,3, tR=2,40 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-22
транс-2-(хинолин-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-(хинолин-3-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(хинолин-3-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,0, 1,5 Гц), 7,68 (1H, тд, J=6,6, 1,5 Гц), 7,54 (1H, м), 4,22 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,73 (1H, м), 2,07 (1H, м), 1,75 (1H, м), 1,46 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 242,3, tR=2,85 мин.
Стадия 2: транс-2-(хинолин-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(хинолин-3-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,83 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,71 (1H, м), 7,59 (1H, т, J=8,1 Гц), 2,63 (1H, м), 2,05 (1H, м), 1,55 (2H, т, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 214,3, tR=2,30 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-23
2-(3-(дифторметокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил (E)-3-(3-(дифторметокси)фенил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 3-(дифторметокси)бензальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,95 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,62 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 7,38 (1H, дт, J=7,7, 1,5 Гц), 7,26-7,16 (2H, м), 6,56 (1H, т, J=73 Гц), 6,48 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,0 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,0 Гц).
Стадия 2: этил транс-2-(3-(дифторметокси)фенил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(3-(дифторметокси)фенил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,25-7,09 (3H, м), 6,97 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 6,52 (1H, т, J=74 Гц), 4,19 (2H, м), 2,71 (1H, м), 1,83 (1H, м), 1,61 (1H, м), 1,31 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц).
Стадия 3: транс-2-(3-(дифторметокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(3-(дифторметокси)фенил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M-1 ObS 228,2, tR=2,66 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-24
транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(2-фтор-5-метоксифенил)акрилата.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ 6,93 (1H, т, J=9,2 Гц), 6,66 (1H, дт, J=8,9, 3,3 Гц), 6,45 (1H, дд, J=5,9, 3,0 Гц), 4,17 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,75 (3H, с), 2,62 (1H, м), 1,93 (1H, м), 1,58 (1H, м), 1,33 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7,3 Гц).
Стадия 2: транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(2-фтор-5-метоксифенил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z: M-1 obs 209,2, tR=2,59 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-25
транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60%, 55 мг, 1,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли индол (135 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли этил 2-(((метилсульфонил)окси)метил) циклопропанкарбоксилат (307 мг, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов, смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc два раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (10:1-5:1), с получением 153 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла;
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,67-7,60 (1H, м), 7,42-7,09 (4H, м), 6,57-6,50 (1H, м), 4,22-4,02 (4H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,69-1,62 (1H, м), 1,31-1,25 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,95-0,87 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 244,3, tR=3,17 мин.
Стадия 2: транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-((1H-индол-1-ил)метил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,66-7,61 (1H, м), 7,43-7,08 (4H, м), 6,58-6,50 (1H, м), 4,20-4,06 (2H, м), 2,00-1,91 (1H, м), 1,70-1,62 (1H, м), 1,36-1,27 (1H, м), 1,01-0,94 (1H, м) (сигнал не обнаружен из-за COOH). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 214,3, tR=2,72 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-26
транс-2-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегид
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-11, из 1H-индол-6-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,06 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,63 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,67 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,45 (2H, с), 4,42 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,31 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 230,2, tR=2,62 мин.
Стадия 2: этил (E)-3-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,55 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,68 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,43 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,40 (2H, с), 4,29 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, с). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 300,2, tR=3,09 мин.
Стадия 3: этил транс-2-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил (E)-3-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, с), 7,01 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,48 (1H, д, J=3,0 Гц), 4,67 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,41 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,34 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,67 (1H, м), 1,93 (1H, м), 1,63 (1H, м), 1,40-1,25 (7H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 314,2, tR=3,10 мин.
Стадия 4: транс-2-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-индол-6-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,54 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,17 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=3,7 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,6 Гц), 4,69 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,43 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,35 (2H, с), 2,76 (1H, м), 1,96 (1H, м), 1,72 (1H, м), 1,49 (1H, м), 1,32 (3H, с).
Промежуточное карбоновокислотное соединение-27
транс-2-(2-(изопропиламино)пиридин-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил транс-2-(2-хлорпиридин-4-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(2-хлорпиридин-4-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,04 (1H, с), 6,91 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц), 4,18 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,46 (1H, м), 2,00 (1H, м), 1,71 (1H, м), 1,36 (1H, м), 1,29 (3H, т, 6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 226,2, tR =2,82 мин.
Стадия 2: этил транс-2-(2-(изопропиламино)пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксилат
К раствору этил транс-2-(2-хлорпиридин-4-ил)циклопропанкарбоксилата (250 мг, 1,1 ммоль) и изопропиламина (393 мг, 6,7 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (1,1 г, 3,3 ммоль), Xantophos (224 мг, 0,4 ммоль) и ацетат палладия (50 мг, 0,2 ммоль), соответственно. Смесь герметично закрывали и перемешивали при 100ºC в течение 14 часов. Фильтрат отфильтровывали и затем концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/этилацетат 6/1 с получением 100 мг (36% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,93 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,18 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,11 (1H, с), 4,32 (1H, шир.д, J=7,3 Гц), 4,16 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,87 (1H, м), 2,36 (1H, м), 1,93 (1H, м), 1,60 (1H, м), 1,33-1,18 (10H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 249,3, tR=2,04 мин.
Стадия 3: транс-2-(2-(изопропиламино)пиридин-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил транс-2-(2-(изопропиламино)пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 221,3, tR=0,82 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-28
2-(1H-индол-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил 2-(1-тозил-1H-индол-4-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(1-тозил-1H-индол-4-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,26-7,19 (3H, м), 6,85-6,80 (2H, м), 4,19 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,73 (1H, м), 2,34 (3H, с), 1,94 (1H, м), 1,64 (1H, м), 1,36 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 384,2, tR=3,47 мин.
Стадия 2: 2-(1H-индол-4-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(1-тозил-1H-индол-4-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (1H, шир.с), 7,33-7,24 (2H, м), 7,14 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,80 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,72 (1H, м), 2,98 (1H, м), 2,05 (1H, м), 1,75 (1H, м), 1,58 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 202,2, tR=2,38 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-29
2-(8-хлорхинолин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: (E)-этил 3-(8-хлорхинолин-2-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 8-хлорхинолин-2-карбальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,23 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=15,4 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,50 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,34 (2H, кв, J=6,6 Гц), 1,40 (3H, т, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 262,1, tR=3,24 мин.
Стадия 2: этил 2-(8-хлорхинолин-2-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(8-хлорхинолин-2-ил)акрилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 276,1, tR=3,40 мин.
Стадия 3: 2-(8-хлорхинолин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(8-хлорхинолин-2-ил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 248,2, tR=2,82 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-30
2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: (E)-этил 3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-метил-1H-индазол-6-карбальдегида.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ 7,97 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (1H, с), 7,35 ( 1H, дд, J=8,6, 1,0 Гц), 6,53 (1H, 6, J=16,1 Гц), 4,28 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,09 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=6,9 Гц). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 231,2, tR=2,88 мин.
Стадия 2: этил 2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(1-метил-1H-индазол-6-ил)акрилата.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ 7,91 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1H, с), 6,87 (1H, дд, J=8,6, 1,3 Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,04 (3H, с), 2,67 (1H, м), 1,98 (1H, м), 1,66 (1H, м), 1,41 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 245,3, tR=2,95 мин.
Стадия 3: 2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(1-метил-1H-индазол-6-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,94 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,42 (1H, с), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,98 (3H, с), 2,49 (1H, м), 1,90 (1H, м), 1,48-1,43 (2H, м). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 217,2, tR=2,37 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-31
2-(1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: (E)-этил 3-(1-тозил-1H-индол-5-ил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 1-тозил-1H-индол-5-карбальдегида.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ 7,98 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74 (1H, д, J=15,8 Гц), 7,66 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,66 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,8 Гц), 4,26 (2H, кв, J=7,2 Гц), 2,34 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 370,2, tR=3,45 мин.
Стадия 2: этил 2-(1-тозил-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(1-тозил-1H-индол-5-ил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,58 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,57 (1H, м), 2,34 (3H, с), 1,88 (1H, м), 1,61 (1H, м), 1,32 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 384,3, tR=3,45 мин.
Стадия 3: 2-(1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(1-тозил-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,2 (1H, шир.с), 11,1 (1H, с), 7,36-7,30 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,39 (1H, с), 2,49 (1H, м), 1,77 (1H, м), 1,49-1,37 (2H, м).
Промежуточное карбоновокислотное соединение-32
2-(3-(бензилокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил 2-(3-(бензилокси)фенил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(3-(бензилокси)фенил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,32 (5H, м), 7,19 (1H, м), 6,81 (1H, м), 6,72-6,69 (2H, м), 5,04 (2H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,48 (1H, м), 1,89 (1H, м), 1,58 (1H, м), 1,30 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц).
