ES2645984T3 - Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de TTX-S - Google Patents

Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de TTX-S Download PDF

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Kiyoshi Kawamura
Mikio Morita
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula (I):**Fórmula** en la que: A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; B es -NR2- o -(C>=O)-; C es -(C>=O)- o -NR2-; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en; (1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (4) -On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NH-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -Onnaftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) -(C>=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2- NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C>=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de - On-; p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -Onalquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de - On-; R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C>=O)-R8, -(C>=O)-NR8R9, -NR8-(C>=O)-R9, -NR8-(C>=O)-NR9R10, -NR8-(C>=O)- OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; cuando B es -NR2- y C es -(C>=O)-, R6 puede formar un anillo de 4-7 miembros con R2; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C>=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -Ol-perfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C>=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C>=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) - (C>=O)m-Ol-fenilo o -(C>=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) -(C>=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) - (C>=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol- o -(C>=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C>=O)m-Ol-; R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y trifluorometoxi; o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C>=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) - Si(alquilo C1-6)3; k es 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolopiridinona como bloqueadores de TTX-S
5 {Campo Técnico}
La presente invención se refiere a los derivados de pirrolopiridinona que son bloqueadores de los canales de sodio y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor.
{Antecedentes de la técnica}
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son bloqueadores de los canales de sodio y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor. Más en particular, los derivados de pirrolopiridinona de la invención son bloqueantes selectivos sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). En la descripción
15 siguiente, la invención se ilustra por referencia a la inhibición del canal NaV1.3 o NaV1.7 como canales TTX-S. Muestran una afinidad por los canales NaV1.3 o NaV1.7 que es significativamente mayor que su afinidad por el canal NaV1.5 que los canales de sodio resistentes a tetrodotoxina (TTX-R). Los derivados de pirrolopiridinona de la invención muestran una buena selectividad por el canal NaV1.3 o NaV1.7 en comparación con el canal NaV1.5.
El canal NaV1.3 de rata y el canal NaV1.3 humano se han clonado en 1988, 1998 y 2000, respectivamente (NPL 1, NPL 2 y NPL 3). El canal NaV1.3 se conocía anteriormente como el canal de sodio cerebral de tipo III. El NaV1.3 está presente a niveles relativamente altos en el sistema nervioso de embriones de rata, pero es apenas detectable en ratas adultas. El NaV1.3 está regulado positivamente después de una axotomía en los modelos de ligadura del nervio espinal (SNL), de lesión de constricción crónica (CCI) y de neuropatía diabética (NPL 4, NPL 5, NPL 6 y NPL 7). La
25 regulación positiva del canal NaV1.3 contribuye a reprimir rápidamente la corriente de sodio en las pequeñas neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) (NPL3). Estas observaciones sugieren que NaV1.3 puede hacer una contribución clave en la hiperexcitabilidad neuronal.
A fin de validad la contribución del canal de sodio NaV1.3 en los estados de dolor, se usaron oligonucleótidos antisentido específicos (ASO) en modelos animales de dolor. El tratamiento con ASO del canal de sodio NaV1.3 atenuó significativamente los comportamientos relacionados con el dolor después de la operación de CCI (NPL 8). Estos hallazgos sugieren que los antagonistas del canal de sodio NaV1.3 son útiles para tratar las afecciones de dolor neuropático.
35 El canal Nav1.7 parece ser la mejor diana "validada" para el dolor. Los hallazgos más prometedores respecto de Nav1.7 provienen de estudios de genética humana. Cox et al. (NPL 9) descubrieron mutaciones de SCN9A que provocan la pérdida de función de Nav1.7 en tres familias de Pakistán. Sus observaciones vinculan la pérdida de función de Nav1.7 con una incapacidad congénita para experimentar dolor, lo que se añade a las pruebas de que el canal Nav1.7 tiene una participación crucial en la nocicepción en seres humanos.
Por el contrario, también se han descrito mutaciones de ganancia de función que provocan un dolor aumentado, por ejemplo, eritemalgia primaria en un caso y trastorno de dolor extremo paroxístico en otro. Estas mutaciones de ganancia de función en pacientes provocaron diferentes tipos de cambios de activación en las corrientes de sodio en Nav1.7 y, curiosamente, diferentes grados de eficacia de los fármacos específicos que bloquean los canales de sodio.
45 La implicación de estos hallazgos es que un bloqueante selectivo de Nav1.7 puede ser un tratamiento efectivo para el dolor en seres humanos.
Se sabe que un anestésico local, la lidocaína y un anestésico volátil, el halotano, actúan sobre los canales de sodio tanto TTX-R como TTX-S con una selectividad escasa y una baja potencia (valores de CI50 en el intervalo de 50 microM a 10 mM). Estos anestésicos a altas concentraciones sistémicas podrían causar efectos secundarios devastadores, por ejemplo, parálisis y paro cardíaco. Sin embargo, la administración sistémica de lidocaína a bajas concentraciones es eficaz para tratar el dolor crónico (NPL 10). En ratas, la aplicación de una dosis muy baja de TTX a la DRG del segmento lesionado del nervio espinal L5 reduce significativamente el comportamiento alodínico mecánico (NPL 11). Esto sugiere que los subtipos TTX-S de los canales de sodio desempeñan un papel importante
55 en el mantenimiento de los comportamientos alodínicos en un modelo animal de dolor neuropático.
El canal NaV1.5 es también un miembro de los canales de sodio resistentes a TTX. El canal NaV1.5 se expresa de manera prácticamente exclusiva en el tejido cardíaco y se ha demostrado que subyace a una gran variedad de arritmias cardíacas y trastornos de la conducción.
El documento WO2012/020567 divulga derivados de acil piperazina que tienen actividades bloqueantes de los canales de sodio activados por voltaje, tales como los canales sensibles a tetrodotoxina.
El documento WO 2012/053186 divulga derivados de arilamida que son bloqueadores de los canales de sodio.
65 El documento JP 2010-522690 divulga derivados de espiro-oxindol tricíclicos que son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio.
imagen2
El documento JP 2009-523842 divulga derivados de piridina como moduladores del canal de sodio NaV1.8.
5 El documento JP 2009-514937 divulga derivados de pirazina como moduladores del canal de sodio NaV1.8.
El documento JP 2008-536942 divulga derivados de 2-pirrolidona que son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio.
{Lista de citas}
{Bibliografía no de patente}
{NPL 1} FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.
15 {NPL 2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998. {NPL 3} Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 {NPL 4} J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al. {NPL 5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al. {NPL 6} J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al. {NPL 7} Mol Brain Res 95, 153-161,2001. C.H. Kim et al. {NPL 8} J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al. {NPL 9} Nature 444, 894-898, 2006. {NPL 10} Trends in Pharm. Sci 22, 27-31,2001, Baker, M.D. et al. {NPL 11} Brain Res 871,98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
25 {Sumario de la invención}
{Problema técnico}
Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos bloqueantes de TTX-S que sean útiles como fármacos. Los compuestos preferidos deben unirse potentemente a los canales TTX-S (NaV1.3 y/o NaV1.7) a la vez que muestran poca afinidad por otros canales de sodio, en particular el canal NaV1.5. Deben absorberse bien por el tracto intestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, el fármaco ideal existe en una forma física que es estable, no higroscópica y
35 que se formula fácilmente.
En particular, los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son selectivos para los canales TTX-S frente al canal NaV1.5, dando lugar a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos, especialmente el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico y dolores de tipo mixto que implican las vísceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluyendo el dolor del cáncer, la espalda, dolor orofacial y dolor
45 inducido por la quimioterapia.
Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención incluyen la esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general,
55 neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, accidente cerebrovascular, dolor del cáncer, trastorno convulsivo, causalgia, dolor inducido por la quimioterapia y combinaciones de los mismos.
Los compuestos mostraron actividad frente a los canales NaV1.3 o NaV1.7. Además, mostraron selectividad por el canal NaV1.3 o NaV1.7 en comparación con el canal NaV1.5.
En el documento WO2012/058133 se divulga solo un derivado de isoindolinona. Sin embargo, el compuesto no es un bloqueador de canales de sodio, sino un inhibidor de fosfodiesterasa 10. Además, dicha patente se divulgó el 3 de mayo de 2012, que fue posterior a la fecha de prioridad, el 25 de abril de 2012, de la presente invención.
65 {Solución al problema}
imagen3
Con respecto a otros compuestos divulgados en la técnica, los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menor unión a proteínas plasmáticas, menor interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, actividad inhibidora reducida en el canal HERG y/o prolongación reducida del intervalo QT.
[1] La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
imagen4
10
en la que:
A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos
15 seleccionados entre O, N y S; B es -NR2-o -(C=O)-; C es -(C=O)-o -NR2-; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
20 (1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
(4) -On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o
25 más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NHalquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
30 R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 35 independientemente entre R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -On-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está
40 sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) (C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
45 p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o
50 más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
55 R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3
imagen5
5 7, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; cuando B es -NR2-y C es -(C=O)-, R6 puede formar un anillo de 4-7 miembros con R2; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
10 (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o
R11
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre , (5) -Olperfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) (C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10)-(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2;
20 en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
R10
R8, R9 y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6,
25 donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C37, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de
30 oxígeno, átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
(5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
35 independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
40 (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
45 k es 1 o 2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[2] El compuesto como se describe en [1] en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno en el que está implicado del canal de TTX-S.
50 [3] Esta invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) anterior de acuerdo con [1] en el que:
k es 1;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 55
[4] Los compuestos preferidos descritos en [1] se representan mediante la siguiente fórmula (II):
imagen6
imagen7
en la que:
A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; 5 R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
(1)
hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
(4)
-On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NHalquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
25 entre R7, (7) -On-fenilo u -On-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) (C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; 35 R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
45 R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C37, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
55
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o
R11
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre , (5) -Olperfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) (C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) 65 S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un
enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
R8 R9 R10
, y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6,
5 donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C37, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de
10 oxígeno, átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
(5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
15 independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
20 (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
25 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[5] Otros compuestos descritos en [4] son aquellos en los que:
R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: 30
(1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) metilo y (4) metoxi;
p es 1; R3 es hidrógeno;
35 R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo, heterociclilo o arilo donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el ciclopropilo, el heterociclilo o el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 y -CN;
40 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[6] Otros compuestos descritos en [1] se representan mediante la siguiente fórmula (III):
imagen8
45 en la que:
A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
50 R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
(1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
55 (4) -On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NH
5
15
25
35
45
55
65
alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (5) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -On-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) (C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2;
en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C37, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o
R11
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre , (5) -Olperfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) (C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) S(O)tR8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
R10
R8, R9 y son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C37, trifluorometilo y trifluorometoxi;
o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
(5)
cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
imagen9
5 R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[7] Los compuestos descritos en [6] incluyen aquellos en los que:
15 R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
(1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) metilo y (4) metoxi;
p es 1; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, propilo o butilo donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el propilo o el butilo está sin sustituir o sustituido con uno o más
25 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6, -CN y -NR8-(C=O)-R9 en los que cada uno de R8 y R9 tiene el mismo significado de antes [6]; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[8] Los compuestos como se describen en [1], [3], [4], [5], [6] y [7] seleccionado entre:
N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il]acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
35 N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
45 il)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro2H-piran-4-carboxamida;
55 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; 2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo;
65 (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo;
5
15
25
35
45
55
65
N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; 3-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il]carbamato de metilo; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4-il)-5isopropiloxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
5
15
25
35
45
55
65
il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclohexanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-il)carbamato de etilo; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida;
N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
5
15
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55
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2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1,3oxazinan-2-ona; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
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il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)acetamida;
N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)propionamida;
N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)isobutiramida;
N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro
imagen10
5 2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
15 N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida;
25 N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
35 N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilnicotinamida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilnicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5metilnicotinamida;
45 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5metilnicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)picolinamida;
55 N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirazin-2carboxamida; 3-ciano-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)benzamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)pivalamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida;
65 4-(3-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-etil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
imagen11
5 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morfolinoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 6-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
15 N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2
25 metilpropanamida; N-(2-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-amino-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida;
35 N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida;
45 N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
55 N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isoxazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida;
65 N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
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N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)piridazin-3carboxamida; (2S)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isonicotinamida; (2S)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pirrolidin-2-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxamida; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1Himidazol-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1Himidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1Himidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1Himidazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)morfolin-3-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1Himidazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5carboxamida; (3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)morfolin-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metiloxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)tetrahidrofurano-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4
5
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il)tetrahidrofurano-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona;
(S)
-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin1-ona; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida;
(R)
-2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolid in-1-il)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida;
5
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2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona;
(S)
-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il )metil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) oxazol-4-carboxamida;
(R)
-N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida;
(S)
-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin1-ona; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
imagen12
N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida;
5 N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida;
15 N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5
25 carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4-il)oxazol
35 5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4-il)oxazol4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
45 il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida;
55 N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida;
65 N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida;
imagen13
5 N-(2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
15 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
25 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
35 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
45 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonamido)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
55 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
65 N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
5
15
25
35
45
55
65
2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
imagen14
c]piridin-4-carboxamida; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
(R) -N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,45 c]piridin-4-carboxamida;
(S) -2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
15 carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
25 carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin
35 4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
45 carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
55 c]piridin-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil) -1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
65 N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
5
15
25
35
45
55
65
2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-etil-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo -2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
imagen15
c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1H
5 pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
15 c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbencil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
25 carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorometil)fenil)carbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
35 N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida;
45 N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
55 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
65 carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida;
imagen16
5 N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
15 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
25 N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5
35 carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
45 il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
55 carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2
65 hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
imagen17
5 carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
15 carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
25 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi2-metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
35 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
45 N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-metil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
55 carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
65 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
imagen18
5 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida;
15 N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
25 c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H
35 pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-1-(metilamino)-1-oxopropa n-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
45 c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-((4-(trifluorometil)bencil)carbamoil)piridin-3-il)metil) -1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
55 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida;
65 N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida;
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N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; y N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[9] Son compuestos individuales más adecuados de la invención:
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo;
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N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
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il)propionamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
5 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il) isobutiramida;
15 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
25 N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida;
35 N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida;
45 N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il]propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
55 (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida;
65 N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida;
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N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro -1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4
imagen20
5 carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
15 carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
25 carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
35 carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
45 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
55 N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida;
65 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
imagen21
5 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
15 N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
25 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
35 N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
45 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo -2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3 -dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
55 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
65 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
imagen22
5 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida;
15 N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
25 N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida;
35 N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
45 N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida;
55 N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
65 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
imagen23
5 N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida;
15 N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo -2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin
25 4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
35 N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
45 il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4
55 il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
65 c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
5
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45
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65
c]piridin-4-carboxamida;
y
N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4
c]piridin-4-carboxamida;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[10] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en una cualquiera de [1], [3], [4], [5], [6], [7], [8] y
[9] y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[11] La presente invención también proporciona la composición farmacéutica como se describe en [10], que además comprende otro agente farmacológicamente activo.
[12] La presente invención proporciona los compuestos descritos en uno cualquiera de [1] a [9] para su uso en el tratamiento en un animal, incluyendo un ser humano, de una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, incluyendo ansiedad y depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, accidente cerebrovascular, dolor del cáncer, trastorno convulsivo, causalgia, y dolor inducido por la quimioterapia; y combinaciones de los mismos.
[13] La presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en uno cualquiera de [1], [3], [4], [5], [6], [7], [8] y [9] y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
{Efectos ventajosos de la invención}
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son bloqueadores de los canales de sodio y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento del dolor. Más en particular, los derivados de pirrolopiridinona de la invención son bloqueantes selectivos sensibles a la tetrodotoxina (TTX-S). En la descripción siguiente, la invención se ilustra por referencia a la inhibición del canal NaV1.3 o NaV1.7 como canales TTX-S.
Muestran una afinidad por los canales NaV1.3 o NaV1.7 que es significativamente mayor que su afinidad por el canal NaV1.5 que los canales de sodio resistentes a tetrodotoxina (TTX-R).
Los derivados de pirrolopiridinona de la invención muestran una buena selectividad por el canal NaV1.3 o NaV1.7 en comparación con el canal NaV1.5.
En particular, los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son selectivos para los canales TTX-S frente al canal NaV1.5, dando lugar a mejoras en el perfil de efectos secundarios.
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son, por tanto, útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos, especialmente el dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico y dolores de tipo mixto que implican las vísceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluyendo el dolor del cáncer, la espalda, dolor orofacial y dolor inducido por la quimioterapia.
Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención incluyen la esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, accidente cerebrovascular, dolor del cáncer, trastorno convulsivo, causalgia y dolor inducido por la quimioterapia.
{Descripción de realizaciones}
Los ejemplos de afecciones o trastornos mediados por los canales de TTX-S incluyen, pero sin limitación,
5
15
25
35
45
55
65
enfermedades relacionadas con los canales de TTX-S. Los compuestos de la presente invención muestran la actividad de bloqueo de los canales de TTX-S. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción y distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteína distinta a los canales de TTX-S, menos interacción fármaco-fármaco, buena estabilidad metabólica, actividad inhibidora reducida en el canal de HERG y/o prolongación de QT reducida.
Como se apreciará por los expertos en la materia, 1-6, como en C1-6 se define para identificar que el número tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6. De acuerdo con la definición, por ejemplo, C1-6, como en alquilo C1-6 se define para identificar el grupo alquilo como poseedor de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos. De forma similar, alquenilo C2-6 se define para identificar el grupo alquilo como poseedor de 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos. Un grupo que se designa como que está independientemente sustituido con sustituyentes puede estar independientemente sustituido con múltiples números de sustituyentes.
El término "alquilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas tautoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas tautoméricas) y similares.
El término "alcoxi", tal y como se usa en el presente documento, significa un -O-alquilo, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, butoxi (incluyendo todas las formas tautoméricas) y similares.
El término "alquiltio", tal y como se usa en el presente documento, significa un -S-alquilo, pero sin limitación, metiltio, etiltio y similares.
El término "alquilamino", tal y como se usa en el presente documento, significa un -NH-alquilo, pero sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, 2-propilamino y similares.
El término "alquenilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, que puede estar en una disposición E o Z, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "cicloalquilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un anillo mono o bicíclico, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norboranilo, grupos adamantilo y similares.
El término "alquileno", tal y como se usa en el presente documento, significa un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
El término "cicloalquileno", tal y como se usa en el presente documento, significa un anillo mono o bicíclico, pero sin limitación, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno y similares.
Como se indica, el término "arilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un anillo mono o bicarbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, pero sin limitación, fenilo, naftilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, furazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, ftalazilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolilo, 2-oxo-1,2dihidropiridilo, 4-oxo-1,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidilo, 4-oxo-1,4dihidro-1,8-naftiridilo y N-óxidos de los mismos.
El término "heterociclilo" como se usa en el presente documento incluye restos heterocíclicos insaturados y saturados; en los que los restos heterocíclicos insaturados (es decir "heteroarilo") incluyen benzofuranilo, benzofurazanilo, benzoimidazolonilo, benzoimidazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolonilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cinolinilo, 2,3-dioxoindolilo, furanilo, furazanilo, furopiridilo, furopirrolilo, imidazolidinonilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolazinilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolopiridilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazinanonilo, oxazolidinonilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxetanilo, 2-oxoindolilo, oxoisoindolilo, ftalazilo, pirazolilo, pirazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, piridopirimidinilo, pirrolopiridilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolopiridilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tienopirazinilo, tienopirazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, triazolopirimidinilo, triazolilo, 4-oxo-1,4-dihidroquinolilo, 2oxo-1,2-dihidropiridilo, 4-oxo-1,4-dihidropirimidilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinolilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidilo, 4-oxo1,4-dihidro-1,8-naftiridilo y N-óxidos de los mismos; y en los que los restos heterocíclicos saturados incluyen azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
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5 tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinonilo, triazolopirimidilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinonilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, 2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopentapiridilo, 4,5,6,7tetrahidro-indazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridilo; y N-óxidos de los mismos y S-óxidos de los mismos.
El término "C0", tal y como se usa en el presente documento, significa un enlace directo.
La expresión "grupo protector", tal y como se usa en el presente documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
15 Los términos "tratar" o "tratamiento", tal y como se usa en el presente documento, incluye prohibir, restringir, aminorar, detener o revertir el avance o gravedad de un síntoma o trastorno existente. Tal y como se usa en el presente documento, el término "prevenir" o "que previene" incluye prohibir, restringir o inhibir la incidencia o aparición de un síntoma o trastorno.
Tal y como se usa en el presente documento, el artículo "un" o "una" se refiere tanto a la forma singular como a la plural del objeto al que se refiere a menos que se indique otra cosa.
Dentro del ámbito de los "compuestos de la invención" se incluyen todas las sales, solvatos, hidratos, complejos, 25 polimorfos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos de los mismos. Se apreciará que para su use en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Determinados compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas
35 estequiométricas y no estequiométricas posibles. Además, determinados compuestos que contienen una función ácida, tales como un carboxi, pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como a partir de bases orgánicas, tales como trietilamina.
El término "animal", tal como se usa en el presente documento, incluye un sujeto mamífero o un sujeto no mamífero. Los ejemplos de sujetos mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, humanos, roedores, animales de compañía, ganado y primates. Los roedores adecuados pueden incluir, pero sin limitación, ratones, ratas, hámsteres, jerbos y cobayas. Los animales de compañía adecuados pueden incluir, pero sin limitación, gatos, perros, conejos y hurones. El ganado adecuado puede incluir, pero sin limitación, caballos, cabras, ovejas, cerdos, ganado, llamas y
45 alpacas. Los primates adecuados pueden incluir, pero sin limitación, chimpancés, lémures, macacos, titíes, monos araña, monos ardilla y monos vervet. Los ejemplos de sujetos no mamíferos adecuados pueden incluir, sin limitación, aves, reptiles, anfibios y peces. Los ejemplos no limitantes de aves incluyen, pavos, patos y gansos. El sujeto mamífero preferido es un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si son cristalinos, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
55 Están dentro del alcance de la presente invención sales y solvatos que tienen disolventes asociados o contraiones no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener polimorfos en forma cristalina, que están dentro del alcance de la presente invención.
En determinados compuestos de fórmula (I), puede haber uno o más átomos de carbono quirales. En tales casos, los compuestos de fórmula (I) existen como estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos, tales como formas estereisoméricas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros, diaestereoisómeros 65 y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o resolverse unas de las otras por métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis
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estereoselectivas o asimétricas convencionales.
Determinados compuestos en el presente documento pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que la invención abarca todas estas formas tautoméricas.
5 La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos en el presente documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I y 125I. Los compuestos de la invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es
15 decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos de 123I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, pueden prepararse compuestos de la invención marcados isotópicamente realizando los procedimientos desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos posteriores, sustituyendo después un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
25 Con respecto a otros compuestos divulgados en la técnica, determinados compuestos muestran propiedades inesperadas, por ejemplo, con respecto a la duración de la acción y/o el metabolismo, por ejemplo, una estabilidad metabólica aumentada, biodisponibilidad o absorción oral mejorada y/o interacciones fármaco-fármaco reducidas.
Los compuestos de fórmula (I), que son bloqueadores de los canales Nav1.3 y/o Nav1.7, son potencialmente útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. El tratamiento del dolor, particularmente el dolor crónico, inflamatorio, neuropático, nociceptivo y visceral, es un uso preferido.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente lesivos procedentes del ambiente externo. El sistema funciona a través de un conjunto específico de
35 neuronas sensoriales y se activa mediante estímulos nocivos a través de los mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son axones con un diámetro característicamente pequeño con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y por virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la ubicación del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas, de las cuales hay dos tipos principales, las fibras A-delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por los impulsos nociceptores se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, ya sea directamente o a través de los núcleos de repetición del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y posteriormente a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
45 Generalmente, el dolor puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y tiene una corta duración (normalmente de doce semanas o menos). Normalmente se asocia con una causa concreta, tal como una lesión específica y normalmente es agudo y grave. Es el tipo de dolor que puede producirse después de lesiones específicas a consecuencia de una cirugía, trabajos dentales, un esfuerzo o un esguince. El dolor agudo no da normalmente como resultado una respuesta fisiológica persistente. Por otro lado, el dolor crónico es un dolor a largo plazo, que normalmente persiste durante más de tres meses y provoca problemas fisiológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor del cáncer, dolor de artritis y dolor crónico post-quirúrgico.
55 Cuando se produce una lesión sustancial en los tejidos corporales, ya sea por una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación del nociceptor y se produce sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente, donde terminan los nociceptores. Estos efectos dan lugar a una sensación de dolor aumentada. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que pueden permitir que se produzcan mejor los procesos de reparación. Normalmente cabe esperar que la sensibilidad vuelva a la normalidad una vez se haya curado la lesión. Sin embargo, en muchas situaciones de dolor crónico, la hipersensibilidad supera en su duración al proceso de curación y normalmente se debe a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión normalmente da lugar a anomalías en las fibras nerviosas asociadas con una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
65 El dolor clínico se presenta cuando se produce malestar y una sensibilidad anormal entre los síntomas del paciente.
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Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia -Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico
5 pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en una serie de diferentes subtipos según las diferentes fisiopatologías, incluyendo el dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por un estímulo intenso con el potencial de causar lesiones. Los aferentes del dolor se activan por la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas en la médula espinal al nivel de su terminación. Después, esto se transmite por los tractos espinales hasta el cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras de nervios aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no 15 mielinizadas transmiten a una velocidad más baja y emiten un dolor sordo o molesto. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica destacada del dolor procedente de un traumatismo del sistema nervioso central, tensiones/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post-operatorio (dolor tras cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor del cáncer y dolor de espalda. El dolor del cáncer puede ser dolor crónico, tal como el dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor óseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia del cáncer (por ejemplo, síndrome después de la quimioterapia, síndrome de dolor posquirúrgico o síndrome después de radioterapia). El dolor del cáncer también puede ocurrir en respuesta a la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal o la radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a una hernia o rotura en los discos intervertebrales o a anomalías en las articulaciones facetarias lumbares, las articulaciones sacroilíacas, los músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior.
25 El dolor de espalda puede resolverse de manera natural, pero en algunos pacientes, donde dura más de 12 semanas, se convierte en una afección que puede ser particularmente incapacitante.
En la actualidad, el dolor neuropático se define como dolor iniciado o causado por una lesión primaria o por una disfunción en el sistema nervioso. El daño nervioso puede estar causado por traumatismos y enfermedades y por lo tanto, el término "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con varias etiologías. Estas incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía del cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después de un accidente cerebrovascular y dolor asociado con el alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El
35 dolor neuropático es patológico, ya que no tiene un papel protector. Normalmente, se presenta tiempo después de que la causa original se haya disipado, teniendo normalmente una duración de años, lo que reduce significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que estos normalmente son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Éstos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo y paroxístico o dolor anormal evocado, tal como la hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a un estímulo nocivo) y la alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de eventos bioquímicos y celulares, que se activan en respuesta a una
45 lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas, lo que se traduce en inflamación y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. Las enfermedades reumatoides son una de las causas más comunes de afección inflamatoria en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de discapacidad. Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que al menos 16 millones de estadounidenses tienen artrosis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años y se espera que aumenten hasta los 40 millones a medida que aumente la edad de la población, haciendo de este un problema de salud pública con una magnitud enorme (Houge y Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de pacientes con artrosis solicitan atención médica
55 debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicológica y física y se sabe que es la principal causa de discapacidad en las etapas posteriores de la vida. La espondilitis anquilosante es una enfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica grave que ataca a la columna vertebral, las articulaciones periféricas y a otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino (EII). El dolor visceral es dolor asociado con las vísceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, el bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras puede dividirse en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales 65 (GI) más frecuentes que producen dolor incluyen trastornos funcionales del intestino (FBD) y la enfermedad inflamatoria del intestino (EII). Estos trastornos GI incluyen una gran variedad de patologías que en la actualidad se
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controlan solo de manera moderada, incluyendo, con respecto a la FBD, el reflujo gastroesofágico, la dispepsia, el síndrome del intestino irritable (SII) y el síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a la EII, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, la cistitis y la pancreatitis y el dolor pélvico.
5 Cabe destacar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo tanto, pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor del cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
(i)
dolor resultante de trastornos músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenólisis, polimiositis y piomiositis;
(ii)
dolor cardíaco y vascular, incluyendo el dolor causado por la angina de pecho, el infarto de miocardio, la estenosis mitral, pericarditis, el fenómeno de Raynaud, la esclerodermia y la isquemia del músculo esquelético;
15 (iii) dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo la migraña con aura y migraña sin aura), cefaleas en racimo, cefaleas tensionales, cefaleas mixtas y cefaleas asociadas con trastornos vasculares; y
(vi) dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de la boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
También se espera que los compuestos de fórmula (I) sean útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La invención también se refiere al uso terapéutico de compuestos de fórmula (I) como agentes para tratar o aliviar los síntomas de trastornos neurodegenerativos. Dichos trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. La 25 presente invención también abarca el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen, pero sin limitación: accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico y asfixia. Ictus se refiere a una enfermedad y también puede referirse a un accidente cerebrovascular (ACV) e incluye ictus tromboembólico agudo. El ictus incluye isquemia tanto focal como global. Además, se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares, acompañados de isquemia cerebral. Estos trastornos vasculares pueden ocurrir en pacientes sometidos específicamente a endarterectomía carotídea o a otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general o a procedimientos vasculares de diagnóstico, incluyendo angiografía cerebral y similares. Otros incidentes son el traumatismo craneoencefálico, el traumatismo de la médula espinal o la lesión general por anoxia, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante los procedimientos por embolia, hiperfusión e hipoxia. La presente invención
35 sería útil en una serie de incidentes, por ejemplo, durante una cirugía de derivación cardíaca, en casos de hemorragia intracraneal, en la asfixia perinatal, en la parada cardíaca y en estado epiléptico.
Un médico experto será capaz de determinar las situaciones en que los sujetos son susceptibles a o se encuentran en riesgo de, por ejemplo, ictus así como el sufrimiento a causa del ictus para su administración mediante métodos de la presente invención.
Los canales de sodio TTX-S se han relacionado con una gran variedad de funciones biológicas. Esto sugiere un posible papel de estos receptores en una variedad de procesos patológicos en seres humanos y otras especies. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para tratar, prevenir, aliviar, controlar o reducir el riesgo de una 45 variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con los canales de sodio TTX-S, incluyendo una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor
55 intenso o intratable, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, accidente cerebrovascular, dolor del cáncer, trastorno convulsivo, causalgia y dolor inducido por la quimioterapia.
La dosis de principio activo en las composiciones de la presente invención puede variar; sin embargo, es necesario que la cantidad de principio activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. El principio activo puede administrarse a los pacientes (animales y humanos) que necesiten dicho tratamiento a dosis que proporcionen una eficacia farmacéutica óptima.
La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de un paciente a otro dependiendo de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, el
65 peso del paciente, dietas especiales que esté siguiendo el paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la materia.
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Para su administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención se encuentra típicamente en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg dependiendo, obviamente, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 1 mg a 1000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir únicamente de 0,1 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y puede, según el criterio del médico, desviarse respecto del intervalo típico proporcionado en el presente documento.
Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso se desvíe de este intervalo, tales como niños y ancianos.
En una realización, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg por paciente al día; en otra realización, de aproximadamente 0,5 mg a 200 mg por paciente al día; en otra realización, de aproximadamente 1 mg a 100 mg por paciente al día; y en otra realización, de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente al día; en otra realización más, de aproximadamente 1 mg a 30 mg por paciente al día. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en una formulación de dosis sólida que comprende de aproximadamente 0,5 mg a 500 mg de principio activo o que comprende de aproximadamente 1 mg a 250 mg de principio activo. La composición farmacéutica puede proporcionarse en una formulación de dosis sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de principio activo. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, tal como 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente que se vaya a tratar. Los compuestos pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces al día, tal como una o dos veces al día.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención u otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los medicamentos de manera individual. Estos otros fármacos pueden administrarse por una ruta y en una cantidad usada comúnmente antes, de manera contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos diferentes se administran con pautas superpuestas diferentes. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más principios activos diferentes, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos pueden usarse a dosis menores que cuando se usan de manera individual.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención. Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solo con un principio activo diferente, sino también con otros dos o más principios activos diferentes.
Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan para prevenir, tratar, controlar, aliviar o reducir el riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Estos otros fármacos pueden administrarse por una ruta y en una cantidad usada comúnmente antes, de manera contemporánea o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos distintos, se prevé una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos, además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos diferentes, además de un compuesto de la presente invención.
La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo principio activo puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. De manera general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando se combina un compuesto de la presente invención con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención respecto del otro agente oscilará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, incluyendo de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos se encontrará generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo. En dichas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse conjuntamente o por separado. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, de manera concurrente con o posterior a la administración de otros agentes.
Un bloqueante de los canales de sodio TTX-S puede ser útil combinado con otro compuesto farmacológicamente activo o con otros dos o más compuestos farmacológicamente activos diferentes, particularmente en el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios, dolorosos y neurológicos. Por ejemplo, un bloqueante de los canales de sodio TTX-S, en particular un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados entre
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-- un analgésico opiáceo, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levofanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, narolfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco,
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--- fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepirac; un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental; una benzodiazepina que tenga acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam; un antagonista de H1 que tenga acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
--
un sedante, tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona; un relajante musculoesquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, metocarbamol u orfrenadina; ciclobenzaprina,
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- un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina, quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex™, una formulación combinada de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro
----
2(1H)-quinolinona; un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina; un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina; un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; un antagonista de taquikinina (NK), en particular, un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, alfaR,9R)7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridin6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]
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-- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoximetilamino)fenil]]-2-fenilpiperidina (2S,3S); un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio; un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
--
un analgésico de alquitrán de hulla, en particular, paracetamol; un neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina,
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trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion™ o sarizotano;
----
un agonista (por ejemplo, resiniferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vainilloide; un agonista o antagonista de un subtipo de canal de receptor de potencial transitorio (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1); un beta-adrenérgico, tal como propanolol; un anestésico local, tal como mexiletina;
-
un corticosteroide, tal como dexametasona;
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---- un agonista o antagonista del receptor de 5-HT, especialmente un agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán; un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinmetanol (MDL-100907); un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; Tramadol™;
-
un inhibidor de PDEV, tal como
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5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-fenil]piperazinilsulfonil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3 -d]pirimidin-7-ona,
5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencl)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5
5 carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4propoxibencenosulfonamida;
-un ligando de alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (3(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4(3-fluorofenoxi)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1(aminometil)ciclohexil)metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-il)metil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4-dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido
15 (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5
dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico; -un cannabinoide; -un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico de subtipo 1 (mGluR1); -un inhibidor de la recaptación de serotonina, tal como sertralina, el metabolito de la sertralina, desmetilsertralina,
fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito del citalopram, desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
-un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropión, el metabolito del bupropión, hidroxibupropión, 25 nomifensida y viloxazina (Vivalan™), especialmente, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, tal como
reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
-un inhibidor dual de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de la clomipramina, desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
-un inhibidor de la sintasa inducible por óxido nítrico (iNOS), tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2
35 [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-fenil)etil]clorobencilamino]tiofeno-2-carboxamidina o guanidinoetildisulfuro;
-un inhibidor de acetilcolinesterasa, tal como donepezil;
-un antagonista de prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)fenil]etil]amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil]amino)etil]benzoico;
-un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
45 -un inhibidor de 5-lipoxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504);
-un bloqueante de los canales de sodio, tal como lidocaína; -un bloqueante de los canales de calcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradilo; -un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón; -un fármaco quimioterapéutico, tal como oxaliplatino, 5-fluorouracilo, leucovorina, paclitaxel; -un antagonista del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP); -un antagonista de bradiquinina (BK1 y BK2); -un bloqueador de los canales de sodio activados por voltaje (Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8);
55 -un bloqueador de canales de calcio dependientes de voltaje (de tipo N, tipo T); -un antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de iones); -un antagonista de canales de iones sensibles a ácidos (ASIC1a, ASIC3); -un antagonista de angiotensina AT2; -un antagonista del receptor CCR2B de quimiocinas; -un inhibidor de catepsina (B, S, K); -un agonista o antagonista del receptor sigma1;
y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. 65 Dichas combinaciones ofrecen ventajas significativas, incluyendo actividad sinérgica, en el tratamiento.
