ES2851004T3 - Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8 - Google Patents

Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8 Download PDF

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Mikio Morita
Yuji Shishido
Ryuichi Yamaguchi
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I): {Quím. 1} **(Ver fórmula)** en la que: A es arilo o heteroarilo; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CF3, -CHF2, -OCF3, -SF5, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, - OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, - NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3 y fluorobenciloxi; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6, (5) -O-alquilo C1-6, (6) alquenilo C2-6, (7) cicloalquilo C3-7, (8) -CN y (9) -(C=O)-NR6R7, en donde el alquilo C1-6, el -O-alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 o el cicloalquilo C3-7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes; p es 0, 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más, cada R2 es igual o diferente; R1 y R2 puede estar sustituido en cualquier lugar del anillo A; X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S- y -S-CR8aR8b-; Z es CH, CR3 o N; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1-6; q es 0, 1, 2 o 3; cuando q es dos o más, cada R3 es igual o diferente; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alquenilo C2-6, (4) cicloalquilo C3-7, en donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6 o el cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 y (5) arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7 y -O-cicloalquilo C3-7; R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6, (5) -O-alquilo C1-6 y (6) alcoxi C1-6alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6, el -O-alquilo C1-6 y el alcoxi C1-6alquilo C1-6 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; R5b y R5d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1-6; R5a puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5b; R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6 y (3) alcoxi C1-6alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 o el alcoxi C1-6alquilo C1-6 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; R6 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R7 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace; R8a y R8b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en; (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1-6; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8
{Campo técnico}
La presente invención se refiere a los derivados de amida que son bloqueadores de los canales de sodio y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
{Antecedentes de la técnica}
Los derivados de amida de la presente invención son bloqueadores de los canales de sodio y tienen varias aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor. Más particularmente, los derivados de amida de la invención son moduladores del canal Nav1.7 y Nav1.8. En el análisis a continuación, la invención se ejemplifica por referencia a la inhibición del canal Nav1.7 y Nav1.8. Muestran la afinidad por el canal Nav1.7 y Nav1.8, que es significativamente mayor que su afinidad por el canal Nav1.5. Los derivados de amida de la invención muestran buena selectividad por el canal Nav1.7 o Nav1.8 en comparación con el canal Nav1.5.
Los canales de sodio regulados por tensión (VGSC, Nav1.x) tienen una función crucial en el inicio y la propagación de potenciales de acción en tejidos excitables. Los VGSC son proteínas integrales de la membrana plasmática compuestas por una subunidad alfa grande y una o más subunidades beta más pequeñas. En seres humanos, se han identificado nueve subunidades alfa (Nav1.1-Nav1.9) con propiedades biofísicas y perfiles de expresión distintos. Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.9 se expresan predominantemente en el sistema nervioso periférico (NPL1). Las características biofísicas de Nav1.7 proponen una función en el inicio de los potenciales de acción, mientras que Nav1.8 es un importante factor contribuyente al aumento de los potenciales de acción. Nav1.9 crea una corriente persistente que está implicada en el establecimiento del potencial de membrana en reposo.
Nav1.7 está muy expresado en neuronas del ganglio espinal (DRG), así como en neuronas simpáticas, y su expresión se extiende al terminal axonal tanto central como periférico. Nav1.7 se regula positivamente en modelos preclínicos de dolor inflamatorio y neuropático, incluyendo neuropatía diabética (NPL 2 y NPL 3). La función de Nav1.7 en el dolor se ha confirmado en estudios de inactivación génica. En un ratón con genes inactivados de Nav1.7 condicional, en el que Nav1.7 se inactiva selectivamente en neuronas sensoriales positivas para Nav1.8, las respuestas de dolor inflamatorio inducidas por una serie de estímulos, tales como formalina, adyuvante completo de Freund (CFA) o factor de crecimiento nervioso (NGF), se redujeron o anularon. Sin embargo, el dolor neuropático se desarrolló con normalidad (NPL 4 y NPL 5). Una ablación condicional de Nav1.7 en neuronas tanto sensoriales como simpáticas o la supresión global de Nav1.7 recapituló el fenotipo indoloro observado en pacientes con insensibilidad congénita al dolor (ICD) asociada a canalopatía, anulando el dolor inflamatorio o neuropático sin provocar ninguna disfunción autónoma anormal (NPL 5 y NPL 6).
En seres humanos, las mutaciones en SCN9A, que codifica Nav1.7, están asociadas a tres trastornos del dolor; eritromelalgia hereditaria (EMH), trastorno paroxístico de dolor extremo (TPDE) e insensibilidad congénita al dolor (ICD) asociada a canalopatía. Las mutaciones de ganancia de función, que mejoran la actividad del canal y aumentan la excitabilidad de las neuronas DRG, producen síndromes de dolor intenso: eritromelalgia hereditaria (EMH) o trastorno paroxístico de dolor extremo (TPDE). Por el contrario, las mutaciones de pérdida de función, que provocan una pérdida completa de Nav1.7 funcional por truncamiento del canal, corte y empalme erróneo o transporte defectuoso, conducen a la incapacidad de sentir dolor: insensibilidad congénita al dolor (ICD) asociada a canalopatía (NPL 7).
Nav1.8 está muy expresado en neuronas DRG tanto de fibra C pequeña no mielinizada como de fibra A-delta finamente mielinizada y su nivel de expresión está significativamente elevado en condiciones inflamatorias (NPL 8). Varias series de indicios han indicado que Nav1.8 transporta la mayor parte de la corriente de sodio subyacente al aumento del potencial de acción en neuronas nociceptivas. El ratón con inactivación de Nav1.8 global demostró la reducción en las respuestas de dolor a estímulos fríos y presión mecánica, pero con desarrollo normal del dolor neuropático (NPL 9 y NPL 10). Estudios de inactivación que utilizan antisentido o ARNip de Nav1.8, sin embargo, han sugerido la participación de Nav1.8 tanto en el dolor neuropático como en el dolor inflamatorio (NPL 11 y NPL 12). En seres humanos, se han identificado recientemente mutaciones de ganancia de función en SCN10A, que codifican Nav1.8, en pacientes con neuropatía de fibras pequeñas (NFP) que no portaban mutaciones en Nav1.7 (NPL 6 y NPL 13). Se describe un anticuerpo monoclonal que se dirige a un sensor de tensión del canal Nav1.7 para alivio del dolor y el prurito. (NPL 14).
Clínicamente, se han utilizado bloqueadores de los canales de sodio regulados por tensión (p. ej., lidocaína, halotano) en el tratamiento del dolor, pero su utilidad se ve limitada con frecuencia por una eficacia incompleta debido a la baja potencia y por efectos secundarios no deseados debido a la ausencia de selectividad del subtipo, especialmente contra Nav1.5 (p. ej., arritmia cardíaca). Nav1.7 y Nav1.8 se coexpresan en el sistema nervioso periférico y transducen señales dolorosas al actuar en tándem, actuando Nav1.7 como corriente de umbral y produciendo Nav1.8 la mayor parte de la corriente de sodio subyacente al aumento del potencial de acción durante activaciones repetidas. Por lo tanto, el bloqueador de canales de sodio con mayor afinidad por Nav1.7 y Nav1.8 que Nav1.5 puede ofrecer un perfil clínico más favorable que los fármacos existentes. El documento WO2012/053186 desvela derivados de arilamida para tratar una afección o un trastorno en el que están implicados bloqueadores de los canales de sodio, particularmente en el tratamiento del dolor.
{Lista de citas}
{Bibliografía no de patente}
{NPL 1} Cummins T R, et al. Pain 2007; 131: 243-257
{NPL 2} Dib-Hajj S D, et al. Nat Rev Neurosci. 2013; 14: 49-62
{NPL 3} Hong S, et al. Journal of Biological Chemistry. 2004; 279: 29341-29350
{NPL 4} Massar M A, et al. PNAS 2004; 101: 12706-12711
{NPL 5} Minett M S, et al. Cell Report 2014; 6: 301-312
{NPL 6} Gingras J, et al. PLOS ONE 2014; 9: e105895
{NPL 7} Waxman S G, et al. Lancet Neurol 2014; 13: 1152-1160
{NPL 8} Coggeshal R E, et al. Neuroscience Letters 2004; 355: 45-48
{NPL 9} Akopian A N, et al. Nat Neurosci 1999; 2: 541-548
{NPL 10} Kerr B J. et al. Neuroreport 2001; 12: 3077-3080
{NPL 11} Joshi S K. et al. Pain 2006; 123: 75-82
{NPL 12} Dong X W. et al. Neuroscience 2007; 146: 812-821
{NPL 13} Faber C G, et al. PNAS 2012; 109: 19444-19449
{NPL 14} Lee J H, et al. Cell. 2014; 157, 1393-1404
{Sumario de la invención}
{Problema técnico}
Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos bloqueadores de canales Nav1.7 y Nav1.8 que sean buenos candidatos farmacológicos. Los compuestos preferidos se unen de forma potente a los canales Nav1.7 y Nav1.8, mostrando al mismo tiempo poca afinidad por otros canales de sodio, particularmente el canal Nav1.5. Poseen propiedades farmacocinéticas favorables, tales como absorción, distribución, metabolismo y excreción, para el tratamiento de una afección o un trastorno en el que están implicados bloqueadores de los canales Nav1.7 y Nav1.8. No son tóxicos y presentan pocos efectos secundarios. Asimismo, el fármaco candidato ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que se formule fácilmente.
En particular, los derivados de amida de la presente invención son selectivos para los canales Nav1.7 y Nav1.8 sobre el canal Nav1.5, lo que conduce a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de amida de la presente invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico, y dolores de tipo mixto que afectan a las vísceras, el tubo digestivo, las estructuras craneales, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC (sistema nervioso central), incluyendo dolor oncológico, dorsalgia, dolor orofacial y dolor inducido por la quimioterapia.
Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de amida de la presente invención incluyen prurito, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, dorsalgia, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, ictus, dolor oncológico, trastorno convulsivo y causalgia.
Los compuestos muestran actividades contra los canales Nav1.7 y Nav1.8. Además, muestran selectividad para los canales Nav1.7 y Nav1.8 en comparación con el canal Nav1.5.
{Solución al problema}
Para el tratamiento de una afección o un trastorno en el que están implicados bloqueadores de los canales Nav1.7 y Nav1.8, con respecto a otros compuestos desvelados en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad; absorción, distribución, metabolismo y excreción favorables; solubilidad favorable; unión favorable a proteínas plasmáticas; menos interacción fármaco-fármaco; actividad inhibitoria reducida en el canal HERG; y/o reducción de la prolongación de QT.
Esta invención proporciona:
[1] un compuesto de la fórmula (I) siguiente:
{Quím. 1}
Figure imgf000004_0001
En donde:
A es arilo o heteroarilo;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CF3 , -CHF2 , -OCF3 , -SF5 , -OCHF2 , -OCH2CHF2 , -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3 , -OCH2C(CH3)F2 , -OCH2CF2CHF2 , -OCH2CF2CF3 , -OCH2CH2OCH2CF3 , -NHCH2CF3 , -SCF3, -SCH2CF3 , -CH2CF3, -CH2CH2CF3 , -CH2OCH2CF3 , -OCH2CH2OCF3 y fluorobenciloxi; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6, (5) -O-alquilo C1 -6, (6) alquenilo C2-6, (7) cicloalquilo C3-7 , (8) -CN y (9 ) -(C=O)-NR6R7, en la que el alquilo C1 -6, el -O-alquilo C1.6, el alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes;
p es 0, 1, 2, 3 o 4;
cuando p es dos o más, cada R2 es igual o diferente;
R1 y R2 puede estar sustituido en cualquier lugar del anillo A;
X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S- y -S-CR8aR8b-;
Z es CH, CR3 o N;
R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6; q es 0, 1, 2 o 3; cuando q es dos o más, cada R3 es igual o diferente; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) alquilo C1 -6, (3) alquenilo C2-6, (4) cicloalquilo C3-7 , en la que el alquilo C1 -6, el alquenilo C2-6 o el cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -alquilo C1 -6, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 y (5) arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo C1 -6, -O-alquilo C1 -6, -cicloalquilo C3-7 y -O-cicloalquilo C3-7 ;
R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6, (5) -O-alquilo C1-6 y (6) alcoxi C^alquilo C1 -6, en la que el alquilo C1 -6, el -O-alquilo C1.6 y el alcoxi C1 -@alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R5b y R5d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1 -6;
R5a puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5b;
R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d;
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6 y (3) alcoxi C^alquilo C1.6, en donde el alquilo C1-6 o el alcoxi C1 -6alquilo C1.6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; R6 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R7 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace;
R8a y R8b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en; (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[2] el compuesto descrito en [1] en donde:
A es fenilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo o naftilo;
X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C-i-a, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R5b es hidrógeno;
R5d se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo Ci-a;
R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[3] un compuesto de la fórmula (II) siguiente:
{Quím. 2}
Figure imgf000005_0001
En donde:
W es CH, CR1, CR2 o N;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CF3, -CHF2 , -OCF3 , -SF5 , -OCH2CF3 y fluorobenciloxi; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6 , (5) -O-alquilo C1-6 y (8) -CN;
X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
Z es CH, CR3 o N;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6 y (2) cicloalquilo C3 -7, en donde el alquilo C1.6 o el cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -alquilo C1 -6 , -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R5b es hidrógeno;
R5d se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1-6 ;
R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d;
R8a y R8b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en;
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[4] un compuesto de la fórmula (III) siguiente:
{Quím. 3}
Figure imgf000006_0001
En donde:
W es CH o N;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6 , (5) -O-alquilo C1-6 y (6) -CN;
X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR56*9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
Z es CH o N;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6 y (2) cicloalquilo C3 -7, en donde el alquilo C1.6 o el cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
R5b y R5d son hidrógeno;
R8a y R8b son hidrógeno;
R9 es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[5] el compuesto descrito en [4] en donde:
W es N o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
[6] un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en:
2-(ciclopropanocarboxamido)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6-metilisonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metilpirimidin-4-carboxamida;
2-metil-6-propionamido-W-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxamida; (R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
2-isobutiramido-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
W-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
W-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; W-(3-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)propil)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida; 2-acetam¡do-A/-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-prop¡onam¡do-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(tnfluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)¡soqumol¡n-1-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)naftalen-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)naftalen-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)naftalen-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-prop¡onam¡do-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡do)-6-met¡l-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qu¡nol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
(R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da; (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R) -A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S) -W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-2-acetam¡do-W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((5-doro-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-prop¡onam¡do-W-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-but¡ram¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-p¡valam¡do¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l-2-prop¡onam¡dopmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(tnfluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-dano-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-but¡ram¡do-A/-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-N-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da y
W-(2-(3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de los m¡smos,
[7] el compuesto como se descr¡be en [6] que se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(trifluoromet¡l)fenox¡)prop¡l)¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(irifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(3-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(3-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da; W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-prop¡onam¡do-W-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-6-met¡l¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da; (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-¡son¡cot¡nam¡da;
(R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R) -W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
(S) -W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da; (R)-2-acetam¡do-W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
(R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-((5-doro-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-but¡ram¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-p¡valam¡do¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l-2-prop¡onam¡dopmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡son¡cot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-((3-dano-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-but¡ram¡do-A/-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡son¡cot¡nam¡da;
W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡son¡cot¡nam¡da;
2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da y
W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo,
[8] una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, como se descr¡be en uno cualqu¡era de [1] a [7] y un vehículo farmacéut¡camente aceptable,
[9] la compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡be en [8], que además comprende otro agente farmacológ¡camente act¡vo.