Стадия 2: 2-(3-(бензилокси)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(3-(бензилокси)фенил)циклопропанкарбоксилата.
LCMS (способ A) m/z M-1 obs 267,2, tR=3,03 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-33
2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: (E)-этил 3-(2-хлор-4-фторфенил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 2-хлор-4-фторбензальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,8, 6,6 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,3, 1,5 Гц), 7,02 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,28 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 229,2, tR=3,22 мин.
Стадия 2: этил 2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(2-хлор-4-фторфенил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,12 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 6,99 (1H, м), 6,89 (1H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,66 (1H, м), 1,77 (1H, м), 1,61 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,29 (1H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 243,2, tR=3,27 мин.
Стадия 3: 2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(2-хлор-4-фторфенил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) S 7,44 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,10 (2H, м), 2,48 (1H, м), 1,70 (1H,м), 1,45-1,35 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 213,2, tR=2,72 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-34
2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил 2-(2-фтор-4-метоксифенил) циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(2-фтор-4-метоксифенил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,90 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,65-6,55 (2H, м), 4,17 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,77 (3H, с), 2,57 (1H, м), 1,86 (1H, м), 1,54 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,28 (1H, м). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 239,3, tR=3,13 мин.
Стадия 2: 2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,01 (1H, т, J=8,8 Гц), 6,79 1H, м), 6,69 (1H, м), 3,72 (3H, с), 2,34 (1H, м), 1,71 (1H, м), 1,40-1,30 (2H, м). LCMS (способ A) m/z: M-1 obs 209,2 tR=2,60 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-35
2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: (E)-этил 3-(2,4,6-трифторфенил)акрилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-7, из 2,4,6-трифторбензальдегида.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,69 (1H, д, J=16,8 Гц), 6,77-6,65 (3H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 231,2, tR=3,18 мин.
Стадия 2: этил 2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксилат
Получали, как на стадии 1 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из (E)-этил 3-(2,4,6-трифторфенил)акрилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,66-6,50 (2H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,40 (1H, м), 2,07 (1H, м), 1,58-1,44 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 245,2 tR=3,23 мин.
Стадия 3: 2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,18-7,10 (2H, м), 2,17 (1H, м), 1,88 (1H, м), 1,45-1,30 (2H, м). LCMS (способ A) m/z M-1 obs 215,2 tR=2,65 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-36
2-(5-циано-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Стадия 1: этил 2-(5-циано-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропанкарбоксилат
К смеси 3,4-диаминобензонитрила (326 мг, 2,45 ммоль), транс-2-(этоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (323 мг, 2,04 ммоль) и триэтиламина (1,44 мл, 10,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли HBTU (1,01 г, 2,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc два раза. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли уксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при 90ºC в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc два раза. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат, с получением 210 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,65 (1H, м), 7,73-7,68 (1H, м), 7,53-7,43 (2H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,66-2,57 (1H, м), 2,51-2,41 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,80-1,70 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 256,2, tR=2,61 мин.
Стадия 2: 2-(5-циано-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Получали, как на стадии 2 получения промежуточного карбоновокислотного соединения-6, из этил 2-(5-циано-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропанкарбоксилата.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,01 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,1 Гц), 2,63-2,55 (1H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,65-1,51 (2H, м) (сигнал не обнаружен из-за NH и COOH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 228,2, tR=1,88 мин.
Промежуточное карбоновокислотное соединение-37
4-((1H-имидазол-1-ил)метил)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Стадия 1: метил 3-(2-метил-6-нитрофенил)пропеноат
2-Бром-3-нитротолуол (0,5 г, 23 ммоль), метилакрилат (0,39 г, 46 ммоль), ацетат палладия (29 мг, 1,3 ммоль), трифенилфосфин (0,06 г, 0,23 ммоль) и TEA (0,4 мл) объединяли в плотно закрытой пробирке и нагревали до 95ºC в течение 24 часов. Остаток растворяли в MeOH, растворитель удаляли и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (EtOAc:гексан=7,5:92,5) с получением 0,024 г (48% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,86 (1H, д, J=16,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,35 (1H, кв, J=8,0 Гц, 7,6 Гц), 3,79 (3H, с), 2,37 (3H, с).
Стадия 2: метил 4-метилиндол-2-карбоксилат
Метил 3-(2-метил-6-нитрофенил)пропеноат (0,24 г, 1,1 ммоль) растворяли в триэтилфосфит (1 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесь EtOAc:гексан=8:92) с получением 0,15 г (71% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (1H, шир.с), 7,25-7,18 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=6,0 Гц), 3,93 (3H, с), 2,54 (3H, с)
Стадия 3: метил 1-трет-бутоксикарбонил-4-метилиндол-2-карбоксилат
Ди-трет-бутилдикарбонат (0,35g, 1,6 ммоль) и DMAP (0,015 г, 0,12 ммоль) добавляли к раствору метил 4-метилиндол-2-карбоксилата (0,15 г, 0,8 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом (7,5 мл) и водой (7,5 мл). Водный слой затем экстрагировали при помощи этилацетата (2x7,5 мл) и органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь EtOAc:гексан=5:95) с получением 0,13 г (59% выход) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,88 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,03 (3H, м), 3,90 (3H, с), 2,50 (3H, с), 1,60 (9H, с).
Стадия 4: метил 4-бромметил-1-трет-бутоксикарбонилиндол-2-карбоксилат
Раствор метил 1-трет-бутоксикарбонил-4-метилиндол-2-карбоксилата (0,13 г, 0,48 ммоль), NBS (0,087 г, 0,48 ммоль) и AIBN (4 мг, 0,024 ммоль) в четыреххлористом углероде (1,9 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали раствором четыреххлористого углерода. Фильтрат выпаривали с получением желтого масла, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле (смесь EtOAc:гексан=8:92) с получением 0,12 г (72% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (1H, д, J=8,4Гц), 7,38-7,27 (3H, м), 4,73 (2H, с), 3,94 (3H, с).
Стадия 5: 1-трет-бутиловый эфир, 2-метиловый эфир 4-имидазол-1-илметил-индол-1,2-дикарбоновой кислоты
Раствор метил 4-бромметил-1-трет-бутоксикарбонилиндол-2-карбоксилата (0,92 г, 2,4 ммоль) и имидазола (0,82 г, 12 ммоль) перемешивали при 90ºC в ацетонитриле (14 мл) в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (смесь MeOH:ДХМ=8:92) с получением 0,413 г (46% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1H, с), 7,39 (1H, кв, J=7,6 Гц, 8,4 Гц), 7,08 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,94 (1H, с), 6,88 (1H, с), 5,33 (2H, с), 3,91 (3H, с), 1,62 (9H, с).
Стадия 6: 4-((1H-имидазол-1-ил)метил)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Смесь 1-трет-бутилового эфира, 2-метилового эфира 4-имидазол-1-илметил-индол-1,2-дикарбоновой кислоты (350 мг, 0,99 ммоль) и 2 н. водного раствора гидроксида натрия (1 мл, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) кипятили с обратным холодильником при 80ºC при перемешивании в течение 2 дней. Добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты до достижения уровня pH 7,0. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок собирали путем фильтрования и промывали дихлорметаном, метанолом, H2O и этилацетатом с получением 63 мг (27% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (1H, с), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,65 (1H, с), 6,55 (1H, с), 6,50 (1H, т, J=7,3 Гц), 6,36 (1H, с), 6,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 4,86 (2H, с).
Пример 1
(R)-5-трет-бутил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)изоксазол-3-карбоксамид
К суспензии (R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина в форме соли 2HCl (18 мг, 0,06 ммоль) и 5-трет-бутилизоксазол-3-карбоновой кислоты (10 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли триэтиламин (19 мг, 0,18 ммоль), EDC (19 мг, 0,1 ммоль) и HOBT (9,4 мг, 0,06 ммоль), соответственно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривали при помощи N2-потока. Полученный остаток растворяли в этилацетате и к смеси добавляли воду. Органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования для отделения растворителя и сульфата натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли метанолом и наносили на сильный катионообменный картридж (BondElute (зарегистрированная торговая марка) SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.) и твердофазную матрицу промывали метанолом (6 мл). Неочищенную смесь элюировали в пробирку для сбора фильтрата при помощи 1 моль/л раствора аммиака в метаноле (6 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 17 мг, (75% выход) указанного в заголовке соединения.
При помощи способа, аналогичного описанному в примере 1, за исключением того, что реагирующее вещество было другим, были также получены следующие соединения примеров 2-27, 30-80, 82-241, 243-254, 258-291, 307-313, 315-423 и 426-464 (также смотрите таблицу 1). Для реакций использовали коммерчески доступные вещества, в иных случаях указанные в частях, относящихся к получению промежуточных соединений.