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Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse mediante mezclado, de manera adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, normalmente está adaptada para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede encontrarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o
5 supositorios. Generalmente se prefiere administrar las composiciones por vía oral. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden encontrarse en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, Celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes de fabricación de comprimidos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes y aceptables (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden ser en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden encontrarse en forma de un producto seco para su reconstitución con
15 agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que puede incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales, sales tamponadoras y agentes edulcorantes, según corresponda. Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
25 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o multidosis, utilizando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de rellenarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarla. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes, tales como un anestésico
35 local, conservantes y agentes tamponadores. Para potenciar la estabilidad, puede congelarse la composición después de rellenarla en un vial y retirarse el agua al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, salvo por que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto.
Las lociones pueden formularse con una base acuosos u oleosa y en general también contiene uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también contiene uno o
45 más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables también pueden formularse como preparaciones en depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los 55 compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse con materiales poliméricos adecuados o hidrófobos (por ejemplo en forma de una emulsión en aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico
o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como soluciones para su administración mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria o como alternativa, en forma de una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para su administración usando un vehículo de suministro adecuado. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal) en depósito o rectal o en una forma adecuada para su administración por inhalación o 65 insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz). Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles,
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lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, óticas o nasales). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para su administración al ojo pueden fabricarse de un modo estéril, usando componentes esterilizados.
Síntesis general
A lo largo de la presente solicitud, se usan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMA N,N-Dietilacetamida DME 1,2-Dimetoxietano DMSO Dimetilsulfóxido EDC Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
e.e. Exceso enantiomérico IEN Ionización por electronebulización EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HBTU Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento CL Cromatografía líquida
LG Grupo saliente Tr Tiempo de retención MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MHz Megahertzio EM Espectrometría de masas RMN Resonancia magnética nuclear
PG Grupo protector ta Temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina UV Ultravioleta
El término de "base" no es del mismo modo ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, fosfato potásico e hidróxido de bario; hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; alcóxidos de metal alcalino, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina y colidina; amidas de metal alcalino, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De estas, se prefieren trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, hidróxido potásico, fosfato potásico, hidróxido de bario y carbonato de cesio.
Las reacciones se efectúan normal y preferiblemente en presencia de un disolvente inerte. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos halogenados, tales como DCM, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, THF y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; amidas, tales como, DMF, DMA y triamida hexametilfosfórica; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N-dimetilanilina y N,N-dietilanilina; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; nitrilos, tales como MeCN y benzonitrilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO) y sulfolano; cetonas, tales como acetona y dietilcetona. De estos disolventes, se prefieren, incluyendo, pero sin limitación, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, MeCN, DCM, dicloroetano y cloroformo.
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5 Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario: todos los reactivos están disponibles en el mercado, todas las operaciones se realizan a la temperatura de la habitación o temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de aproximadamente 18-25 ºC; la evaporación del disolvente se realiza usando un evaporador rotatorio a presión reducida con un baño de temperatura de hasta aproximadamente 60 ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan únicamente a modo de ilustración; la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguran mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC prerrecubiertas con gel de sílice 60
15 F254 de Merck o placas de HPTLC prerrecubiertas con NH2 F254 de Merck), espectrometría de masas o RMN. Los rendimientos se dan únicamente con propósitos ilustrativos. Se realiza cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice 60 de Merck (ASTM de malla 230-400), Fuji Silysia Chromatorex™ (TM: marca registrada) DU3050 (Tipo Amino), Wako Wakogel C300-HG, Sílice KP-Silo de Biotage, columna Hi-FLASH de Yamazen, YMC DispoPack-SIL, o sílice KP-NH enlazado a amino de Biotage. La purificación de compuestos usando HPLC (CL preparativa-EM) se realiza mediante los siguientes aparatos y condiciones.
Aparatos; sistema Waters MS-trigger AutoPurification™ Columna; Waters XTerra C18, 19 x 50 mm, partícula de 5 micrómetros Condición A: MeOH o MeCN / solución acuosa de amoniaco al 0,01 % (v/v)
25 Condición B: MeOH o MeCN / solución acuosa de ácido fórmico al 0,05 % (v/v)
Se obtuvieron datos espectrales de masas de baja resolución (IEN) mediante uno de los siguientes aparatos y condiciones: Aparatos; sistema de HPLC Waters Alliance en un espectrómetro de masas ZQ o ZMD y detector de UV. Se determinaron datos de RMN a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (D al 99,8 %) o dimetilsulfóxido (D al 99,9 %) como disolvente a menos que se indique otra cosa, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; M (mol(es) por litro), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles).
35 Cada compuesto preparado se nombre generalmente mediante ChemBioDraw (Ultra, versión 12.0, CambridgeSoft).
Condiciones para determinar el tiempo de retención de HPLC:
Método: QC1
Aparato: Waters ACQUITY Ultra Performance LC con detector TUV y espectrómetro de masas ZQ Columna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, tamaño de partícula de 1,7 micrómetros Temperatura de la Columna: 60 ºC Caudal: 0,7 ml/min
45 Tiempo de ejecución: 3 min detección UV: 210 nm Detección de EM: modo positivo/negativo de IEN Fases móviles:
A1: acetato amónico 10 mM
B1: MeCN
Programa de gradiente: Tiempo (min)
A1(%)
B1(%)
0 955 0,1 955 1,8 595 2,3 955
Método: QC2
55 Aparato: Waters 2795 Alliance HPLC con espectrómetro de masas ZQ2000 y detector 2996 PDA Columna: XBridge C18, 2,1 x 50 mm, tamaño de partícula de 3,5 micrómetros Temperatura de la Columna: 45 ºC Caudal: 1,2 ml/min Tiempo de ejecución: 4,5 min detección UV: exploración de 210-400 nm
Detección de EM: modo positivo/negativo de IEN Fases móviles:
A: Agua
B: MeCN
C: solución acuosa al 1 % de HCOOH
D: solución acuosa al 1 % de NH3
Programa de gradiente: Tiempo (min)
A (%) B (%) C (%) D (%)
0 85 10 2,5 2,5 0,2 85 10 2,5 2,5 3,2 0 95 2,5 2,5 3,7 0 95 2,5 2,5 3,71 85 10 2,5 2,5
4,5 85 10 2,5 2,5
10 Los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I) incluyen los compuestos definidos por la fórmula (II) y la fórmula (III). Por tanto, los compuestos de la fórmula (II) y fórmula (III) también pueden prepararse por los procedimientos descritos en los métodos generales que se presentan a continuación o mediante métodos específicos descritos en la parte de síntesis de Ejemplos y la parte de síntesis de Intermedios, o por modificaciones rutinarias de los mismos.
15 Todos los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos descritos en los métodos generales que se presentan a continuación o mediante métodos específicos descritos en la parte de síntesis de Ejemplos y la parte de síntesis de Intermedios, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también incluye uno cualquiera o más de estos procesos para preparar los derivados de
20 pirrolopiridinona de fórmula (I), además de cualquiera de los intermedios novedosos usados en los mismos.
En los siguientes métodos generales, los descriptores son como se han definido anteriormente para los derivados de pirrolopiridinona de la fórmula (I) a menos que se indique otra cosa.
25 <Esquema A> {Quim. 4}
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30 Cuando LG es un grupo saliente adecuado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro y cloruro, en la Etapa A-a, un intermedio de fórmula (VI) puede prepararse in situ mediante N-alquilación con un reactivo de alquilación de fórmula (V) en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases tales como hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, terc-butóxido potásico, trietilamina, piridina y N,N-diisopropiletilamina. Los ejemplos de
35 disolventes orgánicos adecuados incluyen disolventes, tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN, DMA y tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -20 a 150 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0 a 100 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 30 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 24 horas. En general, un intermedio de fórmula (VI) puede ciclarse para formar el compuesto de fórmula (I).
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<Esquema B> {Quim. 5}
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Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante la ruta sintética general del Esquema B.
Cuando LG2 es un grupo saliente adecuado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro y cloruro, en la Etapa B-a, un compuesto de fórmula (I-a) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V-a) como se describe en la Etapa A-a y la Etapa A-b.
En la Etapa B-b, un compuesto de fórmula (I-b) puede prepararse mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (I-a) con un reactivo adecuado de fórmula (VII) en condiciones de acoplamiento, en disolventes orgánicos adecuados en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado y en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de catalizadores de metal de transición adecuados incluyen: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de cobre (0), cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II). Son catalizadores preferidos, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y dicloruro de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los ejemplos de reactivos adecuados (VII) incluyen, pero sin limitación, carboximidas, tales como acetamida, propionamida, isobutiramida y ciclopropanocarboxamida. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1,4dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales como MeOH y etanol; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base, tal como fosfato tripotásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2(diclorohexilfosfino)bifenilo y trifenilarsina. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 50 a 200 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 80 a 150 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas. En un caso alternativo, la reacción puede realizarse con un sistema de microondas. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 100 a 200 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 120 a 180 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 1 hora.
Cuando el componente -B-C-R6 de fórmula (I) es -(C=O)-NR2R6, en la Etapa B-c, un compuesto de fórmula (I-d) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I-a) y un compuesto de fórmula (VIII) mediante una reacción de inserción de CO en disolventes orgánicos adecuados, en presencia de catalizador de metal de transición adecuado, en presencia o ausencia de una base en una atmósfera de monóxido de carbono. Los ejemplos de catalizadores de metal de transición adecuados incluyen: metal de paladio, paladio-carbono, acetato de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladiocloroformo, dicloruro de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paladio, dicloruro de bis(tri-o
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toluilfosfina)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio y un catalizador producido en una solución añadiendo un ligando en la solución de reacción de estos. El ligando añadido en la solución de reacción puede ser un ligando fosfórico, tal como 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftol, 1,3bis(difenilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluilfosfina, trifenilfosfina, 2-difenilfosfino-2’-metoxi-1,1’binaftilo y 2,2-bis (difenilfosfino)-1,1’-binaftilo. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen: THF; 1,4dioxano; DMF; DMA; MeCN; tolueno; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; y éter dietílico; en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, fosfato tripotásico, bicarbonato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico. Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1, 1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo y trifenilarsina. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 50 a 200 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 60 a 150 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas. En lugar de monóxido de carbono, pueden emplearse otras fuentes de monóxido de carbono, tales como molibdenohexacarbonilo y DMF/terc-butóxido potásico. En un caso alternativo, la reacción puede realizarse con un sistema de microondas. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 100 a 200 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 120 a 180 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 1 hora.
En la Etapa B-d, un compuesto de fórmula (I-c) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I-a) y un alcohol mediante una reacción de inserción de CO como se describe en la Etapa B-c. Como alternativa, la reacción puede realizarse con otras fuentes de monóxido de carbono, tales como formiato de fenilo / trietilamina y molibdeno hexacarbonilo.
En la Etapa B-e, un compuesto de fórmula (I-d) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I-c) y un compuesto de fórmula (VIII) en disolventes adecuados. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF, 1,4dioxano, DMF, MeCN, MeOH, EtOH y agua. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0 a 200 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 20 a 150 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
En la Etapa B-f, un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse por hidrólisis del compuesto de éster de fórmula (Ic). La hidrólisis puede realizarse mediante los procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: agua; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres, tales como THF, DME y 1,4-dioxano; amidas, tales como DMF y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos, tales como DMSO. Son disolventes preferidos, agua, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF y DMSO. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a 100 ºC durante de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
En la Etapa B-g, un compuesto de fórmula (I-d) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IX) mediante amidación con un compuesto de fórmula (VIII) usando un agente de condensación adecuado, tal como HBTU y EDC-HOBT, preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina y N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMA y DCM a una temperatura de aproximadamente 5 a 60 ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. Además, un compuesto de fórmula (I-d) también pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VIII) mediante amidación con un haluro de ácido preparado a partir de un compuesto de fórmula (IX) usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina y N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como DCM a una temperatura de aproximadamente 5 a 40 ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas.
Las aminas intermedias clave de fórmula (IV-a) y (IV-b) pueden prepararse mediante la siguiente ruta sintética general del Esquema C, D y E.
<Esquema C> {Quim. 6}
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5 En la Etapa C-a, un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse por hidrólisis del compuesto de éster de fórmula (X). La hidrólisis puede realizarse mediante los procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo: agua; alcoholes, tales como metanol, etanol,
10 propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres, tales como THF, DME y 1,4-dioxano; amidas, tales como DMF y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos, tales como DMSO. Son disolventes preferidos, agua, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF y DMSO. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a 100 ºC durante de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
15 En la Etapa C-b, un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse a partir de un ácido de la fórmula (XI) y N,Odimetilhidroxilamina mediante amidación (formación de amida de Weinreb) usando un agente de condensación adecuado, tal como HBTU y EDCHOBT, preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina y N,Ndiisopropiletilamina en un disolvente adecuado, tal como DMF, DMA y DCM a una temperatura de aproximadamente 5 a 60 ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas.
20 En la Etapa C-c, un compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante el tratamiento con un reactivo alquilmetálico adecuado en un disolvente inerte. Los ejemplos de reactivos alquilmetálicos adecuados incluyen, pero sin limitación, reactivos, tales como metilitio, etillitio, cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio y yoduro de metilmagnesio. Los ejemplos de disolventes inertes incluyen,
25 pero sin limitación, disolventes tales como THF, DME y 1,4-dioxano. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -40 a 100 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0 a 50 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
30 En la Etapa C-d, un compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse en forma de un diastereómero individual a partir de un compuesto de carbonilo de fórmula (XIII) y una terc-butanosulfinamida quiral mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). En las siguientes secciones de intermedios y ejemplos, un nombre de compuesto de fórmula
(XIV) se describe como un isómero (R) o (S), que representa la configuración de un átomo de azufre.
35 En la Etapa C-e, un compuesto de fórmula (IV-a) puede prepararse en forma de un solo enantiómero a partir de un compuesto de fórmula (XIV) mediante el tratamiento con una condición ácida por los métodos convencionales conocidos para los expertos en la materia (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
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<Esquema D> {Quim. 7}
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5 En la Etapa D-a, un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse a partir del aldehído de fórmula (XV) y tercbutanosulfinamida quiral mediante los métodos convencionales conocidos para los expertos en la materia (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
En la Etapa D-b, un compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse en forma de un solo diastereómero a partir de 10 una sulfinilimina quiral de fórmula (XVI) y un reactivo alquilmetálico mediante los métodos convencionales conocidos para los expertos en la materia (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
En la Etapa D-c, un compuesto de fórmula (IV-a) puede prepararse en forma de un solo enantiómero a partir de un compuesto de fórmula (XVII) mediante el tratamiento con una condición ácida por los métodos convencionales 15 conocidos para los expertos en la materia (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
<Esquema E>
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En la Etapa E-a, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse mediante hidrogenación de un compuesto de fórmula (XVIII) en condiciones de hidrogenólisis conocidas, por ejemplo, en presencia de un catalizador de metal adecuado en una atmósfera de hidrógeno, o en presencia de fuentes de hidrógeno, tales como ácido fórmico y 25 formiato amónico, en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador de metal preferido se selecciona entre, por ejemplo, catalizadores de níquel, tales como níquel Raney, Pd-C, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino, platinocarbono, rutenio-carbono, Fe, Zn, Sn y SnCl2. Los ejemplos de disolventes inertes orgánicos acuosos o no acuosos adecuados incluyen, pero sin limitación, alcoholes, tales como metanol, etanol y metanol amónico; éteres, tales 30 como THF y 1,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2-dicloroetano y cloroformo; y ácido acético; o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a 150 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a 80 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 4 días, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión que varía de
35 aproximadamente 1 a 100 atm, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 atm.
En la Etapa E-b, un compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse mediante reducción de un compuesto de fórmula (X). La reducción puede realizarse en presencia de un agente de reducción adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente de reducción preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, tal como borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, complejo de borano e hidruro de diisobutilaluminio. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de aproximadamente -78 a 100 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -70 a 60 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 30 minuto a un día. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoholes, tales
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5 como metanol y etanol; e hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono.
En la Etapa E-c, un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse mediante alquilación (reacción de Mitsunobu) usando un alcohol correspondiente en un disolvente orgánico en presencia de azodicarboxilatos, tales como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarboxilato de di-terc-butilo como un reactivo de acoplamiento. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen disolventes, tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN y tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -20 a 180 ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0 a 120 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 30 minutos a 48 horas, más preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
15 En la Etapa E-d, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XX) mediante desprotección con reactivos, tales como hidrazina en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen disolventes, tales como agua, metanol y etanol. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a 150 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50 a 100 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 24 horas.
Cuando LG es un grupo saliente adecuado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, yoduro, bromuro y cloruro, en la Etapa E-e, un compuesto de fórmula (XXI) puede prepararse mediante sulfonilación o
25 sustitución con halógeno de un compuesto de fórmula (XIX) en, por ejemplo, una condición de sulfonilación conocida
o condiciones de halogenación conocidas en un disolvente inerte.
 terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro de potasio, hidruro sódico e hidruro potásico; y una amina, tal como TEA, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina y dimetilaminopiridina. Los ejemplos de disolventes orgánicos inertes acuosos o no acuosos adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol y etanol; éteres, tales como THF y 1,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarburos halogenados, tales como DCM, 1,2-dicloroetano
35 y cloroformo; y piridina; y mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 ºC a 200 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20 a 100 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 10 minutos a 4 días, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a 24 horas.
En caso de halogenación, los ejemplos de fuentes de halógeno incluyen fuentes, tales como cloruro de tionilo, Nbromosuccinimida, N-clorosuccinimida, yodo, bromo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, tetracloruro de carbono y tetrabromuro de carbono. En la reacción de halogenación, la reacción puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal como trifenilfosfina. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen disolventes, tales como THF, 1,4-dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tolueno y DMF.
45 En la Etapa E-f, un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXI) mediante una reacción de sustitución con un grupo azida. La reacción puede realizarse con un reactivo adecuado en un disolvente inerte. Un reactivo preferido se selecciona entre, por ejemplo, azida de litio, azida sódica, azida potásica y azida de cesio. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de aproximadamente 20 a 150 ºC, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50 a 120 ºC. Los tiempos de reacción son, en general, de aproximadamente 30 minutos a 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora a 24 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen disolventes, tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN y DMSO.
En la Etapa E-g, un compuesto de fórmula (IV-b) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXII) 55 mediante una reacción de hidrogenación por el método descrito en la Etapa E-a anterior.
Todos los materiales de partida e intermedios en la siguiente síntesis pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por los métodos convencionales conocidos para los expertos en la materia, por lo demás indicados en la parte de síntesis de intermedios.
Parte de síntesis de intermedios
Los intermedios se preparan de la siguiente manera.
65
5
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25
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45
55
65
Intermedio 1:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 3-(Bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo
Una mezcla de 2-cloro-3-metilisonicotinato de etilo (4,0 g, 20,0 mmol), N-bromosuccinimida (3,7 g, 21,0 mmol) y peróxido de dibenzoílo (0,49 g, 2,0 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción (suspensión) se filtra a través de una capa de Celite™ (Celite Corporation) y se lava con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentra para dar un aceite de color amarillo claro. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (10:1) para dar 4,1 g (rendimiento del 73 %) del compuesto del título en forma de un líquido de color amarillo claro.
El símbolo "δ" se escribe "delta" en lo sucesivo en el presente documento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,03 (2H, s), 4,46 (2H, c, J = 7,1 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 2>:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual) (Intermedio 1)
Una mezcla (suspensión) de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (698 mg, 2,5 mmol, Etapa 1), clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (643 mg, 2,5 mmol, Amina 1, enantiómero individual) y carbonato de cesio (3,3 g, 10,0 mmol) en THF (20 ml) se calienta a la temperatura de reflujo durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtra a través de una capa de Celite™ y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra para dar una suspensión de color pardo. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de NH eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 300 mg (rendimiento del 32 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71-7,65 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, c, J = 8,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M-H)-.
Intermedio 2:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (540 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1), clorhidrato de 1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (490 mg, 1,8 mmol, Amina 2, enantiómero individual) y trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) como base de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,75 (1H, c, J = 7,4 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
Intermedio 3:
4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (185 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1,0 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (257 mg, 1,0 mmol, Amina 3) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,81-4,72 (3H, m), 4,32 (2H, s), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M+H)-.
Intermedio 4:
4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 44 % (154 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1,0 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (239 mg, 1,0 mmol, Amina 4) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1.
imagen37
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,42 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 55,3, 4,0 Hz), 4,74 (2H, s), 4,55 (2H, td, J = 13,3, 4,2 Hz), 4,32 (2H, s), 2,20 (3H, s), EM (IEN) m/z: 354 (M+H)+, 352 (M+H)-.
5 Intermedio 5:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero
individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 48 % (178 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (279 mg, 1,0 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (253 mg, 1,0 mmol, Amina 5, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,7, 4,0 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,54
15 (2H, td, J = 13,6, 4,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 368 (M+H)+.
Intermedio 6:
4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
<Etapa 1>: 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (racemato)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (1,9 g, aceite incoloro) a partir de 2-cloro-3
25 etilisonicotinato de metilo (2,0 g, 9,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,85 (1H, c, J = 7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 2,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 2>:
4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato) (Intermedio 6)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 20 % (41 mg, aceite de color pardo pálido) a partir de 3-(1
35 bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (175 mg, 0,53 mmol, Etapa 1, racemato) y clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (146 mg, 0,53 mmol, Amina 3) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
Intermedio 7:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero
individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (137 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de
45 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (175 mg, 0,53 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (164 mg, 0,57 mmol, Amina 6, enantiómero individual) y bicarbonato sódico (240 mg, 2,3 mmol) como base de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,19-5,74 (2H, m), 4,74 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,42 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 404 (M+H)+, 402 (M+H)-.
Intermedio 8:
4-cloro-2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero 55 individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 47 % (104 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (156 mg, 0,57 mmol, Amina 7, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 10,3, 1,5 Hz), 5,77 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, c, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M+H)-.
65
5
15
25
35
45
55
65
Intermedio 9:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 63 % (146 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (165 mg, 0,57 mmol, Amina 8, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73-7,70 (2H, m), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,81 (2H, c, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 406 (M+H)+, 404 (M+H)-.
Intermedio 10:
4-cloro-2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 61 % (140 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (163 mg, 0,57 mmol, Amina 9, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,83 (2H, c, J = 8,5 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,85 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M+H)-.
Intermedio 11:
4-cloro-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (131 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil)etanamina (124 mg, 0,57 mmol, Amina 10, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,78 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,40-4,31 (3H, m), 4,01 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
Intermedio 12:
4-cloro-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin -1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (132 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)metanamina (138 mg, 0,57 mmol, Amina 11) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,80-4,72 (4H, m), 4,33 (2H, s), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+, 356 (M-H)-.
Intermedio 13:
4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (158 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3il)metanamina (147 mg, 0,57 mmol, Amina 12) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73-7,69 (2H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,3, 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,36 (2H, s), EM (IEN) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
Intermedio 14:
4-cloro-2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (177 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina 13) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,43 (1H,
5
15
25
35
45
55
65
d, J = 8,1 Hz), 4,79-4,70 (4H, m), 4,39 (2H, s), 3,99 (3H, s), EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+.
Intermedio 15:
4-cloro-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (132 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin3-il)metanamina (156 mg, 0,57 mmol, Amina 14) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,60 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,78-4,70 (4H, m), 4,33 (2H, s), EM (IEN) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M-H)-.
Intermedio 16:
4-cloro-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 47 % (102 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (154 mg, 0,57 mmol, Amina 15, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,69-2,54 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
Intermedio 17:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (157 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3il)etanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina 16, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,25 (2H, m), 6,15 (1H, tt, J = 55,3, 4,5 Hz), 5,75 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
Intermedio 18:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (152 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (172 mg, 0,57 mmol, Amina 17, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 53,1, 4,5 Hz), 5,75 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, td, J = 12,6, 1,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
Intermedio 19:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 51 % (112 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)propan-1-amina (154 mg, 0,57 mmol, Amina 18, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70-7,67 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,222,10 (2H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
Intermedio 20:
4-cloro-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin -1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (31 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (38 mg, 0,14 mmol) y clorhidrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2il)metanamina (35 mg, 0,14 mmol, Amina 19) de una manera similar al Intermedio 2.
5
15
25
35
45
55
65
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,85 (2H, s), 4,70 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,51 (2H, s), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+, 356 (M-H)-.
Intermedio 21:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 56 % (133 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3il)etanamina (174 mg, 0,57 mmol, Amina 20, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, td, J = 13,1, 1,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,0 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 422 (M+H)+, 420 (M-H)-.
Intermedio 22:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (198 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3il)etanamina (152 mg, 0,57 mmol, Amina 21, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,69-7,66 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 55,5, 4,2 Hz), 5,69 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, td, J = 13,4, 4,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,90 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 384 (M+H)+.
Intermedio 23:
4-cloro-2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 46 % (98 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)metanamina (148 mg, 0,57 mmol, Amina 22) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,93 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 10 Hz), 4,87-4,79 (4H, m), 4,37 (2H, s), EM (IEN) m/z: 376 (M+H)+, 374 (M-H)-.
Intermedio 24:
4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (134 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)metanamina (148 mg, 0,57 mmol, Amina 23) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,15 (1H, s), 7,74-7,26 (2H, m), 4,86-4,77 (4H, m), 4,36 (2H, s), EM (IEN) m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.
Intermedio 25:
4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (340 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (214 mg, 0,81 mmol) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (200 mg, 0,74 mmol, Amina 24, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26-7,23 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,7, 4,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 19,8 Hz), 1,71 (3H, 1H, d, J = 7,3 Hz).
Intermedio 28:
4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (136 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (143 mg, 0,57 mmol, Amina 27, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2.
imagen38
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,21-7,17 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,10 (1H, tt, J = 55,1, 4,0 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,18 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17,9 Hz), 2,23 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 6,9 Hz), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
5 Intermedio 29:
4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 55 % (127 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (165 mg, 0,57 mmol, Amina 28, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,24 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,75 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,44-4,36 (3H, m), 4,04 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,71 (3H, d, J = 7,4 Hz), EM (IEN) m/z: 405 (M+H)+, 403 (M-H)-.
15 Intermedio 31:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero
individual; antípodo del Intermedio 2)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (135 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etanamina (154 mg, 0,57 mmol, Amina 37, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H,
25 d, J = 1,5 Hz), 5,75 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,76 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
Intermedio 32:
4-cloro-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (165 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina 29, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2.
35 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,91 (1H, tt, J = 53,1, 2,8 Hz), 5,81 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 389 (M+H)+, 387 (M-H)-.
Intermedio 33:
4-cloro-2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (177 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina
45 (143 mg, 0,57 mmol, Amina 30, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,07 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 5,73 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,16 (2H, td, J = 13,2, 3,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,9 Hz), 2,34 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
Intermedio 34:
4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (154 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3
55 (bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3metoxifenil)etanamina (152 mg, 0,57 mmol, Amina 31, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,96-6,90 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 5,75 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,22 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,03 (1H, t, J = 18,3 Hz), 3,85 (3H, s), 1,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 383 (M+H)+, 381 (M-H)-.
Intermedio 35:
4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
65 El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 35 % (74 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metilo (150 mg, 0,57 mmol) y clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3
5
15
25
35
45
55
65
metoxifenil)metanamina (144 mg, 0,57 mmol, Amina 32) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,92-6,85 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,21 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,85 (3H, s), EM (IEN) m/z: 369 (M+H)+, 367 (M-H)-.
Intermedio 36:
4-cloro-3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mezcla diastereomérica)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 12 % (40 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2cloroisonicotinato de metilo (262 mg, 0,94 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (200 mg, 0,85 mmol, Amina 2, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
Intermedio 37:
4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 24 % (63 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de (6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (206 mg, 0,86 mmol, Amina 4) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 368 (M+H)+, 366 (M-H)-.
Intermedio 38:
4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 16 % (45 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(1-bromoetil)-2cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (223 mg, 0,86 mmol, Amina 12) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
Intermedio 39:
4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (225 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,72 mmol) y clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2difluoroetoxi)fenil)metanamina (195 mg, 0,75 mmol, Amina 33) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,25 (2H, td, J = 12,8, 4,4 Hz), EM (IEN) m/z: 373 (M+H)+, 371 (M-H)-.
Intermedio 40:
4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
<Etapa 1>: 4-cloro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
A una solución de 2-cloro-3-ciano-6-metilisonicotinato de etilo (1,0 g, 4,5 mmol) en EtOH (14,8 ml) se añadió níquel Raney (100 mg, RANEY 2800 NICKEL) y la mezcla se agita a 60 ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 2 días. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se filtra a través de una capa de Celite™. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (1:1), y la muestra recogida se recristaliza en THF / n-hexano para dar 91 mg (rendimiento del 11 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,12 (1H, s a), 7,58 (1H, s), 4,41 (2H, s), 2,57 (3H, s), EM (IEN) m/z: 183 (M+H)+.
<Etapa 2>:
4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (Intermedio 40)
Una mezcla de 4-cloro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (91 mg, 0,50 mmol, Etapa 1), 5-(clorometil)3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (119 mg, 0,50 mmol, Etapa 3 en Amina 3) e hidruro sódico (40 mg, 0,99 mmol) en DMA (1,7 ml) se agita durante 1 hora a ta. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado y los volátiles se retiran. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (2:1) para dar 65 mg (rendimiento del 34 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,10
imagen39
5 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,80-4,72 (4H, m), 4,27 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+.
Intermedio 41:
4-cloro-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (460 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1,26 mmol) y clorhidrato de (3-metil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil)metanamina (353 mg, 1,38 mmol, Amina 34) de una manera similar al Intermedio 2.
15 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,14-7,12 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,74 (2H, s), 4,39-4,30 (4H, m), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
Intermedio 42:
4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (467 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1,26 mmol) y clorhidrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil)etanamina (373 mg, 1,38 mmol, Amina 69, enantiómero individual) de una manera similar al
25 Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,40-4,31 (3H, m), 4,02 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,26 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 385 (M+H)+, 383 (M-H)-.
Intermedio 43:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mezcla
diastereomérica)
35 El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 24 % (134 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3-(1bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (400 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de 1(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (399 mg, 1,6 mmol, Amina 5, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 382 (M+H)+, 380 (M-H)-.
Intermedio 44:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mezcla
diastereomérica)
45 El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 17 % (100 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3-(1bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (400 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de 1(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (431 mg, 1,6 mmol, Amina 16, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. (IEN) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M-H)-.
Intermedio 45:
4-cloro-3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
55 El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (137 mg, aceite de color pardo) a partir de 3-(1bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 6, racemato) y clorhidrato de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (200 mg, 0,79 mmol, Amina 34) de una manera similar al Intermedio
2. (IEN) m/z: 385 (M+H)+.
Intermedio 46:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
65 El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 61 % (260 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3
imagen40
(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (300 mg, 1,08 mmol) y clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (337 mg, 1,19 mmol, Amina 36, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (1H, s), 5,74 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,70-2,55 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
Intermedio 47:
ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de metilo (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (540 mg, 1,40 mmol, Intermedio 2, enantiómero individual), acetato de paladio (II) (190 mg, 0,84 mmol), 1,3bis(difenilfosfino)propano (115 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (0,58 ml, 4,20 mmol) en DMF/MeOH (2,5:1, 14 ml) se calienta a 100 ºC en una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a ta y se diluye con agua. La mezcla se filtra a través de una capa de Celite™ y el filtrado se extrae con un disolvente mixto de n-hexano / EtOAc (1:1). Los extractos combinados se lavan con agua y salmuera. El extracto orgánico se seca sobre sulfato sódico, se filtra y los volátiles se retiran. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (1:1 a 1:4) para dar 300 mg (rendimiento del 52 %) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,77 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,85-4,71 (3H, m), 4,47 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 410 (M+H)+, 408 (M-H)-.
<Etapa 2>:
ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual) (Intermedio 47)
A una solución de 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxilato de metilo (300 mg, 0,73 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) en THF (8,0 ml) se añade hidróxido sódico acuoso 2 M (1,1 ml, 2,2 mmol) a ta y la mezcla de reacción se agita durante una noche a ta. La mezcla de reacción se neutraliza mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 M (1,1 ml, 2,2 mmol). La mezcla se extrae con DCM y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado y los volátiles se retiran para dar 297 mg (rendimiento de >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,80 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06-8,02 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,5 Hz), 4,53 (1H, J = 19,8 Hz), 2,21 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), no se observa una señal debida a COOH, EM (IEN) m/z: 396 (M+H)+, 394 (M-H)-.
Intermedio 48:
ácido 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de metilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (236 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0,76 mmol, Intermedio 5, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,43 (1H, s), 6,13 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 5,76 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,81 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,53 (2H, td, J = 13,9, 4,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,03 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.
<Etapa 2>:
ácido 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual) (Intermedio 48)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (200 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-(1-(6(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de metilo (236 mg, 0,60 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47.
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RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,39 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 5,50 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,62-4,47 (3H, m), 2,16 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = 7,3 Hz), no se observa una señal debida a COOH, EM (IEN) m/z: 378 (M+H)+, 376 (M-H)-.
Intermedio 49:
clorhidrato de 4-amino-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
<Etapa 1>:
N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (200 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,42 mmol, Intermedio 4) de una manera similar al Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, s a), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 53,5, 4,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,57-4,52 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, s), EM (IEN) m/z: 377 (M+H)+, 375 (M-H)-.
<Etapa 2>:
clorhidrato de 4-amino-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (Intermedio 49)
A una solución de N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida (200 mg, 0,54 mmol, Etapa 1) en THF (5,0 ml) se añade ácido clorhídrico acuoso (3,0 ml) a ta. La mezcla de reacción se agita a 90 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra para dar 220 mg (rendimiento de >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (2H, s a), 8,07 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,37 (1H, tt, J = 54,9, 3,5 Hz), 4,69 (2H, s), 4,55 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 4,35 (2H, s), 2,13 (3H, s), EM (IEN) m/z: 335 (M+H)+, 333 (M-H)-.
Intermedio 50:
clorhidrato de 4-amino-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (64 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (65 mg, 0,17 mmol, Ejemplo 35, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 49. EM (IEN) m/z: 349 (M+H)+, 347 (M-H)-.
Intermedio 51:
clorhidrato de 4-amino-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (44 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (44 mg, 0,10 mmol, Ejemplo 61, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 49. EM (IEN) m/z: 387 (M+H)+, 385 (M-H)-.
Intermedio 52:
clorhidrato de 4-amino-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (127 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (120 mg, 0,31 mmol, Ejemplo 126, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 49. EM (IEN) m/z: 348 (M+H)+, 346 (M-H)-.
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Intermedio 53:
4-(aminometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
<Etapa 1>:
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carbonitrilo (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (200 mg, 0,52 mmol, Intermedio 2, enantiómero individual), cianuro de cinc (300 mg, 1,56 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (42 mg, 0,052 mmol) en DMF (5 ml) se calienta a 150 ºC durante 30 min mediante irradiación de microondas. La mezcla se filtra a través de una capa de Celite™. El lecho de Celite™ se lava con agua y EtOAc. El filtrado se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (3:1) para dar 160 mg (rendimiento del 80 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,88 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,45 (1H, s), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,77 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,61 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 2,24 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3Hz), EM (IEN) m/z: 377 (M+H)+.