[10] Como se descr¡be en el presente documento es un método para el tratam¡ento de una afecc¡ón o trastorno en el que están ¡mpl¡cados bloqueadores del canal Nav1.7 y Nav1.8, en un an¡mal, ¡ncluyendo un ser humano, el cual comprende adm¡n¡strar al an¡mal que neces¡ta d¡cho tratam¡ento una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto o un profármaco del m¡smo o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, tal como se descr¡be en uno cualqu¡era de [1] a [7],
[11] el método descr¡to en [10], en donde d¡cha afecc¡ón o trastorno se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en: dolor, dolor agudo, dolor crón¡co, dolor neuropát¡co, dolor ¡nflamator¡o, dolor v¡sceral, dolor noc¡cept¡vo, prur¡to, escleros¡s múlt¡ple, trastorno neurodegenerat¡vo, síndrome del ¡ntest¡no ¡rr¡table, artros¡s, artr¡t¡s reumato¡de, trastornos neuropatológ¡cos, trastornos func¡onales del ¡ntest¡no, enfermedades ¡nflamator¡as ¡ntest¡nales, dolor asoc¡ado a la d¡smenorrea, dolor pélv¡co, c¡st¡t¡s, pancreat¡t¡s, m¡graña, cefaleas en rac¡mo y tens¡onales, neuropatía d¡abét¡ca, dolor neuropát¡co per¡fér¡co, c¡át¡ca, f¡brom¡alg¡a, enfermedad de Crohn, ep¡leps¡a o afecc¡ones ep¡lépt¡cas, depres¡ón b¡polar, taqu¡arr¡tm¡as, trastorno del estado de án¡mo, trastorno b¡polar, trastornos ps¡qu¡átr¡cos, tales como ans¡edad y depres¡ón, m¡otonía, arr¡tm¡a, trastornos del mov¡m¡ento, trastornos neuroendocr¡nos, atax¡a, ¡ncont¡nenc¡a, dolor v¡sceral, neuralg¡a del tr¡gém¡no, neuralg¡a herpét¡ca, neuralg¡a general, neuralg¡a postherpét¡ca, dolor rad¡cular, dorsalg¡a, dolor de cabeza o cuello, dolor ¡ntenso o ¡ntratable, dolor ¡ntercurrente, dolor posqu¡rúrg¡co, ¡ctus, dolor oncológ¡co, trastorno convuls¡vo, causalg¡a y dolor ¡nduc¡do por la qu¡m¡oterap¡a; y comb¡nac¡ones de los m¡smos,
La ¡nvenc¡ón proporc¡ona:
[12] un uso de un compuesto descr¡to en uno cualqu¡era de [1] a [7] o una sal, solvato o compos¡c¡ón farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para la fabr¡cac¡ón de un med¡camento para el tratam¡ento de una afecc¡ón o trastorno en el que están ¡mpl¡cados bloqueadores de los canales Nav1.7 y Nav1.8,
[13] el uso descr¡to en [12], en donde d¡cha afecc¡ón o trastorno se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en: dolor, dolor agudo, dolor crón¡co, dolor neuropát¡co, dolor ¡nflamator¡o, dolor v¡sceral, dolor noc¡cept¡vo, prur¡to, escleros¡s múlt¡ple, trastorno neurodegenerat¡vo, síndrome del ¡ntest¡no ¡rr¡table, artros¡s, artr¡t¡s reumato¡de, trastornos neuropatológ¡cos, trastornos func¡onales del ¡ntest¡no, enfermedades ¡nflamator¡as ¡ntest¡nales, dolor asoc¡ado a la d¡smenorrea, dolor pélv¡co, c¡st¡t¡s, pancreat¡t¡s, m¡graña, cefaleas en rac¡mo y tens¡onales, neuropatía d¡abét¡ca, dolor neuropát¡co per¡fér¡co, c¡át¡ca, f¡brom¡alg¡a, enfermedad de Crohn, ep¡leps¡a o afecc¡ones ep¡lépt¡cas, depres¡ón b¡polar, taqu¡arr¡tm¡as, trastorno del estado de án¡mo, trastorno b¡polar, trastornos ps¡qu¡átr¡cos, tales como ans¡edad y depres¡ón, m¡otonía, arr¡tm¡a, trastornos del mov¡m¡ento, trastornos neuroendocr¡nos, atax¡a, ¡ncont¡nenc¡a, dolor v¡sceral, neuralg¡a del tr¡gém¡no, neuralg¡a herpét¡ca, neuralg¡a general, neuralg¡a postherpét¡ca, dolor rad¡cular, dorsalg¡a, dolor de cabeza o cuello, dolor ¡ntenso o ¡ntratable, dolor ¡ntercurrente, dolor posqu¡rúrg¡co, ¡ctus, dolor oncológ¡co, trastorno convuls¡vo, causalg¡a y dolor ¡nduc¡do por la qu¡m¡oterap¡a; y comb¡nac¡ones de los m¡smos,
[14] un compuesto descr¡to en una cualqu¡era de [1] a [7] o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo para su uso en el tratam¡ento de una afecc¡ón o un trastorno en el que están ¡mpl¡cados bloqueadores de los canales Nav1.7 y Nav1.8, y
[15] un proceso para preparar una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, como se ha descr¡to en uno cualqu¡era de [1] a [7], y un vehículo o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
{Efectos ventajosos de la invención}
Los der¡vados de am¡da de la presente ¡nvenc¡ón son bloqueadores de los canales de sod¡o y t¡enen var¡as apl¡cac¡ones terapéut¡cas, part¡cularmente en el tratam¡ento del dolor.
Más part¡cularmente, los der¡vados de am¡da de la ¡nvenc¡ón son bloqueadores select¡vos de los canales Nav1.7 y Nav1.8. En el anál¡s¡s a cont¡nuac¡ón, la ¡nvenc¡ón se ejempl¡f¡ca por referenc¡a a la ¡nh¡b¡c¡ón del canal Nav1.7 y Nav1.8.
Muestran la afinidad por el canal Nav1.7 y Nav1.8, que es significativamente mayor que su afinidad por el canal Nav1.5.
Los derivados de amida de la invención muestran buena selectividad por los canales Nav1.7 o Nav1.8 en comparación con el canal Nav1.5.
En particular, los derivados de amida de la presente invención son selectivos para los canales Nav1.7 y Nav1.8 sobre el canal Nav1.5, lo que conduce a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de amida de la presente invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico, y dolores de tipo mixto que afectan a las vísceras, el tubo digestivo, las estructuras craneales, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluyendo dolor oncológico, dorsalgia, dolor orofacial y dolor inducido por la quimioterapia.
Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de amida de la presente invención incluyen prurito, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, dorsalgia, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, ictus, dolor oncológico, trastorno convulsivo y causalgia.
Como se ha ilustrado en las fórmulas anteriores (I), (II) y (III), la presente invención se caracteriza por un resto amida en la parte derecha. Bayer CropScience desvela técnicas estructuralmente cercanas en los documentos WO2014/076015, WO2015/144657 y EP2730570. Se cree que los compuestos más cercanos son un compuesto del ejemplo n.° 1-63 y n.° 1-3 en el documento WO2014/076015. La diferencia entre la presente invención y la técnica estructuralmente cercana se pone de manifiesto de la siguiente manera.
Las actividades de Nav1.7 de las estructuras químicas representativas en la presente invención y las técnicas estructuralmente cercanas se resumen en la tabla 1 a continuación. El compuesto (A) ejemplo 13 y el compuesto (B) ejemplo 35 de la presente invención tienen actividades inhibidoras contra el canal Nav1.7 con 0,37 microM y 0,19 microM, respectivamente. Por el contrario, el compuesto comparativo (C) n.° 1-63 y el compuesto comparativo (D) n.° 1-3 de las técnicas estructuralmente cercanas muestran la actividad inhibidora contra el canal Nav1.7 con >3 microM. Tanto el ejemplo 13 como el 35 también muestran buena actividad contra Nav1.8. Además, los compuestos de las técnicas estructuralmente cercanas se refieren al uso de endoparasiticidas y nematicidas y al control de microorganismos nocivos en plantas.
T l 1
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
Además, se desvelan compuestos con el resto amida en la parte derecha en las publicaciones tales como WO2015/069593 y WO2012/053186. Sin embargo, nunca se encuentran compuestos con enlace O en la parte media en dichas publicaciones.
Los ejemplos de afecciones o trastornos mediados por los canales Nav1.7 y Nav1.8 incluyen enfermedades relacionadas con los canales Nav1.7 y Nav1.8. Los compuestos de la presente invención muestran la actividad de bloqueo de los canales Nav1.7 y Nav1.8. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad; absorción favorable, distribución, metabolismo y excreción; solubilidad favorable; afinidad de unión a proteínas favorable distinta de los canales Nav1.7 y Nav1.8; menos interacción fármaco-fármaco; actividad inhibitoria reducida en el canal HERG; y/o reducción de la prolongación de QT.
{Descripción de las realizaciones}
Como apreciarán los expertos en la técnica, "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo. De forma similar, 1-6, como en C1-6 se define para identificar que el número tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Según la definición, por ejemplo, C1 -6, como en alquilo C1-6 se define para identificar que el grupo alquilo tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos. De forma similar, alquenilo C2-6 se define para identificar que el grupo alquenilo tiene 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos. Un grupo que se designa como que está independientemente sustituido con sustituyentes puede estar independientemente sustituido con múltiples números de sustituyentes.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas tautoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas tautoméricas) y similares.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, significa un -O-alquilo tal como metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi (incluyendo todas las formas tautoméricas) y similares.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, que puede estar en una disposición E o Z, incluyendo etenilo, propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, significa un anillo mono, bi o tricíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, grupos adamantilo y similares.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, significa un anillo mono o bicíclico de 5-15 miembros, insaturado o parcialmente saturado, que consiste en átomos de carbono. Los ejemplos de dicho arilo incluyen, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, (1S,4S)-biciclo[2.2.2]oct-2-enilo y (1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-enilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, significa un anillo mono o bicíclico de 5-15 miembros, insaturado o parcialmente saturado, preferentemente un anillo de 5-10 miembros, el cual puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S.
Los ejemplos de dicho heteroarilo incluyen tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazilo, tetrazolilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, furopiridilo, benzoisoxazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo y N-óxidos de los mismos y S-óxidos de los mismos y similares.
El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye prohibir, restringir, ralentizar, detener o revertir el avance o gravedad de un síntoma o trastorno existente. Como se usa en el presente documento, el término "prevenir" o "que previene" incluye prohibir, restringir o inhibir la incidencia o aparición de un síntoma o trastorno.
Como se usa en el presente documento, el artículo "un" o "una" se refiere tanto a la forma singular como a la plural del objeto al que se refiere a menos que se indique otra cosa.
Dentro del ámbito de los "compuestos de la invención" se incluyen todas las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III).
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) pueden formar sales de adición de ácidos de los mismos. Se apreciará que para su uso en medicina las sales de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo, pero sin limitación, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Determinados compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Además, determinados compuestos que contienen una función ácida, tales como un carboxi, pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como a partir de bases orgánicas, tales como colina, arginina, benzatina, dietilamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, 2-amino-2-metilpropan-1-ol, benetamina, ferc-butilamina, epolamina, etilendiamina, hidrabamina, morfolina, piperazina, procaína, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, triisopropanolamina y trometamina.
En el presente documento se describen también los denominados "profármacos" de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III). De este modo, diversos derivados de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, se pueden convertir en compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y VV Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
El término "animal", como se usa en el presente documento, incluye un sujeto mamífero o un sujeto no mamífero. Los ejemplos de sujeto mamífero adecuado pueden incluir ser humano, roedores, animales de compañía, ganado y primates. Los roedores adecuados pueden incluir ratones, ratas, hámsteres, jerbos y cobayas. Los animales de compañía adecuados pueden incluir gatos, perros, conejos y hurones. El ganado adecuado puede incluir caballos, cabras, ovejas, cerdos, vacas, llamas y alpacas. Los primates adecuados pueden incluir chimpancés, lémures, macacos, titíes, monos araña, monos ardilla y monos vervet. Los ejemplos de sujeto no mamífero adecuado pueden incluir pájaros, reptiles, anfibios y peces. Los ejemplos de pájaros incluyen pollos, pavos, patos y gansos. El sujeto mamífero preferido es un ser humano.
Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) con determinados restos conocidos por los expertos en la técnica como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs de H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos incluyen:
(i) cuando el compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), los compuestos en donde el grupo hidroxi se reemplaza con un resto convertible in vivo en el grupo hidroxi. Dicho resto convertible in vivo en el grupo hidroxi significa un resto transformable in vivo en un grupo hidroxilo mediante, por ejemplo, hidrólisis y/o por una enzima, por ejemplo una esterasa. Los ejemplos de dicho resto incluyen grupos éter y éter que se pueden hidrolizar fácilmente in vivo. Los restos preferidos reemplazan el hidrógeno del grupo hidroxi con aciloxialquilo, 1-(alcoxicarboniloxi)alquilo, ftalidilo y aciloxialquiloxicarbonilo tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo y
(ii) donde el compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) contiene un grupo amino, un derivado de amida preparado haciendo reaccionar un haluro de ácido adecuado o un anhídrido de ácido adecuado se ejemplifica como profármaco. Un derivado de amida particularmente preferido como profármaco es -NHCO(CH2 )2OCH3, -NHCOCH(NH2 )CHa o similares.
Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias mencionadas anteriormente.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y las sales de los mismos se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Están dentro del alcance de la presente invención sales y solvatos que tienen disolventes asociados o contraiones no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) pueden tener polimorfos en forma cristalina, que están dentro del alcance de la presente invención.
De manera adicional, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) se pueden administrar en forma de profármacos. Como se usa en el presente documento, un "profármaco" de un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) es un derivado funcional del compuesto que, tras su administración a un paciente, finalmente libera el compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) in vivo. La administración de un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) en forma de un profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar el inicio de la acción del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales habituales usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que son química enzimáticamente escindibles in vivo. Dichas modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
En determinados compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), puede haber uno o más átomos de carbono quirales. En dichos casos, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) existen en forma de estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) que incluyen enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o resolverse unas de las otras por métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoselectivas o asimétricas convencionales.
Determinados compuestos en el presente documento pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que la invención abarca todas estas formas tautoméricas.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I y 125I. Los compuestos de la invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren en particular los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos de 123I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en formación de imágenes del cerebro. Asimismo, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, pueden prepararse compuestos de la invención marcados isotópicamente realizando los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos posteriores, sustituyendo después un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Con respecto a otros compuestos divulgados en la técnica, determinados compuestos muestran propiedades inesperadas, por ejemplo, con respecto a la duración de la acción y/o el metabolismo, por ejemplo, una estabilidad metabólica aumentada, biodisponibilidad o absorción oral mejorada y/o interacciones fármaco-fármaco reducidas. Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III), que son bloqueadores de los canales Nav1.7 y Nav1.8, son potencialmente útiles en el tratamiento de varios trastornos. El tratamiento del dolor, particularmente dolor crónico, inflamatorio, neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso preferido.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente lesivos procedentes del ambiente externo. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa mediante estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son axones con un diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y, en virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la ubicación del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas, de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por los impulsos nociceptores se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, ya sea directamente o a través de los núcleos de repetición del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal y posteriormente a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
En general, el dolor puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y tiene una corta duración (normalmente de doce semanas o menos). Normalmente se asocia a una causa concreta, tal como una lesión específica y es con frecuencia intenso y grave. Es el tipo de dolor que puede producirse después de lesiones específicas a consecuencia de una cirugía, procedimientos dentales, una distensión o un esguince. El dolor agudo no da normalmente lugar a ninguna respuesta fisiológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es un dolor de larga duración, que normalmente persiste durante más de tres meses y conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Son ejemplos habituales de dolor crónico el dolor neuropático (p. ej., neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dorsalgia, cefalea, dolor oncológico, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Cuando se produce una lesión sustancial en tejidos corporales, ya sea por enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación de los nociceptores y se produce sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente, donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una mayor sensación de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de conductas protectoras que pueden permitir mejor que tengan lugar procesos de reparación. Normalmente cabe esperar que la sensibilidad vuelva a la normalidad una vez se haya curado la lesión. Sin embargo, en muchas situaciones de dolor crónico, la hipersensibilidad supera en gran medida en su duración al proceso de curación y con frecuencia se debe a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión conduce con frecuencia a anomalías en las fibras nerviosas sensoriales asociadas a una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
Se presenta dolor clínico cuando aparecen malestar y sensibilidad anómala entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes según las diferentes fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial de provocar lesiones. Los aferentes del dolor se activan por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Después, esto se transmite por las vías medulares hasta el cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor intenso y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y comunican un dolor sordo o vago. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada del dolor procedente de un traumatismo del sistema nervioso central, distensiones/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor tras cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor oncológico y dorsalgia. El dolor oncológico puede ser dolor crónico, tal como dolor relacionado con tumores (p. ej., dolor óseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado a la terapia del cáncer (p. ej., síndrome posquimioterapéutico, síndrome de dolor posquirúrgico crónico o síndrome posterior a la radiación). El dolor oncológico también puede producirse en respuesta a la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal o la radioterapia. La dorsalgia puede deberse a una hernia o rotura en los discos intervertebrales o a anomalías en las articulaciones facetarias lumbares, las articulaciones sacroilíacas, los músculos paravertebrales o el ligamento longitudinal posterior. La dorsalgia puede resolverse de manera natural pero, en algunos pacientes, donde dura más de 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente incapacitante.