Пример 28
(R)-2-(4-бромфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид
К суспензии (R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина в форме соли 2HCl (173 мг, 0,79 ммоль) и 2-(4-бромфенокси)уксусной кислоты (200 мг, 0,87 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (400 мг, 3,9 ммоль), EDC (180 мг, 0,94 ммоль) и HOBT (60 мг, 0,39 ммоль), соответственно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрохлорида аммиака. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования для отделения растворителя и сульфата натрия растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/этилацетат 2/1 (об/об) с получением 276 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла;
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,30 (1H, м), 7,66 (1H, шир.д, J=8,1 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,24 (2H, м), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 5,22 (1H, м), 4,48 (2H, квАВ, J=14,6 Гц), 4,40 (2H, квАВ, J=8,1 Гц), 1,49 (3H, д, J=7,3 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 434,8; tR=3,15 мин.
Пример 29
(R)-2-(4-циклопропилфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамид
К раствору (R)-2-(4-бромфенокси)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)ацетамида (100 мг, 0,23 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (26 мг, 0,30 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре добавляли 1,27 M раствор фосфата калия (0,36 мл) и тетракистрифенилфосфинпалладий (13 мг, 0,012 ммоль). Смесь перемешивали при 120ºC, используя микроволновую печь, в течение 2 часов. Смесь сушили над сульфатом магния. После фильтрования для отделения растворителя и сульфата натрия растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток разбавляли метанолом и наносили на сильный катионообменный картридж (BondElute (зарегистрированная торговая марка) SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.) и твердофазную матрицу промывали метанолом (6 мл). Неочищенную смесь элюировали в пробирку для сбора фильтрата при помощи 1 моль/л раствора аммиака в метаноле (6 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 6,5 мг, (7% выход) указанного в заголовке соединения.
Пример 81
(R)-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид
Стадия 1: (R)-N-(1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид
Смесь (R)-N-(1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида (пример 63, 550 мг, 1,3 ммоль) и гидроксида палладия на углероде (20 масс.%, 50 мг) в метаноле (30 мл) гидрировали в течение 6 часов. Смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом, фильтрат концентрировали с получением 410 мг (94% выход) (R)-N-(1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси) ацетамида в виде белого кристаллического твердого вещества;
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,77 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,9 Гц), 7,08-7,02 (3H, м), 5,20-5,10 (1H, м), 4,58 (1H, д, J=13,9 Гц), 4,51 (1H, д, J=13,9 Гц), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 341.
Стадия 2: (R)-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид
Смесь (R)-N-(1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида (30 мг, 0,088 ммоль), 2-(бромметил)пиридингидробромида (22 мг, 0,088 ммоль) и карбоната цезия (115 мг, 0,35 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 90ºC в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном, фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи SCX картриджа с получением 34 мг (89% выход) (R)-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида в виде прозрачного бесцветного масла;
LCMS (способ A) m/z M+1 obs 432, M-1 obs 430.
Альтернативный маршрут для смеси примеров 133 и 134
транс-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: (R,E)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)акриламид
К суспензии (R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина в форме соли 2HCl (1,1 г, 3,8 ммоль) и (E)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-индол-3-ил)акриловой кислоты (1,0 г, 3,5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли триэтиламин (1,8 г, 17 ммоль), EDC (800 мг, 4,2 ммоль) и HOBT (270 мг, 1,7 ммоль), соответственно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования для отделения растворителя и сульфата натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/этилацетат 2/1 (об/об), с получением 900 мг (53% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества;
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,31 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,90-7,70 (3H, м), 7,40-7,20 (4H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,59 (1H, д, J=16,1 Гц), 5,30 (1H, м), 4,39 (2H, кв, J=8,0 Гц), 1,08 (9H, с), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц). LCMS (способ A) m/z M+1 490,3; tR=3,44 мин.
Стадия 2: транс-2-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
К раствору (R,E)-3-(1H-индол-3-ил)-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)акриламида (600 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли этилцинк (4,1 мл, 4,1 ммоль, 1,0 M). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 минут к смеси добавляли дийодометан (1,8 г, 6,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 55ºC при перемешивании в течение 18 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрохлорида аммиака. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия. После фильтрования для отделения растворителя и сульфата натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан/этилацетат 1/1 (об/об) и препаративной LC-MS с получением 14 мг, (3% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2:1 смесь диастереомеров).
1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,28 (1H, с), 7,99 (1H, шир.с), 7,60 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,26-7,22 (2H, м), 7,18 (1H, м), 7,08 (1H, м), 6,95-6,86 (2H, м),5,21 (1H, м), 4,40 (2H, кв, J=7,9 Гц), 2,54 (1H, м), 1,68 (1H, м), 1,60 (1H, м), 1,48 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,29 (1H, м). LCMS (способ А) m/z, M+1 404,3; tR=2,98 мин.
Пример 242
(1S*,2S*)-2-(4-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Смесь гидроксида палладия (20 масс.% нагрузка) на углероде (63 мг) и (1S*,2S*)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(R-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (631 мг, 1,341 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере H2. Смесь фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали с получением 485 мг (95% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества. 8 мг Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 4,8 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 255
(1S*,2S*)-2-(3-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали как в примере 242 из (1S*,2S*)-2-(3-(бензилокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 5,4 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 256
(1S*,2S*)-2-(4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: трет-бутил 2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил)фенокси)ацетат
Смесь трет-бутил 2-бромацетата (0,063 мл, 0,434 ммоль), карбоната калия (109 мг, 0,789 ммоль) и (1S*,2S*)-2-(4-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (150 мг, 0,394 ммоль) в дихлорметане (4 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси тетрагидрофуран/гексан с получением 137 мг (70% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого кристалла:
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,55(1H, д, J=8,1 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,95 (1H, т, J=7,3 Гц), 4,84 (2H, кв, J=8,8 Гц), 4,59 (2H, с), 2,17 (1H, м), 1,89 (1H, м), 1,41 (9H, с), 1,32 (2H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (1H, м), 1,09 (1H, м). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 495,1, tR=3,25 мин.
Стадия 2: 2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил) фенокси)уксусная кислота
Смесь трифторуксусной кислоты (0,213 мл, 2,77 ммоль) и трет-бутил 2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил) фенокси)ацетата (137 мг, 0,277 ммоль) в дихлорметане (5 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Избыток трифторуксусной кислоты и дихлорметана удаляли при пониженном давлении с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки:
LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 439,0, tR=2,54 мин.
Стадия 3: (1S*,2S*)-2-(4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Смесь HBTU (28 мг, 0,075 ммоль), триэтиламина (0,03 мл, 0,25 ммоль), 4,4-дифторпиперидингидрохлорида (9,5 мг, 0,060 ммоль) и 2-(4-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил) фенокси)уксусной кислоты (28 мг, 0,050 ммоль) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в 2 моль/л хлористоводородной кислоты и водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 13,7 мг (50% выход) указанного в заголовке соединения.
Пример 257
(1S*,2S*)-2-(3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: трет-бутил 2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил)фенокси) ацетат
Получали, как на стадии 1 примера 256, из (1S*,2S*)-2-(3-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,4, 2,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,72-6,65 (3H, м), 4,95 (1H, т, J=7,3 Гц), 4,84 (2H, кв, J=8,8 Гц), 4,61 (2H, с), 2,19 (1H, м), 1,98 (1H, м), 1,41 (9H, с), 1,32 (2H, д, J=7,0 Гц), 1,25 (1H, м), 1,15 (1H, м). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 495,1, tR=3,28 мин.
Стадия 2: 2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил)фенокси) уксусная кислота
Получали, как на стадии 2 примера 256, из трет-бутил 2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил)циклопропил)фенокси)ацетата.
LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 439,0, tR=2,61 мин.
Стадия 3: (1S*,2S*)-2-(3-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как на стадии 3 примера 256, из 2-(3-((1S*,2S*)-2-(((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)карбамоил) циклопропил)фенокси)уксусной кислоты. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 11,4 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 292
(R)-4-(трет-бутил)-N-(1-(5-гидроксипиридин-2-ил)этил)бензамид
Получали, как в примере 242, из (R)-N-(1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-4-(трет-бутил)бензамида (пример 313).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,74 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,4, 2,9 Гц), 5,11 (1H, квинтет, J=7,0 Гц), 1,43 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,28 (9H, с). LCMS (способ A) m/z: M+1 obs 299,2, tR=3,21 мин.
