BR112014026283B1 - Compostos da fórmula (i), (ii), (iii), uso dos mesmos, composição farmacêutica, e processo para a preparação de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO DA FÓRMULA (I), FÓRMULA (11) OU FÓRMULA (111), COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO OU DISTÚRBIO NO QUAL BLOQUEADORES DE CANAL TTX-S ESTÃO ENVOLVIDOS, COMPOSTO DE QUALQUER UMA DAS FÓRMULAS OU UMA PRÓ-DROGA DO MESMO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL E PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção se refere a derivados de pirrolopiridinona os quais têm atividades de bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem como os canais TTX-S, e os quais são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças nos quais canais de sódio dependentes de voltagem estão envolvidos . A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e o uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nas quais canais de sódio dependentes de voltagem estão envolvidos .

Description

{Campo Técnico}
[0001] A presente invenção se refere os derivados de pirrolopiridinona que são bloqueadores de canais de sódio e têm um número de aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de dor. {Fundamentos da Técnica}
[0002] Os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são bloqueadores de canais de sódio e têm um número de aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de dor.
[0003] Mais particularmente, os derivados de pirrolopiridinona da invenção são bloqueadores seletivos sensíveis a tetrodoxina (TTX-S). Na discussão que segue, a invenção é exemplificada com referência à inibição de canal NaV1.3 ou NaV1.7 como os canais TTX-S. Eles mostram a afinidade pelo canal NaV1.3 ou NaV1.7, a qual é significativamente maior do que sua afinidade pelo canal NaV1.5 como os canais de sódio resistentes a etrodoxina (TTX-R). Os derivados de pirrolopiridinona da invenção mostram boa seletividade pelo canal NaV1.3 ou NaV1.7 em comparação com o canal NaV1.5.
[0004] O canal NaV1.3 de rato e o canal NaV1.3 humano foram clonados em 1988, 1998, 2000 respectivamente (NPL 1, NPL 2, e NPL 3). O canal NaV1.3 era conhecido previamente como canal de sódio tipo III do cérebro. NaV1.3 está presente em níveis relativamente altos no sistema nervoso de embriões de rato, mas quase não é detectável em ratos adultos. NaV1.3 tem atividade aumentada após axotomia na Ligação do Nervo Espinhal - Spinal Nerve Ligation (SNL), Lesão por Constrição Crônica - Cronic Constriction Injury (CCI), e modelos de neuropatia diabética (NPL 4, NPL 5, NPL 6, e NPL 7). A atividade aumentada do canal NaV1.3 contribui para reprimir rapidamente corrente de sódio em pequenos neurônios dos gânglios da raiz dorsal (DRG) (NPL 3). Essas observações sugerem que NaV1.3 pode ter uma contribuição-chave para hiperexcitabilidade neuronal.
[0005] Para validar a contribuição do canal de sódio NaV1.3 nos estados de dor, oligonucleotídeos antisense específicos (ASO) foram usados em modelos de dor animais. Tratamento ASO do canal de sódio NaV1.3 atenuou significativamente comportamentos relacionados à dor após operação de CCI (NPL 8). Essas constatações sugerem que antagonista de canal de sódio NaV1.3 é útil para tratar condições de dor neuropática.
[0006] O canal NaV1.7 parece ser o alvo de dor melhor 'validado'. As constatações mais promissoras com respeito a NaV1.7 vieram de estudos genéticos humanos. Cox et al. (NPL 9) descobriram mutações SCN9A que causam uma perda da função de NaV1.7 em três famílias do Paquistão. Suas observações ligam perda de função de NaV1.7 a uma incapacidade congênita de experimentar dor, adicionalmente a evidência que indica o canal NaV1.7 como um participante essencial na nocicepção humana.
[0007] Por outro lado, Mutações de ganho de função também foram descritas que levam a dor potencializada, por exemplo, Eritermalgia Primária em um caso e Distúrbio de Dor Extrema Paroxística em outro. Essas mutações de ganho de função em pacientes levaram a diferentes tipos de mudanças de controle de passagem em correntes de sódio NaV1.7 e, de forma interessante, diferente graus de efetividade de drogas bloqueadoras de canais de sódio específicas. A implicação a partir dessas constatações é que um bloqueador de NaV1.7 seletivo pode ser um tratamento efetivo para dor no homem.
[0008] Uma lidocaína anestésica local e um halotano anestésico volátil são conhecidos por agir em ambos os canais de sódio TTX-R e TTX- S com baixa seletividade e baixa potência (valores IC50 variam de 50 microM a 10 mM). Esses anestésicos em altas concentrações sistêmicas poderiam causar efeitos colaterais devastadores, por exemplo, paralisia e parada cardíaca. Entretanto, administração sistêmica de lidocaína em baixas concentrações é efetiva para tratar dor crônica (NPL 10). Em ratos, a aplicação de uma dose muito baixa de TTX aos DRG do segmento lesionado do nervo espinhal L5 reduz significativamente comportamento alodínio mecânico (NPL 11). Isso sugere que os subtipos TTX-S de canais de sódio têm um papel importante na manutenção de comportamentos alodínicos em um modelo animal de dor neuropática.
[0009] O canal NaV1.5 é também um membro de canais de sódio resistentes a TTX. O canal NaV1.5 é quase exclusivamente expresso em tecido cardíaco e mostrou ser a base uma variedade de arritmias cardíacas e distúrbios de condução. {Lista de Citações} {Literatura Não Patentária} {NPL 1} FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988. {NPL 2} J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998. {NPL 3} Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 {NPL 4} J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al. {NPL 5} Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al. {NPL 6} J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al. {NPL 7} Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al. {NPL 8} J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al. {NPL 9} Nature 444, 894-898, 2006. {NPL 10} Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al. {NPL 11} Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
{Resumo da Invenção} {Problema Técnico}
[0010] É um objetivo da invenção prover novos bloqueadores TTX-S que são úteis como drogas. Compostos preferenciais devem ligar-se de forma potente aos canais TTX-S (NaV1.3 e/ou NaV1.7) enquanto mostram pouca afinidade por outros canais de sódio, particularmente o canal NaV1.5. Eles devem ser bem absorvidos no trato gastrointestinal, ser metabolicamente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Eles devem ser atóxicos e demonstrar poucos efeitos colaterais. Ademais, a droga ideal existe em uma forma física que é estável, não higroscópica e facilmente formulada.
[0011] Em particular, os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são seletivos para os canais TTX-S ao invés do canal NaV1.5, levando a melhorias no perfil de efeito colateral.
[0012] Os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são, portanto, úteis no tratamento de uma ampla faixa de distúrbios, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, incluindo dor pós-cirúrgica, e tipos de dor mistos envolvendo as vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema musculo-esquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS, incluindo dor por câncer, nas costas, dor orofacial e dor quimioinduzida.
[0013] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção incluem esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada a dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia, dor quimioinduzida e combinações dos mesmos.
[0014] Os compostos mostraram atividades contra canal NaV1.3 ou NaV1.7. Adicionalmente, eles mostraram seletividade pelo canal NaV1.3 ou NaV1.7 em comparação com o canal NaV1.5.
[0015] Apenas um derivado isoindolinona é divulgado em WO2012/058133. Entretanto, o composto não é para bloqueador de canal de sódio, mas para inibidor de fosfodiesterase 10. Adicionalmente, a dita patente foi divulgada em 3 de maio de 2012, o que foi depois da data de prioridade, 25 de abril de 2012, da presente invenção.
{Solução ao Problema}
[0016] Com respeito a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menos ligação a proteínas plasmáticas, menos interação droga-droga, boa estabilidade metabólica, atividade inibitória reduzida no canal HERG, e/ou prolongamento QT reduzido.
[0017] [1] Esta invenção provê um composto da seguinte fórmula (I): {Chem. 1}
Figure img0001
em que: A é aril; B é selecionado do grupo consistindo em uma ligação química, - alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-NR2-, -NR2-, e -(C=O)-; C é selecionado do grupo consistindo em uma ligação química, - (C=O)-, e -NR2-; R1é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (3) -On-cicloalquil C2-4, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (4) -On-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -S-alquil C16, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -S-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; (7) -NH-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (8) -NH-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (5) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (6) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (7) -On-fenil ou -On-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (8) -On-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN, e (16) -NO2; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; p é 1, 2, 3, ou 4; quando p é dois ou mais do que dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, e -O-alquil C1-6; ou R3 forma um anel com 3 a 7 membros com R4, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (4) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, e (5) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1, 2 ou 3; quando q é dois ou mais do que dois, R5 pode ser o mesmo ou diferente; R6é independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, -NR8R9, heterociclil, aril, aril-alquil C1-6, ou heterociclil- alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alcoxi C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o heterociclil, o aril, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O- alquil C1-6, -cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, - NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, - NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, e -S(O)2-R8; quando B é -NR2- e C é -(C=O)-, R6 pode formar o anel com 4-7 membros com R2 de - NR2; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -(C=O)m-Ol-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -Ol-perfluoroalquil(C1-3), (6) - (C=O)m-Ol-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenil ou -(C=O)m-Ol-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -CO2H, (15) -CN, e (16) -NO2; em que l é 0 ou 1 e m é 0 ou 1; quando l é 0 ou m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -Ol- ou -(C=O)m-, e quando l é 0 e m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -(C=O)m-Ol-; R8, R9, e R10são independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, aril, heterociclil, aril-alquil C1-6, ou heterociclil-alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o aril, o heterociclil, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O-alquil C1-6, cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, trifluorometil, e trifluorometoxi; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R11é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) -alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (5) -cicloalquil C3-6, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (7) -O(C=O)-alquil C1-6, (8) -NH-alquil C1-6, (9) fenil, (10) heterociclil, (11) -CN, e (12) -Si(alquil C1-6)3; k é 1 ou 2; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0018] [2] O composto como descrito em [1] em que o composto é para o tratamento de uma condição ou distúrbio no qual canal TTX-S está envolvido.