En la actualidad, el dolor neuropático se define como dolor iniciado o provocado por una lesión primaria o por una disfunción en el sistema nervioso. El daño nervioso puede estar provocado por traumatismo y enfermedad y, por tanto, la expresión 'dolor neuropático' abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Estos incluyen neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dorsalgia, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central postictal y dolor asociado al alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia e hipovitaminosis. El dolor neuropático es patológico, ya que no tiene una función protectora. Está presente, con frecuencia, tiempo después de que la causa original se haya disipado, teniendo normalmente una duración de años, lo que reduce significativamente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que son, con frecuencia, heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o anómalo evocado, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de acontecimientos bioquímicos y celulares, que se activan en respuesta a una lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas, lo que da lugar a inflamación y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más habitual. La enfermedad reumatoide es una de las causas más habituales de afecciones inflamatorias en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa habitual de discapacidad. Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que al menos 16 millones de estadounidenses tienen artrosis (AO) sintomática o enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años y se espera que aumenten hasta los 40 millones a medida que aumente la edad de la población, haciendo de este un problema de salud pública con una magnitud enorme (Houge y Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de pacientes con artrosis solicitan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la principal causa de discapacidad en las etapas posteriores de la vida. La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dorsalgia que se producen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica grave que ataca a la columna vertebral, a las articulaciones periféricas y a otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye el dolor asociado a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El dolor visceral es dolor asociado a las vísceras, que abarcan los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) más frecuentes que producen dolor incluyen el trastorno funcional del intestino (TFI) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Estos trastornos GI incluyen una gran variedad de patologías que en la actualidad se controlan solo de manera moderada, incluyendo, con respecto al TFI, el reflujo gastroesofágico, la dispepsia, el síndrome del intestino irritable (SII) y el síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF) y, con respecto a la EII, la enfermedad de Crohn, la ileítis y la colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a la dismenorrea, la cistitis y la pancreatitis y el dolor pélvico.
Cabe destacar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, por tanto, pueden clasificarse en más de un área, p. ej., la dorsalgia y el dolor oncológico tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
(i) dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenólisis, polimiositis y piomiositis; (ii) dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor provocado por angina de pecho, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia del músculo esquelético;
(iii) dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimo, cefalea tensional, cefalea mixta y cefalea asociada a trastornos vasculares; y
(vi) dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de la boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
También se espera que los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) sean útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La invención también se refiere al uso terapéutico de compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) como agentes para tratar o aliviar los síntomas de trastornos neurodegenerativos. Dichos trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La presente invención también abarca el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen: ictus, traumatismo craneoencefálico y asfixia. Ictus se refiere a una enfermedad cerebrovascular y también puede referirse a un accidente cerebrovascular (ACV) e incluye ictus tromboembólico agudo. El ictus incluye isquemia tanto focal como global. Además, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas cerebrovasculares, acompañados de isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares pueden ocurrir en pacientes sometidos específicamente a endarterectomía carotídea o a otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general o a procedimientos vasculares de diagnóstico, incluyendo angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el traumatismo craneoencefálico, el traumatismo de la médula espinal o la lesión general por anoxia, hipoxia, hipoglucemia e hipotensión, así como lesiones similares observadas durante procedimientos de embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención sería útil en una serie de incidentes, por ejemplo, durante una cirugía de derivación cardíaca, en casos de hemorragia intracraneal, en la asfixia perinatal, en la parada cardíaca y en estado epiléptico.
Un médico experto será capaz de determinar las situaciones adecuadas en las que los sujetos son susceptibles a o se encuentran en riesgo de, por ejemplo, ictus así como el sufrimiento a causa del ictus para su administración mediante métodos de la presente invención.
Los canales Nav1.7 y Nav1.8 se han relacionado con una amplia gama de funciones biológicas. Esto ha sugerido un posible papel de estos receptores en diversos procesos patológicos en seres humanos u otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados a los canales Nav1.7 y Nav1.8, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, prurito, esclerosis múltiple, trastorno neurodegenerativo, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, dorsalgia, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, ictus, dolor oncológico, trastorno convulsivo, causalgia y dolor inducido por la quimioterapia.
La dosificación del principio activo en las composiciones de esta invención puede variar, sin embargo, es necesario que la cantidad del principio activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. El principio activo puede administrarse a los pacientes (animales y humanos) que necesiten dicho tratamiento a dosis que proporcionen una eficacia farmacéutica óptima.
La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, el peso del paciente, las dietas especiales que esté siguiendo el paciente, la medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica.
Para su administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención se encuentra habitualmente en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 1 mg a 1000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de 0,1 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y puede, según el criterio del médico, desviarse respecto del intervalo habitual proporcionado en el presente documento.
Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso se desvíe de este intervalo, tales como niños y ancianos. En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente al día; en otra realización, de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente al día; en otra realización, de aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente al día; y en otra realización, de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente al día; en otra realización más, de aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente al día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar en una formulación de dosis sólida tal que comprende de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de principio activo o que comprende de aproximadamente 1 mg a 250 mg de principio activo. La composición farmacéutica puede proporcionarse en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de principio activo. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que se vaya a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, tal como una o dos veces al día.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención u otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solo. Dichos otros fármaco o fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más de otros fármacos se administran con pautas superpuestas diferentes. También se contempla que, cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando cada uno se usa de manera individual.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con un principio activo diferente, sino también con dos o más de otros principios activos.
De manera análoga, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad usada habitualmente para ello, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos, además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La relación de peso del compuesto de la presente invención con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada principio. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno de ellos. Por tanto, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención respecto del otro agente oscilará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, incluyendo de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos se encontrarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo. En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse conjuntamente o por separado. Además, la administración de un elemento puede ser antes, de manera concurrente o posterior a la administración de otro u otros agentes.
Un bloqueador de los canales Nav1.7 y Nav1.8 puede combinarse de forma útil con otro compuesto farmacológicamente activo o con otros dos o más compuestos farmacológicamente activos, particularmente en el tratamiento del dolor inflamatorio y enfermedades o trastornos urológicos. Por ejemplo, un bloqueador de los canales Nav1.7 y Nav1.8, particularmente un compuesto de fórmulas (I), (II) y (III), o un profármaco del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
- un analgésico opiáceo, p. ej., morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
- un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), p. ej., aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepirac;
- un sedante barbitúrico, p. ej., amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal o tiopental;
- una benzodiacepina que tenga acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
- un antagonista de H1 que tenga acción sedante, p. ej., difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
- un sedante, tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
- un relajante de los músculos esqueléticos, p. ej., baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfenadrina;
- un antagonista del receptor de NMDA, p. ej., dextrometorfano ((+)-3-h¡droxi-A/-met¡lmorf¡nano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-W-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), una formulación combinada de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, p. ej., ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona;
- un alfa-adrenérgico, p. ej., doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
- un antidepresivo tricíclico, p. ej., desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
- un anticonvulsivo, p. ej., carbamazepina, lamotrigina, topiramato o valproato;
- un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, p. ej., (alfaR,9R)-7
[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5- (4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridin-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-H3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
- un antagonista muscarínico, p. ej., oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina o ipratropio;
- un inhibidor selectivo de COX-2, p. ej., celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
- un analgésico de alquitrán de hulla, p. ej., paracetamol;
- un neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion (marca registrada) o sarizotán;
- un agonista (p. ej., resiniferatoxina) o antagonista (p. ej., capsazepina) del receptor vainilloide;
- un agonista o antagonista de subtipo de canal catiónico de potencial receptor transitorio (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1);
- un beta-adrenérgico, tal como propanolol;
- un anestésico local, tal como mexiletina;
- un corticoesteroide, tal como dexametasona;
- un agonista o antagonista del receptor de 5-HT, particularmente, un agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
- un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907);
- un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-A/-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
- Tramadol (marca registrada);
- un inhibidor de PDEV, tal como
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo),
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1': 6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo),
2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-A/-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-carboxamida o
3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-W-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
- un ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, mirogabalina, ácido (3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-((l-(aminometil)ciclohexil)metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H-tetrazol-5-il)metil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico o ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico; {0111}
- un cannabinoide;
- un antagonista de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) tal como mGluRI, mGluR2, mGluR3, mGluR5 o mGluR7;
- un inhibidor de la recaptación de serotonina, tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina o trazodona;
- un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, el metabolito de bupropión hidroxibupropión, nomifensina y viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente, un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
- un inhibidor doble de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán o imipramina;
- un inhibidor inducible de óxido nítrico sintasa (¡NOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3 piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxM-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-doro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxM-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxM-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-fenil)etil]clorobencilamino]tiofeno-2-carboxamidina o guanidinoetildisulfuro;
- un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como donepezilo;
- un antagonista de prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetiMH-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil]amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil]amino)etil]benzoico;
- un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
- un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoximetil] -1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504); - un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína;
- un bloqueador de los canales de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradilo;
- un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón;
- un fármaco quimioterapéutico, tal como oxaliplatino, 5-fluorouracilo, leucovorina, paclitaxel;
- un inhibidor de la cinasa Jano (JAK) tal como tofacitinib;
- un antagonista del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP);
- un antagonista de bradicinina (BK1 y BK2);
- un bloqueador de los canales de sodio regulados por tensión (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9);
- un bloqueador de los canales de calcio dependientes de tensión (de tipo N, tipo T);
- un antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal iónico);
- un antagonista de canales iónicos sensibles a ácidos (ASICIa, ASIC3);
- un antagonista de angiotensina AT2;
- un antagonista del receptor CCR2B de quimiocinas;
- un inhibidor de catepsina (B, S, K);
- un agonista o antagonista del receptor sigmal;
- un agente de unión o inhibidor del factor de crecimiento nervioso (NGF), tal como tanezumab;
- un inhibidor de cinasa receptora de tropomiosina A (TrkA);
- un inhibidor de amida hidrolasa de ácido graso (FAAH);
- un inhibidor de monoacilglicerol lipasa (MAGL);
- un inhibidor microsómico de prostaglandina E sintasa de tipo 1 (mPGES-1);
- un modulador de GABAa;
- un agonista o modulador positivo de GlyR3;
- un antagonista del receptor de AMPA tal como perampanel;
- un agente de apertura o modulador positivo del canal de potasio KCNQ/Kv7 tal como retigabina o flupirtina; - un agente de apertura o modulador positivo del canal de potasio rectificador hacia el interior acoplado a proteína G (GIRK);
- un agente de apertura o modulador positivo del canal de potasio activado por calcio (Kca);
- un agente de apertura o modulador positivo de canales de potasio de un canal de potasio regulado por tensión tal como un miembro de la subfamilia A (p. ej., Kv1.1), subfamilia B (p. ej., Kv2.2) o subfamilia K (p. ej., TASK, TREK o TRESK);
o las sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos de los mismos.
Dichas combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo actividad sinérgica, en terapia.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse mediante mezclado, de manera adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta usualmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede encontrarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o supositorios. En general se prefieren las composiciones para administración oral. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden encontrarse en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes para comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón) y agentes humectantes y aceptables (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden ser en forma de, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) y, si se desea, saporíferos o colorantes convencionales, sales tamponadoras y agentes edulcorantes, según corresponda. Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o multidosis, utilizando un compuesto de las fórmulas (I), (II) y (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de rellenarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarla. Ventajosamente, los adyuvantes tales como un anestésico local, los conservantes y los agentes tamponadores se disuelven en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, puede congelarse la composición después de rellenarla en un vial y retirarse el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, salvo por que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contienen uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también contiene uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también como preparaciones en depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o en forma de derivados moderadamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal moderadamente soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular en forma de soluciones para administración mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria o, como alternativa, en forma de una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para su administración usando un dispositivo de suministro adecuado. Por tanto, los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral y tópica (incluyendo dérmica, oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Los compuestos de las fórmulas (I), (II) y (III) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, emulsión, lociones, envase, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, óticas y nasales) y similares. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para su administración al ojo pueden fabricarse de un modo estéril, usando componentes esterilizados.
Síntesis general
A lo largo de la presente solicitud, se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
DCM Diclorometano
DMF W,W-dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DME 1,2-dimetoxietano
DMSO dimetilsulfóxido
EDC Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
e.e. Exceso enantiomérico
IEN Ionización por electronebulización
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
Ej Ejemplo
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azoM-¡l)-W,W,W',W'-tetramet¡luron¡o
HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotr¡azol-1-¡l)-W,W,W',W'-tetramet¡luron¡o
HPLC Cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento
LC Cromatografía líqu¡da
LG Grupo sal¡ente
Tr T¡empo de retenc¡ón
MeCN Aceton¡tr¡lo
MeOH Metanol
MHz Megahertz¡o
MS Espectrometría de masas
RMN Resonanc¡a magnét¡ca nuclear
ta Temperatura amb¡ente
T3P Ác¡do prop¡lfosfón¡co anhídr¡do (trímero cícl¡co, marca reg¡strada)
TFA Ác¡do tr¡fluoroacét¡co
THF Tetrah¡drofurano
TLC Cromatografía de capa f¡na
UV Ultrav¡oleta
El térm¡no de "base" no es del m¡smo modo n¡nguna restr¡cc¡ón part¡cular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualqu¡er base usada hab¡tualmente en reacc¡ones de este t¡po puede usarse ¡gualmente aquí. Los ejemplos de d¡chas bases ¡ncluyen: h¡dróx¡dos de metal alcal¡no, tales como h¡dróx¡do de l¡t¡o, h¡dróx¡do de sod¡o, h¡dróx¡do de potas¡o, fosfato potás¡co e h¡dróx¡do de bar¡o; h¡druros de metales alcal¡nos, tales como h¡druro de l¡t¡o, h¡druro sód¡co e h¡druro potás¡co; alcóx¡dos de metales alcal¡nos, tales como metóx¡do sód¡co, etóx¡do sód¡co y t-butóx¡do potás¡co; carbonatos de metal alcal¡no, tales como carbonato de l¡t¡o, carbonato sód¡co, carbonato de potas¡o y carbonato de ces¡o; h¡drogenocarbonatos de metal alcal¡no, tales como h¡drogenocarbonato de l¡t¡o, h¡drogenocarbonato sód¡co e h¡drogenocarbonato potás¡co; am¡nas, tales como A/-met¡lmorfol¡na, tr¡et¡lam¡na, tr¡prop¡lam¡na, tr¡but¡lam¡na, d¡¡soprop¡let¡lam¡na, A/-met¡lp¡per¡d¡na, p¡r¡d¡na, 4-p¡rrol¡d¡nop¡r¡d¡na, p¡col¡na, 2,6-d¡(tbut¡l)-4-met¡lp¡r¡d¡na, qu¡nol¡na, W,W-d¡met¡lan¡l¡na, W,W-d¡et¡lan¡l¡na, 1,5-d¡azab¡c¡clo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-d¡azab¡c¡clo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lut¡d¡na y col¡d¡na; am¡das de metal alcal¡no, tales como am¡da de l¡t¡o, am¡da sód¡ca, am¡da potás¡ca, d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o, d¡¡soprop¡lam¡da potás¡ca, d¡¡soprop¡lam¡da sód¡ca, b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o y b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da potás¡ca. De estos, tr¡et¡lam¡na, d¡¡soprop¡let¡lam¡na, DBU, DBN, DABCO, p¡r¡d¡na, lut¡d¡na, col¡d¡na, carbonato sód¡co, h¡drogenocarbonato sód¡co, h¡dróx¡do de sod¡o, carbonato de potas¡o, h¡drogenocarbonato potás¡co, h¡dróx¡do de potas¡o, fosfato de potas¡o, h¡dróx¡do de bar¡o y carbonato de ces¡o se pref¡eren.