Пример 293
(1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: (1R*,2R*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид и (1S*,2S*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
К смеси дигидрохлорида (R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина (997 мг, 3,40 ммоль), транс-2-(гидроксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (329 мг, 2,83 ммоль) и триэтиламина (1,99 мл, 14,2 ммоль) в ацетонитриле добавляли HBTU. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов, смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (20:1), с получением 263 мг (29%) верхнего пятна (условно отнесенного к (1R*,2R*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамиду) в виде бесцветного масла и 292 мг нижнего пятна (условно отнесенного к (1S*,2S*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамиду) в виде кристалла.
(1R*,2R*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,26 (1H, с), 7,27-7,21 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,11 (квинтет, J=6,6 Гц), 3,66 (1H, дд, J=5,9 и 11,0 Гц), 3,41 (1H, дд, J=7,3 и 11,0 Гц), 1,70-1,60 (2H, м), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,27-1,19 (1H, м), 0,81 -0,73 (1H, м) (сигнал не обнаружен из-за OH). LCMS (способ A) m/z, M+1 obs 319,1, tR=2,40 мин.
(1S*,2S*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,29 (1H, с), 7,27-7,20 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=6,6 Гц), 5,11 (1H, квинтет, J=6,6 Гц), 4,40 (2H, кв, J=8,0 Гц), 3,66 (1H, дд, J=5,9 и 11,7 Гц), 3,49 (1H, дд, J=6,6 и 11,7 Гц), 1,77-1,65 (2H, м), 1,20-1,12 (1H, м), 0,77-0,70 (1H, м) (сигнал не обнаружен из-за OH). LCMS (способ A) m/z M+1 obs 319,1, tR=2,37 мин.
Стадия 2: (1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
К смеси (1S*,2S*)-2-(гидроксиметил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (30 мг, 0,094 ммоль) и фенола (16,0 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) последовательно добавляли трифенилфосфин (45 мг, 0,17 ммоль) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (28,2 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 дня, смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали дихлорметаном три раза. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 12,1 мг (33% выход) указанного в заголовке соединения.
При помощи способа, аналогичного описанному в примере 293, за исключением того, что реагирующее вещество было другим, были также получены следующие соединения примеров 294-302 (так же смотрите таблицу 3). Для реакций использовали коммерчески доступные вещества, в иных случаях указанные в частях, относящихся к получению промежуточных соединений.
Пример 303
(1S*,2S*)-2-(3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Смесь (1S*,2S*)-2-(3-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (15 мг, 0,039 ммоль), 3-(хлорметил)-3-метилоксетана (24 мг, 0,197 ммоль) и карбоната калия (27 мг, 0,197 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 70ºC при перемешивании в течение 15 часов. Смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 8,9 мг (49 % выход) указанного в заголовке соединения.
Пример 304
(1S*,2S*)-2-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как в примере 303, из (1S*,2S*)-2-(4-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 8 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 305
(1S*,2S*)-2-(4-(пиридин-2-илметокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Смесь (1S*,2S*)-2-(4-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (15 мг, 0,039 ммоль), 2-(бромметил)пиридингидробромида (100 мг, 0,394 ммоль) и карбоната калия (27 мг, 0,197 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 70ºC при перемешивании в течение 2 дней. Смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 5 мг (27% выход) указанного в заголовке соединения.
Пример 306
(1S*,2S*)-2-(3-(пиридин-2-илметокси)фенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как в примере 305, из (1S*,2S*)-2-(3-гидроксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 12 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 314
(R)-4-трет-бутил-N-(1-(5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)этил)бензамид
Получали, как в примере 81 и примере 305, из (R)-N-(1-(5-(бензилокси)пиридин-2-ил)этил)-4-трет-бутилбензамида (пример 313).
Пример 424
(R)-6-фтор-N,1-диметил-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору (R)-6-фтор-N-(1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1H-индол-2-карбоксамида (пример 48, 18 мг, 0,046 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60%, 1,6 мг, 0,068 ммоль). Через 20 минут добавляли йодометан (0,0034 мл, 0,055 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи этилацетата, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метанолом и наносили на сильный катионообменный картридж (BondElute (зарегистрированная торговая марка) SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.) и твердофазную матрицу промывали метанолом (6 мл). Неочищенную смесь элюировали в пробирку для сбора фильтрата при помощи 1 моль/л раствора аммиака в метаноле (6 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 9,4 мг (50% выход) указанного в заголовке соединения.
Пример 425
(1S*,2S*)-N-метил-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1: (1S*,2S*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как в примере 1, из 2-(хинолин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (очищали при помощи хиральной ВЭЖХ).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,25 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,45 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,27 (1H, квинтет, J=7,3 Гц), 4,80-4,67 (2H, м), 2,73-2,66 (1H, м), 2,35-2,27 (1H, м), 1,73-1,66 (2H, м), 1,50 (3H, д, J=7,3 Гц).
Стадия 2: (1S*,2S*)-N-метил-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как в примере 424, из (1S*,2S*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида. Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 11 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 426
(1R*,2R*)-N-метил-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид
Получали, как в примере 424, из (1R*,2R*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамида (пример 222). Остаток очищали при помощи препаративной LC-MS с получением 2,3 мг указанного в заголовке соединения.
Условия анализа контроля качества (способ B), используемые амин/карбоновая кислота, способ очистки и данные спектров описаны для примеров 1-464 ниже в таблице 3 и таблице 4.
Таблица 3
Фармакологические анализы
In vitro анализы активности в отношении T-типа Ca
2+
каналов человека
Активность соединений в отношении кальциевых каналов T-типа определяли методом, хорошо известными из уровня техники, включая "Анализ притока Ca2+" и "Анализ блокатора T-типа Ca2+ методом фиксации потенциала".
Анализ притока Ca
2+
Ингибирование активности T-типа кальциевых каналов определяли с использованием клеточного флуоресцентного анализа притока Ca2+, в котором ионофор калия добавляли для снижения мембранного потенциала покоя, и использовали стимуляцию высоким уровнем внеклеточного K+ для модулирования мембранного потенциала клетки. Изменения сигнала флуоресценции отслеживали методом визуального наблюдения клеток с использованием Hamamatsu Photonics's Functional Drug Screening System (FDSS).
Поддержание клеток
HEK 293 клетки, экспрессирующие человеческий T-типа канал альфа-1H (CaV 3,2), поддерживали в DMEM, дополненной 10% термоактивированной FBS, 100 единиц/мл Пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 150 мкг/мл зеоцина, 300 мкг/мл генетицина. Клетки выращивали в 5% CO2 увлажненном инкубаторе при 37ºC.
Протокол анализа
День 1:
1.Клетки собирали и высевали в покрытые поли-D-лизином 384-луночные планшеты с темными стенками и прозрачным дном при плотности 10000 клеток/лунка за 24 часа до анализа.
2.Инкубировали при 37ºC в 5% CO2.
День 2:
1.Каждую лунку промывали буфером для анализа (смотрите ниже) и оставляли 20 мкл с использованием устройства для промывки планшетов Elx-405 Select CW (BIO-TEK).
2. Добавляли в каждую лунку 20 мкл буфера для аналитза, содержащего 6 мкМ Fluo4-AM (molecular Probes) и 0,0005% Pluronic F-127.
3. Инкубировали планшет при 37ºC в течение 1 часа.
4. Каждую лунку промывали буфером для анализа (смотрите ниже) и оставляли 20 мкл с использованием устройства для промывки планшетов Elx-405 Select CW (BIO-TEK).
5. Добавляли в каждую лунку 10 мкл раствора соединения при помощи FDSS6000 и оставляли планшет на 4,5 мин и затем добавляли 10 мкл раствора ионофора калия.
6. Добавляли 20 мкл деполяризующего раствора с высоким содержанием К+ (смотрите ниже) и отслеживали изменения сигнала флуоресценции.
IC50 значения для соединений по настоящему изобретению определяли на основании 7 точек кривой доза-ответ. Кривые строили с использованием среднего значения от двух лунок для каждой точки данных. В конце рассчитывали значения IC50 с использованием кривой наиболее подходящей дозы, определенной при помощи XLfit.