[0019] [3] Esta invenção provê um composto representado pela fórmula (I) acima de acordo com [1] ou [2] em que: k é 1; ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] [4] Compostos preferenciais desta invenção são representados pela seguinte fórmula (II): {Chem. 2}
Figure img0002
em que: A é aril; R1é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (3) -On-cicloalquil C2-4, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (4) -On-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -S-alquil C16, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -S-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; (7) -NH-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (8) -NH-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (5) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (6) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (7) -On-fenil ou -On-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (8) -On-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN, e (16) -NO2; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; p é 1, 2, 3, ou 4; quando p é dois ou mais do que dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, e -O-alquil C1-6; ou R3 forma um anel com 3 a 7 membros com R4, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (4) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, e (5) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1, 2 ou 3; quando q é dois ou mais do que dois, R5 pode ser o mesmo ou diferente; R6é independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, -NR8R9, heterociclil, aril, aril-alquil C1-6, ou heterociclil- alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alcoxi C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o heterociclil, o aril, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O- alquil C1-6, -cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, - NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, - NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, e -S(O)2-R8; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -(C=O)m-Ol-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -Ol-perfluoroalquil(C1-3), (6) - (C=O)m-Ol-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenil ou -(C=O)m-Ol-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -CO2H, (15) -CN, e (16) -NO2; em que l é 0 ou 1 e m é 0 ou 1; quando l é 0 ou m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -Ol- ou -(C=O)m-, e quando l é 0 e m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -(C=O)m-Ol-; R8, R9, e R10são independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, aril, heterociclil, aril-alquil C1-6, ou heterociclil-alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o aril, o heterociclil, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O-alquil C1-6, cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, trifluorometil, e trifluorometoxi; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R11é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) -alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (5) -cicloalquil C3-6, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (7) -O(C=O)-alquil C1-6, (8) -NH-alquil C1-6, (9) fenil, (10) heterociclil, (11) -CN, e (12) -Si(alquil C1-6)3; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0021] [5] Compostos descritos em [4] são adicionalmente preferenciais em que: R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (2) hidrogênio, (2) halogênio, (3) metil, e (4) metoxi; p é 1; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio ou metil; R6é selecionado do grupo consistindo em metil, etil, isopropil, e ciclopropil, heterociclil, ou aril onde o metil, o etil, o isopropil, o ciclopropil, o heterociclil, ou o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O- alquil C1-6, e -CN; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0022] [6] Compostos preferenciais desta invenção são representados pela seguinte fórmula (III): {Chem. 3}
Figure img0003
em que: A é aril; R1é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (1) hidrogênio, (2) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (3) -On-cicloalquil C2-4, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (4) -On-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -S-alquil C16, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -S-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; (7) -NH-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (8) -NH-aril, onde o aril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (5) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (6) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (7) -On-fenil ou -On-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (8) -On-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN, e (16) -NO2; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; p é 1, 2, 3, ou 4; quando p é dois ou mais do que dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, e -O-alquil C1-6; ou R3 forma um anel com 3 a 7 membros com R4, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) -On-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, (4) -On-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7, e (5) -On-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; em que n é independentemente 0 ou 1; quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1, 2 ou 3; quando q é dois ou mais do que dois, R5 pode ser o mesmo ou diferente; R6é independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alcoxi C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, heterociclil, aril, aril-alquil C1-6, ou heterociclil-alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alcoxi C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o heterociclil, o aril, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O- alquil C1-6, -cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, hidroxil-alcoxi C1-6, -CN, - NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, - NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, e -S(O)2-R8; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) -(C=O)m-Ol-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) -Ol-perfluoroalquil(C1-3), (6) - (C=O)m-Ol-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (7) -(C=O)m-Ol-alquenil C2-4, onde o alquenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (8) -(C=O)m-Ol-fenil ou -(C=O)m-Ol-naftil, onde o fenil ou naftil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (9) -(C=O)m-Ol-heterociclil, onde o heterociclil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, onde t é 0, 1 ou 2, (14) -CO2H, (15) -CN, e (16) -NO2; em que l é 0 ou 1 e m é 0 ou 1; quando l é 0 ou m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -Ol- ou -(C=O)m-, e quando l é 0 e m é 0, uma ligação química está presente no lugar de -(C=O)m-Ol-; R8, R9, e R10são independentemente hidrogênio, alquil C1-6, alquenil C2-6, cicloalquil C2-4, aril, heterociclil, aril-alquil C1-6, ou heterociclil-alquil C1-6, onde o alquil C1-6, o alquenil C2-6, o cicloalquil C2-4, o aril, o heterociclil, o aril-alquil C1-6, ou o heterociclil-alquil C1-6 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxil, alquil C1-6, -O-alquil C1-6, cicloalquil C2-4, -O-cicloalquil C2-4, trifluorometil, e trifluorometoxi; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou ligação dupla, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (5) cicloalquil C3-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11, e (7) -O-cicloalquil C3-6, onde o cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R11; R11é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) hidroxil, (3) halogênio, (4) -alquil C1-6, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (5) -cicloalquil C3-6, (6) -O-alquil C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios, (7) -O(C=O)-alquil C1-6, (8) -NH-alquil C1-6, (9) fenil, (10) heterociclil, (11) -CN, e (12) -Si(alquil C1-6)3; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0023] [7] Compostos descritos em [6] são adicionalmente preferenciais em que: R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) metil, e (4) metoxi; p é 1; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio ou metil; R6é selecionado do grupo consistindo em metil, etil, isopropil, propil, ou butil onde o metil, o etil, o isopropil, o propil, ou o butil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidroxil, alquil C1-6, cicloalquil C2-4, -O-alquil C1-6, -CN, e -NR8-(C=O)-R9, no qual cada um de R8 e R9 tem o mesmo significado as acima [6]; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0024] [8] Compostos individuais adequados da invenção são: N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(2-oxopirrolidin-1- il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; 3-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-isopropiloxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1,3-oxazinan-2-ona; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- (dimetilamino)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)picolinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida; 3-ciano-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-((2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)metil)acetamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 4-(3-isopropil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morfolinoetil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 6-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-(isoxazol-3-ilamino)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-4-(oxazol-2- ilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)piridazina-3-carboxamida; (2S)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isonicotinamida; (2S)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-imidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolina-3-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; (3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolina-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxiacetamida; 2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-((S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2- oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-4-((S)-4-hidroxi- 2-oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-4-((S)-4-hidroxi-2- oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (S)-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-4-(4-hidroxi-2- oxopirrolidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3- il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- (metilsulfonamido)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1- hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbenzil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorometil)fenil)carbamoil)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1H- imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil-1H- imidazol-1-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-N-(3-(2- oxopirrolidin-1-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-1- (metilamino)-1-oxopropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H- imidazol-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-((4- (trifluorometil)benzil)carbamoil)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; e N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0025] [9] Mais compostos individuais adequados da invenção são: N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 3-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazolidin-2-ona; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 4-((S)-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (S)-4-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)-2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; e N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] [10] A presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer um de [1] a [9], e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0027] [11] A presente invenção provê a composição farmacêutica como descrita em [10], compreendendo adicionalmente outro agente farmacologicamente ativo.
[0028] [12] A presente invenção provê um método para o tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal TTX-S estão envolvidos, em um animal, incluindo um humano, o qual compreende administrar ao animal em necessidade de tal tratamento uma quantia terapeuticamente efetiva de um composto ou uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito em qualquer um de [1] a [9].
[0029] [13] A presente invenção provê o método como descrito em [12], em que dita condição ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada a dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos incluindo ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós- herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós- cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia, e dor quimioinduzida; e combinações dos mesmos.
[0030] [14] A presente invenção provê um uso de um composto descrito em qualquer um de [1] a [9] ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga, solvato ou composição do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal TTX-S estão envolvidos.