Las reacc¡ones se efectúan normal y preferentemente en presenc¡a de un d¡solvente ¡nerte. No hay n¡nguna restr¡cc¡ón part¡cular sobre la naturaleza del d¡solvente a emplear, con la cond¡c¡ón de que no tenga n¡ngún efecto adverso sobre la reacc¡ón o los react¡vos ¡mpl¡cados y que pueda d¡solver los react¡vos, al menos hasta c¡erto punto. Los ejemplos de d¡solventes adecuados ¡ncluyen: h¡drocarburos halogenados, tales como DCM, cloroformo, tetracloruro de carbono y d¡cloroetano; éteres, tales como éter d¡etíl¡co, d¡¡soprop¡l éter, THF y d¡oxano; h¡drocarburos aromát¡cos, tal como benceno, tolueno y n¡trobenceno; am¡das, tales como, DMF, DMA y tr¡am¡da hexamet¡lfosfór¡ca; am¡nas, tales como A/-met¡lmorfol¡na, tr¡et¡lam¡na, tr¡prop¡lam¡na, tr¡but¡lam¡na, d¡¡soprop¡let¡lam¡na, A/-met¡lp¡per¡d¡na, p¡r¡d¡na, 4-p¡rrol¡d¡nop¡r¡d¡na, W,W-d¡met¡lan¡l¡na y W,A/-d¡et¡lan¡l¡na; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol y butanol; n¡tr¡los, tales como aceton¡tr¡lo y benzon¡tr¡lo; sulfóx¡dos, tales como d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y d¡et¡lcetona. De estos d¡solventes, ¡ncluyendo DMF, DMA, DMSO, THF, d¡et¡léter, éter d¡¡sopropíl¡co, d¡metox¡etano, aceton¡tr¡lo, DCM, d¡cloroetano y cloroformo se pref¡eren.
{Ejemplos}
La ¡nvenc¡ón se ¡lustra en los ejemplos s¡gu¡entes en los que, a menos que se ¡nd¡que lo contrar¡o: todos los react¡vos están d¡spon¡bles en el mercado, todas las operac¡ones se real¡zan a la temperatura de la hab¡tac¡ón o temperatura amb¡ente, es dec¡r, en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 18-25 °C; las reacc¡ones con m¡croondas se real¡zan usando un B¡otage In¡t¡ator o un B¡otage In¡t¡ator+; la evaporac¡ón del d¡solvente se real¡za usando un evaporador rotator¡o a pres¡ón reduc¡da con un baño de temperatura de hasta aprox¡madamente 60 °C; las reacc¡ones se controlaron por cromatografía de capa f¡na (TLC) y los t¡empos de reacc¡ón se dan ún¡camente a modo de ¡lustrac¡ón; la estructura y pureza de todos los compuestos a¡slados se aseguran med¡ante al menos una de las s¡gu¡entes técn¡cas: TLC (placas de TLC prerrecub¡ertas con gel de síl¡ce 60 F254 de Merck o placas de HPTLC prerrecub¡ertas con NH2 F254 de Merck), espectrometría de masas o RMN. Los rend¡m¡entos se dan ún¡camente con propós¡tos ¡lustrat¡vos. La cromatografía ultrarráp¡da se real¡za usando B¡otage SNAP KP-S¡lo, B¡otage SNAP Isolute NH2, Merck gel de síl¡ce 60 (230-400 mesh ASTM), Fuj¡ S¡lys¡a Chromatorex (marca reg¡strada) NH-DM1020 y NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, columna H¡-FLAs H de Yamazen o YMC D¡spoPack-SIL. La cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co se real¡za usando un cartucho de ¡ntercamb¡o cat¡ón¡co fuerte (iSOLUTE (marca reg¡strada) SCX, 1 g/6 ml, Biotage) o un cartucho de intercambio aniónico fuerte (ISOLUTE (marca registrada) PE-AX, 1 g/6 ml, Biotage). La purificación de compuestos usando HPLC (CL-EM preparativa) se realiza mediante los siguientes aparatos y condiciones.
Aparatos; sistema Waters MS-trigger AutoPurification (marca registrada)
Columna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrómetros
Condición A: Metanol o acetonitrilo/solución acuosa al 0,01 % (v/v) de amoniaco
Condición B: Metanol o acetonitrilo/solución acuosa al 0,05 %(v/v) de ácido fórmico Se obtienen los datos espectrales de masas de baja resolución mediante los aparatos y condiciones siguientes: Aparatos; sistema de HPLC Waters Alliance en un espectrómetro de masas ZQ o z Md y detector de UV. Los datos de RMN se determinan a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (JEOL JNM-LA300) o 400 MHz (JEOL JNM-ECZ400S) usando cloroformo deuterado (99,8 % D) o dimetilsulfóxido (99,9 % D) como disolvente a menos que se indique otra cosa, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; M (mol(es) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
Cada compuesto preparado se nombra generalmente mediante ChemBioDraw (Ultra, versión 12.0, CambridgeSoft). Condiciones para determinar el tiempo de retención de HPLC:
Método A
Aparato: Waters Acquity Ultra Performance LC en un detector TUV y espectrómetro de masas ZQ
Columna: Waters a Cq UiTY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 um
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección PDA: exploración de 210 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de IEN
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo
(min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5
Tiempo de
ejecución 3 min
Caudal 0,7 ml/min
Método B
Aparato: Waters Acquity Ultra Performance LC en un detector PDA y espectrómetro de masas ZQ
Columna: Waters a Cq UiTY C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,7 um
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección PDA: exploración de 200-400 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de IEN
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo
(min) A1 (%) B1 (%)
0 95 5
0,1 95 5
1,8 5 95
2,3 95 5
Tiempo de
ejecución 3 min
Caudal 0,7 ml/min
Método C
Aparato: Waters Acquity Ultra Performance LC en un detector PDA y espectrómetro de masas ZQ
Columna: YMC Triart C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,9 um
Temperatura de la columna: 60 °C
Detección PDA: exploración de 200-400 nm
Detección MS: modo positivo/negativo de IEN
Disolventes:
A1: solución acuosa 10 mM de acetato amónico
B1: acetonitrilo
Tiempo
(min) A1 (%) B1 (%)
0 90 10
(continuación)
Tiempo
(min) A1 (%) B1 (%)
0,05 90 10
1,9 5 95
2,5 5 95
2,51 90 10
Tiempo de
ejecución 3 min
Caudal 0,75 ml/min
Todos los derivados de amida de las fórmulas (I), (II) y (III) se pueden preparar por los procedimientos descritos en los métodos generales que se presentan a continuación o por los métodos específicos descritos en la parte de síntesis de ejemplos y la parte de síntesis de intermedios o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también incluye uno cualquiera más de estos procesos para preparar los derivados de amida de las fórmulas (I), (II) y (III), además de cualquiera de los intermedios novedosos usados en los mismos.
En los siguientes métodos generales, los descriptores son como se han definido anteriormente para los derivados de amida de las fórmulas (I), (II) y (III) a menos que se indique otra cosa. Todos los materiales de partida en las síntesis generales siguientes pueden estar disponibles en el comercio u obtenerse por los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por lo demás indicados en la parte de síntesis de intermedios.
<Esquema A>
{Quím. 4}
Figure imgf000025_0001
En la etapa A, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (IV-a) mediante amidación con un compuesto de fórmula (IV-b) usando un agente de condensación adecuado tal como HBTU, HATU, T3P (marca registrada) y EDC-HOBT, preferentemente en presencia de una base tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA y DCM a una temperatura de aproximadamente 5 a 60 °C durante aproximadamente 1-24 horas. Además, también se puede preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (IV-a) mediante amidación con un haluro de ácido preparado a partir de un compuesto de fórmula (IV-b) usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferentemente en presencia de una base tal como trietilamina, piridina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como DCM, a una temperatura de aproximadamente 5 a 40 °C, durante aproximadamente 1-24 horas.
<Esquema B>
{Quím. 5}
Figure imgf000026_0001
En la etapa B-a, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-a) a partir de un compuesto de fórmula (V-a) y un compuesto de fórmula (V-b) mediante reacción de SN-Ar, preferentemente en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato sódico, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio e hidruro sódico en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA y DCM, a una temperatura de aproximadamente 5 a 100 °C, durante aproximadamente 1-24 horas.
En el caso en el que X es -O-, -NR9- o -S-, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-a) en la etapa B-b mediante alquilación de un compuesto de fórmula (V-c) con un reactivo alquilante (V-d) usando una base adecuada tal como hidruro sódico, carbonato de potasio, carbonato de cesio y ferc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA, THF y DCM, a una temperatura de aproximadamente 5 a 100 °C, durante aproximadamente 1-24 horas.
En el caso en el que X es -O-CR8aR8b-, -NR9-CR8aR8b- o -S-CR8aR8b-, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-a) en la etapa B-c a partir de un compuesto de fórmula (V-e) y un reactivo de alquilación (V-f) de una manera similar a la de la etapa B-b, en donde X en la fórmula (IV-a) se considera como T-CR8aR8b.
En las etapas B-a, B-b y B-c, la desprotección del grupo protector se puede realizar por los métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica (grupos protectores de amino habituales descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
<Esquema C>
{Quím. 6}
Figure imgf000026_0002
mesilato, yoduro, bromuro y cloruro, se puede preparar un compuesto de fórmula (VI-c) mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI-a) con una carboxamida adecuada de fórmula (VI-b) en condiciones de acoplamiento, en disolventes orgánicos adecuados, en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado y en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de catalizadores de metal de transición adecuados incluyen: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (0), cobre (I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II). Los catalizadores preferidos son tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los ejemplos de carboxamida adecuados incluyen carboximidas tales como acetamida, propionamida, isobutiramida y ciclopropanocarboxamida. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base, tal como fosfato tripotásico, bicarbonato de sodio, carbonato sódico o carbonato potásico. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, triferc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo, trifenilarsina. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 50 a 200 °C, más preferentemente de aproximadamente 80 a 150 °C. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 5 minutos a 48 h, más preferentemente de aproximadamente 30 minutos a 24 h. En un caso alternativo, la reacción puede realizarse con un sistema de microondas. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 100 a 200 °C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 120 a 160 °C. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 3 h, preferentemente de aproximadamente 15 minutos a 1 h.
Como alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula (VI-c), en la etapa C-b, mediante acilación con un haluro de ácido adecuado de fórmula (VI-e) usando una base adecuada tal como piridina y un disolvente adecuado tal como DMA a una temperatura de aproximadamente 5 a 120 °C durante aproximadamente 1-24 horas. Los ejemplos de haluro de ácido adecuados incluyen algunos como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
En la Etapa C-c, se puede preparar un compuesto de fórmula (IV-b) mediante hidrólisis del compuesto de éster de fórmula (VI-c). La hidrólisis puede realizarse mediante los procedimientos convencionales. En un procedimiento habitual, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: alcoholes tales como agua, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres, tales como THF, DME y 1,4-dioxano; amidas tales como DMF y triamida hexametilfosfórica y sulfóxidos tales como DMSO. Los disolventes preferidos son agua, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF y DMSO. Esta reacción se puede realizar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 a 100 °C durante de aproximadamente 30 minutos a 24 h. Parte de síntesis de intermedios
Todos los materiales de partida en las síntesis de intermedios pueden estar disponibles en el comercio u obtenerse por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica a menos que se indique de otro modo.
<Parte amina>
Amina 5: Clorhidrato de (R)-2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
<Etapa 1>: (RJ-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)carbamato de ferc-butilo
A una solución en agitación de (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (389 mg, 2,22 mmol) e hidruro sódico (60 %, 89 mg, 2,22 mmol) en DMF (12 ml) y THF (2 ml) se le añade 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hieloagua (50 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gil de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (100:1 a 20:1) para dar 166 mg (25 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,43-5,34 (1H, m), 4,87 (1H, s a), 3,60-3,50 (1H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de ('RJ-2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
Una mezcla de ('R)-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)carbamato de ferc-bufilo (166 mg, 0,47 mmol, etapa 1) y solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (8 ml) se agita a ta durante 1 hora. Después de la eliminación del disolvente, el sólido residual se lava con éter isopropílico y hexano para dar 134 mg (98 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
Amina 10: clorhidrato de 2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: 2-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona
A una solución en agitación de 2-(2-hidroxietil)isoindolin-1,3-diona (459 mg, 2,40 mmol) e hidruro sódico (60%, 96 mg, 2,40 mmol) en DMF (8 ml) y THF (2 ml) se le añade 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 2,19 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo-agua (50 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 390 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,13-8,12 (1H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,75-7,71 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J = 9,1, 1.8 Hz), 4,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
Una mezcla de 2-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona (390 mg, 1,10 mmol, etapa 1), monohidrato de hidrazina (0,17 ml, 5,50 mmol) y metanol (8 ml) se agita a 50 °C durante 4 horas. Después de enfriar a ta, el precipitado se elimina por filtración. Después de la evaporación del filtrado, el residuo se disuelve en NaOH 1 M (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 2). La fracción orgánica combinada se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se trata con solución 2 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (8 ml) a ta durante 5 min. Después de la eliminación del disolvente, el sólido residual se lava con éter isopropílico y hexano para dar 185 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) delta 8,43 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 10,5, 1,8 Hz), 8,12 (2H, s a), 4,64-4,60 (2H, m), 3,27-3,24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
Amina 11: 2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo
A una solución en agitación de (2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (419 mg, 2,60 mmol) e hidruro sódico (60 %, 144 mg, 3,60 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió pentafluoruro de p-fluorofenilazufre (444 mg, 2,00 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo-agua (50 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se elimina por evaporación para dar 727 mg (> 99 % de rendimiento) del compuesto del título. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 2) sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z: 408 (M+HCOO)-.
<Etapa 2>: 2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etanamina
Una mezcla de (2-(4-(pentafluorosulfanil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo (182 mg, 0,50 mmol, etapa 1) y solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (3 ml) se agita a ta durante 0,5 horas. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se diluye con metanol (12 ml) y se aplica sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte (ISOLUTE (marca registrada) SCX, 1 g/6 ml x 4, Biotage) y la matriz de fase sólida se enjuaga con metanol (5 ml x 4). El material se eluye con amoniaco 1 M en metanol (5 ml x 4) y el eluato combinado se concentra a presión reducida para dar 83 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
Amina 12: clorhidrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se prepara con un 54 % de rendimiento (167 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina (200 mg, 0,86 mmol) y (2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (167 mg, 1,04 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 1.8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,11 (1H, s a), 4,59-4,56 (2H, m), 3,64-3,58 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del > 99 % (137 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)carbamato de tere-butilo (167 mg, 0,47 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
Amina 13: clorhidrato de W1-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)etan-1,2-diamina
<Etapa 1>: (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)amino)etil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 2-cloro-6-(trifluorometil)quinolina (110 mg, 0,48 mmol), (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (91 mg, 0,57 mmol) y carbonato potásico (197 mg, 1,43 mmol) en DMF (3 ml) se agita a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vierte en agua (20 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 30 ml). La capa orgánica se lava con agua (20 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (5:1 a 4:1) para dar 50 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 7,85-7,81 (2H, m), 7,74-7,67 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,59 (1H, s a), 5,49 (1H, s a), 3,70-3,65 (2H, m), 3,47-4,42 (2H, m), 1,43 (9H, s), MS (ESI) m/z: 356 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de W1-(6-(trifluorometil)quinolin-2-il)etan-1,2-diamina
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (42 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-((6-(trifluorometil)quinolin-2-il)amino)etil)carbamato de tere-butilo (50 mg, 0,14 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
Amina 14: clorhidrato de 2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se prepara con un 43 % de rendimiento (66 mg, un aceite incoloro) a partir de 1-cloro-6-(trifluorometil)isoquinolina (100 mg, 0,43 mmol) y (2-hidroxietil)carbamato de tere-butilo (84 mg, 0,52 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5. RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 5,9, 1,8 Hz), 8,04 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,01 (1H, s a), 4,62-4,59 (2H, m), 3,70-3,60 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un >99 % de rendimiento (54 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-((6-(trifluorometil)isoquinolin-1-il)oxi)etil)carbamato de tere-butilo (66 mg, 0,19 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
Amina 15: clorhidrato de 2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-ol
Una mezcla de naftalen-2,6-diol (500 mg, 3,12 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (797 mg, 3.43 mmol) y carbonato potásico (863 mg, 6,24 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con HCl 1 M (100 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 100 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 265 mg (35% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCta) delta 7,66-7,63 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 7,14-7,09 (3H, m), 4,94 (1H, s), 4.44 (2H, c, J = 8,2 Hz), MS (ESI) m/z: 241 (M-H)-.
