RU2646754C2 - Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов - Google Patents
Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646754C2 RU2646754C2 RU2014147243A RU2014147243A RU2646754C2 RU 2646754 C2 RU2646754 C2 RU 2646754C2 RU 2014147243 A RU2014147243 A RU 2014147243A RU 2014147243 A RU2014147243 A RU 2014147243A RU 2646754 C2 RU2646754 C2 RU 2646754C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyridin
- dihydro
- pyrrolo
- oxo
- ethyl
- Prior art date
Links
- ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical class N1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 ORKUYZDMEWAUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 368
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 183
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 134
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- -1 hydroxyl-C1-6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 282
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 157
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- ZFNXTZJCCWCSHV-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1N=CC=2C(=NC=CC=21)C(=O)N ZFNXTZJCCWCSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 39
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 20
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 19
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 17
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 15
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 15
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 13
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 12
- MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CO1 MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 7
- KSOWXTHJYOUQGM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(N)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 KSOWXTHJYOUQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 6
- GVBLESHXBQPZGO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 GVBLESHXBQPZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- RPRLPDGTPODJGK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 RPRLPDGTPODJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- JFPNMBSRLAYEDT-ZGTCLIOFSA-N (2r)-n-[2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 JFPNMBSRLAYEDT-ZGTCLIOFSA-N 0.000 claims description 4
- DOWAOHRHIPSMNF-QVDQXJPCSA-N (2r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 DOWAOHRHIPSMNF-QVDQXJPCSA-N 0.000 claims description 4
- SMTAYNFUWMLCMT-RRKGBCIJSA-N (2r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 SMTAYNFUWMLCMT-RRKGBCIJSA-N 0.000 claims description 4
- LFCGYUPHHXKFFH-RRKGBCIJSA-N (2r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 LFCGYUPHHXKFFH-RRKGBCIJSA-N 0.000 claims description 4
- WVWCWPHYCHGSLA-ZGTCLIOFSA-N (2r)-n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 WVWCWPHYCHGSLA-ZGTCLIOFSA-N 0.000 claims description 4
- RSESXQUZZDQYRS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 RSESXQUZZDQYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPORMULAPVYECI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 RPORMULAPVYECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJWCNSDXRQLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 VJWCNSDXRQLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWAXNXQXAMGZCR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 SWAXNXQXAMGZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCCSDNRYJKXBHX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 JCCSDNRYJKXBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIFLLABUCDWJCB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 SIFLLABUCDWJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRDJMFOKARPZPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 IRDJMFOKARPZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXGLEOVCTMFDSD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 ZXGLEOVCTMFDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVJGGIPLODCZCN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 UVJGGIPLODCZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYPXEDOVXJFQAA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 DYPXEDOVXJFQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SAGRIFZIWWFKKH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 SAGRIFZIWWFKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNESQNZVISCRDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 GNESQNZVISCRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORLKMCYFRDXEHG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1CC1 ORLKMCYFRDXEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUSVFZOLIXAEHN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 IUSVFZOLIXAEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGDAJYWTYMFPNV-NFJWQWPMSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 JGDAJYWTYMFPNV-NFJWQWPMSA-N 0.000 claims description 4
- DVWXIYRMJBVNGD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 DVWXIYRMJBVNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUQGAHIVBRSMSD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 AUQGAHIVBRSMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJPZNZHORKUMIE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 YJPZNZHORKUMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISCHXWGQQOFFJG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 ISCHXWGQQOFFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPBYVKPKLNYBOS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 UPBYVKPKLNYBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HAPRCDMGICJOPY-JHJMLUEUSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 HAPRCDMGICJOPY-JHJMLUEUSA-N 0.000 claims description 4
- IXWORXLDFQJLCS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 IXWORXLDFQJLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHHGAPDYUFXUEC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 OHHGAPDYUFXUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAOFQWLUQHSQAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 RAOFQWLUQHSQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ANHLBIZHIZRVFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 ANHLBIZHIZRVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTTLKEHQXOPHAR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 QTTLKEHQXOPHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJZGPJPGTZDVNX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCOCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 YJZGPJPGTZDVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOQVVJALWFFQCV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 SOQVVJALWFFQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNSXRXGYFMDHC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 NGNSXRXGYFMDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APFUWCZKADWHIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 APFUWCZKADWHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBIANKYDIOKOOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 YBIANKYDIOKOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOZKHQNDVHQOHC-KWCCSABGSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 VOZKHQNDVHQOHC-KWCCSABGSA-N 0.000 claims description 4
- HEQLSYHRHUSCSK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 HEQLSYHRHUSCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KCERCTAFCNXKFE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC(O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 KCERCTAFCNXKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQFGUWKMOWGRDM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 GQFGUWKMOWGRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDVGYWVKBVNZPV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OCC1CC1 QDVGYWVKBVNZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JDWQGPCKBQWEHE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 JDWQGPCKBQWEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKIFJECDGMFLQX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KKIFJECDGMFLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSKRFTDVALVRNK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 LSKRFTDVALVRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HULDJPIKXHMHDV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 HULDJPIKXHMHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTZNTVDQZAZIIO-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 CTZNTVDQZAZIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMTUSNBUBDEZFN-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 DMTUSNBUBDEZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFDOBYAPXRXIKK-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 JFDOBYAPXRXIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSLTVJAJZHTKNV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 RSLTVJAJZHTKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCFBVDFRYTVOCV-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 NCFBVDFRYTVOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIOIEAMACFZXHP-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 KIOIEAMACFZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWNKCJSPJFXRPO-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 AWNKCJSPJFXRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOXIMSIFWVIFEO-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)NCCCO)=C2C1 FOXIMSIFWVIFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WROFOOBDNUPACU-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 WROFOOBDNUPACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XJPALSGIASSFFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 XJPALSGIASSFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMRVOYZRAZMELO-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 HMRVOYZRAZMELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGUPOJCQUPVSBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 JGUPOJCQUPVSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNOUYKDMHLVBIW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 QNOUYKDMHLVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YRZPFOHHMQSRFC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 YRZPFOHHMQSRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LDXGMMDURLHNSF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 LDXGMMDURLHNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVBGWLKLNUIRAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 KVBGWLKLNUIRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKCREIPPDYWVRH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 QKCREIPPDYWVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XATAJRZNYKEGSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 XATAJRZNYKEGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWSVZJDQADHMPB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 NWSVZJDQADHMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLLIOWSJQYESGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 RLLIOWSJQYESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KOHMYDQYJIYTBB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 KOHMYDQYJIYTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFWXUMRJPPWVMF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=C1 DFWXUMRJPPWVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INLSKSMTNNNWOH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 INLSKSMTNNNWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YFSUQAIIONBXGP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 YFSUQAIIONBXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWQBWYHHPUUCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 OSWQBWYHHPUUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQZRBHGSFCIQMF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 XQZRBHGSFCIQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RVVWTANHJFNFRF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 RVVWTANHJFNFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FMUKLCUHVOJUKC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[3-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 FMUKLCUHVOJUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCXHFRBQNYIHHF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 XCXHFRBQNYIHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KMPYLWOSOHRWFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC(C)=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 KMPYLWOSOHRWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJIUNXZVXWUXHD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1CCOC1=O AJIUNXZVXWUXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MOPANPBQMJAFAI-PYMCNQPYSA-N 4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1C[C@@H](O)CC1=O MOPANPBQMJAFAI-PYMCNQPYSA-N 0.000 claims description 4
- KPIIVEZVTUVRPZ-AWEZNQCLSA-N 4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)N3C(C[C@H](O)C3)=O)C2)=O)=C1 KPIIVEZVTUVRPZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- RQQPVZRWNOVROG-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1CC1 RQQPVZRWNOVROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIYKDAXPUQADAC-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 GIYKDAXPUQADAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPGLFHOAMUCXHT-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCNC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 WPGLFHOAMUCXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNOPDKIQGKENLB-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 SNOPDKIQGKENLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXBUKQFIPPGKDN-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 KXBUKQFIPPGKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTRPAWDZGDCJCZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 YTRPAWDZGDCJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MAAHXGUDLCGCME-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 MAAHXGUDLCGCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDOLLMDTEWUNMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 BDOLLMDTEWUNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKDXEOATRRAXHG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 VKDXEOATRRAXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOVXQUNXUGGYOQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 UOVXQUNXUGGYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMOODQBOCOBTP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 DHMOODQBOCOBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTJWVQNNYNNPMO-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 QTJWVQNNYNNPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LKTMUKSJWWBHEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCOC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 LKTMUKSJWWBHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGZPQYYTOIZVMH-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamidopropyl)-2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 RGZPQYYTOIZVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBBGGAPEJFAYEN-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 ZBBGGAPEJFAYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIMBWCMLDSTHMA-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 QIMBWCMLDSTHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCZRMWSWJWERJH-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 FCZRMWSWJWERJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRBIPFFZTASVOU-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 BRBIPFFZTASVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCLNNHHUGYAXQT-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 YCLNNHHUGYAXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXTVWYRMTLGLQY-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 ZXTVWYRMTLGLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BEARHIIXPSFWQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 BEARHIIXPSFWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXNXSXRMJWBEHG-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 CXNXSXRMJWBEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLYRBYOYOBCFJV-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylsulfonylpropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCS(C)(=O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 CLYRBYOYOBCFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZPMXROSOUTGQD-PZORYLMUSA-N n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZZPMXROSOUTGQD-PZORYLMUSA-N 0.000 claims description 4
- MPBSJYMICFXTFU-PZORYLMUSA-N n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 MPBSJYMICFXTFU-PZORYLMUSA-N 0.000 claims description 4
- BAIQCBSGWKJULE-KWCCSABGSA-N n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 BAIQCBSGWKJULE-KWCCSABGSA-N 0.000 claims description 4
- OOKSNVKIOFYGBL-GFCCVEGCSA-N n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 OOKSNVKIOFYGBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- DZDJVJNDZXHULQ-UEWDXFNNSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 DZDJVJNDZXHULQ-UEWDXFNNSA-N 0.000 claims description 4
- OMLJUZPEXQLJQO-UEWDXFNNSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 OMLJUZPEXQLJQO-UEWDXFNNSA-N 0.000 claims description 4
- GCXJSKSXRXDBQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GCXJSKSXRXDBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DYNOSJFQIUSJKK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 DYNOSJFQIUSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBOFKKYLMVZEAF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 WBOFKKYLMVZEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVQOSBUKQWXIMG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 KVQOSBUKQWXIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJKVUFBVHAQFKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 ZJKVUFBVHAQFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOUBULFGTWTCHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 JOUBULFGTWTCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXPBLPGQJMDISS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 NXPBLPGQJMDISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSOAALQBZYKSSB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 QSOAALQBZYKSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTINMVYEKMYIGK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 CTINMVYEKMYIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTSDJGLBZMPJLH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 QTSDJGLBZMPJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQAUENWWAIKKIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 LQAUENWWAIKKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXHCCERZBYMYPI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 VXHCCERZBYMYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RXLLVONELUYMBF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 RXLLVONELUYMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZTNLPGLDJKHKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 KZTNLPGLDJKHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOEIZMUBEYALFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 VOEIZMUBEYALFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDUFVWRKIDKDPY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 XDUFVWRKIDKDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNTGSZFMHAUHPM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 HNTGSZFMHAUHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILTFIYSVIBNGCU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 ILTFIYSVIBNGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MKUXQRMHOYJBNE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 MKUXQRMHOYJBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WOKOHSLUMCMBCJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 WOKOHSLUMCMBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVYWVXGXQRPZBH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 LVYWVXGXQRPZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUXDWEZIWORDLZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(C)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FUXDWEZIWORDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- APFNMOQPTBLEEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(C)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 APFNMOQPTBLEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFFYAPJKQVHMKY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 CFFYAPJKQVHMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRFWZSVGBFGKSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GRFWZSVGBFGKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBALXLFWBMKYHS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 DBALXLFWBMKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCSHJUOLEUHKCA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 OCSHJUOLEUHKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXYDLLHHMKIIIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 UXYDLLHHMKIIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OIJCWYWOPZKXOH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 OIJCWYWOPZKXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZPQHJLYEAPTREE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 ZPQHJLYEAPTREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCLXZDQKYGFDRR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 SCLXZDQKYGFDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOYKMUGKVBGZRD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 FOYKMUGKVBGZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSIGWXLJQSSFEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 DSIGWXLJQSSFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NYGQRLQVAHSXAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 NYGQRLQVAHSXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RCEGWXVHSTVIFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC2CC2)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 RCEGWXVHSTVIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYWPMDZWESTJCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 QYWPMDZWESTJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GMQYVTNNIPYBOK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC2CC2)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 GMQYVTNNIPYBOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LORZBMGJFWWBSK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)N2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 LORZBMGJFWWBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INTVPEYRQMCZAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 INTVPEYRQMCZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTNZYRBEFLYISU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 PTNZYRBEFLYISU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEYVPWSJIXCDAZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 LEYVPWSJIXCDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVXJBJQMSDFSRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 HVXJBJQMSDFSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJPKDOVLLCIOCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 JJPKDOVLLCIOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPDAMQJJHJIHKD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCCC1 CPDAMQJJHJIHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HULXVUCDHRGPJY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CO1 HULXVUCDHRGPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFEDCDGTEDVSQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 KFEDCDGTEDVSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDZXBZVDBFMEIG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=C1 WDZXBZVDBFMEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWJHQLGHWIAWRD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 WWJHQLGHWIAWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIXBIRWBCZHFFW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 IIXBIRWBCZHFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXJUQYUAIMSWSU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FXJUQYUAIMSWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYOGREFUQZDWJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 MYOGREFUQZDWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRPCEJGDFPPVMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 LRPCEJGDFPPVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPFVSXBHACLPFE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 YPFVSXBHACLPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTVIIDVBTIFFDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 YTVIIDVBTIFFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPHNOVNUAOGHHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=C1 WPHNOVNUAOGHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XXUUTTODLQVQCX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 XXUUTTODLQVQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBTBTINJLWCPME-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=C1 VBTBTINJLWCPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGJPVEBTCQAQDD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 RGJPVEBTCQAQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJJQAGBKQRBTNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(CCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FJJQAGBKQRBTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YDYMQUKJHRTELC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CC(=C2)C(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 YDYMQUKJHRTELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSSBLQGGNDACJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 QSSBLQGGNDACJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKCJPEGSPLRUFW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 AKCJPEGSPLRUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBGKEPQGVWGQNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 NBGKEPQGVWGQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALOLXMNEXBJIPX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 ALOLXMNEXBJIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIULWCHSHHVGQN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 KIULWCHSHHVGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGLQBZVWNBRBDA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 GGLQBZVWNBRBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXQVOWNLOPEQMO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 KXQVOWNLOPEQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXIWUCSYFMPPIO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 TXIWUCSYFMPPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SLOGSTNTJSNHMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(3-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 SLOGSTNTJSNHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAIUZSXMISMXRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CC(Cl)=C2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 JAIUZSXMISMXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOKHGSVKIDPZET-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 OOKHGSVKIDPZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHQPSQVGHLDBFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 SHQPSQVGHLDBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKQSUTFZIZOCCS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 NKQSUTFZIZOCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEBBKISXTMVQTP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=N1 UEBBKISXTMVQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRONGUBRHDKXBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=N1 HRONGUBRHDKXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGNPQDRCUHAIAY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=N1 BGNPQDRCUHAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCLURESYBYBCMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 UCLURESYBYBCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LZMBJFHLRQPCFK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=N1 LZMBJFHLRQPCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLCHBHOVVHHZBD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=N1 GLCHBHOVVHHZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCVOUSNLOVJKTF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=N1 WCVOUSNLOVJKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJLGFIMBSJTWSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3N=COC=3)=C2C1 GJLGFIMBSJTWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MOXKTCAHILWMJP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 MOXKTCAHILWMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXPYXAQGHOQGQB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 YXPYXAQGHOQGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LIYGREXOZARVDN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3OC=NC=3)=C2C1 LIYGREXOZARVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDQVNFJSSJONI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 HEDQVNFJSSJONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VCBAXJZEGPCSGC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 VCBAXJZEGPCSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XPKJRJUIYVFOJB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 XPKJRJUIYVFOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGNIFXXYNSJWOZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3OC=NC=3)=C2C1 MGNIFXXYNSJWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDGVPQCRYJYIIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 GDGVPQCRYJYIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIKUIOCULKKEDZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 VIKUIOCULKKEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEERIXLKIJVHQM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=N1 HEERIXLKIJVHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXXOKAVIERROBW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=C1 ZXXOKAVIERROBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXKQKVXUJRKGKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=C1 DXKQKVXUJRKGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOYPGIANRDENGP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=C1 VOYPGIANRDENGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSULKUOGXYPCCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 QSULKUOGXYPCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVLTXRUZWBEETC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 FVLTXRUZWBEETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MQNUJJRYFGRXNI-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound CC1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 MQNUJJRYFGRXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXLYREPDKZXNAJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=NC(NC(C)=O)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 SXLYREPDKZXNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFKSRUXPBJSZTH-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=NC(NC(=O)C3CC3)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 IFKSRUXPBJSZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LZKMVAYWYRXLNF-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 LZKMVAYWYRXLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUXCRJNFJJQHQD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1CC1 IUXCRJNFJJQHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUGXQYTZBSCVKP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 SUGXQYTZBSCVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCFZEQHSJXIUEP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 YCFZEQHSJXIUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYAGLHFQYNFCLH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 FYAGLHFQYNFCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ICIXUUMYRJOGAZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ICIXUUMYRJOGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUVRLCVQZIYNCK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 FUVRLCVQZIYNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZJWPCLKMJICFP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 PZJWPCLKMJICFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPQGXVKFEYCSRY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 JPQGXVKFEYCSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFXOPYGPZXMPLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 RFXOPYGPZXMPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOBNLVWUDKVUHB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 SOBNLVWUDKVUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGCBTCJXRPTIPG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 KGCBTCJXRPTIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLMWKMSCXFQVIV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 NLMWKMSCXFQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOYGRUDRHUDDCV-SECBINFHSA-N (2r)-n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 SOYGRUDRHUDDCV-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- FGUGKUVERYOFSL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 FGUGKUVERYOFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXILGTCFUHDALW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 ZXILGTCFUHDALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZWKHSKJZDJSSY-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 RZWKHSKJZDJSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- CSGYPLHXFXATIY-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamidopropyl)-2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 CSGYPLHXFXATIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHHQPNEKIJTP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 KXDHHQPNEKIJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEFAISIQTJGFMV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 QEFAISIQTJGFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUCYQKDKFLLICX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 XUCYQKDKFLLICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCOQIQYMTMGXCT-QVDQXJPCSA-N (2r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 PCOQIQYMTMGXCT-QVDQXJPCSA-N 0.000 claims description 2
- RDMCRZZDWVCXMN-WVQRXBFSSA-N (2r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)[C@H]1CCCO1 RDMCRZZDWVCXMN-WVQRXBFSSA-N 0.000 claims description 2
- CZCAXTGKDVNSGW-PIJUOVFKSA-N (2r)-n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 CZCAXTGKDVNSGW-PIJUOVFKSA-N 0.000 claims description 2
- JHKORHBYHQWUSR-ZGTCLIOFSA-N (2r)-n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 JHKORHBYHQWUSR-ZGTCLIOFSA-N 0.000 claims description 2
- WPPLVWYBKLOQBM-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-[2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 WPPLVWYBKLOQBM-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- UKRMIMGBVBVYCG-LLVKDONJSA-N (2r)-n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 UKRMIMGBVBVYCG-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- PCOQIQYMTMGXCT-AXDSSHIGSA-N (2s)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxypropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)[C@@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 PCOQIQYMTMGXCT-AXDSSHIGSA-N 0.000 claims description 2
- LTZXMJYPHKQDGT-NBFOKTCDSA-N (2s)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)[C@@H]1CCCO1 LTZXMJYPHKQDGT-NBFOKTCDSA-N 0.000 claims description 2
- FUHAYEUDSPESKY-RUINGEJQSA-N (2s)-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FUHAYEUDSPESKY-RUINGEJQSA-N 0.000 claims description 2
- FAMXJDSZZKQZDL-WVQRXBFSSA-N (3r)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)[C@H]1COCCN1 FAMXJDSZZKQZDL-WVQRXBFSSA-N 0.000 claims description 2
- FAMXJDSZZKQZDL-NBFOKTCDSA-N (3s)-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)[C@@H]1COCCN1 FAMXJDSZZKQZDL-NBFOKTCDSA-N 0.000 claims description 2
- HQPRDQKOADIUJZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]imidazole-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=NC=CN1C HQPRDQKOADIUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAZIEDXEDRUFAK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 XAZIEDXEDRUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CINOIPAFTKDIMU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C(C)(C)C)C2)=O)=C1 CINOIPAFTKDIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRNDVJGSSMZTLH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 GRNDVJGSSMZTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTGPIULPNHLYGP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 UTGPIULPNHLYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMQVJNAPIIYZFM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 ZMQVJNAPIIYZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAOZGQYFCZAESB-YUZLPWPTSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1C[C@@H](O)CC1=O VAOZGQYFCZAESB-YUZLPWPTSA-N 0.000 claims description 2
- IFUIERWZNLVKMD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 IFUIERWZNLVKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBSQEWSGBUBJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 ZBSQEWSGBUBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APZLHUNXOQHELA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 APZLHUNXOQHELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUHGBTPANBTLJH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KUHGBTPANBTLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBTWJWISZHDITJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 FBTWJWISZHDITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVHDFTOKYGMGAT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 PVHDFTOKYGMGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVHDXVJHTYGRV-WUJWULDRSA-N 2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1C[C@@H](O)CC1=O AHVHDXVJHTYGRV-WUJWULDRSA-N 0.000 claims description 2
- LKJZZPYFPMXQOC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 LKJZZPYFPMXQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPJXEMLQAYBXKT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 HPJXEMLQAYBXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIWROIQBBJOVPN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 AIWROIQBBJOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGBRKNFBFBJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1CC1 LGBRKNFBFBJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSCZPOUXMICUED-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 NSCZPOUXMICUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRMAZFSDYLNECT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 MRMAZFSDYLNECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKZVHLQZVDNGHI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 AKZVHLQZVDNGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KBEZKTXOZBDPDS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-cyanoethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KBEZKTXOZBDPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDBQTVRCWYTZHK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-methoxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCOC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KDBQTVRCWYTZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJPTXIQSVPJMNS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(oxetan-3-yl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1COC1 OJPTXIQSVPJMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUVMIPWRORHYRK-VUWPPUDQSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 IUVMIPWRORHYRK-VUWPPUDQSA-N 0.000 claims description 2
- HOYNVNGBYPDHOF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCOCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 HOYNVNGBYPDHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBCHLLYEINQHCX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 IBCHLLYEINQHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCGZGTXUQJJJPN-NFJWQWPMSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 KCGZGTXUQJJJPN-NFJWQWPMSA-N 0.000 claims description 2
- DLIREDRNPCANEO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-cyanoethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 DLIREDRNPCANEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFYGBVOCNABWFL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 FFYGBVOCNABWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZUVZHLXWOUMT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-methyloxetan-3-yl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1(C)COC1 KFZUVZHLXWOUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQIHOVDARLMOFE-VUWPPUDQSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2s)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 PQIHOVDARLMOFE-VUWPPUDQSA-N 0.000 claims description 2
- CVCKAAPJVLLZBS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 CVCKAAPJVLLZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGCNLZDPDAYNMY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 WGCNLZDPDAYNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLNFYOOOZHGAFI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 QLNFYOOOZHGAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPLKNVIDRQJYBM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 HPLKNVIDRQJYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOSNZAZJCPNPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 NOSNZAZJCPNPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIITWGAIVJGNHG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-n-propan-2-yl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 NIITWGAIVJGNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBNPAHCEHGYMKT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-4-(2-oxo-3-propan-2-ylimidazolidin-1-yl)-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=NC=CC2=C1CN(C(C)C=1C=C(C)C(OCC(F)(F)F)=NC=1)C2=O QBNPAHCEHGYMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSHODJXRWAMRRM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1CCCC1=O LSHODJXRWAMRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHHLEWOZTXQDNW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCCN1CCOCC1 ZHHLEWOZTXQDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCXENPXPXIFOY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-n-(oxetan-3-yl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1COC1 ZBCXENPXPXIFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKZWCSBEOPRXFP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-n-propan-2-yl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 JKZWCSBEOPRXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPXSDIHXPWJGLF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 QPXSDIHXPWJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARWPHGGSPYEJTP-PZORYLMUSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 ARWPHGGSPYEJTP-PZORYLMUSA-N 0.000 claims description 2
- ARWPHGGSPYEJTP-UEWDXFNNSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2s)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 ARWPHGGSPYEJTP-UEWDXFNNSA-N 0.000 claims description 2
- DGQUWYIXVOSJPD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCN(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 DGQUWYIXVOSJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMZCCCOVKVCKDC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 MMZCCCOVKVCKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOJJLVAXROMUGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 KOJJLVAXROMUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABHRWHOOXUYMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 ABHRWHOOXUYMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTOAWMPLEQPXBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 GTOAWMPLEQPXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPDNNOKFHUUOOB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-n-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCCCN1CCCC1=O IPDNNOKFHUUOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIEGKYJRMXYMNG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCC1=NC=CN1 KIEGKYJRMXYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRKZWQLIEIOSAS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(1-methylpyrazol-4-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCC=1C=NN(C)C=1 VRKZWQLIEIOSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFNVIAMFPZPIGO-LSLKUGRBSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(2s)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 WFNVIAMFPZPIGO-LSLKUGRBSA-N 0.000 claims description 2
- PXGUCWKQTBUPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCC1=NNC(C)=N1 PXGUCWKQTBUPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKOUPRNJMKPBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCCN1C=CN=C1C XAKOUPRNJMKPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCVIVGGSRGHQKW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[2-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCCC1=NC=C(C)N1 FCVIVGGSRGHQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRPGURUWDDNLLM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 GRPGURUWDDNLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWKJZKFFWKPIQJ-LBPRGKRZSA-N 2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1C[C@H](O)CN1C1=NC=CC2=C1CN(CC=1C=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=CC=1)C2=O KWKJZKFFWKPIQJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- FGDYZKYEICDBBF-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(cyclopropylmethylcarbamoyl)-3-methylphenyl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC(C=C1C)=CC=C1C(=O)NCC1CC1 FGDYZKYEICDBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMARISYQTDXYFT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=N1 IMARISYQTDXYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RDMXDKJDLOFFTC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(3-methylsulfonylpropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCCS(=O)(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 RDMXDKJDLOFFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKAVIWUNUYLHSW-SNVBAGLBSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 MKAVIWUNUYLHSW-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- CZWOWWSOVFFKAS-JTQLQIEISA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 CZWOWWSOVFFKAS-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- XIOWYFCFBLFHKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 XIOWYFCFBLFHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLVQZUXREBTUOX-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCCO)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 CLVQZUXREBTUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZSOXKDWWHXYOH-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)NCCO)=C2C1 IZSOXKDWWHXYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRISXOOKWCSBNF-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-n-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 DRISXOOKWCSBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTEOCCCWMNHEBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-n-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=C1 CTEOCCCWMNHEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVLHOSIJIACYGY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-n-ethyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 MVLHOSIJIACYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOJVMICKMSEZOT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 BOJVMICKMSEZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUIGIUVYSWUWKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 WUIGIUVYSWUWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEHQFINUWZACSD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)(N)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 HEHQFINUWZACSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKCQQUWFNUPRDJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C(C)(C)N)C2)=O)=C1 WKCQQUWFNUPRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFDXCYYFVIDXLP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 BFDXCYYFVIDXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODYZGWURPQALDI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ODYZGWURPQALDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMVOPACOCBLWAK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)COC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 LMVOPACOCBLWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTGNRVDJRQYFNO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 QTGNRVDJRQYFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPIAAUCKIILVEA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 NPIAAUCKIILVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAJFHWGDNKMHEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 YAJFHWGDNKMHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRYKLSFSWIUYKF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]propyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)C)=C2C(=O)N1C(CC)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 SRYKLSFSWIUYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWVNMHBABXUDCT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)N=C1 JWVNMHBABXUDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFIXLWPWAAGQAR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[1-[6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCCC(F)(F)F)N=C1 CFIXLWPWAAGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVOLIDYDGXLHMK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[2-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=N1 LVOLIDYDGXLHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REBXQCBTBUAYHF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=N1 REBXQCBTBUAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRFSWCOPXQHNIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 DRFSWCOPXQHNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNNXTCYBOIGQJG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[1-oxo-2-[[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 GNNXTCYBOIGQJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUTCGZNPVDECDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC(C=C1C)=CN=C1N1C=CC=N1 JUTCGZNPVDECDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPHVCUXKEBMKMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 HPHVCUXKEBMKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEVFUFUOQMBDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(NCC(F)(F)F)C(C)=C1 CEVFUFUOQMBDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFKHPURFDMIHPR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 KFKHPURFDMIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRXPQDQYBOXKAO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxypyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 WRXPQDQYBOXKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMIYAGDIGWKQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 WMIYAGDIGWKQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTUUCJOILKISSO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1CCCOC1=O NTUUCJOILKISSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEOJSYJCMZXRMM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1CCOC1=O VEOJSYJCMZXRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJBSWYDDSKEZDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)N3C(OCC3)=O)C2)=O)=C1 KJBSWYDDSKEZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNLGESLNAFHRIF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CN1C XNLGESLNAFHRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWLBQPZPRJWTQT-INSVYWFGSA-N 4-[(3s)-3-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1CC[C@H](O)C1=O JWLBQPZPRJWTQT-INSVYWFGSA-N 0.000 claims description 2
- OWWHSCRLGOQXLB-WUJWULDRSA-N 4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2N1C[C@@H](O)CC1=O OWWHSCRLGOQXLB-WUJWULDRSA-N 0.000 claims description 2
- DJLULEYPMVMJJQ-ZDUSSCGKSA-N 4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)N3C(C[C@H](O)C3)=O)C2)=O)=C1 DJLULEYPMVMJJQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- HLFCPAMKCMDADO-ZDUSSCGKSA-N 4-[(4s)-4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl]-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)N3C(C[C@H](O)C3)=O)C2)=O)=C1 HLFCPAMKCMDADO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- JKPXSWZPEZUCGZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 JKPXSWZPEZUCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDBGMTLQHQZOPX-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 GDBGMTLQHQZOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEDGORVIVXCWAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 ZEDGORVIVXCWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RASLCFARYJLRLD-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 RASLCFARYJLRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTPODLONHOLFDW-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 WTPODLONHOLFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGYXCCWPXICDDI-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 HGYXCCWPXICDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGHUBYICQOUDGP-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 YGHUBYICQOUDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQBYYQSTYUROCP-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 RQBYYQSTYUROCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRUUNUYXYPJIJT-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 KRUUNUYXYPJIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USJDUBRKDLVZQO-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[1-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OCC1CC1 USJDUBRKDLVZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVHJTPXIUKKXGP-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCNC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 TVHJTPXIUKKXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDNCMKLSBLTRQG-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC(N)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GDNCMKLSBLTRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXSGYANASZPKFB-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC(N)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 OXSGYANASZPKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYCOHQJDHBZTCJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 JYCOHQJDHBZTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQYRIWAPBAJSLC-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 XQYRIWAPBAJSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAWGFAOLBSILLN-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 UAWGFAOLBSILLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNODGNIIPAPUJH-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 LNODGNIIPAPUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DODAWJOVGGCVKO-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 DODAWJOVGGCVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMGSPJWXNDLDEO-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 SMGSPJWXNDLDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUIYADYPBCCNLZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=N1 CUIYADYPBCCNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKIOYYXRCQIULV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=N1 RKIOYYXRCQIULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVWMOGSICGJWBV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[[5-methyl-6-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCO)C2)=O)=CN=C1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PVWMOGSICGJWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMVPLPYHHHPEQO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCOC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 KMVPLPYHHHPEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOFKSDSDMGNGKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylsulfonylethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCS(C)(=O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 LOFKSDSDMGNGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXBXOAFZRPCIOU-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetamidopropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 NXBXOAFZRPCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUWLMKKRSATDPV-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC(N)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 WUWLMKKRSATDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKNLJLYIKRGGPF-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCC(N)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 MKNLJLYIKRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AODRUIHKCJIMJR-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 AODRUIHKCJIMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMCADLTXTYJLSP-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(NCC(F)(F)F)C(C)=C1 BMCADLTXTYJLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXNWOLBRFZSNCB-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 IXNWOLBRFZSNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZWCGDQSFYRRIG-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=N1 LZWCGDQSFYRRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABHQIBYQRLDMRH-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=N1 ABHQIBYQRLDMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKKVJZHYUZPXTE-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=NC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)NCCCO)C2)=O)=C1 LKKVJZHYUZPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQSPYMJKKYGJSK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyloxetan-3-yl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1(C)COC1 ZQSPYMJKKYGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXAWADSSMXOXRR-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 IXAWADSSMXOXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIHHBVGVTPDRDO-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCC#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 YIHHBVGVTPDRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABWGGPZLLBJXLQ-TYZXPVIJSA-N n-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NC[C@@H](O)CO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ABWGGPZLLBJXLQ-TYZXPVIJSA-N 0.000 claims description 2
- ILMCGDVOELPDAV-LBPRGKRZSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 ILMCGDVOELPDAV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- SAASRBSXTCNKNA-LBPRGKRZSA-N n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 SAASRBSXTCNKNA-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- ABWGGPZLLBJXLQ-PYMCNQPYSA-N n-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NC[C@H](O)CO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ABWGGPZLLBJXLQ-PYMCNQPYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZPMXROSOUTGQD-UEWDXFNNSA-N n-[(2s)-2-hydroxypropyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC[C@@H](O)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZZPMXROSOUTGQD-UEWDXFNNSA-N 0.000 claims description 2
- QQNFXZVYGNZQEP-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)C(F)F)C=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 QQNFXZVYGNZQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZZOVBJEKOXADK-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 QZZOVBJEKOXADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAHYROWRNWSVKE-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 YAHYROWRNWSVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PILKRWFGRDUTDU-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]propyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)N=CC=1C(CC)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 PILKRWFGRDUTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUMWUSYWUQJQOX-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)N=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 FUMWUSYWUQJQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJBWVZPPYOHBIK-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)N=C1 KJBWVZPPYOHBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTQAYBUXMCBYSX-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 MTQAYBUXMCBYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBXGBMYWJLKEJF-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 IBXGBMYWJLKEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCURSOXPTQHRJX-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[1-[6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCCC(F)(F)F)N=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 ZCURSOXPTQHRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKCKFLAYLCULRX-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[2-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=CC(CCN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=N1 QKCKFLAYLCULRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCACJDJSMIPKMW-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[2-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=N1 FCACJDJSMIPKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHMLHHRVWUOQQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=NC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 ROHMLHHRVWUOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWAGUHLIJLSGPM-UHFFFAOYSA-N n-[1-oxo-2-[[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 TWAGUHLIJLSGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXEFOTAPERDSNX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCOCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 PXEFOTAPERDSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEKFDPUUDWTTCP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCN(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 NEKFDPUUDWTTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTLTYJQVYGYSAB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(methanesulfonamido)ethyl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCNS(C)(=O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 HTLTYJQVYGYSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMFVGPZQDOMHJQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OC2CCC2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FMFVGPZQDOMHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJXFTFZBICWACR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 LJXFTFZBICWACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGEQUFHIPTZQTB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OC2CCC2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 HGEQUFHIPTZQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTMCVXVPTGESOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 DTMCVXVPTGESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWDUSQCNPQVABZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 IWDUSQCNPQVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWPAOYLNBINZIL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 UWPAOYLNBINZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDOODRMWLWZPSL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FDOODRMWLWZPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSGHGNZJQZUNII-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 QSGHGNZJQZUNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORIANHYAXLPPCQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 ORIANHYAXLPPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOJUOEBBGVNUNP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 ZOJUOEBBGVNUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXGLGRFIOMYQGB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 IXGLGRFIOMYQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMJISCRIDSWZQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 GMJISCRIDSWZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFHREQJJRHDYLI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FFHREQJJRHDYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXABJDLIJCTYEW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 SXABJDLIJCTYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFWXWBBFNRGBQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 UFWXWBBFNRGBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZRRUOBKZFFGEX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 TZRRUOBKZFFGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVXXVCZSXJFFTC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 BVXXVCZSXJFFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHCZQORYBDEXKJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 JHCZQORYBDEXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDBUFMXUNCWREW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 YDBUFMXUNCWREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQEPFKQXIRVSDR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 MQEPFKQXIRVSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHIGXMRQOKJDEC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 YHIGXMRQOKJDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPNFLLWQUFIQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 MUPNFLLWQUFIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEZSRXKSLUNKPC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 UEZSRXKSLUNKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSQJFKCAZPREPH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 FSQJFKCAZPREPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIFCILVYTXKQDO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 HIFCILVYTXKQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWEHANNTXAZSOV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 YWEHANNTXAZSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCHPULXGXZRNGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 XCHPULXGXZRNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCICYHNIRKAPCS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 YCICYHNIRKAPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDOSEFYYLLYUAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 ZDOSEFYYLLYUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVDUHPWAPSYONG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 YVDUHPWAPSYONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEEHCISQNGNOJV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=NN1 LEEHCISQNGNOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLWPQKCBIBYJTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 QLWPQKCBIBYJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKNOCSUIIDQHGH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 DKNOCSUIIDQHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDSMFBXYFLJZNI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)CO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 ZDSMFBXYFLJZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZRPADFSLYDHEK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=C(C)O1 JZRPADFSLYDHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMWWNAYHMLVVRK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GMWWNAYHMLVVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWLOFEKQJTYVTJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=C1C UWLOFEKQJTYVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRVGBPFWMKGQPD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-3-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CN1C IRVGBPFWMKGQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTIGJETUZAKSBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-5-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CC(C)=C1 WTIGJETUZAKSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBKIPXJPOZTVNC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 FBKIPXJPOZTVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFHRZASLHZUBPC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]butanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GFHRZASLHZUBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTLVHTKDWLWJOP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCCCC1 ZTLVHTKDWLWJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXSQFXUPEKGOQH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 DXSQFXUPEKGOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZGASFAAVSRFFA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(COCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 YZGASFAAVSRFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLCLKHPEXCTAAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 MLCLKHPEXCTAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDLAWKJWGNETBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CSC=N1 LDLAWKJWGNETBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUJCDYSYYLQXBD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 AUJCDYSYYLQXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPDYFCNVTKIAME-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=C(C)O1 GPDYFCNVTKIAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBSNPXINTZHHNW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 JBSNPXINTZHHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQMQWZYICRSKJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-3-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CN1C MQMQWZYICRSKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUYVHBQYKIXHFW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]butanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 MUYVHBQYKIXHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QANTVFZJTGEEFA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 QANTVFZJTGEEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRZNMIJONIVOGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 JRZNMIJONIVOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCSUHFGBOHLMTH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=C1 GCSUHFGBOHLMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRLXXXRKTRVWKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 GRLXXXRKTRVWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLYUQSRREIJLSH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)C(C)C2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 BLYUQSRREIJLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAOUFDBQVYCUNJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 XAOUFDBQVYCUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEJZVTMPJYTEMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 QEJZVTMPJYTEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBOBBLXMMQRVKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 JBOBBLXMMQRVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNOFGMRCRQVDTR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(F)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 MNOFGMRCRQVDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGRJYPSHKOJSAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)N2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=C1 AGRJYPSHKOJSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQVAWTWCSZZPRK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)N2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C(C)C)C2)=O)=C1 WQVAWTWCSZZPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSKPZXULSYWKFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=C1 OSKPZXULSYWKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GACVCRNHCSOVBF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 GACVCRNHCSOVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEHLKKYMCYJIJR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 NEHLKKYMCYJIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZZABLOAQHZKOK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 UZZABLOAQHZKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZPHUEVWNPRXNN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=NO1 VZPHUEVWNPRXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MILDFSGYBBZAKY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=NC=CO1 MILDFSGYBBZAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXPLMXLSTPWIHW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CS1 YXPLMXLSTPWIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEWPEVJNBLAQGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=NN1 NEWPEVJNBLAQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDZSFRILLRYSRB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BDZSFRILLRYSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUDZGUQWBJZVQP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]benzamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZUDZGUQWBJZVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQWXBZVUAMNIQF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCCCC1 AQWXBZVUAMNIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNLVDEPGURGZGA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyrazine-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CC=N1 UNLVDEPGURGZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQGWIKKXGYUUJG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=N1 RQGWIKKXGYUUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LICSAEIYIBIKAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CC=N1 LICSAEIYIBIKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNKKZZARPAAKMA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=NC=C1 MNKKZZARPAAKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYKKGUSEDSXYLG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 QYKKGUSEDSXYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNVCEJJAGIUNIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=COC=N1 WNVCEJJAGIUNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZPGIRIQZRUYIS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 SZPGIRIQZRUYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTZFLXHDXXYASH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 CTZFLXHDXXYASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWOOFLPOEJZSPS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 HWOOFLPOEJZSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOWGSIWLLQNSEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(CCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 DOWGSIWLLQNSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPWVFFKYULCFZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CC(=C2)C(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 MVPWVFFKYULCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWGLRIOFPXAFPP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 OWGLRIOFPXAFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUMWUVILPZCROF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CC(=C2)C(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 FUMWUVILPZCROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUHPVXTTZMCPHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=NC(OCC(F)F)=CC=C1C(C)N1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C(C)C)=C2C1 PUHPVXTTZMCPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDZPGGWBYWPTDJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound COC1=NC(OCC(F)F)=CC=C1C(C)N1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 HDZPGGWBYWPTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQCZRXMJRAQFEU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=NC=CO1 JQCZRXMJRAQFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IITNSXXEQHMIJC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 IITNSXXEQHMIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNZRAUVGUJYLLU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=C1C KNZRAUVGUJYLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJCMLDQTIFPMCC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-3-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CN1C GJCMLDQTIFPMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWWQEQDKWCTCQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-5-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CC(C)=C1 CWWQEQDKWCTCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABWNQTQPKDACTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]butanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 ABWNQTQPKDACTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDXNMFPKFAMYHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCCC1 YDXNMFPKFAMYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUJWGQUXYNJJBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 WUJWGQUXYNJJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJTFGDJMHQOQNQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CO1 SJTFGDJMHQOQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YECAEKRZJGKAIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCOCC1 YECAEKRZJGKAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHWNHWWXRUJIJR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 MHWNHWWXRUJIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSHZDMFEIUTCMB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CC=CN=C1 DSHZDMFEIUTCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIICDMHOXQXOKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 YIICDMHOXQXOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJFQRENWYPIHDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)C(C)C2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CCC1 FJFQRENWYPIHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOVQGEIVQVVZLC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)C(C)C2=C1C=CN=C2NC(=O)C1CC1 AOVQGEIVQVVZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNPXBRIYUPSWDP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 BNPXBRIYUPSWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQTROHZXHMJLMO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(C)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 DQTROHZXHMJLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEEFGVPPLASXIR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 WEEFGVPPLASXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZGGYQFEBUOQW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 PSZGGYQFEBUOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYDODUCNKBBNAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 RYDODUCNKBBNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFOMIJSMQIZWPG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 GFOMIJSMQIZWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APSPTPBHPZWPOB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 APSPTPBHPZWPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INALKKHLYJNPPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(3,4-difluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 INALKKHLYJNPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYXHWQQNQHTBKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chlorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 WYXHWQQNQHTBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMPACCNAUCOWPE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(N2N=CC(Cl)=C2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 AMPACCNAUCOWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKTFBNLXNXYGRY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)C(C)(C)O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 JKTFBNLXNXYGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXNROIQKHHBFMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 MXNROIQKHHBFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKAYOKCWSJQMIB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 XKAYOKCWSJQMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMFDRCBBPXAMBA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC(=O)C1=CN=CO1 BMFDRCBBPXAMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRUBVBXHTFRLEC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZRUBVBXHTFRLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIYNCIPJXMWUGQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[6-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1SC1=CC=C(F)C=C1 QIYNCIPJXMWUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVXORLCBWPXUKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=NC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C(C)C)=C2C1 UVXORLCBWPXUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWYLXGIKCPIKQN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound COC1=NC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 SWYLXGIKCPIKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBQURDFDVSCWGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3N=COC=3)=C2C1 GBQURDFDVSCWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNLJSJVUJOOUOB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3OC=NC=3)=C2C1 NNLJSJVUJOOUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGDKHRGOQCUKLP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 UGDKHRGOQCUKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNVPVPKJUPUTNF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CCC3)C2)=O)=C1 WNVPVPKJUPUTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFCRJSKZKMBMMG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 VFCRJSKZKMBMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLNXRZDTKGTQRE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CCOCC3)C2)=O)=C1 PLNXRZDTKGTQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBSFVFBIQUCDJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 GUBSFVFBIQUCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSQJLOUVGPMNEP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(OC)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C(C)C)C2)=O)=C1 ZSQJLOUVGPMNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGUVPEDVCAPARH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(OC)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 VGUVPEDVCAPARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQHCMDBYMEUDO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 STQHCMDBYMEUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVAKUIWIWIXVCI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 LVAKUIWIWIXVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKOYWDGEXMLQBP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=N1 HKOYWDGEXMLQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMXVECXVYZAVLE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 PMXVECXVYZAVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNNOOYUUQXVFRJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3OC=NC=3)=C2C1 XNNOOYUUQXVFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRGBSGUULRIPMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 VRGBSGUULRIPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIRIUVVAMCKFMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]oxane-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CCOCC3)=C2C1 UIRIUVVAMCKFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSQSSAXNMJBUCK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 GSQSSAXNMJBUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUONLVFBIRSIKH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)(O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 GUONLVFBIRSIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHSIQFAHMXFIGB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C=3N=COC=3)=C2C1 KHSIQFAHMXFIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYXZJWKEVZRWHQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 GYXZJWKEVZRWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUSYRLBICAEUGF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CCC3)=C2C1 DUSYRLBICAEUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTWLVGIZXDSSBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CCCC3)=C2C1 MTWLVGIZXDSSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCHUPFPGZJWAEC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C3CC3)=C2C1 UCHUPFPGZJWAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPLAYXVXYZNGIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 JPLAYXVXYZNGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XELCOXTYUGNXMY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 XELCOXTYUGNXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBKKEVXMNYWZAB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2NC(=O)C(C)(C)O)=C2C1 HBKKEVXMNYWZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSWFJTNJUXZQAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 PSWFJTNJUXZQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIQGVKSPPODTGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 KIQGVKSPPODTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRCVWWGBVGOAKN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(F)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 QRCVWWGBVGOAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHAZVMFNQFSGNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=N1 ZHAZVMFNQFSGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BILFBKWUACKETB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 BILFBKWUACKETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDHOVRYVMCUVAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 UDHOVRYVMCUVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVGFHNCAPOQFEU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3N=COC=3)C2)=O)=C1 BVGFHNCAPOQFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONLMLHSDTBBWCJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3ON=CC=3)C2)=O)=C1 ONLMLHSDTBBWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALPNXIYUOKLYMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C=3OC=NC=3)C2)=O)=C1 ALPNXIYUOKLYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZGGXGQAHXWRJO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 KZGGXGQAHXWRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZAWNPOWYOONAX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CCC3)C2)=O)=C1 VZAWNPOWYOONAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFCFJRIWOJHLIZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CCCC3)C2)=O)=C1 SFCFJRIWOJHLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLBJIANVXZMMOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C3CC3)C2)=O)=C1 JLBJIANVXZMMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPFBSWZXWNFNCL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 HPFBSWZXWNFNCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAJGMDYDPPFPIJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-3-methyl-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 WAJGMDYDPPFPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFXPVISKYHJQBM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)NC(=O)C(C)(C)O)C2)=O)=C1 FFXPVISKYHJQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBLGISCZPCZRTI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)CC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 NBLGISCZPCZRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYGDXHFLWFOFGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C(C)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 JYGDXHFLWFOFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLWXONIIRMTTNO-UHFFFAOYSA-N n-[3-methyl-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=NC(NC(C)=O)=C2C(C)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 DLWXONIIRMTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIUMNMWFHIWLMV-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC(C)=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 LIUMNMWFHIWLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYKGVQVPWCWLKS-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)CNC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 FYKGVQVPWCWLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTTPYETWRXBTLI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NC1CC1 FTTPYETWRXBTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLRPORLWGHVVGQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC(C=C1C)=CN=C1N1C=CC=N1 PLRPORLWGHVVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJKGBWINTBWYQJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 VJKGBWINTBWYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGSQIGGDMDATJJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 YGSQIGGDMDATJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NASDDINEXCCIQO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(NCC(F)(F)F)C(C)=C1 NASDDINEXCCIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTQWPWTXLFFCHZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 LTQWPWTXLFFCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIBXMPRMURECDW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[[3-methyl-4-(phenylcarbamoyl)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WIBXMPRMURECDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHAGXWYCNQSDAU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 UHAGXWYCNQSDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSNCXQNCCCLRJD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1NCC=2C(=NC=CC=21)C(=O)N OSNCXQNCCCLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 abstract description 34
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 180
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 156
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 121
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 115
- DHXRFPOHHYZNJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(bromomethyl)-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1CBr DHXRFPOHHYZNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 33
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 29
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 29
- IYMDWPOHHSIKCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1CBr IYMDWPOHHSIKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 10
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- QVKMJEADSOGCFU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1-bromoethyl)-2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1C(C)Br QVKMJEADSOGCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 6
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 6
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZYLCQLQKISUJGJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZYLCQLQKISUJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000003 Breakthrough pain Diseases 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 5
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 5
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 5
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- ZSLIVIOHOCWDFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZSLIVIOHOCWDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 4
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 4