[0031] [15] A presente invenção provê o uso como descrito em [14], em que dita condição ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada a dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia, e dor quimioinduzida; e combinações dos mesmos.
[0032] [16] A presente invenção provê um composto descrito em qualquer um de [1] a [9] ou uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal TTX-S estão envolvidos.
[0033] [17] A presente invenção provê um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto descrito em qualquer um de [1] a [9] ou uma pró-droga dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
{Efeitos Vantajosos da Invenção}
[0034] Os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são bloqueadores de canais de sódio e têm um número de aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de dor.
[0035] Mais particularmente, os derivados de pirrolopiridinona da invenção são bloqueadores seletivos sensíveis a tetrodoxina (TTX-S). Na discussão que segue, a invenção é exemplificada por referência à inibição de canal NaV1.3 ou NaV1.7 como os canais TTX-S.
[0036] Eles mostram a afinidade pelo canal NaV1.3 ou NaV1.7, a qual é significativamente maior do que sua afinidade pelo canal NaV1.5 como os canais de sódio resistentes a etrodoxina (TTX-R).
[0037] Os derivados de pirrolopiridinona da invenção mostram boa seletividade pelo canal NaV1.3 ou NaV1.7 em comparação com canal NaV1.5.
[0038] Em particular, os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são seletivos para os canais TTX-S ao invés do canal NaV1.5, levando a melhorias no perfil de efeito colateral.
[0039] Os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são, portanto, úteis no tratamento de uma ampla faixa de distúrbios, particularmente dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva incluindo dor pós-cirúrgica, e tipos de dor mistos envolvendo as vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema musculo-esquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS, incluindo dor por câncer, nas costas, dor orofacial e dor quimioinduzida.
[0040] Outras condições que podem ser tratadas com os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção incluem esclerose múltipla, distúrbios neurodegenerativos, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada a dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia e dor quimioinduzida.
{Descrição de Modalidades}
[0041] Exemplos de condições ou distúrbios mediados por canais TTX-S incluem, mas não são limitados a, doenças relacionadas a canais TTX-S. Os compostos da presente invenção mostram a atividade de bloqueio de canais TTX-S. Os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menos afinidade de ligação a outras proteínas diferentes de canais TTX-S, menos interação droga-droga, boa estabilidade metabólica, atividade inibitória reduzida no canal HERG, e/ou prolongamento QT reduzido.
[0042] Como apreciado por aqueles versados na técnica, "halogênio"ou "halo", como usado aqui, destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. De forma semelhante, 1-6, como em C1-6, é definido para identificar o número como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. De acordo com a definição, por exemplo, C1-6, como em alquil C1-6, é definido para identificar o grupo alquil como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. De forma semelhante, alquenil C2-6 é definido para identificar o grupo alquenil como tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Um grupo que é designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com números múltiplos de tais substituintes.
[0043] O termo "alquil", como usado aqui, significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, butil (incluindo todas as formas isoméricas), pentil (incluindo todas as formas isoméricas), e semelhantes.
[0044] O termo "alcoxi", como usado aqui, significa um -O-alquil, mas não limitado a metoxi, etoxi, propoxi, ou 2-propoxi, butoxi (incluindo todas as formas isoméricas), e semelhantes.
[0045] O termo "alquiltio", como usado aqui, significa um -S- alquil, mas não limitado a metiltio, etiltio, e semelhantes.
[0046] O termo "alquilamino", como usado aqui, significa um - NH-alquil, mas não limitado a metilamino, etilamino, propilamino, 2- propilamino, e semelhantes.
[0047] O termo "alquenil", como usado aqui, significa um radical hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação dupla , o qual pode estar em um arranjo E- ou Z-, incluindo, mas não limitado a etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil e semelhantes.
[0048] O termo "cicloalquil", como usado aqui, significa um anel mono ou bicíclico, mas não limitado a grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norboranil, adamantil, e semelhantes.
[0049] O termo "alquileno", como usado aqui, significa um radical hidrocarboneto bivalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto bivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, a menos que relatado de outra forma, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e semelhantes.
[0050] O termo "cicloalquileno", como usado aqui, significa um anel mono ou bicíclico, mas não limitado a ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, e semelhantes.
[0051] O termo "aril", como usado aqui, significa anel mono ou bicarbocíclico ou mono ou bi-heterocíclico que pode conter 0 a 4 heteroátomos selecionados de O, N e S, mas não são limitados a fenil, naftil, benzofuranil, benzofurazanil, benzimidazolonil, benzoimidazolil, benzoisotiazolil, benzoisoxazolil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazolonil, benzoxazolil, benzotiofenil, benzotriazolil, carbazolil, carbolinil, cromanil, cinolinil, 2,3-dioxoindolil, furanil, furazanil, furopiridil, furopirrolil, imidazolil, imidazopirazinil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, imidazotiazolil, indazolil, indolazinil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolil, isoquinolil, isoxazolopiridil, isoxazolinil, isoxazolil, isotiazolil, naftiridinil, oxazolinil, oxadiazolil, oxazolil, oxetanil, 2-oxoindolil, ftalazil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, pirazolil, pirazinil, piridil, pirimidil, piridazinil, piridopirimidinil, pirrolopiridil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrazolopiridil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tiofenil, tienopirazinil, tienopirazolil, tienopiridil, tienopirrolil, triazolopirimidinil, triazolil, 4-oxo-1,4-dihidroquinolil, 2-oxo-1,2-dihidropiridil, 4-oxo-1,4- dihidropirimidil, 2-oxo-1,2-dihidroquinolil, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidil, 4- oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridil, e N-óxidos dos mesmos.
[0052] O termo "heterociclil", como usado aqui, inclui tanto frações heterocíclicas insaturadas e saturadas; em que as frações heterocíclicas insaturadas (isto é, "heteroaril") incluem benzofuranil, benzofurazanil, benzimidazolonil, benzoimidazolil, benzoisotiazolil, benzoisoxazolil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benzoxazolonil, benzoxazolil, benzotiofenil, benzotriazolil, carbazolil, carbolinil, cromanil, cinolinil, 2,3-dioxoindolil, furanil, furazanil, furopiridil, furopirrolil, imidazolidinonil, imidazolil, imidazopirazinil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, imidazotiazolil, indazolil, indolazinil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolil, isoquinolil, isoxazolopiridil, isoxazolinil, isoxazolil, isotiazolil, naftiridinil, oxazinanonil, oxazolidinonil, oxazolinil, oxadiazolil, oxazolil, oxetanil, 2-oxoindolil, oxoisoindolil, ftalazil, pirazolil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, pirazinil, piridil, pirimidil, piridazinil, piridopirimidinil, pirrolopiridil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrazolopiridil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tiofenil, tienopirazinil, tienopirazolil, tienopiridil, tienopirrolil, triazolopirimidinil, triazolil, 4-oxo-1,4- dihidroquinolil, 2-oxo-1,2-dihidropiridil, 4-oxo-1,4-dihidropirimidil, 2-oxo-1,2- dihidroquinolil, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidil, 4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridil, e N-óxidos dos mesmos; e em que as frações heterocíclicas saturadas incluem azetidinil, 1,4-dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, piridin-2-onil, tiomorfolinil, pirrolidinonil, tetrahidro-1H-ciclopentapiridil, 4,5,6,7-tetrahidro-indazolil, 5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridil; e N-óxidos dos mesmos e S-óxidos dos mesmos.
[0053] O termo "C0", como usado aqui, significa ligação direta.
[0054] O termo "grupo protetor", como usado aqui, significa um grupo protetor hidroxi ou amino que é selecionado de grupos protetores hidroxi ou amino típicos descritos em Protective Groups in Organic Síntese, editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
[0055] Os termos "tratar" ou "tratamento", como usados aqui, incluem proibir, restringir, retardar, parar, ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma ou distúrbio existente. Como usado aqui, o termo "prevenindo" ou "prevenir" inclui proibir, restringir, ou inibir a incidência ou ocorrência de um sintoma ou distúrbio.
[0056] Como usado aqui, o artigo "um" ou "uma" se refere tanto à forma singular quanto plural do objeto ao qual ele se refere, a menos que indicado de outra forma.
[0057] Inclusos dentro do escopo dos "compostos da invenção" estão todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, pró-drogas, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos da fórmula (I).
[0058] Compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácidos dos mesmos. Apreciar-se-á que, para uso na medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão aparentes àqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p- toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenosulfônico. Alguns dos compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácidos com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas. Adicionalmente, certos compostos contendo uma função ácida, tal como um carboxi, podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico, no qual o contra-íon pode ser selecionado de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e semelhantes, assim como de bases orgânicas, tais como trietilamina.