<Etapa 2>: (2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-il)oxi)etil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-ol (265 mg, 1,09 mmol, etapa 1), (2-bromoetil)carbamato de terebutilo (294 mg, 1,31 mmol) y carbonato potásico (454 mg, 3,28 mmol) en Dm F (6 ml) se agita a 60 °C durante 4 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vierte en agua (50 ml) y se extrae con EtOAc/hexano (4:1, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 288 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCta) delta 7,66 (2H, t, J = 9,6 Hz), 7,20-7,10 (4H, m), 5,03 (1H, s a), 4,45 (2H, c, J = 8,2 Hz), 4,14-4,10 (2H, m), 3,62-3,58 (2H, m), 1,46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 430 (M+HCOO)-.
<Etapa 3>: clorhidrato de 2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-il)oxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un 93 % de rendimiento (223 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)naftalen-2-il)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (288 mg, 0,75 mmol, etapa 2) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5. MS (eS i) m/z: 286 (M+H)+.
Amina 17: clorhidrato de (R)-1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-amina
<Etapa 1>: (R)-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un 74 % de rendimiento (483 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) y (R)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato de ferc-butilo (389 mg, 2,22 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,31 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,72 (1H, s a), 4,45-4,34 (2H, m), 4,16 (1H, s a), 1,44 (9H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), MS (ESI) m/z: 399 (M+HCOO)-.
<Etapa 2>: clorhidrato de (R)-1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-amina
El compuesto del título se prepara con un 97 % de rendimiento (383 mg, un sólido de color blanco) a partir de (R)-(1-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-2-il)carbamato de ferc-butilo (483 mg, 1,36 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5. m S (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
Amina 18: clorhidrato de (S)-2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
<Etapa 1>: (S)-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un 32 % de rendimiento (213 mg, un aceite incoloro) a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (400 mg, 1,85 mmol) y (S)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (389 mg, 2,22 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,31 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,43-5,34 (1H, m), 4,87 (1H, s a), 3,60-3,50 (1H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de (S)-2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propan-1-amina
El compuesto del título se prepara con un 99 % de rendimiento (173 mg, un sólido de color blanco) a partir de (S)-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)carbamato de ferc-butilo (213 mg, 0,60 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5. m S (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
Amina 19: trifluoroacetato de 2-((7-(trifluorometil)quinolin-4-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-((7-(trifluorometil)quinolin-4-il)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un 8 % de rendimiento (48 mg, un sólido de color amarillo claro) a partir de 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (400 mg, 1,73 mmol) y (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (334 mg, 2,07 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,64 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,83-5,79 (1H, m), 4,50-4,46 (2H, m), 3,65-3,60 (2H, m), 1,50 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
<Etapa 2>: trifluoroacetato de 2-((7-(trifluorometil)quinolin-4-il)oxi)etanamina
Una mezcla de (2-((7-(trifluorometil)quinolin-4-il)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo (48 mg, 0,14 mmol, etapa 1), TFA (2 ml) y DCM (2 ml) se agita a ta durante 1 hora. El disolvente se concentra a presión reducida para dar 50 mg (> 99 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
Amina 20: clorhidrato de 2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: 2-(2-((5-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un 49 % de rendimiento (475 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2,5-dicloro-3-(trifluorometil)piridina (570 mg, 2,64 mmol) y 2-(2-hidroxietil)isoindolin-1,3-diona (555 mg, 2,90 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 10.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88-7,82 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74-7,70 (2H, m), 4,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,7 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-((5-doro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (355 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-(2-((5-doro-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona (475 mg, 1,28 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 10.
MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
Amina 21: clorhidrato de 2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etanamina
<Etapa 1>: 2-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un 32 % de rendimiento (213 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4-(trifluorometil)quinolina (400 mg, 1,73 mmol) y 2-(2-hidroxietil)isoindolin-1,3-diona (363 mg, 1,90 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 10.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 7,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,87-7,78 (3H, m), 7,73-7,61 (3H, m), 7,48-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, s), 4,81-4,78 (2H, m), 4,21-4,18 (2H, m), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (161 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-(2-((4-(trifluorometil)quinolin-2-il)oxi)etil)isoindolin-1,3-diona (213 mg, 0,55 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 10.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
Amina 25: clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (669 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (400 mg, 1,88 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo (506 mg, 2 , 2 6 mmol) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 15.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 7,30-7,28 (1H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,03 (1H, s a), 4,09­ 4,06 (2H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 1,45 (9H, s).
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un 93 % de rendimiento (510 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato de ferc-butilo (669 mg, 1,88 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
Amina 28: trifluoroacetato de 2-(2-aminoetoxi)-5-(trifluorometil)nicotinonitrilo
<Etapa 1>: (2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un 66 % de rendimiento (425 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinonitrilo (400 mg, 1,94 mmol) y (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (375 mg, 2,32 mmol) de manera similar a la de la etapa 1 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,94 (1H, s a), 4,57 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,62-3,58 (2H, m), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 332 (M+H)+.
<Etapa 2>: trifluoroacetato de 2-(2-aminoetoxi)-5-(trifluorometil)nicotinonitrilo
El compuesto del título se prepara con un >99 % de rendimiento (443 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-((3-ciano-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de ferc-bufilo (425 mg, 1,28 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 19. MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
Amina 31: clorhidrato de 2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (436 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-metoxi-4-(trifluorometil)fenol (250 mg, 1,30 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo (350 mg, 1,56 mmol) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 15.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 7,19 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,10 (1H, s a), 4,11 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,62-3,54 (2H, m), 1,45 (9H, s).
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un 98 % de rendimiento (347 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo (436 mg, 1,30 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
Amina 32: clorhidrato de 2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (181 mg, un sólido de color blanco) a partir de 2-metil-4-(trifluorometil)fenol (100 mg, 0,57 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (153 mg, 0,68 mmol) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 15.
RMN 1H (400 MHz, CDCta) delta 7,43-7,38 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,94 (1H, s a), 4,06 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,62-3,52 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,46 (9H, s).
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un > 99 % de rendimiento (145 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-(2-metil-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo (181 mg, 0,57 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
Amina 33: clorhidrato de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se prepara con un 89 % de rendimiento (230 mg, un aceite incoloro) a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (150 mg, 0,77 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (206 mg, 0,92 mmol) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 15. RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 7,24-7,17 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 11,6, 2,9 Hz), 6,66 (1H, ddd, J = 9,0, 2,9, 1,5 Hz), 4,93 (1H, s a), 4,00 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,53 (2H, c, J = 5,2 Hz), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un 83 % de rendimiento (156 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo (230 mg, 0,68 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,25 (3H, s a), 7,57-7,49 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 12,3, 3,0 Hz), 6,92 (1H, ddd, J = 9,2, 3,0, 1,6 Hz), 4,24 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 5,0 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
Amina 34: clorhidrato de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
<Etapa 1>: (2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se prepara con un 87 % de rendimiento (78 mg, un aceite incoloro) a partir de 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenol (50 mg, 0,28 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (81 mg, 0,36 mmol) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 15. RMN 1H (400 MHz, CDCk) delta 7,50 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,79-6,63 (2H, m), 4,94 (1H, s a), 4,05 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,55 (2H, c, J = 5,1 Hz), 1,45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etanamina
El compuesto del título se prepara con un 93 % de rendimiento (58 mg, un sólido de color blanco) a partir de (2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)carbamato de tere-butilo (78 mg, 0,24 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 de la amina 5.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,18 (3H, s a), 7,73 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 12,7, 2,2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,24 (2H, t, J = 5,1 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<Parte ácido carboxílico>
Ácido carboxílico 1: ácido 2-propionamidoisonicotínico
<Etapa 1>: 2-propionamidoisonicotinato de metilo
A una solución en agitación de 2-aminoisonicotinato de metilo (1,00 g, 6,57 mmol) en piridina (22 ml) se le añade cloruro de propionilo (0,69 ml, 7,89 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en ácido clorhídrico 2 M (100 ml) y se extrae con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida para dar 1,07 g (78 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 2) sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) delta 10,71 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 5,1, 1,1 Hz), 3,88 (3H, s), 2,40 (2H, c, J = 7,7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-propionamidoisonicotínico
Una mezcla de 2-propionamidoisonicotinato de metilo (1,07 g, 5,15 mmol), solución 2 M de hidróxido sódico acuoso (5 ml) y metanol (25 ml) se agita a 50 °C durante 2 horas. Después de eliminar el metanol por evaporación, la solución se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El sólido residual se lava con tetrahidrofurano y n-hexano para dar 0,76 g (76 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,65 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 2,40 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
Ácido carboxílico 2: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico
<Etapa 1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 92 % de rendimiento (1,60 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-aminoisonicotinato de metilo (1,20 g, 7,89 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,73 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,28 (1H, s a), 7,59 (1H, dd, J = 5,1, 1.4 Hz), 3,93 (3H, s), 1,59-1,50 (1H, m), 1,17-1,12 (2H, m), 0,96-0,89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-. <Etapa 2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 94 % de rendimiento (1,41 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinato de metilo (1,60 g, 7,27 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,02 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 5,1, 1.5 Hz), 2,07-1,98 (1H, m), 0,85-0,79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-.
Ácido carboxílico 3: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico
<Etapa 1>: 2-isobutiramidoisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 93 % de rendimiento (2,20 g, un sólido de color amarillo) a partir de clorhidrato de 2-aminoisonicotinato de metilo (2,00 g, 10,6 mmol) y cloruro de isobutirilo de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (270 MHz, CDCla) delta 8,78 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, s a), 7,60 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 3,94 (3H, s), 2,58 (1H, septuplete, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-isobutiramidoisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 87 % de rendimiento (1,79 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-isobutiramidoisonicotinato de metilo (2,20 g, 7,27 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,65 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 2,77 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 1,10 (6H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)-.
Ácido carboxílico 4: ácido 2-acetamido-6-metilisonicotínico
<Etapa 1>: 2-acetamido-6-metilisonicotinato de metilo
Una mezcla de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (2,00 g, 10,8 mmol), acetamida (1,27 g, 21,6 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,20 g, 0,22 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,37 g, 0,65 mmol), fosfato de tripotasio (2,74 g, 12,9 mmol) y 1,4-dioxano (26 ml) se calienta por irradiación con microondas a 150 °C durante 1 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtra a través de un lecho de celite. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1 a 1:3) para dar 1,99 g (89 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (270 MHz, CDCla) delta 8,50 (1H, s a), 8,17 (1H, s a), 7,47 (1H, s a), 3,94 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-acetamido-6-metilisonicotínico
Una mezcla de 2-acetamido-6-metilisonicotinato de metilo (1,99 g, 9,56 mmol, etapa 1), solución 0,5 M de hidróxido sódico acuoso (20 ml, 10,0 mmol) y tetrahidrofurano (64 ml) se agita a ta durante 2,5 horas. La mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y el disolvente orgánico se elimina por evaporación. El precipitado se recoge por filtración y se lava con éter diisopropílico para dar 0,81 g (44 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-da) delta 10,60 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,36 (1H, s), 2,45 (3H, s), 2,08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
Ácido carboxílico 5: ácido 2-isobutiramido-6-metilisonicotínico
<Etapa 1>: 2-isobutiramido-6-metilisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara en rendimiento cuantitativo (1,27 g, jarabe de color amarillo) a partir de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,39 mmol) e isobutiramida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) delta 8,57 (1H, s), 7,89 (1H, s a), 7,47 (1H, s), 3,93 (3H, s), 2,54 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 2,51 (3H, s), 1,27 (6H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 88 % de rendimiento (1,05 g, un sólido de color rosa claro) a partir de 2-isobutiramido-6-metilisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,39 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,58 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,74 (1H, septuplete, J = 6,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
Ácido carboxílico 6: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxílico
<Etapa 1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 71 % de rendimiento (2,70 g, aceite de color pardo) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (3,00 g, 16,1 mmol) y ciclopropanocarboxamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4. MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
<Etapa 2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un 73 % de rendimiento (1,85 g, un sólido de color amarillo claro) a partir de 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (2,70 g, 11,5 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,16 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,18-2,09 (1H, m), 0,86-0,82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
Ácido carboxílico 7: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidin-4-carboxílico
<Etapa 1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara en rendimiento cuantitativo (1,93 g, un sólido de color amarillo claro) a partir de 2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (1,50 g, 8,69 mmol) y ciclopropanocarboxamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) delta 8,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,38 (1H, s a), 7,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 2,20­ 2,08 (1H, m), 1,23-1,18 (2H, m), 0,99-0,93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un 66 % de rendimiento (1,19 g, un sólido de color blanquecino) a partir de 2-(ciclopropanocarboxamido)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1,93 g, 8,72 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 11,20 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 0,83 (4H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)'.
Ácido carboxílico 8: ácido 2-butiramidoisonicotínico
<Etapa 1>: 2-butiramidoisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 82 % de rendimiento (1,94 g, un sólido de color blanco) a partir de clorhidrato de 2-aminoisonicotinato de metilo (2,00 g, 10,6 mmol) y cloruro de butirilo de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) delta 8,76 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s a), 7,60 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz), 3,95 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 (2H, sextuplete, J = 7,3 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-butiramidoisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 76 % de rendimiento (1,28 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-butiramidoisonicotinato de metilo (1,94 g, 8,71 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,66 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 5,1, 1.5 Hz), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,59 (2H, sextuplete, J = 7,3 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-.
Ácido carboxílico 9: ácido 2-pivalamidoisonicotínico
<Etapa 1>: 2-pivalamidoisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara en rendimiento cuantitativo (1,25 g, jarabe incoloro) a partir de clorhidrato de 2-aminoisonicotinato de metilo (1,00 g, 5,30 mmol) y cloruro de pivaloílo de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (270 MHz, CDCla) delta 8,81 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,24 (1H, s a), 7,61 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,35 (9H, s).
<Etapa 2>: ácido 2-pivalamidoisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 61 % de rendimiento (0,72 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-pivalamidoisonicotinato de metilo (1,25 g, 5,30 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,07 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
Ácido carboxílico 10: ácido 2-metil-6-propionamidoisonicotínico
<Etapa 1>: 2-metil-6-propionamidoisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 60 % de rendimiento (2,16 g, un sólido de color amarillo claro) a partir de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (3,00 g, 16,2 mmol) y propionamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCta) delta 8,55 (1H, s), 7,93 (1H, s a), 7,47 (1H, s), 3,93 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,44 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-metil-6-propionamidoisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 96 % de rendimiento (1,95 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-metil-6-propionamidoisonicotinato de metilo (2,16 g, 9,72 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 10,60 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,38 (1H, s), 2,47 (3H, s), 2,40 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
Ácido carboxílico 11: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotínico
<Etapa 1>: 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 66 % de rendimiento (1,3 g, un sólido de color amarillo claro) a partir de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (1,5 g, 8,1 mmol) y ciclopropanocarboxamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCta) delta 8,52 (1H, s), 8,17 (1H, s a), 7,46 (1H, s), 3,92 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,60-1,50 (1H, m), 1,15-1,10 (2H, m), 0,93-0,88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)'.