- MWPOLFLRHNUHIS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 MWPOLFLRHNUHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYENSEHKHRVUKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 CYENSEHKHRVUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRJLDSQRAMVJCA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 ZRJLDSQRAMVJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTBYYOPNAROOG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 PCTBYYOPNAROOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUDDWUMJNHBDSA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 FUDDWUMJNHBDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZSMHJYVLBJVLN-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 GZSMHJYVLBJVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- OPQDCQZVDDWRLY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound O=C1C2=CC=NC(NC(=O)C(C)(C)C)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 OPQDCQZVDDWRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethyl-6-(pyridin-3-ylmethyl)cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(CC=2C=NC=CC=2)=C1C IPGAFOVEIIWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OODJUJIQDLJPDH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 OODJUJIQDLJPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQZQWDTOKKAQT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 UCQZQWDTOKKAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFEUBJSNTXCDRE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C#N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 PFEUBJSNTXCDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTFDSTSAPQZGPD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 JTFDSTSAPQZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTWMRAHNCEFLG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 JNTWMRAHNCEFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVOYPUAGPXRRGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(O)=O)C2)=O)=C1 AVOYPUAGPXRRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCRQWLUMINXROD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(O)=O)C2)=O)=C1 VCRQWLUMINXROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAYRIGBUQANRLG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=2C(C(=O)O)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 KAYRIGBUQANRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYKOYYLJMHHRHS-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(O)=O)C2)=O)=C1 UYKOYYLJMHHRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWHCUJZBCZRRGP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)CN)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 GWHCUJZBCZRRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUMAGBLMJXJZCB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(ethylcarbamoyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]methyl]-2-methylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 WUMAGBLMJXJZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZCKNLBRXLSAC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 WZZCKNLBRXLSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYWKMZPCLUIDGU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)N)C2)=O)=C1 OYWKMZPCLUIDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWXUSIRDCVZTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC1=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=CN=C1N1C=CC=N1 BLWXUSIRDCVZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFJIBTRAJVPVPQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=CC=N1 LFJIBTRAJVPVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBSLWVWKPFWBMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 HBSLWVWKPFWBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUIJNDDTIFIVQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 TUIJNDDTIFIVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWCNPHZGPGVFGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 WWCNPHZGPGVFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMZZXTMKBJEMKY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 NMZZXTMKBJEMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLVHNHLXFXASX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 IMLVHNHLXFXASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGWXMSYWWCFBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 KPGWXMSYWWCFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPKEKUUYAINRZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 UBPKEKUUYAINRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYTHARWYDPCKBF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 OYTHARWYDPCKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGOJZLYJOKLQW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 IJGOJZLYJOKLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUEZXMKBRZDQIG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 NUEZXMKBRZDQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMQGUNYWQLVRQL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 GMQGUNYWQLVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUNHQEGTJBKIBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 QUNHQEGTJBKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVUAVZCSSKPZOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 QVUAVZCSSKPZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNHTXYDOQSVJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1CC1 XJNHTXYDOQSVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHYKPSRLXOJKTM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 ZHYKPSRLXOJKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYUAJFFMKNURAL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 NYUAJFFMKNURAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSVVYYHEZJPSFB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 LSVVYYHEZJPSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNLIMPIWPYJKBW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 JNLIMPIWPYJKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPZPOOATFDNCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 HLPZPOOATFDNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZRHHAVOUDRJC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 KTZRHHAVOUDRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQQXJYIUTGTZEG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 RQQXJYIUTGTZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIEPYCWNSNFHDG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(NCC(F)(F)F)C(C)=C1 NIEPYCWNSNFHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGIMSDLKOAMIFB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 QGIMSDLKOAMIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXACPLOOQZLZRR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 LXACPLOOQZLZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIRXZKVLTJOUIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 BIRXZKVLTJOUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWAYXQZSHAITAT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 NWAYXQZSHAITAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGXYZDHARTZAKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 PGXYZDHARTZAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMYQPCGNWXIFHJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OCC1CC1 IMYQPCGNWXIFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJGZRXYMZIFCLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PJGZRXYMZIFCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDTFXZXPXKOKMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 ZDTFXZXPXKOKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENVBXAROOABOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 DENVBXAROOABOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBBRKHRDXGMKGO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=N1 CBBRKHRDXGMKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEPNEDUEUGNSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=N1 NEPNEDUEUGNSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZRAAGAVTPJWTO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=N1 CZRAAGAVTPJWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMMUWGOTXJTVHN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 VMMUWGOTXJTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOERYSFTXQLZLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 OOERYSFTXQLZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAVMWMATLRSELL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 PAVMWMATLRSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSCJHUWCTHKUQA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 OSCJHUWCTHKUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQRUKCZBPDFYKH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=N1 XQRUKCZBPDFYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOYGEHLKKGIKEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 KOYGEHLKKGIKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFTIGDPMUZIJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 JFTIGDPMUZIJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBNDBWSFKWGUTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 MBNDBWSFKWGUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAYNMIBDTCQKOT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=NC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 NAYNMIBDTCQKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPLKZPUGKORJHW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=NC(Cl)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 DPLKZPUGKORJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URSDPDUOYRZTMU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound ClC1=NC(C)=CC2=C1CNC2=O URSDPDUOYRZTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSOQNNZFYDRGMG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C=2C(Cl)=NC(C)=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZSOQNNZFYDRGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWHUGGPUKZZHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CN=C1OCC(F)(F)F MRWHUGGPUKZZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFHOOCZOVJUKX-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group ClC(Cl)CCCCCPC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXFHOOCZOVJUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOOLXWQKURRPU-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 GZOOLXWQKURRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- FJEOADHMTTVGTA-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)P(C)(C)C(C)=C1C Chemical compound CC1=C(C)P(C)(C)C(C)=C1C FJEOADHMTTVGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAGWEURYJCSJMI-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=CC=C1OCC(F)(F)F HAGWEURYJCSJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYFLJWQAFUBNE-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=CN=C1OCC(F)(F)F BBYFLJWQAFUBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFJGGMCHQRLQM-UHFFFAOYSA-N [6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=CN=C1OCC(F)F QCFJGGMCHQRLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMVVJXJKGWYBNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 CMVVJXJKGWYBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHIKVSGWEVZBLX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 IHIKVSGWEVZBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOJSYPLORVARE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 JKOJSYPLORVARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPECBEJWMPLIET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 YPECBEJWMPLIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWRLTPXUOJHSHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 XWRLTPXUOJHSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJDNPVZSIFGIPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 OJDNPVZSIFGIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNEOLHOKHKJQIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 VNEOLHOKHKJQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNDBQQGFKZFHQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 UNDBQQGFKZFHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- MVMBCTXVMQSXCE-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 MVMBCTXVMQSXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZQAXOQICBXGG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C=2C(NC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 GIZQAXOQICBXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXCYVTSKGXKZRH-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,5-dimethyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 TXCYVTSKGXKZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXBOSBHKPCPOAT-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 IXBOSBHKPCPOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UUFYSCNEYUGNLT-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 UUFYSCNEYUGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICTKCRWVIQWNCD-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[3-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 ICTKCRWVIQWNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- 210000003131 sacroiliac joint Anatomy 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZEGSWUFYIVXCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[4-(ethylcarbamoyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl]methyl]-2-methylbenzoate Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 UZEGSWUFYIVXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfanyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCSC[C@](C)(N)C(O)=O NWBJAUFHPXRBKI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N (2s,4s)-4-(3-chlorophenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1OC1=CC=CC(Cl)=C1 LUANXJIOUGKVRZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N (2s,4s)-4-[(3-fluorophenyl)methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]1CC1=CC=CC(F)=C1 RGFRGRZSMVXTLF-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O GWLVNOAPYJMHQV-BWZBUEFSSA-N 0.000 description 1
- HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N (3r,4r,5r)-3-amino-4,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O HLISOYNJVMWYQM-IWSPIJDZSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O SIRQBZJUYVPMIC-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)CC(O)=O KKXFMWXZXDUYBF-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DXBYYXPXFQPKID-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=CN=C1N1N=CC=C1 DXBYYXPXFQPKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZINNBATIYKFKA-XPKAQORNSA-N (5s)-3-[2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]-5-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](C(C)C)CN1C1=NC=CC2=C1CN(C(C)C=1C=C(C)C(OCC(F)F)=NC=1)C2=O HZINNBATIYKFKA-XPKAQORNSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N (z,2s)-2-amino-7-(1-aminoethylideneamino)-2-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(=N)NC\C=C/CC[C@](C)(N)C(O)=O XRYVIWRHMIMIDT-ATPLWMGHSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C AUYBSFAHQLKXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKIBVUKMHLHNI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1N1N=CC=C1 JBKIBVUKMHLHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVBQLUTUUNPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1CCC1 MUVBQLUTUUNPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBIOBLBHAOHMP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylphenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=CC(OCC(F)F)=C1 MRBIOBLBHAOHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNCESCJOOQBMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 XTNCESCJOOQBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMXBUXDMGPHEO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 WGMXBUXDMGPHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHJWCKHSEMMDOS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 GHJWCKHSEMMDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMSWBSMOJDVSK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=C1 ONMSWBSMOJDVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRQOKUOOQVBFHM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 JRQOKUOOQVBFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPADUJAUEHNOAS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(C)=C1 FPADUJAUEHNOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFXCRVVMAGQHP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 WDFXCRVVMAGQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLHEESHDHGFAP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 ALLHEESHDHGFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPKCLWNYHVXCA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 KCPKCLWNYHVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMLYSHHHMZCDY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 BSMLYSHHHMZCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-3-[(4-phenylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC(C3(CCCC3)C(O)=O)=CC=C2C(O)C1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KMNLXCBYBKHKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLZXDZMXCNAIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)C=N1 CPLZXDZMXCNAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCJTQIPPJICDY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 PTCJTQIPPJICDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBVPBJHXHFHHBL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 FBVPBJHXHFHHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOCYYCVUQNMJW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(F)F)C=N1 IOOCYYCVUQNMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGPDQZCSTRUXFB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 PGPDQZCSTRUXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZNMTBRGZUYMD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C(N)C)=CC(C)=C1OCC1CC1 LJZNMTBRGZUYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTSJIMYQSTLQL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C(N)C)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 NZTSJIMYQSTLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTSIVZPQCLDKW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 JGTSIVZPQCLDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIVKABUWUEZQS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(COCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 OYIVKABUWUEZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPCQIGDLXSFMC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 ZCPCQIGDLXSFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDZCMQAKTWFLM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 IXDZCMQAKTWFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIALASFIPCJAEA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 YIALASFIPCJAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVNNLPFQDQUVDL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound ClC1=CC(C(N)C)=CN=C1OCC1CC1 AVNNLPFQDQUVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMCMIHXZKGZHC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 UDMCMIHXZKGZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRUPIKJNEWCETD-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(C(C)N)=CN=C1OCC(F)(F)F SRUPIKJNEWCETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDAMSJOAXFCLY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)F)N=N1 WIDAMSJOAXFCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVJMNSDIAYAAX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 IAVJMNSDIAYAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFCYVDABMELBH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=C1 YIFCYVDABMELBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIUOYPDVFNIJP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=C1 IPIUOYPDVFNIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZHNNHZLSBHRH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 KAZHNNHZLSBHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIVDCWNTSCZPN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1N1N=CC(C(F)(F)F)=C1 MNIVDCWNTSCZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJLRAZHKXHMJH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxypyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 WRJLRAZHKXHMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIJNSAKWGAQPU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 BMIJNSAKWGAQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAPXTRMRPQSHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)N=C1 BXAPXTRMRPQSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSMUISXPWFTSV-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 WJSMUISXPWFTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQJXBNXSABAKCE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NC(OCC(F)F)=CC=C1C(C)N HQJXBNXSABAKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLFRWOHJSJWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)N=N1 UTLFRWOHJSJWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVOHNYYIFAYBD-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 LSVOHNYYIFAYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBRYNCDCRAQBW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3,4-difluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 SHBRYNCDCRAQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSODOKMEMLIBC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 KTSODOKMEMLIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJFWDJBDMLHOG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-chlorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KKJFWDJBDMLHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOHUDMKMKWVLL-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1N1N=CC(Cl)=C1 XNOHUDMKMKWVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVKYCQRPFDKNV-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 TWVKYCQRPFDKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWSXKHGBSPJCN-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1SC1=CC=C(F)C=C1 PQWSXKHGBSPJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJMBUWMMAHKCCE-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OCC1CC1 UJMBUWMMAHKCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBYZVUBPUENMW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-5-methylpyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC(C(N)C)=CN=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 WZBYZVUBPUENMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKZCCBNPRXLNG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 YHKZCCBNPRXLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXFWEJMQVIWDH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-hydroxy-2-phenoxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=C(O)C=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C1OC1=CC=CC=C1 MHXFWEJMQVIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-4-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N HIMGQYNKYSNTGS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chlorobenzonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1C#N KLEJNUKHFIABHF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-5-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC=C(Cl)C=C1C#N HTKSSNUQYKTPJO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 2-[(1r,3s)-3-amino-4-hydroxy-1-(1,3-thiazol-5-yl)butyl]sulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S([C@H](C[C@@H](CO)N)C=1SC=NC=1)C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C#N DIIWCKNRKGUDEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 2-[(1r,5r,6s)-6-(aminomethyl)-6-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1CC[C@H]2[C@@](CN)(CC(O)=O)C[C@H]21 JXSBZOVCVUSLIO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVYNVKZEIHTGO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-n-(3-hydroxypropyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCCO)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 WVVYNVKZEIHTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3-methylcyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC1CCCC(CN)(CC(O)=O)C1 UOPIILYKLVDKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDIKPZRPDYYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-4-(1,2-oxazol-3-ylamino)-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC=1C=CON=1 ZMDIKPZRPDYYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPNLNRYNLROIMT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-4-(1,3-oxazol-2-ylamino)-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2NC1=NC=CO1 WPNLNRYNLROIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNXQYUBZFVXNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-(2-methoxyethyl)-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCOC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 NNXQYUBZFVXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMLWOLEEPAUCW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(O)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 MRMLWOLEEPAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLPXMBQPMWWCA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-n-[(1-methylimidazol-2-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)NCC1=NC=CN1C OCLPXMBQPMWWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethyldisulfanyl]ethyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NCCSSCCN=C(N)N IRMTXMJNHRISQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(aminomethyl)-3-bicyclo[3.2.0]heptanyl]acetic acid Chemical compound C1C(CN)(CC(O)=O)CC2CCC21 NDDZVQRQVFTNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[[1-(7-chloro-4-quinolinyl)-5-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-pyrazolyl]-oxomethyl]amino]-2-adamantanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(C(=O)NC2(C3CC4CC(C3)CC2C4)C(O)=O)=NN1C1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 DYLJVOXRWLXDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNPXTZVTOWIFEI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(=O)CCl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 YNPXTZVTOWIFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYUMRRTUNBURO-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanyl-1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)-3h-naphthalen-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1(O)CC=C2C=CC=CC2=C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DJYUMRRTUNBURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazol-5-one Chemical compound O=C1C=NNO1 BIGWXAGEQONZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)C(C)(CO)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FWYRGHMKHZXXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 3-[2-[(1s,5r,6s)-6-(4-fluorophenyl)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1[C@H]2CN(CCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)C[C@H]2C1 XLJWJFKYRFPJSD-LZQZEXGQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 4-[(1s)-1-[[5-chloro-2-(3-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 FKXDPPYCCKCVCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWYAENVSCLIEP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=NC=C2)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 DHWYAENVSCLIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGDIJFJDXXUMC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=NC=C2)N)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 NIGDIJFJDXXUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLPGOINQYXMNA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 XFLPGOINQYXMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOGMACPCDUFCLZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[3-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylphenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=CC(OCC(F)F)=C1 VOGMACPCDUFCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJPVUZCZHFHTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 OUJPVUZCZHFHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEXZIGGZMUUPT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 VFEXZIGGZMUUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZYHWKPMNFGBI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(OC)=CC(C(C)N2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 USZYHWKPMNFGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLDCVSJIYWWGL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(COCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 YTLDCVSJIYWWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFFPYVOASTZIQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 ZPFFPYVOASTZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIABCVXQQRMQE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 MEIABCVXQQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYQFHQPVGMYND-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 SEYQFHQPVGMYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBBDSYKNARFSC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(OC)=CC(C(C)N2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 KRBBDSYKNARFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNNPHFQDWETOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=N1 NBNNPHFQDWETOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFMPONPXGMESG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=C1 APFMPONPXGMESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVMGNFJTWVZRY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 ITVMGNFJTWVZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPOHCWJHJOERG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 FGPOHCWJHJOERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYURZYWWZAJBC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[5-methyl-6-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxypyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 XSYURZYWWZAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEWFSAWWODOAF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]propyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(CC)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 KBEWFSAWWODOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGMBEMXLJTOGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)N=C1 SXGMBEMXLJTOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKHYDLKIFNJPRE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 CKHYDLKIFNJPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZFDRIXPCATTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound COC1=NC(OCC(F)F)=CC=C1C(C)N1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 OZZFDRIXPCATTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJRTYRVPWTWOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3-methyl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 MAJRTYRVPWTWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDMROJEXOTBHZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCCC(F)(F)F)N=C1 FCDMROJEXOTBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTUGHAEPYFKEG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(3,4-difluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BPTUGHAEPYFKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MILDAJZYYQMCCI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(3-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=CC(F)=C1 MILDAJZYYQMCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCWKANKXVRYII-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(4-chlorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 HLCWKANKXVRYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSRIAXEGOGBBM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 HMSRIAXEGOGBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRJPLXSRYSNPH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(4-fluorophenoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1 KNRJPLXSRYSNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZLULWBIDEJHD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-(4-fluorophenyl)sulfanyl-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1SC1=CC=C(F)C=C1 CHZLULWBIDEJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSBIGRFRQTGPM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=N1 WCSBIGRFRQTGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYASBJCRBYBNCP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[2-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound COC1=NC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 OYASBJCRBYBNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSIBDRPIGFNAK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 XMSIBDRPIGFNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKZJPSVDPOEBHQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 RKZJPSVDPOEBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXPNHWNHXOGTN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(OC)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 YKXPNHWNHXOGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXDTDGGWRUPBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3-methyl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=NC(Cl)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 VFXDTDGGWRUPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOKRXKCAVRRFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(F)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 OVOKRXKCAVRRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPBPXRJQZCQEZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=NC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 OYPBPXRJQZCQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIENOUDGGYCOSX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-3-methyl-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=NC(Cl)=C2C(C)N1CC1=CN=C(OCC(F)F)C(C)=C1 SIENOUDGGYCOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSWAOKSWFUOMK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(N=C1)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2Cl)=C2C1 HHSWAOKSWFUOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVVVRZMQWOZTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound CC1C(C(=NC=C2)Cl)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 NAVVVRZMQWOZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYAQFQBOKZKNK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=NC(Cl)=C2C(C)N1CC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 ZOYAQFQBOKZKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FECJDBSXENVQFV-UHFFFAOYSA-N 5-(1-aminoethyl)-3-methyl-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CN=C(NCC(F)(F)F)C(C)=C1 FECJDBSXENVQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-butoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-ethylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(CC)C3)N=C2C(=O)N1 INLBUQIADGPECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-propoxypyridin-3-yl)-3-ethyl-2-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=NC=C(C(C)=O)C=C1C1=NC2=C(CC)N(C3CN(C3)C(C)C)N=C2C(=O)N1 SUNRSIDIGUGCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZGXOTRHSAEGRE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-methyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1=CC(CCl)=CN=C1OCC(F)(F)F JZGXOTRHSAEGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C3=NN(CCOC)C(CC)=C3N=2)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 YPFZMBHKIVDSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZDYHOLKCERQB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CN=C1F ZGZDYHOLKCERQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100022097 Acid-sensing ion channel 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710099898 Acid-sensing ion channel 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N Atagabalin Chemical compound C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C IUVMAUQEZFTTFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010068065 Burning mouth syndrome Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKFKILNUDKKLM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1P(C1=CC=CC=C1C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C1=CC=CC=C1C)C1=CC=CC=C1C.Cl.Cl Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C1=CC=CC=C1C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C1=CC=CC=C1C)C1=CC=CC=C1C.Cl.Cl NIKFKILNUDKKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020597 Cardiac conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123003 Cathepsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000023373 Crohn ileitis Diseases 0.000 description 1
- 108010020097 DPC11870-11 Proteins 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000288903 Lemuridae Species 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 208000020128 Mitral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000037674 Primary erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001177 Pyomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- 208000016780 Scleredema Diseases 0.000 description 1
- 206010055953 Scleroedema Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940089973 Sodium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane Chemical group COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KRWTWSSMURUMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOOFICHFSVPXBN-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound COC1=NC(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN FOOFICHFSVPXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXUHCPMGVUTRT-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 BAXUHCPMGVUTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBSZEFWVHCBLLI-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 GBSZEFWVHCBLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRDMDNCTNQBBP-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methoxyphenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CN)=CC=C1OCC(F)F JDRDMDNCTNQBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APZRLILMBOGGHG-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=CC=C1OCC(F)F APZRLILMBOGGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHSVOWZFDAUVQN-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=NC=C1OCC(F)(F)F AHSVOWZFDAUVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIDINKXRZSKDNG-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=NC=C1OCCC(F)(F)F RIDINKXRZSKDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNOYBIRQCORPL-UHFFFAOYSA-N [5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=NC=C1OCC(F)F MJNOYBIRQCORPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRSTTJXTBSIJG-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=C1 LWRSTTJXTBSIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRQDZRZFNYTJJX-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 MRQDZRZFNYTJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGFHFMWAFXUIH-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CN=C(OCC(F)F)C(Cl)=C1 AQGFHFMWAFXUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJSWGXKNDOROH-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound CC(F)(F)COC1=NC=C(CN)C=C1Cl NLJSWGXKNDOROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMUWQZVAAGSLO-UHFFFAOYSA-N [5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 RMMUWQZVAAGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKVJFXMGGNWKCB-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CN)=NN=C1OCC(F)(F)F ZKVJFXMGGNWKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLRIAVZBNREID-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CN=C1OCC(F)(F)C(F)F RHLRIAVZBNREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUSWDDCGDCAA-UHFFFAOYSA-N [6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OCC(F)(F)F)=N1 RPNUSWDDCGDCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIFQHHKBSBCJOQ-UHFFFAOYSA-N [6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 LIFQHHKBSBCJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJFMDVGGDMBHJ-UHFFFAOYSA-N [6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=C1 GQJFMDVGGDMBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADQHHFIYNPMKEJ-UHFFFAOYSA-N [6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=CN=C1OCC(C)(F)F ADQHHFIYNPMKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGXUXWSVUQIIM-UHFFFAOYSA-N [6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound N1=CC(CN)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 QCGXUXWSVUQIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLMRQZKZAYQJS-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC(CN)=CN=C1OCC(F)(F)F WKLMRQZKZAYQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000584 angiotensin II type 2 receptor blocker Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[13CH]=C1 WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054025 carbamate anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229950000303 cericlamine Drugs 0.000 description 1
- AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N cesium;azide Chemical compound [Cs+].[N-]=[N+]=[N-] AYTVLULEEPNWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N desmethylsertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- AVWABRPRGXAUKK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(6-cyclobutyloxy-5-methylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1OC1CCC1 AVWABRPRGXAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLLSVKAAYOSKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoropropoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=C1 BZLLSVKAAYOSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCQCBMCRIHEMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-(2,2-difluoropropoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 PKCQCBMCRIHEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOAZKQEVZPRGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-methyl-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=N1 YWOAZKQEVZPRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJDZRCEVAUVSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCCC(F)(F)F)C=N1 CHJDZRCEVAUVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIQIKFWXLQOQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-(2,2-difluoropropoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CC(C)=C(OCC(C)(F)F)C=N1 RKIQIKFWXLQOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBBLQVMVDARBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-(cyclopropylmethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1CC1 ZLBBLQVMVDARBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWKDNDBOCCGIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-[(4-fluorophenyl)methoxy]-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(N=C1)=CC(C)=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PHWKDNDBOCCGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEYWFGXZVNLTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-chloro-6-(cyclopropylmethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1Cl)=CN=C1OCC1CC1 VGEYWFGXZVNLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFAQCKLRFUOYHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 MFAQCKLRFUOYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIYGVRVXQSPKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[5-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(C(F)(F)F)C=N1 XTIYGVRVXQSPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJULBTNIFVWBFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-[6-(4-chloropyrazol-1-yl)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=C(Cl)C=N1 RJULBTNIFVWBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYGJQFGGRMXPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C(=O)OCC)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=C1 UVYGJQFGGRMXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEFRKCXSJVAMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1C XYEFRKCXSJVAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950001646 ispronicline Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004446 longitudinal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229950002178 meclinertant Drugs 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFIJZYBHNVYOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-ethylpyridine-4-carboxylate Chemical compound CCC1=C(Cl)N=CC=C1C(=O)OC SPFIJZYBHNVYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSIDSONSXDXEL-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCCNC(=O)C)=NC=CC=2C(=O)N1CC1=CN=C(OCC(C)(F)F)C(C)=C1 OMSIDSONSXDXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLQPAWROLXWJX-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[1-[5-methyl-6-(3,3,3-trifluoropropyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)C(=O)NCCO)=C2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(CCC(F)(F)F)C(C)=C1 DZLQPAWROLXWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N n-(4-(2-((3-chlorophenylmethyl)amino)ethyl)phenyl)-2-thiophecarboxamidine Chemical compound ClC1=CC=CC(CNCCC=2C=CC(NC(=N)C=3SC=CC=3)=CC=2)=C1 ZZVGLDBDDYESAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLJUZPEXQLJQO-PZORYLMUSA-N n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)N[C@@H](CO)C)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1 OMLJUZPEXQLJQO-PZORYLMUSA-N 0.000 description 1
- OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-6,7-dimethoxy-5-pyridin-2-ylquinazolin-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound COC=1C(OC)=CC2=NC(N3CC4=C(C(=CC=C4)NS(C)(=O)=O)CC3)=NC(N)=C2C=1C1=CC=CC=N1 OLYXPBZBZBVRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXTSBQXGYAZGTD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1C(C(=NC=C2)NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(C)C1=CC=C(OCC(F)F)C(C)=C1 LXTSBQXGYAZGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTYMPAQRCMMDB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[1-(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1C=2C(C(=O)NCC)=NC=CC=2C(=O)N1C(C)C(C=C1C)=CN=C1N1C=CC=N1 OLTYMPAQRCMMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N norfluoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIQRCHMSJFFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000019865 paroxysmal extreme pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229950006454 perzinfotel Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHJGXWLDFPXQFM-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(N2N=CC=C2)C(C)=CC=1CN(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 AHJGXWLDFPXQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZRGBOWZEONOEX-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-(5-methyl-6-pyrazol-1-ylpyridin-3-yl)ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(N2N=CC=C2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 HZRGBOWZEONOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXAUEBUDSWSDHQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 OXAUEBUDSWSDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXVSPKDVMNDKV-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 OIXVSPKDVMNDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMBVHFLPZAKMP-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZGMBVHFLPZAKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKZYTLFLPZGMH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 XYKZYTLFLPZGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCAQTPFQXTSKG-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 RYCAQTPFQXTSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNONLUDVIHFASD-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[4-(2,2-difluoroethoxy)-3-methylphenyl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OCC(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 QNONLUDVIHFASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBYCGKJZJVTYER-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 GBYCGKJZJVTYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVUSIHWEHHCGB-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)F)C=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 QFVUSIHWEHHCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMBMDAXAOQEIU-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-chloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 XCMBMDAXAOQEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INENXQNVJGRIAH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(C)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 INENXQNVJGRIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTZKNUJXCMISI-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-chloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCCC(F)(F)F)C(Cl)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 ULTZKNUJXCMISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXYJVIVSUZDUMH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 LXYJVIVSUZDUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKIDYGACAEOCP-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 HJKIDYGACAEOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLVAJXYMFPUMJ-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(NCC(F)(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 BCLVAJXYMFPUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOVYQAOOMPBIZ-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(F)(F)C(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 HYOVYQAOOMPBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVGYDTOYUNQHGD-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 DVGYDTOYUNQHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPPAZVCCOMSFAK-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridazin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1C(C)=C(OCC(C)(F)F)N=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 HPPAZVCCOMSFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPFJPHDMZSTPM-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC2CC2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 KJPFJPHDMZSTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKWWMSRCBLJPP-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[6-[(4-fluorophenyl)methoxy]-5-methylpyridin-3-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=CC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 BVKWWMSRCBLJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUZTLUJDGBOBR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[1-[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]ethyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C=1N=C(OCC(F)(F)F)C(C)=NC=1C(C)N(C1=O)CC2=C1C=CN=C2C(=O)OC1=CC=CC=C1 STUZTLUJDGBOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNGGXFNLALONOS-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)OC=3C=CC=CC=3)=C2C1 CNGGXFNLALONOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYFLVOKGFHEWEV-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[3-chloro-4-(2,2-difluoroethoxy)phenyl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=CC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)OC=3C=CC=CC=3)=C2C1 CYFLVOKGFHEWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHNEWGCRPGEGH-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=N1 GUHNEWGCRPGEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUILSUSRNOAHA-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[4-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropoxy)pyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=N1 VKUILSUSRNOAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYMIYLWUWBOTF-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[5-(2,2-difluoroethoxy)-4-methylpyridin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=N1 NBYMIYLWUWBOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASSMEMJXYQDJA-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)F)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)OC=3C=CC=CC=3)=C2C1 MASSMEMJXYQDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCFJXKUWBHNEV-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[5-chloro-6-(2,2-difluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(F)(F)C)=NC=C1CN1C(=O)C(C=CN=C2C(=O)OC=3C=CC=CC=3)=C2C1 NWCFJXKUWBHNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQSTIURPIQMMY-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[5-methyl-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridazin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=N1 QYQSTIURPIQMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBHZMNRCJBHSP-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[5-methyl-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)pyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)C(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 XNBHZMNRCJBHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHHZNMZFYZRKC-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[6-(2,2-difluoroethoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 KIHHZNMZFYZRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFFCRSZJZPYFI-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[6-(2,2-difluoropropoxy)-5-methylpyridin-3-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC(C)(F)F)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 PKFFCRSZJZPYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDLIOKFJAJIENY-UHFFFAOYSA-N phenyl 2-[[6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrazin-2-yl]methyl]-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-4-carboxylate Chemical compound N1=C(OCC(F)(F)F)C(C)=NC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)C2)=O)=C1 BDLIOKFJAJIENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022587 qualitative or quantitative defects of dystrophin Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950007903 sarizotan Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000007754 scleredema adultorum Diseases 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- VBXRSFOAGMXFKV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-2-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=C1C(=O)OC(C)(C)C VBXRSFOAGMXFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDCZOIGZNFXTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-chloro-1-oxo-3h-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)methyl]-2-methylbenzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=CC(CN2C(C3=C(C(=NC=C3)Cl)C2)=O)=C1 AJDCZOIGZNFXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002517 zygapophyseal joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению следующей формулы (I):
[Хим. 1]
в которой A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N; B выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкилен-NR2-, -NR2- и -(C=O)-; C выбирают из группы, состоящей из -(C=O)- и -NR2-; R1 независимо выбирают из группы, состоящей из: (2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен, (4) -On-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (9) -On-(5-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N), где гетероарил незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R11; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, выбранного из хлора, брома и фтора, (4) -On-C1-6 алкила, (8) -On-(6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом N), где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9 и (10) -NR8R9; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода и (3) -On-C1-6 алкила; R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, -NR8R9, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил-C1-6 алкил, (5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N)-C1-6алкил или (6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О)-C1-6 алкил, R6 может формировать 5-6-членное кольцо с R2. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединению формулы (II), соединению формулы (III), фармацевтической композиции, способу лечения состояния или нарушения, в который вовлечены блокаторы TTX-S каналов, применению соединения, способу получения фармацевтической композиции, применению композиции. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые обладают блокирующей активностью в отношении потенциал-зависимых натриевых каналов в качестве TTX-S каналов и которые можно использовать при лечении или предотвращении нарушений и заболеваний, в которые вовлечены потенциал-зависимые натриевые каналы. 8 н. и 7 з. п. ф-лы, 4 табл., 520 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к производным пирролопиридинона, которые представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
Уровень техники
[0002]
Производные пирролопиридинона по настоящему изобретению представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
Более конкретно, производные пирролопиридинона по изобретению представляют собой избирательные чувствительные к тетродотоксину (TTX-S) блокаторы. В нижеследующем обсуждении изобретение проиллюстрировано с помощью ссылки на ингибирование канала NaV1.3 или NaV1.7 в качестве TTX-S каналов. Они демонстрируют аффинность к каналу NaV1.3 или NaV1.7, которая значительно больше их аффинности к каналу NaV1.5, в качестве устойчивых к тетродотоксину (TTX-R) натриевых каналов. Производные пирролопиридинона по изобретению демонстрируют хорошую избирательность к каналу NaV1.3 или NaV1.7 по сравнению с каналом NaV1.5.
[0003]
Канал NaV1.3 крысы и канал NaV1.3 человека клонировали в 1988 г., 1998 г., 2000 г., соответственно (NPL 1, NPL 2 и NPL 3). Канал NaV1.3 ранее был известен как натриевый канал головного мозга III типа. NaV1.3 присутствует на относительно высоких уровнях в нервной системе эмбрионов крыс, но едва поддается обнаружению у взрослых крыс. При лигатуре спинального нерва (SNL), хроническом констрикционном повреждении (CCI) и в моделях диабетической нейропатии (NPL 4, NPL 5, NPL 6 и NPL 7) после аксотомии возникает повышающая регуляция NaV1.3. Повышающая регуляция канала NaV1.3 вносит вклад в натриевый ток быстрой переподготовки в малых нейронах ганглия заднего корешка (DRG) (NPL 3). Эти наблюдения позволяют предположить, что NaV1.3 может вносить ключевой вклад в гипервозбудимость нейронов.
[0004]
Для того чтобы подтвердить вклад натриевого канала NaV1.3 в болевые состояния, в моделях боли на животных использовали специфичные антисмысловые олигонуклеотиды (ASO). Обработка натриевого канала NaV1.3 с использованием ASO значительно ослабляла связанное с болью поведение после операции CCI (NPL 8). Эти находки позволяют предположить, что антагонист натриевого канала NaV1.3 можно использовать для того, чтобы лечить нейропатические болевые состояния.
[0005]
Канал NaV1.7, по-видимому, является лучшей «подтвержденной» болевой мишенью. Наиболее впечатляющие находки в отношении NaV1.7 пришли из исследований генетики человека. Cox et al. (NPL 9) обнаруживали мутации SCN9A, которые вызывают потерю функции NaV1.7 в трех семействах из Пакистана. Их наблюдения связывают потерю функции NaV1.7 с врожденной неспособностью испытывать боль, вдобавок к доказательству, указывающему на канал NaV1.7 в качестве важного участника в ноцицепции человека.
В отличие от этого, также описаны мутации с приобретением функции, которые ведут к усиленной боли, например, первичная эритермалгия в одном случае и пароксизмальное экстремальное болевое нарушение в другом. Эти мутации с приобретением функции у пациентов ведут к различным типам изменений порогового тока в натриевых токах NaV1.7 и, что интересно, к различным степеням эффективности специфичных лекарственных средств, блокирующих натриевые каналы. Смысл этих находок заключается в том, что избирательный NaV1.7 блокатор может представлять собой эффективное лечение боли у человека.
[0006]
Известно, что местный анестетик лидокаин и летучий анестетик галотан действуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой избирательностью и низкой активностью (значения IC50 находятся в диапазоне от 50 мкМ до 10 мМ). Эти анестетики в высоких системных концентрациях могут вызывать разрушительные побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина в низких концентрациях является эффективным при лечении хронической боли (NPL 10). У крыс применение очень низкой дозы TTX в DRG поврежденного сегмента спинномозгового нерва L5 значительно снижает механическое аллодиническое поведение (NPL 11). Это позволяет предположить, что TTX-S подтипы натриевых каналов играют важную роль в поддержании аллодинического поведения в животной модели нейропатической боли.
[0007]
Канал NaV1.5 также является членом TTX-устойчивых натриевых каналов. Канал NaV1.5 почти исключительно экспрессирует ткань сердца, и показано, что он лежит в основании различных аритмий сердца и нарушений проводимости.
Список цитируемой литературы
Непатентная литература
[0008]
{NPL 1} FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.
{NPL 2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.
{NPL 3} Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000
{NPL 4} J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al.
{NPL 5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.
{NPL 6} J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.
{NPL 7} Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.
{NPL 8} J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.
{NPL 9} Nature 444, 894-898, 2006.
{NPL 10} Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.
{NPL 11} Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0009]
Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить новые TTX-S блокаторы, которые можно использовать в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения должны эффективно связываться с TTX-S каналами (NaV1.3 и/или NaV1.7), при этом демонстрируя низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, к каналу NaV1.5. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, обладать метаболической стабильностью и иметь благоприятные фармакокинетические свойства. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать незначительные побочные эффекты. Кроме того, идеальное лекарственное средство существует в физической форме, которая стабильна, не гигроскопична и которую легко формулировать.
[0010]
В частности, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению избирательны к TTX-S каналам относительно канала NaV1.5, что ведет к улучшению профиля побочных эффектов.
Следовательно, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению можно использовать в лечении широкого диапазона нарушений, в частности, боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включая боль после хирургического вмешательства, и смешанных типов боли, включая боль во внутренних органах, желудочно-кишечном тракте, структурах черепа, скелетно-мышечной системе, спинном мозге, урогенитальной системе, сердечно-сосудистой системе и ЦНС, включая боль при злокачественной опухоли, в спине, орофациальную боль и боль, вызванную химиотерапией.
[0011]
Другие состояния, которые можно лечить производными пирролопиридинона по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные нарушения, синдром раздраженной кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, нейропатологические нарушения, функциональные нарушения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, боль в тазу, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую нейропатию, периферичесую нейропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмии, нарушение настроения, биполярное нарушение, психиатрические нарушения, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движения, нейроэндокринные нарушения, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, корешковую боль, ишиас, позвоночную боль, боль в голове или шее, острую или некупируемую боль, прорывную боль, боль после хирургического вмешательства, инсульт, боль при злокачественной опухоли, эпилепсию, каузалгию, боль, вызванную химиотерапией, и их комбинации.
[0012]
Соединения демонстрировали активность по отношению к каналу NaV1.3 или NaV1.7. Дополнительно они демонстрировали избирательность к каналу NaV1.3 или NaV1.7 по сравнению с каналом NaV1.5.
[0013]
В WO 2012/058133 раскрыто только одно производное изоиндолинона. Однако соединение предназначено не в качестве блокатора натриевого канала, а в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 10. Кроме того, указанный патент раскрыт 3 мая 2012 года, что было после даты приоритета, 25 апреля 2012 года, по настоящему изобретению.
Решение проблемы
[0014]
По отношению к другим соединениям, раскрытым в данной области, соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белками плазмы, меньшее взаимодействие между лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в отношении канала HERG и/или сниженное удлинение QT.
[0015]
[1] Данное изобретение предусматривает соединение следующей формулы (I):
[Хим. 1]
где:
A представляет собой арил;
B выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6 алкилен-, -C1-6 алкилен-NR2-, -NR2- и -(C=O)-;
C выбирают из группы, состоящей из химической связи, -(C=O)- и -NR2-;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (4) -On-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -S-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (8) -On-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN и (16) -NO2;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
или R3 формирует 3-7-членное кольцо с R4, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 3-7-членное кольцо необязательно замещено с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, и (5) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R5 может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;
q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R5 могут быть одинаковыми или различными;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, -NR8R9, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, -C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, гидроксила-C1-6 алкокси, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 и -S(O)2-R8; когда B представляет собой -NR2- и C представляет собой -(C=O)-, R6 может формировать 4-7-членное кольцо с R2, равным -NR2;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -Ol-(C1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)m-Ol-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (7) -(C=O)m-Ol-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (8) -(C=O)m-Ol-фенила или -(C=O)m-Ol-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (9) -(C=O)m-Ol-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(C=O)m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)m-Ol-;
R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -о-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C3-6 циклоалкила, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C1-6 алкила, (8) -NH-C1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C1-6 алкил)3;
k представляет собой 1 или 2;
или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
[0016]
[2] Соединение, как описано в [1], где соединение предназначено для лечения состояния или нарушения, в которое вовлечен TTX-S канал.
[0017]
[3] Данное изобретение предусматривает соединение, представленное выше формулой (I), согласно [1] или [2], где:
k представляет собой 1;
или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.
[0018]
[4] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (II):
[Хим. 2]
где:
A представляет собой арил;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из;
(1) водорода, (2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (4) -On-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -S-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (8) -On-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN и (16) -NO2;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
или R3 формирует 3-7-членное кольцо с R4, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 3-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, и (5) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R5 может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;
q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R5 могут быть одинаковыми или различными;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, -NR8R9, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, -C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, гидроксил-C1-6 алкокси, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2-NR9R10 и -S(O)2-R8;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -Ol-(C1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)m-Ol-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (7) -(C=O)m-Ol-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (8) -(C=O)m-Ol-фенила или -(C=O)m-Ol-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (9) -(C=O)m-Ol-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(C=O)m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)m-Ol-;
R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C3-6 циклоалкила, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C1-6 алкила, (8) -NH-C1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C1-6 алкил)3;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0019]
[5] Более предпочтительны соединения, описанные в [4], где:
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p представляет собой 1;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
R6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила, гетероциклила или арила,
где метил, этил, изопропил, циклопропил, гетероциклил или арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила и -CN;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0020]
[6] Предпочтительные соединения по данному изобретению представлены следующей формулой (III):
[Хим. 3]
где:
A представляет собой арил;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (4) -On-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -S-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (6) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (8) -On-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN и (16) -NO2;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4; когда p представляет собой два или более чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и -O-C1-6 алкила;
или R3 формирует 3-7-членное кольцо с R4, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 3-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (4) -On-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, и (5) -On-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R5 может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;
q представляет собой 1, 2 или 3; когда q представляет собой два или более чем два, R5 могут быть одинаковыми или различными;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, -C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, гидроксил-C1-6 алкокси, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10 и -S(O)2-R8;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) -Ol-(C1-3)перфторалкила, (6) -(C=O)m-Ol-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (7) -(C=O)m-Ol-C2-4 алкенила, где алкенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (8) -(C=O)m-Ol-фенила или -(C=O)m-Ol-нафтила, где фенил или нафтил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (9) -(C=O)m-Ol-гетероциклила, где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l представляет собой 0 или 1 и m представляет собой 0 или 1; когда l представляет собой 0 или m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(C=O)m-, и когда l представляет собой 0 и m представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -(C=O)m-Ol-;
R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C3-7 циклоалкил, арил, гетероциклил, арил-C1-6 алкил или гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила, -O-C3-7 циклоалкила, трифторметила и трифторметокси;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (5) C3-6 циклоалкила, который не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (7) -O-C3-6 циклоалкила, где циклоалкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C3-6 циклоалкила, (6) -O-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (7) -O(C=O)-C1-6 алкила, (8) -NH-C1-6 алкила, (9) фенила, (10) гетероциклила, (11) -CN и (12) -Si(C1-6 алкил)3;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0021]
[7] Более предпочтительны соединения, описанные в [6], где:
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p представляет собой 1;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
R6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила или бутила,
где метил, этил, изопропил, пропил или бутил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C1-6 алкила, C3-7 циклоалкила, -O-C1-6 алкила, -CN и -NR8-(C=O)-R9, в котором каждый R8 и R9 имеет такое же значение, что и выше в [6];
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0022]
[8] Подходящие отдельные соединения по изобретению представляют собой:
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклогексанкарбоксамид;
3-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутанамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
4-амино-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-метокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
этил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
метил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
изопропил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
3-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамид;
метил (2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
изопропил (2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамид;
(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-изопропилоксазолидин-2-он;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
метил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
этил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
изопропил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклогексанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
метил (2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
этил (2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-он;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
этил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
метил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
изопропил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
3-метокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(3-метил-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
3-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-изопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-изопропил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилникотинамид;
2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилникотинамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-метилникотинамид;
5-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-метилникотинамид;
4-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-фенилацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиколинамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид;
3-циано-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
N-((2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил)ацетамид;
N-(2-((6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-циано-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
2-циано-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
4-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-морфолиноэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
6-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-2-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-амино-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
2-амино-N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
N-(2-(1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
2-амино-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
2-амино-2-метил-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
4-(изоксазол-3-иламино)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-4-(оксазол-2-иламино)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-амино-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
5-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
4-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(2S)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоникотинамид;
(2S)-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-метоксипипередин-1-ил)-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамид;
1-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамид;
(2S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
(3R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)морфолин-3-карбоксамид;
1-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-2-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
(3S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)морфолин-3-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилоксазол-5-карбоксамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилоксазол-5-карбоксамид;
(2S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксиацетамид;
2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
(S)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
4-((S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-ацетамидо-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
(2R)-N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
(R)-N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
(S)-2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(цианометил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(цианометил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(оксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(оксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-циклопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-циклопропил-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((S)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((S)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-цианоэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-цианоэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2,3-дигидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(R)-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(S)-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-амино-3-оксопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-амино-3-оксопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-((циклопропилметил)карбамоил)-3-метилбензил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(3-метил-4-(фенилкарбамоил)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(3-метил-4-((4-(трифторметил)фенил)карбамоил)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-N-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((S)-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((1H-имидазол-2-ил)метил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-((4-(трифторметил)бензил)карбамоил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
и N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0023]
[9] Более подходящие отдельные соединения по изобретению представляют собой:
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
3-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутанамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-он;
этил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
изопропил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамат;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламид;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамид;
2-циано-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-циклопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-метоксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
и N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
[0024]
[10] Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в любом из [1]-[9], и фармацевтически приемлемый носитель.
[0025]
[11] Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию как описано в [10], которая содержит другое фармакологически активное средство.
[0026]
[12] Настоящее изобретение предусматривает способ лечения состояния или нарушения, в котором используют блокаторы TTX-S каналов, у животного, включая человека, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из [1]-[9].
[0027]
[13] Настоящее изобретение предусматривает способ, как описано в [12], где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного нарушения, синдрома раздраженной кишки, остеоартрита, ревматоидного артрита, нейропатологических нарушений, функциональных нарушений кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, боли в тазу, цистита, панкреатита, мигрени, кластерных и тензионных головных болей, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, ишиаса, фибромиалгии, болезни Крона, эпилепсии или эпилептических состояний, биполярной депрессии, тахиаритмий, нарушения настроения, биполярного нарушения, психиатрических нарушений, включая тревогу и депрессию, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, недержания, висцеральной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, постгерпетической невралгии, корешковой боли, ишиаса, позвоночной боли, боли в голове или шее, острой или некупируемой боли, прорывной боли, боли после хирургического вмешательства, инсульта, боли при злокачественной опухоли, эпилепсии, каузалгии и боли, вызванной химиотерапией;
и их комбинаций.
[0028]
[14] Настоящее изобретение предусматривает применение соединения, описанного в любом из [1]-[9], или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, в котором используют блокаторы TTX-S каналов.
[0029]
[15] Настоящее изобретение предусматривает применение, как описано в [14], где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного нарушения, синдрома раздраженной кишки, остеоартрита, ревматоидного артрита, нейропатологических нарушений, функциональных нарушений кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, боли в тазу, цистита, панкреатита, мигрени, кластерных и тензионных головных болей, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, ишиаса, фибромиалгии, болезни Крона, эпилепсии или эпилептических состояний, биполярной депрессии, тахиаритмий, нарушения настроения, биполярного нарушения, психиатрических нарушений, включая тревогу и депрессию, миотонии, аритмии, нарушений движения, нейроэндокринных нарушений, атаксии, недержания, висцеральной боли, невралгии тройничного нерва, герпетической невралгии, общей невралгии, постгерпетической невралгии, корешковой боли, ишиаса, позвоночной боли, боли в голове или шее, острой или некупируемой боли, прорывной боли, боли после хирургического вмешательства, инсульта, боли при злокачественной опухоли, эпилепсии, каузалгии и боли, вызванной химиотерапией;
и их комбинаций.
[0030]
[16] Настоящее изобретение предусматривает соединение, описанное в любом из [1]-[9], или пролекарство или фармацевтически приемлемую соль для использования в лечении состояния или нарушения, в котором используют блокаторы TTX-S каналов.
[0031]
[17] Настоящее изобретение предусматривает способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения, описанного в любом из [1]-[9], или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
Полезные эффекты изобретения
[0032]
Производные пирролопиридинона по настоящему изобретению представляют собой блокаторы натриевых каналов и имеют множество терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
Более конкретно, производные пирролопиридинона по изобретению представляют собой избирательные чувствительные к тетродотоксину (TTX-S) блокаторы. В нижеследующем обсуждении изобретение проиллюстрировано с помощью ссылки на ингибирование канала NaV1.3 или NaV1.7 в качестве TTX-S каналов.
Они демонстрируют аффинность к каналу NaV1.3 или NaV1.7, которая значительно больше, чем их аффинность к каналу NaV1.5 в качестве устойчивых к тетродотоксину (TTX-R) натриевых каналов.
Производные пирролопиридинона по изобретению демонстрируют хорошую избирательность к каналу NaV1.3 или NaV1.7 по сравнению с каналом NaV1.5.
[0033]
В частности, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению избирательны к TTX-S каналам относительно канала NaV1.5, что ведет к улучшению в профиле побочных эффектов.
Следовательно, производные пирролопиридинона по настоящему изобретению можно использовать в лечении широкого диапазона нарушений, в частности, боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включая боль после хирургического вмешательства, и смешанные типы боли, включая боль во внутренних органах, желудочно-кишечном тракте, структурах черепа, скелетно-мышечной системе, спинном мозге, мочеполовой системе, сердечно-сосудистой системе и ЦНС, включая боль при злокачественной опухоли, боль в спине, орофациальную боль и боль, вызванную химиотерапией.
[0034]
Другие состояния, которые можно лечить производными пирролопиридинона по настоящему изобретению, включают рассеянный склероз, нейродегенеративные нарушения, синдром раздраженной кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, нейропатологические нарушения, функциональные нарушения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, боль в тазу, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическую нейропатию, периферическую нейропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмии, нарушение настроения, биполярное нарушение, психиатрические нарушения, такие как тревога и депрессия, миотонию, аритмию, нарушения движения, нейроэндокринные нарушения, атаксию, недержание, висцеральную боль, невралгию тройничного нерва, герпетическую невралгию, общую невралгию, постгерпетическую невралгию, корешковую боль, ишиас, позвоночную боль, боль в голове или шее, острую или некупируемую боль, прорывную боль, боль после хирургического вмешательства, инсульт, боль при злокачественной опухоли, эпилепсию, каузалгию и боль, вызванную химиотерапией.
Описание вариантов осуществления
[0035]
Примеры состояний или нарушений, опосредованных TTX-S каналами, включают, но не ограничиваясь этим, связанные с TTX-S каналами заболевания. Соединения по настоящему изобретению демонстрируют блокирующую TTX-S каналы активность. Соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать меньшую токсичность, хорошую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшую аффинность связывания с белками, отличными от TTX-S каналов, меньшее взаимодействие между лекарственными средствами, хорошую метаболическую стабильность, сниженную ингибирующую активность в отношении канала HERG и/или уменьшенное удлинение QT.
[0036]
Специалисты в данной области примут во внимание, что «галоген» или «гало», как используют в настоящем документе, подразумевает включение фтора, хлора, брома и йода. Аналогичным образом, 1-6, как в C1-6, определяют для того, чтобы идентифицировать число, имеющее значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно определению, например, C1-6, как в C1-6 алкиле, определяют для того, чтобы идентифицировать алкильная группа, которая имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Аналогичным образом, C2-6 алкенил определяют для того, чтобы идентифицировать алкенильную группу, которая имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Группа, которую обозначают как независимо замещенную заместителями, можно независимо замещать множеством таких заместителей.
[0037]
Термин «алкил», как используют в настоящем документе, обозначает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с одним до шести углеродных атомов или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал с тремя до шести углеродных атомов, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п.
[0038]
Термин «алкокси», как используют в настоящем документе, обозначает -O-алкил, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, бутокси (включая все изомерные формы), и т.п.
[0039]
Термин «алкилтио», как используют в настоящем документе, обозначает -S-алкил, но не ограничиваясь этим, метилтио, этилтио, и т.п.
[0040]
Термин «алкиламино», как используют в настоящем документе, обозначает -NH-алкил, но не ограничиваясь этим, метиламино, этиламино, пропиламино, 2-пропиламино и т.п.
[0041]
Термин «алкенил», как используют в настоящем документе, обозначает углеводородный радикал, который имеет по меньшей мере одну двойную связь, которая может быть E- или Z-конфигурации, включая в качестве неограничивающих примеров этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
[0042]
Термин «циклоалкил», как используют в настоящем документе, обозначает моно- или бициклическое кольцо, но не ограничиваясь этим, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, норборанильную, адамантильную группы и т.п.
[0043]
Термин «алкилен», как используют в настоящем документе, обозначает линейный насыщенный двувалентный углеводородный радикал с одним до шести углеродных атомов или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с тремя до шести углеродных атомов, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
[0044]
Термин «циклоалкилен», как используют в настоящем документе, обозначает моно- или бициклическое кольцо, но не ограничиваясь этим, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен и т.п.
[0045]
Термин «арил», как используют в настоящем документе, обозначает моно- или бикарбоциклическое или моно- или бигетероциклическое кольцо, которое может содержать от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, но не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанил, фуропиридил, фуропирролил, имидазолил, имидазопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, индазолил, индолазинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолил, изохинолил, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, фталазил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиридопиримидинил, пирролопиридил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолопиридил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, тиенопиразинил, тиенопиразолил, тиенопиридил, тиенопирролил, триазолопиримидинил, триазолил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидропиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил и их N-оксиды.
[0046]
Термин «гетероциклил», как используют в настоящем документе, включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты; где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (т.е. «гетероарил») включают бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанил, фуропиридил, фуропирролил, имидазолидинонил, имидазолил, имидазопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, индазолил, индолазинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолил, изохинолил, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазинанонил, оксазолидинонил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, оксоизоиндолил, фталазил, пиразолил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиридопиримидинил, пирролопиридил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолопиридил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, тиенопиразинил, тиенопиразолил, тиенопиридил, тиенопирролил, триазолопиримидинил, триазолил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидропиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил и их N-оксиды; и где насыщенные гетероциклические фрагменты включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинонил, триазолопиримидил, тетрагидротиенил, пирролидинонил, 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентапиридил, 4,5,6,7-тетрагидро-индазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридил;
и их N-оксиды и их S-оксиды.
[0047]
Термин «C0», как используют в настоящем документе, обозначает непосредственную связь.
[0048]
Термин «защитная группа», как используют в настоящем документе, обозначает защитную гидрокси- или аминогруппу, которую выбирают из типичных защитных гидрокси- или аминогрупп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis под редакцией T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
[0049]
Термин «лечение», как используют в настоящем документе, включает препятствование, сдерживание, замедление, остановку или обращение прогрессирования или тяжести существующего симптома или нарушения. Как используют в настоящем документе, термин «предотвращение» или «для того, чтобы предотвращать» включает препятствование, сдерживание или подавление заболеваемости или возникновения симптома или нарушения.
[0050]
Как используют в настоящем документе, форма единственного числа относится как к единственному, так и к множественному числу объекта, на который она указывает, если не указано иное.