[0059] Também dentro do escopo da invenção estão as chamadas "pró-drogas"dos compostos da fórmula (I). Assim, certos derivados de compostos da fórmula (I), os quais, em si, podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica, podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos da fórmula (I) tendo a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica ou por hidrólise. Tais derivados são referidos como "pró-drogas". Informação adicional sobre o uso de pró-drogas pode ser encontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0060] O termo "animal," como usado aqui, inclui um sujeito mamífero ou um sujeito não mamífero. Exemplos de sujeitos mamíferos adequados podem incluir, sem limite, humano, roedores, animais de companhia, gado, e primatas. Roedores adequados podem incluir, mas não são limitados a, camundongos, ratos, hamsters, gerbos, e porquinhos-da- índia. Animais de companhia adequados podem incluir, mas não são limitados a, gatos, cães, coelhos e furões. Gado adequado pode incluir, mas não é limitado a, cavalos, cabras, ovelhas, suínos, bovinos, lhamas, e alpacas. Primatas adequados podem incluir, mas não são limitados a, chimpanzés, lêmures, primatas do gênero Macaca, saguis, macacos- aranha, macacos-esquilo e macacos-vervet. Exemplos de sujeitos não mamíferos adequados podem incluir, sem limite, aves, répteis, anfíbios, e peixes. Exemplos não limitantes de aves incluem galinhas, perus, patos e gansos. O sujeito mamífero preferencial é um humano.
[0061] Pró-drogas de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidas através de substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da fórmula (I) com certas frações conhecidas àqueles versados na técnica como 'pro-frações', como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de pró-drogas de acordo com a invenção incluem: ondo composto da fórmula (I) contém uma funcionalidade álcool (OH), compostos em que o grupo hidroxi é substituído por uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não são limitados a, grupos éster e éter, os quais podem ser hidrolisados facilmente in vivo. São preferenciais as frações que substituem o hidrogênio do grupo hidroxi por aciloxialquil, 1- (alcoxicarboniloxi)alquil, ftalidil e aciloxialquiloxicarbonil, tais como pivaloiloximetiloxicarbonil; e ondo composto da fórmula (I) contém um grupo amino, um derivado pirrolopiridinona preparado através de reação com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como uma pró- droga. Um derivado pirrolopiridinona particularmente preferencial como uma pró-droga é -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3ou semelhantes.
[0062] Exemplos adicionais de grupos de substituição de acordo com os exemplos acima e exemplos de outros tipos de pró-droga podem ser encontrados nas referências supramencionadas.
[0063] Compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos podem ser preparados em forma cristalina ou não cristalina e, se cristalina, pode opcionalmente ser hidratada ou solvatada. Esta invenção inclui dentro de seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos, assim como compostos contendo quantias variáveis de água e/ou solvente.
[0064] Sais e solvatos tendo contra-íons não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0065] Compostos da fórmula (I) podem ter polimorfos em forma cristalina, os quais estão dentro do escopo da presente invenção.
[0066] Adicionalmente, compostos da fórmula (I) podem ser administrados como pró-drogas. Como usado aqui, uma "pró-droga"de um composto da fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, mediante administração a um paciente, eventualmente libera o composto da fórmula (I) in vivo. Administração de um composto da fórmula (I) como uma pró-droga pode possibilitar que o versado na técnica faça um ou mais dos seguintes: (a) modificar o início de ação do composto in vivo; (b) modificar a duração de ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar pró-drogas incluem modificações do composto que são quimicamente ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, as quais incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos, e carbamatos, são bem conhecidos àqueles versados na técnica.
[0067] Em certos dos compostos da fórmula (I), pode haver um ou mais átomos de carbono quirais. Em tais casos, compostos da fórmula (I) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula (I), incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos, tais como racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.
[0068] Alguns dos compostos aqui podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.
[0069] A invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, os qual são idênticos àqueles descritos aqui, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I e 125I. Compostos da invenção que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou tecido substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Isótopos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de pósitrons), e isótopos 123I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), todos úteis em imagem cerebral. Adicionalmente, substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode render certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos e, logo, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Compostos marcados isotopicamente da invenção geralmente podem ser preparados através da realização dos procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo, então, um reagente marcado isotopicamente disponível prontamente por um reagente não marcado isotopicamente.
[0070] Com respeito a outros compostos divulgados na técnica, certos compostos exibem propriedades inesperadas, tais como com respeito à duração de ação e/ou metabolismo, tal como estabilidade metabólica aumentada, biodisponibilidade ou absorção oral potencializada, e/ou interações droga-droga diminuídas.
[0071] Os compostos da fórmula (I), sendo bloqueadores de canal NaV1.3 e/ou NaV1.7, são potencialmente úteis no tratamento de uma faixa de distúrbios. O tratamento de dor, particularmente dor crônica, inflamatória, neuropática, nociceptiva e visceral, é um uso preferencial.
[0072] Dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção projetado para alertar sobre perigo de estímulos potencialmente danosos do ambiente externo. O sistema opera através de um conjunto específico de neurônios sensoriais primários e é ativado por estímulos nocivos por meio de mecanismos de transdução periférica (vide Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para uma análise). Essas fibras sensoriais são conhecidas como nociceptores e são, de forma característica, axônios de pequeno diâmetro com baixas velocidades de condução. Nociceptores codificam a intensidade, duração e qualidade do estímulo nocivo e, em virtude de sua projeção topograficamente organizada para a medula espinhal, o local do estímulo. Os nociceptores são encontrados em fibras nervosas nociceptivas, das quais há dois tipos principais, fibras A-delta (mielinadas) e fibras C (não mielinadas). A atividade gerada por estímulo de nociceptor é transferida, após processamento complexo no corno dorsal, diretamente ou por meio de núcleos de transmissão do tronco cerebral, ao tálamo ventrobasal e, então, para o córtex, onde a sensação de dor é gerada.
[0073] Dor pode geralmente ser classificada como aguda ou crônica. Dor aguda começa repentinamente e tem curta duração (normalmente doze semanas ou menos). É normalmente associada a uma causa específica, tal como uma lesão específica, e é frequentemente acentuada e grave. É o tipo de dor que pode ocorrer após lesões específicas que resultam de cirurgia, operação dentária, uma luxação ou uma torcedura. Dor aguda geralmente não resulta em nenhuma resposta psicológica persistente. Por outro lado, dor crônica é dor a longo prazo, tipicamente pesistindo por mais de três meses e levando a problemas psicológicos e emocionais significantes. Exemplos comuns de dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética), síndrome do túnel de carpo, dor nas costas, cefaleia, dor por câncer, dor artrítica e dor crônica pós-cirúrgica.
[0074] Quando uma lesão substancial ocorre a tecido corporal, por meio de doença ou trauma, as características de ativação de nociceptor são alteradas e há sensibilização na periferia, localmente em volta da lesão e centralmente onde os nociceptores terminam. Esses efeitos levam a uma sensação de dor elevada. Em dor aguda, esses mecanismos podem ser úteis na promoção de comportamentos protetores que podem possibilitar melhor ocorrência de processos de reparo. A expectativa normal seria que a sensibilidade retornasse ao normal uma vez curada a lesão. Entretanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade dura muito além do processo de cura e é frequentemente devida a lesão no sistema nervoso. Essa lesão frequentemente leva a anormalidades em fibras nervosas sensoriais associadas a má-adaptação e atividade anormal (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
[0075] Dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidade anormal estão entre os sintomas do paciente. Pacientes tendem a ser bastante heterogêneos e podem se apresentar com vários sintomas de dor. Tais sintomas incluem: 1) dor espontânea, a qual pode ser latejante, ardente, ou penetrante; 2) respostas de dor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 1344). Embora pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomas semelhantes, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes e podem, portanto, requerer diferentes estratégias de tratamento. Dor também pode, portanto, ser dividida em um número de diferentes subtipos de acordo com patofisiologia diferente, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.
[0076] Dor nociceptiva é induzida por lesão tecidual ou por estímulos intensos com o potencial de causar lesão. Aferentes de dor são ativados por transdução de estímulos por nociceptores no sítio de lesão e neurônios ativos na medula espinhal no nível de sua terminação. Eles são, então, retransmitidos nos tratos espinhais ao cérebro onde dor é percebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação de nociceptores ativa dois tipos de fibras nervosas aferentes. Fibras A-delta mielinadas transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dor acentuada e penetrante, enquanto fibras C não mielinadas transmitem a uma taxa mais lenta e refletem uma dor latejante ou dolorida. Dor nociceptiva aguda moderada a grave é uma característica prominente de dor a partir de trauma do sistema nervoso central, luxações/torceduras, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor após qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, cólica renal, dor por câncer e dor nas costas. Dor por câncer pode ser dor crônica, tal como dor relacionada ao tumor (por exemplo, dor óssea, cefaleia, dor facial ou dor visceral) ou dor associada a terapia de câncer (por exemplo, síndrome pós-quimioterápica, síndrome de dor crônica pós- cirúrgica ou síndrome pós-radiação). Dor por câncer também pode ocorrer em resposta a quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. Dor nas costas pode ser devida a discos intervertebrais herniados ou rompidos ou anormalidades das juntas de faceta lombar, juntas sacroilíacas, músculos paraespinhais ou o ligamento longitudinal posterior. Dor nas costas pode se resolver naturalmente, mas em alguns pacientes, onde ela dura mais de 12 semanas, ela se torna uma condição crônica que pode ser particularmente debilitante.