<Etapa 2>: ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 89 % de rendimiento (1,1 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-(cidopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinato de metilo (1,3 g, 5,3 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) delta 10,96 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,04-1,90 (1H, m), 0,83­ 0,70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
Ácido carboxílico 12: ácido 2-acetamido-6-metilpirimidin-4-carboxílico
<Etapa 1>: 2-acetamido-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 68 % de rendimiento (0,76 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,4 mmol) y acetamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) delta 8,01 (1H, s a), 7,54 (1H, s), 4,00 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,53 (3H, s), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-acetamido-6-metilpirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un 30 % de rendimiento (0,21 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-acetamido-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (1,3 g, 5,3 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) delta 10,76 (1H, s), 7,55 (1H, s), 2,49 (3H, s), 2,20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+. Ácido carboxílico 13: ácido 6-metil-2-propionamidopirimidin-4-carboxílico
<Etapa 1>: 6-metil-2-propionamidopirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 61 % de rendimiento (0,73 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,4 mmol) y propionamida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) delta 8,05 (1H, s a), 7,54 (1H, s), 4,00 (3H, s), 2,77 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,59 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-metil-2-propionamidopirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un 19 % de rendimiento (0,13 g, un sólido de color amarillo) a partir de 6-metil-2-propionamidopirimidin-4-carboxilato de metilo (0,73 g, 3,3 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCta) delta 8,10 (1H, s a), 7,68 (1H, s), 2,66 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,60 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+. {0216}
Ácido carboxílico 14: ácido 2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-carboxílico
<Etapa 1>: 2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 88 % de rendimiento (1,1 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-cloro-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,4 mmol) e isobutiramida de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCta) delta 8,22 (1H, s a), 7,56 (1H, s), 4,01 (3H, s), 2,90 (1H, sep., J = 7,3 Hz), 2,61 (3H, s), 1,26 (6H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)-.
<Etapa 2>: ácido 2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un 46 % de rendimiento (0,49 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-isobutiramido-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 4,7 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) delta 10,89 (1H, s a), 7,55 (1H, s), 2,84 (1H, septuplete, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,10 (6H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
Ácido carboxílico 15: ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilisonicotínico
<Etapa 1>: 2-(2-acetoxi-2-metilpropanamido)-6-metilisonicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un 80 % de rendimiento (0,89 g, un sólido de color amarillo) a partir de 2-cloro-6-metilisonicotinato de metilo (0,70 g, 3,8 mmol) y acetato de 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilo de manera similar a la de la etapa 1 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) delta 8,58 (1H, s), 8,34 (1H, s a), 7,50 (1H, s), 3,93 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,73 (6 H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-6-metilisonicotínico
El compuesto del título se prepara con un 80 % de rendimiento (0,54 g, un sólido de color blanco) a partir de 2-(2-acetoxi-2-metilpropanamido)-6-metilisonicotinato de metilo (0,83 g, 2,8 mmol, etapa 1) de manera similar a la de la etapa 2 del ácido carboxílico 4.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) delta 9,50 (1H, s a), 8,39 (1H, s), 7,45 (1H, s), 6,07 (1H, s a), 2,48 (3H, s), 1,37 (6 H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
Parte de síntesis de ejemplos
Ejemplo 1: 2-(ciclopropanocarboxamido)-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida
A una mezcla de 2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propan-1-amina (15 mg, 0,068 mmol, amina 1), ácido 2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotínico (14 mg, 0,068 mmol, ácido carboxílico 2) y W,A/-diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HBTU (39 mg, 0,10 mmol) a ta. Después de agitar a 60 °C durante 2 horas, la mezcla se diluye con EtOAc ( 6 ml), se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico. La capa orgánica se purifica por cromatografía en columna sobre NH-gel de sílice eluyendo con EtOAc y después por LC-MS preparativa para dar 8 , 6 mg del compuesto del título.
Otros ejemplos se preparan de acuerdo con el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, usando la amina y el ácido carboxílico apropiados (véase la tabla 2). Los reactivos son materiales disponibles en el mercado u obtenidos por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por lo demás indicados en la parte de síntesis de intermedios.
La MS observada (modo positivo o negativo) y el tiempo de retención por LC-MS de todos los ejemplos se describen en la tabla 3. Cada estructura química de la parte amina para la síntesis del ejemplo se describe en forma de una base libre en la tabla 2. Las Rm N 1H de los ejemplos 2, 7, 13, 15, 22, 35, 42, 53, 68 y 96 se describen en la tabla 4.
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Tabla 2-2
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Tabla 2-4
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Tabla 2-6
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Tabla 2-10
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Tabla 2-11
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Tabla 2-17
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Tabla 2-18
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{Tabla 3-1}
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{Tabla 3-2}
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{Tabla 3-3}
Figure imgf000077_0002
Tabla 4-1
Figure imgf000077_0001
{Tabla 4-2}
53 libre RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,74 (1H, dd, J = 1,8; 0,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,35 (1H, dd,
J = 5,0; 0,9 Hz), 8,20 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,53-7,50 (1H, m), 7,50-7,47 (1H, m), 3,87­ 3,80 (2H, m), 3,57-3,50 (2H, m), 2,59 (1H, septuplete, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz).
68 libre RMN 1H (400 MHz, CDCla) delta 8,49 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,46-8,45 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 5,0 Hz),
8,16 (1H, s a), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 5,0; 1,4 Hz), 7,20-7,15 (1H, m), 4,68-4,51 (3H, m), 2,58 (1H, septuplete, J = 6,9 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,9 Hz).
96 libre RMN 1H (400 MHz, CDCh) delta 8,52 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,13 (1H, s a), 7,50
(1H, dd, J = 5,0; 1,4 Hz), 7,39-7,30 (2H, m), 7,11-7,02 (2H, m), 4,27 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,96-3,89 (2H, m), 2,58 (1H, septuplete, J = 6,9 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Ensayos farmacológicos
Actividades in vitro contra canales de sodio humanos regulados por tensión
Las actividades inhibidoras de compuestos contra los canales de sodio regulados por tensión se determinan mediante una metodología bien conocida en la técnica.
La capacidad de los derivados de amida de fórmulas (I), (II) y (III) para inhibir los canales Nav1.7, Nav1.8 y Nav1.5 se mide mediante el ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) y el ensayo de electrofisiología que se describen a continuación.
Ensayo EFS-FRET
Esta exploración se utiliza para determinar los efectos de los compuestos en los canales Nav1.7 humanos, utilizando un sistema de estimulación de campo eléctrico (EFS) en formato de placa de 96 pocillos en una plataforma FDSS (Hamamatsu Photonics). El cambio del potencial de membrana se supervisa con un par de colorantes de FRET, DiSBAC2(3) y PTS18.
Mantenimiento de células:
Se cultivan células CHO (ovario de hámster chino) que expresan canales Nav1.7 humanos en matraces T225, en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % hasta una confluencia de aproximadamente el 80 %. La composición del medio consiste en HAM/F12 con Glutamax I, FCS al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina y 100 microgramos/ml de higromicina.
Protocolo:
- Sembrar cada línea celular (1 x 105 células/pocillo) en placas de 96 pocillos antes de la experimentación.
- Incubar a 37 °C en CO2 al 5 % durante 24 horas.
- Lavar cada pocillo con tampón de ensayo (NaCl 140 mM, KCI 4,5 mM, D-glucosa 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, HEp Es 10 mM, pH 7,4 ajustado con NaOH) dos veces.
- Añadir una 1a solución de carga que contiene PTS18 10microM y Pluronic F-127 al 0,06% en tampón de ensayo.
- Incubar la placa a ta en la oscuridad durante 1 hora.
- Retirar la 1a solución de carga y añadir una 2a solución de carga que contiene DiSBAC2(3) 12,5 microM, amarillo rápido de xileno 1,25 mM y Pluronic F-127 al 0,0075 % en tampón de ensayo.
- Colocar la placa en la oscuridad a ta durante 25 minutos.
- Añadir las soluciones de compuesto a la placa de ensayo.
- Colocar la placa en FDSS y situar un dispositivo EFS sobre la placa.
- Medir la respuesta fluorescente inducida por EFS mediante FDSS.
Los datos se analizan y se comunican en forma de proporciones normalizadas de intensidades medidas a 440 nm. El proceso de cálculo de estas relaciones se realiza de la siguiente manera:
{Mat. 1}
Figure imgf000078_0001
"RIF" = Relación de integración de fluorescencia = la integral de la relación normalizada con respecto al valor inicial (antes de la EFS)
Este análisis se realiza utilizando un programa informático específico diseñado para datos generados por FDSS. Los valores de relación de fluorescencia se representan utilizando XLfit para determinar un valor de CI50 para cada compuesto.
Todos los compuestos ensayados de los ejemplos muestran menos de aproximadamente 1 microM de CI50 contra Nav1.7 en los ensayos anteriores. Los compuestos preferentes muestran menos de aproximadamente 0,5 microM de CI 50 contra Nav1.7 en los ensayos anteriores.
Compuestos con CI50 contra Nav1.7 <0,5 microM son:
Ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 4 1 , 4 2 , 43, 44, 45, 46, 49, 54, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 76, 77, 80, 87, 89, 90, 93, 94, 96, 97, 98, 105, 106, 107, 108, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 123, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152 y 154.
Ensayo FRET
Esta exploración se utiliza para determinar los efectos de los compuestos en los canales NaV1.8 humano y Nav1.5 humano, utilizando la tecnología de captura de imágenes celulares del sistema de exploración funcional de fármacos (FDSS) de Hamamatsu Photonics. Los cambios de potencial de membrana se controlan con un par de colorantes de potencial de membrana fluorescentes, DiSBAC2(3) y CC2-DMPE, utilizando tecnología FRET.
Mantenimiento de células:
Las células HEK293 que expresan canales Nav1.8 humanos o canales Nav1.5 humanos se cultivan en matraces T225, en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % hasta una confluencia de aproximadamente el 80 %. La composición del medio de las células HEK293 que expresan los canales Nav1.8 humanos consiste en el medio de Eagle modificado por Dulbecco (alto en glucosa), suero de ternero fetal (FCS) al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 microgramos/ml de estreptomicina, 200 microgramos/ml de Zeocina y 500 microgramos/ml de Geneticina. Las células HEK293 que expresan canales Nav1.5 humanos se mantienen en medio de Eagle modificado por Dulbecco (alto en glucosa) complementado con suero de ternero fetal (FCS) al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 microgramos/ml de estreptomicina y 500 microgramos/ml de geneticina.
Protocolo:
- Sembrar cada línea celular (1,5 x 104 células/pocillo) en placas de 384 pocillos antes de la experimentación. - Incubar a 37 °C en CO2 al 5 % durante 24 horas.
- Lavar cada pocillo con tampón n.° 1 (NaCl 140 mM, KCI 4,5 mM, D-glucosa 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4 ajustado con NaOH) dos veces utilizando un lavador de placas.
- Añadir una 1a solución de carga que contiene CC2-DMPE 7,5 microM y Pluronic F-127 al 0,06 % en tampón n.° 1.
- Incubar la placa a ta en la oscuridad durante 0,5 horas.
- Lavar cada pocillo con tampón n.° 2 (colina 160 mM, D-glucosa 10 mM, CaCh 0,1 mM, MgCh 1 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4 ajustado con KOH) dos veces utilizando un lavador de placas.
- Añadir una 2a solución de carga que contenga DiSBAC2(3) 75 microM, amarillo rápido de xileno 2,5 mM, deltametrina 10 microM o veratridina 100 microM y Pluronic F-127 al 0,02 % en tampón n.° 2.
- Añadir las soluciones de compuesto a la placa de ensayo y dejar la placa durante 30 minutos en la oscuridad a ta.
- Supervisar los potenciales de membrana fluorescentes antes y después de la adición del tampón n.° 2 mediante FDSS.
Los datos se analizan y se comunican como relaciones normalizadas de intensidades medidas en los canales de 465 nm y 575 nm. El proceso de cálculo de estas relaciones se realiza de la siguiente manera:
{Mat. 2}
RF = (FI465Máx/FI575Mín) -(FI465B/FI575B)
"RF" = relación de fluorescencia
"FI465B" = la media de la intensidad de fluorescencia como valor inicial (antes de la adición del ligando de Na+) a 465 nm
"FI575B" = la media de la intensidad de fluorescencia como valor inicial (antes de la adición del ligando de Na+) a 575 nm
"FI465Máx" = intensidad máxima de fluorescencia a 465 nm después de la estimulación con Na+ "FI575Mín" = intensidad de fluorescencia mínima a 575 nm después de la estimulación con Na+
{Mat. 3}
(R F de cada p o c il io ) — (m e d ia n a de R F en c o n tro le s p o s it iv o s )
In h ib ic ió n ( % ) = 100 — x 100
(m e d ia n a de R F e n co n tro le s n e g a t iv o s ) — (m e d ia n a de R F en c o n tro le s p o s it iv o s ) Este análisis se realiza utilizando un programa informático específico diseñado para datos generados por FDSS. Los valores de relación de fluorescencia se representan utilizando XLfit para determinar un valor de CI50 para cada compuesto.
Todos los compuestos ensayados de los ejemplos muestran menos de aproximadamente 5 microM de CI50 contra Nav1.7 y/o Nav1.8 en los ensayos anteriores. Los compuestos preferidos muestran menos de aproximadamente 3 microM de CI50 contra Nav1.7 y/o Nav1.8 en los ensayos anteriores.
El compuesto del ejemplo 1 es 0,65 microM de CI50 contra Nav1.8.
En referencia a todos los compuestos ensayados, la relación de actividades contra Nav1.5 frente a Nav1.7 o Nav1.8 es de más del triple. Por ejemplo, las actividades del ejemplo 1 contra Nav1.5 y Nav1.8 son más de 30 microM y 0,65 microM, respectivamente.
Ensayo de electrofisiología
Se utiliza registro de pinzamiento zonal de células completas para evaluar la eficacia o selectividad del bloqueador de los canales de Na en los canales de sodio humanos regulados por tensión. Las células que expresan el canal de Na se disocian mediante tripsina-EDTA al 0,05 % o Accutase y después se siembran en un cubreobjetos durante 2­ 24 horas.
Se realizan registros de pinzamiento zonal manual a ta utilizando el amplificador de pinza de tensión (Axon Instruments o HEKA electronik). Los electrodos se extraen con un retractor de electrodos P-97 (Sutter Instrument). Las resistencias de los electrodos son de 1-3 MOhm cuando se carga la solución intracelular. Las corrientes se filtran a la baja entre 2 y 5 kHz y se muestrean digitalmente a 10 kHz.
Las soluciones extracelulares e intercelulares para Nav1.7 y Nav1.5 humanos consisten en la siguiente composición: Solución de registro extracelular (mM): NaCl 135, KCI 5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10 y glucosa 10, pH 7,4 ajustado con NaOH; y
Solución intercelular (mM): CsF 120, NaCl 15, EGTA 10 y HEPES 10, pH 7,2 ajustado con CsOH.
Las soluciones extracelulares e intercelulares para Nav1.8 humano consisten en la siguiente composición:
Solución de registro extracelular (mM): NaCl 160, KCI 1, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10 y glucosa 10, pH 7,4 ajustado con NaOH; y
Solución intercelular (mM): CsF 120, CsCI 30, NaCl 1, EGTA 10 y HEPES 10, pH 7,2 ajustado con CsOH.
Protocolo de dos pulsos
Una vez lograda la configuración de célula completa, la célula se controla durante al menos 10 minutos para permitir la diálisis celular con solución de pipeta. Para evaluar los efectos inhibidores de los compuestos de prueba, las células se pinzan a -100 o -120 mV. Se aplica el primer pulso de prueba a 0 mV (pulso de prueba 1) después del pulso de acondicionamiento durante 8 segundos, en el que aproximadamente el 50 % de los canales se inactivan, seguido de un periodo de recuperación de 10 o 20 ms a -100 o -120 mV y un segundo pulso a 0 mV (pulso de prueba 2). Los pulsos de comando se envían a intervalos de 30 s. Las soluciones de compuestos de prueba se aplican consecutivamente.
Las corrientes pico inducidas por los pulsos de la prueba 1 y la prueba 2 se muestrean con Clampex (Axon Instruments) o Pulse Pulse Fit (HEKA). Las corrientes pico promediadas bajo vehículo o compuestos de prueba se calculan a partir de 3 puntos de datos al final de cada condición. El efecto inhibidor (% de inhibición) del compuesto de prueba se calcula de la siguiente manera;
{Mat. 4}
% de inhibición = [1 - corriente pico promedio (compuesto)/corriente pico promedio (vehículo)]*100
Los efectos inhibidores (% de inhibición) sobre las corrientes pico en el pulso de la prueba 1 o la prueba 2 se representan frente a la concentración de prueba y los valores de CI50 en la prueba 1 (CI50 cerrado) o prueba 2 (CI50 inactivado) se calculan con la ecuación de Hill, respectivamente. Los análisis de datos se realizan utilizando XLfit (versión 5.2.0.0.).