<Etapa 2>:
4-(aminometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual) (Intermedio 53)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (110 mg, aceite incoloro) a partir de 2-(1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carbonitrilo (150 mg, 0,39 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,11 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,03 (2H, s), 2,21 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz) (no se observa señal debida a NH2), EM (IEN) m/z: 381 (M+H)+.
Intermedio 54:
4-cloro-2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 54 % (130 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (180 mg, 0,64 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3il)metanamina (140 mg, 0,64 mmol, Amina 18) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,73-7,67 (2H, m), 7,12-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,78 (2H, s), 4,34 (2H, s), EM (IEN) m/z: 370 (M+H)+.
Intermedio 55:
4-cloro-2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (120 mg, sólido de color pardo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (100 mg, 0,36 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(4fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (120 mg, 0,43 mmol, Amina 39, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. EM (IEN) m/z: 398 (M+H)+.
Intermedio 56:
4-cloro-2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (140 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,73 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(3fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (240 mg, 0,86 mmol, Amina 40, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. EM (IEN) m/z: 398 (M+H)+.
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Intermedio 57:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (160 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,73 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanamina (290 mg, 0,86 mmol, Amina 41, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. EM (IEN) m/z: 449 (M+H)+.
Intermedio 58:
4-cloro-2-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 48 % (290 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (400 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-((4fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (410 mg, 1,6 mmol, Amina 42, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 9,5, 5,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 5,72 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,35 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 414 (M+H)+.
Intermedio 59:
4-cloro-2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (270 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (400 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(4clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0,87 mmol, Amina 43, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 414 (M+H)+.
Intermedio 60:
4-cloro-2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 57 % (190 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (220 mg, 0,79 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(3,4difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0,87 mmol, Amina 44, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 19,1, 8,8 Hz), 7,02-6,96 (1H, m), 6,89-6,85 (1H, m), 5,75 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,33 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 416 (M+H)+.
Intermedio 61:
4-cloro-2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (160 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(4cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (200 mg, 0,72 mmol, Amina 45, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,24 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (2H, s), 5,84 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,58 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+.
Intermedio 62:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (220 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (260 mg, 0,93 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 5-(1aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (250 mg, 0,93 mmol, Amina 46, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, s), 5,69 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,42-4,20 (4H, m), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 385 (M+H)+.
imagen44
Intermedio 63:
2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (enantiómero individual)
A una solución de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,63 mmol, Ejemplo 17, enantiómero individual) y piridina (250 mg, 3,1 mmol) en DCM (5 ml) se añade cloruro de 2-cloroacetilo (89 mg, 0,79 mmol) a ta. La mezcla se agita durante 1 hora a ta y la mezcla se diluye con agua. La mezcla se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con nhexano / EtOAc (3:1 a 1:1) para dar 270 mg (rendimiento del 96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (1H, s a), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,74 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,78-4,68 (3H, m), 4,28-4,21 (3H, m), 3,61 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 443 (M+H)+.
Intermedio 64:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (200 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (240 mg, 0,79 mmol, Amina 47, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,54 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,85 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,47 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,13 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,58 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 422 (M+H)+.
Intermedio 65:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (210 mg, aceite de color pardo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (200 mg, 0,72 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (230 mg, 0,86 mmol, Amina 48, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,37 (1H, s), 5,77 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,98-4,86 (2H, m), 4,61 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,4 Hz), EM (IEN) m/z: 387 (M+H)+.
Intermedio 66:
4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (320 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (300 mg, 1,1 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(4-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina (330 mg, 1,1 mmol, Amina 49, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,20 (1H, s), 5,69 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 4,42 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,26 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+.
Intermedio 67:
4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 51 % (170 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (250 mg, 0,90 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanamina (230 mg, 0,90 mmol, Amina 50) de una manera similar al Intermedio 2.
imagen45
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,39 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,93 (1H, c, J = 8,3 Hz), 4,58 (2H, s), 2,28 (3H, s), EM (IEN) m/z: 373 (M+H)+.
Intermedio 68:
4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (360 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1,3 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y (5-metil-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (410 mg, 1,3 mmol, Amina 51) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,78-4,70 (4H, m), 4,32 (2H, s), 2,19 (3H, s), EM (IEN) m/z: 404 (M+H)+.
Intermedio 69:
4-cloro-2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 72 % (360 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (350 mg, 1,3 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina (410 mg, 1,3 mmol, Amina 52) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,6, 4,0 Hz), 4,86 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,27 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,24 (3H, s), EM (IEN) m/z: 354 (M+H)+.
Intermedio 70:
4-cloro-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (520 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (600 mg, 2,2 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (5-metil-6(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina (480 mg, 2,2 mmol, Amina 53) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75-7,74 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,46 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,38 (2H, s), 2,57 (3H, s), EM (IEN) m/z: 340 (M+H)+.
Intermedio 71:
4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (300 mg, aceite de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (250 mg, 0,90 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (3-cloro-4(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (250 mg, 0,90 mmol, Amina 54) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,40 (2H, c, J = 8,1 Hz), 4,33 (2H, s), EM (IEN) m/z: 391 (M+H)+.
Intermedio 72:
4-cloro-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (300 mg, sólido de color pardo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (270 mg, 0,96 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (260 mg, 0,96 mmol, Amina 55, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,71 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,80-4,68 (2H, m), 4,62 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 387 (M+H)+.
Intermedio 73:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (340 mg, aceite de color pardo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (390 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (374 mg, 1,4 mmol, Amina 56, enantiómero individual) de una manera
imagen46
similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,80-1,68 (6H, m), EM (IEN) m/z: 382 (M+H)+.
Intermedio 74:
4-cloro-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 22 % (42 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (170 mg, 0,61 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (4-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina (230 mg, 0,51 mmol, Amina 57) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 1. EM (IEN) m/z: 372 (M+H)+.
Intermedio 75:
4-cloro-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (120 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (130 mg, 0,48 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina (130 mg, 0,48 mmol, Amina 58) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,15 (1H, s), 4,85 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,75-2,57 (2H, m), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 386 (M+H)+.
Intermedio 76:
4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (360 mg, sólido de color pardo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (390 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (350 mg, 1,4 mmol, Amina 59, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,11 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,21 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9 y 3,9 Hz), 5,68 (1H, c, J = 7,1 Hz), 1,98 (2H, s), 4,27 (2H, td, J = 13,0 y 3,9 Hz), 2,25 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 368 (M+H)+.
Intermedio 77:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 53 % (420 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (580 mg, 1,8 mmol, Amina 60, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,72-7,70 (2H, m), 6,06 (1H, tt, J = 53,1, 4,8 Hz), 5,26 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 438 (M+H)+.
Intermedio 78:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (450 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (480 mg, 1,8 mmol, Amina 61, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,75 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,74-2,59 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 420 (M+H)+.
imagen47
Intermedio 79:
4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 63 % (400 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (470 mg, 1,7 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (460 mg, 1,6 mmol, Amina 62, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (1H, d, 5,1 Hz), 8,24 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,25 (1H, s), 5,48 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,71 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,31 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,88-2,70 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 400 (M+H)+.
Intermedio 80:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (1200 mg, sólido amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (1000 mg, 3,6 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (1030 mg, 3,6 mmol, Amina 63, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,69 (2H, m), 5,75 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,831,71 (6H, m), EM (IEN) m/z: 402 (M+H)+.
Intermedio 81:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 89 % (560 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (460 mg, 1,6 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanamina (440 mg, 1,6 mmol, Amina 64, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. EM (IEN) m/z: 384 (M+H)+.
Intermedio 82:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 44 % (240 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (370 mg, 1,3 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-cloro-6((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanamina (450 mg, 1,3 mmol, Amina 65, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73-7,71 (2H, m), 5,81 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,01 (2H, c, J = 8,6 Hz), 1,79 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 420 (M+H)+.
Intermedio 83:
4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (580 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (4-(2,2difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina (430 mg, 1,8 mmol, Amina 66) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,79-6,74 (1H, m), 6,10 (1H, tt, J = 54,9 y 4,4 Hz), 4,73 (2H, s), 4,29 (2H, s), 4,18 (2H, td, J = 13,2 y 3,7Hz), 2,22 (3H, s), EM (IEN) m/z: 353 (M+H)+.
Intermedio 84:
4-cloro-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (560 mg, sólido incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (6-metil-5-(2,2,2trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanamina (460 mg, 1,8 mmol, Amina 67) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 4,75 (2H, c, J = 8,3 Hz), 4,59 (2H, s), 2,52 (3H, s), EM (IEN) m/z: 373 (M+H)+.
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Intermedio 85:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 35 % (230 mg, aceite de color pardo pálido) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (430 mg, 1,8 mmol, Amina 68, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,85 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 354 (M+H)+.
Intermedio 86:
ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (200 mg, 0,49 mmol, Intermedio 9, enantiómero individual), acetato de paladio (II) (33 mg, 0,15 mmol, 1,3bis(difenilfosfino)propano (20 mg, 0,049 mmol) y trietilamina (150 mg, 1,5 mmol) en DMF / EtOH (2:1, 14 ml) se calienta a 100 ºC durante una noche en una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla se diluye con agua y se filtra a través de una capa de Celite™. El lecho de Celite™ se lava con un disolvente mixto de EtOAc / tolueno (2:1). El filtrado se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La capa orgánica se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc
(1:1 a 1:2) para dar 160 mg (rendimiento del 73 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,77 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,87-4,76 (3H, m), 4,55-4,46 (3H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 444 (M+H)+.
<Etapa 2>:
ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 100 % (150 mg, sólido de color amarillo) a partir de 2-(1(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (160 mg, 0,36 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. EM (IEN) m/z: 416 (M+H)+.
Intermedio 87:
ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 67 % (440 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-1-ona (600 mg, 1,5 mmol, Intermedio 17, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,3 y 4,3 Hz), 5,77 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,64-4,46 (5H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,4 Hz), EM (IEN) m/z: 426 (M+H)+.
<Etapa 2>:
ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (310 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 2
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(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (440 mg, 1,0 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 3,4 Hz), 5,52-5,44 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,69-4,58 (3H, m), 1,69 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 398 (M+H)+.
Intermedio 88:
ácido 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
<Etapa 1>:
2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 58 % (390 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (620 mg, 1,7 mmol, Intermedio 41) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,49 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,34 (2H, c, J = 8,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 409 (M+H)+.
<Etapa 2>:
ácido 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (350 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (390 mg, 1,0 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,18-7,14 (2H, s), 7,03-7,00 (1H, m), 4,76-4,64 (6H, m), 2,14 (3H, s), EM (IEN) m/z: 381 (M+H)+.
Intermedio 89:
ácido 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
<Etapa 1>:
2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (380 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (580 mg, 1,6 mmol, Intermedio 83) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,10 (1H, td, J = 54,9 y 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,49 (2H, c, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, td, J = 13,2 y 4,4 Hz), 2,22 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 391 (M+H)+.
<Etapa 2>:
ácido 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (350 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (390 mg, 1,0 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. EM (IEN) m/z: 363 (M+H)+.
Intermedio 90:
ácido 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico <Etapa 1 >: 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (560 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (850 mg, 2,3 mmol, Intermedio 3) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97-7,55 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,80-4,71 (6H, m), 4,54-4,47 (2H, c, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 410 (M+H)+.
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<Etapa 2>:
ácido 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (450 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 2((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxilato de etilo (550 mg, 1,3 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,84 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,98 (2H, c, J = 9,3 Hz), 4,73 (2H, s), 4,70 (2H, s), 2,14 (3H, s), EM (IEN) m/z: 382 (M+H)+.
Intermedio 91: 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, Intermedio 2, enantiómero individual), formiato de fenilo (32 mg, 0,26 mmol, enantiómero individual), acetato de paladio (II) (0,87 mg, 0,039 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) en MeCN (1,0 ml) se calienta a 80 ºC durante una noche (T. Ueda et al, Org. Lett., 2012, 14, 3100-3103). La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (2:1 a 1:2) para dar 45 mg (rendimiento del 74 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,50-7,43 (3H, m), 7,34-7,20 (3H, m), 5,77 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,74 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,20 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 472 (M+H)+.
Intermedio 92:
ácido 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
<Etapa 1>:
2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (320 mg, aceite de color pardo) a partir de 4-cloro-2((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (500 mg, 1,3 mmol, Intermedio 24) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,86-4,75 (6H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,1 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 430 (M+H)+.
<Etapa 2>:
ácido 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 100 % (300 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 2((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (320 mg, 0,75 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08-8,06 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,86-4,77 (6H, m), EM (IEN) m/z: 402 (M+H)+.
Intermedio 93: 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (220 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1-(6(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (290 mg, 0,74 mmol, Intermedio 61, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,64 (1H, s), 5,86 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,55-4,47 (3H, m), 2,56 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 426 (M+H)+.
Intermedio 94: 2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (250 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0,70 mmol, Intermedio 64, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86.
imagen51
RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,53 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,97 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,56-4,47 (3H, m), 2,57 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 460 (M+H)+.
Intermedio 95: 2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 63 % (120 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,40 mmol, Intermedio 66, enantiómero individual) y formiato de fenilo (95 mg, 0,78 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,99 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,35-7,18 (4H, m), 5,72 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,39 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,25 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 472 (M+H)+.
Intermedio 96: 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 52 % (37 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro-2(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (58 mg, 0,15 mmol, Intermedio 65, enantiómero individual) y formiato de fenilo (37 mg, 0,30 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36-7,20 (4H, m), 5,79 (1H, c, J = 7,3 Hz), 5,00 (1H, s), 4,98 (1H, s), 4,93-4,82 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,4 Hz), EM (IEN) m/z: 473 (M+H)+.
Intermedio 97: 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (220 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,62 mmol, Intermedio 39) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,37-7,18 (7H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9 y 3,4 Hz), 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, s), 4,22 (2H, td, J = 13,2 y 4,4 Hz), EM (IEN) m/z: 459 (M+H)+.
Intermedio 98: 2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (210 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0,57 mmol, Intermedio 62, enantiómero individual) y formiato de fenilo (140 mg, 1,1 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,40 (2H, m), 7,34-7,20 (4H, m), 5,72 (1H, c, J = 7,4 Hz), 4,65 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 2,10 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 471 (M+H)+.
Intermedio 99: 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 49 % (180 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0,76 mmol, Intermedio 71) y formiato de fenilo (190 mg, 1,5 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,19 (7H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,39 (2H, c, J = 8,1 Hz), EM (IEN) m/z: 477 (M+H)+.
Intermedio 100: 2-((6-(2,2-Difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (300 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0,79 mmol, Intermedio 4) y formiato de fenilo (190 mg, 1,5 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48-7,43 (3H, m), 7,34-7,21 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,3 y 4,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (2H, td, J = 13,6 y 4,2 Hz), 2,18 (3H, s), EM (IEN) m/z: 440 (M+H)+.
imagen52
Intermedio 101: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (220 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-1-ona (230 mg, 0,62 mmol, Intermedio 13) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,35-7,22 (4H, m), 6,15 (1H, tt, J = 55,3 y 4,2 Hz), 4,78 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,58 (2H, td, J = 13,4 y 4,1 Hz), EM (IEN) m/z: 460 (M+H)+.
Intermedio 102: 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (130 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-((5metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (170 mg, 0,46 mmol, Intermedio 67) y formiato de fenilo (110 mg, 0,91 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48-7,22 (6H, m), 5,05 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,95-4,80 (2H, m), 2,27 (3H, s), EM (IEN) m/z: 459 (M+H)+.
Intermedio 103: 2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (250 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (270 mg, 0,72 mmol, Intermedio 84) y formiato de fenilo (180 mg, 1,4 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,49-7,44 (2H, m), 7,35-7,25 (3H, m), 4,96 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,74 (2H, c, J = 8,3 Hz), 2,48 (3H, s).
Intermedio 104: 2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (90 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermedio 42, enantiómero individual) y formiato de fenilo (64 mg, 0,52 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49-7,42 (2H, m), 7,28-7,15 (5H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,4 Hz), 4,80 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,32 (2H, c, J = 8,0 Hz), 2,22 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 471 (M+H)+.
Intermedio 105: 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 49 % (60 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,27 mmol, Intermedio 28, enantiómero individual) y formiato de fenilo (67 mg, 0,61 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. EM (IEN) m/z: 453 (M+H)+.
Intermedio 106: 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (50 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (70 mg, 0,17 mmol, Intermedio 29, enantiómero individual) y formiato de fenilo (42 mg, 0,35 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. EM (IEN) m/z: 491 (M+H)+.
Intermedio 107: 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 70 % (86 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermedio 25, enantiómero individual) y formiato de fenilo (63 mg, 0,52 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. EM (IEN) m/z: 473 (M+H)+.
Intermedio 108: 2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (220 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-cloro
imagen53
2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,62 mmol, Intermedio 68) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. EM (IEN) m/z: 490 (M+H)+.
Intermedio 109: 2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 56 % (154 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0,62 mmol, Intermedio 85, enantiómero individual) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,22 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,46 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,56 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 440 (M+H)+.
Intermedio 110: 2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (130 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,40 mmol, Intermedio 74) y formiato de fenilo (99 mg, 0,81 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06-8,04 (2H, m), 7,46 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 7,17 (1H, s), 4,90 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,41 (2H, c, J = 7,8 Hz), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 458 (M+H)+.
Intermedio 111: 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (200 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (240 mg, 0,68 mmol, Intermedio 69) y formiato de fenilo (170 mg, 1,4 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05-8,04 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 7,15 (1H, s), 6,10 (1H, tt, J = 54,9 y 3,9 Hz), 4,89 (4H, m), 4,25 (2H, tt, J = 12,6 y 3,9 Hz), 2,23 (3H, s), EM (IEN) m/z: 440 (M+H)+.
Intermedio 112: 2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (240 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,74 mmol, Intermedio 70) y formiato de fenilo (180 mg, 1,5 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,22 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,87 (2H, s), 4,79 (2H, s), 2,55 (3H, s), EM (IEN) m/z: 426 (M+H)+.
Intermedio 113: 2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (130 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,39 mmol, Intermedio 72, enantiómero individual) y formiato de fenilo (95 mg, 0,78 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02-8,00 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,36-7,27 (3H, m), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 4,73 (2H, c, J = 8,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 473 (M+H)+.
Intermedio 114: 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (93 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermedio 73, enantiómero individual) y formiato de fenilo (64 mg, 0,52 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04-8,00 (2H, m), 7,48-7,21 (5H, m), 5,76 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,83 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51-4,43 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,79-1,60 (6H, m), EM (IEN) m/z: 468 (M+H)+.
imagen54
Intermedio 115: 2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 41 % (30 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-cloro-2((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,4-c]piridin-1-ona (60 mg, 0,16 mmol, Intermedio 75) y formiato de fenilo (38 mg, 0,31 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,06-8,03 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,34-7,22 (3H, m), 7,13 (1H, s), 4,89 (2H, s), 4,88 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,19 (3H, s), EM (IEN) m/z: 472 (M+H)+.
Intermedio 116: 2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (310 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,60 mmol, Intermedio 18, enantiómero individual) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04-8,14 (2H, m), 7,48-7,43 (3H, m), 7,35-7,21 (3H, m), 6,17-5,73 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,71 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,18 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 504 (M+H)+.
Intermedio 117: 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (91 mg, sólido incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1-(5(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,27 mmol, Intermedio 76, enantiómero individual) y formiato de fenilo (66 mg, 0,54 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,99 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,24 (2H, m), 7,17 (1H, s), 6,09 (2H, tt, J = 54,6, 4,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,24 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,22 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 454 (M+H)+.
Intermedio 118: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 70 % (130 mg, aceite de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,34 mmol, Intermedio 77, enantiómero individual) y formiato de fenilo (84 mg, 0,69 mmol) de una manera similar al Intermedio
91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 6,05 (1H, tt, J = 53,1, 4,9 Hz), 5,78 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,75 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 19,1 Hz), 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 524 (M+H)+.
Intermedio 119: 2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 72 % (250 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-1-ona (320 mg, 0,79 mmol, Intermedio 79, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. EM (IEN) m/z: 438 (M+H)+.
Intermedio 120: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (230 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,62 mmol, Intermedio 80, enantiómero individual) y formiato de fenilo (150 mg, 1,2 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 5,77 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,86 (1H, c, J = 19,8 Hz), 4,564,48 (3H, m), 1,82-1,70 (6H, m), EM (IEN) m/z: 488 (M+H)+.
Intermedio 121: 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (140 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4
imagen55
cloro-2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,36 mmol, Intermedio 78, enantiómero individual) y formiato de fenilo (87 mg, 0,71 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 5,77 (1H, c, J = 7,1 Hz), 4,86(1H, c, J = 19,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,72-2,58 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 506 (M+H)+.
Intermedio 122: 2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (480 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1,2 mmol, Intermedio 81, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. EM (IEN) m/z: 422 (M+H)+.
Intermedio 123:
clorhidrato del ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoico
<Etapa 1>: 4-((4-cloro-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (560 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y 4-(aminometil)-2-metilbenzoato de tercbutilo (400 mg, 1,8 mmol) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 4,81 (2H, s), 4,30 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,59 (9H, s), EM (IEN) m/z: 371 (M-H)-.
<Etapa 2>: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (280 mg, aceite de color pardo) a partir de 4-((4cloro-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butilo (250 mg, 0,67 mmol, Etapa 1) y formiato de fenilo (160 mg, 1,3 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,33-7,15 (5H, m), 4,82 (2H, s), 4,71 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,78 (9H, s), EM (IEN) m/z: 459 (M+H)+.
<Etapa 3>: 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (260 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 2(4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (270 mg, 0,59 mmol, Etapa 2) y etilamina (0,14 ml, 1,8 mmol, solución acuosa al 70 % ) de una manera similar al Ejemplo 435 (Método G). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18-7,16 (2H, m), 4,80 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,48 (2H, quintuplete, J = 6,8 Hz), 2,53 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 410 (M+H)+.
<Etapa 4>:
clorhidrato del ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoico
Una solución de 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butilo (260 mg, 0,64 mmol, Etapa 3) en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 ml) se agita durante una noche a ta. La mezcla se concentra para dar 220 mg (rendimiento del 89 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,13 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,80 (2H, s), 4,76 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,50-3,26 (2H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 354 (M+H)+.
Intermedio 124:
4-cloro-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (1,39 g, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)-2cloroisonicotinato de etilo (1,14 g, 4,09 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5metilpiridin-3-il)etanamina (994 mg, 4,09 mmol, Amina 70, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2.
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RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,99 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,35 (1H, s), 5,72 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,19 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,23 (1H, m), 0,61-0,55 (2H, m), 0,36-0,31 (2H, m), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+.
Intermedio 125:
4-cloro-2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (683 mg, amorfo e incoloro) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (500 mg, 1,80 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)5-metilpiridin-3-il)etanamina (240 mg, 0,86 mmol, Amina 71, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,40 (3H, m), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 410 (M-H)-.
Intermedio 126:
4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (490 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (460 mg, 1,65 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(4-metil-5(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (500 mg, 1,65 mmol, Amina 72, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60-8,49 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,75-7,64 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,03 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 5,69 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,61-4,35 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 418 (M+H)+.
Intermedio 127:
4-cloro-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (321 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de etilo (344 mg, 1,24 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4metilpiridin-2-il)etanamina (300 mg, 1,24 mmol, Amina 73, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, s), 5,68 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,54-4,42 (2H, m), 3,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36-1,22 (1H, m), 0,70-0,57 (2H, m), 0,40-0,33 (2H, m), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+.
Intermedio 128:
4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 35 % (263 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (561 mg, 2,02 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y 1-(5-cloro-6(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (457 mg, 2,02 mmol, Amina 74, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,47-3,97 (4H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,42-1,30 (1H, m), 0,70-0,54 (2H, m), 0,42-0,31 (2H, m), EM (IEN) m/z: 378 (M+H)+.
Intermedio 129:
4-cloro-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin -1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (431 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (574 mg, 2,06 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (500 mg, 2,06 mmol, Amina 75, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,71 (1H, c, J = 6,9 Hz), 5,19 (1H, quintuplete, J = 7,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,7 Hz), 2,55-2,38 (2H, m), 2,22-2,05 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,90-1,55 (2H, m), 1,70 (3H, d, J = 7,4 Hz), EM (IEN)
imagen57
Intermedio 130:
4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 82 % (585 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (522 mg, 1,88 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-(2,2difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (500 mg, 1,88 mmol, Amina 76, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,09 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,18 (1H, s), 5,69 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,24 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 382 (M+H)+.
Intermedio 131:
4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (612 mg, aceite de color naranja) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (605 mg, 2,17 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-metil-6(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (600 mg, 1,98 mmol, Amina 77, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 5,83-5,74 (1H, m), 4,92 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,61 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 419 (M+H)+.
Intermedio 132:
4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (712 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (687 mg, 2,47 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (600 mg, 2,24 mmol, Amina 78, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,33 (1H, s), 5,80-5,73 (1H, m), 4,76-4,55 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,76 (3H, t, J = 18,3 Hz), EM (IEN) m/z: 383 (M+H)+.
Intermedio 133:
4-cloro-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (527 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (516 mg, 1,85 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(5-((4fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (550 mg, 1,85 mmol, Amina 79, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,45-7,34 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,15-7,03 (2H, m), 5,69 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s), 4,53 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 412 (M+H)+.
Intermedio 134:
4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (562 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (550 mg, 2,15 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(3-metil-4(trifluorometoxi)fenil)etanamina (550 mg, 2,15 mmol, Amina 80, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 5,76 (1H, c, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,1 Hz), 2,32 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 8,1 Hz), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+.
imagen58
Intermedio 135:
4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (437 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (419 mg, 1,51 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(4-(2,2difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanamina (400 mg, 1,51 mmol, Amina 81, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,10 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,69 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 381 (M+H)+.
Intermedio 136:
4-cloro-2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (228 mg, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (212 mg, 0,76 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de (6-(4,4difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (211 mg, 0,76 mmol, Amina 82) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,74 (2H, s), 4,33 (2H, s), 3,31-3,26 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,19-2,05 (4H, m), EM (IEN) m/z: 393 (M+H)+.
Intermedio 137:
4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (513 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (666 mg, 2,39 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(3-cloro4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (600 mg, 2,17 mmol, Amina 83, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,32 (2H, s), 5,78 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 391 (M+H)+.
Intermedio 138: 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 45 % (275 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-cloro-2(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (492 mg, 1,37 mmol, Intermedio 124, enantiómero individual) y formiato de fenilo (336 mg, 1,37 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,34-7,28 (3H, m), 5,48 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,11 (3H, s), 1,65 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,26-1,16 (1H, m), 0,53-0,47 (2H, m), 0,31-0,26 (2H, m), EM (IEN) m/z: 444 (M+H)+.
Intermedio 139: 2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (287 mg, aceite de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (276 mg, 0,67 mmol, Intermedio 125, enantiómero individual) y formiato de fenilo (164 mg, 1,34 mmol) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04-8,03 (2H, m), 7,48-7,40 (5H, m), 7,34-7,21 (3H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,34 (2H, s), 4,83 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,18 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 498 (M+H)+.
Intermedio 140: 2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (333 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (370 mg, 0,89 mmol, Intermedio 126, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,19 (1H, s), 6,03 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 5,71 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,94 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 11,6 Hz), 2,23 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 456 (M+H)+.
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Intermedio 141: 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (167 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (206 mg, 0,58 mmol, Intermedio 127, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,13 (1H, s), 5,70 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,22 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,17 (1H, m), 0,70-0,54 (2H, m), 0,42-0,33 (2H, m), EM (IEN) m/z: 396 (M+H)+.
Intermedio 142: 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (125 mg, amorfo de color blanco) a partir de 4-cloro2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (164 mg, 0,43 mmol, Intermedio 128, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38-1,23 (1H, m), 0,71-0,54 (2H, m), 0,420,31 (2H, m), EM (IEN) m/z: 416 (M+H)+.
Intermedio 143: 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (296 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin -1-ona (317 mg, 0,89 mmol, Intermedio 129, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,92 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,73 (1H, c, J = 7,3 Hz), 5,18 (1H, quintuplete, J = 7,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,49 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 19,2 Hz), 2,53-2,36 (2H, m), 2,20-2,01 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,92-1,53 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 396 (M+H)+.
Intermedio 144: 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (352 mg, sólido de color amarillo) a partir de 4-cloro2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (465 mg, 1,22 mmol, Intermedio 130, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, s), 5,71 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,82 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,52 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,23 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 420 (M+H)+.
Intermedio 145: 2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (440 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1,08 mmol, Intermedio 131, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49-7,47 (2H, m), 7,44-7,22 (4H, m), 5,98 (1H, tt, J = 53,5, 3,7 Hz), 5,83-5,76 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,90 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,25 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 505 (M+H)+.
Intermedio 146: 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (380 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1,18 mmol, Intermedio 132, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 91.
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RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49-7,44 (2H, m), 7,34-7,23 (4H, m), 5,78 (1H, c, J = 6,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,64 (2H, t, J = 12,1 Hz), 2,25 (3H, s), 1,85 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 469 (M+H)+.
Intermedio 147: 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (470 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (407 mg, 0,99 mmol, Intermedio 133, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,51-7,33 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,13-7,03 (2H, m), 5,71 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,80 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 450 (M+H)+.
Intermedio 148: 2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina -4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (202 mg, sólido de color pardo) a partir de 4-cloro-2(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,67 mmol, Intermedio 134, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,35-7,18 (6H, m), 5,79 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,0 Hz), 2,29 (3H, s), 1,71 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 457 (M+H)+.
Intermedio 149: 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (309 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (330 mg, 0,87 mmol, Intermedio 135, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,23-7,17 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,49 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,71 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 419 (M+H)+.
Intermedio 150: 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina -4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (196 mg, sólido de color naranja) a partir de 4-cloro2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,64 mmol, Intermedio 137, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49-7,44 (3H, m), 7,35-7,22 (5H, m), 5,79 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,86 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,50 (1H, d, J = 19,8 Hz), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 477 (M+H)+.
Intermedio 151: 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (141 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,38 mmol, Intermedio 136) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,30-3,24 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,18-2,04 (4H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 431 (M+H)+.
Intermedio 152:
4-cloro-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (742 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (644 mg, 2,31 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y (6-(2,2-difluoropropoxi)5-metilpiridin-3-il)metanamina (500 mg, 2,31 mmol, Amina 84) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,96 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,42 (1H, s), 4,74 (2H, s), 4,50 (2H, t, J = 11,9 Hz), 4,36 (2H, s), 2,21 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 18,4 Hz), EM (IEN) m/z: 368 (M+H)+.
imagen61
Intermedio 153: 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (400 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (400 mg, 1,09 mmol, Intermedio 152) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,95 (1H, s), 7,5-7,2 (6H, m), 4,75 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,19 (3H, s), 1,73 (3H, t, J = 18,4 Hz), EM (IEN) m/z: 454 (M+H)+.
Intermedio 154:
ácido 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxílico (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (414 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-(1-(6(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de fenilo (enantiómero individual) (400 mg, 0,95 mmol, Intermedio 114) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio 47. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (1H, s), 5,48 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,52 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,14 (3H, s), 1,781,65 (6H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 392 (M+H)+.
Intermedio 155:
4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (331 mg, aceite incoloro) a partir de 3-(bromometil)2-cloroisonicotinato de etilo (389 mg, 1,40 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2difluoropropoxi)fenil)etanamina (400 mg, 1,40 mmol, Amina 85, enantiómero individual) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,70 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 401 (M+H)+.
Intermedio 156: 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxilato de etilo (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (219 mg, aceite incoloro) a partir de 4-cloro-2-(1-(3cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (236 mg, 0,59 mmol, Intermedio 155, enantiómero individual) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio 86. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 11,0 Hz), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 439 (M+H)+.
Intermedio 158:
4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (925 mg, sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (945 mg, 3,39 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y (5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (730 mg, 3,08 mmol, Amina 86) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74-7,69 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,35 (2H, s), 1,77 (3H, t, J = 18,3 Hz), EM (IEN) m/z: 388 (M+H)+.
Intermedio 159: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de fenilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (248 mg, aceite de color naranja) a partir de 4-cloro2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0,77 mmol, Intermedio 158) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06-8,02 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,34-7,21 (3H, m), 4,78 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,76 (3H, t, J = 19,0 Hz), EM (IEN) m/z: 474 (M+H)+.
imagen62
Intermedio 160:
4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (1,01 g, sólido de color blanco) a partir de 3(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etilo (917 mg, 3,29 mmol, Etapa 1 del Intermedio 1) y (5-cloro-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (800 mg, 2,93 mmol, Amina 87) de una manera similar al Intermedio 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75-7,70 (2H, m), 6,07 (1H, tt, J = 52,7, 2,9 Hz), 4,84-4,71 (4H, m), 4,36 (2H, s), EM (IEN) m/z: 424 (M+H)+.
Intermedio 161: 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (840 mg, aceite incoloro) a partir de 4-cloro-2-((5cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (858 mg, 2,02 mmol, Intermedio 160) de una manera similar al Intermedio 91. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, s), 6,07 (1H, tt, J = 53,5, 4,4 Hz), 4,81-4,73 (6H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 426 (M+H)+.
<Parte de síntesis de amina>
Amina 1: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
Una mezcla de ácido 6-cloronicotínico (7,0 g, 44,4 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (6,40 ml, 89,0 mmol) e hidruro sódico (5,33 g, 133,0 mmol, 60 % en aceite) en DMA (400 ml) se agita a 90 ºC durante 21 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vierte lentamente en ácido clorhídrico 2 M (300 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 500 ml). La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 2 M (300 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente orgánico se concentra a presión reducida para dar 7,64 g (rendimiento del 78 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 2) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 2>: N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
Una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (10,4 g, 47,3 mmol, Etapa 1), clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (5,08 g, 52,1 mmol), HOBT (9,59 g, 71,0 mmol), EDC (13,6 g, 71,0 mmol) y trietilamina (26,4 ml, 189 mmol) en DMA (237 ml) se agita a 60 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (300 ml) y se extrae con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lava con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (300 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con nhexano / EtOAc (4:1) para dar 6,54 g (rendimiento del 52 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,80 (2H, c, J = 8,4 Hz), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 265 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (6,54 g, 24,8 mmol, Etapa 2) en THF (80 ml) se añade gota a gota bromuro de metilmagnesio 1,06 M (46,7 ml, 49,5 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agita a ta durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrae con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (1:1) para dar 4,51 g (rendimiento del 83 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,75 (1H, dd, J = 2,6, 0,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 4,85 (2H, c, J = 8,4 Hz), 2,59 (3H, s), EM (IEN) m/z: 220 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
Una mezcla de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (4,51 g, 20,58 mmol, Etapa 3), (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (3,74 g, 30,9 mmol) y ortotitanato de tetraetilo (6,47 ml, 30,9 mmol) en THF (23 ml) se agita a 70 ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0 ºC, se le añade borohidruro sódico (2,72 g, 72,0 mmol) y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 1 hora. Se añade hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agita durante 10 minutos. Después de la filtración a través de una capa de celite™, el filtrado se extrae con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (de 4:1 a 1:1) para dar 6,25 g (rendimiento del 94 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,76 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,61-4,50 (1H, m), 3,37 (1H, s a), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,31 (9H, s), EM (IEN) m/z: 325 (M+H)+.