[0077] Dor neuropática é atualmente definida como dor iniciada ou causada por uma lesão ou disfunção primária no sistema nervoso. Dano ao nervo pode ser causado por trauma e doença e, assim, o termo 'dor neuropática'engloba muitos distúrbios com diversas etiologias. Estes incluem, mas não são limitados a, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmio, dor nas costas, neuropatia por câncer, neuropatia por HIV, dor de membro fantasma, síndrome do túnel de carpo, dor pós-derrame central e dor associada a alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão da medula espinhal, doença de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. Dor neuropática é patológica, uma vez que não tem nenhum papel protetor. Ela está frequentemente presente bem após a causa original ter se dissipado, comumente durando por anos, diminuindo significativamente a qualidade de vida de um paciente (Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas de dor neuropática são difíceis de tratar, uma vez que eles são frequentemente heterogêneos até mesmo entre pacientes com a mesma doença (Woolf & Decosterd, 1999, Dor Supp., 6, S141-S147; Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Eles incluem dor espontânea, a qual pode ser contínua e dor evocada paroxismal ou anormal, tal como hiperalgesia (sensibilidade aumentada a um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
[0078] O processo inflamatório é uma série complexa de eventos bioquímicos e celulares, ativada em resposta a lesão tecidual ou à presença de substâncias estranhas, o que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Dor artrítica é a dor inflamatória mais comum. Doença reumatoide é uma das condições inflamatórias crônica mais comuns em países desenvolvidos e artrite reumatoide é uma causa comum de deficiência. A etiologia exata de artrite reumatoide é desconhecida, mas hipóteses atuais sugerem que tanto fatores genéticos quanto microbiológicos podem ser importantes (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Estima-se que quase 16 milhões de americanos tenham osteoartrite sintomática (OA) ou doença degenerativa das juntas, mais dos quais têm mais de 60 anos de idade, e espera-se que isso aumente para 40 milhões conforme a idade da população aumenta, tornando isso um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). A maioria dos pacientes com osteoartrite procura atenção médica por causa da dor associada. Artrite tem um impacto significante sobre a função psicosocial e física e é conhecida como sendo a principal causa de deficiência na vida tardia. Espondilite anquilosante também é uma doença reumática que causa artrite da coluna vertebral e juntas sacroilíacas. Ela varia de episódios de dor intermitente nas costas que ocorrem ao longo da vida, a uma grave doença crônica que ataca a coluna vertebral, juntas periféricas e outros órgãos do corpo.
[0079] Outro tipo de dor inflamatória é dor visceral que inclui dor associada a doença inflamatória do intestino (IBD). Dor visceral é dor associada às vísceras, as quais englobam os órgãos da cavidade abdominal. Esses órgãos incluem os órgãos sexuais, baço e parte do sistema digestivo. Dor associada às vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor visceral não digestiva. Distúrbios gastrointestinais (GI) comumente encontrados que causam dor incluem distúrbio funcional do intestino (FBD) e doença inflamatória do intestino (IBD). Esses distúrbios GI incluem uma ampla faixa de estados de doença que são atualmente somente moderadamente controlados, incluindo, em respeito a FBD, refluxo gastro-esofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome de dor abdominal funcional (FAPS), e, em respeito a IBD, doença de Crohn, ileíte e colite ulcerativa, todos os quais regularmente produzem dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada a dismenorreia, cistite e pancreatite e dor pélvica.
[0080] Deve-se notar que alguns tipos de dor têm múltiplas etiologias e, assim, podem ser classificados em mais do que uma área, por exemplo, dor nas costas e dor por câncer têm tanto componentes nociceptivos quanto neuropáticos.
[0081] Outros tipos de dor incluem: (i) dor resultante de distúrbios músculoesqueléticos, incluindo mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias seronegativas (não reumatoides), reumatismo não articular, distrofinopatia, glicogenólise, polimiosite e piomiosite; (ii) dor cardíaca e vascular, incluindo dor causada por angina, infarto do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, escleredema e isquemia de músculo esquelético; (iii) dor na cabeça, tal como enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaleia em salvas, cefaleia de tipo por tensão, cefaleia mista e cefaleia associada a distúrbios vasculares; e (vi) dor orofacial, incluindo dor dentária, dor ótica, síndrome da ardência bucal e dor miofascial temporomandibular.
[0082] Espera-se que compostos da fórmula (I) também sejam úteis no tratamento de esclerose múltipla.
[0083] A invenção também se refere a uso terapêutico de compostos da fórmula (I) como agentes para tratar ou aliviar os sintomas de distúrbios neurodegenerativos. Tais distúrbios neurodegenerativos incluem, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, e Esclerose Lateral Amiotrófica. A presente invenção também cobre o tratamento de distúrbios neurodegenerativos chamados lesão cerebral aguda. Estes incluem, mas não são limitados a: derrame, trauma encefálico, e asfixia. Derrame se refere a uma doença vascular cerebral e pode também ser referido como um acidente vascular cerebral (CVA) e inclui derrame tromboembolítico agudo. Derrame inclui tanto isquemia focal quanto global. Além disso, são inclusos ataques cerebrais isquêmicos transitórios e outros problemas vasculares cerebrais acompanhados por isquemia cerebral. Esses distúrbios vasculares podem ocorrer em um paciente que passou especificamente por endarterectomia da carótida ou outros procedimentos cirúrgicos cerebrovasculares ou vasculares em geral, ou procedimentos de diagnóstico vasculares, incluindo angiografia cerebral e semelhantes. Outros incidentes são trauma encefálico, trauma da medula espinhal, ou lesão de anoxia, hipoxia, hipoglicemia, hipotensão em geral, assim como lesões semelhantes vistas durante procedimentos de embolia, hiperfusão, e hipoxia. A presente invenção seria útil em uma faixa de incidentes, por exemplo, durante cirurgia de revascularização cardíaca, em incidentes de hemorragia intracraniana, em asfixia perinatal, em parada cardíaca, e estado epiléptico.
[0084] Um médico versado será capaz de determinar a situação apropriada na qual sujeitos são suscetíveis a ou em risco de, por exemplo, derrame, assim como sofrendo de derrame para a administração por métodos da presente invenção.
[0085] Canais de sódio TTX-S têm sido implicados em uma ampla faixa de funções biológicas. Isso sugeriu um papel em potencial para esses receptores em uma variedade de processos de doença em humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade em tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos associados a canais de sódio TTX-S, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada a dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia, e dor quimioinduzida.
[0086] A dosagem de ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada; entretanto, é necessário que a quantia do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. O ingrediente ativo pode ser administrado a pacientes (animais e humano) em necessidade de tal tratamento em dosagens que proverão eficácia farmacêutica ótima.
[0087] A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da rota de administração, e da duração do tratamento. A dose variará de paciente para paciente dependendo da natureza e gravidade da doença, do peso do paciente, dietas especiais sendo, então, seguidas por um paciente, medicação concomitante, e outros fatores que aqueles versados na técnica reconhecerão.
[0088] Para administração a pacientes humanos, a dose total diária dos compostos da invenção está tipicamente na faixa 0,1 mg a 1000 mg dependendo, naturalmente, do modo de administração. Por exemplo, administração oral pode requerer uma dose total diária de 1 mg a 1000 mg, enquanto uma dose intravenosa pode requerer somente de 0,1 mg a 100 mg. A dose total diária pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, cair fora da faixa típica dada aqui.
[0089] Essas dosagens são baseadas em um sujeito humano normal tendo um peso de cerca de 60kg a 70kg. O médico será prontamente capaz de determinar doses para sujeitos cujo peso caisa fora dessa faixa, tais como crianças e idosos.
[0090] Em uma modalidade, a faixa de dosagem será de cerca de 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra modalidade, de cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; em outra modalidade, de cerca de 1 mg a 100 mg por paciente por dia; e em outra modalidade, de cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia; em ainda outra modalidade, de cerca de 1 mg a 30 mg por paciente por dia. Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser providas em uma formulação de dosagem sólida, tal como compreendendo cerca de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente ativo, ou compreendendo cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser provida em uma formulação de dosagem sólida compreendendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma ou duas vezes por dia.