[0051]
В объем «соединений по изобретению» включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, радиоактивно меченные производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).
[0052]
Соединения формулы (I) могут формировать их кислотно-аддитивные соли. Следует принимать во внимание, что для использования в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны специалистам в данной области и включают те, что описаны в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, сформированные с неорганическими кислотами, например, соляной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Определенные из соединений формулы (I) могут формировать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Объем настоящего изобретения включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, определенные соединения, содержащие кислую функцию, такую как карбокси, можно выделять в форме их неорганической соли, в которой противоион можно выбирать из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований, таких как триэтиламин.
[0053]
Также в объем изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формулы (I). Таким образом, определенные производные соединений формулы (I), которые сами могут иметь небольшую или нулевую фармакологическую активность, при введении в или на организм можно превращать в соединения формулы (I), обладающие желаемой активностью, например, посредством гидролитического расщепления или гидролиза. Такие производные обозначают как «пролекарства». Дополнительню информацию об использовании пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0054]
Термин «животное», как используют в настоящем документе, включает субъект-млекопитающее или субъект-немлекопитающее. Примеры подходящего субъекта-млекопитающего могут включать, без ограничения, человека, грызунов, домашних животных, сельскохозяйственных животных и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но не ограничиваясь этим, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, но не ограничиваясь этим, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящие сельскохозяйственные животные могут включать, но не ограничиваясь этим, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но не ограничиваясь этим, шимпанзе, лемуров, макак, игрунок, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего субъекта-немлекопитающего могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают куриц, индеек, уток и гусей. Предпочтительным субъектом-млекопитающим является человек.
[0055]
Пролекарства в соответствии с изобретением, например, можно получать посредством замены подходящих функциональностей, присутствующих в соединениях формулы (I), на определенные фрагменты, известные специалистам в данной области в качестве «профрагментов», как описано, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(i) когда соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональность (-OH), соединения, где гидроксигруппу заменяют на фрагмент, который может быть превращен в гидроксигруппу in vivo. Указанный фрагмент, который может быть превращен в гидроксигруппу in vivo, обозначает фрагмент, который может быть трансформирован в гидроксильную группу in vivo посредством, например, гидролиза и/или посредством фермента, например, эстеразы. Примеры указанного фрагмента включают, но не ограничиваясь этим, сложноэфирные и простые эфирные группы, которые можно легко гидролизовать in vivo. Предпочтительными являются фрагменты, которые заменили водород гидроксигруппы на ацилоксиалкил, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, фталидил и ацилоксиалкилоксикарбонил, такой как пивалоилоксиметилоксикарбонил; и
(ii) когда соединение формулы (I) содержит аминогруппу, в качестве примера пролекарства приведено производное пирролопиридинона, полученное посредством реакции с подходящим галогенангидридом или подходящим ангидридом кислоты. Особенно предпочтительным производным пирролопиридинона в качестве пролекарства является -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 или тому подобное.
[0056]
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примерами пролекарств других типов можно найти в указанных выше литературных источниках.
[0057]
Соединения формулы (I) и их соли можно получать в кристаллической или некристаллической форме, и, если в кристаллической, их необязательно можно гидратировать или сольватировать. Объем этого изобретения включает стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.
[0058]
Соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
[0059]
Соединения формулы (I) могут иметь полиморфы в кристаллической форме, которые входят в объем настоящего изобретения.
[0060]
Дополнительно, соединения формулы (I) можно вводить в качестве пролекарств. Как используют в настоящем документе, «пролекарство» соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое, при введении пациенту, в конечном итоге высвобождает соединение формулы (I) in vivo. Введение соединения формулы (I) в качестве пролекарства может позволять специалисту в данной области выполнять одно или несколько из следующего: (a) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать длительность действия соединения in vivo; (c) модифицировать транспортировку или распределение соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo; и (e) преодолеть побочный эффект или другую сложность, связанную с соединением. Типичные функциональные производные, используемые с получением пролекарства, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно отщепляют in vivo. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
[0061]
В определенных соединениях формулы (I) может присутствовать один или несколько хиральных углеродных атомов. В таких случаях соединения формулы (I) существуют в виде стереоизомеров. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы можно разделять или разрешать друг от друга стандартными способами, или какой-либо заданный изомер можно получать с помощью стандартного стереоселективного или асимметричного синтеза.
[0062]
Определенные соединения в настоящем документе могут существовать в различных таутомерных формах, и следует понимать, что данное изобретение относится ко всем таким таутомерным формам.
[0063]
Изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны тем, что описаны в настоящем документе, но с учетом того факта, что один или несколько атомов заменяют на атом, который имеет атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которое обычно находят в природе. Примеры изотопов, которые могут быть встроены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I и 125I. Соединения по изобретению, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые встроены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 14C, можно использовать в анализе распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и возможности обнаружения. Изотопы 11C и 18F, в частности, можно использовать в PET (позитронно-эмиссионная томография), а изотопы 123I, в частности, можно использовать в SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), все можно использовать при визуализации головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может давать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, увеличенное время полужизни in vivo или сниженные требования к дозе, и, таким образом, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения по изобретению обычно можно получать посредством осуществления процедур, раскрытых ниже в схемах и/или в примерах, с последующим замещением немеченного изотопами реактива легкодоступным меченным изотопами реактивом.
[0064]
В отношении других соединений, раскрытых в данной области, определенные соединения проявляют неожиданные свойства, например, в отношении длительности действия и/или метаболизма, такие как увеличенная метаболическая стабильность, увеличенная пероральная биодоступность или абсорбция и/или сниженные взаимодействия между лекарственными средствами.
[0065]
Соединения формулы (I), представляющие собой блокаторы канала NaV1.3 и/или NaV1.7, потенциально можно использовать при лечении определенного спектра нарушений. Лечение боли, в частности, хронической, воспалительной, нейропатической, ноцицептивной и висцеральной боли, является предпочтительным использованием.
[0066]
Физиологическая боль представляет собой важный защитный механизм, выработанный для того, чтобы предупреждать об опасности потенциально вредоносных стимулов из внешней среды. Система работает через особый набор первичных сенсорных нейронов, и ее активируют болевые стимулы через механизмы периферической трансдукции (см. Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164, обзор). Эти сенсорные волокна известны как болевые рецепторы и представляют собой аксоны характерно малого диаметра с низкими скоростями проведения. Болевые рецепторы кодируют интенсивность, длительность и качество болевого стимула и, в соответствии с их топографически организованной проекцией на спинной мозг, местоположение стимула. Болевые рецепторы находят на ноцицептивных нервных волокнах, среди которых имеет место два основных типа, A-дельта волокна (миелинизированные) и C волокна (безмиелиновые). Активность, генерируемая с помощью входного сигнала болевого рецептора, переносится, после комплексной обработки в заднем роге, или непосредственно или через переключательные ядра ствола мозга, в вентробазальный таламус и после этого в кору, где возникает ощущение боли.
[0067]
Боль обычно можно классифицировать как острую или хроническую. Острая боль начинается внезапно и непродолжительна (обычно двенадцать недель или меньше). Она обычно связана с конкретной причиной, такой как конкретное повреждение, и часто является острой и сильной. Боль этого типа может возникать после конкретных повреждений, являющихся результатом хирургического вмешательства, лечения зубов, растяжения или вывиха. Острая боль обычно не ведет к какой-либо персистирующей физиологической реакции. В отличие от этого, хроническая боль представляет собой длительную боль, типично персистирующую в течение больше чем трех месяцев и ведущую к значительным физиологическим и эмоциональным проблемам. Обыкновенные примеры хронической боли представляют собой нейропатическую боль (например, болевую диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию), синдром запястного канала, позвоночную боль, головную боль, боль при злокачественной опухоли, артритическую боль и хроническую боль после хирургического вмешательства.
[0068]
Когда в ткани организма наблюдается существенное повреждение вследствие заболевания или травмы, происходит изменение характеристик активации болевого рецептора и имеет место повышение чувствительности, на периферии локально около повреждения и центрально, где заканчиваются болевые рецепторы. Эти эффекты ведут к повышенному ощущению боли. При острой боли эти механизмы могут быть полезны, при содействии протективному поведению, которое может лучше способствовать тому, чтобы процессы восстановления имели место. Обычно ожидают, что чувствительность нормализуется после заживления повреждения. Однако, при многих хронических болевых состояниях, гиперчувствительность сохраняется долго после процесса заживления и часто обусловлена повреждением нервной системы. Это повреждение часто ведет к анормалиям в чувствительных нервных волокнах, связанным с недостаточной адаптацией и аберрантной активностью (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
[0069]
Клиническая боль имеет место, когда дискомфорт и анормальная чувствительность выделяются среди симптомов у пациента. Пациенты обычно бывают достаточно гетерогенными и могут давать различные болевые симптомы. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть тупой, жгучей или колющей; 2) увеличенную болевую реакцию на болевые стимулы (гипералгезия); и 3) боль, вызываемую обычно безопасными стимулами (аллодиния - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Несмотря на то, что пациенты, страдающие различными формами острой и хронической боли, могут иметь схожие симптомы, лежащие в основе механизмы могут быть различны и, следовательно, могут требовать различных стратегий лечения. Следовательно, боль также делят на множество различных подтипов согласно отличающейся патофизиологии, включая ноцицептивную, воспалительную и нейропатическую боль.
[0070]
Ноцицептивную боль вызывает повреждение ткани или интенсивные стимулы с потенциалом вызвать повреждение. Болевые афференты активируются посредством трансдукции стимулов болевыми рецепторами в месте повреждения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне, где они заканчиваются. Затем происходит их переключение на восходящие проводящие пути спинного мозга к головному мозгу, где происходит восприятие боли (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активация болевых рецепторов активирует афферентные нервные волокна двух типов. Миелинизированные A-дельта волокна передают быстро и отвечают за ощущения острой и колющей боли, тогда как безмиелиновые C волокна передают с более низкой скоростью и переносят тупую или ноющую боль. Острая ноцицептивная боль от умеренной до остой является значимым признаком боли от травмы центральной нервной системы, растяжений/вывихов, ожогов, инфаркта миокарда и острого панкреатита, послеоперационной боли (боли после хирургической процедуры любого типа), посттравматической боли, почечной колики, боли при злокачественной опухоли и позвоночной боли. Боль при злокачественной опухоли может представлять собой хроническую боль, такую как боль, связанная с опухолью, (например, боль в костях, головная боль, лицевая боль или висцеральная боль) или боль, связанная с терапией злокачественной опухоли (например, постхимиотерапевтический синдром, синдром хронической боли после хирургического вмешательства или постлучевой синдром). Боль при злокачественной опухоли также может возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию. Позвоночная боль может возникать из-за грыжевых или разорванных межпозвоночных дисков или аномалий люмбальных фасеточных суставов, крестцово-подвздошных сочленений, паравертебральных мышц или задней продольной связки. Позвоночная боль может разрешаться естественным путем, но у некоторых пациентов, когда она длится более 12 недель, она становится хроническим состоянием, которое может быть чрезвычайно изнуряющим.
[0071]
Нейропатическую боль в настоящее время определяют как боль, которую инициирует или обуславливает первичное повреждение или нарушение функции нервной системы. Повреждение нервов может быть обусловлено травмой и заболеванием, и, таким образом, термин «нейропатическая боль» охватывает многие нарушения с различной этиологией. Они включают, но не ограничиваясь этим, периферическую нейропатию, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, позвоночную боль, нейропатию при злокачественной опухоли, ВИЧ-нейропатию, боль в фантомной конечности, синдром запястного канала, центральную постинсультную боль и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотиреоидизм, уремию, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсию и недостаточность витаминов. Нейропатическая боль является патологической, поскольку она не играет защитной роли. Она часто присутствует долго после исчезновения исходной причины, обыкновенно длится в течение лет, значительно снижая качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптомы нейропатической боли сложно лечить, поскольку они часто являются гетерогенными, даже среди пациентов с одним и тем же заболеванием (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть непрерывной, и пароксизмальную или анормальную спровоцированную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к болевому стимулу) и аллодиния (чувствительность к обычно безопасному стимулу).
[0072]
Воспалительный процесс представляет собой сложную последовательность биохимических и клеточных событий, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие инородных веществ, результатом чего является отек и боль (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Артритическая боль представляет собой наиболее распространенную воспалительную боль. Ревматоидная болезнь представляет собой одно из наиболее распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах и ревматоидный артрит является обыкновенной причиной нетрудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита не известна, но современные гипотезы предполагают, что могут быть важны как генетические, так и микробиологические факторы (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). По оценкам, почти 16 миллионов американцев имеют симптоматический остеоартрит (OA) или дегенеративное заболевание суставов, большинство из которых в возрасте более 60 лет, и ожидается увеличение до 40 миллионов с увеличением возраста популяции, чудовищно увеличивая эту проблему здравоохранения (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждаются в медицинском обслуживании в связи со связанной болью. Артрит имеет значительное влияние на психосоциальную и физическую функцию, и известно, что он является ведущей причиной нетрудоспособности в старческом возрасте. Анкилозирующий спондилит также представляет собой ревматическое заболевание, которое вызывает артрит позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений. Он варьирует от прерывистых эпизодов позвоночной боли, которые возникают на всем протяжении жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое атакует позвоночник, периферические сосуды и другие органы тела.
[0073]
Другой тип воспалительной боли представляет собой висцеральную боль, которая включает боль, связанную с воспалительным заболеванием кишечника (IBD). Висцеральная боль представляет собой боль, связанную с внутренними органами, которые охватывают органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанную с внутренними органами, можно разделить на боль органов пищеварительной системы и боль органов не пищеварительной системы. Обыкновенно встречающиеся нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые вызывают боль, включают функциональные нарушения кишечника (FBD) и воспалительное заболевание кишечника (IBD). Эти нарушения ЖКТ включают широкий диапазон состояний заболеваний, которые в настоящее время контролируют лишь умеренно, включая, в отношении FBD, желудочно-пищеводный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженной кишки (IBS) и синдром функциональной абдоминальной боли (FAPS), и в отношении IBD, болезнь Крона, илеит и язвенный колит, которые все регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, циститом и панкреатитом, и боль в тазу.
[0074]
Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множество этиологий, и, таким образом, их можно классифицировать в больше чем одной области, например, позвоночная боль и боль при злокачественной опухоли имеют как ноцицептивные, так и нейропатические компоненты.
[0075]
Другие типы боли включают:
(i) боль, являющуюся результатом скелетно-мышечных нарушений, включая миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит;
(ii) сердечную и сосудистую боль, включая боль, обусловленную стенокардией, инфарктом миокарда, митральным стенозом, перикардитом, феноменом Рейно, склередему и ишемию скелетных мышц;
(iii) головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с аурой и мигрень без ауры), кластерная головная боль, тензионная головная боль, смешанная головная боль и головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями; и
(vi) орофациальную боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения полости рта и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль.
[0076]
Также ожидают, что соединения формулы (I) можно использовать при лечении рассеянного склероза.
[0077]
Изобретение также относится к терапевтическому использованию соединений формулы (I) в качестве средств для лечения или облегчения симптомов нейродегенеративных нарушений. Такие нейродегенеративные нарушения включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и амиотрофический боковой склероз. Настоящее изобретение также охватывает лечение нейродегенеративных нарушений, называемых острым мозговым повреждением. Они включают, но не ограничиваясь этим, инсульт, травму головы и асфиксию. Инсульт относится к церебральному сосудистому заболеванию, и также его можно обозначать как церебральное сосудистое нарушение (CVA), и он включает острый тромбоэмболический инсульт. Инсульт включает как очаговую, так и общую ишемию. Также включены временные церебральные ишемические приступы и другие церебральные сосудистые проблемы, сопровождаемые ишемией головного мозга. Эти сосудистые нарушения могут возникать у пациента, подвергающегося конкретно каротидной эндартерэктомии или другим цереброваскулярным или сосудистым хирургическим процедурам в целом или диагностическим сосудистым процедурам, включая церебральную ангиографию и т.п. Другие нарушения представляют собой травму головы, травму спинного мозга или повреждение от общей аноксии, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также схожих повреждений, наблюдаемых во время процедур, от эмболии, гиперфузии и гипоксии. Настоящее изобретение можно использовать в определенном спектре нарушений, например, во время сердечного коронарного шунтрирования, при внутричерепных геморрагических нарушениях, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе.
[0078]
Опытный врач будет способен определять ситуацию, в которой субъекты восприимчивы к или имеют риск, например, инсульта, а также страдают инсультом, подходящую для введения посредством способов по настоящему изобретению.
[0079]
TTX-S натриевые каналы вовлечены в широкий диапазон биологических функций. Это предполагает возможную роль этих рецепторов в различных патологических процессах у человека или других видов. Соединения по настоящему изобретению имеют полезность при лечении, предотвращении, улучшении, управлении или снижении риска различных неврологических и психиатрических нарушений, связанных с TTX-S натриевыми каналами, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: боль, острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, воспалительная боль, висцеральная боль, ноцицептивная боль, рассеянный склероз, нейродегенеративное нарушение, синдром раздраженной кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, нейропатологические нарушения, функциональные нарушения кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанная с дисменореей, боль в тазу, цистит, панкреатит, мигрень, кластерные и тензионные головные боли, диабетическая нейропатия, периферическая нейропатическая боль, ишиас, фибромиалгия, болезнь Крона, эпилепсия или эпилептические состояния, биполярная депрессия, тахиаритмии, нарушение настроения, биполярное нарушение, психиатрические нарушения, такие как тревога и депрессия, миотония, аритмия, нарушения движения, нейроэндокринные нарушения, атаксия, недержание, висцеральная боль, невралгия тройничного нерва, герпетическая невралгия, общая невралгиая, постгерпетическая невралгия, корешковая боль, ишиас, позвоночная боль, боль в голове или шее, острая или некупируемая боль, прорывная боль, боль после хирургического вмешательства, инсульт, боль при злокачественной опухоли, эпилепсия, каузалгия и боль, вызванная химиотерапией.
[0080]
Дозировка активного ингредиента в композициях по данному изобретению может варьировать, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, что получают подходящую дозированную форму. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечат оптимальную фармацевтическую эффективность.
[0081]
Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения и длительности лечения. Доза будет варьировать от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы пациента, особой диеты, которой после этого придерживается пациент, сопутствующего лечения и других факторов, которые известны специалистам в данной области.
[0082]
Для введения пациентам-людям общая суточная доза соединений по изобретению типично находится в диапазоне от 0,1 мг до 1000 мг, конечно, в зависимости от способа введения. Например, пероральное введение может требовать общей суточной дозы от 1 мг до 1000 мг, тогда как внутривенная доза может требовать только от 0,1 мг до 100 мг. Общую суточную дозу можно вводить одной или разделенными дозами, и она может, по усмотрению врача, выходить за пределы типичного диапазона, данного в настоящем документе.
[0083]
Эти дозы основаны на среднем субъекте-человеке, который имеет массу приблизительно от 60 кг до 70 кг. Врач без труда будет способен определять дозы для субъектов, масса которых выходит из этого диапазона, таких как дети и престарелые.
[0084]
В одном из вариантов осуществления диапазон доз будет составлять приблизительно от 0,5 мг до 500 мг на пациента в сутки; в другом варианте осуществления приблизительно от 0,5 мг до 200 мг на пациента в сутки; в другом варианте осуществления приблизительно от 1 мг до 100 мг на пациента в сутки; и в другом варианте осуществления приблизительно от 5 мг до 50 мг на пациента в сутки; в еще одном другом варианте осуществления приблизительно от 1 мг до 30 мг на пациента в сутки. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно предоставлять в твердом дозированном составе, например, содержащем приблизительно от 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента или содержащем приблизительно от 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическую композицию можно предоставлять в твердом дозированном составе, который содержит приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения композиции можно предоставлять в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозы для пациента, подлежащего лечению. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, например, один или два раза в сутки.
[0085]
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, предотвращении, управлении, уменьшении интенсивности или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства могут иметь полезность, где комбинация лекарственных средств вместе безопаснее или более эффективна, чем любое лекарственное средство отдельно. Такое другое лекарственное средство(а), таким образом, можно вводить путем и в количестве, широко используемых, одновременно или последовательно, с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предполагают фармацевтическую композицию в стандартной дозированной форме, которая содержит такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированное лечение также может включать терапию, в которой соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по различным перекрывающимся схемам. Также предусмотрено, что когда используют в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем когда каждое используют по отдельности.
[0086]
Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Приведенные выше комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.
[0087]
Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют при предотвращении, лечении, упралении, уменьшении интенсивности или снижении риска заболеваний или состояний, для которых можно использовать соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства, таким образом, можно вводить посредством пути и в количестве, широко используемых, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предполагают фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
[0088]
Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго активного ингредиента может варьировать и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно используют эффективную дозу каждого. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению объединяют с другим средством, массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого средства обычно будет варьировать от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, включая от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других активных ингредиентов обычно также будут в пределах указанного выше диапазона, но в каждом случае будут использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные средства можно вводить отдельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть до, паралелльно или после введения другого средства(в).
[0089]
Блокатор TTX-S натриевых каналов можно эффективно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении воспалительной боли и урологических заболеваний или нарушений. Например, блокатор TTX-S натриевых каналов, в частности, соединение формулы (I) или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с одним или несколькими средствами, выбранными из следующего:
[0090]
- опиоидный анальгетик, например, морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;
[0091]
- нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), например, аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;
[0092]
- барбитуратное успокоительное, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;
[0093]
- бензодиазепин, который обладает седативным действием, например, хлордиазэпоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;
[0094]
- H1 антагонист, который обладает седативным действием, например, дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;
- успокоительное, такое как глютетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
[0095]
- релаксант скелетных мышц, например, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин;
[0096]
- антагонист NMDA рецептора, например, декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex™, комбинированный состав морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1H)-хинолинон;
[0097]
- альфа-адренергическое средство, например, доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
[0098]
- трициклический антидепрессант, например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
[0099]
- антиконвульсант, например, карбамазепин, ламотригин, топиратмат или вальпроат;
[0100]
- тахикининовый (NK) антагонист, в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например, альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7H-[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
[0101]
- мускариновый антагонист, например, оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий;
[0102]
- избирательный ингибитор ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб, или люмиракоксиб;
[0103]
- анальгетик из дегтя, в частности парацетамол;
[0104]
- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливанзерин, озанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион™ или саризотан;
[0105]
- агонист (например, ресинифератоксин) или антагонист (например, капсазепин) рецептора ваниллоида;
[0106]
- агонист или антагонист катионного канала с транзиторным рецепторным потенциалом подтипа V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1;
[0107]
- бета-адренергическое средство, такое как пропранолол;
[0108]
- местный анестетик, такой как мексилетин;
[0109]
- кортикостероид, такой как дексаметезон;
[0110]
- агонист или антагонист 5-HT рецептора, в частности, агонист 5-HT1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
[0111]
- антагонист 5-HT2A рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметокси-фенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
[0112]
- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как изпрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
[0113]
- Трамадол™;
[0114]
- PDEV ингибитор, такой как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-N-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
[0115]
- альфа-2-дельта лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (3-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-((1-(аминометил)циклогексил)метил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-((1H-тетразол-5-ил)метил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-(аминометил)-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
[0116]
- каннабиноид;
[0117]
- антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 1 (mGluR1);
[0118]
- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (дезметиловый метаболит флуоксетина), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрам дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
[0119]
- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Вивалан™), в частности избирательный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин;
[0120]
- двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
[0121]
- ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота(II) (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)-амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3 пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;
[0122]
- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;
[0123]
- антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
[0124]
- антагонист лейкотриена B4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидрокси-хроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,
[0125]
- ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилейтон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-4-ил])фенокси-метил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил),1,4-бензохинон (CV-6504);
[0126]
- блокатор натриевого канала, такой как лидокаин;
[0127]
- блокатор кальциевого канала, такой как зиконотид, зонизамид, мибефрадил;
[0128]
- 5-HT3 антагонист, такой как ондансетрон;
- химиотерапевтическое лекарственное средство, такое как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин, паклитаксел;
- антагонист пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP);
- антагонист брадикинина (BK1 и BK2);
- блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов (NaV1.3, NaV1.7, Nav1,8);
- блокатор потенциал-зависимого кальциевого канала (N-типа, T-типа);
- антагонист P2X (рецептор ионного канала АТФ типа);
- антагонист чувствительного к кислоте ионного канала (ASIC1a, ASIC3);
- антагонист ангиотензина AT2;
- антагонист рецептора хемокина CCR2B;
- ингибитор катепсина (B, S, K);
- агонист или антагонист рецептора сигма1;
[0129]
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0130]
В терапии такие комбинации дают значительные преимущества, включая синергическую активность.
[0131]
Фармацевтическую композицию по изобретению, которую можно получать смешиванием, соответственно, при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптируют для перорального, парентерального или ректального введения, и, по существу, она может быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, инъецируемых или вливаемых растворов или суспензий или суппозиториев. Перорально вводимые композиции обычно являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме стандартной дозы и могут содержать стандартные эксципиенты, такие как связывающие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция); смазывающие средства для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмал гликолят натрия); и приемлемые увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки можно покрывать в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
[0132]
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или крепких настоев, или могут быть в форме сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие средства (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгирующие средства (например, лецитин или камедь), неводные наполнители (которые могут включать съедобные масла, например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота), и, при желании, стандартные ароматизаторы или красящие вещества, буферные соли и подсластители, в зависимости от ситуации. Препараты для перорального введения можно соответствующим образом формулировать, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
[0133]
Для парентерального введения текучие стандартные дозированные формы получают с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного наполнителя. Составы для инъекции можно представлять в стандартной дозированной форме, например, в ампулах или в множестве доз, с использованием соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного наполнителя, необязательно, с дополнительным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных наполнителях, и могут содержать вспомогательные средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошкообразной форме для разбавления перед использованием подходящим наполнителем, например, стерильной апирогенной водой. Соединение, в зависимости от используемых наполнителя и концентрации, можно или суспендировать или растворять в наполнителе. При получении растворов соединение можно растворять для инъекции и стерильно фильтровать перед заполнением подходящего сосуда или ампулы и закупориванием. Благоприятно, адъюванты, такие как местный анестетик, консерванты и буферные средства, растворяют в наполнителе. Чтобы повысить стабильность, после заполнения сосуда можно заморажитать композицию и под вакуумом удалять воду. Парентеральные суспензии получают по существу тем же образом, за исключением того, что вместо растворения соединение суспендируют в наполнителе и нельзя выполнять стерилизацию фильтрованием. Соединение можно стерилизовать посредством воздействия этиленоксидом перед суспензией в стерильном наполнителе. Благоприятно, поверхностно-активное вещество или увлажняющее средство включают в композицию для того, чтобы содействовать однородному распределению соединения.
[0134]
С использованием водной или масляной основы можно формулировать лосьоны, и в целом они также будут содержать одно или несколько эмульгирующих средств, стабилизирующих средств, диспергирующих средств, суспендирующих средств, загустителей или красителей. С использованием водной или неводной основы можно формулировать капли, которые также содержат одно или несколько диспергирующих средств, стабилизирующих средств, растворителей или суспендирующих средств. Они также могут содержать консервант.
[0135]
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также можно формулировать в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие стандартные основы суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
[0136]
Соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли также можно формулировать в виде препаратов депо. Такие длительно действующие составы можно вводить посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли можно формулировать с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
[0137]
Для интраназального введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно формулировать в виде растворов для введения через подходящее устройство отмеренных или стандартных доз или, альтернативно, в виде смеси порошка с подходящим носителем для введения с использованием подходящего устройства доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно формулировать для перорального, трансбуккального, парентерального, топического (включая глазное и назальное), введения депо или ректального введения или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуфляции (через рот или через нос). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно формулировать для топического введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных или назальных капель). Мази и кремы можно формулировать, например, с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих средств. Мази для введения в глаз можно изготавливать стерильно с использованием стерилизованных компонентов.
[0138]
Общий синтез
На всем протяжении данной заявки используют следующие сокращения в следующих значениях:
DCM Дихлорметан
DMF N,N-Диметилформамид
DMA N,N-Диметилацетамид
DME 1,2-Диметоксиэтан
DMSO (ДМСО) Диметилсульфоксид
EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
e.e. Энантиомерный избыток
ESI Ионизация электрораспылением
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
HOBT 1-Гидроксибензтриазол
HBTU O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
LC Жидкостная хроматография
LG Уходящая группа
tR Время удержания
MeCN Ацетонитрил
MeOH Метанол
МГц Мегагерц
MS Масс-спектрометрия
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
PG Защитная группа
кт Комнатная температура
TFA Трифторуксусная кислота
THF Тетрагидрофуран
TLC Тонкослойная хроматография
UV Ультрафиолет
[0139]
Термин «основание» аналогичным образом не накладывает конкретного ограничения на свойства используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, можно здесь использовать в равной мере. Примеры таких оснований включают: гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4,3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия. Среди них триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия являются предпочтительными.
[0140]
Реакции обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии инертного растворителя. Нет конкретного ограничения свойств растворителя, подлежащего использованию, при условии, что он не оказывает нежелательного эффекта на реакцию или участвующие реактивы и что он может растворять реактивы, по меньшей мере, в определенной степени. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваясь этим: галогенированные углеводороды, такие как DCM, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, THF и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как DMF, DMA и гексаметилфосфорный триамид; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, N,N-диметиланилин и N,N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как MeCN и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Среди этих растворителей, предпочтительные включают, но без ограничения, DMF, DMA, DMSO, THF, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, MeCN, DCM, дихлорэтан и хлороформ.
Примеры
[0141]
Изобретение проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах, в которых, если не установлено иное: все реактивы коммерчески доступны, все операции осуществляют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне приблизительно 18-25°C; испарение растворителя осуществляют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении при температуре бани до приблизительно 60°C; мониторинг реакций осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии (TLC), а времена реакций приведены только в качестве иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждают с помощью по меньшей мере одного из следующих способов: TLC (пластины для TLC Merck, предварительно покрытые силикагелем 60 F254, или пластины для HPTLC Merck, предварительно покрытые NH2 F254), масс-спектрометрия или ЯМР. Выход приводят только для иллюстративных целей. Колоночную флэш-хроматографию осуществляют с использованием силикагеля 60 Merck (230-400 меш ASTM), Fuji Silysia Chromatorex™ (TM: торговая марка) DU3050 (Amino Type), Wako Wakogel C300-HG, диоксида кремния Biotage KP-Sil, колонки Yamazen Hi-FLASH, YMC DispoPack-SIL или аминосвязанного диоксида кремния Biotage KP-NH. Очистку соединений с использованием ВЭЖХ (препаративная LC-MS) осуществляют с помощью следующещго аппарата и условий.
[0142]
Аппарат; система Waters MS-trigger AutoPurification™
Колонка; Waters XTerra C18, 19×50 мм, частица 5 микрометров
Условие A: MeOH или MeCN/0,01%(об./об.) водный раствор аммиака
Условие B: MeOH или MeCN/0,05%(об./об.) водный раствор муравьиной кислоты
Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (ESI) получают с помощью следующего аппарата и условий: аппарат: система Waters Alliance HPLC на масс-спектрометре ZQ или ZMD и УФ-детектор. Данные ЯМР определяют при 270 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA 270) или 300 МГц (JEOL JNM-LA300) с использованием дейтерированного хлороформа (99,8% D) или диметилсульфоксида (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта в миллионных долях (м.д.); используемые стандартные сокращения: с = синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, м = мультиплет, ушир. = уширенный и т.д. Химические символы имеют свои обычные значения; M (моль(и) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моли), ммоль (миллимоли).
Каждое полученное соединение обычно называют в соответствии ChemBioDraw (Ultra, версия 12.0, CambridgeSoft).
[0143]
Условия для определения времени удержания при ВЭЖХ:
Способ: QC1
Аппарат: Waters ACQUITY Ultra Performance LC с TUV-детектором и масс-спектрометром ZQ
Колонка: Waters ACQUITY C18, 2,1×100 мм, размер частицы 1,7 микрометра
Температура колонки: 60°C
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Время прохождения: 3 мин
УФ обнаружение: 210 нм
MS обнаружение: ESI положительный/отрицательный режим
Подвижные фазы:
A1: 10 мМ ацетат аммония
B1: MeCN
[0144]
Программа градиентов:
Время (мин) | A1 (%) | B1 (%) |
0 | 95 | 5 |
0,1 | 95 | 5 |
1,8 | 5 | 95 |
2,3 | 95 | 5 |
[0145]
Способ: QC2
Аппарат: Waters 2795 Alliance HPLC с ZQ2000 масс-спектрометром и детектором 2996 PDA
Колонка: XBridge C18, 2,1×50 мм, размер частицы 3,5 микрометра
Температура колонки: 45°C
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Время прохождения: 4,5 мин
УФ обнаружение: сканирование 210-400 нм
MS обнаружение: ESI положительный/отрицательный режим
Подвижные фазы:
A: Вода
B: MeCN
C: 1% водный раствор HCOOH
D: 1% водный раствор NH3
[0146]
Программа градиентов:
Время (мин) | A (%) | B (%) | C (%) | D (%) |
0 | 85 | 10 | 2,5 | 2,5 |
0,2 | 85 | 10 | 2,5 | 2,5 |
3,2 | 0 | 95 | 2,5 | 2,5 |
3,7 | 0 | 95 | 2,5 | 2,5 |
3,71 | 85 | 10 | 2,5 | 2,5 |
4,5 | 85 | 10 | 2,5 | 2,5 |
[0147]
Производные пирролопиридинона формулы (I) включают соединения, которые определяют формула (II) и формула (III). Таким образом, соединения формулы (II) и формулы (III) также можно получать с помощью процедур, описанных в общих способах, представленных ниже, или с помощью конкретных способов, описанных в части с примерами синтеза и в части с синтезом промежуточных соединений, или с помощью их стандартных модификаций.
[0148]
Все производные пирролопиридинона формулы (I) можно получать с помощью процедур, описанных в общих способах, представленных ниже, или с помощью конкретных способов, описанных в части с примерами синтеза и в части с синтезом промежуточных соединений, или с помощью их стандартных модификаций. Настоящее изобретение также охватывает любой один или несколько этих способов получения производных пирролопиридинона формулы (I), в дополнение к каким-либо новым промежуточным соединениям, используемым в них.
[0149]
В следующих общих способах дескрипторы представляют собой то, что предварительно определено для производных пирролопиридинона формулы (I), если не указано иное.
[0150]
<Схема A>
[Хим. 4]
[0151]
Когда LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, йодид, бромид и хлорид, на стадии A-a, промежуточное соединение формулы (VI) можно получать in situ посредством N-алкилирования с использованием алкилирующего реактива формулы (V) в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. Примеры подходящих оснований включают, но не ограничиваясь этим, например, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин и N,N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящих органических растворителей включают, например, THF, 1,4-диоксан, DMF, MeCN, DMA и толуол. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от -20 до 150°C, более предпочтительно приблизительно от 0 до 100°C. Время реакции, в целом, составляет приблизительно от 30 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 1 часа до 24 часов. В общем, можно циклизовать промежуточное соединение формулы (VI) для того, чтобы формировать соединение формулы (I).
[0152]
<Схема B>
[Хим. 5]
[0153]
Альтернативно, соединение формулы (I) можно получать с помощью общего пути синтеза из схемы B.
Когда LG2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, йодид, бромид и хлорид, на стадии B-a, соединение формулы (I-a) можно получать из соединения формулы (IV) и соединения формулы (V-a), как описано на стадии A-a и стадии A-b.
[0154]
На стадии B-b соединение формулы (I-b) можно получать посредством сочетания соединения формулы (I-a) с подходящим реактивом формулы (VII) в условиях сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора из переходного металла и в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящего катализатора из переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, медь(0), ацетат меди(I), бромид меди(I), хлорид меди(I), йодид меди(I), оксид меди(I), трифторметансульфонат меди(I), ацетат меди(II), бромид меди(II), хлорид меди(II), йодид меди(II), оксид меди(II), трифторметансульфонат меди(II), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II). Примеры подходящих реактивов (VII) включают, но не ограничиваясь этим, карбоксимиды, такие как ацетамид, пропионамид, изобутирамид и циклопропанкарбоксамид. Примеры подходящих органических растворителей включают: THF; 1,4-диоксан; DMF; MeCN; спирты, такие как MeOH и этанол; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир; в присутствии или отсутствии основания, такого как фосфат трикалия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-о-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, и трифениларсин. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от 50 до 200°C, более предпочтительно приблизительно от 80 до 150°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов. В альтернативном случае реакцию можно осуществлять с использованием микроволновой системы. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 100 до 200°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 120 до 180°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 10 минут до 3 часов, предпочтительно приблизительно от 15 минут до 1 часа.
Когда компонент -B-C-R6 формулы (I) представляет собой -(C=O)-NR2R6, на стадии B-c соединение формулы (I-d) можно получать из соединения формулы (I-a) и соединения формулы (VIII) посредством реакции включения CO в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора из переходного металла в присутствии или отсутствии основания в атмосфере монооксида углерода. Примеры подходящего катализатора из переходного металла включают: металлический палладий, палладий-углерод, ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладийхлороформ, дихлорид [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия, дихлорид бис(три-о-толуилфосфин)палладия, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий и катализатор, полученный в растворе посредством добавления лиганда в реакционный раствор из них. Лиганд, добавленный в реакционный раствор, может представлять собой фосфорный лиганд, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис(2-дифенилфосфинофенил)эфир, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтол, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, три-о-толуилфосфин, трифенилфосфин, 2-дифенилфосфино-2'-метокси-1,1'-бинафтил и 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. Примеры подходящих органических растворителей включают: THF; 1,4-диоксан; DMF; DMA; MeCN; толуол; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир; в присутствии или отсутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, фосфат трикалия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Эту реакцию можно осуществлять в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-о-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил и трифениларсин. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от 50 до 200°C, более предпочтительно приблизительно от 60 до 150°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов. Вместо монооксида углерода можно использовать другие источники монооксида углерода, такие как молибденгексакарбонил и DMF/трет-бутоксид калия. В альтернативном случае реакцию можно осуществлять с использованием микроволновой системы. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 100 до 200°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 120 до 180°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 10 минут до 3 часов, предпочтительно приблизительно от 15 минут до 1 часа.
[0155]
На стадии B-d соединение формулы (I-c) можно получать из соединения формулы (I-a) и спирта посредством реакции включения CO, как описано на стадии B-c. Альтернативно, реакцию можно осуществлять с использованием других источников монооксида углерода, таких как фенилформиат/триэтиламин и гексакарбонил молибдена.
[0156]
На стадии B-e соединение формулы (I-d) можно получать из соединения формулы (I-c) и соединения формулы (VIII) в подходящих растворителях. Примеры подходящих растворителей включают: THF, 1,4-диоксан, DMF, MeCN, MeOH, EtOH и воду. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от 0 до 200°C, более предпочтительно приблизительно от 20 до 150°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0157]
На стадии B-f соединение формулы (IX) можно получать посредством гидролиза соединения сложного эфира формулы (I-c). Гидролиз можно осуществлять посредством стандартных процедур. В типичной процедуре гидролиз осуществляют в щелочных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития. Подходящие растворители включают, например: воду; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как THF, DME и 1,4-диоксан; амиды, такие как DMF и гексаметилфосфоловый триамид; и сульфоксиды, такие как DMSO. Предпочтительными растворителями являются вода, метанол, этанол, пропанол, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF и DMSO. Эту реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 100°C в течение приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0158]
На стадии B-g соединение формулы (I-d) можно получать из соединения формулы (IX) посредством амидирования с соединением формулы (VIII), используя подходящий конденсирующий агент, такой как HBTU и EDC-HOBT, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как DMF, DMA и DCM, при температуре приблизительно от 5 до 60°C в течение приблизительно от 1 до 24 часов. Кроме того, соединение формулы (I-d) также можно получать из соединения формулы (VIII) посредством амидирования с галогенангидридом, полученным из соединения формулы (IX), используя тионилхлорид или оксалилхлорид, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как DCM, при температуре приблизительно от 5 до 40°C в течение приблизительно от 1 до 24 часов.
[0159]
Ключевые промежуточные соединения аминов формулы (IV-a) и (IV-b) можно получать с помощью следующего общего пути синтеза из схемы C, D и E.
[0160]
<Схема C>
[Хим. 6]
[0161]
На стадии C-a соединение формулы (XI) можно получать посредством гидролиза соединения сложного эфира формулы (X). Гидролиз можно осуществлять посредством стандартных процедур. В типичной процедуре гидролиз осуществляют в щелочных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития. Подходящие растворители включают, например: воду; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как THF, DME и 1,4-диоксан; амиды, такие как DMF и гексаметилфосфоловый триамид; и сульфоксиды, такие как DMSO. Предпочтительными растворителями являются вода, метанол, этанол, пропанол, THF, DME, 1,4-диоксан, DMF и DMSO. Эту реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 100°C в течение приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0162]
На стадии C-b соединение формулы (XII) можно получать из кислоты формулы (XI) и N,O-диметилгидроксиламина посредством амидирования (формирование амидов по Вейнребу) с использованием подходящего конденсирующего агента, такого как HBTU и EDC-HOBT, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как DMF, DMA и DCM, при температуре приблизительно от 5 до 60°C в течение приблизительно от 1 до 24 часов.
[0163]
На стадии C-c соединение формулы (XIII) можно получать из соединения формулы (XII) посредством обработки подходящим алкилметаллическим реактивом в инертном растворителе. Примеры подходящего алкилметаллического реактива включают, но не ограничиваясь этим, например, метиллитий, этиллитий, хлорид метилмагния, бромид метилмагния и йодид метилмагния. Примеры инертных растворителей включают, но не ограничиваясь этим, например, THF, DME и 1,4-диоксан. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от -40 до 100°C, более предпочтительно приблизительно от 0 до 50°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0164]
На стадии C-d соединение формулы (XIV) можно получать в виде одного диастереомера из соединения карбонила формулы (XIII) и хирального трет-бутансульфинамида с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). В следующих разделах с промежуточными соединениями и примерами, название соединения формулы (XIV) приведено в качестве (R) или (S) изомера, которое представляет конфигурацию атома серы.
[0165]
На стадии C-e соединение формулы (IV-a) можно получать в виде одного энантиомера из соединения формулы (XIV) посредством обработки в кислых условиях с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
[0166]
<Схема D>
[Хим. 7]
[0167]
На стадии D-a соединение формулы (XVI) можно получать из альдегида формулы (XV) и хирального трет-бутансульфинамида с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
[0168]
На стадии D-b соединение формулы (XVII) можно получать в виде одного диастереомера из хирального сульфинилимина формулы (XVI) и алкилметаллического реактива с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
[0169]
На стадии D-c соединение формулы (IV-a) можно получать в виде одного энантиомера из соединения формулы (XVII) посредством обработки в кислых условиях с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
[0170]
<Схема E>
[Хим. 8]
[0171]
На стадии E-a соединение формулы (IV-b) можно получать посредством гидрогенизации соединения формулы (XVIII) в известных условиях гидрогенолиза, например, в присутствии подходящего металлического катализатора в атмосфере водорода или в присутствии источников водорода, таких как муравьиная кислота и формиат аммония, в инертном растворителе. При желании, реакцию осуществляют в кислых условиях, например, в присутствии соляной кислоты или уксусной кислоты. Предпочтительный металлический катализатор выбирают, например, из никелевых катализаторов, таких как никель Ренея, Pd-C, палладийгидроксид-углерод, оксид платины, платина-углерод, рутений-углерод, Fe, Zn, Sn и SnCl2. Примеры подходящих инертных водных или неводных органических растворителей включают, но не ограничиваясь этим, спирты, такие как метанол, этанол и аммиачный метанол; простые эфиры, такие как THF и 1,4-диоксан; ацетон; DMF; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; и уксусную кислоту; или их смеси. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 150°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 20 до 80°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 10 минут до 4 суток, предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов. Эту реакцию можно осуществлять в атмосфере водорода при давлении в диапазоне от приблизительно от 1 до 100 атм., предпочтительно приблизительно от 1 до 5 атм.
[0172]
На стадии E-b соединение формулы (XIX) можно получать посредством восстановления соединения формулы (X). Восстановление можно осуществлять в присутствии подходящего восстанавливающего реактива в инертном растворителе или без растворителя. Предпочтительный восстанавливающий агент выбирают, например, но не ограничиваясь этим, из таких, как борогидрид натрия, алюмогидрид лития, борогидрид лития, комплекс борана и гидрид диизобутилалюминия. Температуры реакций обычно находятся в диапазоне приблизительно от -78 до 100°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от -70 до 60°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 30 минут до суток. Примеры подходящих растворителей включают: THF; 1,4-диоксан; DMF; MeCN; спирты, такие как метанол и этанол; и галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода.
[0173]
На стадии E-c соединение формулы (XX) можно получать посредством алкилирования (реакция Мицунобу) с использованием соответствующего спирта в органическом растворителе в присутствии азодикарбоксилатов, таких как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и ди-трет-бутилазодикарбоксилат, в качестве сочетающего реактива. Примеры подходящих органических растворителей включают, например, THF, 1,4-диоксан, DMF, MeCN и толуол. Реакцию можно осуществлять при температуре приблизительно от -20 до 180°C, более предпочтительно приблизительно от 0 до 120°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 30 минут до 48 часов, более предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0174]
На стадии E-d соединение формулы (IV-b) можно получать из соединения формулы (XX) посредством снятия защитных групп с использованием реактивов, таких как гидразин, в инертном растворителе. Примеры подходящего растворителя включают, например, воду, метанол и этанол. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от 0 до 150°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 50 до 100°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 10 минут до 96 часов, предпочтительно приблизительно от 30 минут до 24 часов.
[0175]
Когда LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, йодид, бромид и хлорид, на стадии E-e соединение формулы (XXI) можно получать посредством сульфонилирования или замещения галогеном соединения формулы (XIX), например, в известных условиях сульфонилирования или в известных условиях галогенирования в инертном растворителе.
В случае сульфонилирования реакцию можно осуществлять в присутствии основания в инертном растворителе. Предпочтительное основание выбирают, например, но не ограничиваясь этим, из: гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, алкоксида, карбоната, галогенида или гидрида, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, фторида калия, гидрида натрия и гидрида калия; и амина, такого как TEA, трибутиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин и диметиламинопиридин. Примеры подходящих инертных водных или неводных органических растворителей включают: спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как THF и 1,4-диоксан; ацетон; DMF; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; и пиридин; и их смеси. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне приблизительно от -10°C до 200°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 20 до 100°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 10 минут до 4 суток, предпочтительно приблизительно от 10 минут до 24 часов.
[0176]
В случае галогенирования примеры источников галогенов включают, например, тионилхлорид, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, йод, бром, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, тетрахлорметан и тетрабромметан. При реакции галогенирования, реакцию можно осуществлять в присутствии восстанавливающего агента, такого как трифенилфосфин. Примеры подходящих органических растворителей включают, например, THF, 1,4-диоксан, DCM, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, толуол и DMF.
[0177]
На стадии E-f соединение формулы (XXII) можно получать из соединения формулы (XXI) посредством реакции замещения с азидной группой. Реакцию можно осуществлять с использованием подходящего реактива в инертном растворителе. Предпочтительный реактив выбирают, например, из азида лития, азида натрия, азида калия и азида цезия. Температуры реакций обычно находятся в диапазоне приблизительно от 20 до 150°C, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 50 до 120°C. Время реакции обычно составляет приблизительно от 30 минут до 96 часов, предпочтительно приблизительно от 1 часа до 24 часов. Примеры подходящих растворителей включают, например, THF, 1,4-диоксан, DMF, MeCN и DMSO.
[0178]
На стадии E-g соединение формулы (IV-b) можно получать из соединения формулы (XXII) с помощью реакции гидрогенизации посредством способа, описанного выше на стадии E-a.
[0179]
Все исходные материалы и промежуточные соединения в дальнейших синтезах могут быть коммерчески доступны или получены с помощью стандартных способов, известных специалистам в данной области, или в ином случае указанных в части о синтезе промежуточных соединений.
[0180]
Часть о синтезе промежуточных соединений
Промежуточные соединения получают следующим образом.
[0181]
Промежуточное соединение-1: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
[0182]
<Стадия-1>: этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотинат
Смесь этил 2-хлор-3-метилизоникотината (4,0 г, 20,0 ммоль), N-бромсукцинимида (3,7 г, 21,0 ммоль) и дибензоилпероксида (0,49 г, 2,0 ммоль) в тетрахлорметане (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь (суспензию) фильтруют через подушку Celite™ (Celite Corporation) и промывают тетрахлорметаном. Фильтрат концентрируют до получения прозрачного масла желтого цвета. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (10:1), с получением 4,1 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачной жидкости желтого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,46 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 5,03 (2H, с), 4,46 (2H, к, J=7,1 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0183]
<Стадия-2>: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер) (промежуточное соединение-1)
Смесь (суспензию) этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (698 мг, 2,5 ммоль, стадия-1), 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (643 мг, 2,5 ммоль, амин-1, один энантиомер) и карбоната цезия (3,3 г, 10,0 ммоль) в THF (20 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтруют через подушку Celite™ и промывают в EtOAc. Фильтрат концентрируют, получая суспензию коричневого цвета. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на NH-геле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1), с получением 300 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71-7,65 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,78 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,76 (2H, к, J=8,6 Гц), 4,42 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,07 (1H, д, J=17,6 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M-H)-.
[0184]
Промежуточное соединение-2: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (540 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1), 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (490 мг, 1,8 ммоль, амин-2, один энантиомер) и триэтиламина (1,0 мл, 7,2 ммоль) в виде основания аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,75 (1H, к, J=7,4 Гц), 4,75 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,40 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,06 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,23 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
[0185]
Промежуточное соединение-3: 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (185 мг, масло бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (279 мг, 1,0 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (257 мг, 1,0 ммоль, амин-3) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,81-4,72 (3H, м), 4,32 (2H, с), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+, 370 (M+H)-.
[0186]
Промежуточное соединение-4: 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 44% (154 мг, масло бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (279 мг, 1,0 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (239 мг, 1,0 ммоль, амин-4) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,96 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,42 (1H, с), 6,14 (1H, тт, J=55,3, 4,0 Гц), 4,74 (2H, с), 4,55 (2H, тд, J=13,3, 4,2 Гц), 4,32 (2H, с), 2,20 (3H, с), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+, 352 (M+H)-.
[0187]
Промежуточное соединение-5: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 48% (178 мг, масло бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (279 мг, 1,0 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (253 мг, 1,0 ммоль, амин-5, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,14 (1H, тт, J=55,7, 4,0 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,54 (2H, тд, J=13,6, 4,1 Гц), 4,40 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,06 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,21 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[0188]
Промежуточное соединение-6: 4-хлор-3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (рацемат)
[0189]
<Стадия-1>: метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотинат (рацемат)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (1,9 г, бесцветное масло) из метил 2-хлор-3-этилизоникотината (2,0 г, 9,8 ммоль) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,40 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,40 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,85 (1H, к, J=7,3 Гц), 3,99 (3H, с), 2,13 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0190]
<Стадия-2>: 4-хлор-3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (рацемат) (промежуточное соединение-6)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% (41 мг, масло бледно-коричневого цвета) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (175 мг, 0,53 ммоль, стадия-1, рацемат) и (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (146 мг, 0,53 ммоль, амин-3) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
[0191]
Промежуточное соединение-7: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (137 мг, масло бледно-желтого цвета) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (175 мг, 0,53 ммоль) и 1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (164 мг, 0,57 ммоль, амин-6, один энантиомер) и бикарбоната натрия (240 мг, 2,3 ммоль) в виде основания аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,19-5,74 (2H, м), 4,74 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,42 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,3 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+, 402 (M+H)-.
[0192]
Промежуточное соединение-8: 4-хлор-2-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 47% (104 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (156 мг, 0,57 ммоль, амин-7, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,97 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=10,3, 1,5 Гц), 5,77 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,83 (2H, к, J=8,3 Гц), 4,44 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,10 (1H, д, J=18,3 Гц), 1,76 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M+H)-.
[0193]
Промежуточное соединение-9: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% (146 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (165 мг, 0,57 ммоль, амин-8, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,73-7,70 (2H, м), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,81 (2H, к, J=8,3 Гц), 4,44 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,10 (1H, д, J=17,6 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+, 404 (M+H)-.
[0194]
Промежуточное соединение-10: 4-хлор-2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 61% (140 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (163 мг, 0,57 ммоль, амин-9, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,83 (2H, к, J=8,5 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,25 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,08 (1H, д, J=17,6 Гц), 3,85 (3H, с), 1,76 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M+H)-.