Таблица 5 Буфер для анализа (рН 7,4, отрегулирован при помощи HCl) |
||
Реагент | Конечная концентрация (мМ) | Объем (мл) |
MMDG (1,4 М) | 140 | 100 |
KCl (1,17 М) | 5 | 4,25 |
MgCl2 (80 мМ) | 1 | 12,5 |
Глюкоза (0,5 М) | 5 | 10 |
CaCl2 (1 М) | 1 | 1 |
HEPES буфер (1 М) | 16 | 16 |
MQ вода | - | 856,25 |
Таблица 6 Деполяризующий раствор с высоким содержианием K+ |
||
Реагент | Конечная концентрация (мМ) | Объем (мл) |
KCl (1,17 М) | 90 | 83,3 |
MgSO4 (1 М) | 0,5 | 0,5 |
K2PO4 (М) | 1,2 | 1,2 |
Глюкоза (0,5 М) | 11,7 | 23,4 |
CaCl2 (1 М) | 2 | 2 |
HEPES буфер (1 М) | 18,4 | 18,4 |
MQ вода | - | 871,2 |
Электрофизиологический анализ T-типа Ca
2+
В типичном эксперименте регистрировали функцию ионных каналов из HEK 293 клеток, экспрессирующих человеческий T-типа канал альфа-1H (CaV 3,2), для определения активности соединений в блокировани тока кальция, опосредованного T-типа каналом. Клетки, экспрессирующие каналы T-типа, выращивали в питательной среде, которая включала: DMEM, 10% термоинактивированную FBS, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 150 мкг/мл зеоцина, 300 мкг/мл генетицина. Экспрессирующие Ca канал T-типа клетки HEK293 were разделяли при помощи 0,05% трипсина-ЭДТА и затем высевали на предметном стекле в течение 24 часов.
Стеклянные пипетки вытягивали за кончик с диаметром 1-2 микрометра на устройстве для вытягивания пипеток. Пипетки заполняли внутриклеточным раствором и внутри по всей длине протягивали хлорированную серебряную проволоку, которую затем соединяли с головкой усилителеля фиксации потенциала. Раствор для внеклеточной регистрации состоял из (мМ): 150 мМ NMDG, 2 мМ CaCl2, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, pH 7,4. Внутренний раствор состоял из (мМ): 110 CsF, 10 EGTA, 10 HEPES, 3 ATP-Mg, 0,6 GTP pH 7,2; при введении кончика пипетки в ванночку, отмечали последовательное сопротивление (приемлемый диапазон в пределах 1-4 мегаОм). Контактную разность потенциалов между растворами в пипетке и в ванночке устанавливали на нуль на усилителе. Клетки затем разделяли на отельные пэтчи, и после компенсации на последовательное сопротивление (≥80%) применяли протокол электрического напряжения, при этом регистрируя ответный Ca2+ ток для целой клетки. Протоколы электрического напряжения: (1) -80 мВ фиксирующий потенциал каждые 30 секунд импульс до -20 мВ в течение 100 мсек; эффективность лекарственного средства в ингибировании тока, опосредованного таким каналом, измеряли непосредственно из данных уменьшения максимальной амплитуды тока, инициированного изменением напряжения от -80 мВ до -20 мВ; (2) -140 мВ фиксирующий потенциал каждые 30 секунд импульс до -20 мВ в течение 100 мсек; эффективность лекарственного средства в ингибировани тока, опосредованного этим каналом, измеряли непосредственно из данных уменьшения максимальной амплитуды тока, инициированного изменением напряжения от -140 мВ до -20 мВ. Разницу в блокировании при двух фиксирующих потенциалах использовали для определения эффекта лекарственного средства при отличающихся уровнях инактивации, индуцируемых уровнем потенциала состояние покоя клетки. После получения контрольной базовой линии токов кальция, вводили внеклеточные растворы, содержащие увеличивающиеся концентрации испытываемого соединения. После достижения устойчивого ингибирования при данной концентрации соединения применяли бóльшую концентрацию соединения. % ингибирования максимального направленного внутрь контрольного Ca2+ тока в ходе стадии деполяризации до -20 мВ использовали для построения графика как функцию от концентрации соединения.
(3) Нормализованную кривую инактивации в устойчивом состоянии строили с использованием 5 сек (для носителя) или 60 сек (для лекарственных средств) кондиционирующего импульса до различных потенциалов, после которого немедленно следовал испытываемый импульс до -20 мВ. Максимальные токи наносили на график как функцию от максимального тока при кондиционирующих потенциалах в пределах от -140 мВ до -20 мВ. V1/2 или k значения определяли из подборов Больцмана. Аффинность лекарственных средств к Ca каналам T-типа в состоянии покоя (Кпокоя или Kr) оценивали при помощи 30 мсек испытываемого импульса от отрицательного фиксирующего потенциала -140 мВ, где по существу все каналы находятся в состоянии покоя. Значение Kr рассчитывали с использованием традиционной 1:1 модели связывания:
Кпокоя (Kr)={[лекарственное средство]Iмакс, лекарственное средство/(Iмакс, контроль-Iмакс, лекарственное средство)},
где Кпокоя (=Kr) представляет собой константу диссоциации для состояния покоя и [лекарственное средство] представляет собой концентрацию соединения. Imax,контроль и Imax,лекарственное средство представляют собой максимальные токи в отсутствие и в присутствии соединения, соответственно.
Аффинность лекарственного средства к T-типа Ca каналам в инактивированном состоянии (Kинакт. или Ki) оценивали на основании сдвига кривой доступности для соединения. Взаимодействие соединения с каналом в инактивированном состоянии оценивали, как предложено Bean et al (1983 Journal of general pharmacology 81, 613-), путем подгонки экспериментальных точек индуцированных соединением сдвигов средней точки потенциала инвактивации в устойчивом состоянии к уравнению:
Kинтакт.(Ki)={[лекарственное средство]/((1+[лекарственное средство]/Kr)*эксп/(ΔV/k)-1)},
где Kинтакт.(Ki) представляет собой константу диссоциации инактивированного состояния. ΔV представляет собой индуцированный соединением сдвиг напряжения от полумаксимального напряжения кривой Больцмана, и k представляет собой фактор наклона кривой соединения.
Все примеры по настоящему изобретению имеют IC50≤1 мкМ в анализе притока Ca2+ или IC50≤3 мкМ в FRET анализах Nav1.3 или FRET анализах Nav1.7.
В частности, пример 3, пример 33, пример 57, пример 104, пример 106, пример 108, пример 110, пример 111, пример 124, пример 125, пример 133, пример 134, пример 147, пример 167, пример 168, пример 169, пример 171, пример 172, пример 181, пример 182, пример 190, пример 193, пример 194, пример 202, пример 203, пример 204, пример 205, пример 206, пример 207, пример 208, пример 210, пример 211, пример 212, пример 213, пример 222, пример 223, пример 224, пример 225, пример 226, пример 227, пример 228, пример 229, пример 237, пример 240, пример 243, пример 244, пример 245, пример 246, пример 248, пример 250, пример 251, пример 253, пример 258, пример 259, пример 260, пример 261, пример 263, пример 266, пример 267, пример 268, пример 270, пример 271, пример 273, пример 275, пример 276, пример 277, пример 279, пример 280, пример 282, пример 284, пример 286, пример 287, пример 289, пример 294, пример 296, пример 305, пример 306, пример 307, пример 309, пример 310, пример 316, пример 317, пример 318, пример 320, пример 322, пример 323, пример 325, пример 327 и пример 346 по настоящему изобретению имеют IC50≤0,3 мкМ в анализе притока Ca2+.
In vitro анализы активности в отношении потенциалзависимых натриевых каналов человека
Активность соединений в отношении потенциалзависимых натриевых каналов определяли методом, хорошо известными из уровня техники.
Способность арил-замещенных карбоксамидных производных формулы (I) ингибировать каналы NaV1.3, Nav1.7 и Nav1.5 измеряли при помощи FRET анализа и электрофизиологического анализа, описанных ниже.
FRET анализ для Navs
Этот скрининговый анализ используют для определения эффектов соединений на человеческие каналы NaV1.3, человеческие каналы Nav1.7 и человеческие каналы Nav1.5 методом визуального наблюдения клеток с использованием Hamamatsu Photonics's Functiall Drug Screening System (FDSS). Этот эксперимент основан на FRET (Передача Энергии Резонансной Флуоресценции), и использовали две флуоресцентные молекулы. Первая молекула, оксонол (DiSBAC2(3)), представляет собой высоко флуоресцентный отрицательно заряженный и гидрофобный ион, который "чувствует" транс-мембранный электрический потенциал. В ответ на изменения мембранного потенциала он может быстро перераспределяться между двумя сайтами связывания на противоположных сторонах плазматической мембраны. Потенциалзависимое перераспределение преобразовывают в логометрические данные флуоресценции через вторую флуоресцентную молекулу (Кумарин (CC2-DMPE)), которая связывается специфическим образом с одной стороной плазменной мембраны и функционирует как FRET партнер для подвижного потенциал-чувствительного иона. Чтобы этот анализ работал, каналы необходимо фармакологически поддерживать в открытом состоянии. Это достигается путем обработки клеток вератридином.