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<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
Una solución de (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (6,15 g, 18,9 mmol, Etapa 4) en ácido clorhídrico 8 M en metanol (20 ml) se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se cristaliza en n-hexano / EtOAc para dar 4,40 g (rendimiento del 90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (2H, s a), 8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,02 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,53-4,42 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 221 (M+H)+. [α]23D = -0,96 (c= 1,05, metanol)
Amina 2: clorhidrato 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,27 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 6fluoro-5-metilnicotínico (1,5 g, 9,67 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. EM (IEN) m/z: 234 (M-H)-.
<Etapa 2>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
Una mezcla de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (2,27 g, 9,67 mmol, Etapa 1), clorhidrato de N,Odimetilhidroxilamina (1,04 g, 10,64 mmol), HBTU (5,50 g, 14,51 mmol) y trietilamina (5,39 ml, 38,7 mmol) en DCM (30 ml) se agita a ta durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (300 ml) y se extrae con DCM (500 ml). La capa orgánica se lava con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (300 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (4:1) para dar 2,03 g (rendimiento del 76 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, m), 4,82 (2H, c, J = 8,4 Hz), 3,60 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 279 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (1,47 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxiN,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (2,03 g, 7,31 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,84 (2H, c, J = 8,4 Hz), 2,57 (3H, s), 2,27 (3H, s), EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (1,70 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (1,47 g, 6,32 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,76 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,564,43 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 339 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (1,27 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,70 g, 5,01 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,56 (2H, s a), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,03 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,50-4,28 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
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Amina 3: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo
Una mezcla de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (3,08 g, 13,1 mmol, Etapa 1 de la Amina 2), yodometano (0,983 ml, 15,72 mmol) y carbonato potásico (5,43 g, 39,3 mmol) en DMA (40 ml) se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (200 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 500 ml). La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 2 M (300 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con nhexano / EtOAc (5:1) para dar 2,87 g (rendimiento del 88 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
<Etapa 2>: (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
A una solución agitada de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (0,80 g, 3,21 mmol, Etapa 1) en THF (10 ml) se añade lentamente hidruro de litio y aluminio (0,11 g, 3,21 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con una solución acuosa al 25 % de amoniaco a 0 ºC. Después, la mezcla se diluye con DCM (50 ml) y se añade celite a la mezcla. Después de agitar a ta durante 1 hora, la mezcla se filtra a través de una capa de Celite y el filtrado se concentra al vacío para dar 0,70 g (rendimiento del 99 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 3) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 3>: 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Una mezcla de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (0,70 g, 3,18 mmol, Etapa 2) y cloruro de tionilo (0,46 ml, 6,36 mmol) en DCM (10 ml) se agita a ta durante 1 hora. El disolvente orgánico se concentra a presión reducida y el residuo se seca para dar 0,75 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 4) sin purificación adicional.
<Etapa 4>: 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Una mezcla de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0,75 g, 3,15 mmol, Etapa 3) y azida sódica (0,41 g, 6,29 mmol) en DMA (8 ml) se agita a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (50 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, la fracción orgánica se concentra al vacío para dar 0,77 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 5) sin purificación adicional.
<Etapa 5>: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
Una mezcla de 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0,77 g, 3,12 mmol, Etapa 4) y paladio al 10 % sobre carbono (0,1 g) en metanol (20 ml) se agita vigorosamente a ta en una atmósfera de hidrógeno (0,3 MPa) durante 3 horas. Después de la filtración a través de una capa de celite, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se cristaliza en THF, metanol y n-hexano para dar 0,37 g (rendimiento del 46 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (2H, s a), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,02 (2H, c, J = 9,2 Hz), 3,96 (2H, s), 2,18 (3H, s), EM (IEN) m/z: 221 (M+H)+.
Amina 4: clorhidrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (2,99 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico (3,19 g, 14,7 mmol, Etapa 1 de la Amina 5) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,61 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,91 (3H, s), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
<Etapa 2>: (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,62 g, aceite incoloro) a partir de 6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2,99 g, 12,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
3.
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RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,8, 4,0 Hz), 4,62-4,49 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,80 (1H, t, J = 5,9 Hz), EM (IEN) m/z: 204 (M+H)+.
<Etapa 3>: 5-(clorometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,89 g, aceite incoloro) a partir de (6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol (2,62 g, 12,9 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina
3. EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 4>: 5-(azidometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (2,56 g, aceite incoloro) a partir de 5-(clorometil)-2(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina (2,89 g, 12,9 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, s a), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,56 (2H, td, J = 13,6, 4,4 Hz), 4,26 (2H, s), 2,24 (3H, s), EM (IEN) m/z: 229 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (1,77 g, sólido de color blanco) a partir de 5(azidometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina (2,56 g, 11,2 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,40 (2H, s a), 8,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,7, 3,7 Hz), 4,60 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 3,96 (2H, s), 2,18 (3H, s), EM (IEN) m/z: 203 (M+H)+.
Amina 5: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (1,02 g, un sólido de color blanquecino) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1,00 g, 6,45 mmol) y 2,2-difluoroetanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol (1,06 g, 12,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,09 (1H, s a), 8,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,66 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 218 (M+H)+.
<Etapa 2>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,20 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico (1,02 g, 4,70 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, s a), 6,16 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 261 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,99 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1,20 g, 4,61 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01-8,00 (1H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,63 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 216 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 82 % (1,22 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (0,99 g, 4,61 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, s a), 6,14 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,59-4,46 (3H, m), 3,32 (1H, s a), 2,22 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 321 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (0,91 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,22 g, 3,80 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (2H, s a), 8,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, s a), 6,40 (1H, tt, J = 54,7, 3,3 Hz), 4,60 (2H, td, J = 15,2, 3,3 Hz), 4,42-4,36 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 217 (M+H)+. [α]26D = +3,09 (c = 1,18, metanol)
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Amina 6: clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (7,0 g, aceite de color pardo pálido) a partir de ácido 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (6,9 g, 27,0 mmol) y de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,79 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 297 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (5,6 g, aceite de color pardo) a partir de N-metoxi-Nmetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (7,0 g, 24,0 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,2 Hz), 2,60 (3H, s), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
<Etapa 3>: (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (6,0 g, aceite de color pardo pálido) a partir de 1-(6(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (5,6 g, 22,2 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,74 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,60-4,50 (1H, m), 3,36 (1H, a), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 357 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (5,1 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metilN-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (5,1 g, 16,8 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (2H, s a), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 51,3, 5,9 Hz), 4,88 (2H, t, J = 14,6 Hz), 4,50-4,30 (1H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Amina 7: clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
Una mezcla de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (1,0 g, 4,8 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (0,69 ml, 9,5 mmol) e hidróxido sódico (0,57 g, 14,3 mmol) en agua (24 ml) se agita a 80 ºC durante 40 horas. Después de enfriar a 0 ºC, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico conc. (pH 2). El precipitado blanco resultante se recoge por filtración y se seca para dar 1,05 g (rendimiento del 80 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 274 (M+H)+.
<Etapa 2>: 2-cloro-5-fluoro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 30 % (0,36 g, aceite incoloro) a partir de ácido 2-cloro-5fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (1,05 g, 3,83 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,82 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,53 (3H, s), 3,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 317 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (0,23 g, aceite incoloro) a partir de 2-cloro-5-fluoroN-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (0,36 g, 1,14 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,86 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,70 (3H, s).
<Etapa 4>: 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
Una mezcla de 1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,23 g, 0,86 mmol, Etapa 3) y trietilamina (0,17 ml, 1,20 mmol) en etanol (9 ml) se agita a ta durante 1 hora. Después, se añade paladio al 10 % sobre carbono (0,03 g, 0,28 mmol) a la mezcla. La mezcla se agita a ta en una atmósfera de gas de hidrógeno durante 5 horas. Después de la filtración a través de una capa de celite, el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (5:1) para dar 0,15 g (rendimiento del 76 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 4,89 (2H, c, J = 8,4 Hz), 2,59 (3H, s).
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<Etapa 5>: (R)-N-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (0,17 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,15 g, 0,65 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,7, 2,2 Hz), 4,82 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,55 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) (no se observa señal individual debida a NH), EM (IEN) m/z: 343 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (0,13 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,17 g, 0,50 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (2H, s a), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 5,11 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, m), 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 239 (M+H)+. [α]22D = -1,11 (c = 1,25, metanol)
Amina 8: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 54 % (2,88 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5,6dicloronicotínico (4,0 g, 20,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. EM (IEN) m/z: 256 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (2,2 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (2,0 g, 7,8 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,86 (2H, c, J = 8,4 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 299 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,71 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-Nmetoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (1,91 g, 6,40 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,90 (2H, c, J = 8,4 Hz), 2,60 (3H, s), EM (IEN) m/z: 254 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 57 % (0,65 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,8 g, 3,15 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,82 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 359 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (0,45 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,65 g, 1,81 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (2H, s a), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,10 (2H, c, J = 9,1 Hz), 4,54-4,43 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 255 (M+H)+. [α]23D= +5,26 (c = 1,28, metanol)
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Amina 9: clorhidrato de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-cloro-N,5-dimetoxi-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,41 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6cloro-5-metoxinicotínico (0,35 g, 1,79 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta = 8,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,96 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 231 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(6-cloro-5-metoxipiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (0,38 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloroN,5-dimetoxi-N-metilnicotinamida (0,41 g, 1,79 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta = 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,99 (3H, s), 2,65 (3H, s), EM (IEN) m/z: 186 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
A una solución de terc-butóxido potásico (0,22 g, 1,97 mmol) en THF (7 ml) se añade 2,2,2-trifluoroetanol (0,09 ml, 1,28 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 20 minutos. Una solución de 1-(6-cloro-5-metoxipiridin-3-il)etanona (0,18 g, 0,99 mmol, Etapa 2) en THF (8 ml) se añade gota a gota a la mezcla y la mezcla resultante se agita a ta durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) y se extrae con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (4:1) para dar 0,25 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta = 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,90 (2H, c, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 2,60 (3H, s), EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (0,29 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,25 g, 0,99 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta = 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,83 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,624,46 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (0,23 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,29 g, 0,82 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,41 (2H, s a), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,01 (2H, c, J = 9,1 Hz), 4,51-4,38 (1H, m), 3,86 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
Amina 10: clorhidrato de 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
Una mezcla de 1-(4-hidroxifenil)etanona (0,5 g, 3,67 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,58 ml, 4,04 mmol) y carbonato de cesio (2,39 g, 7,34 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrae con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lava con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (10 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío para dar 0,65 g (rendimiento del 81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 2) sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta = 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,58 (3H, s), EM (IEN) m/z: 219 (M+H)+.
<Etapa 2>: (R)-2-metil-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (0,73 g, aceite incoloro) a partir de 1-(4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil)etanona (0,65 g, 2,99 mmol, Etapa 1) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta = 7,35-7,28 (2H, m), 6,96-6,88 (2H, m), 4,57-4,46 (1H, m), 4,35 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,32 (1H, s a), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 324 (M+H)+.
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<Etapa 3>: clorhidrato de 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (0,50 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,73 g, 2,26 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,43 (2H, s a), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,79 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,48-4,31 (1H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 220 (M+H)+.
Amina 11: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
La (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina está disponible en el mercado. Amina 12: clorhidrato de (5-cloro-6(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina <Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (4,12 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5,6dicloronicotínico (4,00 g, 20,8 mmol) y 2,2-difluoroetanol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,4 (1H, s a), 8,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,44 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,73 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), EM (IEN) m/z: 236 (M-H)-.
<Etapa 2>: 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de metilo
Se añade cloruro de tionilo (1,38 ml, 18,9 mmol) a una solución de ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico (1,5 g, 6,31 mmol, Etapa 1) en metanol (100 ml) a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación durante 2 horas. Después se retira el disolvente para dar 1,57 g (rendimiento >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,44 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,74 (2H, td, J = 14,7, 3,3 Hz), 3,86 (3H, s), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
<Etapa 3>: (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (0,87 g, aceite incoloro) a partir de 5-cloro-6-(2,2difluoroetoxi)nicotinato de metilo (1,57 g, 6,25 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,4 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz) (no se observa señal debida a OH), EM (IEN) m/z: 224 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Una mezcla de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (0,87 g, 3,88 mmol, Etapa 3), ftalimida (0,63 g, 4,26 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,11 ml, 4,65 mmol, aprox. 2,2 mol/l en tolueno) y trifenilfosfina (1,53 g, 5,81 mmol) en THF (26 ml) se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (10:1 a 3:1) para dar 1,27 g (rendimiento de 93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,14-7,81 (6H, m), 6,38 (1H, tt, J = 54,7, 3,3 Hz), 4,75 (2H, s), 4,62 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), EM (IEN) m/z: 353 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
Se añade monohidrato de hidrazina (0,53 ml, 10,8 mmol) a una solución de 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,27 g, 3,60 mmol, Etapa 4) en metanol (50 ml) y se agita durante 20 horas a 50 ºC. Después de la retirada del disolvente, el residuo se vierte en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y se extrae con DCM (30 ml x 3). La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, la capa orgánica se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (10 ml), se añade cloruro de hidrógeno 4 M en EtOAc (5 ml) y se agita durante 1 hora. Después de la retirada del disolvente, el residuo se cristaliza en EtOAc / nhexano para dar 0,85 g (rendimiento del 91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (2H, s a), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,67 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), 4,03 (2H, m), EM (IEN) m/z: 223 (M+H)+.
Amina 13: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 54 % (1,79 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloro-2metoxinicotinato de metilo (2,5 g, 12,4 mmol) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 9. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,79 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,87 (3H, s), EM (IEN) m/z: 266 (M+H)+.
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<Etapa 2>: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (1,19 g, sólido de color blanco) a partir de 2-metoxi6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (1,79 g, 5,02 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,72 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,59 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,10 (1H, s a), EM (IEN) m/z: 238 (M+H)+.
<Etapa 3>: 2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 37 % (0,67 g, sólido de color blanco) a partir de (2-metoxi6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (1,19 g, 5,02 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 7,87-7,84 (2H, m), 7,74-7,72 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,80 (2H, s), 4,71 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,94 (3H, s), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+.
<Etapa 4>: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
Se añade monohidrato de hidrazina (0,13 ml, 2,74 mmol) a una solución de 2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (0,67 g, 1,83 mmol, Etapa 3) en metanol (20 ml) y se agita a 50 ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y se extrae con DCM (30 ml x 3). La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío para dar 0,41 g (rendimiento del 95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,48(1H, d, J = 7,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,74 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,73 (2H, s), 1,46 (2H, s a).
Amina 14: clorhidrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (550 mg, aceite de color pardo) a partir de (6(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (500 mg, 2,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 3. EM (IEN) m/z: 258 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-(azidometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (280 mg, aceite incoloro) a partir de 5-(clorometil)-2(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (540 mg, 2,1 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,75 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 4,32 (2H, s), EM (IEN) m/z: 265 (M+H)+.
<Etapa 3>: clorhidrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
Se añade paladio al 10 % sobre carbono (10 mg) a una solución agitada de 5-(azidometil)-2-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridina (110 mg, 2,1 mmol, Etapa 2) y ácido clorhídrico 2 M (0,2 ml) en metanol (3,5 ml). La mezcla se agita a ta en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 4 horas. La mezcla se filtra a través de una capa de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra al vacío para dar 110 mg (rendimiento del 93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,39 (2H, s a), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 52,0, 5,9 Hz), 4,88 (2H, t, J = 14,6 Hz), 4,01 (2H, s).
Amina 15: clorhidrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 47 % (1,37 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloronicotinato de metilo (2,0 g, 11,7 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol en lugar de 2,2,2-trifluoroetanol de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 9. EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
A una solución de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metilo (1,37 g, 5,50 mmol, Etapa 1) en metanol (30 ml) se añade hidróxido sódico 2 M (5 ml) y se agita durante 2 horas a 60 ºC. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disuelve en agua (30 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico conc. (pH 2). El precipitado blanco resultante
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se recoge por filtración y se seca para dar 1,15 g (rendimiento del 86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 3>: N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (0,97 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-(3,3,3trifluoropropoxi)nicotínico (1,11 g, 4,72 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,70-2,55 (2H, m), EM (IEN) m/z: 279 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,82 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxiN-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (0,97 g, 3,50 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,70-2,55 (2H, m), 2,57 (3H, s), EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (0,95 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (0,82 g, 3,51 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,6-4,45 (1H, m), 3,33 (1H, s a), 2,70-2,55 (2H, m), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 339 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,76 g, goma incolora) a partir de (R)-2-metil-N-(1(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,94 g, 2,79 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,54 (2H, s a), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,48 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,40 (1H, m), 2,78 (2H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
Amina 16: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 70 % (3,38 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-cloro-6(2,2-difluoroetoxi)nicotínico (4,07 g, 3,60 mmol, Etapa 1 de la Amina 12) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,64 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 4,68 (3H, s), 3,37 (3H, s), EM (IEN) m/z: 281 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,84 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (3,38 g, 3,60 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,43 (1H, tt, J = 54,4, 3,3 Hz), 4,75 (2H, td, J = 14,8, 3,3 Hz), 2,57 (3H, s), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 3>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (3,56 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (2,88 g, 12,2 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,58 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,52 (1H, m), 3,37 (1H, s a), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 341 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (2,49 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (3,56 g, 10,5 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,57 (2H, s a), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,41 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,67 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 4,46 (1H, c, J = 6,6 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 237 (M+H)+.
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Amina 17: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (3,7 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6fluoro-5-metilnicotínico (2,0 g, 12,9 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3,4 g, 25,8 mmol) en lugar de 2,2,2trifluoroetanol de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 3,7 Hz), 4,84 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,28 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.
<Etapa 2>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (960 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (800 mg, 3,7 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,44 (1H, s), 7,86 (1H, s), 6,01 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,79 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,24 (3H, s), EM (IEN) m/z: 311 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (820 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (900 mg, 3,4 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,99 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,83 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 266 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (880 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (820 mg, 3,1 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,12 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 4,50 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (800 mg, una goma de color naranja) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (880 mg, 32,4 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,60 (2H, s a), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 51,7, 5,5 Hz), 4,87 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,38 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Amina 18: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-amina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-ona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (0,53 g, aceite incoloro) a partir de N-metoxi-N-metil6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (0,70 g, 2,65 mmol, Etapa 2 de la Amina 1) y bromuro de etil magnesio en lugar de bromuro de metil magnesio de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,83 (2H, c, J = 8,6 Hz), 2,96 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
<Etapa 2>: (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (0,39 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-ona (0,54 g, 2,29 mmol, Etapa 1) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,74 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,26 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,22 (9H, s), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz) (no se observa señal debida a NH), EM (IEN) m/z: 339 (M+H)+.
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<Etapa 3>: clorhidrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-amina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,34 g, aceite incoloro) a partir de (R)-2-metil-N-(1(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,37 g, 1,81 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (2H, s a), 8,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,00 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,17 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,85 (1H, m), 0,74 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+. [α]23D = -9,86 (c = 1,18, metanol)
Amina 19: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina
<Etapa 1>: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,40 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6cloropicolínico (1,18 g, 7,49 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 2>: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo
Una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2,40 g, 10,9 mmol, Etapa 1), yoduro de metilo (3,39 ml, 54,3 mmol) y carbonato potásico (4,50 g, 32,6 mmol) en DMA (54 ml) se agita a ta durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (100 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 100 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml), se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (5:1) para dar 1,14 g (rendimiento del 45 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 7,82-7,74 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 4,86 (2H, c, J = 8,6 Hz), 3,96 (3H, s), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 3>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
A una solución agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo (0,40 g, 1,69 mmol, Etapa 2) en THF (17 ml) se le añade lentamente hidruro de litio y aluminio (0,096 g, 2,53 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con una solución acuosa al 25 % de amoniaco a 0 ºC. Después, la mezcla se diluye con DCM (50 ml) y se añade celite a la mezcla. Después de agitar a ta durante 1 hora, la mezcla se filtra a través de una capa de celite y el filtrado se concentra al vacío para dar 0,32 g (rendimiento del 92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 4) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 208 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Una mezcla de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0,32 g, 1,55 mmol, Etapa 3) y cloruro de tionilo (0,23 ml, 3,10 mmol) en DCM (16 ml) se agita a ta durante 1 hora. El disolvente orgánico se concentra a presión reducida y se seca para dar 0,35 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 5) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 226 (M+H)+.
<Etapa 5>: 2-(azidometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Una mezcla de 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0,35 g, 1,55 mmol, Etapa 4) y azida sódica (0,20 g, 3,10 mmol) en DMA (8 ml) se agita 90 ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua (50 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 50 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, la fracción orgánica se concentra al vacío para dar 0,44 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 6) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 233 (M+H)+.
<Etapa 6>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina
Una mezcla de 2-(azidometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (0,44 g, 1,90 mmol, Etapa 5) y paladio al 10 % sobre carbono (0,070 g) en metanol (12 ml) se agita vigorosamente a ta en una atmósfera de hidrógeno (0,3 MPa) durante 3 horas. Después de la filtración a través de una capa de celite, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se diluye con metanol (4 ml) y se aplica sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte (BondElute™ SCX, 1 g/6 ml, Varian Inc.) y la matriz de fase sólida se enjuaga con metanol (5 ml). La mezcla en bruto se eluye con amoniaco 1 M en metanol (5 ml) y se concentra a presión reducida para dar 0,27 g (rendimiento del 68 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo oscuro.
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EM (IEN) m/z: 207 (M+H)+.
Amina 20: clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de metilo
A una suspensión agitada de hidruro sódico (4,9 g, 120 mmol, 60 % en aceite) en DMA (100 ml) se añade gota a gota 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (8,1 ml, 82 mmol) a 0 ºC. Después de agitar durante 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 6-cloronicotinato de metilo (7,0 g, 41 mmol) en DMA (120 ml) a 0 ºC y la mezcla se agita durante 30 minutos a ta. Después, la mezcla se agita a 90 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a ta, se añade hidróxido sódico acuoso 2 M (el pH está en torno a 6). La mezcla se extrae con n-hexano / EtOAc (1:2, 200 ml). La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra a presión reducida para dar 8,4 g del compuesto del título en forma de un producto en bruto (incluye 6(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropio como un subproducto). El residuo se usa para la siguiente reacción (Etapa 2) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 286 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (6,8 g, un sólido de color blanquecino, el rendimiento se basa en 6-cloronicotinato de metilo) a partir de 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de metilo (8,4 g, en bruto de la Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,93 (2H, t, J = 11,7 Hz) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 270 (M-H)-.
<Etapa 3>: N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 51 % (3,6 g, aceite de color pardo) a partir de ácido 6(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico (6,0 g, 22,1 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,57 (3H, s), 3,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 315 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (3,0 g, aceite de color pardo) a partir de N-metoxi-Nmetil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinamida (3,6 g, 11,3 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,92 (2H, t, J = 13,9 Hz), 2,60 (3H, s), EM (IEN) m/z: 270 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (3,2 g, un sólido de color blanquecino) a partir de 1(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (3,0 g, 11,0 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,58-4,50 (1H, m), 3,36 (1H, a), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 375 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 84 % (2,2 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2-metilN-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (3,2 g, 8,6 mmol, Etapa 5, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,71 (2H, s a), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,13 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Amina 21: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de 2,2-difluoroetilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (2,9 g, aceite incoloro y transparente) a partir de ácido 2-cloro-6-hidroxinicotínico (1,8 g, 11 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 10. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,32-5,88 (2H, m), 4,66-4,46 (4H, m). EM (IEN) m/z: 302 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinato de metilo
A una solución agitada de 2-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de 2,2-difluoroetilo (2,9 g, 9,8 mmol, Etapa 1) en THF (35 ml) se añade metóxido sódico (1,58 g, 29,2 mmol) a 0 ºC. Después, la mezcla se agita a ta durante 15 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con DCM (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente orgánico se retira a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (de 4:1 a 1:4) para dar 615 mg (rendimiento del 26 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,58 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,04 (3H, s), 3,87 (3H, s), EM (IEN) m/z: 248 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (270 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2difluoroetoxi)-2-metoxinicotinato de metilo (320 mg, 1,3 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,17 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
<Etapa 4>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-N,2-dimetoxi-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (990 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico (910 mg, 4,5 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. EM (IEN) m/z: 277 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (650 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-N,2-dimetoxi-N-metilnicotinamida (980 mg, 3,6 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,59 (2H, td, J = 13,8, 4,6 Hz), 4,04 (3H, s), 2,59 (3H, s), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
<Etapa 6>: (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (400 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanona (380 mg, 1,6 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CCl3) delta 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 4,63 (1H, quintuplete, J = 6,6 Hz), 4,51 (2H, td, J = 13,9, 4,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (9H, s), EM (IEN) m/z: 337 (M+H)+.
<Etapa 7>: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (350 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 1,3 mmol, Etapa 6, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, s a), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,59 (2H, td, J = 14,6, 2,9 Hz), 4,52-4,40 (1H, a), 3,93 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz). EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 216.
Amina 22: clorhidrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1 >: ácido 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (21,0 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 2cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (32,2 g, 118 mmol, Etapa 1 de la Amina 7) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 7. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,40 (1H, a), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 5,16 (2H, c, J = 9,2 Hz), EM (IEN) m/z: 238 (M-H)-.
<Etapa 2>: 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 55 % (1,74 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (3,0 g, 12,6 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
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12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 5,16 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,87 (3H, s).
<Etapa 3>: (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (1,43 g, aceite incoloro) a partir de 5-fluoro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (1,74 g, 6,89 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. EM (IEN) m/z: 226 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (2,24 g, sólido de color blanco) a partir de (5-fluoro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (1,44 g, 6,39 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90-7,82 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 11,0, 1,8 Hz), 5,06 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,77 (2H, s), EM (IEN) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 41 % (0,67 g, sólido de color blanco) a partir de 2-((5fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (2,24 g, 6,33 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,56 (2H, s a), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 11,3, 1,8 Hz), 5,11 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), EM (IEN) m/z: 225 (M+H)+.
Amina 23: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (350 mg, sólido de color blanco) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (350 mg, 1,4 mmol, Etapa 1 de la Amina 8) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,68 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,88 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,94 (3H, s).
<Etapa 2>: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (210 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metilo (300 mg, 1,1 mmol, Etapa 1) e hidruro de diisobutilalminio (1,0 M en hexano, 2,4 ml, 2,4 mmol) en lugar de hidruro de litio y aluminio de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,82 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,66 (2H, s), EM (IEN) m/z: 242 (M+H)+.
<Etapa 3>: 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (210 mg, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (211 mg, 0,87 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,15 (1H, s), 7,90-7,80 (3H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 4,79 (2H, c, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+.
<Etapa 4>: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
Se añade monohidrato de hidrazina (0,04 ml, 0,84 mmol) a una solución de 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (210 mg, 0,56 mmol, Etapa 3) en metanol (10 ml) y se agita durante 20 horas a 50 ºC. Después de la retirada del disolvente, el residuo se vierte en una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml) y se extrae con DCM (30 ml x 3) y se seca sobre sulfato sódico, y se concentra al vacío para dar 0,15 g (rendimiento de >99 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. Este material se usa para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, s), 7,75 (1H, s), 4,81 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,84 (2H, s), 1,38 (2H, a), EM (IEN) m/z: 241 (M+H)+.
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<Etapa 1>: 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,1 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 3cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoico (900 mg, 3,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 4,28 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 280 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (860 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida (1,1 g, 3,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,18 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,31 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 2,57 (3H, s).
<Etapa 3>: (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (780 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanona (860 mg, 3,7 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,53-4,43 (1H, m), 4,23 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,34 (1H, s a), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 340 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (610 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (780 mg, 2,3 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (2H, s a), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,41 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,43 (2H, td, J = 14,7, 3,3 Hz), 4,37 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Amina 26: clorhidrato de 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina <Etapa 1 >: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,40 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6cloropicolínico (1,18 g, 7,49 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 2>: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo
Una mezcla de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2,40 g, 10,9 mmol, Etapa 1), yoduro de metilo (3,39 ml, 54,3 mmol) y carbonato potásico (4,50 g, 32,6 mmol) en DMA (54 ml) se agita a ta durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (100 ml) y se extrae con n-hexano / EtOAc (1:10, 100 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (5:1) para dar 1,14 g (rendimiento del 45 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 7,82-7,74 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 4,86 (2H, c, J = 8,6 Hz), 3,96 (3H, s), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 3>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
A una solución agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metilo (0,40 g, 1,69 mmol, Etapa 2) en THF (17 ml) se le añade lentamente hidruro de litio y aluminio (0,096 g, 2,53 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva cuidadosamente con una solución acuosa al 25 % de amoniaco a 0 ºC. Después, la mezcla se diluye con DCM (50 ml) y se añade celite a la mezcla. Después de agitar a ta durante 1 hora, la mezcla se filtra a través de una capa de celite y el filtrado se concentra al vacío para dar 0,32 g (rendimiento del 92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 4) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 208 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Una mezcla de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0,32 g, 1,55 mmol, Etapa 3) y cloruro de tionilo (0,23 ml,
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3,10 mmol) en DCM (16 ml) se agita a ta durante 1 hora. El disolvente orgánico se concentra a presión reducida y se seca para dar 0,35 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 5) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 226 (M+H)+.
<Etapa 5>: 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrilo
Se añade cianuro sódico (0,823 g, 16,8 mmol) a una solución de 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2,0 g, 7,63 mmol, Etapa 4) en DMSO (38 ml) y se agita a ta durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (60 ml) y se extrae con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lava con agua (50 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de amina, eluyendo con n-hexano / EtOAc (3:1) para dar 1,13 g (rendimiento del 69 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. EM (IEN) m/z: 217 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,69 g, aceite de color amarillo) a partir de 2-(6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrilo (1,03 g, 4,76 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 14. EM (IEN) m/z: 221 (M+H)+.
Amina 27: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1 >: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo
A una solución agitada de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (1,5 g, 9,0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0,90 g, 10,8 mmol), trifenilfosfina (3,6 g, 13,5 mmol) en THF (40 ml) se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4,9 ml, 10,8 mmol, solución al 40 % en tolueno) a 0 ºC. La mezcla se agita a ta durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agita a 60 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano / EtOAc (18:1) para dar 1,9 g (rendimiento del 90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s).
<Etapa 2>: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,1 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,97-7,90 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 2,28 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 215 (M-H)-.
<Etapa 3>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (900 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico (800 mg, 3,7 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,50 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,23 (2H, td, J = 12,4, 3,7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 260 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (730 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida (900 mg, 3,4 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,84-7,80 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,25 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 2,82 (3H, s), 2,28 (3H, s), EM (IEN) m/z: 215 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 47 % (520 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanona (750 mg, 3,5 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,14 (2H, a), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,10 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 4,17 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,33 (1H, s a), 2,24 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s).
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<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (390 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (750 mg, 3,5 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,23 (2H, s a), 7,317,25 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 2,9 Hz), 4,33 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,18 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz) (no se observa señal debida a CHNH2 (protón bencílico)).
Amina 28: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1 >: 3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,2 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 3cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1,0 g, 3,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,47 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 298 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,2 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 3-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (1,2 g, 3,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,49 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,58 (3H, s).
<Etapa 3>: (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 58 % (940 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1,6 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53-4,45 (1H, m), 4,39 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,35 (1H, a), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (470 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (940 mg, 2,6 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,31 (2H, s a), 7,65 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,90 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,45-4,30 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz)
Amina 29: clorhidrato de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: N-metoxi-N-metil-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,18 g, aceite incoloro) a partir de ácido 4-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)benzoico (1,00 g, 4,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,77-7,73 (2H, m), 7,26-7,24 (2H, m), 5,92 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,37 (3H, s), EM (IEN) m/z: 282 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (0,82 g, aceite de color amarillo) a partir de Nmetoxi-N-metil-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida (1,18 g, 4,2 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,03-7,99 (2H, m), 7,32-7,29 (2H, m), 5,94 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 2,61 (3H, s), EM (IEN) m/z: 237 (M+H)+.
<Etapa 3>:
(R)-2-metil-N-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (0,95 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(4(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona (0,82 g, 3,46 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,39-7,35 (2H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 5,91 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 4,60-4,52 (1H,
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m), 3,39 (1H, s a), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 342 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (0,63 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (0,95 g, 2,77 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (2H, s a), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, tt, J = 52,1, 2,9 Hz), 4,49-4,41 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 221.
Amina 30: clorhidrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 75 % (1,88 g, aceite de color amarillo pálido) a partir de 3hidroxi-5-metilbenzoato de metilo (1,8 g, 10,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 27. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,09 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,21 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,91 (3H, s), 2,38 (3H, s)
<Etapa 2>: ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (0,98 g, sólido de color blanco) a partir de 3-(2,2difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metilo (1,08 g, 4,69 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,60 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,10 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,23 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 2,40 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 215 (M-H)-.
<Etapa 3>: 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,02 g, aceite incoloro) a partir de ácido 3-(2,2difluoroetoxi)-5-metilbenzoico (0,85 g, 3,93 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,12 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,08 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,19 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 260 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (0,85 g, aceite incoloro) a partir de 3-(2,2difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilbenzamida (1,06 g, 4,09 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,42 (1H, s), 7,29 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,09 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,22 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 2,58 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 215 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (0,85 g, aceite incoloro) a partir de 1-(3-(2,2difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona (1,06 g, 3,04 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 6,80 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,08 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,47 (1H, m), 4,17 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,38 (1H, s a), 2,33 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 320 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (0,67 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (0,97 g, 3,04 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, s a), 7,00 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,39 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 4,31 (1H, m), 4,29 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,29 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 199.
Amina 31: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (2,17 g, sólido de color blanco) a partir de 4-hidroxi3-metoxibenzoato de metilo (2,0 g, 11,0 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 27. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,16
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(1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,28 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s).
<Etapa 2>: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (1,05 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (1,17 g, 4,74 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,35 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 3,80 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 231 (M-H)-.
<Etapa 3>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-N,3-dimetoxi-N-metilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (0,97 g, aceite incoloro y transparente) a partir de ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoico (0,95 g, 4,09 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,37-7,33 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,27 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), EM (IEN) m/z: 276 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (0,77 g, aceite de color amarillo pálido) a partir de 4(2,2-difluoroetoxi)-N,3-dimetoxi-N-metilbenzamida (0,97 g, 3,51 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,58-7,51 (2H, m), 6,94-6,90 (1H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,93 (3H, s), 2,58 (3H, s), EM (IEN) m/z: 231 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (1,09 g, aceite de color amarillo) a partir de 1-(4-(2,2difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanona (0,77 g, 3,35 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 6,94-6,86 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,1, 4,4 Hz), 4,55-4,46 (1H, m), 4,21 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,38 (1H, s a), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 336 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (0,68 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,09 g, 3,25 mmol, Etapa 5, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (2H, s a), 7,29 (1H, s a), 7,05-6,97 (2H, m), 6,35 (1H, tt, J = 55,0, 3,7 Hz), 4,36-4,18 (3H, m), 3,46 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
Amina 32: clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanamina
<Etapa 1>: (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,89 g, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metilo (1,00 g, 4,06 mmol, Etapa 1 de la Amina 31) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 6,97-6,86 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,22 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,89 (3H, s), 1,67 (1H, t, J = 5,9 Hz).
<Etapa 2>: 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (0,96 g, sólido de color blanco) a partir de (4-(2,2difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanol (0,89 g, 4,06 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 3.
<Etapa 3>: 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (0,93 g, aceite incoloro) a partir de 4-(clorometil)-1(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno (0,96 g, 4,06 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 6,89-6,83 (3H, m), 6,13 (1H, tt, J = 55,0 Hz, 4,4 Hz), 4,29-4,18 (4H, m), 3,89 (3H, s).
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<Etapa 4>: clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (0,77 g, sólido de color blanco) a partir de 4(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenceno (0,93 g, 3,81 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 14. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, s a), 7,25 (1H, s), 7,07-6,97 (2H, m), 6,38 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,28 (2H, td, J = 13,9, 3,7 Hz), 4,00-3,90 (2H, m), 3,80 (3H, s).