[0195]
Промежуточное соединение-11: 4-хлор-2-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (131 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорида (124 мг, 0,57 ммоль, амин-10, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2H, д, J=6,6 Гц), 5,78 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,40-4,31 (3H, м), 4,01 (1H, д, J=18,3 Гц), 1,72 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
[0196]
Промежуточное соединение-12: 4-хлор-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (132 мг, белое твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (138 мг, 0,57 ммоль, амин-11) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,80-4,72 (4H, м), 4,33 (2H, с), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+, 356 (M-H)-.
[0197]
Промежуточное соединение-13: 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (158 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (147 мг, 0,57 ммоль, амин-12) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,73-7,69 (2H, м), 6,16 (1H, тт, J=55,3, 4,4 Гц), 4,76 (2H, с), 4,60 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,36 (2H, с), MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
[0198]
Промежуточное соединение-14: 4-хлор-2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (177 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина (155 мг, 0,57 ммоль, амин-13) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,79-4,70 (4H, м), 4,39 (2H, с), 3,99 (3H, с), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
[0199]
Промежуточное соединение-15: 4-хлор-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (132 мг, белое твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (156 мг, 0,57 ммоль, амин-14) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,15 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,60 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 4,78-4,70 (4H, м), 4,33 (2H, с), MS (ESI) m/z: 390 (M+H)+, 388 (M-H)-.
[0200]
Промежуточное соединение-16: 4-хлор-2-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 47% (102 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (154 мг, 0,57 ммоль, амин-15, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,55 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,41 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,69-2,54 (2H, м), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
[0201]
Промежуточное соединение-17: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (157 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (155 мг, 0,57 ммоль, амин-16, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,72-7,25 (2H, м), 6,15 (1H, тт, J=55,3, 4,5 Гц), 5,75 (1H, к, J=7,2 Гц), 4,59 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,43 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,10 (1H, д, J=17,9 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
[0202]
Промежуточное соединение-18: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (152 мг, масло желтого цвета) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (172 мг, 0,57 ммоль, амин-17, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,03 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,45 (1H, с), 5,99 (1H, тт, J=53,1, 4,5 Гц), 5,75 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,74 (2H, тд, J=12,6, 1,5 Гц), 4,41 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,06 (1H, д, J=18,0 Гц), 2,21 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+, 416 (M-H)-.
[0203]
Промежуточное соединение-19: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% (112 мг, масло желтого цвета) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропан-1-амина гидрохлорида (154 мг, 0,57 ммоль, амин-18, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70-7,67 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,47 (1H, т, J=8,1 Гц), 4,75 (2H, к, J=8,5 Гц), 4,37 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,22-2,10 (2H, м), 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
[0204]
Промежуточное соединение-20: 4-хлор-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (31 мг, белое твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (38 мг, 0,14 ммоль) и (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорида (35 мг, 0,14 ммоль, амин-19) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,73 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,65 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,85 (2H, с), 4,70 (2H, к, J=8,5 Гц), 4,51 (2H, с), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+, 356 (M-H)-.
[0205]
Промежуточное соединение-21: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% (133 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (174 мг, 0,57 ммоль, амин-20, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 8,73 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,78 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,83 (2H, тд, J=13,1, 1,1 Гц), 4,40 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,0 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+, 420 (M-H)-.
[0206]
Промежуточное соединение-22: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (198 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (152 мг, 0,57 ммоль, амин-21, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,69-7,66 (2H, м), 6,44 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,11 (1H, тт, J=55,5, 4,2 Гц), 5,69 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,52 (2H, тд, J=13,4, 4,2 Гц), 4,40 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,09 (1H, д, J=17,9 Гц), 3,90 (3H, с), 1,68 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
[0207]
Промежуточное соединение-23: 4-хлор-2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 46% (98 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (148 мг, 0,57 ммоль, амин-22) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,93 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,44 (1H, д, J=10 Гц), 4,87-4,79 (4H, м), 4,37 (2H, с), MS (ESI) m/z: 376 (M+H)+, 374 (M-H)-.
[0208]
Промежуточное соединение-24: 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (134 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (148 мг, 0,57 ммоль, амин-23) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,15 (1H, с), 7,74-7,26 (2H, м), 4,86-4,77 (4H, м), 4,36 (2H, с), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.
[0209]
Промежуточное соединение-25: 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (340 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (214 мг, 0,81 ммоль) и 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорида (200 мг, 0,74 ммоль, амин-24, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,26-7,23 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,14 (1H, тт, J=54,9, 4,0 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,38 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,24 (2H, тд, J=12,7, 4,2 Гц), 4,03 (1H, д, J=19,8 Гц), 1,71 (3H, 1H, д, J=7,3 Гц).
[0210]
Промежуточное соединение-28: 4-хлор-2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (136 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорида (143 мг, 0,57 ммоль, амин-27, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,21-7,17 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,10 (1H, тт, J=55,1, 4,0 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,36 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,18 (2H, тд, J=13,2, 4,0 Гц), 4,02 (1H, д, J=17,9 Гц), 2,23 (3H, с), 1,69 (3H, д, J=6,9 Гц), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
[0211]
Промежуточное соединение-29: 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% (127 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорида (165 мг, 0,57 ммоль, амин-28, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,28-7,24 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,75 (1H, к, J=7,2 Гц), 4,44-4,36 (3H, м), 4,04 (1H, д, J=17,9 Гц), 1,71 (3H, д, J=7,4 Гц), MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+, 403 (M-H)-.
[0212]
Промежуточное соединение-31: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер; антипод промежуточного соединения-2)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (135 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (154 мг, 0,57 ммоль, амин-37, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,45 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,75 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,76 (2H, к, J=8,5 Гц), 4,41 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,06 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,23 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+, 384 (M-H)-.
[0213]
Промежуточное соединение-32: 4-хлор-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (165 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорида (155 мг, 0,57 ммоль, амин-29, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 5,91 (1H, тт, J=53,1, 2,8 Гц), 5,81 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,41 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,06 (1H, д, J=17,9 Гц), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+, 387 (M-H)-.
[0214]
Промежуточное соединение-33: 4-хлор-2-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (177 мг, бесцветное масло) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этанамина гидрохлорид (143 мг, 0,57 ммоль, амин-30, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,7 Гц), 6,84 (1H, с), 6,75 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,07 (1H, тт, J=54,9, 4,0 Гц), 5,73 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,38 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,16 (2H, тд, J=13,2, 3,7 Гц), 4,05 (1H, д, J=17,9 Гц), 2,34 (3H, с), 1,69 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
[0215]
Промежуточное соединение-34: 4-хлор-2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (154 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этанамина гидрохлорида (152 мг, 0,57 ммоль, амин-31, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 6,96-6,90 (3H, м), 6,12 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 5,75 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,37 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,22 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,03 (1H, т, J=18,3 Гц), 3,85 (3H, с), 1,71 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+, 381 (M-H)-.
[0216]
Промежуточное соединение-35: 4-хлор-2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 35% (74 мг, белое твердое вещество) из метил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (150 мг, 0,57 ммоль) и (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)метанамина гидрохлорида (144 мг, 0,57 ммоль, амин-32) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,92-6,85 (3H, м), 6,12 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,76 (2H, с), 4,32 (2H, с), 4,21 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,85 (3H, с), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+, 367 (M-H)-.
[0217]
Промежуточное соединение-36: 4-хлор-3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (смесь диастереомеров)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 12% (40 мг, бесцветное масло) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (262 мг, 0,94 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (200 мг, 0,85 ммоль, амин-2, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
[0218]
Промежуточное соединение-37: 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (рацемат)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% (63 мг, бесцветное масло) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (206 мг, 0,86 ммоль, амин-4) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 368 (M+H)+, 366 (M-H)-.
[0219]
Промежуточное соединение-38: 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (рацемат)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 16% (45 мг, бесцветное масло) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (223 мг, 0,86 ммоль, амин-12) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 388 (M+H)+, 386 (M-H)-.
[0220]
Промежуточное соединение-39: 4-хлор-2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (225 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль) и (3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорида (195 мг, 0,75 ммоль, амин-33) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,73 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,0, 2,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,14 (1H, тт, J=54,9, 4,0 Гц), 4,75 (2H, с), 4,32 (2H, с), 4,25 (2H, тд, J=12,8, 4,4 Гц), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+, 371 (M-H)-.
[0221]
Промежуточное соединение-40: 4-хлор-6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
[0222]
<Стадия-1>: 4-хлор-6-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
В раствор этил 2-хлор-3-циано-6-метилизоникотината (1,0 г, 4,5 ммоль) в EtOH (14,8 мл) добавляют никель Ренея (100 мг, RANEY 2800 NICKEL), и смесь перемешивают при 60°C в атмосфере водорода в течение 2 суток. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтруют через подушку Celite™. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (1:1) и собирая образец, который перекристаллизуют из THF/н-гексана, с получением 91 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 9,12 (1H, ушир. с), 7,58 (1H, с), 4,41 (2H, с), 2,57 (3H, с), MS (ESI) m/z: 183 (M+H)+.
[0223]
<Стадия-2>: 4-хлор-6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (промежуточное соединение-40)
Смесь 4-хлор-6-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (91 мг, 0,50 ммоль, стадия-1), 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (119 мг, 0,50 ммоль, стадия-3 в амине-3) и гидрида натрия (40 мг, 0,99 ммоль) в DMA (1,7 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования удаляют фильтрат и летучие вещества. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (2:1), с получением 65 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,55 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,80-4,72 (4H, м), 4,27 (2H, с), 2,66 (3H, с), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
[0224]
Промежуточное соединение-41: 4-хлор-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (460 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (350 мг, 1,26 ммоль) и (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорида (353 мг, 1,38 ммоль, амин-34) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,14-7,12 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,74 (2H, с), 4,39-4,30 (4H, м), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+, 369 (M-H)-.
[0225]
Промежуточное соединение-42: 4-хлор-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (467 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (350 мг, 1,26 ммоль) и 1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорида (373 мг, 1,38 ммоль, амин-69, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,20-7,18 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,40-4,31 (3H, м), 4,02 (1H д, J=18,3 Гц), 2,26 (3H, с), 1,70 (3H д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+, 383 (M-H)-.
[0226]
Промежуточное соединение-43:
4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (смесь диастереомеров)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% (134 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (400 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (399 мг, 1,6 ммоль, амин-5, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 382 (M+H)+, 380 (M-H)-.
[0227]
Промежуточное соединение-44: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-3-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (смесь диастереомеров)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 17% (100 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (400 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (431 мг, 1,6 ммоль, амин-16, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 402 (M+H)+, 400 (M-H)-.
[0228]
Промежуточное соединение-45: 4-хлор-3-метил-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (рацемат)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (137 мг, масло коричневого цвета) из метил 3-(1-бромэтил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-6, рацемат) и (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорида (200 мг, 0,79 ммоль, амин-34) аналогично получению промежуточного соединения-2.
(ESI) m/z: 385 (M+H)+.
[0229]
Промежуточное соединение-46: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 61% (260 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (300 мг, 1,08 ммоль) и 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (337 мг, 1,19 ммоль, амин-36, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,02 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,40 (1H, с), 5,74 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,56 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,40 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,70-2,55 (2H, м), 2,17 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+, 398 (M-H)-.
[0230]
Промежуточное соединение-47: 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
[0231]
<Стадия-1>: метил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (540 мг, 1,40 ммоль, промежуточное соединение-2, один энантиомер), ацетата палладия(II) (190 мг, 0,84 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (115 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (0,58 мл, 4,20 ммоль) в DMF/MeOH (2,5:1, 14 мл) нагревают при 100°C в атмосфере монооксида углерода в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой. Смесь фильтруют через подушку Celite™, и фильтрат экстрагируют со смешанным растворителем н-гексана/EtOAc (1:1). Объединенные экстракты промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют летучие вещества. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (от 1:1 до 1:4), с получением 300 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,77 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,85-4,71 (3H, м), 4,47 (1H, д, J=19,2 Гц), 4,03 (3H, с), 2,21 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+, 408 (M-H)-.
[0232]
<Стадия-2>: 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер) (промежуточное соединение-47)
В раствор метил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (300 мг, 0,73 ммоль, стадия-1, один энантиомер) в THF (8,0 мл) добавляют 2 M водный гидроксид натрия (1,1 мл, 2,2 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 2 M водной соляной кислоты (1,1 мл, 2,2 ммоль). Смесь экстрагируют с DCM, и органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат и летучие вещества удаляют с получением 297 мг (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,80 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,92 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,75 (2H, к, J=8,5 Гц), 4,53 (1H, J=19,8 Гц), 2,21 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают, MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+, 394 (M-H)-.
[0233]
Промежуточное соединение-48: 2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
[0234]
<Стадия-1>: метил 2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (236 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (280 мг, 0,76 ммоль, промежуточное соединение-5, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,02 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,43 (1H, с), 6,13 (1H, тт, J=55,7, 4,4 Гц), 5,76 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,81 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,53 (2H, тд, J=13,9, 4,4 Гц), 4,46 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,03 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+, 390 (M-H)-.
[0235]
<Стадия-2>: 2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер) (промежуточное соединение-48)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (200 мг, белое твердое вещество) из метил 2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (236 мг, 0,60 ммоль, стадия-1, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,86 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,93 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,39 (1H, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 5,50 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,87 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,62-4,47 (3H, м), 2,16 (3H, с), 1,68 (3H, д, J=7,3 Гц), сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают, MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+, 376 (M-H)-.
[0236]
Промежуточное соединение-49: 4-амино-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он гидрохлорид
[0237]
<Стадия-1>: N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (200 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,42 ммоль, промежуточное соединение-4) аналогично примеру-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,43 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,31 (1H, ушир. с), 7,93 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,63 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,13 (1H, тт, J=53,5, 4,4 Гц), 4,71 (2H, с), 4,57-4,52 (4H, м), 2,22 (3H, с), 2,17 (3H, с), MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+, 375 (M-H)-.
[0238]
<Стадия-2>: 4-амино-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он гидрохлорид (промежуточное соединение-49)
В раствор N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (200 мг, 0,54 ммоль, стадия-1) в THF (5,0 мл) добавляют водную соляную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют с получением 220 мг (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,64 (2H, ушир. с), 8,07 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,98 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,09 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,37 (1H, тт, J=54,9, 3,5 Гц), 4,69 (2H, с), 4,55 (2H, тд, J=15,0, 3,7 Гц), 4,35 (2H, с), 2,13 (3H, с), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+, 333 (M-H)-.
[0239]
Промежуточное соединение-50: 4-амино-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (64 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (65 мг, 0,17 ммоль, пример-35, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-49.
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+, 347 (M-H)-.
[0240]
Промежуточное соединение-51: 4-амино-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (44 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (44 мг, 0,10 ммоль, пример-61, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-49.
MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+, 385 (M-H)-.
[0241]
Промежуточное соединение-52: 4-амино-2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (127 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (120 мг, 0,31 ммоль, пример-126, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-49.
MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+, 346 (M-H)-.
[0242]
Промежуточное соединение-53: 4-(аминометил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
[0243]
<Стадия-1>: 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбонитрил (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (200 мг, 0,52 ммоль, промежуточное соединение-2, один энантиомер), цианида цинка (300 мг, 1,56 ммоль) и комплекса дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) и дихлорметан (42 мг, 0,052 ммоль) в DMF (5 мл) нагревают при 150°C в течение 30 мин микроволновым излучением. Смесь фильтруют через подушку Celite™. Подушку Celite™ промывают водой и EtOAc. Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (3:1), с получением 160 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,88 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,96 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,45 (1H, с), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,77 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,61 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,26 (1H, д, J=17,9 Гц), 2,24 (3H, с), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+.
[0244]
<Стадия-2>: 4-(аминометил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер) (промежуточное соединение-53)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (110 мг, бесцветное масло) из 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбонитрила (150 мг, 0,39 ммоль, стадия-1, один энантиомер) аналогично стадии-5 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,44 (1H, с), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,75 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,47 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,11 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,03 (2H, с), 2,21 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=7,0 Гц) (сигнал, обусловленный NH2, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
[0245]
Промежуточное соединение-54: 4-хлор-2-((6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (130 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (180 мг, 0,64 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метанамина (140 мг, 0,64 ммоль, амин-18) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,73-7,67 (2H, м), 7,12-7,08 (4H, м), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,78 (2H, с), 4,34 (2H, с), MS (ESI) m/z: 370 (M+H)+.
[0246]
Промежуточное соединение-55: 4-хлор-2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (120 мг, твердое вещество коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (100 мг, 0,36 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (120 мг, 0,43 ммоль, амин-39, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
[0247]
Промежуточное соединение-56: 4-хлор-2-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (140 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,73 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (240 мг, 0,86 ммоль, амин-40, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
[0248]
Промежуточное соединение-57: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (160 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,73 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (290 мг, 0,86 ммоль, амин-41, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+.
[0249]
Промежуточное соединение-58: 4-хлор-2-(1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 48% (290 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (400 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (410 мг, 1,6 ммоль, амин-42, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,69 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,51 (2H, дд, J=9,5, 5,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,10 (2H, дд, J=8,4, 8,4 Гц), 5,72 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,38 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,06 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,35 (3H, с), 1,70 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
[0250]
Промежуточное соединение-59: 4-хлор-2-(1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (270 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (400 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (260 мг, 0,87 ммоль, амин-43, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,40 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,08 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,34 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
[0251]
Промежуточное соединение-60: 4-хлор-2-(1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (190 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (220 мг, 0,79 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (260 мг, 0,87 ммоль, амин-44, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J=19,1, 8,8 Гц), 7,02-6,96 (1H, м), 6,89-6,85 (1H, м), 5,75 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,36 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,09 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,33 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[0252]
Промежуточное соединение-61: 4-хлор-2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (160 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (200 мг, 0,72 ммоль, амин-45, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,34 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,24 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,64 (2H, с), 5,84 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,46 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,12 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,58 (3H, с), 1,80 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
[0253]
Промежуточное соединение-62: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (220 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (260 мг, 0,93 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 5-(1-аминоэтил)-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина гидрохлорида (250 мг, 0,93 ммоль, амин-46, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,07 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,27 (1H, с), 5,69 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,42-4,20 (4H, м), 4,06 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,13 (3H, с), 1,70 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
[0254]
Промежуточное соединение-63: 2-хлор-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид (один энантиомер)
В раствор 4-амино-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (230 мг, 0,63 ммоль, пример-17, один энантиомер) и пиридина (250 мг, 3,1 ммоль) в DCM (5 мл) добавляют 2-хлорацетилхлорид (89 мг, 0,79 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, и смесь разводят водой. Смесь экстрагируют с DCM. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (3:1 до 1:1), с получением 270 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,79 (1H, ушир. с), 8,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,44 (1H, с), 5,74 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,78-4,68 (3H, м), 4,28-4,21 (3H, м), 3,61 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
[0255]
Промежуточное соединение-64: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (200 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (240 мг, 0,79 ммоль, амин-47, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,54 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,85 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,47 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,13 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,58 (3H, с), 1,81 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
[0256]
Промежуточное соединение-65: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (210 мг, масло коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (200 мг, 0,72 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорида (230 мг, 0,86 ммоль, амин-48, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,37 (1H, с), 5,77 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,98-4,86 (2H, м), 4,61 (2H, с), 2,28 (3H, с), 1,86 (3H, д, J=7,4 Гц), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
[0257]
Промежуточное соединение-66: 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (320 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (300 мг, 1,1 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (330 мг, 1,1 ммоль, амин-49, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,11 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,20 (1H, с), 5,69 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,54 (2H, с), 4,42 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,26 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
[0258]
Промежуточное соединение-67: 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% (170 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (250 мг, 0,90 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метанамина гидрохлорида (230 мг, 0,90 ммоль, амин-50) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,39 (1H, с), 5,01 (2H, с), 4,93 (1H, к, J=8,3 Гц), 4,58 (2H, с), 2,28 (3H, с), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
[0259]
Промежуточное соединение-68: 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (360 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (350 мг, 1,3 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина (410 мг, 1,3 ммоль, амин-51) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,97 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,44 (1H, с), 5,99 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 4,78-4,70 (4H, м), 4,32 (2H, с), 2,19 (3H, с), MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+.
[0260]
Промежуточное соединение-69: 4-хлор-2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (360 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (350 мг, 1,3 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метанамина гидрохлорида (410 мг, 1,3 ммоль, амин-52) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,08 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,17 (1H, с), 6,11 (1H, тт, J=54,6, 4,0 Гц), 4,86 (2H, с), 4,52 (2H, с), 4,27 (2H, тд, J=13,0, 3,9 Гц), 2,24 (3H, с), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
[0261]
Промежуточное соединение-70: 4-хлор-2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (520 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (600 мг, 2,2 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (480 мг, 2,2 ммоль, амин-53) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,75-7,74 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,46 (1H, т, J=2,2 Гц), 4,86 (2H, с), 4,38 (2H, с), 2,57 (3H, с), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
[0262]
Промежуточное соединение-71: 4-хлор-2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (300 мг, масло бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (250 мг, 0,90 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорида (250 мг, 0,90 ммоль, амин-54) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,0, 2,2 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,76 (2H, с), 4,40 (2H, к, J=8,1 Гц), 4,33 (2H, с), MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.
[0263]
Промежуточное соединение-72: 4-хлор-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (300 мг, твердое вещество коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (270 мг, 0,96 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этанамина гидрохлорида (260 мг, 0,96 ммоль, амин-55, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,99 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,71 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,80-4,68 (2H, м), 4,62 (2H, с), 2,51 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
[0264]
Промежуточное соединение-73: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (340 мг, масло коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (390 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (374 мг, 1,4 ммоль, амин-56, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,50 (2H, т, J=11,7 Гц), 4,40 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,06 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,21 (3H, с), 1,80-1,68 (6H, м), MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
[0265]
Промежуточное соединение-74: 4-хлор-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 22% (42 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (170 мг, 0,61 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорида (230 мг, 0,51 ммоль, амин-57) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-1.
MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+.
[0266]
Промежуточное соединение-75: 4-хлор-2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (120 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (130 мг, 0,48 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорида (130 мг, 0,48 ммоль, амин-58) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,08 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,15 (1H, с), 4,85 (2H, с), 4,51 (2H, с), 4,29 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,75-2,57 (2H, м), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
[0267]
Промежуточное соединение-76: 4-хлор-2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (360 мг, твердое вещество коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (390 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (350 мг, 1,4 ммоль, амин-59, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,53 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,11 (1H, с), 7,67 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,21 (1H, с), 6,11 (1H, тт, J=54,9 и 3,9 Гц), 5,68 (1H, к, J=7,1 Гц), 1,98 (2H, с), 4,27 (2H, тд, J=13,0 и 3,9 Гц), 2,25 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[0268]
Промежуточное соединение-77: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 53% (420 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (580 мг, 1,8 ммоль, амин-60, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,72-7,70 (2H, м), 6,06 (1H, тт, J=53,1, 4,8 Гц), 5,26 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,77 (2H, т, J=12,1 Гц), 4,44 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,10 (1H, д, J=17,6 Гц), 1,76 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
[0269]
Промежуточное соединение-78: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (450 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (480 мг, 1,8 ммоль, амин-61, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,75 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,61 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,43 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,10 (1H, д, J=17,6 Гц), 2,74-2,59 (2H, м), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[0270]
Промежуточное соединение-79: 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% (400 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (470 мг, 1,7 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (460 мг, 1,6 ммоль, амин-62, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,58 (1H, д, 5,1 Гц), 8,24 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,25 (1H, с), 5,48 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,71 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,50 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,31 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,88-2,70 (1H, м), 2,15 (3H, с), 1,64 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.
[0271]
Промежуточное соединение-80: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (1200 мг, бесцветное аморфное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (1000 мг, 3,6 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (1030 мг, 3,6 ммоль, амин-63, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,72-7,69 (2H, м), 5,75 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,54 (2H, т, J=11,7 Гц), 4,43 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,10 (1H, д, J=18,3 Гц), 1,83-1,71 (6H, м), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
[0272]
Промежуточное соединение-81: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (560 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (460 мг, 1,6 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (440 мг, 1,6 ммоль, амин-64, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+.
[0273]
Промежуточное соединение-82: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 44% (240 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (370 мг, 1,3 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (450 мг, 1,3 ммоль, амин-65, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,56 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,73-7,71 (2H, м), 5,81 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,90 (2H, с), 4,46 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,12 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,01 (2H, к, J=8,6 Гц), 1,79 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[0274]
Промежуточное соединение-83: 4-хлор-2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (580 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)метанамина гидрохлорида (430 мг, 1,8 ммоль, амин-66) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,20-7,10 (2H, м), 6,79-6,74 (1H, м), 6,10 (1H, тт, J=54,9 и 4,4 Гц), 4,73 (2H, с), 4,29 (2H, с), 4,18 (2H, тд, J=13,2 и 3,7 Гц), 2,22 (3H, с), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
[0275]
Промежуточное соединение-84: 4-хлор-2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (560 мг, бесцветное твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метанамина гидрохлорида (460 мг, 1,8 ммоль, амин-67) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,01 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,86 (2H, с), 4,75 (2H, к, J=8,3 Гц), 4,59 (2H, с), 2,52 (3H, с), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
[0276]
Промежуточное соединение-85: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 35% (230 мг, масло бледно-коричневого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (430 мг, 1,8 ммоль, амин-68, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,75-7,65 (2H, м), 7,65 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,45 (1H, т, J=2,2 Гц), 5,85 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,46 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,12 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,58 (3H, с), 1,80 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
[0277]
Промежуточное соединение-86: 2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
[0278]
<Стадия-1>: этил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (200 мг, 0,49 ммоль, промежуточное соединение-9, один энантиомер), ацетата палладия(II) (33 мг, 0,15 ммоль, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (20 мг, 0,049 ммоль) и триэтиламина (150 мг, 1,5 ммоль) в DMF/EtOH (2:1, 14 мл) нагревают при 100°C в течение ночи в атмосфере монооксида углерода. Смесь разводят водой и фильтруют через подушку Celite™. Подушку Celite™ промывают смешанным растворителем EtOAc/толуол (2:1). Фильтрат промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Органический слой фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (1:1 до 1:2), с получением 160 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,94 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,77 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,87-4,76 (3H, м), 4,55-4,46 (3H, м), 1,76 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,47 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
[0279]
<Стадия-2>:
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 100% (150 мг, твердое вещество желтого цвета) из этил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (160 мг, 0,36 ммоль, стадия-1, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[0280]
Промежуточное соединение-87: 2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
[0281]
<Стадия-1>: этил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (440 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (600 мг, 1,5 ммоль, промежуточное соединение-17, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,94 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,15 (1H, тт, J=55,3 и 4,3 Гц), 5,77 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,84 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,64-4,46 (5H, м), 1,76 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,4 Гц), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[0282]
<Стадия-2>: 2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (310 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (440 мг, 1,0 ммоль, стадия-1, один энантиомер) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,84 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 6,40 (1H, тт, J=54,2, 3,4 Гц), 5,52-5,44 (1H, м), 4,89 (1H, д, J=19,0 Гц), 4,69-4,58 (3H, м), 1,69 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
[0283]
Промежуточное соединение-88: 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
[0284]
<Стадия-1>: этил 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (390 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (620 мг, 1,7 ммоль, промежуточное соединение-41) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,93 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,96 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,16-7,12 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,76 (2H, с), 4,69 (2H, с), 4,49 (2H, к, J=7,3 Гц), 4,34 (2H, к, J=8,0 Гц), 2,24 (3H, с), 1,45 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+.
[0285]
<Стадия-2>: 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (350 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (390 мг, 1,0 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,85 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,92 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,18-7,14 (2H, с), 7,03-7,00 (1H, м), 4,76-4,64 (6H, м), 2,14 (3H, с), MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
[0286]
Промежуточное соединение-89: 2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
[0287]
<Стадия-1>: этил 2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (380 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (580 мг, 1,6 ммоль, промежуточное соединение-83) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,93 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,96 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,16-7,12 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,10 (1H, тд, J=54,9 и 4,4 Гц), 4,76 (2H, с), 4,69 (2H, с), 4,49 (2H, к, J=6,6 Гц), 4,17 (2H, тд, J=13,2 и 4,4 Гц), 2,22 (3H, с), 1,45 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.
[0288]
<Стадия-2>: 2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (350 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (390 мг, 1,0 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
[0289]
Промежуточное соединение-90: 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
[0290]
<Стадия-1>: этил 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (560 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (850 мг, 2,3 ммоль, промежуточное соединение-3) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,94 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,97-7,55 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,80-4,71 (6H, м), 4,54-4,47 (2H, к, J=7,1 Гц), 2,20 (3H, с), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
[0291]
<Стадия-2>: 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (450 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (550 мг, 1,3 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,84 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,98 (2H, к, J=9,3 Гц), 4,73 (2H, с), 4,70 (2H, с), 2,14 (3H, с), MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
[0292]
Промежуточное соединение-91: фенил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (50 мг, 0,13 ммоль, промежуточное соединение-2, один энантиомер), фенилформиата (32 мг, 0,26 ммоль, один энантиомер), ацетата палладия (II) (0,87 мг, 0,039 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (9,0 мг, 0,016 ммоль) в MeCN (1,0 мл) нагревают при 80°C в течение ночи (T. Ueda et al., Org. Lett., 2012, 14, 3100-3103). Смесь разводят водой и экстрагируют с использованием EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (2:1 до 1:2), с получением 45 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 7,50-7,43 (3H, м), 7,34-7,20 (3H, м), 5,77 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,84 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,74 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,48 (1H, д, J=19,8 Гц), 2,20 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
[0293]
Промежуточное соединение-92: 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
[0294]
<Стадия-1>: этил 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (320 мг, масло коричневого цвета) из 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (500 мг, 1,3 ммоль, промежуточное соединение-24) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,96 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,97 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,86-4,75 (6H, м), 4,51 (2H, к, J=7,1 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+.
[0295]
<Стадия-2>: 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 100% (300 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (320 мг, 0,75 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,83 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,08-8,06 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,86-4,77 (6H, м), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
[0296]
Промежуточное соединение-93: этил 2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (220 мг, бесцветное твердое вещество) из 4-хлор-2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (290 мг, 0,74 ммоль, промежуточное соединение-61, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,95 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,64 (1H, с), 5,86 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,87 (1H, д, J=19,0 Гц), 4,55-4,47 (3H, м), 2,56 (3H, с), 1,81 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[0297]
Промежуточное соединение-94: этил 2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (250 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (300 мг, 0,70 ммоль, промежуточное соединение-64, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,95 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,53 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,97 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,89 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,97 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,88 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,56-4,47 (3H, м), 2,57 (3H, с), 1,83 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
[0298]
Промежуточное соединение-95: фенил 2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% (120 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,40 ммоль, промежуточное соединение-66, один энантиомер) и фенилформиата (95 мг, 0,78 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,99 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,07 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,50-7,45 (2H, м), 7,35-7,18 (4H, м), 5,72 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,96 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,88 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,39 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,25 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
[0299]
Промежуточное соединение-96: фенил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (37 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (58 мг, 0,15 ммоль, промежуточное соединение-65, один энантиомер) и фенилформиата (37 мг, 0,30 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,50-7,42 (2H, м), 7,36-7,20 (4H, м), 5,79 (1H, к, J=7,3 Гц), 5,00 (1H, с), 4,98 (1H, с), 4,93-4,82 (2H, м), 2,27 (3H, с), 1,86 (3H, д, J=7,4 Гц), MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
[0300]
Промежуточное соединение-97: фенил 2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (220 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (230 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение-39) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,48-7,42 (2H, м), 7,37-7,18 (7H, м), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,13 (1H, тт, J=54,9 и 3,4 Гц), 4,77 (1H, с), 4,73 (1H, с), 4,22 (2H, тд, J=13,2 и 4,4 Гц), MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+.
[0301]
Промежуточное соединение-98: фенил 2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (210 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (220 мг, 0,57 ммоль, промежуточное соединение-62, один энантиомер) и фенилформиата (140 мг, 1,1 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,00 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,48-7,40 (2H, м), 7,34-7,20 (4H, м), 5,72 (1H, к, J=7,4 Гц), 4,65 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,49 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,39 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,30-4,20 (2H, м), 2,10 (3H, с), 1,70 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
[0302]
Промежуточное соединение-99: фенил 2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (180 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (300 мг, 0,76 ммоль, промежуточное соединение-71) и фенилформиата (190 мг, 1,5 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,48-7,19 (7H, м), 6,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,78 (2H, с), 4,74 (2H, с), 4,39 (2H, к, J=8,1 Гц), MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
[0303]
Промежуточное соединение-100: фенил 2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (300 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (280 мг, 0,79 ммоль, промежуточное соединение-4) и фенилформиата (190 мг, 1,5 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,48-7,43 (3H, м), 7,34-7,21 (3H, м), 6,12 (1H, тт, J=55,3 и 4,0 Гц), 4,75 (2H, с), 4,73 (2H, с), 4,52 (2H, тд, J=13,6 и 4,2 Гц), 2,18 (3H, с), MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
[0304]
Промежуточное соединение-101: фенил 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (220 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (230 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение-13) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,35-7,22 (4H, м), 6,15 (1H, тт, J=55,3 и 4,2 Гц), 4,78 (2H, с), 4,76 (2H, с), 4,58 (2H, тд, J=13,4 и 4,1 Гц), MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
[0305]
Промежуточное соединение-102: фенил 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (130 мг, бесцветное твердое вещество) из 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (170 мг, 0,46 ммоль, промежуточное соединение-67) и фенилформиата (110 мг, 0,91 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,48-7,22 (6H, м), 5,05 (2H, с), 4,98 (2H, с), 4,95-4,80 (2H, м), 2,27 (3H, с), MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+.
[0306]
Промежуточное соединение-103: фенил 2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (250 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (270 мг, 0,72 ммоль, промежуточное соединение-84) и фенилформиата (180 мг, 1,4 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 7,49-7,44 (2H, м), 7,35-7,25 (3H, м), 4,96 (2H, с), 4,89 (2H, с), 4,74 (2H, к, J=8,3 Гц), 2,48 (3H, с).
[0307]
Промежуточное соединение-104: фенил 2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (90 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (100 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение-42, один энантиомер) и фенилформиата (64 мг, 0,52 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,00 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,49-7,42 (2H, м), 7,28-7,15 (5H, м), 6,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,4 Гц), 4,80 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,44 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,32 (2H, к, J=8,0 Гц), 2,22 (3H, с), 1,69 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+.
[0308]
Промежуточное соединение-105: фенил 2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (60 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (100 мг, 0,27 ммоль, промежуточное соединение-28, один энантиомер) и фенилформиата (67 мг, 0,61 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+.
[0309]
Промежуточное соединение-106: фенил 2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
[0310]
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (50 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (70 мг, 0,17 ммоль, промежуточное соединение-29, один энантиомер) и фенилформиата (42 мг, 0,35 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+.
[0311]
Промежуточное соединение-107: фенил 2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 70% (86 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (100 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение-25, один энантиомер) и фенилформиата (63 мг, 0,52 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
[0312]
Промежуточное соединение-108: фенил 2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (220 мг, масло желтого цвета) из 4-хлор-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение-68) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+.
[0313]
Промежуточное соединение-109: фенил 2-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% (154 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (220 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение-85, один энантиомер) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,05 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,73 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,45 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,34-7,22 (3H, м), 6,44 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,46 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,90 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,55 (1H, д, J=19,1 Гц), 2,56 (3H, с), 1,80 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
[0314]
Промежуточное соединение-110: фенил 2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (130 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,40 ммоль, промежуточное соединение-74) и фенилформиата (99 мг, 0,81 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,06-8,04 (2H, м), 7,46 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,34-7,23 (3H, м), 7,17 (1H, с), 4,90 (2H, с), 4,89 (2H, с), 4,41 (2H, к, J=7,8 Гц), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.
[0315]
Промежуточное соединение-111: фенил 2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (200 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (240 мг, 0,68 ммоль, промежуточное соединение-69) и фенилформиата (170 мг, 1,4 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,05-8,04 (2H, м), 7,45 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,34-7,23 (3H, м), 7,15 (1H, с), 6,10 (1H, тт, J=54,9 и 3,9 Гц), 4,89 (4H, м), 4,25 (2H, тт, J=12,6 и 3,9 Гц), 2,23 (3H, с), MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
[0316]
Промежуточное соединение-112: фенил 2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (240 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,74 ммоль, промежуточное соединение-70) и фенилформиата (180 мг, 1,5 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,04 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,31 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,45 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,34-7,22 (3H, м), 6,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,87 (2H, с), 4,79 (2H, с), 2,55 (3H, с), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[0317]
Промежуточное соединение-113: фенил 2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (130 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,39 ммоль, промежуточное соединение-72, один энантиомер) и фенилформиата (95 мг, 0,78 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,00 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,02-8,00 (2H, м), 7,48 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,36-7,27 (3H, м), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 5,01 (2H, с), 4,73 (2H, к, J=8,3 Гц), 2,47 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+.
[0318]
Промежуточное соединение-114: фенил 2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (93 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (100 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение-73, один энантиомер) и фенилформиата (64 мг, 0,52 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,04-8,00 (2H, м), 7,48-7,21 (5H, м), 5,76 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,83 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,51-4,43 (4H, м), 2,19 (3H, с), 1,79-1,60 (6H, м), MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
[0319]
Промежуточное соединение-115: фенил 2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 41% (30 мг, белое твердое вещество) из 4-хлор-2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (60 мг, 0,16 ммоль, промежуточное соединение-75) и фенилформиата (38 мг, 0,31 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,06-8,03 (2H, м), 7,48-7,42 (2H, м), 7,34-7,22 (3H, м), 7,13 (1H, с), 4,89 (2H, с), 4,88 (2H, с), 4,27 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,72-2,60 (2H, м), 2,19 (3H, с), MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+.
[0320]
Промежуточное соединение-116: фенил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (310 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,60 ммоль, промежуточное соединение-18, один энантиомер) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04-8,14 (2H, м), 7,48-7,43 (3H, м), 7,35-7,21 (3H, м), 6,17-5,73 (2H, м), 4,84 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,71 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,48 (1H, д, J=19,1 Гц), 2,18 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+.
[0321]
Промежуточное соединение-117: фенил 2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (91 мг, бесцветное твердое вещество) из 4-хлор-2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (100 мг, 0,27 ммоль, промежуточное соединение-76, один энантиомер) и фенилформиата (66 мг, 0,54 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,99 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,06 (1H, с), 8,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,46 (3H, т, J=7,7 Гц), 7,35-7,24 (2H, м), 7,17 (1H, с), 6,09 (2H, тт, J=54,6, 4,0 Гц), 4,97 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,87 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,24 (2H, тд, J=13,0, 3,9 Гц), 2,22 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
[0322]
Промежуточное соединение-118: фенил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 70% (130 мг, масло коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,34 ммоль, промежуточное соединение-77, один энантиомер) и фенилформиата (84 мг, 0,69 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,35-7,22 (3H, м), 6,05 (1H, тт, J=53,1, 4,9 Гц), 5,78 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,93 (1H, д, J=19,0 Гц), 4,75 (2H, т, J=12,1 Гц), 4,52 (1H, д, J=19,1 Гц), 1,75 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 524 (M+H)+.
[0323]
Промежуточное соединение-119: этил 2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (250 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (320 мг, 0,79 ммоль, промежуточное соединение-79, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
[0324]
Промежуточное соединение-120: фенил 2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (230 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение-80, один энантиомер) и фенилформиата (150 мг, 1,2 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,35-7,22 (3H, м), 5,77 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,86 (1H, к, J=19,8 Гц), 4,56-4,48 (3H, м), 1,82-1,70 (6H, м), MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
[0325]
Промежуточное соединение-121: фенил 2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (140 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,36 ммоль, промежуточное соединение-78, один энантиомер) и фенилформиата (87 мг, 0,71 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (2H, т, J=7,7 Гц), 7,35-7,22 (3H, м), 5,77 (1H, к, J=7,1 Гц), 4,86 (1H, к, J=19,1 Гц), 4,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,52 (1H, д, J=19,8 Гц), 2,72-2,58 (2H, м), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+.
[0326]
Промежуточное соединение-122: этил 2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (480 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (450 мг, 1,2 ммоль, промежуточное соединение-81, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
[0327]
Промежуточное соединение-123: гидрохлорид 4-((4-(этилкарбамоил)-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензойной кислоты
[0328]
<Стадия-1>: трет-бутил 4-((4-хлор-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (560 мг, бесцветное масло) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,8 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и трет-бутил 4-(аминометил)-2-метилбензоата (400 мг, 1,8 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,17-7,15 (2H, м), 4,81 (2H, с), 4,30 (2H, с), 2,56 (3H, с), 1,59 (9H, с), MS (ESI) m/z: 371 (M-H) -.
[0329]
<Стадия-2>: фенил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (280 мг, масло коричневого цвета) из трет-бутил 4-((4-хлор-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензоата (250 мг, 0,67 ммоль, стадия-1) и фенилформиата (160 мг, 1,3 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,42 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,33-7,15 (5H, м), 4,82 (2H, с), 4,71 (2H, с), 2,53 (3H, с), 1,78 (9H, с), MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+.
[0330]
<Стадия-3>: трет-бутил 4-((4-(этилкарбамоил)-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (260 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из фенил 2-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилбензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (270 мг, 0,59 ммоль, стадия-2) и этиламина (0,14 мл, 1,8 ммоль, 70% водный раствор) аналогично примеру-435 (способ-G).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,71 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,01 (1H, т, J=5,5 Гц), 7,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,78 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,18-7,16 (2H, м), 4,80 (2H, с), 4,79 (2H, с), 3,48 (2H, квинтет, J=6,8 Гц), 2,53 (3H, с), 1,58 (9H, с), 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
[0331]
<Стадия-4>: гидрохлорид 4-((4-(этилкарбамоил)-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензойной кислоты
Раствор трет-бутил 4-((4-(этилкарбамоил)-1-оксо-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-2(3H)-ил)метил)-2-метилбензоата (260 мг, 0,64 ммоль, стадия-3) в 4 M хлороводороде в диоксане (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют с получением 220 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,98 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,93 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,24-7,13 (3H, м), 6,85 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,80 (2H, с), 4,76 (2H, с), 3,57 (3H, с), 3,50-3,26 (2H, м), 1,11 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
[0332]
Промежуточное соединение-124: 4-хлор-2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (1,39 г, бесцветное масло) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (1,14 г, 4,09 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (994 мг, 4,09 ммоль, амин-70, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,99 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,35 (1H, с), 5,72 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,38 (1H, д, J=18,0 Гц), 4,14 (2H, д, J=7,0 Гц), 4,05 (1H, д, J=18,0 Гц), 2,19 (3H, с), 1,70 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,30-1,23 (1H, м), 0,61-0,55 (2H, м), 0,36-0,31 (2H, м), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[0333]
Промежуточное соединение-125: 4-хлор-2-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (683 мг, бесцветное аморфное вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (500 мг, 1,80 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина (240 мг, 0,86 ммоль, амин-71, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,45-7,40 (3H, м), 7,06 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,1 Гц), 5,36 (2H, с), 4,40 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,07 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,21 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 410 (M-H)-.
[0334]
Промежуточное соединение-126: 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (490 мг, масло желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (460 мг, 1,65 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (500 мг, 1,65 ммоль, амин-72, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60-8,49 (1H, м), 8,12 (1H, с), 7,75-7,64 (1H, м), 7,19 (1H, с), 6,03 (1H, тт, J=53,1, 4,4 Гц), 5,69 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,61-4,35 (4H, м), 2,24 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+.
[0335]
Промежуточное соединение-127: 4-хлор-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (321 мг, бесцветное масло) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (344 мг, 1,24 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (300 мг, 1,24 ммоль, амин-73, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,53 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,08 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,13 (1H, с), 5,68 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,54-4,42 (2H, м), 3,89 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,23 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,36-1,22 (1H, м), 0,70-0,57 (2H, м), 0,40-0,33 (2H, м), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[0336]
Промежуточное соединение-128: 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 35% (263 мг, масло желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (561 мг, 2,02 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этанамина (457 мг, 2,02 ммоль, амин-74, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,47-3,97 (4H, м), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,42-1,30 (1H, м), 0,70-0,54 (2H, м), 0,42-0,31 (2H, м), MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
[0337]
Промежуточное соединение-129: 4-хлор-2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (431 мг, масло бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (574 мг, 2,06 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорида (500 мг, 2,06 ммоль, амин-75, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,71 (1H, к, J=6,9 Гц), 5,19 (1H, квинтет, J=7,5 Гц), 4,38 (1H, д, J=17,7 Гц), 4,06 (1H, д, J=17,7 Гц), 2,55-2,38 (2H, м), 2,22-2,05 (2H, м), 2,17 (3H, с), 1,90-1,55 (2H, м), 1,70 (3H, д, J=7,4 Гц), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[0338]
Промежуточное соединение-130: 4-хлор-2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (585 мг, масло желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (522 мг, 1,88 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (500 мг, 1,88 ммоль, амин-76, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,09 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,18 (1H, с), 5,69 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,54 (2H, с), 4,18 (2H, т, J=11,4 Гц), 2,24 (3H, с), 1,78 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,73 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
[0339]
Промежуточное соединение-131: 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (612 мг, масло оранжевого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (605 мг, 2,17 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорида (600 мг, 1,98 ммоль, амин-77, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,36 (1H, с), 5,99 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 5,83-5,74 (1H, м), 4,92 (2H, т, J=13,9 Гц), 4,61 (2H, с), 2,26 (3H, с), 1,86 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
[0340]
Промежуточное соединение-132: 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (712 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (687 мг, 2,47 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорида (600 мг, 2,24 ммоль, амин-78, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,67 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,33 (1H, с), 5,80-5,73 (1H, м), 4,76-4,55 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,85 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,76 (3H, т, J=18,3 Гц), MS (ESI) m/z: 383 (M+H)+.
[0341]
Промежуточное соединение-133: 4-хлор-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (527 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (516 мг, 1,85 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорида (550 мг, 1,85 ммоль, амин-79, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,53 (1H, д, J=4,9 Гц), 8,15 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,45-7,34 (2H, м), 7,17 (1H, с), 7,15-7,03 (2H, м), 5,69 (1H, к, J=7,0 Гц), 5,11 (2H, с), 4,53 (2H, с), 2,24 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
[0342]
Промежуточное соединение-134: 4-хлор-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (562 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (550 мг, 2,15 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорида (550 мг, 2,15 ммоль, амин-80, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 8,56 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,9 Гц), 7,28-7,14 (3H, м), 5,76 (1H, к, J=6,9 Гц), 4,40 (1H, д, J=18,1 Гц), 4,06 (1H, д, J=18,1 Гц), 2,32 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=8,1 Гц), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
[0343]
Промежуточное соединение-135: 4-хлор-2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (437 мг, масло желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (419 мг, 1,51 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорида (400 мг, 1,51 ммоль, амин-81, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,20-7,14 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,36 (1H, д, J=18,0 Гц), 4,10 (2H, т, J=11,0 Гц), 4,01 (1H, д, J=18,0 Гц), 2,24 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=19,1 Гц), 1,69 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
[0344]
Промежуточное соединение-136: 4-хлор-2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (228 мг, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (212 мг, 0,76 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорида (211 мг, 0,76 ммоль, амин-82) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,72 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,74 (2H, с), 4,33 (2H, с), 3,31-3,26 (4H, м), 2,26 (3H, с), 2,19-2,05 (4H, м), MS (ESI) m/z: 393 (M+H)+.
[0345]
Промежуточное соединение-137: 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (513 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (666 мг, 2,39 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорида (600 мг, 2,17 ммоль, амин-83, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,50 (1H, с), 7,32 (2H, с), 5,78 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,43 (1H, д, J=17,6 Гц), 4,09 (1H, д, J=17,6 Гц), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 391 (M+H)+.
[0346]
Промежуточное соединение-138: фенил 2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 45% (275 мг, белое твердое вещество) из 4-хлор-2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (492 мг, 1,37 ммоль, промежуточное соединение-124, один энантиомер) и фенилформиата (336 мг, 1,37 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,95 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,57 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,50-7,45 (2H, м), 7,34-7,28 (3H, м), 5,48 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,92 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,53 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,08 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,11 (3H, с), 1,65 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,26-1,16 (1H, м), 0,53-0,47 (2H, м), 0,31-0,26 (2H, м), MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+.
[0347]
Промежуточное соединение-139: фенил 2-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (287 мг, масло коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (276 мг, 0,67 ммоль, промежуточное соединение-125, один энантиомер) и фенилформиата (164 мг, 1,34 ммоль) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,04-8,03 (2H, м), 7,48-7,40 (5H, м), 7,34-7,21 (3H, м), 7,04 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,1 Гц), 5,34 (2H, с), 4,83 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,49 (1H, д, J=19,8 Гц), 2,18 (3H, с), 1,72 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.
[0348]
Промежуточное соединение-140: этил 2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (333 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (370 мг, 0,89 ммоль, промежуточное соединение-126, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,10 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,19 (1H, с), 6,03 (1H, тт, J=53,1, 4,4 Гц), 5,71 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,94 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,84 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,52 (2H, к, J=7,3 Гц), 4,42 (2H, т, J=11,6 Гц), 2,23 (3H, с), 1,76 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,48 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
[0349]
Промежуточное соединение-141: этил 2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (167 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (206 мг, 0,58 ммоль, промежуточное соединение-127, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,90 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,07 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,13 (1H, с), 5,70 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,92 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,79 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,51 (2H, к, J=7,0 Гц), 3,88 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,22 (3H, с), 1,74 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35-1,17 (1H, м), 0,70-0,54 (2H, м), 0,42-0,33 (2H, м), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
[0350]
Промежуточное соединение-142: этил 2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (125 мг, белое аморфное) из 4-хлор-2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (164 мг, 0,43 ммоль, промежуточное соединение-128, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,93 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,82 (1H, д, J=19,2 Гц), 4,50 (2H, к, J=7,0 Гц), 4,49 (1H, д, J=19,2 Гц), 4,21 (2H, д, J=7,0 Гц), 1,74 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,38-1,23 (1H, м), 0,71-0,54 (2H, м), 0,42-0,31 (2H, м), MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
[0351]
Промежуточное соединение-143: этил 2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (296 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (317 мг, 0,89 ммоль, промежуточное соединение-129, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,92 (1H, д, J=4,7 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,73 (1H, к, J=7,3 Гц), 5,18 (1H, квинтет, J=7,3 Гц), 4,79 (1H, д, J=19,2 Гц), 4,49 (2H, к, J=7,0 Гц), 4,46 (1H, д, J=19,2 Гц), 2,53-2,36 (2H, м), 2,20-2,01 (2H, м), 2,15 (3H, с), 1,92-1,53 (2H, м), 1,72 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
Промежуточное соединение-144: этил 2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (352 мг, твердое вещество желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (465 мг, 1,22 ммоль, промежуточное соединение-130, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,08 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,17 (1H, с), 5,71 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,93 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,82 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,52 (2H, к, J=7,0 Гц), 4,17 (2H, т, J=11,4 Гц), 2,23 (3H, с), 1,78 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,75 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
[0352]
Промежуточное соединение-145: фенил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (440 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (450 мг, 1,08 ммоль, промежуточное соединение-131, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,01 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,49-7,47 (2H, м), 7,44-7,22 (4H, м), 5,98 (1H, тт, J=53,5, 3,7 Гц), 5,83-5,76 (1H, м), 5,04 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,96 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,90 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,25 (3H, с), 1,86 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+.
[0353]
Промежуточное соединение-146: фенил 2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (380 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (450 мг, 1,18 ммоль, промежуточное соединение-132, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,00 (1H, д, J =5,1 Гц), 8,00 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,49-7,44 (2H, м), 7,34-7,23 (4H, м), 5,78 (1H, к, J=6,6 Гц), 5,04 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,96 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,64 (2H, т, J=12,1 Гц), 2,25 (3H, с), 1,85 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,75 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+.
[0354]
Промежуточное соединение-147: этил 2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (470 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (407 мг, 0,99 ммоль, промежуточное соединение-133, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=4,7 Гц), 8,14 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,51-7,33 (2H, м), 7,15 (1H, с), 7,13-7,03 (2H, м), 5,71 (1H, к, J=7,0 Гц), 5,09 (2H, с), 4,92 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,80 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,51 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,23 (3H, с), 1,74 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
[0355]
Промежуточное соединение-148: фенил 2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (202 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 4-хлор-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,67 ммоль, промежуточное соединение-134, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,01 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,35-7,18 (6H, м), 5,79 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,84 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,48 (1H, д, J=19,0 Гц), 2,29 (3H, с), 1,71 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+.
[0356]
Промежуточное соединение-149: этил 2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (309 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (330 мг, 0,87 ммоль, промежуточное соединение-135, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,23-7,17 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=7,7 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,77 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,49 (2H, к, J=7,0 Гц), 4,42 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,09 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,23 (3H, с), 1,78 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,71 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,45 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+.