Поддержание клеток:
Каждые клетки HEK293, экспрессирующие человеческие каналы NaV1.3, и клетки HEK293, экспрессирующие человеческие каналы NaV1.5, выращивали в T225 колбах, в 5% CO2 увлажненном инкубаторе до около 80% слияния. Состав среды включал модифицированную Дульбекко среду Игла (с высоким содержанием глюкозы), 10% фетальную телячью сыворотку (FCS), 100 единиц/мл Пенициллина, 100 мкг/мл Стрептомицина и 500 мкг/мл генетицина.
Клетки CHO, экспрессирующие человеческие каналы NaV1.7, выращивали в T225 колбах, в 5% CO2 увлажненном инкубаторе до около 80% слияния. Состав среды включал HAM/F12 с Glutamax I, 10% фетальную телячью сыворотку (FCS), 100 единиц/мл Пенициллина и 100 мкг/мл гигромицина.
Протокол:
- Высевали каждую из клеточных линий (1,5×104 клеток/лунка) в покрытые поли-D-лизином 384-луночные планшеты до начала эксперимента.
- Инкубировали при 37ºC в 5% CO2 в течение 24 часов.
- Каждую лунку промывали буфером #1 (140 мМ NaCl, 4,5 мМ KCl, 10 мМ D-глюкозы, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 HEPES, pH 7,4 доведенный при помощи NaOH) два раза с использованием устройства для промывки планшетов.
- Добавляли 1-й нагружающий раствор, содержащий 5 мкм CC-2-DMPE и 0,02% Pluronic F-127 в буфере #1.
- Инкубировали планшет при комнатной температуре в темноте в течение 0,5 часа.
- Каждую лунку промывали буфером #2 (160 мМ холина, 10 мМ D-глюкозы, 0,1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 HEPES, pH 7,4 доведенный при помощи KOH) два раза с использованием устройства для промывки планшетов.
- Добавляли 2-й нагружающий раствор, содержащий 15 мкм DISBAC2(3), 0,5 мМ VABSC-1, 10 мМ вератридина и 0,004% Pluronic F-127 в буфере #2.
- Добавляли растворы соединений в аналитический планшет и оставляли планшет на 30 минут в темноте при комнатной температуре.
- Осуществляли измерения методом FDSS.
Данные анализировали и представляли как нормализованные отношения интенсивностей, измеренных в 465 нм и 575 нм каналах. Расчет этих отношений осуществляли следующим способом:
"FI465B" = среднее значение интенсивности флуоресценции в качестве базовой линии (до добавления лиганда Na+) при 465 нм
"FI575B" = среднее значение интенсивности флуоресценции в качестве базовой линии (до добавления лиганда Na+) при 575 нм
"FI465Max" = максимальная интенсивность флуоресценции при 465 нм после стимуляции Na+
"FI575Min" = минимальная интенсивность флуоресценции при 575 нм после стимуляции Na+
"FR" = отношение флуоресценции = (FI465Max/FI575Min)-(FI465B/FI575B)
Этот анализ осуществляли с использованием специальной компьютерной программы, разработанной для FDSS данных. Значения отношения флуоресценции наносили на график с использованием XLfit для определения IC50 значения для каждого соединения.
Электрофизиологический анализ для Navs
Метод пэтч-кламп регистрации в конфигурации “целая клетка” использовали для оценки эффективности или селективности блокатора Na каналов на экспрессирующие человеческий Nav1.3 (hSCN3A) клетки HEK293 или экспрессирующие человеческий Nav1.7 (hSCN9A) клетки CHO. Экспрессирующие человеческий Nav1.3 клетки HEK293 выращивали в питательной среде, которая включала: DMEM, 10% термоинактивированную FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100 мкг/мл пенициллина/100 Ед/мл стрептомицина, 150 мкг/мл зеоцина, 3 мкг/мл генетицина. Экспрессирующие человеческий Nav1.7 клетки CHO выращивали в питательной среде, которая включала: HAM/F-12, 9% термоинактивированную FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100 мкг/мл пенициллина/100 Ед/мл стрептомицина, 100 мкг/мл гигромицина.
Экспрессирующие Na канал клетки диссоциировали при помощи 0,05% трипсина-ЭДТА и затем высевали на предметное стекло в течение 24-48 часов.
Стеклянные пипетки вытягивали за кончик с диаметром 1-2 микрометра на устройстве для вытягивания пипеток. Пипетки заполняли внутриклеточным раствором и внутри по всей длине протягивали хлорированную серебряную проволоку, которую затем соединяли с головкой усилителя фиксации потенциала (Axon Instruments или HEKA electronik). Раствор для внеклеточной регистрации состоял из (мМ): 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 Глюкозы, pH 7,4 доведенный при помощи NaOH. Внутренний раствор состоял из (мМ): 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES, pH 7,2 доведенный при помощи CsOH; При введении кончика пипетки в ванночку, отмечали сопротивление пипетки (приемлемый диапазон в пределах 1-3 МОм). Контактную разность потенциалов между растворами в пипетке и в ванночке устанавливали на нуль на усилителе. После установления конфигурации “целая клетка”, приблизительно 10 минут отводили для уравновешивания раствора в пипетке в клетке до начала регистрации. Токи подвергали низкочастотной фильтрации в пределах 2-5 кГц и осуществляли отбор проб цифровым методом при 10 кГц. Последовательное сопротивление компенсировали (>80%) и непрерывно контролировали.
Нормализованную кривую инактивации в устойчивом состоянии строили с использованием 5 сек (для носителя) или 60 сек (для лекарственных средств) кондиционирующего импульса до различных потенциалов, после которого немедленно следовал испытываемый импульс до 0 мВ. Максимальные токи наносили на график как функцию от максимального тока при кондиционирующих потенциалах в пределах от -120 мВ до -40 мВ. V1/2 или k значения определяли из подборов Больцмана. Аффинность лекарственных средств к Na каналам в состоянии покоя (Кпокоя или Kr) оценивали при помощи 30 мс испытываемого импульса от отрицательного фиксирующего потенциала -140 мВ, где по существу все каналы находятся в состоянии покоя. Значение Kr рассчитывали с использованием традиционной 1:1 модели связывания:
Кпокоя (Kr)={[лекарственное средство]Iмакс, лекарственное средство/(Iмакс, контроль-Iмакс, лекарственное средство)},
где Кпокоя (=Kr) представляет собой константу диссоциации для состояния покоя, и [лекарственное средство] представляет собой концентрацию соединения. «Iмакс, контроль» и «Iмакс, лекарственное средство» представляют собой максимальные токи в отсутствие и в присутствии соединения, соответственно.
Аффинность лекарственного средства к инактивированному состоянию Na каналов (Kinact или Ki) оценивали из сдвига кривой доступности для соединения. Взаимодействие соединения с каналом в инактивированном состоянии оценивали при помощи следующего уравнения:
Kинтакт.(Ki)={[лекарственное средство]/((1+[лекарственное средство]/Kr)*эксп/(-ΔV/k)-1)},
где Kинтакт. (=Ki) представляет собой константу диссоциации инактивированного состояния. ΔV представляет собой индуцированный соединением сдвиг напряжения от полумаксимального напряжения кривой Больцмана, и k представляет собой угол наклона кривой в присутствии соединения.
Соединения примеров были испытаны в описанном выше анализе. Результаты следующие:
Все примеры по настоящему изобретению имеют IC50≤1 мкМ в анализе притока Ca2+ или IC50≤3 мкМ в Nav1.3 FRET или Nav1.7 FRET анализах.
В частности, пример 1, пример 4, пример 5, пример 6, пример 9, пример 10, пример 11, пример 12, пример 13, пример 14, пример 15, пример 16, пример 18, пример 20, пример 21, пример 22, пример 23, пример 28, пример 29, пример 32, пример 36, пример 37, пример 41, пример 42, пример 44, пример 45, пример 48, пример 51, пример 52, пример 53, пример 54, пример 56, пример 59, пример 62, пример 63, пример 64, пример 65, пример 66, пример 67, пример 68, пример 69, пример 70, пример 74, пример 75, пример 76, пример 77, пример 78, пример 80, пример 82, пример 85, пример 86, пример 87, пример 88, пример 89, пример 90, пример 91, пример 92, пример 93, пример 94, пример 95, пример 99, пример 102, пример 103, пример 113, пример 130, пример 131, пример 138, пример 143, пример 146, пример 150, пример 151, пример 152, пример 154, пример 156, пример 157, пример 158, пример 161, пример 162, пример 175, пример 184, пример 192, пример 195, пример 196, пример 197, пример 201, пример 209, пример 214, пример 220, пример 238, пример 241, пример 269, пример 274, пример 285, пример 308, пример 313, пример 314, пример 315, пример 321, пример 324, пример 326, пример 328, пример 332, пример 333, пример 337, пример 338, пример 339, пример 341, пример 345, пример 359, пример 377, пример 424, пример 3, пример 57, пример 104, пример 124, пример 125, пример 147, пример 169, пример 182, пример 194, пример 202, пример 204, пример 205, пример 206, пример 208, пример 210, пример 211, пример 212, пример 213, пример 226, пример 240, пример 246, пример 248, пример 251, пример 253, пример 261, пример 267, пример 268, пример 273, пример 279, пример 294, пример 306, пример 307, пример 310, пример 316, пример 317, пример 318, пример 320, пример 322, пример 323, пример 325, пример 327, пример 346, пример 329, пример 347, пример 355, пример 386, пример 396, пример 397, пример 399, пример 400, пример 413, пример 415, пример 417, пример 419, пример 420, пример 427, пример 431, пример 432, пример 434, пример 439, пример 440, пример 441, пример 442, пример 443, пример 444, пример 447, пример 448, пример 449, пример 454, пример 455, пример 456 и пример 458 по настоящему изобретению имеют IC50=<1,0 мкМ в Nav1.3 FRET или Nav1.7 FRET анализах.