Amina 33: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina
<Etapa 1 >: 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (2,0 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4hidroxibenzoato de metilo (1,5 g, 8,0 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 27. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,18 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,30 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 3,91 (3H, s).
<Etapa 2>: (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (860 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo (930 mg, 3,7 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,8, 4,4 Hz), 1,75-1,65 (1H, m).
<Etapa 3>: 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (930 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanol (860 mg, 3,8 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 3. EM (IEN) m/z: se observa ion negativo de una señal de aducto (+HCO2-) 285.
<Etapa 4>: 4-(azidometil)-2-cloro-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (840 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno (930 mg, 3,8 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 51,3, 4,4 Hz), 4,28 (2H, s), 4,24 (2H, td, J = 13,2, 3,2 Hz).
<Etapa 5>: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (780 mg, sólido de color blanco) a partir de 4(azidometil)-2-cloro-1-(2,2-difluoroetoxi)benceno (790 mg, 3,2 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 14. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,26 (2H, s a), 7,63 (1H, s), 7,43 (1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,2, 4,4 Hz), 4,44 (2H, td, J = 14,6, 3,7 Hz), 3,98 (2H, s). EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 205.
Amina 34: clorhidrato de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina
<Etapa 1 >: ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico
A una solución agitada de ácido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (10 g, 65,7 mmol) y carbonato de cesio (64,2 g, 197 mmol) en DMF (150 ml) se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (33,6 g, 145 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agita a 0 ºC durante 10 minutos y después a ta durante 2 días. A la mezcla, se añaden agua (150 ml) y microgránulos de NaOH (10 g) y la mezcla se agita durante 20 horas a ta. La mezcla se diluye con agua (100 ml). La fase acuosa se lava con éter (100 ml x 2) y después se acidifica con ácido clorhídrico conc. (pH 4) a 0 ºC para dar una suspensión de color blanco. El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y n-hexano y se seca al vacío a 50 ºC para dar 14,8 g (rendimiento del 96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,98-7,90 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,43 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 233 (M-H)-.
<Etapa 2>: (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (5,26 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 3metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (7,00 g, 29,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,19-7,16 (2H, m), 6,78 (1H, d,  = 8,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, c, J = 8,7 Hz), 2,27 (3H, s) (no se observa señal debida a OH), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 203.
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<Etapa 3>: 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (6,68 g, sólido de color blanco) a partir de (3-metil-4(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol (5,26 g, 23,9 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,85-7,83 (2H, m), 7,12-7,69 (2H, m), 7,26 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,30 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,22 (3H, s), EM (IEN) m/z: 350 (M+H)+.
<Etapa 4>: (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (4,25 g, aceite de color pardo pálido) a partir de 2(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolin-1,3-diona (6,68 g, 19,1 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 13. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,13-7,09 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,34 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,79 (2H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 203.
Amina 35: clorhidrato de 1-(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1 >: 2-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (480 mg, un sólido de color pardo pálido) a partir de ácido 2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (600 mg, 2,4 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,48 (3H, a), 3,34 (3H, a), EM (IEN) m/z: 298 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (400 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (470 mg, 1,6 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,9 Hz), 2,65 (3H, s).
<Etapa 2>: (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 72 % (390 mg, aceite incoloro y transparente) a partir de 1-(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1,6 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 6,90-6,83 (1H, m), 5,00-4,90 (1H, m), 4,33 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,52 (1H, a), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 358 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (220 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (380 mg, 1,0 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,57 (2H, s a), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,83 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,70-4,60 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Amina 36: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1 >: 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (1,34 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6fluoro-5-metilnicotínico (1,60 g, 10,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 3. EM (IEN) m/z: 170 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
A una solución de hidruro sódico (0,844 g, 21,1 mmol) en THF (10 ml), se añade 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1,61 g, 14,1 mmol) en THF (10 ml) 0 ºC y se agita durante 5 minutos. Después, se añade gota a gota 6-fluoro-5metilnicotinato de metilo (1,19 g, 7,04 mmol, Etapa 1) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción y se agita a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 ml) y se agita durante una noche. Después de la retirada del THF, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M (11 ml). El precipitado blanco resultante se recoge por filtración y se secó para dar 1,76 g (rendimiento del >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Este material se usa para la siguiente reacción (Etapa 3) sin purificación adicional. EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
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<Etapa 3>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,16 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-metil-6(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico (1,76 g, 7,06 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, s), 7,81 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,712,57 (2H, m), 2,20 (3H, s), EM (IEN) m/z: 293 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (1,63 g, aceite incoloro) a partir de N-metoxi-N,5dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (2,15 g, 7,36 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,72-2,59 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,22 (3H, s).
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2 -sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (1,50 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (1,63 g, 6,59 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,49 (1H, m), 3,30 (1H, s a), 2,69-2,54 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 353 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,44 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,5 g, 4,26 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, s a), 8,08 (1H, s), 7,73 (1H, s), 4,49 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,37 (1H, m), 2,83-2,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 232.
Amina 37: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual; antípodo de la Amina 2)
<Etapa 1>: (S)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (0,79 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,66 g, 2,81 mmol, Etapa 3 de la Amina 2) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 1,84 Hz), 7,44 (1H, s), 4,76 (2H, c, J = 8,4 Hz), 4,54-4,46 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 339 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual; antípodo de la Amina 2)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (0,56 g, sólido de color blanco) a partir de (S)-2metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual; antípodo de la Amina 2) (0,79 g, 2,33 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (2H, s a), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,02 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,44-4,37 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
Amina 38: (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina
La (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina (Amina 38) está disponible en el mercado.
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<Etapa 1>: 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo
Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2,40 g, 14,2 mmol, Etapa 1 de la Amina 36), 4-fluorofenol (2,39 g, 21,3 mmol) y carbonato potásico (3,92 g, 28,4 mmol) en DMF (45 ml) se agita a 90 ºC durante 3 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtra a través de una capa de Celite y se enjuaga con EtOAc (200 ml). El filtrado se lava con agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después se somete a filtración y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con nhexano/EtOAc (20:1) para dar 3,46 g (rendimiento del 93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15-7,06 (4H, m), 3,90 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 262 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (2,98 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (3,46 g, 13,2 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,18-7,06 (4H, m), 2,40 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 248 (M+H)+.
<Etapa 3>: 6-(4-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (3,00 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-(4fluorofenoxi)-5-metilnicotínico (2,50 g, 10,1 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,10 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 291 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (2,47 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (3,00 g, 10,3 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, s), 7,13 (2H, s), 7,10 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), EM (IEN) m/z: 246 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (2,67 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(4fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2,47 g, 10,1 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,83 g, 15,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (2H, s), 7,07 (2H, s), 4,544,47 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,36 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 351 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,33 g, un sólido de color pardo pálido) a partir de (R)-N-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,67 g, 7,62 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,51 (3H, s a), 8,02 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,28-7,21 (2H, m), 7,17-7,127 (2H, m), 4,45-4,32 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 230.
Amina 40: clorhidrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1 >: 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,78 g, un aceite de color pardo pálido) a partir de 3-fluorofenol (994 mg, 8,87 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 39. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41-7,33 (1H, m), 6,97-6,88 (3H, m), 3,91 (3H, s), 2,45 (3H, s), EM (IEN) m/z: 262 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (1,66 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (1,78 g, 6,81 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
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15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43-7,35 (1H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 2,42 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 248 (M+H)+.
<Etapa 3>: 6-(3-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 70 % (1,37 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6-(3fluorofenoxi)-5-metilnicotínico (1,66 g, 6,71 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,40-7,33 (1H, m), 6,96-6,88 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 291 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,13 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1,37 g, 4,72 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,42-7,35 (1H, m), 6,99-6,89 (3H, m), 2,56 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 246 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (1,27 g, material amorfo incoloro) a partir de 1-(6-(3fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (1,13 g, 4,61 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (838 mg, 6,91 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38-7,30 (1H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 4,56-4,51 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,35 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 351 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,19 g, un sólido de color blanquecino) a partir de (R)-N-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,27 g, 3,62 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (3H, s a), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,49-7,41 (1H, m), 7,10-6,94 (3H, m), 4,44-4,38 (1H, m), 2,32 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 230.
Amina 41: clorhidrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1 >: 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (1,78 g, sólido de color blanco) a partir de 6(trifluorometil)piridin-3-ol (1,45 g, 8,87 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 39. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,79-7,70 (2H, m), 3,93 (3H, s), 2,44 (3H, s), EM (IEN) m/z: 313 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,67 g, sólido de color blanco) a partir de 5-metil-6((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinato de metilo (1,78 g, 5,70 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, s), 7,80-7,72 (2H, m), 2,46 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 299 (M+H)+.
<Etapa 3>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,14 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico (1,67 g, 5,60 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78-7,70 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,42 (3H, s), EM (IEN) m/z: 342 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (1,69 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxiN,5-dimetil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinamida (2,14 g, 6,27 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1.
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RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,79-7,70 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,45 (3H, s), EM (IEN) m/z: 297 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (1,67 g, material amorfo incoloro) a partir de 1-(5metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanona (1,69 g, 5,70 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (1,04 g, 8,56 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,58-4,52 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,39 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 402 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 89 % (1,25 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,69 g, 4,20 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,46 (3H, s a), 8,08 (1H, s), 8,03-8,99 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,50-4,38 (1H, m), 2,38 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 281.
Amina 42: clorhidrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (2,83 g, sólido de color blanco) a partir de 4fluorobencenotiol (1,89 g, 14,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 39. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,49 (2H, m), 7,17-7,09 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,71 g, sólido de color blanco) a partir de 6-((4fluorofenil)tio)-5-metilnicotinato de metilo (2,83 g, 10,2 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,51 (2H, m), 7,17-7,10 (2H, m), 2,41 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+.
<Etapa 3>: 6-((4-fluorofenil)tio)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (3,16 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-((4fluorofenil)tio)-5-metilnicotínico (2,70 g, 10,3 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,50 (2H, m), 7,16-7,08 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 307 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,71 g, un sólido de color blanquecino) a partir de 6-((4-fluorofenil)tio)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (3,16 g, 10,3 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57-7,50 (2H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,41 (3H, s), EM (IEN) m/z: 262 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (2,82 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-((4fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2,71 g, 10,4 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,89 g, 15,6 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53-7,48 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14-7,06 (2H, m), 4,56-4,40 (1H, m), 3,33 (1H, s a), 2,36 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,81 g, un sólido de color blanquecino) a partir de (R)-N-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,82 g, 7,69 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,65 (3H, s a), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,57-7,52 (2H, m), 7,29 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,39-4,31 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 246.
imagen88
Amina 43: clorhidrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (2,22 g, sólido de color blanco) a partir de 4clorofenol (1,71 g, 13,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 39. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,13 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,91 (3H, s), 2,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,11 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4clorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2,22 g, 7,99 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,16 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,41 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+.
<Etapa 3>: 6-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,50 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-(4clorofenoxi)-5-metilnicotínico (2,11 g, 8,00 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 307 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (2,02 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(4clorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2,50 g, 8,15 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 2,55 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 262 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (2,36 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(4clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2,02 g, 7,72 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 11,6 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,554,47 (1H, m), 3,34 (1H, s a), 2,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,17 g, un sólido de color blanquecino) a partir de (R)-N-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,36 g, 6,43 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, s a), 8,05 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,42-4,36 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 246.
Amina 44: clorhidrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (2,26 g, sólido de color blanco) a partir de 3,4difluorofenol (1,73 g, 13,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 39. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,20 (1H, c, J = 9,3 Hz), 7,06-6,99 (1H, m), 9,62-6,86 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 280 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,21 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3,4difluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metilo (2,26 g, 8,09 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la <Etapa 3>: 6-(3,4-difluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
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El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (2,44 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 6(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotínico (2,21 g, 8,33 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 19,0, 8,8 Hz), 7,06-7,00 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), EM (IEN) m/z: 309 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (2,00 g, sólido de color blanco) a partir de 6-(3,4difluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2,44 g, 7,91 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,26-7,17 (1H, m), 7,07-7,7,00 (1H, m), 6,91-6,87 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (2,03 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-(3,4difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (2,00 g, 7,60 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,38 g, 11,4 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 18,7, 8,8 Hz), 7,02-6,95 (1H, m), 6,886,83 (1H, m), 4,52-4,48 (1H, m), 3,34 (1H, s a), 2,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 369 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,95 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,03 g, 5,51 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, s a), 8,05 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 19,4, 9,8 Hz), 7,377,30 (1H, m), 7,02-7,96 (1H, m), 4,45-4,37 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 248.
Amina 45: clorhidrato de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1>: 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotinato de metilo
Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (800 mg, 4,73 mmol, Etapa 1 de la Amina 36), 4-cloro-1H-pirazol (509 mg, 4,97 mmol) y carbonato de cesio (3,08 g, 9,46 mmol) en DMF (16 ml) se agita a 60 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluye con EtOAc (150 ml) y se lava con agua (100 ml x 3). La fase orgánica se filtra a través de gel de sílice y el filtrado se concentra para dar 1,19 g (rendimiento de >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,68 (1H, s), 3,97 (3H, s), 2,68 (3H, s), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (904 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(4cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotinato de metilo (1,19 g, 4,7 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,81 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,99 (1H, s), 2,56 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 236 (M-H)-.
<Etapa 3>: 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,50 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-(4-cloro1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotínico (1,30 g, 5,47 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,37 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,64 (3H, s), EM (IEN) m/z: 281 (M+H)+.
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<Etapa 4>: 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,30 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1,50 g, 5,34 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,65 (3H, s), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 57 % (1,08 g, material amorfo incoloro) a partir de 1-(6-(4cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanona (1,30 g, 5,52 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,00 g, 8,27 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,29 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,65 (2H, s), 4,65-4,57 (1H, m), 3,42 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,57 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 8,8 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 341 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (951 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,08 g, 3,17 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,70 (3H, s a), 8,60 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,94 (1H, s), 4,58-4,50 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,6), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 220.
Amina 46: clorhidrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotínico
Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2,00 g, 11,8 mmol, Etapa 1 de la Amina 36) y 2,2,2trifluoroetanamina (9,37 g, 95 mmol) en N-metilpirrolidona (24 ml) se agita a 220 ºC durante 2,5 horas en irradiación de microondas. La mezcla se diluye con MeOH (30 ml) y se añade una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (15 ml) a la mezcla. Después de agitar a 50 ºC durante 1 hora, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y se extrae con EtOAc/hexano (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lava con agua (100 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se cristaliza en éter diisopropílico para dar 884 mg (32 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,35-4,21 (2H, m), 2,14 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 233 (M-H)-.
<Etapa 2>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,65 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-metil-6((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotínico (1,38 g, 5,89 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,63 (1H, s a), 4,38-4,27 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,17 (3H, s), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (1,27 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotinamida (1,65 g, 5,95 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,81 (1H, s a), 4,42-4,31 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,19 (3H, s), EM (IEN) m/z: 233 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil) propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (1,76 g, material amorfo de color amarillo pálido) a partir de 1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etanona (1,27 g, 5,47 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano2-sulfinamida (1,33 g, 10,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,52-4,21 (4H, m), 3,30 (1H, s a), 2,15 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), EM (IEN) m/z: 338 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,87 g, un sólido de color blanquecino) a partir de
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(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,76 g, 5,22 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,38 (3H, s a), 8,05 (1H, s), 7,70 (1H, s a), 4,34 (3H, s a), 2,17 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
Amina 47: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1>: 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 71 % (2,39 g, un sólido de color blanquecino) a partir de 4(trifluorometil)-1H-pirazol (1,93 g, 14,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 45. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,73 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,69 (3H, s), EM (IEN) m/z: 286 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,35 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo (2,39 g, 8,38 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,02 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,28 (1H, s), 2,49 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 272 (M+H)+.
<Etapa 3>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (2,47 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotínico (2,35 g, 7,86 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,66 (3H, s), EM (IEN) m/z: 315 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (2,04 g, sólido de color amarillo) a partir de Nmetoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida (2,47 g, 7,86 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,74 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 2,71 (3H, s), 2,67 (3H, s), EM (IEN) m/z: 270 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (2,16 g, aceite de color amarillo) a partir de 1-(5metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona (2,00 g, 7,43 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (1,35 g, 11,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,674,59 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,60-1,58 (3H, m), 1,26 (9H, s), EM (IEN) m/z: 375 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,74 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,16 g, 5,77 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,98 (1H, s), 8,60 (3H, s a), 8,54 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,13 (1H, s), 4,62-4,51 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 254.
Amina 48: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridazina (2:1)
A una solución agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (2,03 g, 20,2 mmol), DMF (20 ml) y THF (10 ml) se añade cuidadosamente hidruro sódico al 60 % (0,78 g, 20,2 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a ta durante 1 hora, esta solución se añade lentamente a una solución de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3,00 g, 18,4 mmol) en DMF (20 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agita a ta durante 1 hora. La mezcla se vierte sobre agua enfriada con hielo y se extrae con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lava con agua (200 ml x 2) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la retirada del disolvente orgánico, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (9:1) para dar 3,40 g de una mezcla del compuesto del título (rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 227 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo y 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3carboxilato de etilo
Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (3,40 g, 15,0 mmol, Etapa 1), acetato de paladio (II) (0,34 g, 1,50 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,24 g, 3,00 mmol), trietilamina (6,27 ml, 45,0 mmol), DMF (40 ml) y EtOH (20 ml) se agita a 80 ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (1 atm) durante 20 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluye con EtOAc (200 ml). Esto se lava con agua (200 ml x 2) y la capa orgánica se seca sobre sulfato sódico. Después de la retirada del disolvente orgánico, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (8:1-5:1) para dar 2,15 g de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (rendimiento del 54 %, producto más polar) en forma de un sólido de color blanquecino y 0,63 g de 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (rendimiento del 16 %, producto menos polar) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (más polar)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,02 (2H, c, J = 8,1 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 265 (M+H)+.
4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (menos polar)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,00 (1H, s), 4,99 (2H, c, J = 8,1 Hz), 4,49 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 265 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,17 g, un sólido de color pardo pálido) a partir de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (1,32 g, 5,00 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, s), 5,19 (2H, c, J = 8,8 Hz), 2,23 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 237 (M+H)+.
<Etapa 4>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (1,33 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxílico (1,85 g, 4,94 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,61 (1H, s a), 4,99 (2H, c, J = 8,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,44 (3H, s a), 2,33 (3H, s), EM (IEN) m/z: 280 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,09 g, sólido de color amarillo) a partir de Nmetoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxamida (1,33 g, 4,76 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, s), 5,04 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,35 (3H, s), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
<Etapa 6>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 56 % (402 mg, aceite de color pardo) a partir de 1-(5-metil6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanona (500 mg, 2,14 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (388 mg, 3,20 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,31 (1H, s), 4,99-4,85 (2H, m), 4,67 (1H, c, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,29 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (9H, s), EM (IEN) m/z: 340 (M+H)+.
<Etapa 7>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (390 mg, material amorfo de color pardo) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (402 mg, 1,19 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,88 (3H, s a), 7,91 (1H, s), 5,27 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,71-4,63 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,62 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+, pureza óptica (HPLC quiral): 99 %e.e.
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<Etapa 1>: 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
A una mezcla de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (2,00 g, 13,9 mmol) y carbonato de cesio (6,81 g, 20,9 mmol) en DMF (40 ml) se añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3,56 g, 15,3 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a ta durante 1 hora, la mezcla se vierte sobre agua (300 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (300 ml). La capa orgánica separada se lava con agua (200 ml), se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (9:1) para dar 3,00 g (rendimiento del 95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,90 (1H, s), 7,17 (1H, s), 4,43 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), EM (IEN) m/z: 226 (M+H)+.
<Etapa 2>: 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (3,14 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (3,00 g, 13,3 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,24 (1H, s), 8,00 (1H, s), 4,57-4,42 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (2,72 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etilo (3,30 g, 12,5 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 8,09 (1H, s), 4,55 (2H, c,  = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
<Etapa 4>: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,6 g, un sólido de color blanquecino) a partir de ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (1,0 g, 4,3 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, se añade 1 gota a de DMSO-d6) delta 8,14 (1H, s), 7,58 (1H, s a), 4,51 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,32 (3H, s), EM (IEN) m/z: 279 (M+H)+.
<Etapa 5>: 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (1,2 g, un sólido de color pardo pálido) a partir de Nmetoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida (1,6 g, 5,8 mmol, Etapa 2) e hidruro de litio y aluminio (80 mg, 2,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,98 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,85 (1H, s), 4,57 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 220 (M+H)+.
<Etapa 6>: (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida
Una mezcla de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinaldehído (1,6 g, 7,3 mmol, Etapa 5), (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (1,33 g, 11,0 mmol) y tetraetóxido de titanio (2,50 g, 11,0 mmol) en THF (30 ml) se calienta a reflujo con agitación durante 2 horas. Después de enfriar a 0 ºC, se añaden agua (30 ml) y EtOAc (80 ml) a la mezcla y esta se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con nhexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1,14 g (rendimiento del 48 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,88 (1H, s), 4,53 (2H, c, J = 8,0 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (9H, s), EM (IEN) m/z: 323 (M+H)+.
<Etapa 7>: (R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
A una solución de (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1,1 g, 3,4 mmol, Etapa 6) en DCM (50 ml) se añade gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en THF (0,97 M, 7,0 ml, 6,8 mmol) a -78 ºC. Después de agitar a -78 ºC durante 1 h, la reacción se interrumpe con una solución acusa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La capa acuosa se extrae con DCM (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lava con agua (100 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (1:3) para dar 1,09 g (rendimiento del 94 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,54-4,46 (1H, m), 4,42 (2H, c, J
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= 7,9 Hz), 2,28 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 337 (M-H)-.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,1 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,1 g, 3,3 mmol, Etapa 7) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, s a), 8,38 (1H, s), 7,43 (1H, s), 4,95 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,50-4,38 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
Amina 50: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanol
A una solución de 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (1,70 g, 6,43 mmol, Etapa 2 de la Amina 48) en THF (32 ml) se añade una solución de borohidruro de litio en THF (3 M, 3,22 ml, 9,65 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 4 horas, la reacción se interrumpe con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La mezcla se filtra a través de una capa de Celite y el filtrado se extrae con EtOAc (200 ml). La capa orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (1:2) para dar 1,22 g (rendimiento del 85 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,3 (1H, s), 4,93 (2H, c, J = 8,3 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,31 (3H, s), 1,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 223 (M+H)+.
<Etapa 2>: 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,41 g, sólido de color blanco) a partir de (5-metil6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanol (880 mg, 3,96 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,87 (2H, m), 7,77-7,73 (2H, m), 7,30 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,88 (2H, c, J = 8,3 Hz), 2,27 (3H, s), EM (IEN) m/z: 352 (M+H)+.
<Etapa 3>: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 83 % (854 mg, un sólido de color blanquecino) a partir de 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,41 g, 4,01 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, s a), 7,72 (1H, s), 5,22 (2H, c, J = 9,0 Hz), 4,30-4,24 (2H, m), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
Amina 51: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina <Etapa 1>: (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (0,93 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 5metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (1,00 g, 3,74 mmol, Etapa 1 de la Amina 17) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio A1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,93 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,68 (1H, tt, J = 52,0, 5,9 Hz), 5,19 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,84 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,18 (3H, s), EM (IEN) m/z: 254 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,02 g, aceite de color amarillo) a partir de (5-metil6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (930 mg, 3,67 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 3. EM (IEN) m/z: 272 (M+H)+.
<Etapa 3>: 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (770 mg, aceite de color amarillo) a partir de 5(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (1,02 g, 3,75 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,00 (1H, tt, J = 53,5, 4,4 Hz), 4,75 (2H, dt, J = 11,0, 1,5 Hz), 4,27 (2H, s), 2,24 (3H, s), EM (IEN) m/z: 279 (M+H)+.
imagen95
<Etapa 4>: clorhidrato de (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (546 mg, aceite de color amarillo) a partir de 5(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (750 mg, 2,70 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,51 (3H, s a), 8,13 (1H, s), 7,82 (1H, s), 6,70 (1H, tt, J = 52,0, 5,1 Hz), 4,88 (2H, t, J = 13,9 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,19 (3H, s), EM (IEN) m/z: 253 (M+H)+.
Amina 52: clorhidrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina
<Etapa 1>: 2-cloro-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (4,14 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloro-4metilpiridin-3-ol (3,0 g, 20,9 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (4,92 g, 23,0 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta, 7,89 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,3, 4,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 208 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (4,24 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridina (4,14 g, 19,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta, 8,24 (1H, s), 7,99 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,49-4,32 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 246 (M+H)+.
<Etapa 3>: (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanol
Una mezcla de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etilo (2,0 g, 8,2 mmol, Etapa 2) y cloruro de calcio (3,62 g, 32,6 mmol) en THF-EtOH (1:1,60 ml) se agita a ta durante 30 minutos. Después, la mezcla se enfría a 0 ºC y se añade en porciones borohidruro sódico (771 mg, 20,4 mmol). Después de agitar 1 día, la reacción se interrumpe con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y la capa acuosa se extrae con DCM (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato sódico y después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (10:1 después únicamente EtOAc) para dar 1,61 g (rendimiento del 97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,18 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,41 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 5,31 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,47-4,37 (4H, m), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 204 (M+H)+. {0650}
<Etapa 4>: 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (720 mg, sólido de color blanco) a partir de (5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanol (594 mg, 2,92 mmol, Etapa 3) y ftalimida (473 mg, 3,22 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,91-7,86 (2H, m), 7,78-7,70 (2H, m), 7,12 (1H, s), 6,08 (1H, tt, J = 54,9, 4,5 Hz), 4,93 (2H, s), 4,27-4,17 (2H, m), 2,23 (3H, s), EM (IEN) m/z: 333 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 61 % (700 mg, sólido de color pardo) a partir de 2-((5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,61 g, 4,84 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (3H, s a), 8,44 (1H, s), 7,61 (1H, s), 6,44 (1H, tt, J = 54,2, 3,2 Hz), 4,53 (2H, td, J = 14,7, 2,9 Hz), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 203 (M+H)+.
Amina 53: clorhidrato de (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 58 % (2,42 g, sólido de color blanco) a partir de pirazol (2,42 g, 35,5 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 45. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, s), 7,78 (1H, s), 6,48 (1H, t, J = 2,2 Hz), 3,97 (3H, s), 2,70 (3H, s), EM (IEN) m/z: 218 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (1,39 g, sólido de color blanco) a partir de 5-metil-6(1H-pirazol-1-il)nicotinato de metilo (1,51 g, 6,95 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,5 (1H, s a), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J =
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1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J  +.
<Etapa 3>: (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanol
A una solución de ácido 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotínico (2,20 g, 10,8 mmol, Etapa 2) en THF (50 ml) se añade 1,1’-carbonildiimidazol (2,63 g, 16,2 mmol). Después de agitar a ta durante 14 horas, la mezcla se enfría a 0 ºC y se añade lentamente una solución de borohidruro sódico (2,05 g, 54,1 mmol) en agua fría (15 ml). Después de agitar a 0 ºC durante 15 min, se añade cuidadosamente ácido clorhídrico 2 M (25 ml). La mezcla resultante se vierte sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (200 ml). La capa orgánica separada se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1,18 g (rendimiento del 58 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,66 (1H, s), 6,46 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,70 (2H, s), 2,51 (4H, m), EM (IEN) m/z: 190 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,65 g, sólido de color blanco) a partir de (5-metil6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanol (800 mg, 3,96 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina
12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,79-4,78 (2H, m), 7,77-7,72 (4H, m), 6,43 (1H, t, J = 1,8 Hz), 4,87 (2H, s), 2,54 (3H, s), EM (IEN) m/z: 319 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 67 % (764 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((5metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,61 g, 5,06 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (3H, s a), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, s), 6,55 (1H, t, J = 1,8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 5,9 Hz), 2,49 (3H, s), EM (IEN) m/z: 189 (M+H)+.
Amina 54: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina
<Etapa 1>: (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (767 mg, aceite incoloro) a partir de ácido 3-cloro-4(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1,18 g, 4,63 mmol) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,41 (2H, c, J = 8,1 Hz), 1,71 (1H, t, J = 5,5 Hz).
<Etapa 2>: 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolin-1,3-diona
{0660} El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 77 % (894 mg, sólido de color blanco) a partir de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol (760 mg, 3,16 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,89-4,73 (2H, m), 7,74-7,71 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,36 (2H, c, J = 8,1 Hz).
<Etapa 3>: clorhidrato de (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina
{0661} El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 89 % (593 mg, un sólido de color blanquecino) a partir de 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)isoindolin-1,3-diona (890 mg, 2,41 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,47 (3H, s a), 7,68 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,91 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,98 (2H, d, J = 5,1 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento
223.
Amina 55: clorhidrato de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-cloro-6-metilpirazin-2-carboxilato de metilo (3,00 g, 16,1 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (32,2 g, 322 mmol) y carbonato potásico (3,33 g, 24,1 mmol) en DMF (30 ml) se agita a 60 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se retira por filtración y el filtrado se diluye con EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lava con agua (100 ml x 3) y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo EtOAc para dar 3,91 g (rendimiento del 97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
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<Etapa 2>: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (2,44 g, sólido de color blanco) a partir de 6-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo (3,91 g, 15,6 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,36 (1H, s a), 8,67 (1H, s), 5,11 (2H, c, J = 8,8 Hz), 2,48 (3H, s), EM (IEN) m/z: 235 (M-H)-.
<Etapa 3>: N-metoxi-N,6-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (437 mg, sólido de color blanco) a partir de ácido 6metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico (380 mg, 1,61 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,36 (1H, s), 4,81 (2H, c, J = 8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,40 (3H, s), 2,56 (3H, s), EM (IEN) m/z: 280 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (355 mg, sólido de color amarillo) a partir de Nmetoxi-N,6-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxamida (430 mg, 1,54 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, s), 4,84 (2H, c, J = 8,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,58 (3H, s), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-2-metil-N-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (347 mg, un aceite de color pardo pálido) a partir de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona (350 mg, 1,50 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217 mg, 1,79 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 4,85-4,63 (2H, m), 4,56 (1H, quintuplete, J = 6,6 Hz), 4,37-4,34 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 340 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (264 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (340 mg, 1,00 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (3H, s a), 8,24 (1H, s), 5,15-5,03 (2H, m), 4,59-4,51 (1H, m), 2,50 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 219.
Amina 56: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico
A una solución agitada de 2,2-difluoropropan-1-ol (1,13 g, 11,7 mmol) y terc-butóxido potásico (1,43 g, 12,8 mmol) en DMF (36 ml) se añade 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (1,80 g, 10,6 mmol, Etapa 1 de la Amina 36). Después de agitar a ta durante 2 horas, se añaden MeOH (30 ml), agua (30 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (15 ml) a la mezcla y la mezcla se agita a ta durante 2 horas. Después de la evaporación de MeOH, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y el precipitado se recoge por filtración para dar 2,14 g (87 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,64 (2H, t, J = 13,2 Hz), 2,22 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 19,1 Hz) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 230 (M-H)-.
<Etapa 2>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (650 mg, sólido de color blanco) a partir de ácido 6(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico (550 mg, 2,38 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,55 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,76 (3H, t, J = 18,7 Hz), EM (IEN) m/z: 275 (M+H)+.
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<Etapa 3>: 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (545 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2difluoropropoxi)- metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (640 mg, 2,33 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, s), 8,01 (1H, s), 4,58 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,76 (3H, t, J = 18,3 Hz), EM (IEN) m/z: 230 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 61 % (481 mg, aceite incoloro) a partir de 1-(6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (545 mg, 2,38 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (346 mg, 2,85 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,53-4,45 (3H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 335 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (374 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (474 mg, 1,42 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,61 (3H, s a), 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 4,58 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,40-4,35 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 19,0 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 214.
Amina 57: clorhidrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina
<Etapa 1 >: (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (1,65 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etilo (3,43 g, 13,0 mmol, Etapa 2 de la Amina 49) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,68 (2H, s), 4,44 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,45 (1H, s a), 2,30 (3H, s), EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
<Etapa 2>: 2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (3,10 g, sólido de color blanco) a partir de (4-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (1,33 g, 6,01 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina
12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,90-7,87 (2H, m), 7,75-7,72 (2H, m), 7,15 (1H, s), 4,93 (2H, s), 4,424,29 (2H, m), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 351 (M+H)+.
<Etapa 3>: clorhidrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (1,39 g, sólido de color blanco) a partir de 2-((4metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (3,10 g, 6,01 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,44 (3H, s a), 8,41 (1H, s), 7,44 (1H, s), 4,97 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,10 (2H, c, J = 5,9 Hz), 2,24 (3H, s), EM (IEN) m/z: 221 (M+H)+.
Amina 58: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina
<Etapa 1>: 2-cloro-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (3,64 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (5,72 g, 50,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio A17. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta, 7,87 (1H, s), 7,12 (1H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78-2,59 (2H, m), 2,22 (3H, s), EM (IEN) m/z: 240 (M+H)+.
<Etapa 2>: 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (3,92 g, un sólido de color amarillo pálido) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina (3,64 g, 15,2 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 del Intermedio A14. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta, 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, s), 4,49-4,36 (4H, m), 2,78-2,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
imagen99
<Etapa 3>: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (807 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo (1,0 g, 3,6 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 del Intermedio A34. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,16 (1H, s), 7,26 (1H, s), 5,28 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,89-2,74 (2H, m), 2,17 (3H, s), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 4>: 2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (800 mg, sólido de color blanco, incluyendo subproductos) a partir de (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanol (270 mg, 1,15 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,90-7,83 (2H, m), 7,8-7,7 (2H, m), 7,13 (1H, s), 4,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,7-2,55 (2H, m), 2,21 (3H, s), EM (IEN) m/z: 365 (M+H)+.
<Etapa 5>: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69 % (133 mg, un aceite de color pardo pálido) a partir de 2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (300 mg, 0,82 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89 (2H, s), 2,74-2,59 (2H, m), 2,23 (3H, s), EM (IEN) m/z: 235 (M+H)+.
Amina 59: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1>: ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (1,70 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etilo (2,00 g, 8,16 mmol, Etapa 2 de la Amina 52) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (1H, s), 7,93 (1H, s), 6,45 (1H, tt, J = 54,2, 3,3 Hz), 4,58 (2H, td, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 218 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (1,87 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 5(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolínico (1,70 g, 7,83 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,33 (2H, td, J = 12,8, 3,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), EM (IEN) m/z: 261 (M+H)+.
<Etapa 3>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 60 % (872 mg, un sólido de color pardo pálido) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1,87 g, 7,19 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,97 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,84 (1H, s), 6,17 (1H, tt, J = 54,6, 4,1 Hz), 4,41 (2H, td, J = 12,9, 3,8 Hz), 2,34 (3H, s), EM (IEN) m/z: 202 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R,E)-N-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano -2-sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 11 % (147 mg, aceite incoloro) a partir de 5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldehído (860 mg, 4,27 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (777 mg, 6,41 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,87 (1H, s), 6,15 (1H, tt., J = 54,9, 3,1 Hz), 4,37 (1H, td., J = 12,8, 4,1 Hz), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), EM (IEN) m/z: 305 (M+H)+.
<Etapa 5>: (R)-N-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 68 % (100 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-(2,2difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140 mg, 0,46 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, s),7,10 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,51 (1H, quintuplete, J = 6,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,26 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 321 (M+H)+.
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<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (94 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (130 mg, 0,41 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H de la sal libre (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, s), 7,13 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 4,11 (1H, c, J = 6,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 217 (M+H)+.