[0357]
Промежуточное соединение-150: фенил 2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (196 мг, твердое вещество оранжевого цвета) из 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (250 мг, 0,64 ммоль, промежуточное соединение-137, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,49-7,44 (3H, м), 7,35-7,22 (5H, м), 5,79 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,86 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,50(1H, д, J=19,8 Гц), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+.
[0358]
Промежуточное соединение-151: этил 2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (141 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (150 мг, 0,38 ммоль, промежуточное соединение-136) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,94 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,76 (2H, с), 4,72 (2H, с), 4,50 (2H, к, J=7,3 Гц), 3,30-3,24 (4H, м), 2,25 (3H, с), 2,18-2,04 (4H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+.
[0359]
Промежуточное соединение-152: 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (742 мг, масло бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (644 мг, 2,31 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина (500 мг, 2,31 ммоль, амин-84) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,96 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,42 (1H, с), 4,74 (2H, с), 4,50 (2H, т, J=11,9 Гц), 4,36 (2H, с), 2,21 (3H, с), 1,74 (3H, т, J=18,4 Гц), MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
[0360]
Промежуточное соединение-153: фенил 2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (400 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-хлор-2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (400 мг, 1,09 ммоль, промежуточное соединение-152) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,02 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,95 (1H, с), 7,5-7,2 (6H, м), 4,75 (2H, с), 4,73 (2H, с), 4,48 (2H, т, J=11,9 Гц), 2,19 (3H, с), 1,73 (3H, т, J=18,4 Гц), MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
[0361]
Промежуточное соединение-154: 2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновая кислота (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (414 мг, белое твердое вещество) из фенил 2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (один энантиомер) (400 мг, 0,95 ммоль, промежуточное соединение-114) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-47.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,03 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,65 (1H, с), 5,48 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,85 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,52 (2H, т, J=12,8 Гц), 4,47 (1H, д, J=19,1 Гц), 2,14 (3H, с), 1,78-1,65 (6H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
[0362]
Промежуточное соединение-155: 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (331 мг, бесцветное масло) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (389 мг, 1,40 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этанамина гидрохлорида (400 мг, 1,40 ммоль, амин-85, один энантиомер) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,25 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,38 (1H, д, J=17,9 Гц), 4,15 (2H, т, J=11,0 Гц), 4,03 (1H, д, J=17,9 Гц), 1,82 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,70 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+.
[0363]
Промежуточное соединение-156: этил 2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (219 мг, бесцветное масло) из 4-хлор-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (236 мг, 0,59 ммоль, промежуточное соединение-155, один энантиомер) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-86.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,93 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,95 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,25 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,79 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,50 (2H, к, J=7,0 Гц), 4,43 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,14 (2H, т, J=11,0 Гц), 1,82 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,72 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+.
[0364]
Промежуточное соединение-158: 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (925 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (945 мг, 3,39 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина (730 мг, 3,08 ммоль, амин-86) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,74-7,69 (2H, м), 4,76 (2H, с), 4,54 (2H, т, J=11,7 Гц), 4,35 (2H, с), 1,77 (3H, т, J=18,3 Гц), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
[0365]
Промежуточное соединение-159: фенил 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (248 мг, масло оранжевого цвета) из 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (300 мг, 0,77 ммоль, промежуточное соединение-158) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,04 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,34-7,21 (3H, м), 4,78 (2H, с), 4,76 (2H, с), 4,53 (2H, т, J=11,7 Гц), 1,76 (3H, т, J=19,0 Гц), MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
[0366]
Промежуточное соединение-160: 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,01 г, белое твердое вещество) из этил 3-(бромметил)-2-хлоризоникотината (917 мг, 3,29 ммоль, стадия-1 промежуточного соединения-1) и (5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина (800 мг, 2,93 ммоль, амин-87) аналогично получению промежуточного соединения-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75-7,70 (2H, м), 6,07 (1H, тт, J=52,7, 2,9 Гц), 4,84-4,71 (4H, м), 4,36 (2H, с), MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
[0367]
Промежуточное соединение-161: этил 2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (840 мг, бесцветное масло) из 4-хлор-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (858 мг, 2,02 ммоль, промежуточное соединение-160) аналогично получению промежуточного соединения-91.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,95 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,07 (1H, с), 7,97 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,72 (1H, с), 6,07 (1H, тт, J=53,5, 4,4 Гц), 4,81-4,73 (6H, м), 4,51 (2H, к, J=7,3 Гц), 1,47 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
[0368]
<Часть о синтезе аминов>
Амин-1: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0369]
<Стадия-1>: 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Смесь 6-хлорникотиновой кислоты (7,0 г, 44,4 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (6,40 мл, 89,0 ммоль) и гидрида натрия (5,33 г, 133,0 ммоль, 60% в масле) в DMA (400 мл) перемешивают при 90°C в течение 21 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь медленно выливают в 2M соляную кислоту (300 мл) и экстрагируют с н-гексаном/EtOAc (1:10, 500 мл). Органический слой промывают 2 M соляной кислотой (300 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением 7,64 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-2) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0370]
<Стадия-2>: N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
Смесь 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (10,4 г, 47,3 ммоль, стадия-1), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (5,08 г, 52,1 ммоль), HOBT (9,59 г, 71,0 ммоль), EDC (13,6 г, 71,0 ммоль) и триэтиламина (26,4 мл, 189 ммоль) в DMA (237 мл) перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (300 мл) и экстрагируют с EtOAc (500 мл). Органический слой промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (300 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1), с получением 6,54 г (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,80 (2H, к, J=8,4 Гц), 3,57 (3H, с), 3,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
[0371]
<Стадия-3>: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
В перемешиваемый раствор N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (6,54 г, 24,8 ммоль, стадия-2) в THF (80 мл) добавляют по каплям 1,06 M бромид метилмагния (46,7 мл, 49,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (100 мл) и экстрагируют с EtOAc (300 мл). Органический слой промывают водой (100 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (1:1), с получением 4,51 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,75 (1H, дд, J=2,6, 0,7 Гц), 8,23 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 0,7 Гц), 4,85 (2H, к, J=8,4 Гц), 2,59 (3H, с), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
[0372]
<Стадия-4>: (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Смесь 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (4,51 г, 20,58 ммоль, стадия-3), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,74 г, 30,9 ммоль) и тетраэтилортотитаната (6,47 мл, 30,9 ммоль) в THF (23 мл) перемешивают при 70°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, туда добавляют борогидрид натрия (2,72 г, 72,0 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Насыщенный водный гидрокарбонат натрия (50 мл) добавляют в реакционную смесь, и смесь перемешивают в течение 10 минут. После фильтрования через подушку Celite™, фильтрат экстрагируют с EtOAc (300 мл). Органический слой промывают водой (100 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1 до 1:1), с получением 6,25 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,11 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,76 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,61-4,50 (1H, м), 3,37 (1H, ушир. с), 1,53 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,31 (9H, с), MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.
[0373]
<Стадия-5>: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Раствор (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (6,15 г, 18,9 ммоль, стадия-4) в 8M соляной кислоте в метаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из н-гексана/EtOAc с получением 4,40 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,63 (2H, ушир. с), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,03 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,02 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,53-4,42 (1H, м), 1,54 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[λ]D 23=-0,96 (c=1,05, метанол)
[0374]
Амин-2: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0375]
<Стадия-1>: 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,27 г, масло желтого цвета) из 6-фтор-5-метилникотиновой кислоты (1,5 г, 9,67 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
[0376]
<Стадия-2>: N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
Смесь 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (2,27 г, 9,67 ммоль, стадия-1), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,04 г, 10,64 ммоль), HBTU (5,50 г, 14,51 ммоль) и триэтиламина (5,39 мл, 38,7 ммоль) в DCM (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (300 мл) и экстрагируют с DCM (500 мл). Органический слой промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (300 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1), с получением 2,03 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,86 (1H, м), 4,82 (2H, к, J=8,4 Гц), 3,60 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
[0377]
<Стадия-3>: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (1,47 г, белое твердое вещество) из N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (2,03 г, 7,31 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 8,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,84 (2H, к, J=8,4 Гц), 2,57 (3H, с), 2,27 (3H, с), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0378]
<Стадия-4>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (1,70 г, бесцветное масло) из 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (1,47 г, 6,32 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,94 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,76 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,56-4,43 (1H, м), 3,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 2,24 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
[0379]
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (1,27 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,70 г, 5,01 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,56 (2H, ушир. с), 8,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,03 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,50-4,28 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0380]
Амин-3: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0381]
<Стадия-1>: метил-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
Смесь 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (3,08 г, 13,1 ммоль, стадия-1 амина-2), йодметана (0,983 мл, 15,72 ммоль) и карбоната калия (5,43 г, 39,3 ммоль) в DMA (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют н-гексаном/EtOAc (1:10, 500 мл). Органический слой промывают 2M соляной кислотой (300 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (5:1), с получением 2,87 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0382]
<Стадия-2>: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол
В перемешиваемый раствор метил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (0,80 г, 3,21 ммоль, стадия-1) в THF (10 мл) медленно добавляют алюмогидрид лития (0,11 г, 3,21 ммоль) при 0°C. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь с осторожностью гасят 25% водным раствором аммиака при 0°C. Затем смесь разводят в DCM (50 мл) и в смесь добавляют целит. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь фильтруют через подушку целита, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,70 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-3) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0383]
<Стадия-3>: 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Смесь (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (0,70 г, 3,18 ммоль, стадия-2) и тионилхлорида (0,46 мл, 6,36 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении, и остаток сушат с получением 0,75 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-4) без дополнительной очистки.
[0384]
<Стадия-4>: 5-(азидометил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Смесь 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,75 г, 3,15 ммоль, стадия-3) и азида натрия (0,41 г, 6,29 ммоль) в DMA (8 мл) перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют н-гексаном/EtOAc (1:10, 50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фракцию концентрируют в вакууме с получением 0,77 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-5) без дополнительной очистки.
[0385]
<Стадия-5>: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Смесь 5-(азидометил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,77 г, 3,12 ммоль, стадия-4) и 10% палладия на углероде (0,1 г) в метаноле (20 мл) энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (0,3 мПа) в течение 3 часов. После фильтрования через подушку целита фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из THF, метанола и н-гексана с получением 0,37 г (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,41 (2H, ушир. с), 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,80 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,02 (2H, к, J=9,2 Гц), 3,96 (2H, с), 2,18 (3H, с), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[0386]
Амин-4: (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
<Стадия-1>: метил-6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (2,99 г, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотиновой кислоты (3,19 г, 14,7 ммоль, стадия-1 амина-5) аналогично стадии-1 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 8,64 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,15 (1H, тт, J=55,8, 4,4 Гц), 4,61 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,91 (3H, с), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0387]
<Стадия-2>: (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,62 г, бесцветное масло) из метил 6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотината (2,99 г, 12,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,14 (1H, тт, J=55,8, 4,0 Гц), 4,62-4,49 (4H, м), 2,22 (3H, с), 1,80 (1H, т, J=5,9 Гц), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
[0388]
<Стадия-3>: 5-(хлорметил)-2-(2,2-дифторэтокси)-3-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,89 г, бесцветное масло) из (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанола (2,62 г, 12,9 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-3.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0389]
<Стадия-4>: 5-(азидометил)-2-(2,2-дифторэтокси)-3-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (2,56 г, бесцветное масло) из 5-(хлорметил)-2-(2,2-дифторэтокси)-3-метилпиридина (2,89 г, 12,9 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,42 (1H, ушир. с), 6,15 (1H, тт, J=55,8, 4,4 Гц), 4,56 (2H, тд, J=13,6, 4,4 Гц), 4,26 (2H, с), 2,24 (3H, с), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
[0390]
<Стадия-5>: (6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (1,77 г, белое твердое вещество) из 5-(азидометил)-2-(2,2-дифторэтокси)-3-метилпиридина (2,56 г, 11,2 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта = 8,40 (2H, ушир. с), 8,11 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,40 (1H, тт, J=54,7, 3,7 Гц), 4,60 (2H, тд, J=15,0, 3,7 Гц), 3,96 (2H, с), 2,18 (3H, с), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
[0391]
Амин-5: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0392]
<Стадия-1>: 6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (1,02 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из 6-фтор-5-метилникотиновой кислоты (1,00 г, 6,45 ммоль) и 2,2-дифторэтанола вместо 2,2,2-трифторэтанола (1,06 г, 12,9 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 13,09 (1H, ушир. с), 8,56 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,42 (1H, тт, J=54,3, 3,7 Гц), 4,66 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[0393]
<Стадия-2>: 6-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,20 г, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотиновой кислоты (1,02 г, 4,70 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,84 (1H, ушир. с), 6,16 (1H, тт, J=55,8, 4,4 Гц), 4,60 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,58 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
[0394]
<Стадия-3>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,99 г, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (1,20 г, 4,61 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,01-8,00 (1H, м), 6,16 (1H, тт, J=55,4, 4,0 Гц), 4,63 (2H, тд, J=13,2, 4,0 Гц), 2,57 (3H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
[0395]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (1,22 г, бесцветное масло) из 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (0,99 г, 4,61 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,97 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,43 (1H, ушир. с), 6,14 (1H, тт, J=55,8, 4,4 Гц), 4,59-4,46 (3H, м), 3,32 (1H, ушир. с), 2,22 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
[0396]
<Стадия-5>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (0,91 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,22 г, 3,80 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) дельта 8,58 (2H, ушир. с), 8,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,82 (1H, ушир. с), 6,40 (1H, тт, J=54,7, 3,3 Гц), 4,60 (2H, тд, J=15,2, 3,3 Гц), 4,42-4,36 (1H, м), 2,19 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
[λ]D 26=+3,09 (c=1,18, метанол)
[0397]
Амин-6: 1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0398]
<Стадия-1>: N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (7,0 г, масло бледно-коричневого цвета) из 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновой кислоты (6,9 г, 27,0 ммоль) и аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,01 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 4,79 (2H, тт, J=12,5, 1,5 Гц), 3,58 (3H, с), 3,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
[0399]
<Стадия-2>: 1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (5,6 г, масло коричневого цвета) из N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида (7,0 г, 24,0 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,76 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,00 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 4,83 (2H, т, J=13,2 Гц), 2,60 (3H, с), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0400]
<Стадия-3>: (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (6,0 г, масло бледно-коричневого цвета) из 1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (5,6 г, 22,2 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,01 (1H, тт, J=53,5, 5,1 Гц), 4,74 (2H, т, J=13,2 Гц), 4,60-4,50 (1H, м), 3,36 (1H, ушир.), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
[0401]
<Стадия-4>: 1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (5,1 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (5,1 г, 16,8 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,62 (2H, ушир. с), 8,33 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,01 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,68 (1H, тт, J=51,3, 5,9 Гц), 4,88 (2H, т, J=14,6 Гц), 4,50-4,30 (1H, м), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц).
[0402]
Амин-7: 1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0403]
<Стадия-1>: 2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Смесь 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (1,0 г, 4,8 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (0,69 мл, 9,5 ммоль) и гидроксида натрия (0,57 г, 14,3 ммоль) в воде (24 мл) перемешивают при 80°C в течение 40 часов. После охлаждения до 0°C смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой (pH 2). Получаемый осадок белого цвета собирают фильтрованием и сушат с получением 1,05 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
[0404]
<Стадия-2>: 2-хлор-5-фтор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (0,36 г, бесцветное масло) из 2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (1,05 г, 3,83 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,46 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,82 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,53 (3H, с), 3,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+.
[0405]
<Стадия-3>: 1-(2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (0,23 г, бесцветное масло) из 2-хлор-5-фтор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (0,36 г, 1,14 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,84 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,86 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,70 (3H, с).
[0406]
<Стадия-4>: 1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
Смесь 1-(2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (0,23 г, 0,86 ммоль, стадия-3) и триэтиламина (0,17 мл, 1,20 ммоль) в этаноле (9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем в смесь добавляют 10% палладий на углероде (0,03 г, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре под баллоном газообразного водорода в течение 5 часов. После фильтрования через подушку целита фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (5:1), с получением 0,15 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,51 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,94 (1H, дд, J=10,3, 1,8 Гц), 4,89 (2H, к, J=8,4 Гц), 2,59 (3H, с).
[0407]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (0,17 г, белое твердое вещество) из 1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (0,15 г, 0,65 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,89 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,44 (1H, дд, J=10,7, 2,2 Гц), 4,82 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,55 (1H, м), 1,52 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,23 (9H, с) (сигнал, обусловленный NH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.
[0408]
<Стадия-6>: 1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (0,13 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,17 г, 0,50 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,52 (2H, ушир. с), 8,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=11,4, 1,8 Гц), 5,11 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,48 (1H, м), 1,51 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
[λ]D 22=-1,11 (c=1,25, метанол)
[0409]
Амин-8: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0410]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (2,88 г, белое твердое вещество) из 5,6-дихлорникотиновой кислоты (4,0 г, 20,8 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
[0411]
<Стадия-2>: 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (2,2 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (2,0 г, 7,8 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,86 (2H, к, J=8,4 Гц), 3,59 (3H, с), 3,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
[0412]
<Стадия-3>: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,71 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (1,91 г, 6,40 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,90 (2H, к, J=8,4 Гц), 2,60 (3H, с), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
[0413]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (0,65 г, белое твердое вещество) из 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (0,8 г, 3,15 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,82 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,59-4,49 (1H, м), 3,36 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+.
[0414]
<Стадия-5>: 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (0,45 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,65 г, 1,81 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,49 (2H, ушир. с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 5,10 (2H, к, J=9,1 Гц), 4,54-4,43 (1H, м), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
[λ]D 23=+5,26 (c=1,28, метанол)
[0415]
Амин-9: 1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0416]
<Стадия-1>: 6-хлор-N,5-диметокси-N-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,41 г, белое твердое вещество) из 6-хлор-5-метоксиникотиновой кислоты (0,35 г, 1,79 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 8,40 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 3,96 (3H, с), 3,59 (3H, с), 3,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
[0417]
<Стадия-2>: 1-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (0,38 г, белое твердое вещество) из 6-хлор-N,5-диметокси-N-метилникотинамида (0,41 г, 1,79 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 8,54 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 3,99 (3H, с), 2,65 (3H, с), MS (ESI) m/z: 186 (M+H)+.
[0418]
<Стадия-3>: 1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
В раствор трет-бутоксида калия (0,22 г, 1,97 ммоль) в THF (7 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтанол (0,09 мл, 1,28 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор 1-(6-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)этанона (0,18 г, 0,99 ммоль, стадия-2) в THF (8 мл) добавляют по каплям в смесь, и получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и экстрагируют с EtOAc (30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1), с получением 0,25 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 8,32 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,90 (2H, к, J=8,4 Гц), 3,94 (3H, с), 2,60 (3H, с), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0419]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (0,29 г, белое твердое вещество) из 1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (0,25 г, 0,99 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,68 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,83 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,62-4,46 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,37 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0420]
<Стадия-5>: 1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (0,23 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,29 г, 0,82 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта = 8,41 (2H, ушир. с), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,69 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,01 (2H, к, J=9,1 Гц), 4,51-4,38 (1H, м), 3,86 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0421]
Амин-10: 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
<Стадия-1>: 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанон
Смесь 1-(4-гидроксифенил)этанона (0,5 г, 3,67 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (0,58 мл, 4,04 ммоль) и карбоната цезия (2,39 г, 7,34 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (10 мл) и экстрагируют с EtOAc (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (10 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме, с получением 0,65 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-2) без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,42 (2H, к, J=7,7 Гц), 2,58 (3H, с), MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.
[0422]
<Стадия-2>: (R)-2-метил-N-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (0,73 г, бесцветное масло) из 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанона (0,65 г, 2,99 ммоль, стадия-1) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта = 7,35-7,28 (2H, м), 6,96-6,88 (2H, м), 4,57-4,46 (1H, м), 4,35 (2H, к, J=8,0 Гц), 3,32 (1H, ушир. с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
[0423]
<Стадия-3>: 1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (0,50 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,73 г, 2,26 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта = 8,43 (2H, ушир. с), 7,48 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,79 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,48-4,31 (1H, м), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
[0424]
Амин-11: (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин
(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин коммерчески доступен.
[0425]
Амин-12: (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0426]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (4,12 г, белое твердое вещество) из 5,6-дихлорникотиновой кислоты (4,00 г, 20,8 ммоль) и 2,2-дифторэтанола вместо 2,2,2-трифторэтанола аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 13,4 (1H, ушир. с), 8,65 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,44 (1H, тт, J=54,3, 3,3 Гц), 4,73 (2H, тд, J=15,0, 3,3 Гц), MS (ESI) m/z: 236 (M-H)-.
[0427]
<Стадия-2>: метил-5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотинат
Тионилхлорид (1,38 мл, 18,9 ммоль) добавляют в раствор 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотиновой кислоты (1,5 г, 6,31 ммоль, стадия-1) в метаноле (100 мл) при 0°C. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После удаления растворителя получают 1,57 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,68 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,44 (1H, тт, J=54,3, 3,3 Гц), 4,74 (2H, тд, J=14,7, 3,3 Гц), 3,86 (3H, с), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0428]
<Стадия-3>: (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (0,87 г, бесцветное масло) из метил 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотината (1,57 г, 6,25 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,16 (1H, тт, J=55,4, 4,4 Гц), 4,65 (2H, д, J=5,5 Гц), 4,60 (2H, тд, J=13,2, 4,0 Гц) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
[0429]
<Стадия-4>: 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Смесь (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (0,87 г, 3,88 ммоль, стадия-3), фталимида (0,63 г, 4,26 ммоль), ди-трет-бутилазодикарбоксилата (2,11 мл, 4,65 ммоль, приблизительно 2,2 моль/л в толуоле) и трифенилфосфина (1,53 г, 5,81 ммоль) в THF (26 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (10:1 до 3:1), с получением 1,27 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,14-7,81 (6H, м), 6,38 (1H, тт, J=54,7, 3,3 Гц), 4,75 (2H, с), 4,62 (2H, тд, J=15,0, 3,3 Гц), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
[0430]
<Стадия-5>: (5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Моногидрат гидразина (0,53 мл, 10,8 ммоль) добавляют в раствор 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,27 г, 3,60 ммоль, стадия-4) в метаноле (50 мл) и перемешивают в течение 20 часов при 50°C. После удаления растворителя, остаток выливают в 2 M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и экстрагируют с DCM (30 мл×3). Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органический слой концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (10 мл), 4 M хлороводород в EtOAc (5 мл) добавляют и перемешивают в течение 1 часа. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из EtOAc/н-гексана с получением 0,85 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,43 (2H, ушир. с), 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,14 (1H, тт, J=54,3, 3,3 Гц), 4,67 (2H, тд, J=15,0, 3,3 Гц), 4,03 (2H, м), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0431]
Амин-13: (2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин
<Стадия-1>: метил 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (1,79 г, бесцветное масло) из метил-6-хлор-2-метоксиникотината (2,5 г, 12,4 ммоль) аналогично стадии-3 амина-9.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,21 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,79 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,07 (3H, с), 3,87 (3H, с), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
[0432]
<Стадия-2>: (2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (1,19 г, белое твердое вещество) из метил 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (1,79 г, 5,02 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,41 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,72 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,59 (2H, с), 3,97 (3H, с), 2,10 (1H, ушир. с), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
[0433]
<Стадия-3>: 2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 37% (0,67 г, белое твердое вещество) из (2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (1,19 г, 5,02 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,87-7,84 (2H, м), 7,74-7,72 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,80 (2H, с), 4,71 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,94 (3H, с), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
[0434]
<Стадия-4>: (2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин
Моногидрат гидразина (0,13 мл, 2,74 ммоль) добавляют в раствор 2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (0,67 г, 1,83 ммоль, стадия-3) в метаноле (20 мл) и перемешивают при 50°C в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в 2 M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и экстрагируют с DCM (30 мл×3). Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,41 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,48 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,38 (1H, д, J=7,4 Гц), 4,74 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,95 (3H, с), 3,73 (2H, с), 1,46 (2H, ушир. с).
[0435]
Амин-14: (6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0436]
<Стадия-1>: 5-(хлорметил)-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (550 мг, масло коричневого цвета) из (6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанола (500 мг, 2,1 ммоль) аналогично стадии-3 амина-3.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
[0437]
<Стадия-2>: 5-(азидометил)-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (280 мг, бесцветное масло) из 5-(хлорметил)-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина (540 мг, 2,1 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,01 (1H, тт, J=53,5, 5,1 Гц), 4,75 (2H, тт, J=12,5, 1,5 Гц), 4,32 (2H, с), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
[0438]
<Стадия-3>: (6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
10% палладий на углероде (10 мг) добавляют в перемешиваемый раствор 5-(азидометил)-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина (110 мг, 2,1 ммоль, стадия-2) и 2M соляной кислоты (0,2 мл) в метаноле (3,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через подушку целлита и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 110 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,39 (2H, ушир. с), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,68 (1H, тт, J=52,0, 5,9 Гц), 4,88 (2H, т, J=14,6 Гц), 4,01 (2H, с).
[0439]
Амин-15: 1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0440]
<Стадия-1>: метил 6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 47% (1,37 г, бесцветное масло) из метил 6-хлорникотината (2,0 г, 11,7 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола вместо 2,2,2-трифторэтанола аналогично стадии-3 амина-9.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0441]
<Стадия-2>: 6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновая кислота
В раствор метил 6-(3,3,3-трифторпропокси)никотината (1,37 г, 5,50 ммоль, стадия-1) в метаноле (30 мл) добавляют 2 M гидроксид натрия (5 мл) и перемешивают в течение 2 часов при 60°C. После удаления растворителя остаток растворяют в воде (30 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой (pH 2). Получаемый белый осадок собирают фильтрованием и сушат с получением 1,15 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0442]
<Стадия-3>: N-метокси-N-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (0,97 г, бесцветное масло) из 6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты (1,11 г, 4,72 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,59 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,57 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,70-2,55 (2H, м), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
[0443]
<Стадия-4>: 1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,82 г, белое твердое вещество) из N-метокси-N-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида (0,97 г, 3,50 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,16 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,62 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,70-2,55 (2H, м), 2,57 (3H, с), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0444]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (0,95 г, белое твердое вещество) из 1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (0,82 г, 3,51 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 6,75 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,53 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,6-4,45 (1H, м), 3,33 (1H, ушир. с), 2,70-2,55 (2H, м), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
[0445]
<Стадия-6>: 1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,76 г, бесцветная смола) из (R)-2-метил-N-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,94 г, 2,79 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,54 (2H, ушир. с), 8,28 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,48 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,40 (1H, м), 2,78 (2H, м), 1,50 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0446]
Амин-16: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0447]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 70% (3,38 г, бесцветное масло) из 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотиновой кислоты (4,07 г, 3,60 ммоль, стадия-1 амина-12) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,17 (1H, тт, J=55,4, 4,0 Гц), 4,64 (2H, тд, J=13,2, 4,0 Гц), 4,68 (3H, с), 3,37 (3H, с), MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
[0448]
<Стадия-2>: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,84 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N-метилникотинамида (3,38 г, 3,60 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,43 (1H, тт, J=54,4, 3,3 Гц), 4,75 (2H, тд, J=14,8, 3,3 Гц), 2,57 (3H, с), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0449]
<Стадия-3>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (3,56 г, белое твердое вещество) из 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (2,88 г, 12,2 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,15 (1H, тт, J=55,8, 4,4 Гц), 4,58 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,52 (1H, м), 3,37 (1H, ушир. с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
[0450]
<Стадия-4>: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (2,49 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (3,56 г, 10,5 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,57 (2H, ушир. с), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,41 (1H, тт, J=54,3, 3,3 Гц), 4,67 (2H, тд, J=15,0, 3,7 Гц), 4,46 (1H, к, J=6,6 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
[0451]
Амин-17: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0452]
<Стадия-1>: 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (3,7 г, белое твердое вещество) из 6-фтор-5-метилникотиновой кислоты (2,0 г, 12,9 ммоль) и 2,2,3,3-тетрафторпропан-1-ола (3,4 г, 25,8 ммоль) вместо 2,2,2-трифторэтанола аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,74 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,00 (1H, тт, J=52,7, 3,7 Гц), 4,84 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,28 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
[0453]
<Стадия-2>: N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (960 мг, прозрачное бесцветное масло) из 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновой кислоты (800 мг, 3,7 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,44 (1H, с), 7,86 (1H, с), 6,01 (1H, тт, J=53,2, 4,4 Гц), 4,79 (2H, т, J=12,5 Гц), 3,57 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,24 (3H, с), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
[0454]
<Стадия-3>: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (820 мг, прозрачное бесцветное масло) из N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида (900 мг, 3,4 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,02 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,99 (1H, тт, J=53,2, 4,4 Гц), 4,83 (2H, тт, J=12,5, 1,5 Гц), 2,57 (3H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
[0455]
<Стадия-4>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (880 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (820 мг, 3,1 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,94 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,00 (1H, тт, J=53,2, 4,4 Гц), 4,12 (2H, тт, J=12,5, 1,5 Гц), 4,50 (1H, м), 2,21 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
[0456]
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамин (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (800 мг, смола оранжевого цвета) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (880 мг, 32,4 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,60 (2H, ушир. с), 8,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,68 (1H, тт, J=51,7, 5,5 Гц), 4,87 (2H, т, J=13,9 Гц), 4,38 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц).
[0457]
Амин-18: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропан-1-амина гидрохлорид (один энантиомер)
[0458]
<Стадия-1>: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропан-1-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (0,53 г, бесцветное масло) из N-метокси-N-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (0,70 г, 2,65 ммоль, стадия-2 амина-1) и этилбромида магния вместо метилбромида магния аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,83 (2H, к, J=8,6 Гц), 2,96 (2H, к, J=7,3 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0459]
<Стадия-2>: (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (0,39 г, бесцветное масло) из 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропан-1-она (0,54 г, 2,29 ммоль, стадия-1) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,07 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,4, 2,6 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,74 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,26 (1H, м), 2,07 (1H, м), 1,72 (1H, м), 1,22 (9H, с), 0,82 (3H, т, J=7,3 Гц) (сигнал, обусловленный NH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
[0460]
<Стадия-3>: 1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропан-1-амина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,34 г, бесцветное масло) из (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,37 г, 1,81 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,62 (2H, ушир. с), 8,30 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,99 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,00 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,17 (1H, м), 1,99 (1H, м), 1,85 (1H, м), 0,74 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[λ]D 23=-9,86 (c=1,18, метанол)
[0461]
Амин-19: (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамин
[0462]
<Стадия-1>: 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,40 г, бесцветное масло) из 6-хлорпиколиновой кислоты (1,18 г, 7,49 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0463]
<Стадия-2>: метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Смесь 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты (2,40 г, 10,9 ммоль, стадия-1), метилйодида (3,39 мл, 54,3 ммоль) и карбоната калия (4,50 г, 32,6 ммоль) в DMA (54 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют н-гексаном/EtOAc (1:10, 100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (5:1), с получением 1,14 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 7,82-7,74 (2H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,3, 2,0 Гц), 4,86 (2H, к, J=8,6 Гц), 3,96 (3H, с), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0464]
<Стадия-3>: (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанол
В перемешиваемый раствор метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (0,40 г, 1,69 ммоль, стадия-2) в THF (17 мл) медленно добавляют алюмогидрид лития (0,096 г, 2,53 ммоль) при 0°C. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь с осторожностью гасят 25% водным раствором аммиака при 0°C. Затем смесь разводят в DCM (50 мл) и в смесь добавляют целит. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь фильтруют через подушку целита, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,32 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-4) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
[0465]
<Стадия-4>: 2-(хлорметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Смесь (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанола (0,32 г, 1,55 ммоль, стадия-3) и тионилхлорида (0,23 мл, 3,10 ммоль) в DCM (16 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении и сушат с получением 0,35 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-5) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[0466]
<Стадия-5>: 2-(азидометил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Смесь 2-(хлорметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,35 г, 1,55 ммоль, стадия-4) и азида натрия (0,20 г, 3,10 ммоль) в DMA (8 мл) перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют н-гексаном/EtOAc (1:10, 50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования органическую фракцию концентрируют в вакууме с получением 0,44 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-6) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
[0467]
<Стадия-6>: (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамин
Смесь 2-(азидометил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,44 г, 1,90 ммоль, стадия-5) и 10% палладия на углероде (0,070 г) в метаноле (12 мл) энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (0,3 мПа) в течение 3 часов. После фильтрования через подушку целита, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разводят метанолом (4 мл) и наносят на сильный катионообменный картридж (BondElute™ SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.), и твердофазную матрицу ополаскивают метанолом (5 мл). Неочищенную смесь элюируют 1M аммиаком в метаноле (5 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,27 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде масла темно-коричневого цвета.
MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
[0468]
Амин-20: 1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0469]
<Стадия-1>: метил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинат
В перемешиваемую суспензию гидрида натрия (4,9 г, 120 ммоль, 60% в масле) в DMA (100 мл) добавляют по каплям 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ол (8,1 мл, 82 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут раствор метил-6-хлорникотината (7,0 г, 41 ммоль) в DMA (120 мл) добавляют по каплям при 0°C и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 2M водный гидроксид натрия (pH приблизительно 6). Смесь экстрагируют с н-гексаном/EtOAc (1:2, 200 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 8,4 г указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (содержит 2,2,3,3,3-пентафторпропил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинат в качестве побочного продукта). Остаток используют для следующей реакции (стадия-2) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[0470]
<Стадия-2>: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (6,8 г, твердое вещество грязно-белого цвета, выход основан на метил-6-хлорникотинате) из метил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотината (8,4 г, неочищенный со стадии-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,90 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,93 (2H, т, J=11,7 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 270 (M-H)-.
[0471]
<Стадия-3>: N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% (3,6 г, масло коричневого цвета) из 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотиновой кислоты (6,0 г, 22,1 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,89 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,57 (3H, с), 3,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
[0472]
<Стадия-4>: 1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (3,0 г, масло коричневого цвета) из N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида (3,6 г, 11,3 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,76 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,92 (2H, т, J=13,9 Гц), 2,60 (3H, с), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
[0473]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (3,2 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из 1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (3,0 г, 11,0 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,83 (2H, т, J=13,2 Гц), 4,58-4,50 (1H, м), 3,36 (1H, ушир.), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+.
[0474]
<Стадия-6>: 1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (2,2 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (3,2 г, 8,6 ммоль, стадия-5, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,71 (2H, ушир. с), 8,36 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,13 (2H, т, J=13,2 Гц), 4,50-4,40 (1H, м), 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц).
[0475]
Амин-21: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0476]
<Стадия-1>: 2,2-дифторэтил 2-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (2,9 г, прозрачное бесцветное масло) из 2-хлор-6-гидроксиникотиновой кислоты (1,8 г, 11 ммоль) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната вместо 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната аналогично стадии-1 амина-10.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,32-5,88 (2H, м), 4,66-4,46 (4H, м).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
[0477]
<Стадия-2>: метил 6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотинат
В перемешиваемый раствор 2,2-дифторэтил 2-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)никотината (2,9 г, 9,8 ммоль, стадия-1) в THF (35 мл) добавляют метоксид натрия (1,58 г, 29,2 ммоль) при 0°C. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь выливают в воду и экстрагируют с DCM (10 мл×3). Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1 до 1:4), с получением 615 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,42 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,12 (1H, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 4,58 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,04 (3H, с), 3,87 (3H, с), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
[0478]
<Стадия-3>: 6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (270 мг, белое твердое вещество) из метил 6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотината (320 мг, 1,3 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,12 (1H, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 4,60 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,17 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0479]
<Стадия-4>: 6-(2,2-дифторэтокси)-N,2-диметокси-N-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (990 мг, прозрачное бесцветное масло) из 6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотиновой кислоты (910 мг, 4,5 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
[0480]
<Стадия-5>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (650 мг, масло бледно-желтого цвета) из 6-(2,2-дифторэтокси)-N,2-диметокси-N-метилникотинамида (980 мг, 3,6 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 8,18 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,12 (1H, тт, J=55,4, 4,0 Гц), 4,59 (2H, тд, J=13,8, 4,6 Гц), 4,04 (3H, с), 2,59 (3H, с), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0481]
<Стадия-6>: (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (400 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этанона (380 мг, 1,6 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,12 (1H, тт, J=55,7, 4,4 Гц), 4,63 (1H, квинтет, J=6,6 Гц), 4,51 (2H, тд, J=13,9, 4,4 Гц), 3,92 (3H, с), 3,74 (1H, д, J=5,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,21 (9H, с), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
[0482]
<Стадия-7>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (350 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (450 мг, 1,3 ммоль, стадия-6, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,36 (2H, ушир. с), 7,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,42 (1H, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 4,59 (2H, тд, J=14,6, 2,9 Гц), 4,52-4,40 (1H, ушир.), 3,93 (3H, с), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц).
MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 216.
[0483]
Амин-22: (5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0484]
<Стадия-1>: 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (21,0 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (32,2 г, 118 ммоль, стадия-1 амина-7) аналогично стадии-4 амина-7.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 13,40 (1H, ушир.), 8,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,13 (1H, дд, J=10,3, 1,8 Гц), 5,16 (2H, к, J=9,2 Гц), MS (ESI) m/z: 238 (M-H)-.
[0485]
<Стадия-2>: метил 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% (1,74 г, белое твердое вещество) из 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (3,0 г, 12,6 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,20 (1H, дд, J=10,3, 1,8 Гц), 5,16 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,87 (3H, с).
[0486]
<Стадия-3>: (5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (1,43 г, бесцветное масло) из метил 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (1,74 г, 6,89 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-3.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[0487]
<Стадия-4>: 2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (2,24 г, белое твердое вещество) из (5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (1,44 г, 6,39 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,03 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,90-7,82 (4H, м), 7,76 (1H, дд, J=11,0, 1,8 Гц), 5,06 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,77 (2H, с), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0488]
<Стадия-5>: (5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 41% (0,67 г, белое твердое вещество) из 2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (2,24 г, 6,33 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,56 (2H, ушир. с), 8,14 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,04 (1H, дд, J=11,3, 1,8 Гц), 5,11 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,04 (2H, д, J=5,5 Гц), MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+.
[0489]
Амин-23: (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин
[0490]
<Стадия-1>: метил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (350 мг, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (350 мг, 1,4 ммоль, стадия-1 амина-8) аналогично стадии-1 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,68 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,29 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,88 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,94 (3H, с).
[0491]
<Стадия-2>: (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (210 мг, белое твердое вещество) из метил 5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (300 мг, 1,1 ммоль, стадия-1) и гидрида диизобутилалюминия (1,0 M в гексане, 2,4 мл, 2,4 ммоль) вместо алюмогидрида лития аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,82 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,66 (2H, с), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
[0492]
<Стадия-3>: 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (210 мг, белое твердое вещество) из (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанола (211 мг, 0,87 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,15 (1H, с), 7,90-7,80 (3H, м), 7,75-7,70 (2H, м), 4,79 (2H, к, J=8,1 Гц), 4,78 (2H, с), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
[0493]
<Стадия-4>: (5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метанамин
Моногидрат гидразина (0,04 мл, 0,84 ммоль) добавляют в раствор 2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (210 мг, 0,56 ммоль, стадия-3) в метаноле (10 мл) и перемешивают в течение 20 часов при 50°C. После удаления растворителя остаток выливают в 2 M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и экстрагируют с DCM (30 мл×3), и сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 0,15 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот материал используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,96 (1H, с), 7,75 (1H, с), 4,81 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,84 (2H, с), 1,38 (2H, ушир.), MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
[0494]
Амин-24: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0495]
<Стадия-1>: 3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,1 г, белое твердое вещество) из 3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензойной кислоты (900 мг, 3,8 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,84 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,17 (1H, тт, J=54,2, 3,7 Гц), 4,28 (2H, тд, J=12,5, 3,7 Гц), 3,56 (3H, с), 3,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
[0496]
<Стадия-2>: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (860 мг, белое твердое вещество) из 3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N-метилбензамида (1,1 г, 3,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,18 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,31 (2H, тд, J=12,5, 4,4 Гц), 2,57 (3H, с).
[0497]
<Стадия-3>: (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (780 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этанона (860 мг, 3,7 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,38 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,14 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,53-4,43 (1H, м), 4,23 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 3,34 (1H, ушир. с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
[0498]
<Стадия-4>: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (610 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (780 мг, 2,3 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,46 (2H, ушир. с), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,41 (1H, тт, J=54,3, 3,3 Гц), 4,43 (2H, тд, J=14,7, 3,3 Гц), 4,37 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц).
[0499]
Амин-26: 2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид
[0500]
<Стадия-1>: 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,40 г, бесцветное масло) из 6-хлорпиколиновой кислоты (1,18 г, 7,49 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0501]
<Стадия-2>: метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Смесь 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты (2,40 г, 10,9 ммоль, стадия-1), метилйодида (3,39 мл, 54,3 ммоль) и карбоната калия (4,50 г, 32,6 ммоль) в DMA (54 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют н-гексаном/EtOAc (1:10, 100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (5:1), с получением 1,14 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 7,82-7,74 (2H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,3, 2,0 Гц), 4,86 (2H, к, J=8,6 Гц), 3,96 (3H, с), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0502]
<Стадия-3>: (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанол
В перемешиваемый раствор метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (0,40 г, 1,69 ммоль, стадия-2) в THF (17 мл) медленно добавляют алюмогидрид лития (0,096 г, 2,53 ммоль) при 0°C. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь с осторожностью гасят 25% водным раствором аммиака при 0°C. Затем смесь разводят в DCM (50 мл), и в смесь добавляют целит. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь фильтруют через подушку целлита, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,32 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-4) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
[0503]
<Стадия-4>: 2-(хлорметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Смесь (6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанола (0,32 г, 1,55 ммоль, стадия-3) и тионилхлорида (0,23 мл, 3,10 ммоль) в DCM (16 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический растворитель концентрируют при пониженном давлении и сушат с получением 0,35 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-5) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[0504]
<Стадия-5>: 2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)ацетонитрил
Цианид натрия (0,823 г, 16,8 ммоль) добавляют в раствор 2-(хлорметил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (2,0 г, 7,63 ммоль, стадия-4) в DMSO (38 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный гидрокарбонат натрия (60 мл) и экстрагируют с EtOAc (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на аминогеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (3:1), с получением 1,13 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
[0505]
<Стадия-6>: 2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,69 г, масло желтого цвета) из 2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)ацетонитрила (1,03 г, 4,76 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-3 амина-14.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[0506]
Амин-27: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0507]
<Стадия-1>: метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензоат
В перемешиваемый раствор метил 4-гидрокси-3-метилбензоата (1,5 г, 9,0 ммоль), 2,2-дифторэтанола (0,90 г, 10,8 ммоль), трифенилфосфина (3,6 г, 13,5 ммоль) в THF (40 мл) добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (4,9 мл, 10,8 ммоль, 40% раствор в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (18:1), с получением 1,9 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,90-7,85 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,13 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,24 (2H, тд, J=12,5, 3,7 Гц), 3,89 (3H, с), 2,27 (3H, с).
[0508]
<Стадия-2>: 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,1 г, белое твердое вещество) из метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензоата (1,0 г, 4,3 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,97-7,90 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,14 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,26 (2H, тд, J=12,5, 4,4 Гц), 2,28 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
[0509]
<Стадия-3>: 4-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,3-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (900 мг, прозрачное бесцветное масло) из 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойной кислоты (800 мг, 3,7 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,60-7,50 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,13 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,23 (2H, тд, J=12,4, 3,7 Гц), 3,56 (3H, с), 3,35 (3H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
[0510]
<Стадия-4>: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (730 мг, масло бледно-желтого цвета) из 4-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,3-диметилбензамида (900 мг, 3,4 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,84-7,80 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,14 (1H, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 4,25 (2H, тд, J=12,5, 3,7 Гц), 2,82 (3H, с), 2,28 (3H, с), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[0511]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 47% (520 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этанона (750 мг, 3,5 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,14 (2H, ушир.), 6,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,10 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,50-4,40 (1H, м), 4,17 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,33 (1H, ушир. с), 2,24 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с).
[0512]
<Стадия-6>: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (390 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (750 мг, 3,5 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,23 (2H, ушир. с), 7,31-7,25 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,40 (1H, тт, J=54,2, 2,9 Гц), 4,33 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 2,18 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц) (сигнал, обусловленный CHNH2 (бензиловый протон), не наблюдают).
[0513]
Амин-28: 1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0514]
<Стадия-1>: 3-хлор-N-метокси-N-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,2 г, белое твердое вещество) из 3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1,0 г, 3,9 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,85 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,47 (2H, к, J=7,3 Гц), 3,56 (3H, с), 3,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
[0515]
<Стадия-2>: 1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,2 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 3-хлор-N-метокси-N-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (1,2 г, 3,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,99 (1H, д, J =8,0 Гц), 4,49 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,58 (3H, с).
[0516]
<Стадия-3>: (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (940 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанона (390 мг, 1,6 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,53-4,45 (1H, м), 4,39 (2H, к, J=8,0 Гц), 3,35 (1H, ушир.), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[0517]
<Стадия-4>: 1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (470 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (940 мг, 2,6 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,31 (2H, ушир. с), 7,65 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,90 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,45-4,30 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц)
[0518]
Амин-29: 1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0519]
<Стадия-1>: N-метокси-N-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,18 г, бесцветное масло) из 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензойной кислоты (1,00 г, 4,2 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,77-7,73 (2H, м), 7,26-7,24 (2H, м), 5,92 (1H, тт, J=52,8, 2,9 Гц), 3,55 (3H, с), 3,37 (3H, с), MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
[0520]
<Стадия-2>: 1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (0,82 г, масло желтого цвета) из N-метокси-N-метил-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида (1,18 г, 4,2 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,03-7,99 (2H, м), 7,32-7,29 (2H, м), 5,94 (1H, тт, J=52,8, 2,9 Гц), 2,61 (3H, с), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
[0521]
<Стадия-3>: (R)-2-метил-N-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (0,95 г, белое твердое вещество) из 1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанона (0,82 г, 3,46 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,39-7,35 (2H, м), 7,21-7,17 (2H, м), 5,91 (1H, тт, J=52,8, 2,9 Гц), 4,60-4,52 (1H, м), 3,39 (1H, ушир. с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[0522]
<Стадия-4>: 1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (0,63 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамида (0,95 г, 2,77 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,55 (2H, ушир. с), 7,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,83 (1H, тт, J=52,1, 2,9 Гц), 4,49-4,41 (1H, м), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 221.
[0523]
Амин-30: 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0524]
<Стадия-1>: метил 3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (1,88 г, масло бледно-желтого цвета) из метил 3-гидрокси-5-метилбензоата (1,8 г, 10,8 ммоль) аналогично стадии-1 амина-27.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,53 (1H, с), 7,36 (1H, с), 6,96 (1H, с), 6,09 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,21 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 3,91 (3H, с), 2,38 (3H, с).
[0525]
<Стадия-2>: 3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (0,98 г, белое твердое вещество) из метил 3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилбензоата (1,08 г, 4,69 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,60 (1H, с), 7,42 (1H, с), 7,01 (1H, с), 6,10 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,23 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 2,40 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
[0526]
<Стадия-3>: 3-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,5-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,02 г, бесцветное масло) из 3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилбензойной кислоты (0,85 г, 3,93 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,12 (1H, с), 7,00 (1H, с), 6,84 (1H, с), 6,08 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,19 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 3,57 (3H, с), 3,34 (3H, с), 2,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
[0527]
<Стадия-4>: 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (0,85 г, бесцветное масло) из 3-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,5-диметилбензамида (1,06 г, 4,09 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,42 (1H, с), 7,29 (1H, с), 6,97 (1H, с), 6,09 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,22 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 2,58 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
[0528]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (0,85 г, бесцветное масло) из 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этанона (1,06 г, 3,04 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 6,80 (1H, с), 6,73 (1H, с), 6,54 (1H, с), 6,08 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,47 (1H, м), 4,17 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 3,38 (1H, ушир. с), 2,33 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
[0529]
<Стадия-6>: 1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (0,67 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (0,97 г, 3,04 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,36 (2H, ушир. с), 7,00 (1H, с), 6,92 (1H, с), 6,85 (1H, с), 6,39 (1H, тт, J=54,2, 3,7 Гц), 4,31 (1H, м), 4,29 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 2,29 (3H, с), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 199.
[0530]
Амин-31: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0531]
<Стадия-1>: метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (2,17 г, белое твердое вещество) из метил 4-гидрокси-3-метоксибензоата (2,0 г, 11,0 ммоль) аналогично стадии-1 амина-27.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,66 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,16 (1H, тт, J=55,0, 4,4 Гц), 4,28 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,93 (3H, с), 3,91 (3H, с).
[0532]
<Стадия-2>: 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (1,05 г, белое твердое вещество) из метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензоата (1,17 г, 4,74 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 7,53 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,39 (1H, тт, J=54,3, 3,7 Гц), 4,35 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 3,80 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
[0533]
<Стадия-3>: 4-(2,2-дифторэтокси)-N,3-диметокси-N-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (0,97 г, прозрачное бесцветное масло) из 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (0,95 г, 4,09 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,37-7,33 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,15 (1H, тт, J=55,0, 4,0 Гц), 4,27 (2H, тд, J=13,2, 4,0 Гц), 3,90 (3H, с), 3,57 (3H, с), 3,37 (3H, с), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
[0534]
<Стадия-4>: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (0,77 г, масло бледно-желтого цвета) из 4-(2,2-дифторэтокси)-N,3-диметокси-N-метилбензамида (0,97 г, 3,51 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,58-7,51 (2H, м), 6,94-6,90 (1H, м), 6,16 (1H, тт, J=55,4, 4,0 Гц), 4,29 (2H, тд, J=12,8, 4,0 Гц), 3,93 (3H, с), 2,58 (3H, с), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
[0535]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (1,09 г, масло желтого цвета) из 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этанона (0,77 г, 3,35 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 6,94-6,86 (3H, м), 6,12 (1H, тт, J=55,1, 4,4 Гц), 4,55-4,46 (1H, м), 4,21 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,88 (3H, с), 3,38 (1H, ушир. с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
[0536]
<Стадия-6>: 1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (0,68 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,09 г, 3,25 ммоль, стадия-5, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,53 (2H, ушир. с), 7,29 (1H, ушир. с), 7,05-6,97 (2H, м), 6,35 (1H, тт, J=55,0, 3,7 Гц), 4,36-4,18 (3H, м), 3,46 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0537]
Амин-32: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)метанамина гидрохлорид
[0538]
<Стадия-1>: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,89 г, белое твердое вещество) из метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензоата (1,00 г, 4,06 ммоль, стадия-1 амина-31) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 6,97-6,86 (3H, м), 6,12 (1H, тт, J=55,0, 4,4 Гц), 4,64 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,22 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,89 (3H, с), 1,67 (1H, т, J=5,9 Гц).
[0539]
<Стадия-2>: 4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксибензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (0,96 г, белое твердое вещество) из (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)метанола (0,89 г, 4,06 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-3.
[0540]
<Стадия-3>: 4-(азидометил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксибензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (0,93 г, бесцветное масло) из 4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксибензола (0,96 г, 4,06 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 6,89-6,83 (3H, м), 6,13 (1H, тт, J=55,0 Гц, 4,4 Гц), 4,29-4,18 (4H, м), 3,89 (3H, с).
[0541]
<Стадия-4>: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (0,77 г, белое твердое вещество) из 4-(азидометил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксибензола (0,93 г, 3,81 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-14.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,36 (2H, ушир. с), 7,25 (1H, с), 7,07-6,97 (2H, м), 6,38 (1H, тт, J=54,3, 3,7 Гц), 4,28 (2H, тд, J=13,9, 3,7 Гц), 4,00-3,90 (2H, м), 3,80 (3H, с).
[0542]
Амин-33: (3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорид
[0543]
<Стадия-1>: метил 3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (2,0 г, белое твердое вещество) из метил 3-хлор-4-гидроксибензоата (1,5 г, 8,0 ммоль) аналогично стадии-1 амина-27.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,18 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,30 (2H, тд, J=12,5, 4,4 Гц), 3,91 (3H, с).
[0544]
<Стадия-2>: (3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (860 мг, прозрачное бесцветное масло) из метил 3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензоата (930 мг, 3,7 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,15 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,63 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,24 (2H, тд, J=12,8, 4,4 Гц), 1,75-1,65 (1H, м).
[0545]
<Стадия-3>: 2-хлор-4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)бензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (930 мг, прозрачное бесцветное масло) из (3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)метанола (860 мг, 3,8 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-3.
MS (ESI) m/z: наблюдают отрицательный ион сигнала аддукта (+HCO2 -) 285.
[0546]
<Стадия-4>: 4-(азидометил)-2-хлор-1-(2,2-дифторэтокси)бензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (840 мг, прозрачное бесцветное масло) из 2-хлор-4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)бензола (930 мг, 3,8 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,37 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,0, 2,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,15 (1H, тт, J=51,3, 4,4 Гц), 4,28 (2H, с), 4,24 (2H, тд, J=13,2, 3,2 Гц).