In vivo анализ
Хроническим констрикционным поражением (CCI)-индуцированная статическая аллодиния
Самцов крыс Sprague-Dawley с массой тела 210-240 г закупали у Charles River Japan (Kanagawa, Japan). Животных размещали группами по два животных в условиях 12-часового цикла свет/темнота (свет с 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. CCI осуществляли в соответствии со способом Bennett GJ and Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Животных анестезировали при помощи интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия. Левый общий седалищный нерв обнажали на уровне середины бедра и накладывали вокруг него свободно четыре лигатуры с использованием 4-0 шелковой нити (Ethicon Inc, Brussels, Belgium) приблизительно на расстоянии 1 мм. Разрез зашивали и крысе давали восстановиться. Осуществляли ложную операцию таким же способом, за исключением лигирования седалищного нерва. Через 2-3 недели оценивали статическую аллодинию с использованием волосков фон Фрея (VFHs; North Coast Medical Inc., San Jose, CA), как описано Field MJ et al. (Pain 1999, 83: 303-311). Животных помещали в клетки с решетчатым полом и давали акклиматизироваться, по меньшей мере, в течение 30 минут до начала эксперимента. VFH в восходящим по силе порядке (0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 26 г) прилагали к плантарной поверхности задней лапы. Каждый VFH прилагали к ипсилатеральной лапе в течение 6 секунд или до ответной реакции отдергивания лапы. После ответной реакции отдергивания, лапу снова испытывали, начиная со следующего нисходящего VFH до тех пор, пока не происходило никакой ответной реакции. Наименьшее количество силы, необходимое, чтобы вызвать ответную реакцию, определяли как порог отдергивания лапы (PWT) в граммах. Животных с PWT <2 г отбирали для оценки и рандомизированно распределяли почти поровну по всем группам. Соединения по настоящему изобретению или их носители вводили системно.
Все испытываемые соединения по настоящему изобретению показали сильную активность в этой модели.
Индуцированная полным адъювантом Фрейнда (CFA) термическая гипералгезия
Самцов крыс Sprague-Dawley с массой тела 200-250 г закупали у Charles River Japan (Kanagawa, Japan). Животных размещали в условиях 12-часового цикла свет/темнота (свет с 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. CFA-индуцированную термическую гипералгезию оценивали с использованием аппарата для плантарного исследования (Ugo Basile, Verse, Italy), как описано Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88). Животных помещали в аппарат, состоящий из индивидуальной клетки для испытания на приподнятом стеклянном столе и давали акклиматизироваться, по меньшей мере, в течение 10 минут. Когда животные привыкали к условиям, под столом устанавливали мобильный источник излучения тепла и термостимуляцию прилагали к плантарной поверхности правой задней лапы. Латентность, с которой животное убирало лапу, определяли как латентность отдергивания лапы (PWL) в секундах. CFA подготавливали при концентрации 200 мкг/100 мкл Mycobacterium tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories Inc.) в жидком парафине и вводили путем инъекции в плантарную поверхность правой задней лапы. PWL измеряли до и через 2 дня после CFA инъекции. Животных, показывающих снижение PWL в день 2, отбирали для оценки и рандомизированно распределяли почти поровну по всем группам. Соединения по настоящему изобретению или их носители вводили системно. PWL измеряли в подходящее время после введения соединения.
Анализ метаболической стабильности
Период полужизни в микросомах печени человека (HLM)
Испытываемые соединения (1 мкМ) инкубировали с 3,3 мМ MgCl2 и 0,78 мг/мл HLM (HL101) в 100 мМ калий-фосфатного буфера (pH 7,4) при 37ºC в 96-луночном планшете с глубокими лунками. Реакционную смесь разделяли на две группы, не-P450 и P450 группа. NADPH добавляли только к реакционной смеси P450 группы. (систему генерирования NADPH также использовали вместо NADPH). Аликвоту образцов P450 группы собирали в точках времени 0, 10, 30 и 60 мин, где точка времени 0 мин указывала время, когда NADPH добавляли к реакционной смеси P450 группы. Аликвоту образцов не-P450 группы собирали в точках времени -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагировали при помощи раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт. Осажденный белок центрифугировали (2000 об/мин, 15 мин). Концентрацию соединения LC/MS/MS.
Значение периода полужизни получали путем построения графика с использованием натурального логарифма отношения площадей пиков соединений/внутреннего стандарта против времени. Угол наклона кривой лучшей подборки через точки дает скорость метаболизма (k). Это значение преобразовывали в значение периода полужизни с использованием следующих уравнений: Период полужизни = ln 2/k
Анализ межлекарственного взаимодействия
Этот способ по существу включает определение процента ингибирования образования метаболитов из зондов (Tacrine (Sigma A3773-1G) 2 мкМ, Декстрометорфана (Sigma D-9684) 5 мкМ, диклофенака (Sigma D-6899-10G) 5 мкМ и мидазолама (ULTRAFINE UC-429) 2 мкМ) при 3 мкМ каждого соединения.
Более конкретно, анализ осуществляли следующим способом. Соединения (60 мкМ, 10 мкл) предварительно инкубировали в 170 мкл смеси, включающей микросомы печени человека, 100 мМ калий-фосфатного буфера и зонды в качестве субстрата, в течение 5 мин. Реакцию начинали путем добавления NADPH (10 мМ, 20 мкл) (также использовали систему генерирования NADPH, которая состоит из 0,5 мМ NADP, 10 мМ MgCl2, 6,2 мМ DL-изолимонной кислоты и 0,5 Ед/мл изолимонной дегидрогеназы). Аналитический планшет инкубировали при 37ºC. К раствору инкубата добавляли ацетонитрил в подходящее время (например, 8 мин).
Концентрацию метаболитов в супернатанте измеряли с использованием системы LC/MS/MS.
Степень взаимодействия между лекарственными средствами интерпретировали на основании % метаболитов в присутствии или в отсутствие испытываемого соединения.
Анализ связывания человеческого дофетилида
Трансфицированные человеческим HERG клетки HEK293S клетки получали и выращивали в лаборатории. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, Complete (Roche) (pH 7,4 при 4ºC) и гомогенизировали с использованием ручного устройства для разрыва клеток Polytron PT 1300 D, установленного на 15000 об/мин, в течение 20 сек на льду. Гомогенаты центрифугировали при 48000×g при 4ºC в течение 20 минут. Осадки после центрифугирования затем ресуспендировали, гомогенизировали и центрифугировали таким же способом. Конечные осадки после центрифугирования ресуспендировали в подходящем объеме 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, Complete (pH 7,4 при 4ºC), гомогенизировали, делили на аликвоты и хранили при -80ºC до использования. Аликвоту мембранных фракций использовали для определения концентрации белка при помощи BCA набора для анализа белка (PIERCE) и ARVOsx планшет-ридера (Wallac). Анализы связывания осуществляли в общем объеме 30 мкл в 384-луночных планшетах. Активность измеряли при помощи PHERAstar (BMG LABTECH) с использованием метода поляризации флуоресценции. 10 мкл испытываемых соединений инкубировали с 10 мкл флуоресцентного лиганда (6 нМ Cy3B-меченного производного дофетилида) и 10 мкл мембранного гомогената (6 мкг белка) в течение 120 минут при комнатной температуре. Неспецифическое связывани определяли при помощи 10 мкМ E4031 при конечной концентрации. Значения IC50 рассчитывали с использованием односайтовых моделей доза-ответ, логистической модели с 4 параметрами (XLfit).
Все публикации, включая, но не ограничиваясь этим, изданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, на которые ссылаются в настоящей заявке, включены каждая в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте. Хотя настоящее изобретение было описано выше со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, специалисты в данной области легко поймут, что конкретные подробно описанные эксперименты являются только иллюстрацией настоящего изобретения. Должно быть понятно, что возможны различные модификации без отступления от сути настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение ограничено только следующей формулой изобретения.