[0091] Compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma ou mais outras drogas no tratamento, prevenção, controle, melhora, ou redução de risco de doenças ou condições para as quais compostos da presente invenção ou as outras drogas podem ter utilidade, onde a combinação das drogas juntas é mais segura ou mais efetiva do que qualquer droga isolada. Tal(is) outra(s) droga(s) pode(m) ser administrada(s), por uma rota e em uma quantia comumente usada; portanto, concomitantemente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado concomitantemente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo tais outras drogas e o composto da presente invenção é vislumbrada. Entretanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias nas quais o composto da presente invenção e uma ou mais outras drogas são administrados em diferentes programações sobrepostas. Também se contempla que, quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em mais doses baixas do que quando cada um é usado isoladamente.
[0092] Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos adicionalmente a um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não somente com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos.
[0093] Da mesma forma, compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outras drogas que são usadas na prevenção, tratamento, controle, melhora, ou redução de risco das doenças ou condições para as quais compostos da presente invenção são úteis. Tais outras drogas podem ser administradas, por uma rota e em uma quantia comumente usada, portanto, concomitantemente ou sequencialmente a um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado concomitantemente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas adicionalmente ao composto da presente invenção é vislumbrada. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos adicionalmente a um composto da presente invenção.
[0094] A razão de peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Geralmente, uma dose efetiva de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a razão de peso do composto da presente invenção para o outro agente geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, incluindo cerca de 200: 1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estará dentro da faixa supramencionada, mas, em cada caso, uma dose efetiva de cada ingrediente ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunção. Adicionalmente, a administração de um elemento pode ser anterior a, concomitante a, ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
[0095] Um bloqueador de canais de sódio TTX-S pode ser combinado de forma útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de dor inflamatória e doenças ou distúrbios urológicos. Por exemplo, um bloqueador de canais de sódio TTX-S, particularmente um composto da fórmula (I), ou uma pró-droga do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados de - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanil, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina; - uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina ou zomepirac; - um sedativo barbiturato, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal ou tiopental; - um benzodiazepínico tendo uma ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam; - um antagonista H1 tendo uma ação sedativa, por exemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina; - um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona; - um relaxante de músculo esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadina; - um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDexTM, uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel incluindo um antagonista NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)- (R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro- 2(1H)-quinolinona; - um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinil, ou 4-amino-6,7- dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil) quinazolina; - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina; - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato; - um antagonista de taquinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, alfaR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitante, lanepitante, dapitante ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2- fenilpiperidina (2S,3S); - um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio; - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe, ou lumiracoxibe; - um analgésico de alcatrão-de-hulha, em particular paracetamol; - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, MiraxionTM ou sarizotano; - um agonista (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vaniloide; - um agonista ou antagonista de receptor de potencial transitório do subtipo canal de cátions (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1); - um beta-adrenérgico, tal como propranolol; - um anestésico local, tal como mexiletino; - um corticosteroide, tal como dexametasona; - um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista 5-HT1B/1D, tal como eletriptano, sumatriptano, naratriptano, zolmitriptano ou rizatriptano; - um antagonista de receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3- dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinametanol (MDL-100907); - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina; - TramadolTM; - um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1- piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6- (3,4-metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil- 3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3- piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida; - um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (3-(aminometil)biciclo[3,2,0]hept-3-il)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3- clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3,2,0]hept-6-il]acético, 3-((1-(aminometil)ciclohexil)metil)- 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H-tetrazol-5- il)metil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)-3,4- dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico, e ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico; - um canabinoide; - um antagonista de receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 1 (mGluR1); - um inibidor da receptação de serotonina, tal como sertralina, metabólito de sertralina demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de fluoxetina desmetil), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina e trazodona; - um inibidor da receptação de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropriona, metabólito de bupropriona hidroxibupropriona, nomifensina e viloxazina (VivalanTM), especialmente um inibidor de recaptação seletivo para noradrenalina, tal como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina; - um inibidor de recaptação duplo serotonina-noradrenaline, tal como venlafaxina, metabólito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprano e imipramina; - um inibidor de óxido nítrico sintase induzível (iNOS), tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]- 4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3- amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrila; 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinacarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5- clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2- carboxamidina, ou guanidinoetildissulfeto; - um inibidor de acetilcolinesterase, tal como donepezil; - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)- carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico; - um antagonista leucotrieno B4, tal como ácido 1-(3-bifenil-4- ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO- 4057) ou DPC-11870, - um inibidor de 5-lipoxigenase, tal como zileutona, 6-[(3-fluoro-5- [4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504); - um bloqueador de canal de sódio, tal como lidocaína; - um bloqueador de canal de cálcio, tal como ziconotida, zonisamida, mibefradil; - um antagonista 5-HT3, tal como ondansetrona; - um droga quimioterápica, tal como oxaliplatina, 5-fluorouracila, leucovolina, paclitaxel; - um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); - um antagonista de bradiquinina (BK1 e BK2); - um bloqueador de canal de sódio dependente de voltagem (NaV1.3, NaV1.7, Nav1,8); - um bloqueador de canal de sódio dependente de voltagem (N- tipo, T-tipo); - um antagonista P2X (receptor do tipo canal de íons ATP); - um antagonista de canal de íons sensível a ácido (ASIC1a, ASIC3); - um antagonista de Angiotensina AT2; - um antagonista de receptor de Quimiocina CCR2B; - um inibidor de Catepsina (B, S, K); - um agonista ou antagonista de receptor sigma1; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0096] Tal combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, em terapia.
[0097] Uma composição farmacêutica da invenção, a qual pode ser preparada por admistura, adequadamente em temperatura ambiente e pressão atmosférica, é normalmente adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, lozangos, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injetáveis ou infusíveis ou supositórios. Composições administradas oralmente são geralmente preferenciais. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar em forma de dose unitária, e pode conter excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); diluentes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes de compressão (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos em prática farmacêutica normal.
[0098] Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acacia), veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil- p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, se desejado, flavorizantes ou corantes convencionais, sais tampão e agentes edulcorantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Para administração parenteral, formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em multidose, utilizando um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado. As composições podem tomar forma tal como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênios, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de introdução em um frasco ou ampola adequado e vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, agentes conservantes e de tamponamento são dissolvidos no veículo. Para potencializar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no frasco e a água, removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo ao invés de ser dissolvido, e esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente umidificante é incluso na composição para facilitar distribuição uniforme do composto.
[00100] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa também compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.
[00101] Compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00102] Compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser formulados como preparações de ação prolongada (depot). Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutanamente ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados com adequado materiais poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo, como uma emulsão em óleo aceitável) ou resinas de troca de íons, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
[00103] Para administração intranasal, compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou alternativamente como uma mistura de pós com um transportador adequado para administração usando um dispositivo de entrega adequado. Assim, compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, tópica (incluindo oftálmica e nasal), de ação prolongada ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (através da boca ou nariz). Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, óvulos, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para olho, ouvido ou nariz). Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelantes adequados. Pomadas para administração no olho podem ser fabricadas de uma maneira estéril usando componentes esterilizados.
Síntese Geral
[00104] Ao longo do presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados: DCM Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida DMA N,N-Dimetilacetamida DME 1,2-Dimetoxietano DMSO Dimetil sulfóxido EDC Cloridrato de 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e.e. Excesso Enantiomérico ESI Ionização por Eletropulverização EtOAc Acetato de etil EtOH Etanol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HBTU Hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance LC Cromatografia Líquida LG Grupo Abandonador tR Tempo de Retenção MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MHz Megahertz MS Espectrometria de Massa NMR Ressonância Magnética Nuclear PG Grupo Protetor rt Temperatura Ambiente TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia em Camada Delgada UV Ultravioleta
[00105] O termo "base"não faz, da mesma forma, nenhuma restrição particular da natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usadas em reações desse tipo pode igualmente ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, e hidróxido de bário; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, e hidreto de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e t-butóxido de potássio; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), lutidina, e colidina; amidas de metal alcalino, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destes, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário, e carbonato de césio são preferenciais.
[00106] As reações são normalmente e preferencialmente efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular à natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e dicloroetano; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, THF, e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como, DMF, DMA, e triamida hexametilfosfórica; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, N,N- dimetilanilina, e N,N-dietilanilina; alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, e butanol; nitrilas, tais como MeCN e benzonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Desses solventes, incluindo mas não são limitados a DMF, DMA, DMSO, THF, dietil éter, diisopropil éter, dimetoxietano, MeCN, DCM, dicloroetano e cloroférmio são preferenciais.