[0547]
<Стадия-5>: (3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (780 мг, белое твердое вещество) из 4-(азидометил)-2-хлор-1-(2,2-дифторэтокси)бензола (790 мг, 3,2 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-14.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,26 (2H, ушир. с), 7,63 (1H, с), 7,43 (1H, J=8,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,42 (1H, тт, J=54,2, 4,4 Гц), 4,44 (2H, тд, J=14,6, 3,7 Гц), 3,98 (2H, с).
MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 205.
[0548]
Амин-34: (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорид
[0549]
<Стадия-1>: 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота
В перемешиваемый раствор 4-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (10 г, 65,7 ммоль) и карбоната цезия (64,2 г, 197 ммоль) в DMF (150 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (33,6 г, 145 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 суток. В смесь добавляют воду (150 мл) и гранулу NaOH (10 г), и смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Смесь разводят водой (100 мл). Водную фазу промывают простым эфиром (100 мл×2) и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой (pH 4) при 0°C с получением белой суспензии. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и н-гексаном и сушат в вакууме при 50°C с получением 14,8 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,98-7,90 (2H, м), 6,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,43 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,31 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
[0550]
<Стадия-2>: (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (5,26 г, белое твердое вещество) из 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (7,00 г, 29,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,19-7,16 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,62 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,35 (2H, к, J=8,7 Гц), 2,27 (3H, с) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 203.
[0551]
<Стадия-3>: 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (6,68 г, белое твердое вещество) из (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанола (5,26 г, 23,9 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,85-7,83 (2H, м), 7,12-7,69 (2H, м), 7,26 (2H, м), 6,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,76 (2H, с), 4,30 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,22 (3H, с), MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
[0552]
<Стадия-4>: (3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (4,25 г, масло бледно-коричневого цвета) из 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)изоиндолин-1,3-диона (6,68 г, 19,1 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,13-7,09 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,34 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,79 (2H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 203.
[0553]
Амин-35: 1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0554]
<Стадия-1>: 2-хлор-N-метокси-N-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (480 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (600 мг, 2,4 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 4,37 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,48 (3H, ушир.), 3,34 (3H, ушир.), MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
[0555]
<Стадия-2>: 1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (400 мг, масло бледно-желтого цвета) из 2-хлор-N-метокси-N-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (470 мг, 1,6 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8,6, 2,6 Гц), 4,38 (2H, к, J=7,9 Гц), 2,65 (3H, с).
[0556]
<Стадия-3>: (R)-N-(1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (390 мг, прозрачное бесцветное масло) из 1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанона (390 мг, 1,6 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,40 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,97 (1H, с), 6,90-6,83 (1H, м), 5,00-4,90 (1H, м), 4,33 (2H, к, J=8,0 Гц), 3,52 (1H, ушир.), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+.
[0557]
<Стадия-4>: 1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (220 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (380 мг, 1,0 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,57 (2H, ушир. с), 7,69 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 4,83 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,70-4,60 (1H, м), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц).
[0558]
Амин-36: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0559]
<Стадия-1>: метил 6-фтор-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (1,34 г, белое твердое вещество) из 6-фтор-5-метилникотиновой кислоты (1,60 г, 10,3 ммоль) аналогично стадии-1 амина-3.
MS (ESI) m/z: 170 (M+H)+.
[0560]
<Стадия-2>: 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновая кислота
В раствор гидрида натрия (0,844 г, 21,1 ммоль) в THF (10 мл) добавляют 3,3,3-трифторпропан-1-ол (1,61 г, 14,1 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C и перемешивают в течение 5 минут. Затем метил 6-фтор-5-метилникотинат (1,19 г, 7,04 ммоль, стадия-1) в THF (10 мл) добавляют в реакционную смесь по каплям и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разводят водой (30 мл) и перемешивают в течение ночи. После удаления THF смесь подкисляют 2 M соляной кислотой (11 мл). Получаемый белый осадок собирают фильтрованием и сушат с получением 1,76 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал используют для следующей реакции (стадия-3) без дополнительной очистки.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0561]
<Стадия-3>: N-метокси-N,5-диметил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,16 г, бесцветное масло) из 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты (1,76 г, 7,06 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,44 (1H, с), 7,81 (1H, с), 4,61 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,58 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,71-2,57 (2H, м), 2,20 (3H, с), MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
[0562]
<Стадия-4>: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (1,63 г, бесцветное масло) из N-метокси-N,5-диметил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида (2,15 г, 7,36 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 4,64 (2H, д, J=6,5 Гц), 2,72-2,59 (2H, м), 2,56 (3H, с), 2,22 (3H, с).
[0563]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (1,50 г, бесцветное масло) из 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (1,63 г, 6,59 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,93 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=1,1 Гц), 4,55 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,49 (1H, м), 3,30 (1H, ушир. с), 2,69-2,54 (2H, м), 2,18 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
[0564]
<Стадия-6>: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,44 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,5 г, 4,26 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,36 (2H, ушир. с), 8,08 (1H, с), 7,73 (1H, с), 4,49 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,37 (1H, м), 2,83-2,72 (2H, м), 2,13 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 232.
[0565]
Амин-37: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер; антипод амина-2)
[0566]
<Стадия-1>: (S)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (0,79 г, бесцветное масло) из 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанона (0,66 г, 2,81 ммоль, стадия-3 амина-2) и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,93 (1H, д, J=1,84 Гц), 7,44 (1H, с), 4,76 (2H, к, J=8,4 Гц), 4,54-4,46 (1H, м), 3,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 2,24 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
[0567]
<Стадия-2>: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер; антипод амина-2)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (0,56 г, белое твердое вещество) из (S)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер; антипод амина-2) (0,79 г, 2,33 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,41 (2H, ушир. с), 8,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,02 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,44-4,37 (1H, м), 2,19 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0568]
Амин-38: (6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метанамин
(6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил)метанамин (Амин-38) коммерчески доступен.
Амин-39: 1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0569]
<Стадия-1>: метил 6-(4-фторфенокси)-5-метилникотинат
Смесь метил-6-фтор-5-метилникотината (2,40 г, 14,2 ммоль, стадия-1 амина-36), 4-фторфенола (2,39 г, 21,3 ммоль) и карбоната калия (3,92 г, 28,4 ммоль) в DMF (45 мл) перемешивают при 90°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через подушку целлита и споласкивают EtOAc (200 мл). Фильтрат промывают водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), и органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (20:1), с получением 3,46 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,15-7,06 (4H, м), 3,90 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[0570]
<Стадия-2>: 6-(4-фторфенокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (2,98 г, белое твердое вещество) из метил 6-(4-фторфенокси)-5-метилникотината (3,46 г, 13,2 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,67 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,18-7,06 (4H, м), 2,40 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
[0571]
<Стадия-3>: 6-(4-фторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (3,00 г, бесцветное масло) из 6-(4-фторфенокси)-5-метилникотиновой кислоты (2,50 г, 10,1 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,40 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,94 (1H, с), 7,12 (2H, с), 7,10 (2H, с), 3,57 (3H, с), 3,36 (3H, с), 2,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+.
[0572]
<Стадия-4>: 1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (2,47 г, белое твердое вещество) из 6-(4-фторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (3,00 г, 10,3 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,11 (1H, с), 7,13 (2H, с), 7,10 (2H, с), 2,55 (3H, с), 2,41 (3H, с), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
[0573]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (2,67 г, белое твердое вещество) из 1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (2,47 г, 10,1 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,83 г, 15,1 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,93 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,09 (2H, с), 7,07 (2H, с), 4,54-4,47 (1H, м), 3,33 (1H, д, J=2,9 Гц), 2,36 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
[0574]
<Стадия-6>:1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,33 г, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из (R)-N-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,67 г, 7,62 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,51 (3H, ушир. с), 8,02 (1H, с), 8,91 (1H, с), 7,28-7,21 (2H, м), 7,17-7,127 (2H, м), 4,45-4,32 (1H, м), 2,33 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 230.
Амин-40: 1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0575]
<Стадия-1>: метил 6-(3-фторфенокси)-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,78 г, масло бледно-коричневого цвета) из 3-фторфенола (994 мг, 8,87 ммоль) аналогично стадии-1 амина-39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,41-7,33 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 3,91 (3H, с), 2,45 (3H, с), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[0576]
<Стадия-2>: 6-(3-фторфенокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (1,66 г, белое твердое вещество) из метил 6-(3-фторфенокси)-5-метилникотината (1,78 г, 6,81 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,43-7,35 (1H, м), 7,00-6,89 (3H, м), 2,42 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
[0577]
<Стадия-3>: 6-(3-фторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 70% (1,37 г, белое твердое вещество) из 6-(3-фторфенокси)-5-метилникотиновой кислоты (1,66 г, 6,71 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,40-7,33 (1H, м), 6,96-6,88 (3H, м), 3,58 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+.
[0578]
<Стадия-4>: 1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,13 г, белое твердое вещество) из 6-(3-фторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (1,37 г, 4,72 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,42-7,35 (1H, м), 6,99-6,89 (3H, м), 2,56 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
[0579]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (1,27 г, бесцветное аморфное вещество) из 1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (1,13 г, 4,61 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (838 мг, 6,91 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,98 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,38-7,30 (1H, м), 6,93-6,84 (3H, м), 4,56-4,51 (1H, м), 3,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 2,35 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
[0580]
<Стадия-6>: 1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,19 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из (R)-N-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,27 г, 3,62 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,55 (3H, ушир. с), 8,08 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,49-7,41 (1H, м), 7,10-6,94 (3H, м), 4,44-4,38 (1H, м), 2,32 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 230.
[0581]
Амин-41: 1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0582]
<Стадия-1>: метил 5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (1,78 г, белое твердое вещество) из 6-(трифторметил)пиридин-3-ола (1,45 г, 8,87 ммоль) аналогично стадии-1 амина-39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,79-7,70 (2H, м), 3,93 (3H, с), 2,44 (3H, с), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
[0583]
<Стадия-2>: 5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,67 г, белое твердое вещество) из метил 5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотината (1,78 г, 5,70 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,66 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, с), 7,80-7,72 (2H, м), 2,46 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+.
[0584]
<Стадия-3>: N-метокси-N,5-диметил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,14 г, белое твердое вещество) из 5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотиновой кислоты (1,67 г, 5,60 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,78-7,70 (2H, м), 3,58 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,42 (3H, с), MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.
[0585]
<Стадия-4>: 1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (1,69 г, белое твердое вещество) из N-метокси-N,5-диметил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)никотинамида (2,14 г, 6,27 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,53 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,17 (1H, с), 7,79-7,70 (2H, м), 2,58 (3H, с), 2,45 (3H, с), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
[0586]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (1,67 г, бесцветное аморфное вещество) из 1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этанона (1,69 г, 5,70 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,04 г, 8,56 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,75-7,65 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,58-4,52 (1H, м), 3,36 (1H, д, J=3,7 Гц), 2,39 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
[0587]
<Стадия-6>: 1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (1,25 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,69 г, 4,20 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,66 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,46 (3H, ушир. с), 8,08 (1H, с), 8,03-8,99 (2H, м), 7,90 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 4,50-4,38 (1H, м), 2,38 (3H, с), 1,53 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 281.
[0588]
Амин-42: 1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0589]
<Стадия-1>: метил 6-((4-фторфенил)тио)-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (2,83 г, белое твердое вещество) из 4-фторбензолтиола (1,89 г, 14,8 ммоль) аналогично стадии-1 амина-39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,75 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,56-7,49 (2H, м), 7,17-7,09 (2H, м), 3,89 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0590]
<Стадия-2>: 6-((4-фторфенил)тио)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,71 г, белое твердое вещество) из метил 6-((4-фторфенил)тио)-5-метилникотината (2,83 г, 10,2 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,80 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,56-7,51 (2H, м), 7,17-7,10 (2H, м), 2,41 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[0591]
<Стадия-3>: 6-((4-фторфенил)тио)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (3,16 г, бесцветное масло) из 6-((4-фторфенил)тио)-5-метилникотиновой кислоты (2,70 г, 10,3 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,56-7,50 (2H, м), 7,16-7,08 (2H, м), 3,55 (3H, с), 3,35 (3H, с), 2,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
[0592]
<Стадия-4>: 1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,71 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из 6-((4-фторфенил)тио)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (3,16 г, 10,3 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,57- 7,50 (2H, м), 7,18-7,10 (2H, м), 2,53 (3H, с), 2,41 (3H, с), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[0593]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (2,82 г, белое твердое вещество) из 1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (2,71 г, 10,4 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,89 г, 15,6 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,18 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,53-7,48 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,14-7,06 (2H, м), 4,56-4,40 (1H, м), 3,33 (1H, ушир. с), 2,36 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
[0594]
<Стадия-6>: 1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,81 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из (R)-N-(1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,82 г, 7,69 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,65 (3H, ушир. с), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,80 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,29 (2H, т, J=9,2 Гц), 4,39-4,31 (1H, м), 2,33 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 246.
[0595]
Амин-43: 1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0596]
<Стадия-1>: метил 6-(4-хлорфенокси)-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (2,22 г, белое твердое вещество) из 4-хлорфенола (1,71 г, 13,3 ммоль) аналогично стадии-1 амина-39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,13 (1H, с), 7,38 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,91 (3H, с), 2,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0597]
<Стадия-2>: 6-(4-хлорфенокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,11 г, белое твердое вещество) из метил 6-(4-хлорфенокси)-5-метилникотината (2,22 г, 7,99 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,67 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,16 (1H, с), 7,39 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,0 Гц), 2,41 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[0598]
<Стадия-3>: 6-(4-хлорфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,50 г, бесцветное масло) из 6-(4-хлорфенокси)-5-метилникотиновой кислоты (2,11 г, 8,00 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,94 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,57 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
[0599]
<Стадия-4>: 1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (2,02 г, белое твердое вещество) из 6-(4-хлорфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (2,50 г, 8,15 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 2,55 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[0600]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (2,36 г, белое твердое вещество) из 1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (2,02 г, 7,72 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,40 г, 11,6 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,95 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,35 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,55-4,47 (1H, м), 3,34 (1H, ушир. с), 2,35 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
[0601]
<Стадия-6>: 1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,17 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из (R)-N-(1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,36 г, 6,43 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,46 (3H, ушир. с), 8,05 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,47 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 4,42-4,36 (1H, м), 2,33 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 246.
[0602]
Амин-44: 1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0603]
<Стадия-1>: метил 6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (2,26 г, белое твердое вещество) из 3,4-дифторфенола (1,73 г, 13,3 ммоль) аналогично стадии-1 амина-39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,14 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,20 (1H, к, J=9,3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 9,62-6,86 (1H, м), 3,91 (3H, с), 2,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
[0604]
<Стадия-2>: 6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,21 г, белое твердое вещество) из метил 6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилникотината (2,26 г, 8,09 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,68 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,18 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,26-7,17 (1H, м), 7,07-7,00 (1H, м), 6,93-6,88 (1H, м), 2,41 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.
[0605]
<Стадия-3>: 6-(3,4-дифторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (2,44 г, масло желтого цвета) из 6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилникотиновой кислоты (2,21 г, 8,33 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,41 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,95 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=19,0, 8,8 Гц), 7,06-7,00 (1H, м), 6,93-6,97 (1H, м), 3,58 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,38 (3H, с), MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
[0606]
<Стадия-4>: 1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (2,00 г, белое твердое вещество) из 6-(3,4-дифторфенокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (2,44 г, 7,91 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,55 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,26-7,17 (1H, м), 7,07-7.7.00 (1H, м), 6,91-6,87 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[0607]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (2,03 г, белое твердое вещество) из 1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (2,00 г, 7,60 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,38 г, 11,4 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,95 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=18,7, 8,8 Гц), 7,02-6,95 (1H, м), 6,88-6,83 (1H, м), 4,52-4,48 (1H, м), 3,34 (1H, ушир. с), 2,35 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
[0608]
<Стадия-6>: 1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,95 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,03 г, 5,51 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,42 (3H, ушир. с), 8,05 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,49 (1H, дд, J=19,4, 9,8 Гц), 7,37-7,30 (1H, м), 7,02-7,96 (1H, м), 4,45-4,37 (1H, м), 2,33 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 248.
[0609]
Амин-45: 1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0610]
<Стадия-1>: метил 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилникотинат
Смесь метил 6-фтор-5-метилникотината (800 мг, 4,73 ммоль, стадия-1 амина-36), 4-хлор-1H-пиразола (509 мг, 4,97 ммоль) и карбоната цезия (3,08 г, 9,46 ммоль) в DMF (16 мл) перемешивают при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводят в EtOAc (150 мл) и промывают водой (100 мл×3). Органическую фазу фильтруют через силикагель, и фильтрат концентрируют с получением 1,19 г (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,88 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,43 (1H, с), 8,26 (1H, с), 7,68 (1H, с), 3,97 (3H, с), 2,68 (3H, с), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0611]
<Стадия-2>: 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (904 мг, белое твердое вещество) из метил 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилникотината (1,19 г, 4,7 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,81 (1H, с), 8,69 (1H, с), 8,36 (1H, с), 7,99 (1H, с), 2,56 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 236 (M-H)-.
[0612]
<Стадия-3>: 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,50 г, бесцветное масло) из 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилникотиновой кислоты (1,30 г, 5,47 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,67 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,37 (1H, с), 8,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,68 (1H, с), 3,59 (3H, с), 3,41 (3H, с), 2,64 (3H, с), MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+.
[0613]
<Стадия-4>: 1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,30 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (1,50 г, 5,34 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,83 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,69 (1H, с), 2,70 (3H, с), 2,65 (3H, с), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0614]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (1,08 г, бесцветное аморфное вещество) из 1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (1,30 г, 5,52 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,00 г, 8,27 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,29 (1H, с), 8,22 (1H, с), 7,65 (2H, с), 4,65-4,57 (1H, м), 3,42 (1H, д, J=2,9 Гц)., 2,57 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=8,8 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
[0615]
<Стадия-6>: 1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (951 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,08 г, 3,17 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,70 (3H, ушир. с), 8,60 (1H, с), 8,51 (1H, с), 8,11 (1H, с), 7,94 (1H, с), 4,58-4,50 (1H, м), 2,51 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=6,6), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 220.
[0616]
Амин-46: 5-(1-аминоэтил)-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина гидрохлорид (один энантиомер)
[0617]
<Стадия-1>: 5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотиновая кислота
Смесь метил 6-фтор-5-метилникотината (2,00 г, 11,8 ммоль, стадия-1 амина-36) и 2,2,2-трифторэтанамина (9,37 г, 95 ммоль) в N-метилпирролидоне (24 мл) перемешивают при 220°C в течение 2,5 часа под микроволновым излучением. Смесь разводят в MeOH (30 мл), и в смесь добавляют 2 M водный раствор гидроксида натрия (15 мл). После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой и экстрагируют с EtOAc/гексаном (100 мл×3). Объединенный органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 884 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-розового цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,49 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,35-4,21 (2H, м), 2,14 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 233 (M-H)-.
[0618]
<Стадия-2>: N-метокси-N,5-диметил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,65 г, бесцветное масло) из 5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотиновой кислоты (1,38 г, 5,89 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,54 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,4 Гц), 4,63 (1H, ушир. с), 4,38-4,27 (2H, м), 3,60 (3H, с), 3,36 (3H, с), 2,17 (3H, с), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0619]
<Стадия-3>: 1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (1,27 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из N-метокси-N,5-диметил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинамида (1,65 г, 5,95 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,89 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,81 (1H, ушир. с), 4,42-4,31 (2H, м), 2,53 (3H, с), 2,19 (3H, с), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
[0620]
<Стадия-4>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (1,76 г, аморфное вещество бледно-желтого цвета) из 1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этанона (1,27 г, 5,47 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,33 г, 10,9 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,52-4,21 (4H, м), 3,30 (1H, ушир. с), 2,15 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (9H, с), MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
<Стадия-5>: 5-(1-аминоэтил)-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,87 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,76 г, 5,22 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,38 (3H, ушир. с), 8,05 (1H, с), 7,70 (1H, ушир. с), 4,34 (3H, ушир. с), 2,17 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0621]
Амин-47: 1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0622]
<Стадия-1>: метил 5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (2,39 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из 4-(трифторметил)-1H-пиразола (1,93 г, 14,2 ммоль) аналогично стадии-1 амина-45.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,73 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,94 (1H, с), 3,98 (3H, с), 2,69 (3H, с), MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+.
[0623]
<Стадия-2>: 5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,35 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из метил 5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотината (2,39 г, 8,38 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 9,02 (1H, с), 8,81 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,28 (1H, с), 2,49 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
[0624]
<Стадия-3>: N-метокси-N,5-диметил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (2,47 г, белое твердое вещество) из 5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (2,35 г, 7,86 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,70 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,67 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,93 (1H, с), 3,60 (3H, с), 3,42 (3H, с), 2,66 (3H, с), MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
[0625]
<Стадия-4>: 1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (2,04 г, твердое вещество желтого цвета) из N-метокси-N,5-диметил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)никотинамида (2,47 г, 7,86 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,86 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,74 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,94 (1H, с), 2,71 (3H, с), 2,67 (3H, с), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
[0626]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (2,16 г, масло желтого цвета) из 1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанона (2,00 г, 7,43 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,35 г, 11,1 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,51 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,67-4,59 (1H, м), 3,44 (1H, д, J=3,7 Гц), 2,58 (3H, с), 1,60-1,58 (3H, м), 1,26 (9H, с), MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+2.
[0627]
<Стадия-6>: 1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,74 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,16 г, 5,77 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,98 (1H, с), 8,60 (3H, ушир. с), 8,54 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,13 (1H, с), 4,62-4,51 (1H, м), 2,45 (3H, с), 1,59 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 254.
[0628]
Амин-48: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0629]
<Стадия-1>: смесь 6-хлор-4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазина и 3-хлор-4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазина (2:1)
В перемешиваемый раствор 2,2,2-трифторэтанола (2,03 г, 20,2 ммоль), DMF (20 мл) и THF (10 мл) с осторожностью добавляют 60% гидрид натрия (0,78 г, 20,2 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа этот раствор медленно добавляют в раствор 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (3,00 г, 18,4 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют с EtOAc (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл×2) и сушат над сульфатом натрия. После удаления органического растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (9:1), с получением 3,40 г смеси указанного в заголовке соединения (выход 81%) в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
[0630]
<Стадия-2>: этил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат и этил 4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат
Смесь 6-хлор-4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазина и 3-хлор-4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазина (3,40 г, 15,0 ммоль, стадия-1), ацетата палладия(II) (0,34 г, 1,50 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (1,24 г, 3,00 ммоль), триэтиламина (6,27 мл, 45,0 ммоль), DMF (40 мл) и EtOH (20 мл) перемешивают при 80°C в атмосфере монооксида углерода (1 атм.) в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводят в EtOAc (200 мл). Ее промывают водой (200 мл×2), и органический слой сушат над сульфатом натрия. После удаления органического растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (8:1-5:1), с получением 2,15 г этил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилата (выход 54%, более полярный продукт) в виде твердого вещества грязно-белого цвета и 0,63 г этил 4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилата (выход 16%, менее полярный продукт) в виде масла бледно-желтого цвета.
этил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат (более полярный)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,99 (1H, д, J=1,5 Гц), 5,02 (2H, к, J=8,1 Гц), 4,50 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,36 (3H, с), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
этил 4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат (менее полярный)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,00 (1H, с), 4,99 (2H, к, J=8,1 Гц), 4,49 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,58 (3H, с), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
[0631]
<Стадия-3>: 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,17 г, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из этил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилата (1,32 г, 5,00 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,98 (1H, с), 5,19 (2H, к, J=8,8 Гц), 2,23 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
[0632]
<Стадия-4>: N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (1,33 г, белое твердое вещество) из 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,85 г, 4,94 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,61 (1H, ушир. с), 4,99 (2H, к, J=8,3 Гц), 3,84 (3H, с), 3,44 (3H, ушир. с), 2,33 (3H, с), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
[0633]
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,09 г, твердое вещество желтого цвета) из N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида (1,33 г, 4,76 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,97 (1H, с), 5,04 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,84 (3H, с), 2,35 (3H, с), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0634]
<Стадия-6>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% (402 мг, масло коричневого цвета) из 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этанона (500 мг, 2,14 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (388 мг, 3,20 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,31 (1H, с), 4,99-4,85 (2H, м), 4,67 (1H, к, J=8,8 Гц), 4,57 (1H, д, J=5,9 Гц), 2,29 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,26 (9H, с), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
[0635]
<Стадия-7>: 1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (390 мг, аморфное вещество коричневого цвета) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (402 мг, 1,19 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,88 (3H, ушир. с), 7,91 (1H, с), 5,27 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,71-4,63 (1H, м), 2,31 (3H, с), 1,62 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, оптическая чистота (хиральная ВЭЖХ): 99% e.e.
[0636]
Амин-49: 1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0637]
<Стадия-1>: 2-хлор-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
В смесь 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (2,00 г, 13,9 ммоль) и карбоната цезия (6,81 г, 20,9 ммоль) в DMF (40 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (3,56 г, 15,3 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь выливают в воду (300 мл). Водный слой экстрагируют с EtOAc (300 мл). Отделенный органический слой промывают водой (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (9:1), с получением 3,00 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,90 (1H, с), 7,17 (1H, с), 4,43 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,28 (3H, с), MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[0638]
<Стадия-2>: этил 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (3,14 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (3,00 г, 13,3 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,24 (1H, с), 8,00 (1H, с), 4,57-4,42 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,44 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[0639]
<Стадия-3>: 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (2,72 г, белое твердое вещество) из этил 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (3,30 г, 12,5 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,12 (1H, с), 8,09 (1H, с), 4,55 (2H, к, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
[0640]
<Стадия-4>: N-метокси-N,4-диметил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,6 г, твердое вещество грязно-белого цвета) из 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты (1,0 г, 4,3 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, добавляют 1 каплю DMSO-d6) дельта 8,14 (1H, с), 7,58 (1H, ушир. с), 4,51 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,76 (3H, с), 3,41 (3H, с), 2,32 (3H, с), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
[0641]
<Стадия-5>: 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (1,2 г, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из N-метокси-N,4-диметил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида (1,6 г, 5,8 ммоль, стадия-2) и алюмогидрида лития (80 мг, 2,9 ммоль) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,98 (1H, с), 8,29 (1H, с), 7,85 (1H, с), 4,57 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
[0642]
<Стадия-6>: (R,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Смесь 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинальдегида (1,6 г, 7,3 ммоль, стадия-5), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,33 г, 11,0 ммоль) и тетраэтоксида титана (2,50 г, 11,0 ммоль) в THF (30 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C воду (30 мл) и EtOAc (80 мл) добавляют в смесь, и ее фильтруют через подушку целита. Фильтрат промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1-2:1), с получением 1,14 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, с), 8,25 (1H, с), 7,88 (1H, с), 4,53 (2H, к, J=8,0 Гц), 2,36 (3H, с), 1,28 (9H, с), MS (ESI) m/z: 323 (M+H)+.
[0643]
<Стадия-7>: (R)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
В раствор (R,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида (1,1 г, 3,4 ммоль, стадия-6) в DCM (50 мл) добавляют по каплям раствор метилбромида магния в THF (0,97 M, 7,0 мл, 6,8 ммоль) при -78°C. После перемешивания при -78°C в течение 1 ч реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Водный слой экстрагируют с DCM (100 мл×2). Объединенный органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (1:3), с получением 1,09 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,08 (1H, с), 7,12 (1H, с), 4,65 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,54-4,46 (1H, м), 4,42 (2H, к, J=7,9 Гц), 2,28 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 337 (M-H)-.
[0644]
<Стадия-8>: 1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,1 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,1 г, 3,3 ммоль, стадия-7) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,42 (3H, ушир. с), 8,38 (1H, с), 7,43 (1H, с), 4,95 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,50-4,38 (1H, м), 2,22 (3H, с), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0645]
Амин-50: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0646]
<Стадия-1>: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метанол
В раствор этил 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилата (1,70 г, 6,43 ммоль, стадия-2 амина-48) в THF (32 мл) добавляют раствор борогидрида лития в THF (3 M, 3,22 мл, 9,65 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 4 часов, реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Смесь фильтруют через подушку целит, и фильтрат экстрагируют с EtOAc (200 мл). Отделенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (1:2), с получением 1,22 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,3 (1H, с), 4,93 (2H, к, J=8,3 Гц), 4,86 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,31 (3H, с), 1,20 (1H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0647]
<Стадия-2>: 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,41 г, белое твердое вещество) из (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метанола (880 мг, 3,96 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,90-7,87 (2H, м), 7,77-7,73(2H, м), 7,30 (1H, с) 5,08 (2H, с), 4,88 (2H, к, J=8,3 Гц), 2,27 (3H, с), MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
[0648]
<Стадия-3>: (5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (854 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из 2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,41 г, 4,01 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,59 (3H, ушир. с), 7,72 (1H, с), 5,22 (2H, к, J=9,0 Гц), 4,30-4,24 (2H, м), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0649]
Амин-51: (5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0650]
<Стадия-1>: (5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (0,93 г, масло желтого цвета) из 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновой кислоты (1,00 г, 3,74 ммоль, стадия-1 амина-17) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-A1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 7,93 (1H, с), 7,57 (1H, с), 6,68 (1H, тт, J=52,0, 5,9 Гц), 5,19 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,84 (2H, т, J=13,9 Гц), 4,43 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,18 (3H, с), MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+.
[0651]
<Стадия-2>: 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,02 г, масло желтого цвета) из (5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанола (930 мг, 3,67 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-3.
MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
[0652]
<Стадия-3>: 5-(азидометил)-3-метил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (770 мг, масло желтого цвета) из 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина (1,02 г, 3,75 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,93 (1H, с), 7,44 (1H, с), 6,00 (1H, тт, J =53,5, 4,4 Гц), 4,75 (2H, дт, J=11,0, 1,5 Гц), 4,27 (2H, с), 2,24 (3H, с), MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
<Стадия-4>: (5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (546 мг, масло желтого цвета) из 5-(хлорметил)-3-метил-2-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина (750 мг, 2,70 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,51 (3H, ушир. с), 8,13 (1H, с), 7,82 (1H, с), 6,70 (1H, тт, J =52,0, 5,1 Гц), 4,88 (2H, т, J =13,9 Гц), 3,97 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,19 (3H, с), MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+.
[0653]
Амин-52: (5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид
[0654]
<Стадия-1>: 2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (4,14 г, белое твердое вещество) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (3,0 г, 20,9 ммоль) и 2,2-дифторэтилтрифторметансульфоната (4,92 г, 23,0 ммоль) аналогично стадии-1 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта, 7,89 (1H, с), 7,14 (1H, с), 6,11 (1H, тт, J=54,3, 4,4 Гц), 4,26 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
[0655]
<Стадия-2>: этил-5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (4,24 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридина (4,14 г, 19,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта, 8,24 (1H, с), 7,99 (1H, с), 6,14 (1H, тт, J=55,0, 4,4 Гц), 4,49-4,32 (4H, м), 2,32 (3H, с), 1,44 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
[0656]
<Стадия-3>: (5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метанол
Смесь этил 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколината (2,0 г, 8,2 ммоль, стадия-2) и хлорида кальция (3,62 г, 32,6 ммоль) в THF-EtOH (1:1, 60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь охлаждают до 0°C и добавляют борогидрид натрия (771 мг, 20,4 ммоль) по частям. После перемешивания в течение 1 суток реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл), и водный слой экстрагируют с DCM (200 мл×2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, и после фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (10:1, после чего только EtOAc), с получением 1,61 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,18 (1H, с), 7,26 (1H, с), 6,41 (1H, тт, J=54,2, 3,7 Гц), 5,31 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,47-4,37 (4H, м), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
[0657]
<Стадия-4>: 2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (720 мг, белое твердое вещество) из (5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метанола (594 мг, 2,92 ммоль, стадия-3) и фталимида (473 мг, 3,22 ммоль) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,05 (1H, с), 7,91-7,86 (2H, м), 7,78-7,70 (2H, м), 7,12 (1H, с) 6,08 (1H, тт, J=54,9, 4,5 Гц), 4,93 (2H, с), 4,27-4,17 (2H, м), 2,23 (3H, с), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
[0658]
<Стадия-5>: (5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 61% (700 мг, твердое вещество коричневого цвета) из 2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,61 г, 4,84 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,64 (3H, ушир. с), 8,44 (1H,s), 7,61 (1H, с), 6,44 (1H, тт, J=54,2, 3,2 Гц), 4,53 (2H, тд, J=14,7, 2,9 Гц), 4,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
[0659]
Амин-53: (5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0660]
<Стадия-1>: метил 5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (2,42 г, белое твердое вещество) из пиразола (2,42 г, 35,5 ммоль) аналогично стадии-1 амина-45.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,27 (1H, с), 7,78 (1H, с), 6,48 (1H, т, J=2,2 Гц), 3,97 (3H, с), 2,70 (3H, с), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[0661]
<Стадия-2>: 5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (1,39 г, белое твердое вещество) из метил 5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотината (1,51 г, 6,95 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 13,5 (1H, ушир. с), 8,82 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,58 (1H, с), 2,60 (3H, с), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
[0662]
<Стадия-3>: (5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанол
В раствор 5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (2,20 г, 10,8 ммоль, стадия-2) в THF (50 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (2,63 г, 16,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 часов смесь охлаждают до 0°C и медленно добавляют раствор борогидрида натрия (2,05 г, 54,1 ммоль) в холодной воде (15 мл). После перемешивания при 0°C в течение 15 мин с осторожностью добавляют 2 M соляную кислоту (25 мл). Получаемую смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл), и водный слой экстрагируют с EtOAc (200 мл). Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (4:1-2:1), с получением 1,18 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,23 (1H, с), 8,14 (1H, т, J=2,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,66 (1H, с), 6,46 (1H, т, J=2,2 Гц), 4,70 (2H, с), 2,51 (4H, м), MS (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
[0663]
<Стадия-4>: 2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,65 г, белое твердое вещество) из (5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанола (800 мг, 3,96 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,79-4,78 (2H, м), 7,77-7,72 (4H, м), 6,43 (1H, т, J=1,8 Гц), 4,87 (2H, с), 2,54 (3H, с), MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
[0664]
<Стадия-5>: (5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (764 мг, белое твердое вещество) из 2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,61 г, 5,06 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,63 (3H, ушир. с), 7,48 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,81 (1H, с), 6,55 (1H, т, J=1,8 Гц), 4,10 (2H, к, J=5,9 Гц), 2,49 (3H, с), MS (ESI) m/z: 189 (M+H)+.
[0665]
Амин-54: (3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорид
[0666]
<Стадия-1>: (3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (767 мг, бесцветное масло) из 3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1,18 г, 4,63 ммоль) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,26-7,22 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,65 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,41 (2H, к, J=8,1 Гц), 1,71 (1H, т, J=5,5 Гц).
[0667]
<Стадия-2>: 2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (894 мг, белое твердое вещество) из (3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанола (760 мг, 3,16 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,89-4,73 (2H, м), 7,74-7,71(2H, м), 7,50 (1H, д, J=2,2 Гц) 7,33 (1H, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,78 (2H, с), 4,36 (2H, к, J=8,1 Гц).
[0668]
<Стадия-3>: (3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (593 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из 2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)изоиндолин-1,3-диона (890 мг, 2,41 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,47 (3H, ушир. с), 7,68 (1H, с), 7,48 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,91 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,98 (2H, д, J=5,1 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 223.
[0669]
Амин-55: 1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0670]
<Стадия-1>: метил 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 5-хлор-6-метилпиразин-2-карбоксилата (3,00 г, 16,1 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (32,2 г, 322 ммоль) и карбоната калия (3,33 г, 24,1 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают, и фильтрат разводят в EtOAc (300 мл). Органический слой промывают водой (100 мл×3) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с EtOAc, с получением 3,91 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0671]
<Стадия-2>: 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (2,44 г, белое твердое вещество) из метил 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксилата (3,91 г, 15,6 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 13,36 (1H, ушир. с), 8,67 (1H, с), 5,11 (2H, к, J=8,8 Гц), 2,48 (3H, с), MS (ESI) m/z: 235 (M-H)-.
[0672]
<Стадия-3>: N-метокси-N,6-диметил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (437 мг, белое твердое вещество) из 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (380 мг, 1,61 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,36 (1H, с), 4,81 (2H, к, J=8,3 Гц), 3,78 (3H, с), 3,40 (3H, с), 2,56 (3H, с), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
[0673]
<Стадия-4>: 1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (355 мг, твердое вещество желтого цвета) из N-метокси-N,6-диметил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида (430 мг, 1,54 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,64 (1H, с), 4,84 (2H, к, J=8,3 Гц), 2,67 (3H, с), 2,58 (3H, с), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0674]
<Стадия-5>: (R)-2-метил-N-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (347 мг, масло бледно-коричневого цвета) из 1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этанона (350 мг, 1,50 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (217 мг, 1,79 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,91 (1H, с), 4,85-4,63 (2H, м), 4,56 (1H, квинтет, J=6,6 Гц), 4,37-4,34 (1H, м), 2,51 (3H, с), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+.
[0675]
<Стадия-6>: 1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (264 мг, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (340 мг, 1,00 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,41 (3H, ушир. с), 8,24 (1H, с), 5,15-5,03 (2H, м), 4,59-4,51 (1H, м), 2,50 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 219.
[0676]
Амин-56: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0677]
<Стадия-1>: 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотиновая кислота
В перемешиваемый раствор 2,2-дифторпропан-1-ола (1,13 г, 11,7 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,43 г, 12,8 ммоль) в DMF (36 мл) добавляют метил-6-фтор-5-метилникотинат (1,80 г, 10,6 ммоль, стадия-1 амина-36). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов в смесь добавляют MeOH (30 мл), воду (30 мл) и 2 M водный раствор гидроксида натрия (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После испарения MeOH смесь подкисляют 2 M соляной кислотой, и осадок собирают фильтрованием с получением 2,14 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,56 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,07 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,64 (2H, т, J=13,2 Гц), 2,22 (3H, с), 1,75 (3H, т, J=19,1 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 230 (M-H)-.
[0678]
<Стадия-2>: 6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (650 мг, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотиновой кислоты (550 мг, 2,38 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,55 (2H, т, J=12,1 Гц), 3,58 (3H, с), 3,37 (3H, с), 2,26 (3H, с) 1,76 (3H, т, J=18,7 Гц), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
[0679]
<Стадия-3>: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (545 мг, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (640 мг, 2,33 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,59 (1H, с), 8,01 (1H, с), 4,58 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,57 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,76 (3H, т, J=18,3 Гц), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
[0680]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 61% (481 мг, бесцветное масло) из 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (545 мг, 2,38 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (346 мг, 2,85 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,94 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,53-4,45 (3H, м), 3,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 2,23 (3H, с), 1,74 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
[0681]
<Стадия-5>: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (374 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (474 мг, 1,42 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,61 (3H, ушир. с), 8,13 (1H, с), 7,84 (1H, с), 4,58 (2H, т, J=12,8 Гц), 4,40-4,35 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,74 (3H, т, J=19,0 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 214.
[0682]
Амин-57: (4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид
[0683]
<Стадия-1>: (4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (1,65 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из этил 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколината (3,43 г, 13,0 ммоль, стадия-2 амина-49) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,09 (1H, с), 7,10 (1H, с), 4,68 (2H, с), 4,44 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,45 (1H, ушир. с), 2,30 (3H, с), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0684]
<Стадия-2>: 2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (3,10 г, белое твердое вещество) из (4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанола (1,33 г, 6,01 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,05 (1H, с), 7,90-7,87 (2H, м), 7,75-7,72 (2H, м), 7,15 (1H, с), 4,93 (2H, с), 4,42-4,29 (2H, м), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 351 (M+H)+.
[0685]
<Стадия-3>: (4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (1,39 г, белое твердое вещество) из 2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (3,10 г, 6,01 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,44 (3H, ушир. с), 8,41 (1H, с), 7,44 (1H, с), 4,97 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,10 (2H, к, J=5,9 Гц), 2,24 (3H, с), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.
[0686]
Амин-58: (4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метанамин
[0687]
<Стадия-1>: 2-хлор-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (3,64 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (3,00 г, 20,9 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола (5,72 г, 50,1 ммоль) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-A17.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта, 7,87 (1H, с), 7,12 (1H, с), 4,27 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78-2,59 (2H, м), 2,22 (3H, с), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
[0688]
<Стадия-2>: этил 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (3,92 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 2-хлор-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридина (3,64 г, 15,2 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 промежуточного соединения-A14.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта, 8,24 (1H, с), 7,97 (1H, с), 4,49-4,36 (4H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,29 (3H, с), 1,44 (3H, т, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0689]
<Стадия-3>: (4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (807 мг, белое твердое вещество) из этил 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколината (1,0 г, 3,6 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 промежуточного соединения-A34.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,16 (1H, с), 7,26 (1H, с), 5,28 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,45 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,30 (2H, т, J=5,8 Гц), 2,89-2,74 (2H, м), 2,17 (3H, с), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0690]
<Стадия-4>: 2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (800 мг, белое твердое вещество, содержащее побочные продукты) из (4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метанола (270 мг, 1,15 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,05 (1H, с), 7,90-7,83 (2H, м), 7,8-7,7 (2H, м), 7,13 (1H, с), 4,95 (2H, с), 4,25 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,7-2,55 (2H, м), 2,21 (3H, с), MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
[0691]
<Стадия-5>: (4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (133 мг, масло бледно-коричневого цвета) из 2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (300 мг, 0,82 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,08 (1H, с), 7,09 (1H, с), 4,29 (2H, т, J=6,2 Гц), 3,89 (2H, с), 2,74-2,59 (2H, м), 2,23 (3H, с), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
[0692]
Амин-59: 1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0693]
<Стадия-1>: 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (1,70 г, белое твердое вещество) из этил 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколината (2,00 г, 8,16 ммоль, стадия-2 амина-52) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,41 (1H, с), 7,93 (1H, с), 6,45 (1H, тт, J=54,2, 3,3 Гц), 4,58 (2H, тд, J=14,7, 2,9 Гц), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[0694]
<Стадия-2>: 5-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (1,87 г, масло желтого цвета) из 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколиновой кислоты (1,70 г, 7,83 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,12 (1H, с), 7,57 (1H, с), 6,14 (1H, тт, J=54,6, 3,9 Гц), 4,33 (2H, тд, J=12,8, 3,7 Гц), 3,75 (3H, с), 3,41 (3H, с), 2,30 (3H, с), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
[0695]
<Стадия-3>:5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (872 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 5-(2,2-дифторэтокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамида (1,87 г, 7,19 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,97 (1H, с), 8,29 (1H, с), 7,84 (1H, с), 6,17 (1H, тт, J=54,6, 4,1 Гц), 4,41 (2H, тд, J=12,9, 3,8 Гц), 2,34 (3H, с), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
[0696]
<Стадия-4>: (R,E)-N-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 11% (147 мг, бесцветное масло) из 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколинальдегида (860 мг, 4,27 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (777 мг, 6,41 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, с), 8,26 (1H, с), 7,87 (1H, с), 6,15 (1H, тт, J=54,9, 3,1 Гц), 4,37 (1H, тд, J=12,8, 4,1 Гц), 2,33 (3H, с), 1,28 (9H, с), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
[0697]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (100 мг, бесцветное масло) из (R,E)-N-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (140 мг, 0,46 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,07 (1H, с),7,10 (1H, с), 6,11 (1H, тт, J=54,9, 4,0 Гц), 4,64 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,51 (1H, квинтет, J=6,4 Гц), 4,26 (2H, тд, J=13,0, 3,9 Гц), 2,26 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
[0698]
<Стадия-6>: 1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (94 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (130 мг, 0,41 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР свободной соли (300 МГц, CDCl3) дельта 8,07 (1H, с), 7,13 (1H, с), 6,11 (1H, тт, J=54,9, 4,0 Гц), 4,26 (2H, тд, J=13,0, 3,9 Гц), 4,11 (1H, к, J=6,6 Гц), 2,26 (3H, с), 1,40 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
[0699]
Амин-60: 1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0700]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (7,29 г, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 5,6-дихлорникотиновая кислота (5,00 г, 26,0 ммоль) и 2,2,3,3-тетрафторпропан-1-ола (5,16 г, 39,1 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,77 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,08 (1H, тт, J=52,8, 4,5 Гц), 4,88 (2H, т, J=12,5 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 286 (M-H)-.
[0701]
<Стадия-2>: 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (5,46 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновой кислоты (4,80 г, 16,7 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,14 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,09 (1H, тт, J=53,1, 4,8 Гц), 4,83 (2H, т, J=12,1 Гц), 3,59 (3H, с), 3,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
[0702]
<Стадия-3>: 1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (4,62 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида (5,46 г, 16,5 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,07 (1H, тт, J=52,7, 4,5 Гц), 4,87 (2H, т, J=12,1 Гц), 2,60 (3H, с).
[0703]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (5,11 г, белое твердое вещество) из 1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (4,62 г, 16,2 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,94 г, 24,3 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,08 (1H, тт, J=53,5, 4,9 Гц), 4,77 (2H, т, J=12,1 Гц), 4,58-4,50 (1H, м), 3,35 (1H, ушир. с), 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с).
[0704]
<Стадия-5>: 1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (3,95 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (5,11 г, 13,1 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,63 (3H, ушир. с), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,66 (1H, тт, J=51,6, 5,1 Гц), 4,99 (2H, т, J=14,3 Гц), 4,48 (1H, к, J=6,8 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 270.
[0705]
Амин-61: 1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0706]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (6,48 г, белое твердое вещество) из 5,6-дихлорникотиновой кислоты (7,00 г, 36,5 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола (8,32 г, 72,9 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,72 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78-2,63 (2H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
[0707]
<Стадия-2>: 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (3,30 г, бесцветное масло) из 5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты (2,70 г, 10,0 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,52 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,67 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,59 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,77-2,62 (2H, м), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
[0708]
<Стадия-3>: 1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,82 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида (3,30 г, 10,6 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,63 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,70 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77-2,58 (5H, м), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
[0709]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (2,96 г, белое твердое вещество) из 1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (2,80 г, 10,5 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,90 г, 15,7 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,01 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,61 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,56-4,48 (1H, м), 3,34 (1H, д, J=2,9 Гц), 2,74-2,60 (2H, м), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
[0710]
<Стадия-5>: 1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (2,30 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (2,96 г, 7,94 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,46 (3H, ушир. с), 8,26 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16-8,14 (1H, м), 4,59 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,60 (1H, квинтет, J=6,2 Гц), 2,91-2,76 (2H, м), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 252.
[0711]
Амин-62: 1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0712]
<Стадия-1>: 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,20 г, белое твердое вещество) из этил 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколината (3,46 г, 13,2 ммоль, стадия-2 амина-58) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,43 (1H, с), 8,04 (1H, с), 4,50 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,0-2,8 (2H, м), 2,28 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0713]
<Стадия-2>: N-метокси-N,4-диметил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (2,54 г, белое твердое вещество) из 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколиновой кислоты (2,20 г, 8,83 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,30 (1H, с), 7,49 (1H, с), 4,42 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,68 (3H, с), 3,28 (3H, с), 2,95-2,75 (2H, м), 2,20 (3H, с), MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
[0714]
<Стадия-3>: 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (1,79 г, твердое вещество оранжевого цвета) из N-метокси-N,4-диметил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида (2,58 г, 8,83 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 9,87 (1H, с), 8,54 (1H, с), 7,82 (1H, с), 4,51 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,95-2,75 (2H, м), 2,25 (3H, с).
[0715]
<Стадия-4>: (S,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (1,67 г, белое твердое вещество) из 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинальдегида (1,79 г, 7,68 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,40 г, 11,5 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, с), 8,26 (1H, с), 7,85 (1H, с), 4,40 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81-2,62 (2H, м), 2,29 (3H, с), 1,28 (9H, с).
[0716]
<Стадия-5>: (S)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 29% (500 мг, бесцветное масло) из (S,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида (1,67 г, 4,96 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,06 (1H, с), 7,08 (1H, с), 4,64 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,55-4,45 (1H, м), 4,28 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75-2,58 (2H, м), 2,22 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
[0717]
<Стадия-6>: 1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (456 мг, аморфное твердое вещество) из (S)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (500 мг, 1,42 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,55 (3H, ушир. с), 8,35 (1H, с), 7,52 (1H, с), 4,55-4,35 (3H, м), 2,95-2,78 (2H, м), 2,22 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
[0718]
Амин-63: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0719]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (1,12 г, бесцветное масло) из 5,6-дихлорникотиновой кислоты (1,00 г, 5,21 ммоль) и 2,2-дифторпропан-1-ола (0,50 г, 5,21 ммоль) аналогично стадии-1 промежуточного соединения-A3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,77 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,64 (2H, т, J=11,7 Гц), 1,80 (3H, т, J=18,3 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0720]
<Стадия-2>: 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (5,39 г, масло желтого цвета) из 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотиновой кислоты (3,90 г, 15,5 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,51 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,60 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,59 (3H, с), 3,38 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
[0721]
<Стадия-3>: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (4,0 г, масло бледно-желтого цвета) из 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N-метилникотинамида (5,39 г, 18,3 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,63 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,59 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0722]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (3,5 г, масло желтого цвета) из 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этанона (4,0 г, 10,1 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,91 г, 24,0 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,58-4,50 (3H, м), 3,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,78 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0723]
<Стадия-5>: 1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (2,45 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (3,52 г, 9,92 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,53 (3H, ушир. с), 8,27 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,68 (2H, т, J=12,8 Гц), 4,47 (1H, к, J=6,6 Гц), 1,75 (3H, т, J=19,4 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0724]
Амин-64: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0725]
<Стадия-1>: метил 6-хлор-5-метилникотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (2,02 г, белое твердое вещество) из 6-хлор-5-метилникотиновой кислоты (2,00 г, 11,7 ммоль) аналогично стадии-1 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,83 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,2 Гц), 3,95 (3H, с), 2,44 (3H, с), MS (ESI) m/z: 186 (M+H)+.
[0726]
<Стадия-2>: метил 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинат
В суспензию порошка цинка (2,49 г, 38,1 ммоль) в THF (15 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (0,21 г, 1,1 ммоль) и триметилсилилхлорид (0,12 г, 1,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут добавляют 1,1,1-трифтор-3-йодпропан (6,10 г, 27,2 ммоль) и смесь перемешивают при 55°C в течение 1 часа с получением раствор йодида (3,3,3-трифторпропил)цинка в THF. В смесь метил 6-хлор-5-метилникотината (2,02 г, 10,9 ммоль, стадия-1) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,01 г, 0,87 ммоль) в DMF (15 мл) добавляют цинковый реактив, и смесь перемешивают при 55°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (100 мл), и водный слой экстрагируют с EtOAc (30 мл×2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, и после фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (от 5:1 до только EtOAc), с получением 2,32 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,97 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,5 Гц), 3,94 (3H, с), 3,10-3,04 (2H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,38 (3H, с) MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
[0727]
<Стадия-3>: 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (935 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из метил 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотината (1,00 г, 4,05 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,82 (1H, с), 8,04 (1H, с), 3,05-3,00 (2H, м), 2,83-2,70 (2H, м), 2,34 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-.
[0728]
<Стадия-4>: N-метокси-N,5-диметил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (1,04 г, бесцветное масло) из 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотиновой кислоты (920 мг, 3,95 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,73 (1H, с), 7,80 (1H, с), 3,57 (3H, с), 3,38 (3H, с), 3,08-3,02 (2H, м), 2,71-2,62 (2H, м), 2,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
[0729]
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (866 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из N-метокси-N,5-диметил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида (1,00 г, 3,62 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,91 (1H, с), 7,99 (1H, с), 3,10-3,04 (2H, м), 2,73-2,64 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,39 (3H, с), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0730]
<Стадия-6>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (700 мг, белое твердое вещество) из 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этанона (850 мг, 3,68 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (668 мг, 5,51 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,35 (1H, с), 7,42 (1H, с), 4,56-4,52 (1H, м), 3,03-3,46 (3H, м), 2,67-2,55 (2H, м), 2,33 (3H, с), 1,54 (3H, т, J=8,0 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
[0731]
<Стадия-7>: 1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (643 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из (R)-2-метил-N-((R)-1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (700 мг, 2,08 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,96 (3H, ушир. с), 8,85 (1H, с), 8,55 (1H, с), 4,64 (1H, к, J=5,9 Гц), 3,31-3,25 (2H, м), 3,18 (3H, с), 2,89-2,83 (2H, м), 1,60, (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
[0732]
Амин-65: 1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0733]
<Стадия-1>: диэтил 3-хлорпиридин-2,5-дикарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 34% (486 мг, твердое вещество коричневого цвета) из этил 5,6-дихлорникотината (2,44 г, 5,54 ммоль) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,11 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,29 (1H, д, J=1,4 Гц), 4,54-4,42 (4H, м), 1,57-1,41 (6H, м), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
[0734]
<Стадия-2>: этил 5-хлор-6-(гидроксиметил)никотинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (1,25 г, твердое вещество коричневого цвета) из диэтил 3-хлорпиридин-2,5-дикарбоксилата (1,23 г, 4,77 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-52.
MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
[0735]
<Стадия-3>: этил 5-хлор-6-(хлорметил)никотината гидрохлорид
В раствор этил 5-хлор-6-(гидроксиметил)никотината (990 мг, 4,59 ммоль, стадия-2) в DCM (20 мл) добавляют тионилхлорид (0,80 мл, 9,2 ммоль) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, растворитель удаляют в вакууме с получением 1,20 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
[0736]
<Стадия-4>: 5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотиновая кислота
В смесь 2,2,2-трифторэтанола (2,66 г, 26,6 ммоль) и карбоната цезия (5,78 г, 17,7 ммоль) в DMF (22 мл) добавляют этил 5-хлор-6-(хлорметил)никотината гидрохлорид (1,20 г, 4,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, в смесь добавляют 2 M водный раствор гидроксида натрия (10 мл), воду (20 мл) и THF (20 мл). После перемешивания при 60°C в течение 2 часов, смесь подкисляют посредством 2 M соляной кислоты (pH 4). Органической растворитель удаляют посредством испарения, и остаточный водный слой экстрагируют с EtOAc/гексаном. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, и после фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1,19 г (>99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
MS (ESI) m/z: 268 (M-H)-.
[0737]
<Стадия-5>: 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (894 мг, масло коричневого цвета) из 5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотиновой кислоты (1,19 г, 4,41 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,87 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,08 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,96 (2H, с), 4,50 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,58 (3H, с), 3,40 (3H, с), MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
[0738]
<Стадия-6>: 1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (728 мг, масло коричневого цвета) из 5-хлор-N-метокси-N-метил-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотинамида (890 мг, 2,85 ммоль, стадия-5) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,98 (2H, с), 4,05 (2H, к, J=8,5 Гц), 2,65 (3H, с), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
[0739]
<Стадия-7>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (827 мг, масло желтого цвета) из 1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этанона (720 мг, 2,69 ммоль, стадия-6) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (489 мг, 4,04 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,51 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,91 (2H, с), 4,64-4,56 (1H, м), 4,01 (2H, к, J=8,8 Гц), 3,45 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
[0740]
<Стадия-8>: 1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (614 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (820 мг, 2,20 ммоль, стадия-7) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,67 (4H, м), 8,20 (1H, т, J=2,2 Гц), 4,85 (2H, с), 4,58-4,50 (1H, м), 4,21 (2H, к, J=9,3 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
[0741]
Амин-66: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)метанамина гидрохлорид
[0742]
<Стадия-1>: метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензоат
В перемешиваемый раствор метил 4-гидрокси-3-метилбензоата (1,5 г, 9,0 ммоль), 2,2-дифторэтанола (0,90 г, 10,8 ммоль), трифенилфосфина (3,6 г, 13,5 ммоль) в THF (40 мл) по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (4,9 мл, 10,8 ммоль, 40% раствор в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с использованием н-гексана/EtOAc (18:1), с получением 1,9 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,90-7,85 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,13 (1H, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,24 (2H, тд, J=12,5, 3,7 Гц), 3,89 (3H, с), 2,27 (3H, с).
[0743]
<Стадия-2>: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (712 мг, бесцветное масло) из метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензоата (750 мг, 3,3 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,18-7,15 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,11 (1H, тт, J=54,9, 4,2 Гц), 4,61 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,19 (2H, тд, J=13,0, 4,2 Гц), 2,25 (3H, с) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают).
[0744]
<Стадия-3>: 4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,75 г, бесцветное масло) из (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)метанола (1,60 г, 7,91 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-3.
[0745]
<Стадия-4>: 4-(азидометил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метилбензол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 39% (700 мг, бесцветное масло) из 4-(хлорметил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метилбензола (1,75 г, 7,93 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-4 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,13-7,11 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,11 (1H, тт, J=55,3, 4,0 Гц), 4,25 (2H, с), 4,19 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 2,25 (3H, с).
[0746]
<Стадия-5>: (4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (688 мг, белое твердое вещество) из 4-(азидометил)-1-(2,2-дифторэтокси)-2-метилбензола (695 мг, 3,06 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-5 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,30 (2H, ушир. с), 7,30-7,28 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,40 (1H, тт, J=54,2, 3,4 Гц), 4,33 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 3,91 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,18 (3H, с), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 185.
[0747]
Амин-67: (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метанамина гидрохлорид
[0748]
<Стадия-1>: (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,90 г, белое твердое вещество) из 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (2,00 г, 8,47 ммоль, стадия-2 амина-55) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,07 (1H, с), 5,50-5,42 (1H, м), 5,02 (2H, к, J=8,0 Гц), 4,54 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,42 (3H, с), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0749]
<Стадия-2>: 2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (1,54 г, белое твердое вещество) из (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метанола (1,00 г, 4,50 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,95 (1H, с), 7,90-7,84 (2H, м), 7,80-7,65 (2H, м), 4,95 (2H, с), 4,73 (2H, к, J=8,8 Гц), 2,45 (3H, с), MS (ESI) m/z: 352 (M+H)+.
[0750]
<Стадия-3>: (6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (979 мг, белое твердое вещество) из 2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,54 г, 4,38 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,59 (3H, ушир. с), 8,26 (1H, с), 5,09 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,12 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,50 (3H, с), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0751]
Амин-68: 1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0752]
<Стадия-1>: N-метокси-N,5-диметил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,14 г, бесцветное масло) из 5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотиновой кислоты (930 мг, 4,58 ммоль, стадия-2 амина-53) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,48 (1H, т, J=1,8 Гц), 3,59 (3H, с), 3,41 (3H, с), 2,66 (3H, с), MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
[0753]
<Стадия-2>: 1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (928 мг, бесцветное) из N-метокси-N,5-диметил-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинамида (1,14 г, 4,63 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,85 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,44 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,49 (1H, т, J=2,2 Гц), 2,71 (3H, с), 2,65 (3H, с), MS (ESI) m/z: 202 (M+H)+.
[0754]
<Стадия-3>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (1,11 г, бесцветное масло) из 1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанона (920 мг, 4,57 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (665 мг, 5,49 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,21 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,65 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,45 (1H, т, J=2,2 Гц), 4,65-4,57 (1H, м), 3,44 (1H, д, J=2,9 Гц), 2,57 (3H, с), 1,58 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 307 (M+H)+.
[0755]
<Стадия-4>: 1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (805 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,11 г, 3,62 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,93 (3H, ушир. с), 8,55 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,16 (1H, с), 7,81 (1H, с), 6,55 (1H, с), 4,52 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,49 (3H, с), 1,61 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
[0756]
Амин-69: 1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0757]
<Стадия-1>: N-метокси-N,3-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (8,16 г, бесцветное масло) из 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (7,00 г, 29,9 ммоль, стадия-1 амина-34) аналогично стадии-2 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,65-7,55 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,39 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,56 (3H, с), 3,39 (3H, с), 2,28 (3H, с), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
[0758]
<Стадия-2>: 1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (6,55 г, белое твердое вещество) из N-метокси-N,3-диметил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида (8,16 г, 29,4 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,82 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,81 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,43 (2H, к, J=8,1 Гц), 2,57 (3H, с), 2,31 (3H, с), MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
[0759]
<Стадия-3>: (R)-2-метил-N-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (6,05 г, бесцветное масло) из 1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанона (6,55 г, 28,2 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,13 г, 42,3 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,16 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,75 (1H, д, J=9,5 Гц), 4,52-4,45 (1H, м), 4,33 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 2,26 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+.
[0760]
<Стадия-4>: 1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (4,58 г, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (6,05 г, 17,9 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,40 (3H, ушир. с), 7,33 (1H, с), 7,32 (1H, д, J =6,6 Гц), 7,09 (1H, д, J =8,8 Гц), 4,75 (2H, к, J =8,8 Гц), 4,35-4,25 (1H, м), 2,17 (3H, с), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: наблюдают положительный ион сигнала фрагмента 217.
[0761]
Амин-70: 1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0762]
<Стадия-1>: 6-(циклопропилметокси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (3,8 г, белое твердое вещество) из метил 6-фтор-5-метилникотината (4,00 г, 23,7 ммоль, стадия-1 амина-36) аналогично стадии-2 амина-36.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=1,4 Гц), 4,18 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,17 (3H, с), 1,35-1,20 (1H, м), 0,60-0,46 (2H, м), 0,45-0,28 (2H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
[0763]
<Стадия-2>: 6-(циклопропилметокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (4,52 г, бесцветное масло) из 6-(циклопропилметокси)-5-метилникотиновой кислоты (3,82 г, 18,4 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,84 (1H, с), 7,79 (1H, с), 4,20 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,57 (3H, с), 3,35 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,38-1,22 (1H, м), 0,62-0,56 (2H, м), 0,38-0,33 (2H, м), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0764]
<Стадия-3>: 1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (3,18 г, белое твердое вещество) из 6-(циклопропилметокси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (4,52 г, 18,1 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,57 (1H, с), 7,94 (1H, с), 4,23 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,54 (3H, с), 2,23 (3H, с), 1,34-1,25 (1H, м), 0,63-0,57 (2H, м), 0,39-0,34 (2H, м), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
[0765]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (4,10 г, бесцветное масло) из 1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (3,18 г, 15,5 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,82 г, 23,3 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,91 (1H, с), 7,36 (1H, с), 4,50-4,44 (1H, м), 4,13 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,30 (1H, ушир. с), 2,21 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,28-1,20 (1H, м), 1,22 (9H, с), 0,61-0,54 (2H, м), 0,36-0,31 (2H, м), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
[0766]
<Стадия-5>: 1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (2,52 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,10 г, 13,2 ммоль, стадия-4, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,42 (3H, ушир. с), 8,05 (1H, с), 7,71 (1H, с), 4,38-4,29 (1H, м), 4,11 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,15 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,29-1,16 (1H, м), 0,57-0,48 (2H, м), 0,33-0,27 (2H, м), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
[0767]
Амин-71: 1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамин (один энантиомер)
[0768]
<Стадия-1>: 6-((4-фторбензил)окси)-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (4,26 г, белое твердое вещество) из метил 6-фтор-5-метилникотината (4,00 г, 23,7 ммоль, стадия-1 амина-36) аналогично стадии-2 амина-36.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3/DMSO-d6) дельта 8,69 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,45 (2H, дд, J=8,0, 5,1 Гц), 7,06 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,43 (2H, с), 2,24 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-.
[0769]
<Стадия-2>: 6-((4-фторбензил)окси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (2,80 г, бесцветное масло) из 6-((4-фторбензил)окси)-5-метилникотиновой кислоты (2,00 г, 7,66 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,48 (1H, с), 7,83 (1H, с), 7,47-7,42 (2H, м), 7,10-7,04 (2H, м), 5,42 (2H, с), 3,59 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
[0770]
<Стадия-3>: 1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,94 г, белое твердое вещество) из 6-((4-фторбензил)окси)-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (2,80 г, 9,2 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,99 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,47-4,42 (2H, м), 7,10-7,04 (2H, м), 5,45 (2H, с), 2,57 (3H, с), 2,26 (3H, с).
[0771]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (2,15 г, белое твердое вещество) из 1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этанона (1,94 г, 7,48 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,36 г, 11,2 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,96 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46-7,41 (3H, м), 7,06 (2H, т, J=8,8 Гц), 5,36 (2H, с), 4,54-4,46 (1H, м), 3,33 (1H, д, J=2,2 Гц), 2,23 (3H, с), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
[0772]
<Стадия-5>: 1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этанамин (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (1,16 г, бесцветное масло) из (R)-N-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,14 г, 5,87 ммоль, стадия-4, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,92 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46-7,41 (3H, м), 7,09-7,01 (2H, м), 5,35 (2H, с), 4,10 (1H, д, J=6,6 Гц), 2,23 (3H, с), 1,38 (3H, д, J=6,6 Гц).
[0773]
Амин-72: 1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0774]
<Стадия-1>: 2-хлор-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (7,97 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (5,00 г, 34,8 ммоль) и 1,1,2,2-тетрафтор-3-йодпропана (16,9 г, 69,7 ммоль) аналогично стадии-1 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,91 (1H, с), 7,16 (1H, с), 6,02 (1H, тт, J=53,1, 4,0 Гц), 4,43 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 258 (M+H)+.
[0775]
<Стадия-2>: этил 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (5,55 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридина (5,39 г, 20,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,26 (1H, с), 8,00 (1H, с), 6,04 (1H, тт, J=53,1, 4,0 Гц), 4,60-4,35 (4H, м), 2,32 (3H, с), 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
[0776]
<Стадия-3>: 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (1,27 г, белое твердое вещество) из этил 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколината (1,50 г, 5,08 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,43 (1H, с), 7,92 (1H, с), 6,71 (1H, тт, J=51,6, 5,5 Гц), 4,86 (2H, т, J=13,0 Гц), 2,24 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
[0777]
<Стадия-4>: N-метокси-N,4-диметил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (1,36 г, белое твердое вещество) из 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколиновой кислоты (1,27 г, 4,75 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,14 (1H, с), 7,58 (1H, с), 6,05 (1H, тт, J=52,9, 4,2 Гц), 4,51 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,77 (3H, с), 3,41 (3H, с), 2,30 (3H, с), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
[0778]
<Стадия-5>: 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,20 г, твердое вещество желтого цвета) из N-метокси-N,4-диметил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида (1,36 г, 4,38 ммоль, стадия-4) и алюмогидрида лития (83 мг, 2,2 ммоль) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 10,0 (1H, с), 8,30 (1H, с), 7,85 (1H, с), 6,05 (1H, тт, J=52,9, 4,0 Гц), 4,58 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,34 (3H, с), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0779]
<Стадия-6>: (R,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,38 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинальдегида (1,20 г, 4,79 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (872 мг, 7,19 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, с), 8,27 (1H, с), 7,88 (1H, с), 6,05 (1H, тт, J=53,1, 3,9 Гц), 4,55 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,33 (3H, с), 1,28 (9H, с), MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
[0780]
<Стадия-7>: (R)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (1,16 г, бесцветное масло) из (R,E)-2-метил-N-((4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида (1,16 г, 3,13 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,09 (1H, с), 7,11 (1H, с), 6,04 (1H, тт, J=53,1, 4,4 Гц), 4,62 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,52 (1H, квинтет, J=6,6 Гц), 4,43 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,25 (3H, с), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
[0781]
<Стадия-8>: 1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (976 мг, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (1,16 г, 3,13 ммоль, стадия-7, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,36 (3H, ушир. с), 8,38 (1H, с), 7,41 (1H, с), 6,72 (1H, тт, J=51,9, 5,5 Гц), 4,79 (2H, т, J=13,0 Гц), 4,50-4,36 (1H, м), 2,24 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+.
[0782]
Амин-73: 1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0783]
<Стадия-1>: 2-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (3,57 г, бесцветное масло) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (3,00 г, 20,9 ммоль) и (бромметил)циклопропана (3,39 г, 25,1 ммоль) аналогично стадии-1 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,84 (1H, с), 7,10 (1H, с), 3,88 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,25 (3H, с), 1,37-1,22 (1H, м), 0,72-0,62 (2H, м), 0,43-0,33 (2H, м), MS (ESI) m/z: 198 (M+H)+.
[0784]
<Стадия-2>: этил 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (2,21 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридина (3,57 г, 18,1 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,21 (1H, с), 7,95 (1H, с), 4,44 (2H, к, J=6,6 Гц), 3,99 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,31 (3H, с), 1,43 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,39-1,23 (1H, м), 0,72-0,63 (2H, м), 0,45-0,36 (2H, м), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
[0785]
<Стадия-3>: 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,04 г, белое твердое вещество) из этил 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколината (1,08 г, 4,59 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,31 (1H, с), 8,05 (1H, с), 4,10 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,30 (3H, с), 1,35-1,20 (1H, м), 0,65-0,56 (2H, м), 0,42-0,31 (2H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
[0786]
<Стадия-4>: 5-(циклопропилметокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (622 мг, бесцветное масло) из 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколиновой кислоты (1,04 г, 5,01 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,10 (1H, с), 7,56 (1H, с), 3,96 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,77 (3H, с), 3,42 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,41-1,24 (1H, м), 0,73-0,62 (2H, м), 0,50-0,31 (2H, м), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0787]
<Стадия-5>: 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (495 мг, твердое вещество бледно-оранжевого цвета) из 5-(циклопропилметокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамида (622 мг, 2,49 ммоль, стадия-4) и алюмогидрида лития (47 мг, 1,2 ммоль) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,95 (1H, с), 8,25 (1H, с), 7,81 (1H, с), 4,04 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,34 (3H, с), 1,44-1,21 (1H, м), 0,75-0,60 (2H, м), 0,51-0,36 (2H, м), MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
[0788]
<Стадия-6>: (R,E)-N-((5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (688 мг, масло желтого цвета) из 5-(циклопропилметокси)-4-метилпиколинальдегида (495 мг, 2,59 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (471 мг, 3,88 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, с), 8,23 (1H, с), 7,83 (1H, с), 4,00 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,32 (3H, с), 1,41-1,22 (1H, м), 1,28 (9H, с), 0,75-0,61 (2H, м), 0,47-0,35 (2H, м), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
[0789]
<Стадия-7>: (R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (485 мг, бесцветное масло) из (R,E)-N-((5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (688 мг, 2,34 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,04 (1H, с), 7,06 (1H, с), 4,65 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,51 (1H, квинтет, J=6,2 Гц), 3,88 (2H, д, J=6,6 Гц), 2,25 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,40-1,23 (1H, м), 1,25 (9H, с), 0,71-0,58 (2H, м), 0,42-0,30 (2H, м), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
[0790]
<Стадия-8>: 1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (384 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (485 мг, 1,56 ммоль, стадия-7) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,32 (3H, ушир. с), 8,23 (1H, с), 7,37 (1H, с), 4,52-4,38 (1H, м), 3,99 (2H, д, J=7,0 Гц), 2,23 (3H, с), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,32-1,20 (1H, м), 0,65-0,51 (2H, м), 0,41-0,29 (2H, м), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
[0791]
Амин-74: 1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этанамин (один энантиомер)
[0792]
<Стадия-1>: 5-хлор-6-(циклопропилметокси)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (4,65 г, белое твердое вещество) из 5,6-дихлорникотиновой кислоты (4,00 г, 20,8 ммоль) и циклопропилметанола (2,25 г, 31,3 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,28 (2H, д, J=7,3 Гц), 1,38-1,20 (1H, м), 0,63-0,54 (2H, м), 0,42-0,34 (2H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 226 (M-H)-.
[0793]
<Стадия-2>: 5-хлор-6-(циклопропилметокси)-N-метокси-N-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (1,21 г, бесцветное масло) из 5-хлор-6-(циклопропилметокси)никотиновой кислоты (1,20 г, 5,27 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,51 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,28 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,59 (3H, с), 3,38 (3H, с), 1,43-1,29 (1H, м), 0,72-0,57 (2H, м), 0,48-0,35 (2H, м), MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.
[0794]
<Стадия-3>: 1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (923 мг, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(циклопропилметокси)-N-метокси-N-метилникотинамида (1,21 г, 4,46 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,61 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,32 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,57 (3H, с), 1,44-1,23 (1H, м), 0,71-0,54 (2H, м), 0,50-0,35 (2H, м), MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.
[0795]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (1,22 г, бесцветное масло) из 1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этанона (923 мг, 4,09 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (744 мг, 6,14 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,58-4,43 (1H, м), 4,21 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,33 (1H, д, J=2,9 Гц), 1,51 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,40-1,25 (1H, м), 1,23 (9H, с), 0,68-0,57 (2H, м), 0,43-0,33 (2H, м), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
[0796]
<Стадия-5>: 1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этанамин (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (517 мг, масло желтого цвета) из (R)-N-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,22 г, 3,70 ммоль, стадия-4, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,45 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,21 (2H, д, J=7,0 Гц), 1,49 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,42-1,19 (1H, м), 0,64-0,51 (2H, м), 0,45-0,28 (2H, м) (сигнал, обусловленный NH2, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
[0797]
Амин-75: 1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0798]
<Стадия-1>: 6-циклобутокси-5-метилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (1,18 г, белое твердое вещество) из 6-фтор-5-метилникотиновой кислоты (1,00 г, 6,45 ммоль) и циклобутанола (837 мг, 11,6 ммоль) аналогично стадии-1 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,50 (1H, с), 7,97 (1H, с), 5,21 (1H, квинтет, J=7,3 Гц), 2,48-2,35 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,15-1,99 (2H, м), 1,84-1,57 (2H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+.
[0799]
<Стадия-2>: 6-циклобутокси-N-метокси-N,5-диметилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (1,24 г, бесцветное масло) из 6-циклобутокси-5-метилникотиновой кислоты (1,10 г, 5,31 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,43 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,78 (1H, д, J=1,6 Гц), 5,26 (1H, квинтет, J=7,3 Гц), 3,59 (3H, с), 3,36 (3H, с), 2,55-2,40 (2H, м), 2,21 (3H, с), 2,22-2,05 (2H, м), 1,90-1,55 (2H, м), MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+.
[0800]
<Стадия-3>: 1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,03 г, масло желтого цвета) из 6-циклобутокси-N-метокси-N,5-диметилникотинамида (1,24 г, 4,94 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,0 Гц), 5,29 (1H, квинтет, J=7,7 Гц), 2,58-2,43 (2H, м), 2,54 (3H, с), 2,27-2,09 (2H, м), 2,22 (3H, с), 1,93-1,62 (2H, м), MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.
[0801]
<Стадия-4>: (R)-N-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (1,17 г, бесцветное масло) из 1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этанона (1,03 г, 5,00 ммоль, стадия-3) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (909 мг, 7,50 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,19 (1H, квинтет, J=7,5 Гц), 4,52-4,40 (1H, м), 3,31 (1H, ушир. с), 2,53-2,38 (2H, м), 2,21-2,05 (2H, м), 2,19 (3H, с), 1,89-1,55 (2H, м), 1,48 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+.
[0802]
<Стадия-5>: 1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (939 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,17 г, 3,78 ммоль, стадия-4, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,59 (3H, ушир. с), 8,07 (1H, с), 7,76 (1H, с), 5,15 (1H, квинтет, J=7,3 Гц), 4,38-4,24 (1H, м), 2,50-2,23 (2H, м), 2,18-1,94 (2H, м), 2,15 (3H, с), 1,85-1,60 (2H, м), 1,59 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
[0803]
Амин-76: 1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0804]
<Стадия-1>: 2-хлор-5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (4,52 г, масло бледно-желтого цвета) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (3,00 г, 20,9 ммоль) и 2,2-дифторпропил трифторметансульфоната (11,9 г, 52,2 ммоль) аналогично стадии-1 амина-49.
1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) дельта 7,88 (1H, с), 7,14 (1H, с), 4,18 (2H, т, J=11,2 Гц), 2,27 (3H, с), 1,80 (3H, т, J=18,5 Гц), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
[0805]
<Стадия-2>: этил 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (5,35 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 2-хлор-5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридина (4,99 г, 22,5 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,23 (1H, с), 7,99 (1H, с), 4,46 (2H, к, J=7,3 Гц), 4,28 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,33 (3H, с), 1,81 (3H, т, J=19,1 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
[0806]
<Стадия-3>: 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (1,72 г, белое твердое вещество) из этил 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколината (2,00 г, 7,71 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) дельта 8,40 (1H, с), 7,93 (1H, с), 4,56 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,26 (3H, с), 1,78 (3H, т, J=19,1 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0807]
<Стадия-4>: 5-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,25 г, белое твердое вещество) из 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколиновой кислоты (1,30 г, 5,62 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,12 (1H, с), 7,58 (1H, с), 4,25 (2H, т, J=11,0 Гц), 3,77 (3H, с), 3,42 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,81 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+.
[0808]
<Стадия-5>: 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,01 г, твердое вещество бледно-оранжевого цвета) из 5-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамида (1,25 г, 4,57 ммоль, стадия-4) и алюмогидрида лития (87 мг, 2,3 ммоль) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,97 (1H, с), 8,28 (1H, с), 7,84 (1H, с), 4,32 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,35 (3H, с), 1,83 (3H, т, J=18,7 Гц), MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+.
[0809]
<Стадия-6>: (R,E)-N-((5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (1,10 г, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинальдегида (1,01 г, 4,68 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (851 мг, 7,02 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,62 (1H, с), 8,25 (1H, с), 7,87 (1H, с), 4,29 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,34 (3H, с), 1,82 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,28 (9H, с), MS (ESI) m/z: 319 (M+H)+.
[0810]
<Стадия-7>: (R)-N-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (1,07 г, бесцветное масло) из (R,E)-N-((5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,10 г, 3,45 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,06 (1H, с), 7,10 (1H, с), 4,64 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,51 (1H, квинтет, J=6,2 Гц), 4,18 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,26 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=18,7 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
[0811]
<Стадия-8>: 1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (841 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (1,07 г, 3,19 ммоль, стадия-7) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,47 (3H, ушир. с), 8,35 (1H, с), 7,46 (1H, с), 4,58-4,35 (1H, м), 4,48 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,25 (3H, с), 1,77 (3H, т, J=19,4 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
[0812]
Амин-77: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0813]
<Стадия-1>: смесь 6-хлор-4-метил-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазина и 3-хлор-4-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазина (приблизительно 1,5:1)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (5,42 г, бесцветное масло) из 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (4,00 г, 24,5 ммоль) и 2,2,3,3-тетрафторпропан-1-ола (3,56 г, 27,0 ммоль) аналогично стадии-1 амина-48.
MS (ESI) m/z: 259 (M+H)+.
[0814]
<Стадия-2>: этил 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 27% (1,66 г, твердое вещество желтого цвета) из смеси 6-хлор-4-метил-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазина и 3-хлор-4-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазина (приблизительно 1,5:1) (5,40 г, 20,9 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,99 (1H, с), 6,02 (1H, тт, J=53,1, 3,7 Гц), 5,04 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,50 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,34 (1H, с), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
[0815]
<Стадия-3>: 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,70 г, твердое вещество бледно-оранжевого цвета) из этил 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксилата (1,60 г, 5,40 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,09 (1H, с), 6,76 (1H, тт, J=51,9, 5,1 Гц), 5,14 (2H, т, 13,2 Гц), 2,29 (3H, с) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 267 (M-H)-.
[0816]
<Стадия-4>: N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,80 г, белое твердое вещество) из 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,40 г, 5,22 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,27 (1H, с), 6,01 (1H, тт, J=52,7, 3,7 Гц), 5,00 (2H, т, J=12,5 Гц), 3,85 (3H, с), 3,42(1H, ушир. с), 2,31(1H, с), MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
[0817]
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (1,23 г, белое твердое вещество) из N-метокси-N,5-диметил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида (1,60 г, 5,14 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,96 (1H, с), 6,01 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 5,05 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,81 (3H, с), 2,34 (3H, с), MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+.
[0818]
<Стадия-6>: (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (1,14 г, масло желтого цвета) из 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этанона (1,22 г, 4,61 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (839 мг, 6,92 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,31 (1H, с), 6,00 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 2,05 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,67(1H, квинтет, J=5,9 Гц), 4,60 (1H, ушир. с), 2,28 (3H, с), 1,57 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,26 (9H, с), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)+.
[0819]
<Стадия-7>: 1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (967 мг, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)пропан-2-сульфинамида (1,10 г, 2,96 ммоль, стадия-6, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,83 (3H, ушир. с), 7,84 (1H, с), 6,78 (1H, тт, J =51,2, 5,9 Гц), 5,07 (2H, т, J=13,2 Гц), 4,61 (1H, квинтет, J=5,9 Гц), 2,26 (3H, с), 1,55 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
[0820]
Амин-78: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0821]
<Стадия-1>: смесь 6-хлор-3-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридазина и 3-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридазина (приблизительно 2:1 масс./масс.)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (5,19 г, бесцветное масло) из 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (5,00 г, 30,7 ммоль) и 2,2-дифторпропан-1-ола (3,54 г, 36,8 ммоль) аналогично стадии-1 амина-48.
MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
[0822]
<Стадия-2>: этил 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 27% (1,60 г, твердое вещество желтого цвета) из смеси 6-хлор-3-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридазина и 3-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридазина (приблизительно 2:1 масс./масс.) (5,0 г, 22,5 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,97 (1H, с), 4,78 (2H, т, J=11,7 Гц), 4,49 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,34 (3H, с), 1,78 (3H, т, J=19,0 Гц), 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
[0823]
<Стадия-3>: 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,55 г, твердое вещество бледно-оранжевого цвета) из этил 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-карбоксилата (1,62 г, 6,19 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,01 (1H, с), 4,84 (2H, т, J=13,2 Гц), 3,17 (3H, с), 1,80 (3H, т, J=19,8 Гц) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
[0824]
<Стадия-4>: 6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,5-диметилпиридазин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (1,30 г, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-карбоновой кислоты (1,50 г, 6,46 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,57 (1H, ушир. с), 4,75 (2H, т, J=12,5 Гц), 3,85 (3H, с), 3,43 (3H, ушир. с), 2,32 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
[0825]
<Стадия-5>: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (862 мг, белое твердое вещество) из 6-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,5-диметилпиридазин-3-карбоксамида (1,25 г, 4,54 ммоль, стадия-4) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,94 (1H, с), 4,80 (2H, т, J=11,7 Гц), 2,81 (3H, с), 2,34(3H, с), 1,80 (3H, т, J=19,0 Гц), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
[0826]
<Стадия-6>: (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (928 мг, твердое вещество желтого цвета) из 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этанона (860 мг, 3,74 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (679 мг, 5,60 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,28 (1H, с), 4,72-4,63 (4H, м), 2,28 (3H, с), 1,77 (3H, т, J=19,1 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,6 Гц) 1,26 (9H, с), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
[0827]
<Стадия-7>: 1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (750 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (920 мг, 2,74 ммоль, стадия-6, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,79 (3H, ушир. с), 7,80 (1H, с), 4,76 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,61 (1H, м), 2,25 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=19,8 Гц), 1,55 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
[0828]
Амин-79: 1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0829]
<Стадия-1>: 2-хлор-5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (3,38 г, белое твердое вещество) из 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (2,00 г, 13,9 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-фторбензола (3,22 г, 22,3 ммоль) аналогично стадии-1 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,94 (1H, с), 7,44-7,35 (2H, м), 7,18-7,05 (3H, м), 5,09 (2H, с), 2,25 (3H, с), MS (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
[0830]
<Стадия-2>: этил 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (2,31 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридина (3,38 г, 13,4 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-48.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,31 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,49-7,38 (2H, м), 7,17-7,04 (2H, м), 5,21 (2H, с), 4,45 (2H, к, J=7,3 Гц), 2,32 (3H, с), 1,43 (3H, т, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
[0831]
<Стадия-3>: 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (934 мг, белое твердое вещество) из этил 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколината (1,11 г, 3,83 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,42 (1H, с), 7,92 (1H, с), 7,59-7,51 (2H, м), 7,28-7,21 (2H, м), 5,35 (2H, с), 2,26 (3H, с), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
[0832]
<Стадия-4>: 5-((4-фторбензил)окси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,32 г, бесцветное масло) из 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколиновой кислоты (897 мг, 3,43 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,19 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,49-7,38 (2H, м), 7,15-7,05 (2H, м), 5,18 (2H, с), 3,77 (3H, с), 3,42 (3H, с), 2,30 (3H, с), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
[0833]
<Стадия-5>: 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколинальдегид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (1,03 г, твердое вещество бледно-красного цвета) из 5-((4-фторбензил)окси)-N-метокси-N,4-диметилпиколинамида (1,32 г, 4,33 ммоль, стадия-4) и алюмогидрида лития (82 мг, 2,2 ммоль) аналогично стадии-2 амина-3.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 9,95 (1H, с), 8,36 (1H, с), 7,83 (1H, с), 7,51-7,35 (2H, м), 7,19-7,05 (2H, м), 5,25 (2H, с), 2,33 (3H, с), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
[0834]
<Стадия-6>: (R,E)-N-((5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (972 мг, твердое вещество бледно-желтого цвета) из 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколинальдегида (1,03 г, 4,19 ммоль, стадия-5) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (762 мг, 6,29 ммоль) аналогично стадии-6 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,60 (1H, с), 8,33 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,46-7,38 (2H, м), 7,15-7,03 (2H, м), 5,22 (2H, с), 2,33 (3H, с), 1,28 (9H, с), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
[0835]
<Стадия-7>: (R)-N-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (934 мг, бесцветное масло) из (R,E)-N-((5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (972 мг, 2,79 ммоль, стадия-6) аналогично стадии-7 амина-49.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,12 (1H, с), 7,45-7,34 (2H, м), 7,18-7,02 (3H, м), 5,10 (2H, с), 4,65 (1H, д, J=5,5 Гц), 4,51 (1H, квинтет, J=6,2 Гц), 2,26 (3H, с), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
[0836]
<Стадия-8>: 1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (788 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер) (934 мг, 2,56 ммоль, стадия-7) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,52 (3H, ушир. с), 8,37 (1H, с), 7,61-7,44 (3H, м), 7,32-7,18 (2H, м), 5,29 (2H, с), 2,27 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 261 (M+H)+.
[0837]
Амин-80: 1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0838]
<Стадия-1>: N-метокси-N,3-диметил-4-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (1,23 г, бесцветное масло) из 3-метил-4-(трифторметокси)бензойной кислоты (1,20 г, 5,45 ммоль) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,61 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,57 (3H, с), 3,38 (3H, с), 2,36 (3H, с), MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.
[0839]
<Стадия-2>: 1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,13 г, бесцветное масло) из N-метокси-N,3-диметил-4-(трифторметокси)бензамида (1,20 г, 4,56 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,87 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (1H, д, J=9,5 Гц), 2,60 (3H, с), 2,37 (3H, с).
[0840]
<Стадия-3>: (R)-2-метил-N-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (971 мг, бесцветное масло) из 1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этанона (1,00 г, 4,58 ммоль, стадия-2) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (833 мг, 6,88 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,21-7,18 (3H, м), 4,55-4,47 (1H, м), 3,37 (1H, ушир. с), 2,31 (3H, с), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
[0841]
<Стадия-4>: 1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (700 мг, белое твердое вещество) из (R)-2-метил-N-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)пропан-2-сульфинамида (970 мг, 3,00 ммоль, стадия-3, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,52 (3H, ушир. с), 7,56-7,39 (3H, м), 4,42-4,40 (1H, м), 2,30 (3H, с), 1,50 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+.
[0842]
Амин-81: 1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0843]
<Стадия-1>: метил 4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (2,09 г, белое твердое вещество) из метил 4-гидрокси-3-метилбензоата (1,86 г, 11,2 ммоль) и 2,2-дифторпропил трифторметансульфоната (6,37 г, 27,9 ммоль) аналогично стадии-1 амина-10.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,92-7,85 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,16 (2H, т, J=11,0 Гц), 3,89 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,81 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+.
[0844]
<Стадия-2>: 4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (967 мг, белое твердое вещество) из метил 4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензоата (1,08 г, 4,42 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 12,67 (1H, ушир. с), 7,80-7,76 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,37 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,21 (3H, с), 1,77 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
[0845]
<Стадия-3>: 4-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,3-диметилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (669 мг, бесцветное масло) из 4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензойной кислоты (850 мг, 3,69 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,60-7,57 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,14 (2H, т, J=11,4 Гц), 3,56 (3H, с), 3,35 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,81 (3H, т, J=18,7 Гц), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
[0846]
<Стадия-4>: 1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (539 мг, масло желтого цвета) из 4-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N,3-диметилбензамида (669 мг, 2,45 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,86-7,80 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,18 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,56 (3H, с), 2,29 (3H, с), 1,81 (3H, т, J=18,7 Гц), MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+.
[0847]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (693 мг, масло бледно-желтого цвета) из 1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этанона (539 мг, 2,36 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (716 мг, 5,90 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,18-7,12 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,50-4,40 (1H, м), 4,09 (2H, т, J=11,2 Гц), 3,32 (1H, ушир. с), 2,25 (3H, с), 1,79 (3H, т, J=18,8 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,23 (9H, с), MS (ESI) m/z: 334 (M+H)+.
[0848]
<Стадия-6>: 1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (535 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (693 мг, 2,08 ммоль, стадия-5, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,24 (3H, ушир. с), 7,32-7,26 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,35-4,20 (3H, м), 2,18 (3H, с), 1,74 (3H, т, J=19,1 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+.
[0849]
Амин-82: (6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
[0850]
<Стадия-1>: 6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилникотиновая кислота
Смесь метил 6-фтор-5-метилникотината (2,00 г, 11,8 ммоль), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (4,66 г, 29,6 ммоль) и карбоната цезия (13,5 г, 41,4 ммоль) в DMF перемешивают при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в получаемую смесь добавляют 1 M водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и MeOH (50 мл). После перемешивания при 60°C в течение 3 часов, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой (pH составляет приблизительно 4), и MeOH удаляют в вакууме. Образованный белый осадок собирают фильтрованием с получением 1,17 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,60 (1H, с), 7,95 (1H, с), 3,60-3,20 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,19-2,02 (4H, м) (сигнал, обусловленный COOH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
[0851]
<Стадия-2>: (6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (1,00 г, белое твердое вещество) из 6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилникотиновой кислоты (1,17 г, 4,55 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,62 (2H, с), 3,31-3,22 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,20-2,05 (4H, м), 1,66 (1H, ушир. с), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
[0852]
<Стадия-3>: 2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 32% (497 мг, белое твердое вещество) из (6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метанола (1,00 г, 4,14 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90-7,80 (2H, м), 7,76-7,68 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,76 (2H, с), 3,26-3,22 (4H, м), 2,24 (3H, с), 2,18-2,02 (4H, м), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)
[0853]
<Стадия-4>: (6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метанамина гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (292 мг, белое твердое вещество) из 2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (326 мг, 0,88 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,46 (3H, ушир. с), 8,24 (1H, с), 7,87 (1H, с), 4,02-3,95 (2H, м), 3,36-3,29 (4H, м), 2,31 (3H, с), 2,21-2,07 (4H, м), MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+.
[0854]
Амин-83: 1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0855]
<Стадия-1>: (R)-N-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,41 г, бесцветное масло) из 1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этанона (1,20 г, 5,03 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (914 мг, 7,54 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,46 (1H, с), 7,30 (2H, с), 4,56-4,51 (1H, м), 3,41 (1H, с), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+.
[0856]
<Стадия-2>: 1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,20 г, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,40 г, 4,07 ммоль, стадия-1, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,75 (3H, ушир. с), 7,96 (1H, с), 7,68 (2H, с), 4,49 (1H, к, J=7,3 Гц), 1,53 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
[0857]
Амин-84: (6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамин
[0858]
<Стадия-1>: (6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (1,15 г, бесцветное масло) из 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотиновой кислоты (2,11 г, 9,12 ммоль, стадия-1 амина-56) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,92 (1H, с), 7,49 (1H, с), 4,61 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,50 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,24 (3H, с), 1,75 (3H, т, J=18,3 Гц) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.
[0859]
<Стадия-2>: 2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (1,18 г, белое твердое вещество) из (6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанола (800 мг, 3,68 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,08 (1H, с), 7,88-7,80 (2H, м), 7,75-7,70 (2H, м), 7,52 (1H, с), 4,76 (2H, с), 4,47 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,18 (3H, с), 1,71 (3H, т, J=18,3 Гц), MS (ESI) m/z: 347 (M+H)+.
[0860]
<Стадия-3>: (6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (699 мг, бесцветное масло) из 2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,18 г, 3,41 ммоль) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,87 (1H, с), 7,44 (1H, с), 4,49 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,79 (2H, с), 2,23 (3H, с), 1,75 (3H, т, J=18,3 Гц) (сигнал, обусловленный NH2, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
[0861]
Амин-85: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
[0862]
<Стадия-1>: метил 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (1,54 г, белое твердое вещество) из метил 3-хлор-4-гидроксибензоата (2,00 г, 10,7 ммоль) и 2,2-дифторпропил трифторметансульфоната (6,11 г, 26,8 ммоль) аналогично стадии-1 амина-10.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,22 (2H, т, J=11,0 Гц), 3,91 (3H, с), 1,85 (3H, т, J=18,8 Гц), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
[0863]
<Стадия-2>: 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (1,34 г, белое твердое вещество) из метил 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензоата (1,54 г, 4,82 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-2 амина-15.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,48 (2H, т, J=12,4 Гц), 1,76 (3H, т, J=19,4 Гц), MS (ESI) m/z: 249 (M-H)-.
[0864]
<Стадия-3>: 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (719 мг, масло желтого цвета) из 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензойной кислоты (600 мг, 2,39 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-2 амина-2.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,84 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,21 (2H, т, J=11,0 Гц), 3,56 (3H, с), 3,36 (3H, с), 1,85 (3H, т, J=18,8 Гц), MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
[0865]
<Стадия-4>: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этанон
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (610 мг, масло желтого цвета) из 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)-N-метокси-N-метилбензамида (719 мг, 2,45 ммоль, стадия-3) аналогично стадии-3 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 4,23 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,57 (3H, с), 1,85 (3H, т, J=19,1 Гц), MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
[0866]
<Стадия-5>: (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (один диастереомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (696 мг, бесцветное масло) из 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этанона (610 мг, 2,45 ммоль, стадия-4) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (446 мг, 3,68 ммоль) аналогично стадии-4 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,38 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,53-4,40 (1H, м), 4,15 (2H, т, J=11,3 Гц), 3,35 (1H, ушир. с), 1,83 (3H, т, J=18,9 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,24 (9H, с), MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+.
[0867]
<Стадия-6>: 1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этанамина гидрохлорид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (528 мг, белое твердое вещество) из (R)-N-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (696 мг, 1,97 ммоль, стадия-5, один диастереомер) аналогично стадии-5 амина-1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,33 (3H, ушир. с), 7,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,48-4,34 (1H, м), 4,40 (2H, т, J=12,5 Гц), 1,75 (3H, т, J=19,4 Гц), 1,46 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
[0868]
Амин-86: (5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метанамин
[0869]
<Стадия-1>: (5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (1,15 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотиновой кислоты (2,50 г, 9,94 ммоль, стадия-1 амина-63) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,65 (2H, д, J=5,1 Гц), 4,55 (2H, т, J=11,7 Гц), 1,78 (3H, т, J=19,1 Гц) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
[0870]
<Стадия-2>: 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (1,18 г, белое твердое вещество) из (5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метанола (850 мг, 3,58 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,15 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90-7,72 (5H, м), 4,78 (2H, с), 4,52 (2H, т, J=11,7 Гц), 1,75 (3H, т, J=18,3 Гц), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
[0871]
<Стадия-3>: (5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (734 мг, бесцветное масло) из 2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,18 г, 3,22 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,95 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=1,5 Гц), 4,54 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,38 (2H, с), 1,78 (3H, т, J=18,3 Гц), (сигнал, обусловленный NH2, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
[0872]
Амин-87: (5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамин
[0873]
<Стадия-1>: (5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (2,29 г, белое твердое вещество) из 5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновой кислоты (2,49 г, 8,66 ммоль, стадия-1 амина-63) аналогично стадии-3 амина-53.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,02 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,09 (1H, тт, J=53,1, 5,1 Гц), 4,78 (2H, т, J=12,5 Гц), 4,67 (2H, д, J=5,1 Гц), 1,80 (1H, т, J=5,1 Гц), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
[0874]
<Стадия-2>: 2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион
Указанное в заголовке соединение получают с выходом >99% (1,62 г, белое твердое вещество) из (5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанола (1,00 г, 3,65 ммоль, стадия-1) аналогично стадии-4 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,16 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,90-7,84 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,77-7,71 (2H, м), 6,05 (1H, тт, J=53,5, 5,1 Гц), 4,78 (2H, с), 4,74 (2H, т, J=11,7 Гц), MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
[0875]
<Стадия-3>: (5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метанамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (947 мг, бесцветное масло) из 2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (1,61 г, 4,00 ммоль, стадия-2) аналогично стадии-5 амина-12.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 7,97 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,09 (1H, тт, J=53,5, 5,1 Гц), 4,76 (2H, т, J=12,5 Гц), 3,85 (2H, с) (сигнал, обусловленный NH2, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
[0876]
Часть об образцовом синтезе
Образцовые соединения (с 1 до 686) получают следующим образом.
[0877]
Репрезентативная процедура для способа-A
Следующее получение примера-1 представляет способ-A.
[0878]
Пример-1: N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамид (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (20 мг, 0,054 ммоль, промежуточное соединение 1, один энантиомер), изобутирамида (9,0 мг, 0,11 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5 мг, 5,2 мкмоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (9,0 мг, 0,016 ммоль) и фосфата трикалия (16 мг, 0,075 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при 170°C в течение 40 мин микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтруют через короткую колонку с NH-гелем, элюируя с использованием EtOAc, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью сильного катионообменного картриджа (BondElute™ SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.) и затем с помощью препаративной LC-MS с получением 7,3 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
[0879]
Репрезентативная процедура для способа-B
Следующее получение примера-16 представляет способ-B.
[0880]
Пример-16: 2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамид (один энантиомер)
Смесь 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (20 мг, 0,052 ммоль, промежуточное соединение-2, один энантиомер), 1-амино-2-метил-1-оксопропан-2-илацетата (15 мг, 0,10 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5 мг, 5,2 мкмоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (9,0 мг, 0,016 ммоль) и фосфата трикалия (16 мг, 0,075 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при 170°C в течение 40 мин микроволновым излучением. Реакционную смесь фильтруют через короткую колонку с NH-гелем, элюируя с использованием EtOAc, и удаляют летучие вещества. Остаток растворяют в THF (1,0 мл) и добавляют 2 M водный раствор гидроксида натрия (0,50 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют добавлением 2 M соляной кислоты (0,50 мл), разбавленной в THF (4,0 мл), и экстрагируют с EtOAc. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Смесь очищают с помощью сильного катионообменного картриджа (BondElute™ SCX, 1 г/6 мл, Varian Inc.) и после этого с помощью препаративной LC-MS с получением 7,2 мг (31% выход) указанного в заголовке соединения.
[0881]
Репрезентативная процедура для способа-C
Следующее получение примера-17 представляет способ-C.
[0882]
Пример-17: 4-амино-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (один энантиомер)
В раствор N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (159 мг, 0,39 ммоль, пример-2, один энантиомер) в THF (3,0 мл) добавляют 2 M водную соляную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют, с получением 187 мг (выход >99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета. Часть образца очищают с помощью препаративной LC-MS с получением указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) дельта 8,61 (2H, ушир. с), 8,07 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,09 (1H, J=6,2 Гц), 5,46 (1H, к, J=7,0 Гц), 5,00 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,53 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,20 (1H, J=19,8 Гц), 2,18 (3H, с), 1,63 (3H, д, J=6,9 Гц), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)-.
[0883]
Репрезентативная процедура для способа-D
Следующее получение примера-18 представляет способ-D.
[0884]
Пример-18: 2-метокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид (один энантиомер)
В раствор 4-амино-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она гидрохлорида (20 мг, 0,050 ммоль, пример-17, один энантиомер) и триэтиламина (0,069 мл, 0,50 ммоль) в THF (1,0 мл) добавляют 2-метоксиацетилхлорид (27 мг, 0,25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 21 часа при комнатной температуре и разводят в EtOAc. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования удаляют фильтрат и летучие вещества. Остаток фильтруют через короткую колонку с NH-гелем, элюируя с использованием EtOAc, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной LC-MS с получением 8,5 мг (39% выход) указанного в заголовке соединения.
[0885]
Репрезентативная процедура для способа-E
Следующее получение примера-186 представляет способ-E.
[0886]
Пример-186: 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид (один энантиомер)
В смесь 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоновой кислоты (20 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-47, один энантиомер), хлорида аммония (8,1 мг, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина в MeCN (2,0 мл) добавляют HBTU (23 мг, 0,061 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя остаток фильтруют через короткую колонку с NH-гелем, элюируя с использованием EtOAc, и удаляют летучие вещества. Остаток очищают с помощью препаративной LC-MS с получением 10,2 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
[0887]
Репрезентативная процедура для способа-F
Следующее получение примера-266 представляет способ-F.
Пример-266: 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид (один энантиомер)
[0888]
<Стадия-1>: 2-хлор-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамид (один энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (270 мг, твердое вещество бледно-коричневого цвета) из 4-амино-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она (230 мг, 0,63 ммоль, пример-17, один энантиомер) и 2-хлорацетилхлорида (90 мг, 0,79 ммоль) аналогично получению примера-18 (способ-D).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) дельта 8,79 (1H, ушир. с), 8,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,44 (1H, с), 5,74 (1H, к, J=6,8 Гц), 4,78-4,68 (3H, м), 4,28-4,21 (3H, м), 3,61 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 443 (M+H)+.
[0889]
<Стадия-2>: N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-морфолиноацетамид (один энантиомер)
Смесь 2-хлор-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида (25 мг, 0,056 ммоль, стадия-1, один энантиомер) и морфолина (15 мг, 0,17 ммоль) в DMF (1,0 мл) нагревают при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной LC-MS с получением 10,6 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
[0890]
Репрезентативная процедура для способа-G
Следующее получение примера-435 представляет способ-G.
[0891]
Пример-435: N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамид (один энантиомер)
Смесь фенил 2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксилата (20 мг, 0,042 ммоль, промежуточное соединение-91, один энантиомер) и (S)-2-аминопропан-1-ола в THF (1,0 мл) нагревают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью препаративной LC-MS с получением 9,9 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
[0892]
Репрезентативная процедура для способа-H
Следующее получение примера-259 представляет способ-H.
[0893]
Пример-259: N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (один энантиомер)
Реакцию осуществляют аналогично получению примера-1 (способ-A), используя 4-хлор-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-он (50 мг, 0,13 ммоль, промежуточное соединение-2, один энантиомер) и 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (63 мг, 0,26 ммоль). Полученный неочищенный продукт разводят в DCM/TFA (1:1, 2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью препаративной LC-MS с получением 6,3 мг (11% выход) указанного в заголовке соединения.
[0894]
Следующие примеры получают с использованием одного из способов, описанных выше, из промежуточных соединений и реактивов, представленных в таблице 1 и таблице 2. Время удержания и наблюдаемые MS (положительный или отрицательный режим) с помощью LC-MS описаны в таблице 3. Данные для 1H-ЯМР и MS из примера 2, 3, 23, 36, 222, 231, 235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421, 430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505 и 520 описаны в таблице 4.