Claims (10)
1. Соединение формулы (I)
где:
R представляет собой водород;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил;
X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен;
W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода;
по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом;
R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) C1-6 алкила и (4) -NR7R8;
q имеет значение 0;
r имеет значение 0;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(С=O)m-О1-C1-6 алкила, (5) -О1-(C1-3) перфторалкила, (6) -(С=O)m-O1-C1-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним R8, (7) -(С=O)m-O1-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним R8, (8) -(С=O)m-O1-гетероциклической группы, выбранной из пиридила, имидазолила и оксетанила, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним R8;
где l имеет значение 0 или 1 и m имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0 или m имеет значение 0, вместо (С=O)m или O1 присутствует химическая связь, и когда l имеет значение 0 и m имеет значение 0, вместо (C=O)m-O1 присутствует химическая связь;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) C1-6 алкила;
R9 и R10 представляют собой, независимо, водород или C1-6 алкил, или R9 образует 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо вместе с R10, которое содержит атом азота, и замещено 2 заместителями, независимо выбранными из атомов галогена;
Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-С3-6 циклоалкила, (5) -NR9R10, (6) -CN;
где n имеет значение 0 или 1; когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где:
R представляет собой водород;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила;
где n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил;
X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен;
W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода;
по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом;
R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) C1-6 алкила и (4) -NR7R8;
q имеет значение 0;
r имеет значение 0;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(С=O)m-О1-C1-6 алкила, (5) -О1-(C1-3) перфторалкила, (6) -(С=O)m-O1-C1-6 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен одним R8, (7) -(С=O)m-O1-фенила, где фенил является незамещенным или замещен одним R8, (8) -(С=O)m-O1-гетероциклической группы, выбранной из пиридила, имидазолила и оксетанила, где гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним R8;
где l имеет значение 0 или 1 и m имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0 или m имеет значение 0, вместо (С=O)m или O1 присутствует химическая связь, и когда l имеет значение 0 и m имеет значение 0, вместо (C=O)m-O1 присутствует химическая связь;
R8 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) C1-6 алкила;
R9 и R10 представляют собой, независимо, водород или C1-6 алкил, или R9 образует 6-членное насыщенное моноциклическое кольцо вместе с R10, которое содержит атом азота, и замещено 2 заместителями, независимо выбранными из атомов галогена;
Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-С3-6 циклоалкила, (5) -NR9R10, (6) -CN;
где n имеет значение 0 или 1; когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (II)
где
R представляет собой C1-6 алкил
v имеет значение 0 или 1;
R1 представляет собой -OCH2CF3 или -ОСН3;
R2 представляет собой C1-6 алкил;
R3 представляет собой C1-6 алкил;
w имеет значение 0 или 1;
R4 и R5 представляют собой, независимо, водород или С1-6 алкил;
R6 представляет собой галоген;
где l имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0, вместо O1 присутствует химическая связь;
R7 и R8 представляют собой, независимо, водород или C1-6 алкил;
p представляет собой 1, q и r представляют собой, независимо, 0 или 1;
Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; Y и Z, в одно то же самое время, не являются атомом углерода;
Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома N, включая, фенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R6, (4) -NR7R8 и (5) -CN;
где n имеет значение 0 или 1; когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где
R представляет собой C1-6 алкил
v имеет значение 0 или 1;
R1 представляет собой -OCH2CF3 или -ОСН3;
R2 представляет собой C1-6 алкил;
R3 представляет собой C1-6 алкил;
w имеет значение 0 или 1;
R4 и R5 представляют собой, независимо, водород или С1-6 алкил;
R6 представляет собой галоген;
где l имеет значение 0 или 1; когда l имеет значение 0, вместо O1 присутствует химическая связь;
R7 и R8 представляют собой, независимо, водород или C1-6 алкил;
p представляет собой 1, q и r представляют собой, независимо, 0 или 1;
Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; Y и Z, в одно то же самое время, не являются атомом углерода;
Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома N, включая, фенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из:
(1) галогена, (2) гидроксила, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из R6, (4) -NR7R8 и (5) -CN;
где n имеет значение 0 или 1; когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение, выбранное из следующих соединений:
(1R*,2R*)-2-м-толил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(изохинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((4-хлорфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(3,5-дифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-4-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((3-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(4-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((4-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((1Н-индол-1-ил)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(4-метокси-3-метилфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-м-толил-циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-м-толил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-3-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(5-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-7-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид; и
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
и их фармацевтически приемлемых солей.
(1R*,2R*)-2-м-толил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(5-циано-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(изохинолин-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((4-хлорфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(3,5-дифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-4-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((3-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(4-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-((4-фторфенокси)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3,5-дифторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-((1Н-индол-1-ил)метил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(7-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(3-метоксифенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(4-метокси-3-метилфенил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(4-метокси-3-метилфенил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-(1Н-индол-7-ил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)этил)-2-м-толил-циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-м-толил-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-6-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1H-индол-7-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-3-ил)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-3-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-7-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(феноксиметил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(хинолин-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-фенил-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1S*,2S*)-2-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
(1R*,2R*)-2-(5-фтор-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1-метил-1Н-индол-6-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
транс-2-(1Н-индол-7-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид; и
(1S*,2S*)-2-(1Н-индол-2-ил)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)циклопропанкарбоксамид;
и их фармацевтически приемлемых солей.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая блокирующей активностью в отношении кальциевых каналов Т-типа или потенциалзависимых натриевых каналов, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-3 в эффективной дозировке и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы, у млекопитающего, в том числе человека, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп. 1-3.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в лечении состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2 для применения в лечении состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3 для применения в лечении состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.
9. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют кальциевые каналы Т-типа или потенциалзависимые натриевые каналы.
10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в котором участвуют потенциалзависимые натриевые каналы, как описано в формуле (I) в п. 1, где, когда Y представляет собой атом азота и в то же время (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, тогда X может быть химической связью;
или, как описано в формуле (I) в п. 1, где, когда Y представляет собой атом углерода, Z представляет собой атом азота, W представляет собой атом азота и в то же время (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, тогда X может быть химической связью;
определение других переменных такое же, как в п. 1.
или, как описано в формуле (I) в п. 1, где, когда Y представляет собой атом углерода, Z представляет собой атом азота, W представляет собой атом азота и в то же время (i) q имеет значение 1 и r имеет значение 0, или (ii) q имеет значение 0 и r имеет значение 1, тогда X может быть химической связью;
определение других переменных такое же, как в п. 1.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21332409P | 2009-05-29 | 2009-05-29 | |
US61/213,324 | 2009-05-29 | ||
US27258109P | 2009-10-07 | 2009-10-07 | |
US61/272,581 | 2009-10-07 | ||
US28253410P | 2010-02-26 | 2010-02-26 | |
US61/282,534 | 2010-02-26 | ||
PCT/JP2010/003649 WO2010137351A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-05-31 | Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011154139A RU2011154139A (ru) | 2013-07-10 |
RU2575168C2 true RU2575168C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2128644C1 (ru) * | 1993-12-27 | 1999-04-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе |
RU97121418A (ru) * | 1996-12-04 | 1999-09-10 | Хехст Акциенгезелльшафт | Сложные эфиры амида 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты, их получение и применение в качестве лекарственного средства |
EP1942104A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2128644C1 (ru) * | 1993-12-27 | 1999-04-10 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе |
RU97121418A (ru) * | 1996-12-04 | 1999-09-10 | Хехст Акциенгезелльшафт | Сложные эфиры амида 3-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты, их получение и применение в качестве лекарственного средства |
EP1942104A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5685203B2 (ja) | カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体 | |
RU2680401C2 (ru) | Сульфонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов | |
EP2630122B1 (en) | Arylamide derivatives as ttx-s blockers | |
KR102067235B1 (ko) | Ttx-s 차단제로서 아미드 유도체 | |
ES2368460T3 (es) | Compuestos de fenilmetil biciclocarboxiamida sustituidos. | |
KR20150118964A (ko) | 나트륨 채널의 조절제로서의 아미드 | |
WO2011016234A1 (en) | Picolinamide derivatives as ttx-s blockers | |
US9187475B2 (en) | Pyrrolopyridinone derivatives as TTX-S blockers | |
CA3059687A1 (en) | Amide derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers | |
EP2914597B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as ttx-s blockers | |
RU2575168C2 (ru) | Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов | |
EA041031B1 (ru) | Дейтерированные пиридонамиды и их пролекарства в качестве модуляторов натриевых каналов |