Inhibición dependiente del uso de compuestos de prueba
Una vez lograda la configuración de célula completa, la célula se controla durante al menos 10-15 min para permitir la diálisis celular con solución de pipeta. Las células se mantienen en el potencial de membrana en el que se inactivan aproximadamente del 10 al 20% de los canales. Se aplican pulsos de prueba de 0mV con 10 ms de duración a 10 Hz durante 100 veces en ausencia o presencia de compuestos de prueba. La adquisición de datos se implementa con los programas Clampex (Axon Instruments) o Pulse Pulse Fit (HEKA).
Las actividades dependientes del uso del compuesto de prueba se muestran como "inhibición tónica" e "inhibición fásica".
La inhibición tónica se calcula mediante la siguiente ecuación:
{Mat. 5}
Inhibición tónica (%) = (1 - Ir/compuesto/ Ir/control) x 100 %
donde Ir/control e 11 °/compuesto son la amplitud de corriente pico inducida por el 1er pulso en el control del vehículo y en presencia del compuesto de prueba, respectivamente.
La inhibición fásica se define como la reducción de corriente total en presencia del compuesto de prueba durante la aplicación de pulsos repetitivos y se calcula mediante la siguiente ecuación:
{Mat. 6}
Inhibición fásica (%) = (1 - I100°/compuesto / I100»/control) X 100 %
donde 1100 »/control e I100»/compuesto son la amplitud de corriente pico inducida por el 100° pulso en el control del vehículo y en presencia del compuesto de prueba, respectivamente.
La CI 50 estimada (CI50 est.) se calcula siguiendo la ecuación suponiendo que los compuestos interactúan con los canales de Na a través de un modelo de unión 1:1 convencional.
{Mat. 7}
CI 50 estimada = (100 / % de inhibición -1) x [dosis de prueba]
Afinidad con el estado en reposo (Kr) y estado inactivado (Ki) del compuesto de prueba
Se construye la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando pulsos de acondicionamiento de 2 s (para vehículo) o 60 s (para fármacos) a diferentes potenciales seguidos inmediatamente del pulso de prueba a -10 mV. Las corrientes pico se representan como una fracción de la corriente máxima en los potenciales de acondicionamiento que varían entre -120 mV y 0 mV para Nav1.7. Los valores de V1/2 y k se estiman a partir de ajustes de Boltzmann. La afinidad del compuesto de prueba por los canales de Na en estado de reposo (Kreposo o Kr) se evalúa mediante un pulso de prueba despolarizante desde un potencial de mantenimiento negativo de -130 mV, donde prácticamente todos los canales están en estado de reposo. El valor de Kr se calcula mediante un modelo de unión 1:1 convencional:
{Mat. 8}
Kreposo (Kr) = {[fármaco]lmáx,fármaco/(Imáx, control-lmáx, fármaco)}
donde Kreposo (=Kr) es una constante de disociación para el estado de reposo y [fármaco] es la concentración de compuesto. Imáx,control e Imáx,fármaco son picos de corriente en ausencia y presencia de compuesto, respectivamente.
La afinidad del compuesto de prueba por los canales de Na en estado inactivado (Kinact o Ki) se estima a partir del desplazamiento hacia la izquierda inducido por el compuesto de la curva de inactivación en estado estacionario. La interacción del compuesto con el canal en estado inactivado se evalúa mediante la siguiente ecuación:
{Mat. 9}
Kinact (Ki) = {[fármaco]/((1+[fármaco]/Kr)*exp(-AV/k)-1)}
donde Kinact (=Ki) es una constante de disociación para el estado inactivado. AV es el cambio de tensión inducido por el compuesto de la tensión semimáxima de la curva de Boltzmann y k es el factor de pendiente en presencia de compuesto.
Se estiran pipetas de vidrio hasta un diámetro de la punta de 1-2 micrómetros en un estirador de pipetas. Las pipetas se cargan con la solución intracelular y se inserta un cable de plata clorado a lo largo de su longitud, que después se conecta a la caja de conexión de electrodos del amplificador de pinza de tensión (Axon Instruments o HEKA electronik). La solución de registro extracelular consiste en (en mM): NaCl 140, KCI 5, CaCh 2, MgCh 1, HEPES 10 y glucosa 10, pH 7,4 ajustado con NaOH. La solución interna consiste en (en mM): CsF 120, NaCl 15, EGTA 10 y HEPES 10, pH 7,2 ajustado con CsOH; Tras insertar la punta de la pipeta en el baño, se observa la resistencia de la pipeta (el intervalo aceptable es entre 1 y 3 megaohmios). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones de baño se pone a cero en el amplificador. Después de establecer la configuración de células completas, se deja durante aproximadamente 10 minutos para que se equilibre la solución de la pipeta dentro de la célula antes de comenzar el registro. Las corrientes se filtran a la baja entre 2 y 5 kHz y se muestrean digitalmente a 10 kHz.
Se construye la curva de inactivación de estado estacionario normalizada usando pulsos de acondicionamiento de 2 s (para vehículo) o 60 s (para fármacos) a diferentes potenciales seguidos inmediatamente del pulso de prueba a -10 mV. Los picos de corriente se representan como una fracción de la corriente máxima a los potenciales de acondicionamiento en el intervalo de -120 mV a -40 mV para Nav1.3 y de -130 mV a -60 mV para Nav1.7. Los valores de V1/2 o k se estiman a partir de ajustes de Boltzmann. La afinidad de los fármacos por los canales de Na en estado de reposo (Kreposo o Kr) se evalúa mediante un pulso de prueba de 30 ms desde un potencial de mantenimiento negativo de -120 o -130 mV, donde prácticamente todos los canales están en estado de reposo. El valor de Kr se calcula mediante un modelo de unión 1:1 convencional:
{Mat. 10}
Kreposo (Kr) = {[fármaco]Imáx,fármaco/(Imáx, control-lmáx, fármaco)}
donde Kreposo (=Kr) es una constante de disociación para el estado de reposo y [fármaco] es la concentración de compuesto. Imáx,control e Imáx,fármaco son picos de corriente en ausencia y presencia de compuesto, respectivamente.
La afinidad del fármaco por los canales de Na en estado inactivado (Kinact o Ki) se estima a partir del cambio de la curva de disponibilidad por el compuesto. La interacción del compuesto con el canal en estado inactivado se evalúa mediante la siguiente ecuación:
{Mat. 11}
Kinact (Ki) = {[fármaco]/((1+[fármaco]/Kr)*exp(-AV/k)-1)}
donde Kinact (=Ki) es una constante de disociación para el estado inactivado. AV es el cambio de tensión inducido por el compuesto de la tensión semimáxima de la curva de Boltzmann y k es el factor de pendiente en presencia de compuesto.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo. Por ejemplo, las actividades (Ki) de los ejemplos 3 y 4 contra Nav1.7 son 0,96 microM y 0,52 microM, respectivamente.
Ensayo in vivo
Alodinia estática inducida por lesión de constricción crónica (CCI) en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por CCI se evalúa mediante la prueba del pelo de von Frey (VFH). Se realiza cirugía según el método de Bennet GJ y Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Se anestesia a los animales con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico. Se expone el nervio ciático común izquierdo a nivel medio del muslo, se libera del tejido adherente y se atan ligeramente cuatro ligaduras alrededor usando un filamento de seda 4-0. Se sutura la incisión y se deja a las ratas que se recuperen en sus jaulas con un lecho blando. Se efectúa una operación simulada de la misma manera salvo por la ligadura del nervio ciático. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos antes del día de ensayo. En el día postoperatorio (POD) 14-28, se realiza una evaluación utilizando una serie de VFH calibrados (monofilamentos de Semmes-Winstein) con una fuerza de 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 y 15 g. Se aplica VHF comenzando con la fuerza de 2 g de un modo ascendente o descendente según un método arriba y abajo de Dixon modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VHF se presenta sobre la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En caso de que se retire una pata, se selecciona el siguiente estímulo más débil. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa se aplican 4 estimulaciones más. El patrón de 6 puntuaciones de respuestas positivas y negativas se convierte a un umbral de retirada de la pata (PWT) del 50 % usando la siguiente fórmula:
{Mat. 12}
50 % PWT (g) = (10[Xf k6]) /10.000
donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) del VHF final usado, k es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas/negativas y 8 es la diferencia media entre los estímulos en unidades logarítmicas (en este caso, 0,224).
En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,25 y 15 g, respectivamente. Los animales que muestren alodinia estática (<4 g de 50 % de PWT) mediante la cirugía CCI se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medias de 50 % de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide el 50 % del PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t para datos independientes o análisis de la varianza (ANOVA) de una vía con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Hiperalgesia térmica inducida por adyuvante completo de Freund (CFA) en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La hiperalgesia térmica inducida por CFA se evalúa utilizando el aparato de prueba plantar (Ugo Basile) como se describe en Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88). Se coloca a los animales en un aparato que consiste en una caja de ensayo individual en una mesa de vidrio elevada y se deja que se aclimaten durante al menos 10 minutos. Tras la habituación, se coloca bajo la tabla una fuente móvil de calor radiante y se aplica estimulación térmica sobre la superficie plantar de la pata trasera derecha. El tiempo hasta la retirada de su pata trasera se define como la latencia de retirada de la pata (PWL) en segundos. El punto de corte se ajusta a 30 segundos para prevenir el daño tisular. El CFA se prepara a una concentración de 2-3 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de la desinfección con etanol al 70 %, se inyectan a las ratas por vía intraplantar 100microl de CFA (200-300 microgramos) en la pata trasera derecha. Dos días después de la inyección de CFA, se mide la PWL del mismo modo que se ha mencionado anteriormente. Los animales que muestran una reducción de la PWL (hiperalgesia) mediante inyección de CFA se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan una PWL media prácticamente igual entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas al aparato durante al menos 10 minutos antes de cada medida. Se mide la PWL en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t para datos independientes o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Déficit de carga de peso inducido por CFA en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. El déficit de carga de peso (WB) inducido por CFA se evalúa usando un analizador de incapacitación (Linton Instrumentation). Se habitúa a los animales a una caja de plástico que está equipada con un analizador de incapacitación antes del día de la inyección de CFA. En el día de la inyección de CFA, se mide 3 veces la distribución de peso de cada pata trasera por cada rata usando el analizador y la diferencia en la distribución de peso, peso en la pata derecha (inyectada) menos peso en la pata izquierda (sin inyectar), se define como el valor de déficit de WB en g. La duración de cada medida se ajusta a 3 segundos. El CFA se prepara a una concentración de 2-3 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de la desinfección con etanol al 70 %, se inyectan a las ratas por vía intraplantar 100 microl de CFA (200-300 microgramos) en la pata trasera derecha. Dos días después de la inyección de CFA, la distribución de peso de cada pata trasera se mide y se calcula el valor de déficit de WB del mismo modo mencionado anteriormente. Los animales que muestran una reducción del déficit de WB (>30 %) mediante la inyección de CFA se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que sean prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. La distribución de peso de cada pata trasera se mide en el momento adecuado después de la administración del compuesto y se calcula el déficit de WB como se ha explicado anteriormente. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t para datos independientes o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Alodinia estática inducida por incisión en la pata en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por incisión en la pata se evalúa mediante la prueba de VFH. La cirugía se efectúa según el procedimiento descrito por Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-501). Inicialmente, se anestesia a los animales con una mezcla de isoflurano/O2 del 3-4 % en una cámara anestésica y se mantienen con un 2-3 % suministrado a través de un cono nasal. Se esteriliza la superficie plantar de la pata trasera derecha con solución de povidona yodada al 7,5 %. Se practica una incisión longitudinal de 1 cm con un bisturí del número 11, a través de la piel y la fascia de la faceta plantar de la pata, comenzando a 0,5 cm desde el vértice proximal del talón y extendiéndose hasta los dedos. Se eleva el músculo plantar usando pinzas y se retrae. El origen del músculo y su inserción se mantienen intactos. Después de la hemostasia con presión suave, se vuelve a unir la piel con 2 suturas de nailon 5-0. El sitio de la herida se cubre con pomada Terramycin y se deja que se recuperen las ratas en sus jaulas con un lecho blando. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos durante 1 hora antes del día de la cirugía. En POD1, se realiza evaluación utilizando una serie de VFH calibrados (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g). Comenzando con la fuerza de 0,16 g de un modo ascendente o descendente, cada VHF se presenta sobre el extremo proximal de la herida próxima al talón lateral con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata (respuesta negativa), se presenta un estímulo más fuerte. En caso de retirada de la pata (respuesta positiva), se selecciona el siguiente estímulo más débil. La cantidad de fuerza mínima necesaria para provocar dos respuestas positivas se define como PWT en g. En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,008 y 26 g, respectivamente. Los animales que muestren <1,4 g de PWT mediante la cirugía incisional se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medianas de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide la PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se realiza mediante la prueba de U de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis con la prueba post-hoc de Dunn en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Alodinia estática inducida por paclitaxel en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por paclitaxel se evalúa mediante la prueba de VFH. El tratamiento con paclitaxel se efectúa según el método de Polomano RC et al. (Pain 2001, 94: 293-304). Se inyecta paclitaxel (2 mg) por vía intraperitoneal en cuatro días alternos (días 1, 3, 5 y 7) en un volumen de 1 ml/kg. La dosis acumulada es de 8 mg/kg. En el grupo simulado, se trata con vehículo (una mezcla de Cremophor EL al 16,7 % y etanol al 16,7 % en solución salina) con la misma pauta. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos antes del día de ensayo. En los días 15-29, se realiza una evaluación utilizando una serie de VFH calibrados con una fuerza de 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 y 15 g. Se aplica VHF comenzando con la fuerza de 2 g de un modo ascendente o descendente según un método arriba y abajo de Dixon modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VHF se presenta sobre la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En caso de que se retire una pata, se selecciona el siguiente estímulo más débil. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa se aplican 4 estimulaciones más. El patrón de 6 puntuaciones de respuestas positivas y negativas se convierte a un 50 % de PWT usando la siguiente fórmula:
{Mat. 13}
50 % PWT (g) = (10[Xf k6]) /10.000
donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) del VHF final usado, k es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas/negativas y 8 es la diferencia media entre los estímulos en unidades logarítmicas (en este caso, 0,224).
En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,25 y 15 g, respectivamente. Los animales que muestren alodinia estática (<4 g de 50 % de PWT) mediante tratamiento con paclitaxel se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medias de 50 % de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide el 50 % del PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t para datos independientes o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo. Comportamientos nociceptivos inducidos por formalina en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad de Charles River Japan Inc. y se alojaron en grupos de dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La prueba de formalina se efectúa durante el ciclo de luz. Los animales se aclimatan a la cámara de ensayo durante al menos 30 minutos antes de la inyección de formalina. Se coloca un espejo detrás y/o debajo de la cámara para ayudar en la observación. Se inyectan los 50 microl de solución de formalina al 5 % por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, se coloca a las ratas individualmente en la cámara y se registran los comportamientos relacionados con el dolor. Después de la prueba, se cuenta el tiempo que pasa lamiéndose y/o mordiéndose la pata inyectada en tramos de 5 minutos durante 45 minutos después del tratamiento con formalina. La suma de tiempo empleado en lamerse/morderse en segundos desde los minutos 0 a 5 se considera la fase temprana, mientras que la fase tardía se toma como la suma de tiempo empleado en lamerse/morderse normalmente desde los 15 a los 45 minutos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran por vía sistémica en el instante adecuado antes de la inyección de formalina. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t para datos independientes o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Ensayo de unión a dofetilida humana
Se preparan células HEK293S transfectadas con HERG humano y se cultivan de forma interna. Las células recogidas se suspenden en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) y se homogeneizan usando un disruptor Polytron PT 1200 manual ajustado a potencia máxima durante 20 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugan a 48.000 x g a 4 °C durante 20 min. Después, se resuspenden los sedimentos, se homogeneizan y se centrifugan una vez más del mismo modo. Los sedimentos finales se resuspenden en un volumen adecuado de Tris-HCl 50 mM, KCI 10 mM, MgCh 1 mM (pH 7,4 a 4 °C), se homogeneizan, se separan en alícuotas y se almacenan a -80 °C hasta su uso. Se usa una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteínas usando un kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac). Los ensayos de unión se llevan a cabo en un volumen total de 30 microl en placas de 384 pocillos. La actividad se mide mediante PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnología de polarización de fluorescencia. Se incuban diez microl de compuestos de ensayo con 10 microl de ligando de fluorescencia (derivado de dofetilida marcado con Cy3B 6 nM) y 10 microl de homogeneizado de membrana (6 microgramos de proteína) durante 120 minutos a ta. La unión no específica se determina mediante E4031 10 microM a la concentración final.