Exemplos
[00107] A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos não limitantes, nos quais, a menos que relatado de outra forma: todos os reagentes estão comercialmente disponíveis, todas as operações são realizadas a temperatura ambiente ou de sala, isto é, na faixa de cerca de 18-25 °C; evaporação de solvente é realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60 °C; reações são monitoradas por cromatografia em camada delgada (TLC) e tempos de reação são dados para ilustração, somente; a estrutura e pureza de todos os compostos isolados são asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas com sílica gel 60 F254 Merck ou placas de HPTLC pré-revestidas NH2 F254 Merck), espectrometria de massa ou NMR. Rendimentos são dados para propósitos ilustrativos, somente. Cromatografia flash em coluna é realizada usando sílica gel 60 Merck (230-400 mesh ASTM), Fuji Silysia ChromatorexTM(TM: marca registrada) DU3050 (Tipo Amino), Wako Wakogel C300-HG, sílica KP-Sil Biotage, coluna Hi-FLASH Yamazen, YMC DispoPack-SIL, ou sílica ligada a amino KP-NH Biotage. A purificação de compostos usando HPLC (LC-MS preparativa) é desempenhada pelo seguinte aparato e condições. Aparato; sistema Waters MS-trigger AutoPurificationTM Coluna; Waters XTerra C18, 19X50 mm, partícula de 5 micrômetros Condição A: MeOH ou MeCN/0,01%(v/v) solução aquosa de amônia Condição B: MeOH ou MeCN/0,05%(v/v) solução aquosa de ácido fórmico
[00108] Dados espectrais de massa de baixa resolução (ESI) são obtidos pelo seguinte aparato e condições: Aparato; sistema Waters Alliance HPLC em espectrômetro de massa ZQ ou ZMD e detector UV. Dados NMR são determinados a 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270) ou 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou dimetilsulfóxido (99,9% D) como solvente, a menos que indicado de outra forma, em relação a tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhões (ppm); abreviações convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = amplo, etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), L(litro(s)), mL (mililitro(s)), g (grama(s)), mg(miligrama(s)), mol (mols), mmol (milimols).
[00109] Cada composto preparado é geralmente nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12,0, CambridgeSoft). Condições para determinar tempo de retenção para HPLC: Método: QC1 Aparato: Waters ACQUITY Ultra Performance LC com Detector TUV e espectrômetro de massa ZQ Coluna: Waters ACQUITY C18, 2,1 x 100 mm, tamanho de partícula de 1,7 micrômetros Temperatura da Coluna: 60 °C Taxa de fluxo: 0,7 mL/min Tempo de corrida: 3 min Detecção UV: 210 nm Detecção MS: modo ESI positivo/negativo Fases móveis: A1: acetato de amônio 10 mM 81: MeCN Programa gradiente:
Figure img0004
Método: QC2 Aparato: Waters 2795 Alliance HPLC com espectrômetro de massa ZQ2000 e Detector 2996 PDA Coluna: XBridge C18, 2,1 x 50 mm, tamanho de partícula de 3,5 micrômetros Temperatura da Coluna: 45 °C Taxa de fluxo: 1,2 mL/min Tempo de corrida: 4,5 min Detecção UV: varredura 210-400 nm Detecção MS: modo ESI positivo/negativo Fases móveis: A: Água B: MeCN C: solução aquosa de HCOOH a 1% D: solução aquosa de NH3 a 1% Programa gradiente:
Figure img0005
[00110] Os derivados de pirrolopiridinona da fórmula (I) incluem os compostos definidos pela fórmula (II) e fórmula (III). Assim, os compostos da fórmula (II) e fórmula (III) também podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou pelos métodos específicos descritos na Parte de síntese exemplar e Parte de síntese de intermediários, ou por modificações de rotina dos mesmos.
[00111] Todos os derivados de pirrolopiridinona da fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou pelos métodos específicos descritos na Parte de síntese exemplar e Parte de síntese de intermediários, ou por modificações de rotina dos mesmos. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais desses processos para preparar os derivados de pirrolopiridinona da fórmula (I), adicionalmente a quaisquer intermediários novos usados ali.
[00112] Nos seguintes métodos gerais, descritores são como definido previamente para os derivados de pirrolopiridinona da fórmula (I), a menos que relatado de outra forma. <Esquema A> {Chem. 4}
Figure img0006
[00113] Quando LG é um grupo abandonador adequado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo, e cloreto, na Etapa A-a, um intermediário da fórmula (VI) pode ser preparado in situ por N-alquilação com um reagente alquilante da fórmula (V) na presença de uma base adequada em um solvente inerte. Exemplos de bases adequadas incluem, mas não são limitados a, tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina, e N,N-diisopropiletilamina. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem, tais como THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN, DMA, e tolueno. A reação pode ser realizada em uma temperatura de cerca de -20 a 150 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 a 100 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. Em geral, um intermediário da fórmula (VI) pode ser ciclizado para formar o composto da fórmula (I). <Esquema B> {Chem. 5}
Figure img0007
[00114] Alternativamente, o composto da fórmula (I) pode ser preparado pela rota sintética geral do Esquema B.
[00115] Quando LG2é um grupo abandonador adequado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo, e cloreto, na Etapa B-a, um composto da fórmula (I-a) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (IV) e um composto da fórmula (V-a) como descrito na Etapa A-a e Etapa A-b.
[00116] Na Etapa B-b, um composto da fórmula (I-b) pode ser preparado por acoplamento de um composto da fórmula (I-a) com um reagente da fórmula (VII) adequado sob condições de acoplamento em solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), cobre(0), acetato de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll), iodeto de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll). Catalisadores preferenciais são tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e dicloreto de [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll). Exemplos de reagentes adequados (VII) incluem, mas não são limitados a, carboximidas, tais como acetamida, propionamida, isobutiramida e ciclopropanocarboxamida. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoóis, tais como MeOH e etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; e dietil éter; na presença ou ausência de base, tal como fosfato de tripotássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Essa reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2- (diclorohexilfosfino)bifenil, e trifenilarsina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 °C, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema micro-ondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 120 a 180 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 hora.
[00117] Quando componente -B-C-R6 da fórmula (I) é -(C=O)- NR2R6, na Etapa-B-c, um composto da fórmula (I-d) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (I-a) e um composto da fórmula (VIII) por reação de inserção de CO em solventes orgânicos adequados na presença de catalisador de metal de transição adequado na presença ou ausência de uma base sob atmosfera de monóxido de carbono. Exemplo de catalisadores de metal de transição adequados incluem: paládio metálico, paládio-carbono, acetato de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio clorofórmio, dicloreto de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paládio, dicloreto de bis(tri-o-toluilfosfina)paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, e um catalisador produzido em solução através de adição de um ligante nessa solução de reação. O ligante adicionado na solução de reação pode ser um ligante fosfórico, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 1,4- bis(difenilfosfino)butano, tri-o-toluilfosfina, trifenilfosfina, 2-difenilfosfino-2'- metoxi-1,1'-binaftil e 2,2- bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftil. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; DMA; MeCN; tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2- dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; e dietil éter; na presença ou ausência de base, tal como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, fosfato de tripotássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Essa reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri- terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o- tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenil, e trifenilarsina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 °C, mais preferencialmente de cerca de 60 a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Ao invés de monóxido de carbono, outras fontes de monóxido de carbono, tais como molibdêniohexacarbonil e DMF/terc- butóxido de potássio podem ser empregadas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema micro-ondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 120 a 180 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 hora.
[00118] Na Etapa B-d, um composto da fórmula (I-c) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (I-a) e álcool por reação de inserção de CO como descrito na Etapa B-c. Alternativamente, a reação pode ser realizada com outras fontes de monóxido de carbono, tais como formato de fenil/trietilamina e molibdênio hexacarbonil.
[00119] Na Etapa B-e, um composto da fórmula (I-d) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (I-c) e um composto da fórmula (VIII) em solventes adequados. Exemplos de solventes adequados incluem: THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN, MeOH, EtOH, e água. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0 a 200 °C, mais preferencialmente de cerca de 20 a 150 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00120] Na Etapa B-f, um composto da fórmula (IX) pode ser preparado por hidrólise do composto éster da fórmula (I-c). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada sob condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Solventes adequados incluem, por exemplo: água; alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, e etileno glicol; éteres, tais como THF, DME, e 1,4-dioxano; amidas, tais como DMF e triamida hexametilfosfólica; e sulfóxidos, tais como DMSO. Solventes preferenciais são água, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, e DMSO. Essa reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 20 a 100 °C por cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00121] Na Etapa B-g, um composto da fórmula (I-d) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (IX) por amidação com um composto da fórmula (VIII) usando um agente de condensação adequado, tal como HBTU e EDC-HOBT, preferencialmente sob a presença de uma base, tal como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas. Adicionalmente, um composto da fórmula (I-d) pode ser também preparado a partir de um composto da fórmula (VIII) por amidação com um haleto ácido preparado a partir de um composto da fórmula (IX) usando cloreto de tionil ou cloreto de oxalil, preferencialmente sob a presença de uma base, tal como trietilamina, piridina, e N,N- diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 40 °C por cerca de 1 a 24 horas.