Amina 60: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (7,29 g, un sólido de color pardo pálido) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (5,00 g, 26,0 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5,16 g, 39,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 52,8, 4,5 Hz), 4,88 (2H, t, J  -.
<Etapa 2>: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (5,46 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (4,80 g, 16,7 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,1, 4,8 Hz), 4,83 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,59 (3H, s), 3,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 331 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (4,62 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-Nmetoxi-N-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (5,46 g, 16,5 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,07 (1H, tt, J = 52,7, 4,5 Hz), 4,87 (2H, t, J = 12,1 Hz), 2,60 (3H, s).
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (5,11 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (4,62 g, 16,2 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,94 g, 24,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 53,5, 4,9 Hz), 4,77 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,58-4,50 (1H, m), 3,35 (1H, s a), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s).
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (3,95 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (5,11 g, 13,1 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (3H, s a), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,66 (1H, tt, J = 51,6, 5,1 Hz), 4,99 (2H, t, J = 14,3 Hz), 4,48 (1H, c, J = 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 270.
Amina 61: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (6,48 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5,6dicloronicotínico (7,00 g, 36,5 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (8,32 g, 72,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78-2,63 (2H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 270 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (3,30 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-cloro-6(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico (2,70 g, 10,0 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1.
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RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,77-2,62 (2H, m), EM (IEN) m/z: 313 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,82 g, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-Nmetoxi-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (3,30 g, 10,6 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77-2,58 (5H, m), EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (2,96 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(5-cloro6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (2,80 g, 10,5 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,90 g, 15,7 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,01 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56-4,48 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,74-2,60 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 373 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (2,30 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (2,96 g, 7,94 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, s a), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16-8,14 (1H, m), 4,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, quintuplete, J = 6,2 Hz), 2,91-2,76 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 252.
Amina 62: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,20 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etilo (3,46 g, 13,2 mmol, Etapa 2 de la Amina 58) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,0-2,8 (2H, m), 2,28 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
<Etapa 2>: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (2,54 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 4metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico (2,20 g, 8,83 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,30 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,42 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,95-2,75 (2H, m), 2,20 (3H, s), EM (IEN) m/z: 293 (M+H)+.
<Etapa 3>: 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (1,79 g, un sólido de color naranja) a partir de Nmetoxi-N,4-dimetil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida (2,58 g, 8,83 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,82 (1H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,95-2,75 (2H, m), 2,25 (3H, s).
<Etapa 4>: (S,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (1,67 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinaldehído (1,79 g, 7,68 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 11,5 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,85 (1H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81-2,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,28 (9H, s).
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<Etapa 5>: (S)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2 -sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 29 % (500 mg, aceite incoloro) a partir de (S,E)-2-metil-N((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1,67 g, 4,96 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,06 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,55-4,45 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75-2,58 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 353 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (456 mg, sólido amorfo) a partir de (S)-2-metil-N-(1(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (500 mg, 1,42 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (3H, s a), 8,35 (1H, s), 7,52 (1H, s), 4,55-4,35 (3H, m), 2,95-2,78 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 249 (M+H)+.
Amina 63: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (1,12 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5,6dicloronicotínico (1,00 g, 5,21 mmol) y 2,2-difluoropropan-1-ol (0,50 g, 5,21 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 del Intermedio A3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,64 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,80 (3H, t, J = 18,3 Hz) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (5,39 g, aceite de color amarillo) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico (3,90 g, 15,5 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,60 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 295 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (4,0 g, un aceite de color amarillo pálido) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (5,39 g, 18,3 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,59 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
<Etapa 4>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (3,5 g, aceite de color amarillo) a partir de 1-(5-cloro6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (4,0 g, 10,1 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,91 g, 24,0 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,58-4,50 (3H, m), 3,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (2,45 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (3,52 g, 9,92 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (3H, s a), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,68 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,47 (1H, c, J = 6,6 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
Amina 64: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 6-cloro-5-metilnicotinato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (2,02 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6cloro-5-metilnicotínico (2,00 g, 11,7 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,95 (3H, s), 2,44 (3H, s), EM (IEN) m/z: 186 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinato de metilo
A una suspensión de polvo de cinc (2,49 g, 38,1 mmol) en THF (15 ml), se añaden 1,2-dibromoetano (0,21 g, 1,1 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0,12 g, 1,1 mmol). Después de agitar a ta durante 20 minutos, se añade 1,1,1trifluoro-3-yodopropano (6,10 g, 27,2 mmol) y la mezcla se agita a 55 ºC durante 1 hora para dar una solución de yoduro de (3,3,3-trifluoropropil)cinc en THF. A una mezcla de 6-cloro-5-metilnicotinato de metilo (2,02 g, 10,9 mmol, Etapa 1) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,01 g, 0,87 mmol) en DMF (15 ml) se añade el reactivo de cinc y la mezcla se agita a 55 ºC durante 12 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se vierte sobre agua (100 ml) y la capa acuosa se extrae con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato sódico y después de la filtración, el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (5:1 a únicamente EtOAc) para dar 2,32 g (rendimiento del 86 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,76-2,62 (2H, m), 2,38 (3H, s). EM (IEN) m/z: 248 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (935 mg, un sólido de color pardo pálido) a partir de 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinato de metilo (1,00 g, 4,05 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 -.
<Etapa 4>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (1,04 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-metil-6(3,3,3-trifluoropropil)nicotínico (920 mg, 3,95 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,73 (1H, s), 7,80 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,08-3,02 (2H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 277 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (866 mg, un sólido de color amarillo pálido) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida (1,00 g, 3,62 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, s), 7,99 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,73-2,64 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,39 (3H, s), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+. {0723}
<Etapa 6>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 57 % (700 mg, sólido de color blanco) a partir de 1-(5metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanona (850 mg, 3,68 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (668 mg, 5,51 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,35 (1H, s), 7,42 (1H, s), 4,56-4,52 (1H, m), 3,03-3,46 (3H, m), 2,67-2,55 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,54 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 337 (M+H)+.
<Etapa 7>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (643 mg, un sólido de color pardo pálido) a partir de (R)-2-metil-N-((R)-1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (700 mg, 2,08 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,96 (3H, s a), 8,85 (1H, s), 8,55 (1H, s), 4,64 (1H, c, J = 5,9 Hz), 3,31-3,25 (2H, m), 3,18 (3H, s), 2,89-2,83 (2H, m), 1,60, (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 233 (M+H)+.
Amina 65: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 3-cloropiridin-2,5-dicarboxilato de dietilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 34 % (486 mg, sólido de color pardo) a partir de 5,6dicloronicotinato de etilo (2,44 g, 5,54 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,54-4,42 (4H, m), 1,57-1,41 (6H, m), EM (IEN) m/z: 258 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (1,25 g, sólido de color pardo) a partir de 3cloropiridin-2,5-dicarboxilato de dietilo (1,23 g, 4,77 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina
52. EM (IEN) m/z: 216 (M+H)+.
<Etapa 3>: clorhidrato de 5-cloro-6-(clorometil)nicotinato de etilo
A una solución de 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo (990 mg, 4,59 mmol, Etapa 2) en DCM (20 ml) se añade cloruro de tionilo (0,80 ml, 9,2 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a ta durante 2 horas, el disolvente se retira al vacío para dar 1,20 g (rendimiento del 97 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. EM (IEN) m/z: 234 (M+H)+.
<Etapa 4>: ácido 5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico
A una mezcla de 2,2,2-trifluoroetanol (2,66 g, 26,6 mmol) y carbonato de cesio (5,78 g, 17,7 mmol) en DMF (22 ml) se añade clorhidrato de 5-cloro-6-(clorometil)nicotinato de etilo (1,20 g, 4,44 mmol). Después de agitar a ta durante 1 hora, se añaden una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (10 ml), agua (20 ml) y THF (20 ml) a la mezcla. Después de agitar a 60 ºC durante 2 horas, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M (pH 4). El disolvente orgánico se retira por evaporación y la capa acuosa residual se extrae con EtOAc/hexano. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato sódico, y después de filtración, el filtrado se concentra al vacío para dar 1,19 g (>99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 268 (M-H)-.
<Etapa 5>: 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 65 % (894 mg, aceite de color pardo) a partir de ácido 5cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico (1,19 g, 4,41 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,96 (2H, s), 4,50 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,58 (3H, s), 3,40 (3H, s), EM (IEN) m/z: 313 (M+H)+.
<Etapa 6>: 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (728 mg, aceite de color pardo) a partir de 5-cloro-Nmetoxi-N-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotinamida (890 mg, 2,85 mmol, Etapa 5) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,98 (2H, s), 4,05 (2H, c, J = 8,5 Hz), 2,65 (3H, s), EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.
<Etapa 7>: (R)-N-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 82 % (827 mg, aceite de color amarillo) a partir de 1-(5cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona (720 mg, 2,69 mmol, Etapa 6) y (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (489 mg, 4,04 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,91 (2H, s), 4,64-4,56 (1H, m), 4,01 (2H, c, J = 8,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 373 (M+H)+.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 82 % (614 mg, un sólido de color pardo pálido) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (820 mg, 2,20 mmol, Etapa 7) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,67 (4H, m), 8,20 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,85 (2H, s), 4,58-4,50 (1H, m), 4,21 (2H, c, J = 9,3 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 269 (M+H)+.
Amina 66: clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina
<Etapa 1>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo
A una solución agitada de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo (1,5 g, 9,0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0,90 g, 10,8 mmol), trifenilfosfina (3,6 g, 13,5 mmol) en THF (40 ml) se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4,9 ml, 10,8 mmol, solución al 40 % en tolueno) a 0 ºC. La mezcla se agita a ta durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agita a 60 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a ta, la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/EtOAc (18:1) para dar 1,9 g (rendimiento del 90 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s).
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<Etapa 2>: (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (712 mg, aceite incoloro) a partir de 4-(2,2difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metilo (750 mg, 3,3 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,18-7,15 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 4,61 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,19 (2H, td, J = 13,0, 4,2 Hz), 2,25 (3H, s) (no se observa señal debida a OH).
<Etapa 3>: 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,75 g, aceite incoloro) a partir de (4-(2,2difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanol (1,60 g, 7,91 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 3.
<Etapa 4>: 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 39 % (700 mg, aceite incoloro) a partir de 4-(clorometil)-1(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno (1,75 g, 7,93 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,13-7,11 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 55,3, 4,0 Hz), 4,25 (2H, s), 4,19 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,25 (3H, s).
<Etapa 5>: clorhidrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (688 mg, sólido de color blanco) a partir de 4(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenceno (695 mg, 3,06 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,30 (2H, s a), 7,30-7,28 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 3,4 Hz), 4,33 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,18 (3H, s), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 185.
Amina 67: clorhidrato de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanamina
<Etapa 1>: (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,90 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-carboxílico (2,00 g, 8,47 mmol, Etapa 2 de la Amina 55) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,07 (1H, s), 5,50-5,42 (1H, m), 5,02 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,42 (3H, s), EM (IEN) m/z: 223 (M+H)+.
<Etapa 2>: 2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (1,54 g, sólido de color blanco) a partir de (6-metil-5(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanol (1,00 g, 4,50 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina
12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,90-7,84 (2H, m), 7,80-7,65 (2H, m), 4,95 (2H, s), 4,73 (2H, c, J = 8,8 Hz), 2,45 (3H, s), EM (IEN) m/z: 352 (M+H)+.
<Etapa 3>: clorhidrato de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (979 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((6metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,54 g, 4,38 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, s a), 8,26 (1H, s), 5,09 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,12 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,50 (3H, s), EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
Amina 68: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,14 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-metil-6(1H-pirazol-1-il)nicotínico (930 mg, 4,58 mmol, Etapa 2 de la Amina 53) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,78 (1H,
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d, J = 1,5 Hz), 6,48 (1H, t, J = 1,8 Hz), 3,59 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,66 (3H, s), EM (IEN) m/z: 247 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (928 mg, un material incoloro) a partir de N-metoxiN,5-dimetil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida (1,14 g, 4,63 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,49 (1H, t, J = 2,2 Hz), 2,71 (3H, s), 2,65 (3H, s), EM (IEN) m/z: 202 (M+H)+.
<Etapa 3>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (1,11 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-metil-6-(1Hpirazol-1-il)piridin-3-il)etanona (920 mg, 4,57 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (665 mg, 5,49 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,65-4,57 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,57 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 307 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (805 mg, un sólido de color blanquecino) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,11 g, 3,62 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,93 (3H, s a), 8,55 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, s), 7,81 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,52 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,49 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 203 (M+H)+.
Amina 69: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: N-metoxi-N,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (8,16 g, aceite incoloro) a partir de ácido 3-metil-4(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (7,00 g, 29,9 mmol, Etapa 1 de la Amina 34) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,65-7,55 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,39 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,39 (3H, s), 2,28 (3H, s), EM (IEN) m/z: 278 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (6,55 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxiN,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (8,16 g, 29,4 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,82 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,81 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,43 (2H, c, J = 8,1 Hz), 2,57 (3H, s), 2,31 (3H, s), EM (IEN) m/z: 233 (M+H)+.
<Etapa 3>:
(R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 64 % (6,05 g, aceite incoloro) a partir de 1 -(3-metil-4(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (6,55 g, 28,2 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,13 g, 42,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,16 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,52-4,45 (1H, m), 4,33 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,26 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 338 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (4,58 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (6,05 g, 17,9 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,40 (3H, s a), 7,33 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,75 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 2,17 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: se observa ion positivo de una señal de fragmento 217.
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<Etapa 1>: ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 78 % (3,8 g, sólido de color blanco) a partir de 6-fluoro-5metilnicotinato de metilo (4,00 g, 23,7 mmol, Etapa 1 de la Amina 36) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
36. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,17 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,60-0,46 (2H, m), 0,45-0,28 (2H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 206 (M-H)-.
<Etapa 2>: 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (4,52 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6(ciclopropilmetoxi)-5-metilnicotínico (3,82 g, 18,4 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, s), 7,79 (1H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,38-1,22 (1H, m), 0,62-0,56 (2H, m), 0,38-0,33 (2H, m), EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (3,18 g, sólido de color blanco) a partir de 6(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (4,52 g, 18,1 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, s), 7,94 (1H, s), 4,23 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,54 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,341,25 (1H, m), 0,63-0,57 (2H, m), 0,39-0,34 (2H, m), EM (IEN) m/z: 206 (M+H)+.
<Etapa 4>:
(R)-N-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (4,10 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (3,18 g, 15,5 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,82 g, 23,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 7,36 (1H, s), 4,50-4,44 (1H, m), 4,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (1H, s a), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,20 (1H, m), 1,22 (9H, s), 0,61-0,54 (2H, m), 0,36-0,31 (2H, m), EM (IEN) m/z: 311 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (2,52 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,10 g, 13,2 mmol, Etapa 4, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, s a), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 4,38-4,29 (1H, m), 4,11 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,15 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,29-1,16 (1H, m), 0,57-0,48 (2H, m), 0,33-0,27 (2H, m), EM (IEN) m/z: 207 (M+H)+.
Amina 71: 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 69% (4,26 g, sólido de color blanco) a partir de 6-fluoro-5metilnicotinato de metilo (4,00 g, 23,7 mmol, Etapa 1 de la Amina 36) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
36. RMN 1H (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) delta 8,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 8,0, 5,1 Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,43 (2H, s), 2,24 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 260 (M-H)-.
<Etapa 2>: 6-((4-fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (2,80 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-((4fluorobencil)oxi)-5-metilnicotínico (2,00 g, 7,66 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,42 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 305 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (1,94 g, sólido de color blanco) a partir de 6-((4
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fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (2,80 g, 9,2 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,47-4,42 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,45 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s).
<Etapa 4>:
(R)-N-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 79 % (2,15 g, sólido de color blanco) a partir de 1-(6-((4fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona (1,94 g, 7,48 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,36 g, 11,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46-7,41 (3H, m), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,36 (2H, s), 4,54-4,46 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 365 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (1,16 g, aceite incoloro) a partir de (R)-N-(1-(6-((4fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,14 g, 5,87 mmol, Etapa 4, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46-7,41 (3H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 5,35 (2H, s), 4,10 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Amina 72: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero individual) <Etapa 1>: 2-cloro-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 89 % (7,97 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 6cloro-4-metilpiridin-3-ol (5,00 g, 34,8 mmol) y 1,1,2,2-tetrafluoro-3-yodopropano (16,9 g, 69,7 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 7,16 (1H, s), 6,02 (1H, tt, J = 53,1, 4,0 Hz), 4,43 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 258 (M+H)+.
<Etapa 2>: 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (5,55 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-4metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (5,39 g, 20,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,26 (1H, s), 8,00 (1H, s), 6,04 (1H, tt, J = 53,1, 4,0 Hz), 4,60-4,35 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), EM (IEN) m/z: 296 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (1,27 g, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinato de etilo (1,50 g, 5,08 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1H, s), 7,92 (1H, s), 6,71 (1H, tt, J = 51,6, 5,5 Hz), 4,86 (2H, t, J = 13,0 Hz), 2,24 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.
<Etapa 4>: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (1,36 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 4metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolínico (1,27 g, 4,75 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,14 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 52,9, 4,2 Hz), 4,51 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), EM (IEN) m/z: 311 (M+H)+.
<Etapa 5>: 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,20 g, sólido de color amarillo) a partir de Nmetoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida (1,36 g, 4,38 mmol, Etapa 4) e hidruro de litio y aluminio (83 mg, 2,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 10,0 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 52,9, 4,0 Hz), 4,58 (2H, t, J= 11,7 Hz), 2,34 (3H, s), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
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<Etapa 6>:
(R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2 -sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (1,38 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 4metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinaldehído (1,20 g, 4,79 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (872 mg, 7,19 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,88 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 53,1, 3,9 Hz), 4,55 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), EM (IEN) m/z: 355 (M+H)+.
<Etapa 7>:
(R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (1,16 g, aceite incoloro) a partir de (R,E)-2-metil-N((4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2 -sulfinamida (1,16 g, 3,13 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,04 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,52 (1H, quintuplete, J = 6,6 Hz), 4,43 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,25 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 371 (M+H)+.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (976 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (1,16 g, 3,13 mmol, Etapa 7, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (3H, s a), 8,38 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,72 (1H, tt, J = 51,9, 5,5 Hz), 4,79 (2H, t, J = 13,0 Hz), 4,50-4,36 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 267 (M+H)+.
Amina 73: clorhidrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (3,57 g, aceite incoloro) a partir de 6-cloro-4metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) y (bromometil)ciclopropano (3,39 g, 25,1 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, s), 7,10 (1H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (3H, s), 1,37-1,22 (1H, m), 0,72-0,62 (2H, m), 0,43-0,33 (2H, m), EM (IEN) m/z: 198 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 52 % (2,21 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridina (3,57 g, 18,1 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,21 (1H, s), 7,95 (1H, s), 4,44 (2H, c, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,39-1,23 (1H, m), 0,72-0,63 (2H, m), 0,45-0,36 (2H, m), EM (IEN) m/z: 236 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,04 g, sólido de color blanco) a partir de 5(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinato de etilo (1,08 g, 4,59 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,31 (1H, s), 8,05 (1H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,65-0,56 (2H, m), 0,42-0,31 (2H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 208 (M+H)+.
<Etapa 4>: 5-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 50 % (622 mg, aceite incoloro) a partir de ácido 5(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolínico (1,04 g, 5,01 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, s), 7,56 (1H, s), 3,96 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,41-1,24 (1H, m), 0,73-0,62 (2H, m), 0,50-0,31 (2H, m), EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
<Etapa 5>: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (495 mg, sólido de color naranja pálido) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (622 mg, 2,49 mmol, Etapa 4) e hidruro de litio y aluminio (47 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,95 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,81 (1H, s), 4,04 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,44-1,21 (1H, m), 0,75-0,60 (2H, m), 0,51-0,36 (2H, m), EM (IEN) m/z: 192 (M+H)+.
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<Etapa 6>:
(R,E)-N-((5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (688 mg, aceite de color amarillo) a partir de 5(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinaldehído (495 mg, 2,59 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (471 mg, 3,88 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,83 (1H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,32 (3H, s), 1,411,22 (1H, m), 1,28 (9H, s), 0,75-0,61 (2H, m), 0,47-0,35 (2H, m), EM (IEN) m/z: 295 (M+H)+.
<Etapa 7>:
(R)-N-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 67 % (485 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (688 mg, 2,34 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,04 (1H, s), 7,06 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, quintuplete, J = 6,2 Hz), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,23 (1H, m), 1,25 (9H, s), 0,71-0,58 (2H, m), 0,42-0,30 (2H, m), EM (IEN) m/z: 311 (M+H)+.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (384 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (485 mg, 1,56 mmol, Etapa 7) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,32 (3H, s a), 8,23 (1H, s), 7,37 (1H, s), 4,52-4,38 (1H, m), 3,99 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,32-1,20 (1H, m), 0,65-0,51 (2H, m), 0,41-0,29 (2H, m), EM (IEN) m/z: 207 (M+H)+.
Amina 74: 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)nicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (4,65 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5,6dicloronicotínico (4,00 g, 20,8 mmol) y ciclopropilmetanol (2,25 g, 31,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,381,20 (1H, m), 0,63-0,54 (2H, m), 0,42-0,34 (2H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 226 (M-H)-.
<Etapa 2>: 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (1,21 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-cloro-6(ciclopropilmetoxi)nicotínico (1,20 g, 5,27 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 1,43-1,29 (1H, m), 0,72-0,57 (2H, m), 0,48-0,35 (2H, m), EM (IEN) m/z: 271 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (923 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-cloro-6(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida (1,21 g, 4,46 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,32 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, s), 1,44-1,23 (1H, m), 0,71-0,54 (2H, m), 0,50-0,35 (2H, m), EM (IEN) m/z: 226 (M+H)+.
<Etapa 4>:
(R)-N-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (1,22 g, aceite incoloro) a partir de 1-(5-cloro-6(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanona (923 mg, 4,09 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (744 mg, 6,14 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,58-4,43 (1H, m), 4,21 (2H, d, J =
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7,0 Hz), 3,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,25 (1H, m), 1,23 (9H, s), 0,68-0,57 (2H, m), 0,430,33 (2H, m), EM (IEN) m/z: 331 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 62 % (517 mg, aceite de color amarillo) a partir de (R)-N(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 3,70 mmol, Etapa 4, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,45 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42-1,19 (1H, m), 0,64-0,51 (2H, m), 0,45-0,28 (2H, m) (no se observa señal debida a NH2), EM (IEN) m/z: 227 (M+H)+.
Amina 75: clorhidrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: ácido 6-ciclobutoxi-5-metilnicotínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (1,18 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6fluoro-5-metilnicotínico (1,00 g, 6,45 mmol) y ciclobutanol (837 mg, 11,6 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, s), 7,97 (1H, s), 5,21 (1H, quintuplete, J = 7,3 Hz), 2,48-2,35 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,15-1,99 (2H, m), 1,84-1,57 (2H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 208 (M+H)+.
<Etapa 2>: 6-ciclobutoxi-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (1,24 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6ciclobutoxi-5-metilnicotínico (1,10 g, 5,31 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,26 (1H, quintuplete, J = 7,3 Hz), 3,59 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,55-2,40 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,22-2,05 (2H, m), 1,90-1,55 (2H, m), EM (IEN) m/z: 251 (M+H)+.
<Etapa 3>: 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,03 g, aceite de color amarillo) a partir de 6ciclobutoxi-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1,24 g, 4,94 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,29 (1H, quintuplete, J = 7,7 Hz), 2,58-2,43 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,27-2,09 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,93-1,62 (2H, m), EM (IEN) m/z: 206 (M+H)+.
<Etapa 4>:
(R)-N-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (1,17 g, aceite incoloro) a partir de 1-(6-ciclobutoxi-5metilpiridin-3-il)etanona (1,03 g, 5,00 mmol, Etapa 3) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (909 mg, 7,50 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,19 (1H, quintuplete, J = 7,5 Hz), 4,52-4,40 (1H, m), 3,31 (1H, s a), 2,53-2,38 (2H, m), 2,21-2,05 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,89-1,55 (2H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 311 (M+H)+.
<Etapa 5>: clorhidrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (939 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,17 g, 3,78 mmol, Etapa 4, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, s a), 8,07 (1H, s), 7,76 (1H, s), 5,15 (1H, quintuplete, J = 7,3 Hz), 4,38-4,24 (1H, m), 2,50-2,23 (2H, m), 2,18-1,94 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,85-1,60 (2H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 207 (M+H)+.
Amina 76: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-cloro-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 98 % (4,52 g, aceite de color amarillo pálido) a partir de 6cloro-4-metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (11,9 g, 52,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 49. RMN 1H (270 MHz, CDCl3) delta 7,88 (1H, s), 7,14 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,80 (3H, t, J = 18,5 Hz), EM (IEN) m/z: 222 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (5,35 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 2cloro-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridina (4,99 g, 22,5 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, s), 7,99 (1H, s), 4,46 (2H, c,  7,3 Hz), 4,28 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 260 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (1,72 g, sólido de color blanco) a partir de 5-(2,2difluoropropoxi)-4-metilpicolinato de etilo (2,00 g, 7,71 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6) delta 8,40 (1H, s), 7,93 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,26 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 19,1 Hz) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
<Etapa 4>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (1,25 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolínico (1,30 g, 5,62 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,58 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 275 (M+H)+.
<Etapa 5>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,01 g, sólido de color naranja pálido) a partir de 5(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1,25 g, 4,57 mmol, Etapa 4) e hidruro de litio y aluminio (87 mg, 2,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,97 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,84 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,35 (3H, s), 1,83 (3H, t, J = 18,7 Hz), EM (IEN) m/z: 216 (M+H)+.
<Etapa 6>:
(R,E)-N-((5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (1,10 g, sólido de color amarillo pálido) a partir de 5(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinaldehído (1,01 g, 4,68 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (851 mg, 7,02 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,34 (3H, s), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,28 (9H, s), EM (IEN) m/z: 319 (M+H)+.
<Etapa 7>:
(R)-N-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (1,07 g, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-(2,2difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,10 g, 3,45 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,06 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,64 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,51 (1H, quintuplete, J = 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,26 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 335 (M+H)+.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 99 % (841 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (1,07 g, 3,19 mmol, Etapa 7) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,47 (3H, s a), 8,35 (1H, s), 7,46 (1H, s), 4,58-4,35 (1H, m), 4,48 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,25 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 231 (M+H)+.
Amina 77: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: Una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridazina (aprox. 1,5:1)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 85 % (5,42 g, aceite incoloro) a partir de 3,6-dicloro-4metilpiridazina (4,00 g, 24,5 mmol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3,56 g, 27,0 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 48. EM (IEN) m/z: 259 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 27 % (1,66 g, sólido de color amarillo) a partir de una mezcla de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina y 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridazina (aprox. 1,5:1) (5,40 g, 20,9 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, s), 6,02 (1H, tt, J = 53,1, 3,7 Hz), 5,04 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,34 (1H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 297 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,70 g, sólido de color naranja pálido) a partir de 5metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxilato de etilo (1,60 g, 5,40 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,09 (1H, s), 6,76 (1H, tt, J = 51,9, 5,1 Hz), 5,14 (2H, t, 13,2 Hz), 2,29 (3H, s) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 267 (M-H)-.
<Etapa 4>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,80 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxílico (1,40 g, 5,22 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,27 (1H, s), 6,01 (1H, tt, J = 52,7, 3,7 Hz), 5,00 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,42 (1H, s a), 2,31 (1H, s), EM (IEN) m/z: 312 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (1,23 g, sólido de color blanco) a partir de N-metoxiN,5-dimetil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-carboxamida (1,60 g, 5,14 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, s), 6,01 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 5,05 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,34 (3H, s), EM (IEN) m/z: 267 (M+H)+.
<Etapa 6>:
(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (1,14 g, aceite de color amarillo) a partir de 1-(5metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanona (1,22 g, 4,61 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2sulfinamida (839 mg, 6,92 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,31 (1H, s), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 2,05 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,67 (1H, quintuplete, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, s a), 2,28 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (9H, s), EM (IEN) m/z: 372 (M+H)+.
<Etapa 7>: clorhidrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (967 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (1,10 g, 2,96 mmol, Etapa 6, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,83 (3H, s a), 7,84 (1H, s), 6,78 (1H, tt, J = 51,2, 5,9 Hz), 5,07 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,61 (1H, quintuplete, J = 5,9 Hz), 2,26 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 268 (M+H)+.
Amina 78: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: Una mezcla de 6-cloro-3-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridazina y 3-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-4metilpiridazina (aprox. 2:1 p/p)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (5,19 g, aceite incoloro) a partir de 3,6-dicloro-4metilpiridazina (5,00 g, 30,7 mmol) y 2,2-difluoropropan-1-ol (3,54 g, 36,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 48. EM (IEN) m/z: 223 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 27 % (1,60 g, sólido de color amarillo) a partir de una mezcla de 6-cloro-3-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridazina y 3-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridazina (aprox.
2:1 p/p) (5,0 g, 22,5 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, s), 4,78 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,49 (2H, c, J  8 (3H, t, J= 19,0 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 261 (M+H)+.
<Etapa 3>: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,55 g, sólido de color naranja pálido) a partir de 6(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-carboxilato de etilo (1,62 g, 6,19 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,01 (1H, s), 4,84 (2H, t, J = 13,2 Hz), 3,17 (3H, s), 1,80 (3H, t, J = 19,8 Hz) (no se observa señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 231 (M-H)-.
<Etapa 4>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilpiridazin-3-carboxamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 73 % (1,30 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-carboxílico (1,50 g, 6,46 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,57 (1H, s a), 4,75 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,43 (3H, s a), 2,32 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 276 (M+H)+.
<Etapa 5>: 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 82 % (862 mg, sólido de color blanco) a partir de 6-(2,2difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilpiridazin-3-carboxamida (1,25 g, 4,54 mmol, Etapa 4) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,80 (3H, t, J = 19,0 Hz), EM (IEN) m/z: 231 (M+H)+.
<Etapa 6>:
(R)-N-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 74 % (928 mg, sólido de color amarillo) a partir de 1-(6(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanona (860 mg, 3,74 mmol, Etapa 5) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (679 mg, 5,60 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,28 (1H, s), 4,72-4,63 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz) 1,26 (9H, s), EM (IEN) m/z: 336 (M+H)+.
<Etapa 7>: clorhidrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (750 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (920 mg, 2,74 mmol, Etapa 6, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (3H, s a), 7,80 (1H, s), 4,76 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,61 (1H, m), 2,25 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,8 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 232 (M+H)+.
Amina 79: clorhidrato de 1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 2-cloro-5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (3,38 g, sólido de color blanco) a partir de 6-cloro-4metilpiridin-3-ol (2,00 g, 13,9 mmol) y 1-(clorometil)-4-fluorobenceno (3,22 g, 22,3 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, s), 7,44-7,35 (2H, m), 7,18-7,05 (3H, m), 5,09 (2H, s), 2,25 (3H, s), EM (IEN) m/z: 252 (M+H)+.
<Etapa 2>: 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinato de etilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 59 % (2,31 g, sólido de color blanco) a partir de 2-cloro-5((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridina (3,38 g, 13,4 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 48. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,49-7,38 (2H, m), 7,17-7,04 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,45 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 290 (M+H)+.
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<Etapa 3>: ácido 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolínico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (934 mg, sólido de color blanco) a partir de 5-((4fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinato de etilo (1,11 g, 3,83 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,59-7,51 (2H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 5,35 (2H, s), 2,26 (3H, s), EM (IEN) m/z: 262 (M+H)+.
<Etapa 4>: 5-((4-fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,32 g, aceite incoloro) a partir de ácido 5-((4fluorobencil)oxi)-4-metilpicolínico (897 mg, 3,43 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,19 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,49-7,38 (2H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 5,18 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), EM (IEN) m/z: 305 (M+H)+.
<Etapa 5>: 5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpicolinaldehído
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (1,03 g, sólido de color rojo pálido) a partir de 5-((4fluorobencil)oxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1,32 g, 4,33 mmol, Etapa 4) e hidruro de litio y aluminio (82 mg, 2,2 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 9,95 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,51-7,35 (2H, m), 7,19-7,05 (2H, m), 5,25 (2H, s), 2,33 (3H, s), EM (IEN) m/z: 246 (M+H)+.
<Etapa 6>:
(R,E)-N-((5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
 (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (762 mg, 6,29 mmol) de una manera similar a la Etapa 6 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,46-7,38 (2H, m), 7,15-7,03 (2H, m), 5,22 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), EM (IEN) m/z: 349 (M+H)+.
<Etapa 7>:
(R)-N-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (934 mg, aceite incoloro) a partir de (R,E)-N-((5-((4fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (972 mg, 2,79 mmol, Etapa 6) de una manera similar a la Etapa 7 de la Amina 49. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,45-7,34 (2H, m), 7,18-7,02 (3H, m), 5,10 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, quintuplete, J = 6,2 Hz), 2,26 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 365 (M+H)+.
<Etapa 8>: clorhidrato de 1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (788 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual) (934 mg, 2,56 mmol, Etapa 7) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (3H, s a), 8,37 (1H, s), 7,61-7,44 (3H, m), 7,32-7,18 (2H, m), 5,29 (2H, s), 2,27 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 261 (M+H)+.
Amina 80: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: N-metoxi-N,3-dimetil-4-(trifluorometoxi)benzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 86 % (1,23 g, aceite incoloro) a partir de ácido 3-metil-4(trifluorometoxi)benzoico (1,20 g, 5,45 mmol) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,61 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), EM (IEN) m/z: 264 (M+H)+.
<Etapa 2>: 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,13 g, aceite incoloro) a partir de N-metoxi-N,3dimetil-4-(trifluorometoxi)benzamida (1,20 g, 4,56 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,87 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,37 (3H, s).
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<Etapa 3>:
(R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (971 mg, aceite incoloro) a partir de 1-(3-metil-4(trifluorometoxi)fenil)etanona (1,00 g, 4,58 mmol, Etapa 2) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (833 mg, 6,88 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,21-7,18 (3H, m), 4,55-4,47 (1H, m), 3,37 (1H, s a), 2,31 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 324 (M+H)+.
<Etapa 4>: clorhidrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (700 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-2metil-N-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (970 mg, 3,00 mmol, Etapa 3, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1 6) delta 8,52 (3H, s a), 7,56-7,39 (3H, m), 4,42-4,40 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 220 (M+H)+.
Amina 81: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 76 % (2,09 g, sólido de color blanco) a partir de 4-hidroxi3-metilbenzoato de metilo (1,86 g, 11,2 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (6,37 g, 27,9 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 10. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,92-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 245 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (967 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-(2,2difluoropropoxi)-3-metilbenzoato de metilo (1,08 g, 4,42 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 12,67 (1H, s a), 7,80-7,76 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,21 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 231 (M+H)+.
<Etapa 3>: 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 66 % (669 mg, aceite incoloro) a partir de ácido 4-(2,2difluoropropoxi)-3-metilbenzoico (850 mg, 3,69 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,57 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,56 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 18,7 Hz), EM (IEN) m/z: 274 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (539 mg, aceite de color amarillo) a partir de 4-(2,2difluoropropoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida (669 mg, 2,45 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,86-7,80 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 18,7 Hz), EM (IEN) m/z: 229 (M+H)+.
<Etapa 5>:
(R)-N-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 88 % (693 mg, aceite de color amarillo pálido) a partir de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanona (539 mg, 2,36 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (716 mg, 5,90 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,18-7,12 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,32 (1H, s a), 2,25 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 18,8 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), EM (IEN) m/z: 334 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 97 % (535 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (693 mg, 2,08 mmol, Etapa 5, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,24 (3H, s a), 7,32-7,26 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,35-4,20 (3H, m), 2,18 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 230 (M+H)+.