[0960]
[0962]
[Таблица 4-1] | ||
Пример | Соль | Данные |
2 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (1H, ушир. с), 8,40 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,98 (1H, с), 7,64 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,46 (1H, с), 5,72 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,80-4,69 (3H, м), 4,30 (1H, д, J=19,1 Гц), 2,26 (3H, с), 2,20 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 409 (M+H)+. |
3 | не содержит | 1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3): δ 8,43 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,99 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,45 (1H, с), 5,72 (1H, к, J=7,2 Гц), 4,77 (1H, J=18,4 Гц), 4,74 (2H, к, J=8,6 Гц), 4,29 (1H, J=18,4 Гц), 2,65-2,55 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,74 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,27 (6H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+, 435 (M-H)-. |
23 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,44 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,96-7,90 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,79-4,70 (4H, м), 4,61 (2H, с), 2,65-2,55 (1H, м), 2,19 (3H, с), 1,26 (6H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+, 421 (M-H)-. |
36 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,6 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,98 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,50 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,36 (1H, тт, J=55,0, 3,7 Гц), 5,47 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,60-4,50 (3H, м), 4,23 (1H, д, J=18,7 Гц), 2,77-2,68 (1H, м), 2,13 (3H, с), 1,63 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,10-1,06 (6H, м), MS (ESI) m/z: 419 (M+H)+. |
222 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,61 (1H, ушир. с), 8,51 (д, J=5,1 Гц), 8,03-8,00 (2H, м), 7,89 (1H, с), 7,70 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,46 (1H, с), 5,75 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,82 (1H, д, J=18,3 Гц, 4,74 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,34 (1H, д, J=18,3 Гц), 2,20 (с, 3H), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+. |
231 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,00 (1H, с), 8,61 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,51 (2H, ушир. с), 8,15 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,98 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,42 (тт, J=54,2, 2,9 Гц), 5,53 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,65 (2H, тд, J=14,6, 2,9 Гц), 4,61 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,38 (1H, д, J=19,1 Гц), 1,70-1,65 (9H, м), MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+. |
235 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,4 (1H, с), 8,67 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,13 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,62-7,60 (2H, м), 6,36 (1H, тт, J=55,0, 3,7 Гц), 5,50 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,59 (1H, д, J=18,7 Гц), 4,55 (2H, тд, J=15,0, 3,7 Гц), 4,28 (1H, д, J=18,7 Гц), 2 13 (3H, с), 1,63 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+. |
236 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,03 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,72-7,60 (2H, м), 6,14 (1H, тт, J=55,7, 4,4 Гц), 5,76 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,83 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,57 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,36 (1H, д, J=18,3 Гц), 1,76 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+, 462 (M-H)-. |
293 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,43 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, ушир. с), 7,59 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,35 (1H, с), 5,78 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,95-4,85 (3H, м), 4,63 (1H, д, J=19,1 Гц), 2,65-2,50 (1H, м), 2,26 (3H, с), 1,87 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,28 (6H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+, 436 (M-H)-. |
[0963]
[Таблица 4-2] | ||
307 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 9,29 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,37 (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,96 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,19 (1H, с), 5,72 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,90 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,73 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,39 (2H, к, J=8,0 Гц), 2,24 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+, 460 (M-H)-. |
308 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,41 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,09 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,18 (1H, с), 5,69 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,81 (1H, д, J=19,1 Гц), 4 64 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,40 (2H, к, J=8,0 Гц), 2,67-2,55 (1H, м), 2,24 (3H, с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,28 (6H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 437 (M+H)+, 435 (M-H)-. |
407 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,79 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,06 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,70 (1H, с), 5,49 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,98 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,91 (1H, д, J=19,4 Гц), 4,78 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,52 (1H, д, J=19,4 Гц), 3,51 (2H, к, J=5,9 Гц), 3,35 (2H, к, J=5,9 Гц), 2,15 (3H, с), 1,67 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+ оптически чистое (хиральная ВЭЖХ): >99% e.e. |
414 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,39 (1H, ушир. с), 8,01 (1H, с), 7,90 (1H, д, J =4,4 Гц), 7,45 (1H, с), 5,75 (1H, к, J=7,4 Гц), 4,90 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,74 (2H, к, J=8,1 Гц), 4,55 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,25-4,00 (1H, м), 3,68-3,58 (1H, м), 3,40-3,30 (1H, м), 2,36 (1H, д, J=4,4 Гц), 2,20 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,26 (3H, д, J=5,9 Гц), MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+, 451 (M-H)-. |
418 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,73 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,41 (1H, ушир. с), 8,09 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,72 (1H, с), 5,76 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,93 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,80 (2H, к, J=8,8 Гц), 4,57 (1H, д, J=19,1 Гц), 3,86 (2H, к, J=5,1 Гц), 3,64 (2H, к, J=5,9 Гц), 2,37 (1H, ушир. с), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+, 457 (M-H)-. |
420 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,70 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,35-8,25 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,13 (1H, тт, J=55,7, 4,4 Гц), 5,74 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,89 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,55 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,53 (2H, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 3,73-3,59 (4H, м), 2,93 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,19 (3H, с), 1,87-1,78 (2H, м), 1,73 (3H, д, J=6,6 Гц), MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+. |
421 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,30 (1H, ушир. с), 8,09 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,15 (1H, тт, J=55,7, 4,4 Гц), 5,75 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,92 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,64-4,52 (3H, м), 3,73-3,60 (4H, м), 2,90 (1H, т, J=6,6 Гц), 1,88-1,78 (2H, м), 1,75 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+, 453 (M-H)-. |
430 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,41 (1H, ушир. с), 7,97 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,44 (1H, с), 4,79-4,70 (6H, м), 3,88-3,83 (2H, м), 3,67-3,62 (2H, м), 2,47-2,44 (1H, м), 2,19 (3H, с), MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+. |
438 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,94 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,04 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,60 (1H, с), 4,98 (2H, к, J=9,2 Гц), 4,73 (4H, ушир. с), 4,52 (1H, т, J=5,1 Гц), 3,44 (2H, к, J=5,9 Гц), 3,36-3,30 (2H, м), 2,13 (3H, с), 1,70-1,61 (2H, м), MS (ESI) m/z: 439 (M+H)+. |
[0964]
[Таблица 4-3] | ||
446 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,96 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,29 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,28 (1H, с), 5,50 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,96-4,73 (4H, м), 4,52 (1H, т, J=5,1 Гц), 3,45 (2H, к, J=6,2 Гц), 3,35 (2H, к, J=6,2 Гц), 2,18 (3H, с), 1,71-1,62 (2H, м), 1,64 (3H, д, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 453 (M+H)+. |
462 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,74 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,48-8,35 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,80 (2H, с), 4,76 (2H, с), 4,39 (2H, к, J=8,1 Гц), 3,91-3,80 (2H, м), 3,71-3,58 (2H, м), 2,52-2,38 (1H, м), MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+, 442 (M-H)-. |
473 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,98 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,28 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,28 (1H, с), 5,50 (1H, к, J=7,0 Гц), 4,96-4,72 (4H, м), 3,40-3,20 (2H, м), 2,18 (3H, с), 1,64 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,0 Гц), MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+. |
476 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,69 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1H, ушир. с), 7,90 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,22-7,18 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,75 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,87 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,54 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,33 (2H, к, J=8,0 Гц), 3,85 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,66-3,60 (2H, м), 2,23 (3H, с), 1,70 (3H, д, J=6,6 Гц) (сигнал, обусловленный OH, не наблюдают), MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+, 436 (M-H)-. |
496 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,71 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1H, ушир. с), 8,02 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,43 (1H, с), 5,74 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,89 (1H, д, J=19,8 Гц), 4,55 (1H, д, J=18,3 Гц), 4,48 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,88-3,82 (2H, м), 3,66-3,61 (2H, м), 2,41 (1H, т, J=5,1 Гц), 2,19 (3H, с), 1,79-1,66 (6H, м), MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+, 433 (M-H)-. |
505 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1H, ушир. с), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,45 (1H, с), 5,99 (1H, тт, J=52,7, 4,4 Гц), 5,75 (1H, к, J=6,6 Гц), 4,89 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,72 (2H, т, J=13 2 Гц), 4,55 (1H, д, J=19,8 Гц), 3,85 (2H, к, J=5,1 Гц), 3,64 (2H, к, J=5,9 Гц), 2,38 (1H, т, J=5,1 Гц), 2,18 (3H, с), 1,73 (3H, д, J=7,3 Гц), MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)-. |
520 | не содержит | 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,72 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,41 (1H, ушир. с), 8,09 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,69 (1H, с), 5,75 (1H, к, J=7,3 Гц), 4,91 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,57 (1H, д, J=19,1 Гц), 4,52 (2H, т, J=11,7 Гц), 3,87-3,80 (2H, м), 3,70-3,60 (2H, м), 2,40 (1H, т, J=5,1 Гц), 1,85-1,65 (6H, м), MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+, 453 (M-H)-. |
[0965]
Фармакологические анализы
Активность потенциал-зависимых натриевых каналов человека in vitro
Ингибирующие активности соединений в отношении потенциал-зависимых натриевых каналов определяют способами, хорошо известными в данной области.
Способность производных пирролопиридинона формулы (I) ингибировать каналы NaV1.3, NaV1.7 и NaV1.5 измеряют посредством анализа резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) и электрофизиологического анализа, описанных ниже.
[0966]
Анализ FRET
Этот скрининг используют для того, чтобы определять эффекты соединений в отношении каналов NaV1.3 человека, NaV1.7 человека и NaV1.5 человека, используя систему стимуляции электрическим полем (EFS) в формате 96-луночного планшета на платформе FDSS (Hamamatsu Photonics). Мониторинг изменения мембранного потенциала осуществляют с использованием пары FRET красителей, оксонол (DiSBAC2(3)) и кумарин (CC2-DMPE).
[0967]
Поддержание клеток:
Все клетки HEK293, экспрессирующие каналы NaV1.3 человека, и клетки HEK293, экспрессирующие каналы NaV1.5 человека, растили в колбах T225, в 5% CO2 увлажненном инкубаторе приблизительно до смыкания 80%. Композиция сред состоит из модифицированной Дульбекко среды Игла (высокая глюкоза), 10% FCS, пенициллина 100 ед./мл, стрептомицина 100 мкг/мл и генетицина™ 500 мкг/мл.
Клетки CHO, экспрессирующие каналы NaV1.7 человека, растят в колбах T225, в 5% CO2 увлажненном инкубаторе приблизительно до смыкания 80%. Композиция сред состоит из HAM/F12 с GlutaMAX™ I, 10% FCS, пенициллина 100 ед./мл и гигромицина 100 мкг/мл.
[0968]
Протокол:
- Высеять все клеточные линии (1×105 клеток/лунка) в покрытые поли-D-лизином 96-луночные планшеты перед экспериментом.
- Инкубировать при 37°C в 5% CO2 в течение 24 часов.
- Промыть каждую лунку буфером для анализа (140 мМ NaCl, 4,5 мМ KCl, 10 мМ D-глюкоза, 2 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (HEPES), pH 7,4, скорректированный с использованием NaOH) два раза.
- Добавить 1-ый загружающий раствор, который содержит 10 мкМ CC2-DMPE и 0,06% Pluronic™ F-127 в буфере для анализа.
- Инкубировать планшет при комнатной температуре в темноте в течение 1 часа.
- Удалить 1-ый загружающий раствор и добавить 2-ой загружающий раствор, который содержит 15 мкМ DiSBAC2(3), 0,555 мМ VABSC-1 и 0,004% PluronicTM F-127 в буфере для анализа.
- Поместить планшет в темноту при комнатной температуре на 25 минут.
- Добавить растворы соединений в планшет для анализа.
- Установить планшет для анализа в FDSS и поместить EFS устройство на планшет.
- Измерить EFS-индуцированный флуоресцентный ответ с помощью FDSS.
[0969]
Данные анализируют и представляют в виде нормализованных отношений интенсивностей, измеряемых при 440 нм. Процесс вычисления этих соотношений осуществляют следующим образом:
[0970]
[Матем. 1]
FIR = отношение интегрированной флуоресценции = интеграл отношения, нормализованного к базовому уровню (перед EFS)
% ингибирования (сокращенно «инг.») =(1–(FIR каждой лунки–средняя FIR при 100% инг.)/(средняя FIR при 0% инг. – средняя FIR при 100% инг.))×100
Этот анализ осуществляют с использованием специальной компьютерной программы, разработанной для генерируемых FDSS данных. Значения отношения флуоресценции наносят на график с использованием XLfitTM для того, чтобы определять значение IC50 для каждого соединения.
[0971]
Все тестированные соединения демонстрируют IC50 меньше чем приблизительно 3 мкМ в отношении NaV1.3 и/или NaV1.7 в анализах выше. Предпочтительные соединения демонстрируют IC50 меньше чем приблизительно 1 мкМ в отношении NaV1.7 и/или NaV1.3 в анализах выше.
[0972]
Соединениями с IC50 в отношении NaV1.7<1 мкМ и/или NaV1.3<1 мкМ являются:
примеры 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 141, 149, 150, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 172, 178, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 203, 210, 211, 214, 215, 220, 221, 222, 224, 226, 228, 230, 231, 233, 235, 236, 237, 242, 243, 246, 249, 250, 252, 253, 256, 257, 259, 261, 262, 265, 266, 267, 269, 275, 281, 284, 285, 288, 289, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 322, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 398, 399, 400, 401, 403, 405, 407, 408, 409, 410, 411, 414, 415, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 426, 428, 429, 430, 433, 435, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 456, 459, 460, 462, 463, 465, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 488, 490, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 539, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 594, 595, 599, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 610, 611, 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685 и 686.
[0973]
Что касается всех тестированных соединений, отношение активностей для NaV1.5 против NaV1.3 или NaV1.7 составляет больше чем три. Например, активности из примера 2 в отношении NaV1.5, NaV1.7 и NaV1.3 составляют больше чем 30 мкМ, 1,1 мкМ и 0,44 мкМ, соответственно.
[0974]
Электрофизиологический анализ для Nav
Запись фиксации потенциала целой клетки используют для того, чтобы оценивать эффективность или избирательность блокатора Na-каналов в отношении клеток HEK293, экспрессирующих NaV1.3 человека (hSCN3A), или клеток CHO, экспрессирующих NaV1.7 человека (hSCN9A). Клетки HEK293, экспрессирующие NaV1.3 человека, растят в средах для выращивания, которые содержат: фосфатно-солевой буфер Дульбекко (DMEM), 10% термоинактивированную эмбриональную телячью сыворотку (FBS) (Hyclone Laboratories Inc), пенициллин 100 мкг/мл/стрептомицин 100 ед./мл, Зеоцин™ 150 мкг/мл и генетицин 3 мкг/мл. Клетки CHO, экспрессирующие NaV1.7 человека, растят в средах для выращивания, которые содержат: HAM/F-12, 9% термоинактивированную FBS (Hyclone Laboratories Inc) и 100 мкг/мл пенициллин/100 ед./мл стрептомицин и гигромицин 100 мкг/мл.
Клетки, экспрессирующие Na-каналы, диссоциируют с помощью 0,05% трипсин-ЭДТА и затем высевают на покровное стекло на 24-48 ч.
[0975]
Стеклянные пипетки вытягивают до диаметра кончика от 1 до 2 микрометров на вытягивателе пипеток. Пипетки заполняют внутриклеточным раствором и вдоль ее длины вставляют хлорированный серебряный провод, который затем соединяют с головкой усилителя с фиксацией уровня напряжения (Axon Instruments или HEKA elektronik). Внеклеточный регистрирующий раствор состоит из (мМ): 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES и 10 глюкозы, pH 7,4, скорректированный с использованием NaOH. Внутренний раствор состоит из (мМ): 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA и 10 HEPES, pH 7,2, скорректированный с использованием CsOH. После введения кончика пипетки в ванночку, отмечают сопротивление пипетки (приемлемый диапазон находится между 1 и 3 МОм). Контактную разность потенциалов между растворами пипетки и ванночки обнуляют на усилителе. После установления полноклеточной конфигурации, раствору пипетки позволяют приходить в равновесие внутри клетки приблизительно в течение 10 минут перед началом регистрации. Для токов выполняют фильтрацию низких частот между 2 до 5 кГц и цифровую дискретизацию на 10 кГц.
[0976]
Нормализованную кривую инактивации в установившемся состоянии строят, используя 2 сек (для наполнителя) или 60 сек для кондиционирующего импульса (для лекарственных средств) для различных потенциалов, за которыми незамедлительно следует тестовый импульс до -10 мВ. Строят графики пиковых токов в виде доли максимального тока при кондиционирующих потенциалах в диапазоне от -120 мВ до -40 мВ для NaV1.3 и от -130 мВ до -60 мВ для NaV1.7. Значения V1/2 или k оценивают по больцмановской аппроксимации. Аффинность лекарственных средств к состоянию покоя Na-каналов (Kresting или Kr) оценивают посредством 30 мсек тестового импульса от отрицательного исходного -120 или -130 мВ, где фактически все каналы находятся в состоянии покоя. Значение Kr вычисляют с помощью стандартной модели связывания 1:1:
[0977]
[Матем. 2]
где Kresting (=Kr) представляет собой константу диссоциации для состояния покоя и [drug] представляет собой концентрацию соединения. Imax,control и Imax,drug представляют собой пиковые токи в отсутствии и в присутствии соединения, соответственно.
[0978]
Аффинность лекарственного средства инактивированному состоянию Na каналов (Kinact или Ki) оценивают по сдвигу кривой доступности соединению. Взаимодействие соединения с каналом в инактивированном состоянии оценивают с помощью следующего уравнения:
[0979]
[Матем. 3]
где kinact (=ki) представляет собой константу диссоциации в инактивтрованном состоянии. представляет собой индуцированный соединением сдвиг напряжения на половину максимального напряжения кривой Больцмана, и k представляет собой коэффициент наклона в присутствии соединения.
[0980]
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели. Например, активности (Ki) из примера 3 в отношении NaV1.7 и NaV1.3 составляют 0,091 мкМ и 0,14 мкМ, соответственно.
[0981]
Анализ in vivo
Индуцированная хроническим констрикционным повреждением (CCI) статическая аллодиния у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. Индуцированную CCI статическую аллодинию оценивают посредством теста шерсти по фон Фрею (VFH). Хирургическое вмешательство осуществляют согласно способу Bennett GJ and Xie YK (Pain 1988, 33: 87-107). Животным выполняют анестезию с использованием интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия. Левый общий седалищный нерв обнажают на уровне середины бедра, освобождают от прилегающей ткани, и туго накладывают четыре лигатуры вокруг него, используя шелковую нить 4-0. На разрез накладывают швы, и крысам позволяют восстанавливаться в их клетках с мягкой подстилкой. Имитацию операции осуществляют аналогичным образом, за исключением наложения лигатуры на седалищный нерв. Животных индивидуально помещают в тестовую камеру из плексигласа на поднятой решетке для акклиматизации перед сутками тестирования. В послеоперационные сутки (POD) 14-28 осуществляют оценку с использованием серии калиброванных VFH (монофиламенты Семмеса-Винштейна) с усилием 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 и 15 г. VFH, начиная с усилия 2 г, применяют восходящим или нисходящим образом согласно модифицированному способу вверх-вниз по Диксону, который описан Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Каждую VFH подносят к подошвенной поверхности оперированной задней лапы с постоянным давлением, направленным вверх, пока не происходит сгибание в течение приблизительно 6 секунд. В отсутствии отдергивания лапы подносят более сильный стимул. В случае отдергивания лапы выбирают следующий более слабый стимул. После начального изменения от положительного к отрицательному, или наоборот, применяют еще 4 стимуляции. 6-оценочный паттерн из положительных и отрицательных реакций превращают в 50% порог отдергивания лапы (PWT) с использованием следующей формулы:
[0982]
[Матем. 4]
где Xf представляет собой значение (в логарифмических единицах) конечной использованной VFH, k представляет собой табличное значение для паттерна положительных/отрицательных реакций и δ представляет собой среднюю разность между стимулами в логарифмических единицах (здесь 0,224).
[0983]
В случае, когда непрерывные положительные или отрицательные реакции наблюдают на всем протяжении до конца спектра стимулов, присваивают значения 0,25 и 15 г, соответственно. Животных, демонстрирующих статическую аллодинию (<4 г для 50% PWT) посредством CCI хирургического вмешательства, отбирают для оценки и рандомизируют, чтобы было приблизительно одинаковое среднее 50% PWT на протяжении всех групп. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно. Крыс знакомят с камерой в течение по меньшей мере 20 минут перед измерением. 50% PWT измеряют в подходящий момент после введения соединения. Статистический анализ осуществляют посредством критерия Стьюдента для одной выборки или однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0984]
Индуцированная полным адъювантом Фрейнда (CFA) термическая гипералгезия у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 6 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. CFA-индуцированную термическую гипералгезию оценивают с использованием аппарата для подошвенного теста (Ugo Basile), как описано Hargreaves K et al. (Pain 1988, 32: 77-88). Животных помещают в аппарат, состоящий из индивидуального тестового ящика на поднятом стеклянном столе, и позволяют аклиматизироваться в течение по меньшей мере 10 минут. После ознакомления передвижной источник лучистого тепла помещают под столом, и к подошвенной поверхности правой задней лапы применяют тепловую стимуляцию. Время ожидания до удаления своей задней лапы определяют как время ожидания отдергивания лапы (PWL) в секундах. Точку отсечения устанавливают на 30 сек для того, чтобы предотвращать повреждение тканей. CFA получают в концентрации Mycobacterium tuberculosis H37 RA от 2 до 3 мг/мл в жидком парафине. После дезинфекции 70% этанолом, крысам инъецируют внутрь подошвы 100 мкл CFA (200-300 мкг) в правую заднюю лапу. Через двое суток после инъекции CFA, PWL измеряют аналогичным образом, как указано выше. Животных, демонстрирующих снижение PWL (гипералгезия) посредством инъекции CFA, отбирают для оценки и рандомизируют, чтобы было приблизительно одинаковое среднее PWL на протяжении всех групп. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно. Крыс знакомят с аппаратом в течение по меньшей мере 10 минут перед каждым измерением. PWL измеряют в подходящий момент после введения соединения. Статистический анализ осуществляют посредством критерия Стьюдента для одной выборки или ANOVA с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0985]
CFA-индуцированная недостаточность весовой нагрузки у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. CFA-индуцированную недостаточность весовой нагрузки (WB) оценивают с использованием устройства для тестирования неспособности (Linton Instrumentation). Животных знакомят с пластмассовым ящиком, который идет с устройством для тестирования неспособности, за сутки до инъекции CFA. В день инъекции CFA распределение веса каждой задней лапы измеряют 3 раза у каждой крысы с использованием устройства для тестирования, и разность распределения веса, вес на правой (с инъекцией) лапе минус вес на левой (без инъекции) лапе, определяют как значение недостаточности WB в г. Длительность каждого измерения корректируют до 3 секунд. CFA получают в концентрации Mycobacterium tuberculosis H37 RA от 2 до 3 мг/мл в жидком парафине. После дезинфекции 70% этанолом, крысам инъецируют внутрь подошвы 100 мкл CFA (200-300 мкг) в правую заднюю лапу. Через двое суток после инъекции CFA распределение веса каждой задней лапы измеряют и вычисляют значение недостаточности WB аналогичным образом, как указано выше. Животных, демонстрирующих снижение недостаточности WB (>30%) посредством инъекции CFA, отбирают для оценки и рандомизируют, чтобы было приблизительно одинаково на протяжении всех групп. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно. Распределение веса каждой задней лапы измеряют в подходящий момент после введения соединения, и значение недостаточности WB вычисляют, как объяснено ранее. Статистический анализ осуществляют посредством критерия Стьюдента для одной выборки или ANOVA с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0986]
Индуцированная рассечением лапы статическая аллодиния у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. Индуцированную рассечением лапы статическую аллодинию оценивают с помощью VFH теста. Хирургическое вмешательство осуществляют согласно процедуре, описанной Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-501). Животным изначально делают анестезию смесью от 3 до 4% изофлурана/O2 в анестетической камере и поддерживают с использованием от 2 до 3%, которые доставляют через носовой конус. Подошвенную поверхность правой задней лапы стерилизуют 7,5% раствором повидон-йода. Выполняют 1-см продольное рассечение лезвием номер 11, через кожу и фасцию подошвенной стороны лапы, начиная с 0,5 см от проксимального края пятки и продолжая в направлении пальцев. Подошвенную мышцу поднимают, используя щипцы, и отводят. Место крепления мышцы и вставку оставляют интактными. После остановки кровотечения мягким надавливанием, кожу сближают двумя швами из нейлона 5-0. Место раны покрывают мазью террамицин™, и крысам позволяют восстанавливаться в своих клетках с мягкой подстилкой. Животных индивидуально помещают в тестовую камеру из плексигласа на поднятую решетку для акклиматизации в течение 1 часа перед сутками хирургического вмешательства. На POD1 осуществляют оценку с использованием серии калиброванных VFH (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 26 г). Начиная с усилия 0,16 г, восходящим или нисходящим образом, каждую VFH подносят к проксимальному концу раны рядом с латеральной частью пятки при постоянном направленном вверх давлении, пока не происходит сгибание в течение приблизительно 6 секунд. В отсутствии отдергивания лапы (отрицательная реакция), подносят более сильный стимул. В случае отдергивания лапы (положительная реакция), выбирают следующий более слабый стимул. Наименьшее количество усилия, требуемое для того, чтобы вызвать две положительные реакции, определяют как PWT в г. В случае, когда непрерывные положительные или отрицательные реакции наблюдают на всем протяжении до конца спектра стимулов, присваивают значения 0,008 и 26 г, соответственно. Животных, демонстрирующих PWT с помощью хирургического вмешательства для рассечения <1,4 г, отбирают для оценки и рандомизируют, чтобы было приблизительно одинаковое среднее PWT на протяжении всех групп. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно. Крыс знакомят с камерой в течение по меньшей мере 20 минут перед измерением. PWT измеряют в подходящий момент после введения соединения. Статистический анализ осуществляют с помощью U-критерия Манна-Уитни или Краскела-Уоллиса с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0987]
Индуцированная паклитакселом статическая аллодиния у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. Индуцированную паклитакселом статическую аллодинию оценивают с помощью VFH теста. Обработку паклитакселом осуществляют согласно способу Polomano RC et al. (Pain 2001, 94: 293-304). Паклитаксел (2 мг) инъецируют интраперитонеально в четверо чередующихся суток (сутки 1, 3, 5 и 7) в объеме 1 мл/кг. Накопленная доза составляет 8 мг/кг. В группе симуляции наполнителем (смесь 16,7% Cremophor™ EL и 16,7% этанола в физиологическом растворе) обрабатывают по той же схеме. Животных индивидуально помещают в тестовую камеру из плексигласа на поднятую решетку для акклиматизации перед сутками тестирования. На сутки 15-29 оценку осуществляют с использованием серии калиброванных VFH с усилием 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 и 15 г. VFH, начиная с усилия 2 г, прикладывают восходящим или нисходящим образом согласно модифицированному способу вверх-вниз по Диксону, который описан Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Каждую VFH прикладывают к подошвенной поверхности оперированной задней лапы с постоянным направленным вверх давлением, пока не происходит сгибание в течение приблизительно 6 секунд. В отсутствии отдергивания лапы прикладывают более сильный стимул. В случае отдергивания лапы, выбирают следующий более слабый стимул. После начального изменения с положительной на отрицательную или наоборот, применяют 4 дополнительные стимуляции. 6-оценочный паттерн положительных и отрицательных реакций превращают в 50% PWT с использованием следующей формулы:
[0988]
где Xf представляет собой значение (в логарифмических единицах) конечной использованной VFH, k представляет собой табличное значение для паттерна положительных/отрицательных реакций и δ представляет собой среднюю разность между стимулами в логарифмических единицах (здесь 0,224).
В случае, когда непрерывные положительные или отрицательные реакции наблюдают на всем протяжении до конца спектра стимулов, присваивают значения 0,25 и 15 г, соответственно. Животных, демонстрирующих статическую аллодинию (50% PWT <4 г) посредством обработки паклитакселом, отбирают для оценки и рандомизируют, чтобы было приблизительно равное среднее 50% PWT на протяжении всех групп. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно. Крыс знакомят с камерой в течение по меньшей мере 20 минут перед измерением. 50% PWT измеряют в подходящий момент после введения соединения. Статистический анализ осуществляют посредством критерия Стьюдента для одной выборки или ANOVA с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0989]
Индуцированное формалином ноцицептивное поведение у крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 6 недель приобретают в Charles River Japan Inc. и содержат группами по две на клетку в 12-часовом цикле свет/темнота (свет включают в 07:00) с доступом к пище и воде ad libitum. Тест с формалином осуществляют во время светового цикла. Животные акклиматизируются к тестовой камере в течение по меньшей мере 30 минут перед инъекцией формалина. Зеркало помещают позади и/или под камерой, чтобы способствовать наблюдению. 50 мкл 5% раствора формалина инъецируют подкожно в подошвенную поверхность правой задней лапы. Незамедлительно после инъекции, крыс индивидуально помещают в камеру и регистрируют связанное с болью поведение. После тестирования, время, проведенное за лизанием и/или кусанием лапы, в которую выполняли инъекцию, подсчитывают по 5-минутным интервалам в течение 45 минут после обработки формалином. Сумму времени, проведенного за лизанием/кусанием, в секундах от времени 0 до 5 минут считают ранней фазой, тогда как позднюю фазу получают как сумму времени, проведенного за лизанием/кусанием, типично от 15 до 45 минут. Соединения по изобретению или их наполнители вводят системно в подходящий момент времени перед инъекцией формалина. Статистический анализ осуществляют посредством критерия Стьюдента для одной выборки или ANOVA с апостериорным критерием Дуннетта в сравнении с группой наполнителя.
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют высокие активности в этой модели.
[0990]
Анализ связывания дофетилида у человека
Клетки HEK293S, трансфицированные HERG человека, получают и растят в пределах организации. Собранные клетки суспендируют в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4 при 4°C) и гомогенизируют с использованием ручного разрушителя Polytron™ PT 1200, установленного на полную мощность, в течение 20 с на льду. Гомогенаты центрифугируют при 48000×g при 4°C в течение 20 мин. Затем осадки ресуспендируют, гомогенизируют и центрифугируют еще раз аналогичным образом. Конечные осадки ресуспендируют в подходящем объеме 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl2 (pH 7,4 при 4°C), гомогенизируют, делят на аликвоты и хранят при -80°C, пока не используют. Аликвоты мембранных фракций используют для определения концентрации белка с использованием BCA Protein Assay Kit (PIERCE) и считывателя планшетов ARVOsx (Wallac). Анализ связывания проводят в общем объеме 30 мкл в 384-луночных планшетах. Активность измеряют посредством PHERAstar (BMG LABTECH), используя технологию флуоресцентной поляризации. 10 мкл тестируемых соединений инкубируют с 10 мкл флуоресцентного лиганда (6 нМ меченое Cy3B производное дофетилида) и 10 мкл мембранного гомогената (6 мкг белка) в течение 120 минут при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ E4031 в конечной концентрации.
[0991]
Все тестированные соединения по изобретению демонстрируют более высокие значения IC50 при связывании дофетилида у человека, чем значения IC50 в FRET анализе NaV1.3 или NaV1.7. Высокие значения IC50 в активностях связывания дофетилида человека ведут к снижению риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений.
[0992]
Анализ метаболической стабильности
Время полужизни в микросомах печени человека (HLM)
Тестируемые соединения (1 мкМ) инкубируют с 3,3 мМ MgCl2 и 0,78 мг/мл HLM (HL101) или 0,74 мг/мл HLM (Gentest UltraPool 150) в 100 мМ калий-фосфатном буфере (pH 7,4) при 37°C в планшете с 96 глубокими лунками. Реакционную смесь делят на две группы, группу не P450 и группу P450. Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH) добавляют только в реакционную смесь группы P450. (Также вместо NADPH используют генерирующую NADPH систему.) Аликвоту образцов группы P450 собирают в момент времени 0, 10, 30 и 60 мин, где момент времени 0 мин показывает время, когда в реакционную смесь группы P450 добавляют NADPH. Аликвоту образцов группы P450 собирают в момент времени -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагируют с MeCN раствором, содержащим внутренний стандарт. Преципитированный белок осаждают в центрифуге (2000 об./мин, 15 мин). Концентрацию соединения в супернатанте измеряют с помощью системы LC/MS/MS.
[0993]
Значение времени полужизни получают посредством построения графика натурального логарифма площади пика отношения соединения/внутренний стандарт в зависимости от времени. Наклон линии наилучшего соответствия через точки дает скорость метаболизма (k). Его преобразуют в значение времени полужизни с использованием следующих уравнений: Время полужизни = ln 2/k.
Соединения по данному изобретению демонстрируют предпочтительную стабильность, которая показывает указанное выше практическое использование.
[0994]
Анализ взаимодействия между лекарственными средствами
Этот способ по существу включает определение процента ингибирования формирования метаболитов из зондов (такрин (Sigma A3773-1G) 2 мкМ, декстрометорфан (Sigma D-9684) 5 мкМ, диклофенак (Sigma D-6899-10G) 5 мкМ и мидазолам (ULTRAFINE UC-429) 2 мкМ) по 3 мкМ каждого соединения.
[0995]
Более конкретно, анализ осуществляют следующим образом. Соединения (60 мкМ, 10 мкл) предварительно инкубируют в 170 мкл смеси, содержащей 0,1 мг белка/мл микросом печени человека, 100 мМ калий-фосфатный буфер (pH 7,4), 1 мМ MgCl2 и зонды в качестве субстрата, в течение 5 мин. Реакцию начинают посредством добавления 20 мкл 10 мМ NADPH (также используют 20 мкл генерирующей NADPH системы, которая состоит из 10 мМ NADP+, 50 мМ DL-изолимонной кислоты и 10 Ед./мл изолимонной дегидрогеназы). Планшет для анализа инкубируют при 37°C. MeCN добавляют для того, чтобы инкубировать раствор в подходящее время (например, 8 мин).
Концентрацию метаболитов в супернатанте измеряют с помощью системы LC/MS/MS.
Степень взаимодействия между лекарственными средствами интерпретируют на основе % образования метаболитов в присутствии или в отсутствии тестируемого соединения.
Соединения по данному изобретению демонстрируют предпочтительные результаты, которые показывают указанное выше практическое использование.
[0996]
Анализ связывания белков плазмы
Связывание белков плазмы тестируемым соединением (1 мкМ) измеряют с помощью способа равновесного диализа, используя оборудование под 96-луночные планшеты. HTD96a™, регенерированные целлюлозные мембраны (отсечение по молекулярной массе 12000-14000, 22 мм×120 мм) вымачивают в течение ночи в дистиллированной воде, затем в течение 15 минут в 30% этаноле и наконец в течение 20 минут в диализном буфере (фосфатно-солевой буфер Дульбекко, pH7,4). Используют замороженную плазму человека, крыс Sprague-Dawley и собак Beagle. Собирают оборудование для диализа и добавляют 150 мкл плазмы, обогащенной соединением, на одну сторону каждой лунки и 150 мкл диализного буфера на другую сторону каждой лунки. После 4 часов инкубации при 37°C на 150 об./мин, берут аликвоты образцов плазмы и буфера. Соединение в плазме и буфере экстрагируют в 300 мкл MeCN, содержащего соединения внутреннего стандарта для анализа. Концентрацию соединения определяют с использованием анализа LC/MS/MS.
Фракцию несвязанного соединения вычисляют с помощью следующих уравнений (A) или (B):
[0997]
[Матем. 5]
где [plasma]eq и [buffer]eq представляют собой концентрации соединения в плазме и буфере, соответственно.
[0998]
[Матем. 6]
где Cp представляет собой площадь пика соединения в образце плазмы;
Cis,p представляет собой площадь пика внутреннего стандарта в образце плазмы;
Cb представляет собой площадь пика соединения в образце буфера;
Cis,b представляет собой площадь пика внутреннего стандарта в образце буфера;
4 и 4/3 представляют собой обратное значение степени разведения в плазме и буфере, соответственно.
Соединения по данному изобретению демонстрируют предпочтительное связывание белков плазмы, которое показывает указанное выше практическое использование.
[0999]
Исследование равновесной водной растворимости
Раствор DMSO (2 мкл, 30 мМ) каждого соединения распределяют в каждую лунку 96-луночного планшета со стеклянным дном. Калий-фосфатный буферный раствор (50 мМ, 198 мкл, pH 6,5) добавляют в каждую лунку, и смесь инкубируют при 37°C при вращающем встряхивании в течение 24 часов. После центрифугирования при 2000g в течение 5 минут, супернатант фильтруют через поликарбонатную мембрану Isopore™. Концентрацию образцов определяют с помощью общего способа градиентной ВЭЖХ (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).
[1000]
Все публикации, включая в качестве неограничивающих примеров, выданные патенты, патентные заявки и статьи в журналах, цитированные в этой заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Несмотря на то, что изобретение описано выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалисты в данной области легко поймут, что конкретные детализированные эксперименты являются только иллюстрациями изобретения. Следует понимать, что различные модификации можно выполнять, не отступая от сущности изобретения. Соответственно, изобретение ограничено только следующей формулой изобретения.
Промышленная применимость
[1001]
Производные пирролопиридинона по настоящему изобретению можно использовать при лечении широкого диапазона нарушений, в частности, боли, такой как острая боль, хроническая боль, нейропатическая боль, воспалительная боль, висцеральная боль, ноцицептивная боль, включая боль после хирургического вмешательства, и смешанные типы боли, в которые вовлечены внутренние органы, желудочно-кишечный тракт, структуры черепа, скелетно-мышечная система, спинной мозг, мочеполовая система, сердечно-сосудистая система и ЦНС, включая боль при злокачественной опухоли, позвоночную боль, орофациальную боль и боль, вызванную химиотерапией.
Claims (1064)
1. Соединение следующей формулы (I):
[Хим. 1]
где
A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N;
B выбирают из группы, состоящей из -C1-6 алкилен-NR2-, -NR2- и -(C=O)-;
C выбирают из группы, состоящей из -(C=O)- и -NR2-;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен, (4) -On-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, и (9) -On-(5-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N), где гетероарил незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R11;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, выбранного из хлора, брома и фтора, (4) -On-C1-6 алкила, (8) -On-(6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом N), где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9 и (10) -NR8R9;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1 или 2; когда p представляет собой два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода и (3) -On-C1-6 алкила;
где n независимо представляет собой 0; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R5 может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;
q представляет собой 1;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, -NR8R9, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил-C1-6 алкил, (5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N)-C1-6алкил или (6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О)-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, фенил, 5-членный гетероарил-C1-6алкил, фенил-C1-6 алкил или 6-членный гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, гидроксил-C1-6 алкокси, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9 и -S(O)2-R8;
когда B представляет собой -NR2- и C представляет собой -(C=O)-, R6 может формировать 5-6-членное кольцо с R2, где 5-6-членное кольцо не замещено или замещено одной или более группой гидроксила;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода и (2) галогена;
R8 и R9 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, фенил или фенил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, фенил, фенил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C3-7 циклоалкила и трифторметила;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом азота или атом кислорода,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещено заместителем оксо или с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (3) галогена;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C3-6 циклоалкила и (9) фенила, замещенного одним или более атомами галогена;
k представляет собой 1 или 2;
или фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где соединение предназначено для лечения состояния или нарушения, в которое вовлечен TTX-S канал.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
k представляет собой 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение следующей формулы (II):
[Хим. 2]
где
A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен, (4) -On-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (6) -S-фенила, где фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11; (7) -NH-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (8) -NH-арила, где арил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11 и (9) -On-(5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома N), где гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R11;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, выбранного из хлора, брома или фтора, (4) -On-C1-6 алкила, (8) -On-(6-членного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом N), где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7 и (10) -NR8R9;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1 или 2; когда p представляет собой два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода и (3) -On-C1-6 алкила;
где n представляет собой 0; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R5 может быть замещен в любом месте на пирролопиридиноновом кольце;
q представляет собой 1;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, фенил-C1-6 алкил, или (6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О)-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, фенил, 5-6-членный гетероарил, фенил-C1-6 алкил или 6-членный гетероциклил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, -CN, -NR8R9 и -NR8-(C=O)-R9;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода и (2) галогена;
R8 и R9 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, фенил или фенил-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, фенил или фенил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C3-7 циклоалкила и трифторметила;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом азота или атом кислорода,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещают с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (3) галогена;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, (5) -C3-6 циклоалкила и (9) фенила, замещенного одним атомом галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4, где
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p представляет собой 1;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
R6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, циклопропила, 4-6-членного гетероциклила, фенила и 5-6-членного гетероарила,
где метил, этил, изопропил, циклопропил, 4-6-членный гетероциклил, фенил или 5-6-членный гетероарил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила и -CN;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение следующей формулы (III):
[Хим. 3]
где
A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N;
R1 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(2) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R11, (3) -On-C3-7 циклоалкила, где циклоалкил не замещен и (9) -On-(5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N), где гетероарил замещен одним заместителем, выбранным из R11;
где n независимо представляет собой 0 или 1; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, выбранного из хлора, брома и фтора, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил не замещен, (8) -On-(6-членного гетероциклила, содержащего 1 гетероатом N), где гетероциклил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (9) -(C=O)-NR8R9 и (10) -NR8R9;
где n независимо представляет собой 0; когда n представляет собой 0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6 алкил;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода;
R6 независимо представляет собой водород, C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (5-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N)-C1-6 алкил,
где C1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или 5-членный гетероарил-C1-6 алкил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, гидроксил-C1-6 алкокси, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9 и -S(O)2-R8;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода и (2) галогена;
R8 и R9 независимо представляют собой водород, C1-6 алкил и фенил,
где C1-6 алкил или фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C3-7 циклоалкила и трифторметила;
или R8 формирует 4-7-членное кольцо с R9, который может содержать атом кислорода,
где 4-7-членное кольцо необязательно замещено заместителем оксо или с использованием от 1 до 6 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: (3) галогена;
R11 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (3) галогена, (4) -C1-6 алкила, который не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, (5) -C3-6 циклоалкила и (9) фенила, замещенного одним атомом галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 6, где
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p представляет собой 1;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
R6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила и бутила,
где метил, этил, изопропил, пропил, или бутил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила, C1-6 алкила, -O-C1-6 алкила, -CN и -NR8-(C=O)-R9, в котором каждый из R8 и R9 имеет то же значение, что и в п. 6;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому одному из пп. 1-7, которое выбирают из:
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклогексанкарбоксамида;
3-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутанамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-она;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
2-метокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
этил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
метил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
изопропил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
3-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-она;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамида;
метил (2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
изопропил (2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамида;
(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-изопропилоксазолидин-2-она;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
метил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
этил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
изопропил (2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклогексанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
метил (2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
этил (2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-((6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1,3-оксазинан-2-она;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
этил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
метил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
изопропил (2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
3-метокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(1-оксо-2-(1-(4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-(2,2-дифторэтокси)-5-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксифенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-3-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(3-метил-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
3-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-она;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-изопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-изопропил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилникотинамида;
2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилникотинамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-метилникотинамида;
5-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-5-метилникотинамида;
4-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-фенилацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиколинамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамида;
3-циано-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бензамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
N-((2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)метил)ацетамида;
N-(2-((6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-циано-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
2-циано-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
4-(3-изопропил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
N-(2-(диметиламино)этил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-морфолиноэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
6-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-2-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-амино-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
2-амино-N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
N-(2-(1-(6-((4-фторфенил)тио)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
2-амино-2-метил-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-амино-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлорфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(3,4-дифторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
5-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-3-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
4-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида;
(2S)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоникотинамида;
(2S)-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-метоксипипередин-1-ил)-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамида;
1-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамида;
(2S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
(3R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)морфолин-3-карбоксамида;
1-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-2-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изоксазол-5-карбоксамида;
(3S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)морфолин-3-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилоксазол-5-карбоксамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидрофуран-2-карбоксамида;
2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилоксазол-5-карбоксамида;
(2S)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидрофуран-2-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксиацетамида;
2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
(S)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
4-((S)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
2-ацетамидо-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(R)-2-гидрокси-N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
(2R)-N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
(R)-N-(2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
(S)-2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(цианометил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(цианометил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(оксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(оксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-метилоксетан-3-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-циклопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-циклопропил-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((S)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((S)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонамидо)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-цианоэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-цианоэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-2,3-дигидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2,3-дигидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(R)-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(S)-2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-амино-3-оксопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-амино-3-оксопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-метоксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-((5-метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(S)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-((циклопропилметил)карбамоил)-3-метилбензил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(3-метил-4-(фенилкарбамоил)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(3-метил-4-((4-(трифторметил)фенил)карбамоил)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-((4-фторбензил)окси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(6-циклобутокси-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-гидрокси-2-метил-N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-N-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((S)-1-(метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((1H-имидазол-2-ил)метил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-((4-(трифторметил)бензил)карбамоил)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(4,4-дифторпипередин-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
и N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по любому одному из пп. 1-8, которое выбирают из:
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопентанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
3-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)бутанамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)никотинамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамида;
3-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазолидин-2-она;
этил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
изопропил (2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)карбамата;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пиваламида;
2-гидрокси-2-метил-N-(3-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(1-оксо-2-(1-(6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-3-метилбутанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклобутанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(3-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(6-метил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)фуран-2-карбоксамида;
2-циано-2-метил-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(6-(3-фторфенокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-амино-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-метилпропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
4-((S)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
(R)-2-гидрокси-N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
(S)-4-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-1-она;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(2R)-2-гидрокси-N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропанамида;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
(2R)-N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)-2-гидроксипропанамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-циклопропил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-цианоэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-((5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-(метилсульфонил)пропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-гидроксиэтил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-ацетамидопропил)-2-(1-(5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-N-((R)-2-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-((R)-2-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
(R)-N-(2-гидроксипропил)-2-((5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(циклопропилметокси)-5-метилпиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-ацетамидоэтил)-2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(циклопропилметокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-метил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиридин-2-ил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-метил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-этил-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(3-гидроксипропил)-2-(1-(5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-ил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридазин-3-ил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-((6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилпиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-метил-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-(1-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилфенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(трифторметокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
N-(2-(1-(3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)фенил)этил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)ацетамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)пропионамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)изобутирамида;
N-(2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-ил)оксазол-5-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-N-(3-гидроксипропил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
и N-(2-ацетамидоэтил)-2-((5-хлор-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин-4-карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая количество терапевтически эффективной дозы соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения состояния или нарушения, в который вовлечены блокаторы TTX-S каналов у животного, включая человека, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, рассеянного склероза, артрита, мигрени, диабетической нейропатии, эпилепсии, миотонии, аритмии и боли при злокачественной опухоли.
11. Способ лечения состояния или нарушения, в который вовлечены блокаторы TTX-S каналов, у животного, включая человека, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного нарушения, остеоартрита, артрита, мигрени, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, эпилепсии, миотонии, аритмии, невралгии тройничного нерва, боли в спине, боли, вызванной хирургическим вмешательством, боли при злокачественной опухоли, боли, вызванной химиотерапией; и их комбинаций.
12. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, в которое вовлечены блокаторы TTX-S каналов, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного расстройства, остеоартрита, артрита, мигрени, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, эпилепсии, миотонии, аритмии, невралгии тройничного нерва, боли в спине, боли, вызванной хирургическим вмешательством, боли при злокачественной опухоли, боли, вызванной химиотерапией;
и их комбинаций.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния или нарушения, в которое вовлечены блокаторы TTX-S каналов, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного расстройства, остеоартрита, артрита, мигрени, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, эпилепсии, миотонии, аритмии, невралгии тройничного нерва, боли в спине, боли, вызванной хирургическим вмешательством, боли при злокачественной опухоли, боли, вызванной химиотерапией;
и их комбинаций.
14. Способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
15. Применение композиции, содержащей соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, в которое вовлечены блокаторы TTX-S каналов, где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, нейропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративного расстройства, остеоартрита, артрита, мигрени, диабетической нейропатии, периферической нейропатической боли, эпилепсии, миотонии, аритмии, невралгии тройничного нерва, боли в спине, боли, вызванной хирургическим вмешательством, боли при злокачественной опухоли, боли, вызванной химиотерапией;
и их комбинаций.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261638085P | 2012-04-25 | 2012-04-25 | |
US61/638,085 | 2012-04-25 | ||
JP2012260231 | 2012-11-28 | ||
JP2012-260231 | 2012-11-28 | ||
PCT/JP2013/002825 WO2013161312A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-04-25 | Pyrrolopyridinone derivatives as ttx-s blockers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014147243A RU2014147243A (ru) | 2016-06-10 |
RU2646754C2 true RU2646754C2 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=49482654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014147243A RU2646754C2 (ru) | 2012-04-25 | 2013-04-25 | Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9187475B2 (ru) |
EP (1) | EP2841435B1 (ru) |
JP (1) | JP6175672B2 (ru) |
KR (1) | KR102090944B1 (ru) |
CN (1) | CN104520296B (ru) |
BR (1) | BR112014026283B1 (ru) |
CA (1) | CA2871229C (ru) |
ES (1) | ES2645984T3 (ru) |
HK (2) | HK1203940A1 (ru) |
IN (1) | IN2014MN02056A (ru) |
MX (1) | MX360323B (ru) |
RU (1) | RU2646754C2 (ru) |
TW (1) | TWI577677B (ru) |
WO (1) | WO2013161312A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6173364B2 (ja) * | 2014-01-29 | 2017-08-02 | 大正製薬株式会社 | 部分的に飽和された含窒素複素環化合物を有効成分として含有する医薬 |
CN118005611A (zh) * | 2014-08-29 | 2024-05-10 | Chdi基金会股份有限公司 | 用于成像亨廷顿蛋白的探针 |
WO2016127074A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors |
CA3003721C (en) * | 2015-11-02 | 2024-02-06 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of ret to treat cancer |
WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
MA49014A (fr) * | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corp | Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant |
WO2018202524A1 (de) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-{[2-(phenyloxymethyl)pyridin-5-yl]oxy}-ethanamin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel z.b. für den pflanzenschutz |
SI3773589T1 (sl) | 2018-04-03 | 2024-03-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo |
US20220048892A1 (en) * | 2018-12-26 | 2022-02-17 | Raqualia Pharma Inc. | Heterocyclic derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers |
WO2020179859A1 (ja) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | 第一三共株式会社 | ピロロピラゾール誘導体 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002081446A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof |
WO2004014365A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2007137793A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Dihydro-pyrrolopyridin-, dihydro-pyrrolopyridazin- und dihydro-pyrrolopyrimidin-derivate und ihre verwendung |
WO2011083316A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders |
WO2011087776A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
RU2010132257A (ru) * | 2008-01-04 | 2012-02-10 | Интелликайн, Инк. (US) | Некоторые химические структуры, композиции и способы |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR053713A1 (es) | 2005-04-20 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
NL2000284C2 (nl) | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
WO2007083239A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Pyridine derivatives as sodium channel modulators |
WO2008046046A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2012020567A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Raqualia Pharma Inc. | Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers |
KR101458006B1 (ko) | 2010-10-18 | 2014-11-04 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | Ttx-s 차단제로서의 아릴아미드 유도체 |
WO2012058133A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoindolinone pde10 inhibitors |
US9938269B2 (en) * | 2011-06-30 | 2018-04-10 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
-
2013
- 2013-04-25 CN CN201380022248.1A patent/CN104520296B/zh active Active
- 2013-04-25 ES ES13782571.7T patent/ES2645984T3/es active Active
- 2013-04-25 MX MX2014012915A patent/MX360323B/es active IP Right Grant
- 2013-04-25 RU RU2014147243A patent/RU2646754C2/ru active
- 2013-04-25 BR BR112014026283-7A patent/BR112014026283B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-25 EP EP13782571.7A patent/EP2841435B1/en active Active
- 2013-04-25 KR KR1020147032850A patent/KR102090944B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-25 CA CA2871229A patent/CA2871229C/en active Active
- 2013-04-25 WO PCT/JP2013/002825 patent/WO2013161312A1/en active Application Filing
- 2013-04-25 IN IN2056MUN2014 patent/IN2014MN02056A/en unknown
- 2013-04-25 JP JP2014551356A patent/JP6175672B2/ja active Active
- 2013-04-25 US US14/394,532 patent/US9187475B2/en active Active
- 2013-04-25 TW TW102114779A patent/TWI577677B/zh active
-
2015
- 2015-05-08 HK HK15104385.8A patent/HK1203940A1/xx unknown
- 2015-08-20 HK HK15108099.6A patent/HK1207381A1/xx unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002081446A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isoindolinone derivatives and the use thereof |
WO2004014365A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2007137793A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Dihydro-pyrrolopyridin-, dihydro-pyrrolopyridazin- und dihydro-pyrrolopyrimidin-derivate und ihre verwendung |
RU2010132257A (ru) * | 2008-01-04 | 2012-02-10 | Интелликайн, Инк. (US) | Некоторые химические структуры, композиции и способы |
WO2011087776A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
WO2011083316A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN2014MN02056A (ru) | 2015-08-21 |
CA2871229C (en) | 2020-10-27 |
RU2014147243A (ru) | 2016-06-10 |
WO2013161312A1 (en) | 2013-10-31 |
HK1203940A1 (en) | 2015-11-06 |
EP2841435B1 (en) | 2017-09-06 |
MX360323B (es) | 2018-10-29 |
KR102090944B1 (ko) | 2020-03-19 |
BR112014026283B1 (pt) | 2022-08-02 |
EP2841435A1 (en) | 2015-03-04 |
BR112014026283A2 (pt) | 2017-06-27 |
CA2871229A1 (en) | 2013-10-31 |
TWI577677B (zh) | 2017-04-11 |
CN104520296A (zh) | 2015-04-15 |
US20150094306A1 (en) | 2015-04-02 |
TW201350480A (zh) | 2013-12-16 |
JP2015514679A (ja) | 2015-05-21 |
EP2841435A4 (en) | 2015-11-11 |
MX2014012915A (es) | 2014-11-25 |
ES2645984T3 (es) | 2017-12-11 |
JP6175672B2 (ja) | 2017-08-09 |
US9187475B2 (en) | 2015-11-17 |
KR20150006001A (ko) | 2015-01-15 |
CN104520296B (zh) | 2016-11-16 |
HK1207381A1 (en) | 2016-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2646754C2 (ru) | Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов | |
JP5581482B1 (ja) | Ttx−s遮断薬としてのアリールアミド誘導体 | |
JP6175673B2 (ja) | Ttx−s遮断薬としてのアミド誘導体 | |
RU2652117C2 (ru) | Производные пиразолопиридина в качестве блокаторов ttx-s | |
KAWAMURA et al. | Sommaire du brevet 2871229 |