Todos los compuestos de la invención ensayados muestran mayores valores de CI50 en la unión a dofetilida humana que los valores de CI50 en el ensayo FRET de Nav1.7 o Nav1.8. Los altos valores de CI50 en las actividades de unión a dofetilida dan lugar a una reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos.
Ensayo de estabilidad metabólica:
Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Los compuestos de ensayo (1 microM) se incuban con MgCh 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) o 0,74 mg/ml de HLM (Gentest UltraPool 150) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37 °C en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo de P450. Se añade nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) solamente a la mezcla de reacción del grupo de P450. (También se usa un sistema de generación de NADPH en lugar de NADPH). Se recoge una alícuota de muestras del grupo de P450 en los instantes de 0, 10, 30 y 60 min, donde el instante de 0 min indicó el tiempo cuando se añadió el NADPH a la mezcla de reacción del grupo de P450. Se recoge una alícuota de muestras del grupo de no P450 en los instantes de -10 y 65 min. Las alícuotas recogidas se extraen con solución de acetonitrilo que contiene un patrón interno. La proteína precipitada se centrifuga en una centrifugadora (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el sobrenadante se mide mediante un sistema CL/EM/EM.
El valor de la semivida se obtiene representando el logaritmo neperiano de la relación del área máxima de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos proporciona la velocidad del metabolismo (k). Esto se convierte en un valor de semivida que usa las siguientes ecuaciones:
{Mat. 14}
Semivida = ln 2/k
Los compuestos de la presente invención muestran una estabilidad preferible, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de interacción fármaco-fármaco
Este método implica esencialmente determinar el porcentaje de inhibición de la formación de metabolitos de sondas (tacrina (Sigma A3773-1G) 2 microM, dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, diclofenaco (Sigma-6899-10D G) 5 microM y midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo del modo siguiente. Los compuestos (60 microM, 10microl) se preincuban en 170 microl de mezcla que incluye 0,1 mg de proteína/ml de microsomas hepáticos humanos, tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), MgCh 1 mM y sondas como sustrato durante 5 min. La reacción se inicia añadiendo 20 microl de NADPH 10 mM (también se usan 20 microl de sistema de generación de NADPH, que consiste en NADP+ 10 mM, ácido DL-isocítrico 50 mM y 10 U/ml de isocítrico deshidrogenasa). La placa de ensayo se incuba a 37 °C. Se añade acetonitrilo a la solución incubada en el momento adecuado (p. ej., 8 min).
La concentración de metabolitos en el sobrenadante se mide mediante un sistema CL/EM/EM. El grado de interacción fármaco-fármaco se interpreta en función del % de generación de metabolitos en presencia o ausencia del compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente invención muestran resultados preferibles, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de unión a proteínas plasmáticas
La unión a proteínas plasmáticas del compuesto de ensayo (1 microM) se mide mediante el método de diálisis en equilibrio usando un equipo de tipo placa de 96 pocillos. HTD96a (marca registrada), membranas de celulosa regeneradas (punto de corte de peso molecular de 12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) se empapan durante una noche en agua destilada, después durante 15 minutos en etanol al 30% y, finalmente, durante 20 minutos en tampón de diálisis (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Se utiliza plasma congelado de seres humanos, ratas Sprague-Dawley y perros Beagle. Se monta el equipo de diálisis y se añaden 150 microl de plasma reforzado con compuesto a un lado de cada pocillo y 150 microl de tampón de diálisis al otro lado de cada pocillo. Después de 4 horas de incubación a 37 °C a 150 rpm, se muestrean alícuotas de plasma y tampón. Se extrae el compuesto en plasma y tampón con 300 microl de acetonitrilo que contenía compuestos de patrón interno para su análisis. La concentración del compuesto se determina mediante análisis CL/EM/EM.
La fracción del compuesto no unido se calcula mediante la siguiente ecuación (A) o (B):
{Mat. 15}
(A) fu = 1-{([plasma]eq -[tampón]eq) / ([plasma]eq)}
en donde [plasma]eq y [tampón]eq son las concentraciones del compuesto en plasma y tampón, respectivamente.
{Mat. 16}
Figure imgf000086_0001
en donde Cp es el área máxima del compuesto en la muestra de plasma;
Cis,p es el área máxima del patrón interno en la muestra de plasma;
Cb es el área máxima del compuesto en la muestra de tampón;
Cis,b es el área máxima del patrón interno en la muestra de tampón;
4 y 4/3 es la recíproca de la velocidad de dilución en plasma y tampón, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención muestran una unión preferible a proteínas plasmáticas, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Estudio de solubilidad acuosa en equilibrio
Se dispensa la solución de DMSO (2 microl, 30 mM) de cada compuesto en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo de vidrio. Se añade solución de tampón de fosfato de potasio (50 mM, 198 microl, pH 6,5) a cada pocillo y la mezcla se incuba a 37 °C con agitación rotatoria durante 24 horas. Después de centrifugar a 2000 g durante 5 minutos, se filtra el sobrenadante a través de la membrana de policarbonato Isopore. La concentración de las muestras se determina mediante un método de gradiente HPLC general (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).
{Aplicabilidad industrial}
Los derivados de amida de la presente invención son útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos en los que están implicados los bloqueadores de los canales Nav1.7 y/o Nav1.8, particularmente dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, prurito, esclerosis múltiple, trastorno neurodegenerativo, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia postherpética, dolor radicular, dorsalgia, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, ictus, dolor oncológico, trastorno convulsivo, causalgia y dolor inducido por la quimioterapia.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
    {Quím. 1}
    Figure imgf000088_0001
    en la que:
    A es arilo o heteroarilo;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CF3 , -CHF2 , -OCF3 , -SF5, -OCHF2 , -OCH2CHF2 , -OCH2CF3, -OCH2 CH2CF3 , -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2 , -OCH2CF2CHF2 , -OCH2CF2CF3 , -OCH2 CH2OCH2CF3 , -NHCH2CF3 , -SCF3 , -SCH2CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3 , -CH2 OCH2CF3 , -OCH2CH2OCF3 y fluorobenciloxi;
    R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6, (5) -O-alquilo C1.6, (6) alquenilo C2-6, (7) cicloalquilo C3-7 , (8) -CN y (9) -(C=O)-NR6R7, en donde el alquilo C1 -6, el -O-alquilo C1.6, el alquenilo C2-6 o el cicloalquilo C3-7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes;
    p es 0, 1, 2, 3 o 4;
    cuando p es dos o más, cada R2 es igual o diferente;
    R1 y R2 puede estar sustituido en cualquier lugar del anillo A;
    X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b-, -S- y -S-CR8aR8b-; Z es CH, CR3 o N;
    R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6;
    q es 0, 1,2 o 3; cuando q es dos o más, cada R3 es igual o diferente;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) alquilo C1 -6, (3) alquenilo C2-6, (4) cicloalquilo C3-7 , en donde el alquilo C1 -6, el alquenilo C2-6 o el cicloalquilo C3-7 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -alquilo C1 -6, -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7 y (5) arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo C1 -6, -O-alquilo C1 -6, -cicloalquilo C3-7 y -O-cicloalquilo C3-7 ;
    R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6, (5) -O-alquilo C1-6 y (6) alcoxi C^alquilo C1 -6, en donde el alquilo C1.6, el -O-alquilo C1.6 y el alcoxi C^alquilo C1.6 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R5b y R5d se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1 -6;
    R5a puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5b;
    R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d;
    R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6 y (3) alcoxi C^alquilo C1.6, en donde el alquilo C1-6 o el alcoxi C1 -6alquilo C1.6 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo; R6 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros con R7 que puede contener un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un doble enlace; R8a y R8b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en;
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6;
    R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto descrito en la reivindicación 1, en el que:
    A es fenilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo o naftilo;
    X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
    R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C1 -6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R5b es hidrógeno;
    R5d se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1 -6;
    R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) está representado por un compuesto de la siguiente fórmula (II):
    {Quím. 2}
    Figure imgf000089_0001
    en la que:
    W es CH, CR1, CR2 o N;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -CF3, -CHF2 , -OCF3 , -SF5 , -OCH2CF3 y fluorobenciloxi;
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6 , (5) -O­ alquilo C1-6 y (8) -CN;
    X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
    Z es CH, CR3 o N;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) alquilo C1-6 y (2) cicloalquilo C3 -7, en donde el alquilo C1-6 o el cicloalquilo C3-7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, -alquilo C1 -6 , -O-alquilo C1-6 y cicloalquilo C3 -7 ;
    R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R5b es hidrógeno;
    R5d se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno y (3) alquilo C1 -6 ;
    R5c puede formar un cicloalquilo C3-6 con R5d;
    R8a y R8b se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en;
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
    R9 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno y (2) alquilo C1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula (I) está representado por un compuesto de la siguiente fórmula (III):
    {Quím. 3}
    Figure imgf000090_0001
    en la que:
    W es CH o N;
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1 -6 , (5) -O­ alquilo C1-6 y (6 ) -CN;
    X se selecciona del grupo que consiste en: -CR8aR8b-, -O-, -O-CR8aR8b-, -NR9-, -NR9-CR8aR8b- y -S-;
    Z es CH o N;
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) alquilo C1-6 y (5) -O-alquilo C1 -6 ;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1 ) alquilo C1-6 y (2 ) cicloalquilo C3 -7, en donde el alquilo C1-6 o el cicloalquilo C3-7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R5a y R5c se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo y (4) alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno e hidroxilo;
    R5b y R5d son hidrógeno;
    R8a y R8b son hidrógeno;
    R9 es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5. El compuesto descrito en la reivindicación 4, en el que:
    W es N o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    2-(ciclopropanocarboxamido)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-6-metilisonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-6-metilpirimidin-4-carboxamida;
    2-metil-6-propionamido-W-(2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-metil-6-propionamidoisonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilpirimidin-4-carboxamida; (R)-A/-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)propil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
    2-isobutiramido-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    W-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-propionamidoisonicotinamida;
    W-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-2-isobutiramidoisonicotinamida;
    2-acetamido-A/-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etil)-6-metilisonicotinamida;
    2-acetamido-6-metil-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenoxi)etil)isonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida;
    W-(2-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)etil)-2-(ciclopropanocarboxamido)-6-metilisonicotinamida; W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-prop¡onam¡do-W-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2 -met¡l-6 -prop¡onam¡do-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)qumol¡n-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2 -(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)qumol¡n-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2 -met¡l-6 -prop¡onam¡do-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)¡soqumol¡n-1 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2 -met¡l-6 -prop¡onam¡do-W-(2 -((6 -(2 ,2 ,2 -tnfluoroetox¡)naftalen-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2 -(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2 -((6 -(2 ,2 ,2 -tnfluoroetox¡)naftalen-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((6-(2,2,2-tnfluoroetox¡)naftalen-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2 -prop¡onam¡do-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)qumol¡n-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2 -(ddopropanocarboxam¡do)-6 -met¡l-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)qumol¡n-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((6-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2 -(2 -h¡drox¡-2 -met¡lpropanam¡do)-6 -met¡l-W-(2 -((6 -(trifluoromet¡l)qumol¡n-2 -¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    (R) -W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    (S) -W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((7-(trifluoromet¡l)qumol¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((5-doro-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-prop¡onam¡do-W-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-((4-(trifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-((4-(irifluoromet¡l)qumol¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-but¡ram¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-p¡valam¡do¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l-2-prop¡onam¡dopmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcotmam¡da;
    W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-dano-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-but¡ram¡do-A/-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da y
    W-(2-(3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
    7. El compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 6 , que se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(trifluoromet¡l)fenox¡)prop¡l)¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(irifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-met¡l-6-prop¡onam¡do-W-(2-((5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(3-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(3-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(3-(3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-prop¡onam¡do-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(4-(pentafluorosulfan¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(4-(pentafluorosulfaml)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)t¡o)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-N-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-¡son¡cot¡nam¡da;
    (R)-A/-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    (R) -W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)propan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da;
    (S) -W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-2-acetam¡do-W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da; (R)-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-fluoro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-((5-doro-3-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-but¡ram¡do-A/-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-p¡valam¡do¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-6-met¡l-2-prop¡onam¡dopmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(irifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcotmam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    W-(2-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-5-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(1-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-((3-dano-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(2-(2-doro-4-(trifluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡somcotmam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    W-(3-((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-¡l)ox¡)prop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da; 2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)íenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-met¡l-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡somcotmam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-metox¡-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da; W-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)-2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡lp¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-but¡ram¡do-A/-(1-(((3-doro-5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-2-¡l)ox¡)met¡l)ddoprop¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-6-prop¡onam¡do¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-A/-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcot¡nam¡da;
    2-(ddopropanocarboxam¡do)-6-met¡l-W-(2-(2-met¡l-4-(trifluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡somcotmam¡da;
    2-¡sobut¡ram¡do-6-met¡l-A/-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
    2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(2-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
    W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-prop¡onam¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da;
    2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da;
    2-(c¡clopropanocarboxam¡do)-W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)-6-met¡l¡son¡cot¡nam¡da;
    2-acetam¡do-A/-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fenox¡)et¡l)¡son¡cot¡nam¡da y
    W-(2-(3-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)et¡l)-2-¡sobut¡ram¡do¡son¡cot¡nam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
    8. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, como se descr¡be en la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
    9. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca como se descr¡be en la re¡v¡nd¡cac¡ón 8 , que además comprende otro agente farmacológ¡camente act¡vo.
    10. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 7 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo para uso en el tratam¡ento de una afecc¡ón o trastorno en el cual están ¡mpl¡cados los bloqueadores de canal Nav1.7 y Nav1.8.
    11. El compuesto para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 10, en el que d¡cha afecc¡ón o trastorno se selecc¡onan del grupo que cons¡ste en: dolor, dolor agudo, dolor crón¡co, dolor neuropát¡co, dolor ¡nflamator¡o, dolor v¡sceral, dolor noc¡cept¡vo, prur¡to, escleros¡s múlt¡ple, trastorno neurodegenerativo, síndrome de ¡ntest¡no ¡rr¡table, osteoartr¡t¡s, artr¡t¡s reumato¡de, trastornos neuropatológ¡cos, trastornos func¡onales del ¡ntest¡no, enfermedades ¡nflamator¡as ¡ntest¡nales, dolor asoc¡ado a la d¡smenorrea, dolor pélv¡co, c¡st¡t¡s, pancreat¡t¡s, m¡graña, cefaleas en rac¡mo y tens¡onales, neuropatía d¡abét¡ca, dolor neuropát¡co per¡fér¡co, c¡át¡ca, f¡brom¡alg¡a, enfermedad de Crohn, ep¡leps¡a o afecc¡ones ep¡lépt¡cas, depres¡ón b¡polar, taqu¡arr¡tm¡as, trastorno del estado de án¡mo, trastorno b¡polar, trastornos ps¡qu¡átr¡cos, tales como ans¡edad y depres¡ón, m¡otonía, arr¡tm¡a, trastornos del mov¡m¡ento, trastornos neuroendocr¡nos, atax¡a, ¡ncont¡nenc¡a, dolor v¡sceral, neuralg¡a del tr¡gém¡no, neuralg¡a herpét¡ca, neuralg¡a general, neuralg¡a posherpét¡ca, dolor rad¡cular, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor ¡ntenso o ¡ntratable, dolor ¡rrupt¡vo, dolor posqu¡rúrg¡co, ¡ctus, dolor por cáncer, trastorno convuls¡vo, causalg¡a y dolor ¡nduc¡do o qu¡m¡oterap¡a y comb¡nac¡ones de los m¡smos.
    12. Un proceso para preparar una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, como se descr¡be en una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 7 y un vehículo o un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptables.
ES18815499T 2017-06-20 2018-06-20 Derivados de amida como bloqueadores de NAV1.7 y NAV1.8 Active ES2851004T3 (es)

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