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Amina 82: clorhidrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico
Una mezcla de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metilo (2,00 g, 11,8 mmol), clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (4,66 g, 29,6 mmol) y carbonato de cesio (13,5 g, 41,4 mmol) en DMF se agita a 120 ºC durante 16 horas. Después de enfriar a ta, se añaden una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (50 ml) y MeOH (50 ml) a la mezcla resultante. Después de agitar a 60 ºC durante 3 horas, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico 2 M (el pH está en torno a 4) y se retira MeOH al vacío. El precipitado de color blanco formado se recoge por filtración para dar 1,17 g (39 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,60 (1H, s), 7,95 (1H, s), 3,60-3,20 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,19-2,02 (4H, m) (no se observa una señal debida a COOH), EM (IEN) m/z: 257 (M+H)+.
<Etapa 2>: (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 91 % (1,00 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 6(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico (1,17 g, 4,55 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,62 (2H, s), 3,31-3,22 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,20-2,05 (4H, m), 1,66 (1H, s a), EM (IEN) m/z: 243 (M+H)+.
<Etapa 3>: 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 32 % (497 mg, sólido de color blanco) a partir de (6-(4,4difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanol (1,00 g, 4,14 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,76-7,68 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,76 (2H, s), 3,26-3,22 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,18-2,02 (4H, m), EM (IEN) m/z: 372 (M+H)
<Etapa 4>: clorhidrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (292 mg, sólido de color blanco) a partir de 2-((6(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (326 mg, 0,88 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, s a), 8,24 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,02-3,95 (2H, m), 3,36-3,29 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,21-2,07 (4H, m), EM (IEN) m/z: 242 (M+H)+.
Amina 83: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>:
(R)-N-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 81 % (1,41 g, aceite incoloro) a partir de 1-(3-cloro-4(trifluorometoxi)fenil)etanona (1,20 g, 5,03 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (914 mg, 7,54 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,46 (1H, s), 7,30 (2H, s), 4,56-4,51 (1H, m), 3,41 (1H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), EM (IEN) m/z: 344 (M+H)+.
<Etapa 2>: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,20 g, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 4,07 mmol, Etapa 1, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,75 (3H, s a), 7,96 (1H, s), 7,68 (2H, s), 4,49 (1H, c, J = 7,3 Hz), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 240 (M+H)+.
Amina 84: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 58 % (1,15 g, aceite incoloro) a partir de ácido 6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilnicotínico (2,11 g, 9,12 mmol, Etapa 1 de la Amina 56) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,24 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz) (no se observa señal debida a OH), EM (IEN) m/z: 218 (M+H)+.
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<Etapa 2>: 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 93 % (1,18 g, sólido de color blanco) a partir de (6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol (800 mg, 3,68 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,88-7,80 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, s), 4,76 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,18 (3H, s), 1,71 (3H, t, J = 18,3 Hz), EM (IEN) m/z: 347 (M+H)+.
<Etapa 3>: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 95 % (699 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,18 g, 3,41 mmol) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,87 (1H, s), 7,44 (1H, s), 4,49 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,79 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz) (no se observa señal debida a NH2), EM (IEN) m/z: 217 (M+H)+.
Amina 85: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
<Etapa 1>: 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metilo
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 54 % (1,54 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4hidroxibenzoato de metilo (2,00 g, 10,7 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (6,11 g, 26,8 mmol) de una manera similar a la Etapa 1 de la Amina 10. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d,  = 8,8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,91 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 18,8 Hz), EM (IEN) m/z: 265 (M+H)+.
<Etapa 2>: ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoico
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 92 % (1,34 g, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-4(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metilo (1,54 g, 4,82 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina
15. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 12,4 Hz), 1,76 (3H, t, J = 19,4 Hz), EM (IEN) m/z: 249 (M-H)-.
<Etapa 3>: 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (719 mg, aceite de color amarillo) a partir de ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoico (600 mg, 2,39 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 2 de la Amina 2. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 18,8 Hz), EM (IEN) m/z: 294 (M+H)+.
<Etapa 4>: 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanona
El compuesto del título se prepara con rendimiento cuantitativo (610 mg, aceite de color amarillo) a partir de 3-cloro4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida (719 mg, 2,45 mmol, Etapa 3) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,57 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 19,1 Hz), EM (IEN) m/z: 249 (M+H)+.
<Etapa 5>:
(R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (diastereómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 80 % (696 mg, aceite incoloro) a partir de 1-(3-cloro-4(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanona (610 mg, 2,45 mmol, Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (446 mg, 3,68 mmol) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,53-4,40 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,35 (1H, s a), 1,83 (3H, t, J = 18,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), EM (IEN) m/z: 354 (M+H)+.
<Etapa 6>: clorhidrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 94 % (528 mg, sólido de color blanco) a partir de (R)-N-(1(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (696 mg, 1,97 mmol, Etapa 5, diastereómero individual) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,33 (3H, s a), 7,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48-4,34 (1H, m), 4,40 (2H, t,  = 12,5 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 250 (M+H)+.
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Amina 86: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 49 % (1,15 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico (2,50 g, 9,94 mmol, Etapa 1 de la Amina 63) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,78 (3H, t, J = 19,1 Hz) (no se observa señal debida a OH), EM (IEN) m/z: 238 (M+H)+.
<Etapa 2>: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 90 % (1,18 g, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro-6(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (850 mg, 3,58 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90-7,72 (5H, m), 4,78 (2H, s), 4,52 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+.
<Etapa 3>: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (734 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((5-cloro-6(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,18 g, 3,22 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,38 (2H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,3 Hz), (no se observa señal debida a NH2), EM (IEN) m/z: 237 (M+H)+.
Amina 87: (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
<Etapa 1>: (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (2,29 g, sólido de color blanco) a partir de ácido 5cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico (2,49 g, 8,66 mmol, Etapa 1 de la Amina 63) de una manera similar a la Etapa 3 de la Amina 53. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,1, 5,1 Hz), 4,78 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5,1 Hz), 1,80 (1H, t, J = 5,1 Hz), EM (IEN) m/z: 274 (M+H)+.
<Etapa 2>:
2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona
El compuesto del título se prepara con un rendimiento de >99 % (1,62 g, sólido de color blanco) a partir de (5-cloro6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (1,00 g, 3,65 mmol, Etapa 1) de una manera similar a la Etapa 4 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,90-7,84 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,77-7,71 (2H, m), 6,05 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,74 (2H, t, J = 11,7 Hz), EM (IEN) m/z: 403 (M+H)+.
<Etapa 3>: (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 87 % (947 mg, aceite incoloro) a partir de 2-((5-cloro-6(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolin-1,3-diona (1,61 g, 4,00 mmol, Etapa 2) de una manera similar a la Etapa 5 de la Amina 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,76 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (2H, s) (no se observa señal debida a NH2), EM (IEN) m/z: 273 (M+H)+.
Parte de síntesis de Ejemplos
Los compuestos de Ejemplo (1 a 686) se preparan de la siguiente manera.
Procedimiento representativo para el Método A
La siguiente preparación del Ejemplo 1 representa el Método A.
imagen120
Ejemplo 1:
N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0,054 mmol, Intermedio 1, enantiómero individual), isobutiramida (9,0 mg, 0,11 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (5 mg, 5,2 micro mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) y fosfato tripotásico (16 mg, 0,075 mmol) en dioxano (2 ml) se calienta a 170 ºC durante 40 min mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtra a través de una columna corta de gel de NH eluyendo con EtOAc y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante un cartucho de intercambio catiónico fuerte (BondElute™ SCX, 1 g/6 ml, Varian Inc.) y después por CL preparativa-EM para dar 7,3 mg (rendimiento del 32 %) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método B
La siguiente preparación del Ejemplo 16 representa el Método B.
Ejemplo 16:
2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida (enantiómero individual)
Una mezcla de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0,052 mmol, Intermedio 2, enantiómero individual), acetato de 1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (15 mg, 0,10 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (5 mg, 5,2 micro mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) y fosfato tripotásico (16 mg, 0,075 mmol) en dioxano (2 ml) se calienta a 170 ºC durante 40 min mediante irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtra a través de una columna corta de gel de NH, eluyendo con EtOAc y los volátiles se retiran. El residuo se disuelve en THF (1,0 ml) y se añade una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,50 ml) y la mezcla se agita durante una noche a ta. La mezcla se neutraliza mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M (0,50 ml), se diluyó con THF (4,0 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato sódico y se concentra al vacío. La mezcla se purifica mediante un cartucho de intercambio catiónico fuerte (BondElute™ SCX, 1 g/6 ml, Varian Inc.) y después por CL preparativa-EM para dar 7,2 mg (rendimiento del 31 %) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método C
La siguiente preparación de Ejemplo 17 representa el Método C.
Ejemplo 17:
4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual)
A una solución de N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida (159 mg, 0,39 mmol, Ejemplo 2, enantiómero individual) en THF (3,0 ml) se añade ácido clorhídrico acuoso 2 M (3,0 ml) a ta. La mezcla se agita a 80 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra para dar 187 mg (rendimiento de >99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. Una parte de la muestra se purifica por CL preparativa-EM para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,61 (2H, s a), 8,07 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, J = 6,2 Hz), 5,46 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,20 (1H, J = 19,8 Hz), 2,18 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 6,9 Hz), EM (IEN) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
Procedimiento representativo para el Método D
La siguiente preparación de Ejemplo 18 representa el Método D.
Ejemplo 18:
2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (enantiómero individual)
A una solución de clorhidrato de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona (20 mg, 0,050 mmol, Ejemplo 17, enantiómero individual) y trietilamina (0,069 ml, 0,50 mmol) en THF (1,0 ml) se añade cloruro de 2-metoxiacetilo (27 mg, 0,25 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agita durante 21 horas a ta y se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado y los volátiles se retiran. El residuo se filtra a través de una columna corta de gel de NH, eluyendo con EtOAc y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por CL preparativa-EM para dar 8,5 mg (rendimiento del 39 %) del compuesto del título.
imagen121
Procedimiento representativo para el Método E
La siguiente preparación del Ejemplo 186 representa el Método E.
Ejemplo 186:
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual)
A una mezcla de ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxílico (20 mg, 0,051 mmol, Intermedio 47, enantiómero individual), cloruro de amonio (8,1 mg, 0,15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina en MeCN (2,0 ml) se añade HBTU (23 mg, 0,061 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 hora. Después de la retirada del disolvente, el residuo se filtra a través de una columna corta de gel de NH eluyendo con EtOAc y los volátiles se retiran. El residuo se purifica por CL preparativa-EM para dar 10,2 mg (rendimiento del 50 %) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método F
La siguiente preparación del Ejemplo 266 representa el Método F.
Ejemplo 266:
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual)
<Etapa 1>:
2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (enantiómero individual)
El compuesto del título se prepara con un rendimiento del 96 % (270 mg, sólido de color pardo pálido) a partir de 4amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,63 mmol, Ejemplo 17, enantiómero individual) y cloruro de 2-cloroacetilo (90 mg, 0,79 mmol) de una manera similar al Ejemplo 18 (Método D). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (1H, s a), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,74 (1H, c, J = 6,8 Hz), 4,78-4,68 (3H, m), 4,28-4,21 (3H, m), 3,61 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 443 (M+H)+.
<Etapa 2>:
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2morfolinoacetamida (enantiómero individual)
Una mezcla de 2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)acetamida (25 mg, 0,056 mmol, Etapa 1, enantiómero individual) y morfolina (15 mg, 0,17 mmol) en DMF (1,0 ml) se calienta a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se purifica por CL preparativa-EM para dar 10,6 mg (rendimiento del 38 %) del compuesto del título.
Procedimiento representativo para el Método G
La siguiente preparación del Ejemplo 435 representa el Método G.
Ejemplo 435:
N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual)
Una mezcla de 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c ]piridin-4carboxilato de fenilo (20 mg, 0,042 mmol, Intermedio 91, enantiómero individual) y (S)-2-aminopropan-1-ol en THF (1,0 ml) se calienta a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se purifica por CL preparativa-EM para dar 9,9 mg (rendimiento del 52 %) del compuesto del título.
imagen122
Procedimiento representativo para el Método H
La siguiente preparación del Ejemplo 259 representa el Método H.
5 Ejemplo 259:
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3carboxamida (enantiómero individual)
10 La reacción se realiza de una manera similar al Ejemplo 1 (Método A) usando 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, Intermedio 2, enantiómero individual) y 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (63 mg, 0,26 mmol). El material en bruto obtenido se diluye con DCM/TFA (1:1,2 ml) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. Después, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por CL preparativa-EM para dar 6,3 mg (rendimiento del 11 %) del compuesto del título.
15 Los siguientes ejemplos se preparan usando uno de los métodos descritos anteriormente a partir de los intermedios y reactivos mostrados en la Tabla 1 y Tabla 2. El tiempo de retención y la EM observada (modo positivo o negativo) por CL-EM se describen en la Tabla 3. Los datos de RMN 1H y EM del Ejemplo 2, 3, 23, 36, 222, 231,235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421,430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505 y 520 se describen en la Tabla 4.
20 {Tabla 1-1}
Ej.
Estructura Nombre Intermedio reactivo Método
1
N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 1 Método A
2
imagen123 N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida (enantiómero individual) Intermedio 2 imagen124 Método A
3
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
4
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3
5
il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Método A
Intermedio 2
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3
6
il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida (enantiómero individual) Método A
Intermedio 2
7
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
imagen125
Ej.
Estructura Nombre Intermedio reactivo Método
8
 (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pivalamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
9
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclohexanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
10
3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
11
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)benzamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
{Tabla 1-2}
12
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
13
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
14
N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
15
3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazolidin-2-ona (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
16
imagen126 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida (enantiómero individual) Intermedio 2 imagen127 Método B
17
4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (enantiómero individual) Ejemplo 2 Método C
imagen128
18
2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida (enantiómero individual) Ejemplo 17 Método D
19
(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)carbamato de etilo (enantiómero individual) Ejemplo 17 Método D
20
(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)carbamato de metilo (enantiómero individual) Ejemplo 17 Método D
21
(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo (enantiómero individual) Ejemplo 17 Método D
22
N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida Intermedio 3 Método A
23
N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)isobutiramida Intermedio 3 Método A
imagen129
imagen130
imagen131
{Tabla 1-4}
36
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
37
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
38
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propionamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
39
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)pivalamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
40
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
41
imagen132 N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
42
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
43
imagen133 N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)butiramida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
44
(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-isopropiloxazolidin2-ona (enantiómero individual) Intermedio 5 isómero (S) Método A
45
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)nicotinamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
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46
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
47
(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)carbamato de metilo (enantiómero individual) Intermedio 50 Método D
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{Tabla 1-13}
144
N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida (enantiómero individual) Intermedio 34 Método A
145
N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 34 Método A
146
N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 34 Método A
147
N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida Intermedio 35 Método A
148
N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida Intermedio 35 Método A
149
N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida (mezcla diastereomérica) Intermedio 36 Método A
150
N-(3-metil-2-( 1 -(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida (mezcla diastereomérica) Intermedio 36 Método A
151
N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)isobutiramida (racemato) Intermedio 37 Método A
152
N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)isobutiramida (racemato) Intermedio 38 Método A
153
N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida Intermedio 39 Método A
154
N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida Intermedio 40 Método A
155
imagen152 N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida Intermedio 40 imagen153 Método A
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{Tabla 1-24}
N-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3
272
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
273
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-1H-imidazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
274
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-1-metil-1H-imidazol-5carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 17 Método A
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
275
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-1-metil-1H-imidazol-5carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 9 Método A
(2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
276
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)-2-hidroxipropanamida (enantiómero individual)
Intermedio 9 isómero (S)
(2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
277
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)-2-hidroxipropanamida (enantiómero individual)
Intermedio 9 Isómero (R)
(3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
278
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método H
il)morfolin-3-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 9 Isómero (R)
1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
279
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-1H-imidazol-2-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5metilpiridin-3-il)etil)-l-oxo-2,3
280
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-2-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 5 Método A
281
N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isoxazol-5-carboxamida Intermedio 4 Método A
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282
(3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)morfolin-3-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 9 Método H
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{Tabla 1-26}
4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1il)-2-( 1 -(5-metil-6-(2,2,2
295
trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- Método A
dihidro-1H -pirrolo [3,4-c]piridin-1ona (enantiómero individual)
Intermedio 2 isómero (S)
(S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1il)-2-((5-metil-6-(2,2,2
296
trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3- Método A
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona
Intermedio 3 isómero (S)
297
N-(2-((5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida Intermedio 3 Método A
298
N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H -pirrolo [3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida Intermedio 4 Método A
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo
299
2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin4-il)-2-hidroxiacetamida (enantiómero individual) Intermedio 9 Método A
300
2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida Intermedio 3 Método A
(S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3
301
il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida Intermedio 3 Isómero (S) Método A
(R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3
302
il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida Intermedio 3 Isómero (R) Método A
N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo
303
2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin4-il)acetamida (enantiómero individual) Intermedio 66 Método A
N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo
304
2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin4-il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 66 Método A
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305
4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-1ona (enantiómero individual) Intermedio 2 Isómero (S) Método A
306
2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etiI)1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida (enantiómero individual) Intermedio 2 Método A
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{Tabla 1-33} {Tabla 1-34}
379
N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il]isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 79 Método A
380
imagen193 N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 79 Método A
381
N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 79 Método A
382
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida (enantiómero individual) Intermedio 80 Método A
383
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 80 Método A
384
(2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida (enantiómero individual) Intermedio 80 Isómero (R) Método A
385
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 80 Método A
386
N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 80 Método A
387
N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo2, 3-dihidro-1H -pirrolo[3,4c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 81 Método A
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388
N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin4-il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 81 Método A
389
2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)1-oxo-2, 3-dihidro-1H -pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida (enantiómero individual) Intermedio 81 Método A
390
N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo2, 3-dihidro-1H -pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 81 Método A
391
N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 81 Método A
392
(2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida (enantiómero individual) Intermedio 81 Isómero (R) Método A
393
N-(2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 82 Método A
394
N-(cianometil)-2-(1-(5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 47 Método E
395
N-(cianometil)-2-(1-(6-(2,2difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 48 Método E
396
2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxi-2metilpropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 48 Método E
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397
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-(5metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 47 Método E
398
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 47 Método E
399
2-(1-(5-metil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 47 Método E
400
2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-Nmetil-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 86 Método E
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{Tabla 1-38}
N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3
434
il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- Método E
pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 86
N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1(5-metil-6-(2,2,2-
Isómero (S)
435
trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 91 Método G
N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-
Isómero (S)
436
3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 91 Método G
N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-
Isómero (R)
437
3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- Método G
pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 91
438
N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida Intermedio 90 Método E
2-((5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N
439
(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida Intermedio 92 Método E
2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5metilpiridin-3-il)etil)-N-(2
440
hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 93 Método G
2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5metilpiridin-3-il)etil)-N-(3
441
hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 93 Método G
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442
N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4(trifluorometil)-1H-pirazol-1il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 94 imagen204 Método G
443
N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 94 imagen205 Método G
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{Tabla 1-45}
2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-N-(3
507
hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 117 Método G
2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3
508
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método G
carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 117
2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N
509
(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 118 Método G
2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N
510
(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 118 Método G
N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo
511
2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 119 Método G
N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)
512
1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 119 Método G
N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)
513
1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 119 Método G
N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3
514
il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 114 Método G
N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1
515
oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 120 Método G
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{Tabla 2-4}
2(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3
570
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 143 Método G
2(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3
571
il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 143 Método G
N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin
572
3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)isobutiramida (enantiómero individual)
Intermedio 129
N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin
573
3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 129 Método A
N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin
574
3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5- Método A
carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 129
N-(2(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4
575
metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)isobutiramida (enantiómero individual)
Intermedio 130
N-(2(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4
576
metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- Método A
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 130
N-(2(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4
577
metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 130
2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4
578
metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- Método G
4-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 144
imagen231
579
2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 144 Método G
580
2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 144 Método G
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
{Tabla 2-7}
2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-N-(3
603
hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida (enantiómero individual) Intermedio 147 Método G
N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3
604
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida (enantiómero individual) Intermedio 133 Método A
N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3
605
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida (enantiómero individual) Intermedio 133 Método A
N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3
606
dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- Método A
il)oxazol-5-carboxamida (enantiómero individual)
Intermedio 133
607
N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida Intermedio 133 Método A
608
N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida Intermedio 152 Método A
609
N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida Intermedio 152 Método A
610
imagen237 N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3dihidro-1H -pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida Intermedio 152 imagen238 Método A
imagen239
611
2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1oxo-2,3-dihidro-1H -pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida Intermedio 152 Método G
612
2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-N-(2hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida Intermedio 153 Método G
613
2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5metilpiridin-3-il)metil)-N-(3hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida Intermedio 153 Método G
imagen240
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imagen246
imagen247
imagen248
imagen249
imagen250
imagen251
imagen252
imagen253
imagen254
{Tabla 3-1}
Comp.
Tr (min) m/z método
1,62
421,2 QC1
1,56
407,3 QC1
1,74
435,3 QC1
1,66
421,3 QC1
1,7
433,3 QC1
1,79
449,1 QC1
1,86
463,1 QC1
1,84
451,1 QC1
1,93
477,1 QC1
1,82
451,1 QC1
1,83
471,1 QC1
1,61
472,1 QC1
1,72
434,9 QC1
1,61
477,2 QC1
1,71
437,1 QC1
1,63
453,1 QC1
1,56
367,0 QC1
1,64
439,1 QC1
1,73
439,0 QC1
1,66
423,2 QC1
1,82
452,9 QC1
1,52
393,2 QC1
1,69
421,3 QC1
1,61
407,3 QC1
1,65
419,3 QC1
1,66
423,0 QC1
1,59
439,1 QC1
1,57
403,3 QC1
1,49
389,3 QC1
1,53
401,4 QC1
1,62
417,1 QC1
1,7
431,1 QC1
1,49
393,1 QC1
1,66
421,1 QC1
1,45
389,3 QC1
1,62
417,3 QC1
1,58
415,3 QC1
imagen255
Comp.
Tr (min) m/z método
38
1,54 403,3 QC1
39
1,72 433,0 QC1
40
1,71 433,2 QC1
41
1,5 461,2 QC1
42
1,68 431,1 QC1
43
1,63 419,1 QC1
44
1,79 461,1 QC1
45
1,5 454,0 QC1
231
1,47 454,0 QC1
232
1,58 472,0 QC1
233
1,53 458,0 QC1
234
1,52 438,0 QC1
235
1,43 444,0 QC1
236
1,45 463,9 QC1
237
1,56 482,0 QC1
238
1,55 474,0 QC1
239
1,7 434,0 QC1
240
1,69 434,1 QC1
241
1,44 434,1 QC1
242
1,83 465,0 QC1
243
1,76 467,1 QC1
244
1,42 449,0 QC1
245
1,51 468,0 QC1
246
1,57 461,0 QC1
247
1,48 443,1 QC1
248
1,47 463,0 QC1
249
1,54 476,1 QC1
250
1,75 476,1 QC1
251
1,45 411,1 QC1
252
1,55 425,1 QC1
253
1,64 439,1 QC1
254
1,46 464,1 QC1
255
1,62 476,1 QC1
256
1,51 436,2 QC1
257
1,58 476,1 QC1
258
1,55 485,0 QC1
259
1,57 461,1 QC1
260
1,6 473,1 QC1
imagen256
Comp.
Tr (min) m/z método
261
1,52 439,0 QC1
262
1,53 439,1 QC1
263
1,61 480,1 QC1
264
1,57 472,1 QC1
265
1,54 464,1 QC1
266
1,61 494,1 QC1
267
2,29 520,2 QC2
268
2,08 479,1 QC2
269
1,94 443,1 QC2
270
1,96 496,1 QC2
271
2. 03 513,2 QC2
272
1,4 457,1 QC1
273
1,51 475,1 QC1
274
1,42 477,0 QC1
275
1,52 495,0 QC1
461
1,59 473,1 QC1
462
1,47 444,1 QC1
463
1,49 458,1 QC1
464
1,34 407,1 QC1
465
1,36 421,1 QC1
466
1,45 466,1 QC1
467
1,46 486,1 QC1
468
1,71 473,0 QC1
469
1,39 441,0 QC1
470
1,47 453,1 QC1
471
1,52 448,1 QC1
472
1,57 453,1 QC1
473
1,62 423,1 QC1
474
1,29 426,0 QC1
475
1,38 440,1 QC1
476
1,54 438,1 QC1
477
1,44 420,1 QC1
478
1,46 434,1 QC1
479
1,52 458,0 QC1
480
1,54 472,0 QC1
481
1,43 440,1 QC1
482
1,45 454,1 QC1
483
1,46 457,1 QC1
imagen257
Comp.
Tr (min) m/z método
484
1,48 471,1 QC1
485
1,52 471,1 QC1
486
1,5 410,1 QC1
487
1,43 391,2 QC1
488
1,32 425,1 QC1
489
1,35 439,1 QC1
490
1,5 494,1 QC1
491
1,24 421,1 QC1
492
1,43 391,1 QC1
493
1,36 377,1 QC1
494
1,44 440,0 QC1
495
1,47 454,0 QC1
496
1,46 435,1 QC1
497
1,48 449,1 QC1
498
1,71 424,1 QC1
499
1,38 439,0 QC1
500
1,49 439,1 QC1
501
1,37 453,1 QC1
502
1,53 422,1 QC1
503
1,56 515,1 QC1
504
1,52 521,0 QC1
505
1,51 471,1 QC1
{Tabla 3-2}
46
1,61 443,1 QC1
47
1,54 407,1 QC1
48
1,63 421,1 QC1
49
1,71 435,1 QC1
50
1,57 409,1 QC1
51
1,75 437,1 QC1
52
1,67 423,1 QC1
53
1,71 435,1 QC1
54
1,82 451,2 QC1
55
1,62 453,2 QC1
56
1,58 441,0 QC1
57
1,62 453,0 QC1
58
1,66 455,1 QC1
59
1,65 439,0 QC1
imagen258
60
1,69 441,0 QC1
61
1,6 429,0 QC1
62
1,68 443,0 QC1
63
1,72 455,0 QC1
64
1,76 457,0 QC1
65
1,83 471,0 QC1
66
1,75 457,0 QC1
67
1,92 497,0 QC1
68
1,63 473,1 QC1
69
1,66 445,0 QC1
70
1,75 459,0 QC1
71
1,57 439,1 QC1
72
1,61 451,1 QC1
73
1,64 453,1 QC1
74
1,65 420,1 QC1
75
1,69 422,1 QC1
76
1,61 409,1 QC1
77
1,53 411,0 QC1
78
1,57 423,0 QC1
79
1,61 425,0 QC1
80
1,69 437,0 QC1
81
1,73 439,1 QC1
82
1,54 427,1 QC1
83
1,58 439,1 QC1
84
1,61 441,0 QC1
85
1,61 435,1 QC1
86
1,65 437,1 QC1
87
1,58 425,0 QC1
88
1,62 437,0 QC1
89
1,66 439,1 QC1
90
1,73 453,0 QC1
276
1,52 459,0 QC1
277
1,52 459,0 QC1
278
1,51 500,0 QC1
279
1,68 475,1 QC1
280
1,5 444,1 QC1
281
1,45 430,0 QC1
282
1,51 500,1 QC1
283
1,57 496,0 QC1
imagen259
284
1,67 485,0 QC1
285
1,44 425,1 QC1
286
1,47 478,0 QC1
287
1,56 467,1 QC1
288
1,51 464,0 QC1
289
1,5 478,1 QC1
290
1,37 410,1 QC1
291
1,47 424,1 QC1
292
1,51 436,1 QC1
293
1,55 438,1 QC1
294
1,39 463,1 QC1
295
1,47 451,1 QC1
296
1,42 437,1 QC1
297
1,48 448,0 QC1
298
1,37 430,1 QC1
299
1,46 445,0 QC1
300
1,4 411,1 QC1
301
1,46 425,1 QC1
302
1,46 425,1 QC1
303
1,4 409,1 QC1
304
1,42 462,0 QC1
305
1,49 451,1 QC1
306
1,4 466,1 QC1
307
1,49 462,1 QC1
308
1,58 437,2 QC1
309
1,5 423,1 QC1
310
1,54 435,1 QC1
311
1,47 424,1 QC1
312
1,49 450,1 QC1
313
1,45 436,1 QC1
314
1,48 470,0 QC1
315
1,53 438,1 QC1
316
1,49 424,1 QC1
317
1,49 455,1 QC1
318
1,41 441,1 QC1
319
1,38 453,1 QC1
320
1,56 489,1 QC1
506
1,53 485,1 QC1
507
1,31 435,1 QC1
imagen260
508
1,52 405,1 QC1
509
1,53 491,1 QC1
510
1,55 505,1 QC1
511
2,16 437,2 QC2
512
1,84 453,1 QC2
513
1,89 467,2 QC2
514
1,88 476,2 QC2
515
1,93 496,2 QC2
516
2,01 532,2 QC2
517
2,03 473,2 QC2
518
2,06 487,1 QC2
519
2,36 457,2 QC2
520
1,96 455,2 QC2
521
1,99 469,2 QC2
522
2,29 439,2 QC2
523
1,91 490,3 QC2
524
1,96 510,2 QC2
525
1,99 526,2 QC2
526
2,04 546,2 QC2
527
1,52 407,1 QC1
528
1,63 421,1 QC1
529
1,38 437,1 QC1
530
1,41 451,1 QC1
531
1,52 449,1 QC1
532
1,55 469,1 QC1
533
1,57 485,1 QC1
534
1,51 471,1 QC1
535
1,58 505,1 QC1
536
1,39 407,1 QC1
537
1,55 429,1 QC1
538
1,76 497,1 QC1
539
1,66 381,1 QC1
540
1,77 395,1 QC1
541
1,50 411,1 QC1
542
1,46 452,1 QC1
543
1,61 465,0 QC1
544
1,58 469,3 QC1
545
1,54 467,2 QC1
546
1,43 494,2 QC1
imagen261
547
1,53 441,2 QC1
548
1,63 455,2 QC1
549
1,41 471,2 QC1
550
1,43 485,2 QC1
{Tabla 3-3}
91
1,72 453,1 QC1
92
1,69 451,1 QC1
93
1,65 439,0 QC1
94
1,51 474,0 QC1
95
1,59 441,0 QC1
96
1,67 455,1 QC1
97
1,71 467,1 QC1
98
1,74 469,1 QC1
99
1,62 484,9 QC1
100
1,7 435,0 QC1
101
1,73 437,0 QC1
102
1,64 409,0 QC1
103
1,71 459,0 QC1
104
1,75 471,0 QC1
105
1,79 473,0 QC1
106
1,62 433,0 QC1
107
1,66 435,0 QC1
108
1,6 425,0 QC1
109
1,64 427,0 QC1
110
1,54 415,0 QC1
111
1,63 429,0 QC1
112
1,67 441,0 QC1
113
1,71 443,0 QC1
114
1,59 424,1 QC1
115
1,62 436,1 QC1
116
1,66 438,1 QC1
117
1,49 410,1 QC1
118
1,53 480,1 QC1
119
1,62 451,0 QC1
120
1,57 409,1 QC1
121
1,62 421,0 QC1
122
1,66 423,1 QC1
123
1,6 404,1 QC1
imagen262
124
1,64 416,1 QC1
125
1,67 418,1 QC1
126
1,52 388,3 QC1
127
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128
1,55 434,0 QC1
129
1,67 420,1 QC1
130
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685
1,49 491,1 QC1
{Tabla 4-1} {Tabla 4-2} {Tabla 4-3}
Comp.
sal datos
2
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, s), 5,72 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,80-4,69 (3H, m), 4,30 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 409 (M+H)+ .
imagen272
Comp.
sal datos
3
libre RMN 1H (270 MHz, CDCl3): δ 8,43 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,45 (1H, s), 5,72 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,77 (1H, J = 18,4 Hz), 4,74 (2H, c, J = 8,6 Hz), 4,29 (1H, J = 18,4 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 437 (M+H)+, 435 (M-H).
23
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96-7,90 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,79-4,70 (4H, m), 4,61 (2H, s), 2,65-2,55 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,26 (6H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 423 (M+H)+, 421 (M-H).
36
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,36 (1H, tt, J = 55,0, 3,7 Hz), 5,47 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,60-4,50 (3H, m), 4,23 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,77-2,68 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,10-1,06 (6H, m), EM (IEN) m/z: 419 (M+H)+ .
222
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,61 (1H, s a), 8,51 (d, J = 5,1 Hz), 8,03-8,00 (2H, m), 7,89 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,46 (1H, s), 5,75 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,82 (1H, d, J = 18,3 Hz, 4,74 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,34 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 462 (M+H)+ .
231
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 11,00 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,51 (2H, s a), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,42 (tt, J = 54,2, 2,9 Hz), 5,53 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,65 (2H, td, J = 14,6, 2,9 Hz), 4,61 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 19,1 Hz), 1,70-1,65 (9H, m), EM (IEN) m/z: 454 (M+H)+ .
235
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,62-7,60 (2H, m), 6,36 (1H, tt, J = 55,0, 3,7 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,59 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,55 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 4,28 (1H, d, J = 18,7 Hz), 2,13 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 444 (M+H)+ .
236
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,03 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,72-7,60 (2H, m), 6,14 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 5,76 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,83 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,57 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 464 (M+H)+, 462 (M-H).
293
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s a), 7,59 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,35 (1H, s), 5,78 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,95-4,85 (3H, m), 4,63 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,65-2,50 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,87 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 438 (M+H)+, 436 (M-H).
307
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,29 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,37 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,19 (1H, s), 5,72 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,90 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,73 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,39 (2H, c, J = 8,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 462 (M+H)+, 460 (M-H).
308
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,41 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,18 (1H, s), 5,69 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,81 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,64 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 8,0 Hz), 2,672,55 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 437 (M+H)+, 435 (M-H).
407
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,70 (1H, s), 5,49 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,98 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,78 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,52 (1H, d, J = 19,4 Hz), 3,51 (2H, c, J = 5,9 Hz), 3,36 (2H, c, J = 5,9 Hz), 2,15 (3H, s), 1,67 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 439 (M+H)+ pureza óptica (HPLC quiral): >99 %e.e.
414
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,39 (1H, s a), 8,01 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,45 (1H, s), 5,75 (1H, c, J = 7,4 Hz), 4,90 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,74 (2H, c, J = 8,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,25-4,00 (1H, m), 3,68-3,58 (1H, m), 3,40-3,30 (1H, m), 2,36 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,20 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (3H, d, J = 5,9 Hz), EM (IEN) m/z: 453 (M+H)+, 451 (M-H).
418
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,41 (1H, s a), 8,09 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,72 (1H, s), 5,76 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,93 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,80 (2H, c, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 19,1 Hz), 3,86 (2H, c, J = 5,1 Hz), 3,64 (2H, c, J = 5,9 Hz), 2,37 (1H, s a), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 459 (M+H)+, 457 (M-H).
420
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,35-8,25 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 5,74 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,53 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,73-3,59 (4H, m), 2,93 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,19 (3H, s), 1,87-1,78 (2H, m), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), EM (IEN) m/z: 435 (M+H)+ .
421
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,30 (1H, s a), 8,09 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 5,75 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,64-4,52 (3H, m), 3,73-3,60 (4H, m), 2,90 (1H, t, J = 6,6 Hz), 1,88-1,78 (2H, m), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 455 (M+H)+, 453 (M-H).
430
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,41 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, s), 4,79-4,70 (6H, m), 3,88-3,83 (2H, m), 3,67-3,62 (2H, m), 2,47-2,44 (1H, m), 2,19 (3H, s), EM (IEN) m/z: 425 (M+H)+ .
438
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,04 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,60 (1H, s), 4,98 (2H, c, J = 9,2 Hz), 4,73 (4H, s a), 4,52 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,44 (2H, c, J = 5,9 Hz), 3,36-3,30 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,70-1,61 (2H, m), EM (IEN) m/z: 439 (M+H)+ .
imagen273
446
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,29 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,28 (1H, s), 5,50 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,96-4,73 (4H, m), 4,52 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,45 (2H, c, J = 6,2 Hz), 3,35 (2H, c, J = 6,2 Hz), 2,18 (3H, s), 1,71-1,62 (2H, m), 1,64 (3H, d, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 453 (M+H)+ .
462
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,74 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,48-8,35 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,80 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,39 (2H, c, J = 8,1 Hz), 3,91-3,80 (2H, m), 3,71-3,58 (2H, m), 2,52-2,38 (1H, m), EM (IEN) m/z: 444 (M+H)+, 442 (M-H).
473
libre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,28 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,28 (1H, s), 5,50 (1H, c, J = 7,0 Hz), 4,96-4,72 (4H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), EM (IEN) m/z: 423 (M+H)+ .
476
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,40 (1H, s a), 7,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,22-7,18 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,75 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,54 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,33 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,66-3,60 (2H, m), 2,23 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 6,6 Hz) (no se observa señal debida a OH), EM (IEN) m/z: 438 (M+H)+, 436 (M-H).
496
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,40 (1H, s a), 8,02 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, s), 5,74 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,48 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,88-3,82 (2H, m), 3,66-3,61 (2H, m), 2,41 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,19 (3H, s), 1,79-1,66 (6H, m), EM (IEN) m/z: 435 (M+H)+, 433 (M-H).
505
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,40 (1H, s a), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 5,75 (1H, c, J = 6,6 Hz), 4,89 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,72 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,55 (1H, d, J = 19,8 Hz), 3,85 (2H, c, J = 5,1 Hz), 3,64 (2H, c, J = 5,9 Hz), 2,38 (1H, t, J = 5,1 Hz), 2,18 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), EM (IEN) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H).
520
libre RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,41 (1H, s a), 8,09 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, s), 5,75 (1H, c, J = 7,3 Hz), 4,91 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,57 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,52 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,87-3,80 (2H, m), 3,70-3,60 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 5,1 Hz), 1,85-1,65 (6H, m), EM (IEN) m/z: 455 (M+H)+, 453 (M-H).
Ensayos farmacológicos 5 Actividad in vitro de canales de sodio actividades por voltaje humanos
Las actividades inhibidoras de los compuestos contra los canales de sodio activados por voltaje se determinan mediante una metodología bien conocida en la técnica.
10 La capacidad de los derivados de pirrolopiridinona de fórmula (I) para inhibir los canales NaV1.3, Nav1.7 y Nav1.5 se mide mediante un ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) y un ensayo electrofisiológico descrito a continuación.
15 Ensayo FRET
Esta exploración se usa para determinar los efectos de los compuestos en los canales NaV1.3 humano, Nav1.7 humano y Nav1.5 humano, utilizando un sistema de estimulación de campo eléctrico (EFS) en formato de placa de 96 pocillos en una plataforma FDSS (Hamamatsu Photonics). El cambio del potencial de membrana se monitoriza con
20 un par de colorantes de FRET, oxonol (DiSBAC2(3)) y cumarina (CC2-DMPE).
Mantenimiento de células:
Cada una de las células HEK293 que expresan canales NaV1.3 y de las células HEK293 que expresan canales NaV1.5
25 humanos se cultivó en matraces T225, en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % hasta una confluencia de aproximadamente el 80%. La composición del medio consistía en medio Eagle modificado por Dulbecco (alto en glucosa), FCS al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina, 100 microgramos/ml de estreptomicina y 500 microgramos/ml de Geneticin™.
30 Las células CHO que expresan canales NaV1.7 humanos se cultivan en matraces T225, en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % hasta una confluencia de aproximadamente el 80%. La composición del medio consistía en HAM/F12 con GlutaMAX™, FCS al 10 %, 100 unidades/ml de penicilina y 100 microgramos/ml de higromicina.
35 Protocolo:
-Se siembra cada línea celular (1 x 105 células/pocillo) en placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina antes de los experimentos. -Se incuba a 37°C en CO2 al 5 % durante 24 horas.
imagen274
imagen275
-Se lava bien cada pocillo con tampón de lavado (NaCl 140 mM, KCl 4,5 mM, D-glucosa 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (HEPES) 10 mM, pH ajustado a 7,4 con NaOH) dos veces.
-Se añade una 1ª solución de lavado que contiene CC2-DMPE 10 microM y Pluronic™ F-127 al 0,06 % en
tampón de ensayo. -Se incuba la placa a ta en la oscuridad durante 1 hora. -Se retira la 1ª solución de carga y se añade una 2ª solución de carga que contiene DiSBAC2(3) 15 microM,
VABSC-1 0,555 mM y Pluronic™ F-127 al 0,004 % en tampón de ensayo. -Se coloca la placa en la oscuridad a ta durante 25 minutos. -Se añaden las soluciones de compuesto en la placa de ensayo. -Se coloca la placa en FDSS y se coloca un dispositivo EFS sobre la placa. -Se mide la respuesta fluorescente inducida por EFS mediante FDSS.
Los datos se analizan y se comunican en forma de proporciones normalizadas de intensidades medidas a 440 nm. El proceso de cálculo de estas proporciones se efectúa del modo siguiente:
{Mat. 1}
FIR = Relación de integración de fluorescencia = la integral de la proporción normalizada a la inicial (antes de la EFS)
% de inhibición (abreviada como Inh.) = {1
Este análisis se efectúa usando un programa informático específico para los datos generados por FDSS. Los valores de relación de fluorescencia se representan usando XLfit™ para determinar un valor de C50 para cada compuesto.
Todos los compuestos de ensayo muestran una CI50 contra NaV1.3 y NaV1.7 menor de aproximadamente 3 en los ensayos anteriores. Los compuestos preferidos muestran una CI50 contra NaV1.7 y NaV1.3 menor de aproximadamente 1 en los ensayos anteriores.
Los compuestos con CI50 frente a Nav1.7 <1 microM y/o Nav1.3<1 microM son:
Los ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 141, 149, 150, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 172, 178, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 203, 210, 211, 214, 215, 220, 221, 222, 224, 226, 228, 230, 231, 233, 235, 236, 237, 242, 243, 246, 249, 250, 252, 253, 256, 257, 259, 261, 262, 265, 266, 267, 269, 275, 281, 284, 285, 288, 289, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 322, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 398, 399, 400, 401, 403, 405, 407, 408, 409, 410, 411, 414, 415, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 426, 428, 429, 430, 433, 435, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 456, 459, 460, 462, 463, 465, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 488, 490, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 539, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 594, 595, 599, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 610, 611, 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685 y 686.
En referencia a todos los compuestos ensayados, la relación de actividades contra Nav1.5 frente a Nav1.3 o Nav1.7 es de más del triple. Por ejemplo, las actividades del ejemplo 2 contra Nav1.5, Nav1.7 y Nav1.3 son de más de 30 microM, 1,1 microM y 0,44 microM, respectivamente.
Ensayo electrofisiológico para Nav
Se usa registro de pinza de parche de célula completa para evaluar la eficacia o la selectividad de los bloqueantes de canales de Na en células HEK293 que expresan NaV1.3 (hSCN3A) o células CHO que expresan NaV1.7 humano (hSCN9A). Las células HEK293 que expresan Nav1.3 se cultivan en medio de crecimiento que contiene: Suero salino tamponado con fosfato de Dulbecco (DMEM), suero bovino fetal inactivado por calor (FBS) al 10 % (Hyclone Laboratories, Inc), 100 microgramos/ml de penicilina/100U/ml de estreptomicina, 150 microgramos/ml de Zeocin™ y 3 microgramos/ml de Geneticin. Las células CHO que expresan Nav1.7 se cultivan en medio de crecimiento que
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contiene: HAM/F-12, FBS inactivado por calor al 9 % (Hyclone Laboratories, Inc) y 100 microgramos/ml de penicilina/100U/ml de estreptomicina y 100 microgramos/ml de higromicina. Las células que expresan canales de Na se disocian con tripsina-EDTA al 0,05 % y después se siembran en una cubierta de vidrio durante 24 o 48 h.
Se estiran pipetas de vidrio hasta un diámetro de la punta de 1 a 2 micrómetros en un estirador de pipetas. Las pipetas se rellenan con la solución intracelular y se inserta un cable de plata clorado a lo largo de su longitud, que después se conecta a la gradilla superior del amplificador de pinza de voltaje (Axon Instruments o HEKA electronik). La solución de registro extracelular consiste en (en mM): 140 de NaCl, 5 de KCI, 2 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de HEPES y 10 de glucosa, pH ajustado a 7,4 con NaO. La solución interna consiste en (en mM): 120 de CsF, 15 de NaCl, 10 de EGTA y 10 de HEPES, pH ajustado a 7,2 con CsOH. Tras insertar la punta de la pipeta en el baño, se anotó la resistencia de la pipeta (el intervalo aceptable es de entre 1 a 3 megaohm). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones de baño se pone a cero en el amplificador. Después de establecer la configuración de células completas, se deja durante aproximadamente 10 minutos para que se equilibre la solución de la pipeta dentro de la célula antes de comenzar el registro. Las corrientes se filtran a la baja entre 2 a 5 kHz y se muestrean digitalmente a 10 kHz.
Se construye la curva de inactivación de estado estacionario usando pulsos de condicionamiento de 2 s (para vehículo) o 60 s (para fármacos) a diferentes potenciales seguidos inmediatamente del pulso de prueba a -10 mV. Los picos de corriente se representan como una fracción de la corriente máxima a los potenciales de condicionamiento en el intervalo de -120 mV a -40 mV para Nav1.3 y de -130 mV a -60 mV para Nav1.7. Los valores de V1/2 o k se estiman a partir de ajustes de Boltzmann. La afinidad de los fármacos a los canales de Na en reposo (Kreposo o Kr) se evalúa mediante un pulso de prueba de 30 ms desde un potencial negativo de -120 o -130 mV, donde prácticamente todos los canales están en estado de reposo. El valor de Kr se calcula mediante un modelo de unión 1:1 convencional:
{Mat. 2}
Kreposo (Kr) = {[fármaco] lmáx, fármaco/( Imáx, control-lmáx, fármaco)}
donde Kreposo (=Kr) es una constante de disociación para el estado de reposo y [fármaco] es la concentración de compuesto. Imáx,control e Imáx,fármaco son picos de corriente en ausencia y presencia de compuesto, respectivamente.
La afinidad del fármaco por los canales de Na en estado inactivo (Kinact o Ki) se estima a partir del cambio de la curva de disponibilidad por el compuesto. La interacción del compuesto con el canal en estado inactivo se evalúa mediante la siguiente ecuación:
{Mat. 3}
Kinact (Ki) = {[fármaco]/((1+[fármaco]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
donde Kinact (=Ki) es una constante de disociación para el estado inactivado. ΔV es el cambio de voltaje inducido por el compuesto de la mitad del voltaje máximo de la curva de Boltzmann y k es el factor de pendiente en presencia de compuesto.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo. Por ejemplo, las actividades (Ki) del ejemplo 3 contra NaV1.7 y NaV1.3 son de 0,091 microM y 0,14 microM, respectivamente.
Ensayo in vivo
Alodinia estática inducida por lesión de constricción crónica (CCI) en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por CCI se evalúa mediante la prueba de von Frey-Hair (VFH). La cirugía se efectúa de acuerdo con el método de Bennet GJ y Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Se anestesia a los animales con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico. Se expone el nervio ciático común a nivel medio del muslo, se libera del tejido adherente y se atan cuatro ligaduras alrededor usando un filamento de seda 4
0. Se sutura la incisión y se deja a las ratas que se recuperen en sus jaulas con un lecho blando. Se efectúa una operación simulada de la misma manera salvo por la ligadura del nervio ciático. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos antes del día de ensayo. En el día postoperatorio (POD) 14-28, se efectúa la evaluación usando una serie de VFH calibrados (monofilamentos Semmes-Winstein) con 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 y 15 g de fuerza. El VHF comenzando con la fuerza de 2 g se aplica de un modo ascendente o descendente según un método arriba y abajo de Dixon modificado descrito por Chaplan SR et a. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VHF se presenta sobre la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En caso de que retire una pata, se selecciona el siguiente estímulo más débil. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa, se aplican 4 estimulaciones más. El patrón de 6 respuestas positivas y negativas se convierte a un umbral de retirada de la pata del 50 % (PWT) usando la siguiente fórmula:
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{Mat. 4} 50% PWT (g) = (10[Xf + κδ]) /10.000
donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) del VHF final usado, K es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas/negativas y δ es la diferencia media entre los estímulos en unidades logarítmicas (en este caso, 0,224).
En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,25 y 15 g, respectivamente. Los animales que muestren la alodinia estática (<4 g de 50 % de PWT) mediante la cirugía CCI se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medias de 50 % de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide el 50 % del PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t desapareada o análisis de la variante de una vía (ANOVA) con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Hiperalgesia térmica inducida por Adyuvante Completo de Freund (CFA) en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La hiperalgesia térmica inducida por CFA se evalúa usando el aparato de prueba plantar (Ugo Basile) como se describe por Hargreaves K et al (Pain 1988, 32: 77-88). Se coloca a los animales en un aparato que consiste en una caja de ensayo individual en una tabla de vidrio elevad ay se deja que se aclimaten durante al menos 10 minutos. Tras la habituación, se coloca bajo la tabla una fuente móvil de calor y se aplica estimulación térmica sobre la superficie plantar de la pata trasera derecha. La latencia para retirar su pata trasera se define como la latencia de retirada de la pata (PWL) en segundos. El punto de corte se ajusta a 30 segundos para prevenir el daño tisular. La CFA se prepara a una concentración de 2 a 3 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de la desinfección con etanol al 70 %, se inyectó a las ratas por vía intraplantar 100 micromol de CFA (200-300 microgramos) en la pata trasera derecha. Dos días después de la inyección de CFA, se mide la PWL del mismo modo al mencionado anteriormente. Los animales que mostraron una reducción del PWL (hiperalgesia) mediante inyección de CFA se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan un PWL medio prácticamente igual entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas al aparato durante al menos 10 minutos antes de cada medida. Se mide el PWL en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t desapareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Déficit de carga de peso inducido por CFA en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. El déficit de carga de peso (WB) inducido por CFA se evalúa usando un comprobador de incapacitancia (Linton Instrumentation). Se habitúa a los animales a una caja de plástico que está equipada con un comprobador de incapacitancia el día antes de la inyección de CFA. En el día de la inyección de CFA, se midió 3 veces la distribución de peso de cada pata trasera por cada rata usando en comprobador y la diferencia en la distribución de peso, peso en la pata derecha (inyectada) menos peso en la pata izquierda (no inyectada), se define como el valor de déficit de WB en g. La duración de cada medida se ajusta a 3 segundos. La CFA se prepara a una concentración de 2 a 3 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis H37 RA en parafina líquida. Después de la desinfección con etanol al 70 %, se inyectó a las ratas por vía intraplantar 100 micromol de CFA (200-300 microgramos) en la pata trasera derecha. Dos días después de la inyección de CFA, la distribución de peso de cada pata trasera se mide y se calcula el valor de déficit de WB del mismo modo mencionado anteriormente. Los animales que mostraron una reducción del déficit de WB (>30 %) mediante la inyección de CFA se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que sean prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. La distribución de peso de cada pata trasera se mide en el momento adecuado después de la administración del compuesto y se calcula el déficit de WB como se ha explicado anteriormente. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t desapareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
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Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Alodinia estática inducida por incisión en la pata en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por incisión en la pata se evalúa mediante la prueba de VFH. La cirugía se efectúa de acuerdo con el procedimiento descrito por Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-501). Inicialmente, se anestesia a los animales con una mezcla de isoflurano/O2 del 3 al 4 % en una cámara anestésica y se mantienen con un 2 a 3% suministrado a través de un cono nasal. Se esteriliza la superficie plantar de la pata trasera derecha con solución de povidona yodada al 7,5 %. Se practica una incisión longitudinal de 1 cm con un bisturí del número 11, a través de la piel y la fascia de la faceta plantar de la pata, comenzando a 0,5 cm desde el vértice proximal del talón y extendiéndose hasta los dedos de la pata. Se eleva el músculo plantar usando pinzas y se retrae. El origen del músculo y su inserción se mantienen intactos. Después de la hemostasia con presión suave, se vuelve a unir la piel con 2 suturas de nylon 5-0. El sitio de la herida se cubre con pomada Terramycin™ y se deja que se recuperen las ratas en sus jaulas con un lecho blando. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos durante 1 h antes del día de la cirugía. En POD1, se efectúa la evaluación usando una serie de VFH calibrados (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 26 g). Comenzando con una fuerza de 0,16 g de un modo ascendente o descendente, cada VHF se presenta sobre el extremo proximal de la herida próxima al talón lateral con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata (respuesta negativa), se presenta un estímulo más fuerte. En caso de retirada de la pata (respuesta positiva), se selecciona el siguiente estímulo más débil. La cantidad de fuerza mínima necesaria para provocar dos respuestas positivas se define como PWT en g. En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,008 y 26 g, respectivamente. Los animales que muestren <1,4 g de PWT mediante la cirugía incisional se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medianas de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide el PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante una prueba de U de Mann-Whitney o una prueba post-hoc de Kruskcal-Wallis en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Alodinia estática inducida por paclitaxel en la pata en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 7 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La alodinia estática inducida por paclitaxel en la pata se evalúa mediante la prueba de VFH. El tratamiento con paclitaxel se efectúa según el método de Polomano RC et al. (Pain 2001, 94: 293-304). Se inyecta paclitaxel (2 mg) por vía intraperitoneal durante cuatro días alternos (días 1, 3, 5 y 7) en un volumen de 1 ml/kg. La dosis acumulada es de 8 mg/kg. En el grupo simulado, se trata con vehículo (una mezcla de Cremophor™ EL al 16,7 % y etanol al 16,7 % en suero salino) con la misma pauta. Los animales se colocan individualmente en una cámara de ensayo de plexiglás sobre una rejilla elevada para aclimatarlos antes del día de ensayo. En los días 15-29, se efectúa la evaluación usando una serie de VFH calibrados con 0,4, 0,6, 1,2, 4, 6, 8 y 15 g de fuerza. El VHF comenzando con la fuerza de 2 g se aplica de un modo ascendente o descendente según un método arriba y abajo de Dixon modificado descrito por Chaplan SR et a. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VHF se presenta sobre la superficie plantar de la pata trasera operada con una presión ascendente continua hasta que se dobló durante aproximadamente 6 segundos. En ausencia de retirada de la pata, se presenta un estímulo más fuerte. En caso de que retire una pata, se selecciona el siguiente estímulo más débil. Después del cambio inicial de positivo a negativo o viceversa, se aplican 4 estimulaciones más. El patrón de 6 respuestas positivas y negativas se convierte a un 50 % de PWT usando la siguiente fórmula:
50% PWT (g) = (10[Xf + κδ]) /10.000
donde Xf es el valor (en unidades logarítmicas) del VHF final usado, K es el valor tabular para el patrón de respuestas positivas/negativas y δ es la diferencia media entre los estímulos en unidades logarítmicas (en este caso, 0,224).
En los casos donde se observan respuestas positivas o negativas continuas hasta el final del espectro de estímulos, se asignan valores de 0,25 y 15 g, respectivamente. Los animales que muestren la alodinia estática (<4 g de 50 % de PWT) mediante el tratamiento con paclitaxel se seleccionan para su evaluación y se asignan aleatoriamente para que tengan medias de 50 % de PWT prácticamente iguales entre todos los grupos. Los compuestos de la invención
o sus vehículos se administran de forma sistémica. Se habitúa a las ratas a la cámara durante al menos 20 minutos antes de la medida. Se mide el 50 % del PWT en el momento adecuado después de la administración del compuesto. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t desapareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
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Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Comportamientos nociceptivos inducidos por formalina en ratas
Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho de 6 semanas de edad de Charles River Japan Inc., y se alojaron de dos en dos por cada jaula con un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00) con acceso a alimento y agua a voluntad. La prueba de formalina se efectúa durante el ciclo de luz. Los animales se aclimatan a la cámara de ensayo durante al menos 30 minutos antes de la inyección de formalina. Se coloca un espejo detrás y/o debajo de la cámara para ayudar en la observación. La solución de formalina al 5 % 50 micromolar se inyecta por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, se coloca a las ratas individualmente en la cámara y se registran los comportamientos relacionados con el dolor. Después de la prueba, se cuenta el tiempo que pasa lamiéndose y/o mordiéndose la pata inyectada en tramos de 5 minutos durante 45 minutos después del tratamiento con formalina. La suma de tiempo empleado en lamerse/morderse en segundos desde los minutos 0 a 5 se considera la fase temprana, mientras que la fase tardía se toma como la suma de tiempo empleado en lamerse/morderse desde los 15 a los 45 minutos. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran por vía sistémica en el instante adecuado antes de la inyección de formalina. El análisis estadístico se efectúa mediante la prueba de t desapareada o ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett en comparación con el grupo de vehículo.
Todos los compuestos ensayados de la invención muestran potentes actividades en este modelo.
Ensayo de unión a dofetilida humana
Se preparan células HEK293S transfectadas con HERG humano y se cultivan en nuestras instalaciones. Las células recogidas se suspenden en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4°C) y se homogeneizan usando un Polytron™ PT 1200 manual ajustado a potencia máxima durante 20 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugan a 48.000 x g a 4 °C durante 20 min. Después, se resuspenden los sedimentos, se homogeneizan y se centrifugan una vez más del mismo modo. Los sedimentos finales se resuspenden en un volumen adecuado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4°C), se homogeneizan, se separan en alícuotas y se almacenan a -80 °C hasta su uso. Se usa una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteínas usando un kit de ensayo de proteínas BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac). Los ensayos de unión se llevan a cabo en un volumen total de 30 microl en placas de 384 pocillos. La actividad se mide mediante PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnología de polarización de fluorescencia. Se incuban diez microl de compuestos de ensayo con 10 microl de ligando de fluorescencia (derivado de dofetilida marcado con Cy3B 6 nM) y 10 microl de homogeneizado de membrana (6 microgramo de proteína) durante 120 minutos a ta. La unión no específica se determina mediante E4031 10 microM a la concentración final.
Todos los compuestos de la invención ensayados muestran mayores valores de CI50 en la unión a dofetilida humana que los valores de CI50 en el ensayo FRET de NaV1.3 o NaV1.7. Los altos valores de CI50 en las actividades de unión a dofetilida dan lugar a una reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos.
Ensayo de estabilidad metabólica
Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Los compuestos de ensayo (1 microM) se incuban con MgCl2 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL 101) o 0,74 mg/ml de HLM (Gentest UltraPool 150) en tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4) a 37 °C en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo de P450. Se añade nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) a la mezcla de reacción del grupo de P450. (también se usa un sistema de generación de NADPH en lugar de NADPH). Se recoge una alícuota de muestras del grupo de P450 en los instantes de 0, 10, 30 y 60 min, donde el instante de 0 min indicó el tiempo cuando se añadió el NADPH en la mezcla de reacción del grupo de P450. Se recoge una alícuota de muestras del grupo de no P450 en los instantes de -10 y 65 min. Las alícuotas recogidas se extraen con solución de MeCN que contiene un patrón interno. La proteína precipitada se centrifuga en una centrifugadora (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el sobrenadante se mide mediante un sistema CL/EM/EM.
El valor de la semivida se obtiene representando el logaritmo neperiano de la relación del área máxima de los compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos proporciona la velocidad del metabolismo (k). Esto se convierte en un valor de semivida que usa las siguientes ecuaciones: Semivida = ln 2/k
Los compuestos de la presente invención muestran una estabilidad preferible, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
imagen280
Ensayo de interacción fármaco-fármaco
Este método implica esencialmente determinar el porcentaje de inhibición de la formación de metabolitos de sondas (tacrina (Sigma A3773-1G) 2 microM, dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, diclofenaco (Sigma-6899-10D G) 5 5 microM y midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo del modo siguiente. Los compuestos (60 microM, 10 microl) se preincuban en 170 microl de mezcla que incluye 0,1 mg de proteína/ml de microsomas hepáticos humanos, tampón de fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), MgCl2 1 mM y sondas como sustrato durante 5min. La reacción se inicia añadiendo 20 microl de NADPH 10 mM (20 microl de sistema de generación de NADPH, que consiste en 10 mM de NADP+, ácido DL-isocítrico 50 mM y 10 U/ml de isocítrico deshidrogenasa, también se usa). La placa de ensayo se incuba a 37 °C. Se añade MeCn a la solución incubada en el momento adecuado (por ejemplo, 8 min).
La concentración de metabolitos en el sobrenadante se mide mediante un sistema CL/EM/EM. El grado de
15 interacción fármaco-fármaco se interpreta en función del % de generación de metabolitos en la presencia o ausencia del compuesto de ensayo.
Los compuestos de la presente invención muestran una resultados preferibles, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Ensayo de unión a proteínas plasmáticas
La unión a proteínas plasmáticas del compuesto de ensayo (1 microM) se mide mediante el método de diálisis en equilibrio usando un equipo de tipo placa de 96 pocillos. HTD96a™, membranas de celulosa regeneradas (corte de
25 peso molecular de 12.000-14.000, 22 mm x 120 mm) se remojan durante una noche en agua destilada, después durante 15 minutos en etanol al 30 % y, finalmente, durante 20 minutos en tampón de diálisis (suero salino tamponado con fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Se usa plasma congelado de ser humano, ratas Sprague-Dawley y perros de raza Beagle. Se monta el equipo de diálisis y se añaden 150 microl de plasma reforzado con compuesto a un lado de cada pocillo y 150 microl de tampón de diálisis al otro lado de cada pocillo. Después de 4 h de incubación a 37 °C a 150 rpm, se muestrean alícuotas de plasma y tampón. Se extraen el compuesto en plasma y tampón con 300 microl de MeCN que contenía compuestos de patrón interno para su análisis. La concentración del compuesto se determina mediante análisis CL/EM/EM.
La fracción del compuesto no unido se calcula mediante la siguiente ecuación (A) o (B): 35 {Mat. 5}
(A) fu = 1 -{([plasma]eq -[tampón]eq) / ([plasma]eq)}
en donde [plasma]eq y [tampón]eq son las concentraciones del compuesto en plasma y tampón, respectivamente. {Mat. 6}
imagen281
en donde Cp es el área máxima del compuesto en la muestra de plasma;
45 Cis,p es el área máxima del patrón interno en la muestra de plasma; Cbp es el área máxima del compuesto en la muestra de tampón; Cis,b es el área máxima del patrón interno en la muestra de tampón; 4 y 4/3 es la recíproca de la velocidad de dilución en plasma y tampón, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención muestran una unión preferible a proteínas plasmáticas, que muestran el uso práctico anteriormente mencionado.
Estudio de solubilidad acuosa en equilibrio
55 Se dispensa la solución de DMSO (2 microl, 30 mM) de cada compuesto en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo de vidrio. Se añade a cada pocillo solución tampón de fosfato de sodio (50 mM, 198 microl, pH 6,5) y se incuba la mezcla a 37 °C con rotación agitando durante 24 horas. Después de centrifugar a 2000 g durante 5 minutos, se filtra el sobrenadante a través de la membrana de policarbonato Isopore™. La concentración de las muestras se determina mediante un método de gradiente HPLC general (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).
imagen282
{Aplicabilidad industrial}
Los derivados de pirrolopiridinona de la presente invención son útiles en el tratamiento de una gran variedad de trastornos, especialmente el dolor, tales como dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluyendo dolor post-quirúrgico y dolores de tipo mixto que implican las vísceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesquelético, la columna vertebral, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluyendo el dolor del cáncer, dolor de espalda, dolor orofacial y dolor inducido por la quimioterapia.

Claims (11)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I):
    imagen2
    5
    en la que:
    A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos
    10 seleccionados entre O, N y S; B es -NR2-o -(C=O)-; C es -(C=O)-o -NR2-; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
    15 (1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (4) -On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
    (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    20 independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NH-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
    25 R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, 30 (5) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -Onnaftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno
    35 o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
    40 p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más
    45 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -Onalquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de
    50 On-;
    R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9,
    55 heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6
    o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7,
    imagen3
    hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; cuando B es -NR2-y C es -(C=O)-, R6 puede formar un anillo de 4-7 miembros con R2; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    5
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -Ol-perfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo 10 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) (C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) (C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16)
    15 -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
    R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6,
    20 donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno,
    25 átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    30 independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    35 (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
    40 k es 1 o 2;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1 en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de
    una afección o trastorno en el que está implicado el canal de TTX-S. 45
  3. 3. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que k es 1;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    50 4. El compuesto descrito en la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (II)
    imagen4
    en la que:
    A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
    imagen5
    (1)
    hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (4) -On-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
    (5)
    -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NH-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo, donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
    R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1)
    hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7,
    (5)
    -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -Onnaftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
    p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -Onalquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
    R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -NR8R9, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6
    o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -Ol-perfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) (C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) (C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
    R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno,
    imagen6
    átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5)
    5 cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    10
    (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
    15
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 5. El compuesto descrito en la reivindicación 4, en el que:
    20 R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) metilo y (4) metoxi;
    p es 1;
    25 R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo, heterociclilo o arilo donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el ciclopropilo, el heterociclilo o el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6 y -CN;
    30 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 6. El compuesto descrito en la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (III)
    imagen7
    35 en la que:
    A es un anillo mono o bi-carbocíclico o mono o bi-heterocíclico que puede contener de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S;
    40 R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en;
    (1) hidrógeno, (2) -On-alquilo C1-6 donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (3) -On-cicloalquilo C3-7 donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (4) -On-arilo donde el
    45 arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11,
    (5) -S-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -S-arilo donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; (7) -NH-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (8) -NH-arilo,
    50 donde el arilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11;
    R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    55 (1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) hidroxilo, (4) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7,
    (5)
    -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (6) -On-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o
    sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (7) -On-fenilo u -Onnaftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (8) -On-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno
    o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, donde t es 0, 1 o 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN y (16) -NO2; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
    imagen8
    p es 1, 2, 3 o 4; cuando p es dos o más de dos, R2 puede ser igual o diferente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -On-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7, (4) -On-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y (5) -Onalquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R7; en los que n es independientemente 0 o 1, cuando n es 0, un enlace químico está presente en el lugar de -On-;
    R5 puede estar sustituido en cualquier parte en el anillo de pirrolopiridinona; q es 1, 2 o 3; cuando q es dos o más de dos, R5 puede ser igual o diferente; R6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alcoxi C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el heterociclilo, el arilo, el aril-alquilo C1-6
    o el heterociclil-alquilo C1-6, está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 y -S(O)2-R8; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) hidroxilo, (4) -(C=O)m-Ol-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) -Ol-perfluoroalquilo (C1-3), (6) -(C=O)m-Ol-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenilo C2-4, donde el alquenilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (8) (C=O)m-Ol-fenilo o -(C=O)m-Ol-naftilo, donde el fenilo o naftilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclilo, donde el heterociclilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (10) (C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, donde t es 0, 1 o 2, (14) -CO2H, (15) -CN y (16) -NO2; en los que l es 0 o 1 y m es 0 o 1; cuando l es 0 o m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -Ol-o -(C=O)m-, y cuando l es 0 y m es 0, un enlace químico está presente en lugar de -(C=O)m-Ol-;
    R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclilo, aril-alquilo C1-6 o heterociclil-alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6, el alquenilo C2-6, el cicloalquilo C3-7, el arilo, el heterociclilo, el aril-alquilo C1-6 o el heterociclil-alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o R8 forma un anillo de 4 a 7 miembros con R9 que puede contener un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de azufre o doble enlace, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (5) cicloalquilo C3-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11 y (7) -O-cicloalquilo C3-6, donde el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R11; R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) hidroxilo, (3) halógeno, (4) -alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (5) -cicloalquilo C3-6, (6) -O-alquilo C1-6, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos, (7) -O(C=O)-alquilo C1-6, (8) -NH-alquilo C1-6, (9) fenilo, (10) heterociclilo, (11) -CN y (12) Si(alquilo C1-6)3;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    imagen9
  6. 7. El compuesto descrito en la reivindicación 6, en el que:
    R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
    (1) hidrógeno, (2) halógeno seleccionado entre cloro, bromo y flúor, (3) metilo y (4) metoxi;
    p es 1; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, propilo o butilo donde el metilo, el etilo, el isopropilo, el propilo o el butilo está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-6, -CN y -NR8-(C=O)-R9 en que cada uno de R8 y R9 tiene el mismo significado que en la reivindicación 6; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6 y 7 que se selecciona entre:
    N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; 2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; 3-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5isopropiloxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)carbamato de isopropilo; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclohexanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)3metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1,3-oxazinan2-ona; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metilo; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-il)propanamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilnicotinamida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)2metilnicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5metilnicotinamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5metilnicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)2fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-picolinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirazin-2carboxamida; 3-ciano-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)benzamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; 4-(3-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morfolinoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 6-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-isoxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; N-(2-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)-2metilpropanamida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-amino-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol3-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)1H-pirazol-3carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)piridazin-3carboxamida; (2S)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isonicotinamida; (2S)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirrolidin2-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)1H-pirazol-3carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1metil-1Himidazol-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1Himidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1Himidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1Himidazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolin3-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1Himidazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5carboxamida; (3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolin-3carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)tetrahidrofurano-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)tetrahidrofurano-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida;
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    (R)
    -2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; 2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin1-ona;
    (S)
    -4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida;
    (R)
    -2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona;
    (S)
    -4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida;
    (R)
    -N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida;
    (S)
    -2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida;
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    N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il]ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)oxazol-4carboxamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(metilsulfonamido)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
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    imagen21
    (R)
    -N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida;
    (S)
    -2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida;
    imagen22
    2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-( 1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbencil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorometil)fenil)carbamoil)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-((4-fluorobencil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il)oxazol-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il]isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobencil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-1-(metilamino)-1-oxopropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-((4-(trifluorometil)bencil)carbamoil)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)oxazol5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; y N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
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    imagen27
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 que se selecciona entre:
    N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2ona; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etilo; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropilo; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il]isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4 -il)-2metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il]isobutiramida; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1Hpirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-(metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirid in-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida; y N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4c]piridin-4-carboxamida;
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    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    imagen34
  9. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    5 11. La composición farmacéutica como se describe en la reivindicación 10, que además comprende otro agente farmacológicamente activo.
  10. 12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento en un animal, incluyendo un ser humano, de una afección o 10 trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en: dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos, síndrome del intestino irritable, artrosis, artritis reumatoide, trastornos neuropatológicos, trastornos funcionales del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, dolor asociado con la dismenorrea, dolor pélvico, cistitis, pancreatitis, migraña, cefaleas en racimo y tensionales, neuropatía diabética, dolor neuropático periférico, ciática, fibromialgia, 15 enfermedad de Crohn, epilepsia o afecciones epilépticas, depresión bipolar, taquiarritmias, trastorno del estado de ánimo, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, incluyendo ansiedad y depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, incontinencia, dolor visceral, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgia general, neuralgia posherpética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor intenso o intratable, dolor irruptivo, dolor posquirúrgico, accidente cerebrovascular, dolor del cáncer,
    20 trastorno convulsivo, causalgia, y dolor inducido por la quimioterapia; y combinaciones de los mismos.
  11. 13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1,3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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