[00122] As aminas intermediárias chave da fórmula (IV-a) e (IV-b) podem ser preparadas pela seguinte rota sintética geral do Esquema C, D, e E. <Esquema C> {Chem. 6}
Figure img0008
[00123] Na Etapa C-a, um composto da fórmula (XI) pode ser preparado por hidrólise do composto éster da fórmula (X). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é realizada sob condições básicas, por exemplo na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Solventes adequados incluem, por exemplo: água; alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, e etileno glicol; éteres, tais como THF, DME, e 1,4-dioxano; amidas, tais como DMF e triamida hexametilfosfólica; e sulfóxidos, tais como DMSO. Solventes preferenciais são água, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, e DMSO. Essa reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 20 a 100 °C por cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00124] Na Etapa C-b, um composto da fórmula (XII) pode ser preparado a partir de ácido da fórmula (XI) e N,O-dimetilhidroxilamina por amidação (formação de amida de Weinreb) usando um agente de condensação adequado, tal como HBTU e EDC-HOBT, preferencialmente sob a presença de uma base, ta como trietilamina e N,N-diisopropiletilamina em um solvente adequado, tal como DMF, DMA e DCM a uma temperatura de cerca de 5 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas.
[00125] Na Etapa C-c, um composto da fórmula (XIII) pode ser preparado a partir de composto da fórmula (XII) pelo tratamento com um reagente alquilmetal adequado em um solvente inerte. Exemplos de reagente alquilmetal adequado incluem, mas não são limitados a, tais como metillítio, etillítio, cloreto de metilmagnésio, brometo de metilmagnésio, e iodeto de metilmagnésio. Exemplos de solventes inertes incluem, mas não são limitados a, tais como THF, DME, e 1,4-dioxano. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -40 a 100 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 a 50 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00126] Na Etapa C-d, um composto da fórmula (XIV) pode ser preparado como um único diastereômero a partir de composto carbonil da fórmula (XIII) e uma terc-butanosulfinamida quiral pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). Nas seguintes seções de intermediários e exemplos, um nome de composto da fórmula (XIV) é descrito como um isômero (R) ou (S), o qual representa a configuração de um átomo de enxofre.
[00127] Na Etapa C-e, um composto da fórmula (IV-a) pode ser preparado como um único enantiômero a partir de um composto da fórmula (XIV) pelo tratamento com condição ácida pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). <Esquema D> {Chem. 7}
Figure img0009
[00128] Na Etapa D-a, um composto da fórmula (XVI) pode ser preparado a partir de aldeído da fórmula (XV) e terc-butanosulfinamida quiral pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 66416643, 2004).
[00129] Na Etapa D-b, um composto da fórmula (XVII) pode ser preparado como um único diastereômero a partir de sulfinil imina quiral da fórmula (XVI) e reagente alquilmetal pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
[00130] Na Etapa D-c, um composto da fórmula (IV-a) pode ser preparado como um único enantiômero a partir de um composto da fórmula (XVII) pelo tratamento com condição ácida pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). <Esquema E> {Chem. 8}
Figure img0010
[00131] Na Etapa E-a, um composto da fórmula (IV-b) pode ser preparado por hidrogenação de um composto da fórmula (XVIII) sob condições de hidrogenólise conhecidas, por exemplo, na presença de um catalisador metálico adequado sob uma atmosfera de hidrogênio, ou na presença de fontes de hidrogênio, tais como ácido fórmico e formato de amônio, em um solvente inerte. Se desejado, a reação é realizada sob condições ácidas, por exemplo, na presença de ácido clorídrico ou ácido acético. Um catalisador metálico preferencial é selecionado de, por exemplo, catalisadores de níquel, tais como níquel de Raney, Pd-C, hidróxido de paládio-carbono, óxido de platina, platina-carbono, rutênio- carbono, Fe, Zn, Sn, e SnCl2. Exemplos de adequado solventes orgânicos aquosos ou não aquosos inertes incluem, mas não são limitados a, alcoóis, tais como metanol, etanol e metanol amônico; éteres, tais como THF e 1,4- dioxano; acetona; DMF; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2- dicloroetano e clorofórmio; e ácido acético; ou misturas dos mesmos. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 20 a 150 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 20 a 80 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 4 dias, preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Essa reação pode ser realizada sob uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão variando de cerca de 1 a 100 atm, preferencialmente de cerca de 1 a 5 atm.
[00132] Na Etapa E-b, um composto da fórmula (XIX) pode ser preparado por redução de um composto da fórmula (X). A redução pode ser realizada na presença de um agente redutor adequado em um solvente inerte ou sem solvente. Um agente redutor preferencial é selecionado de, por exemplo, mas não limitado a, tais como borohidreto de sódio, aluminohidreto de lítio, borohidreto de lítio, complexos de boro, e hidreto de diisobutilalumínio. Temperaturas de reação estão geralmente na faixa de cerca de -78 a 100 °C, preferencialmente na faixa de cerca de -70 a 60 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a um dia. Exemplos de solventes adequados incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; alcoóis, tais como metanol e etanol; e hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono.
[00133] Na Etapa E-c, um composto da fórmula (XX) pode ser preparado por alquilação (reação de Mitsunobu) usando álcool correspondente em solvente orgânico na presença de azodicarboxilatos, tais como azodicarboxilato de dietil, azodicarboxilato de diisopropil, e azodicarboxilato de diterc-butil como um reagente de acoplamento. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem, tais como THF, 1,4- dioxano, DMF, MeCN, e tolueno. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 180 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 a 120 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00134] Na Etapa E-d, um composto da fórmula (IV-b) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (XX) por desproteção com reagentes tais como hidrazina em um solvente inerte. Exemplos de solventes adequados incluem, tais como água, metanol e etanol. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 0 a 150 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 50 a 100 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 96 horas, preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.
[00135] Quando LG é um grupo abandonador adequado, tal como O-trifluorometanosulfonato, O-tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo, e cloreto, na Etapa E-e, um composto da fórmula (XXI) pode ser preparado por sulfonilação ou substituição com halogênio de um composto da fórmula (XIX) sob, por exemplo, condições de sulfonilação conhecidas ou condições de halogenação conhecidas em um solvente inerte.
[00136] Em caso de sulfonilação, a reação pode ser realizada na presença de uma base em um solvente inerte. Uma base preferencial é selecionada de, por exemplo, mas não limitada a: um hidróxido, alcóxido, carbonato, haleto ou hidreto de metal alcalino ou alcalino terroso, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fluoreto de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e uma amina, tal como TEA, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina e dimetilaminopiridina. Exemplos de solventes orgânicos aquosos ou não aquosos inertes adequados incluem: alcoóis, tais como metanol e etanol; éteres, tais como THF e 1,4-dioxano; acetona; DMF; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; e piridina; e misturas dos mesmos. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de -10 °C a 200 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 20 a 100 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 4 dias, preferencialmente de cerca de 10 minutos a 24 horas.
[00137] Em caso de halogenação, exemplos de fontes de halogênio incluem, tais como cloreto de tionil, N-bromosuccinimida, N- clorosuccinimida, iodo, bromo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, tetracloreto de carbono, e tetrabrometo de carbono. Na reação de halogenação, a reação pode ser realizada na presença de agente redutor, tal como trifenilfosfina. Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem, tais como THF, 1,4-dioxano, DCM, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, tolueno, e DMF.
[00138] Na Etapa E-f, um composto da fórmula (XXII) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (XXI) por reação de substituição com grupo azida. A reação pode ser realizada com um reagente adequado em um solvente inerte. Um reagente preferencial é selecionado de, por exemplo, azida de lítio, azida de sódio, azida de potássio, e azida de césio. Temperaturas de reação estão geralmente na faixa de cerca de 20 a 150 °C, preferencialmente na faixa de cerca de 50 a 120 °C. Tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 96 horas, preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. Exemplos de solventes adequados incluem, tais como THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN, e DMSO.
[00139] Na Etapa E-g, um composto da fórmula (IV-b) pode ser preparado a partir de um composto da fórmula (XXII) por hidrogenação reação pelo método descrito na Etapa E-a acima.
[00140] Todos os materiais de partida e intermediários nas seguintes sínteses podem estar comercialmente disponíveis ou ser obtidos pelos métodos convencionais conhecidos àqueles versados na técnica, notados de outra forma na parte de síntese de intermediários.
Parte de síntese de intermediários
[00141] Intermediários são preparados como segue. Intermediário-1: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil
[00142] Uma mistura de 2-cloro-3-metilisonicotinato de etil (4,0 g, 20,0 mmol), N-bromosuccinimida (3,7 g, 21,0 mmol), e peróxido de dibenzoil (0,49 g, 2,0 mmol) em tetracloreto de carbono (50 mL) é aquecida a temperatura de refluxo por 2 horas. Após resfriamento a rt, a mistura de reação (suspensão) é filtrada através de uma placa de CeliteTM(Celite Corporation), e lavada com tetracloreto de carbono. O filtrado é concentrado para dar óleo amarelo límpido. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (10:1) para dar 4,1 g (73% de rendimento) do composto do título como líquido amarelo límpido.
[00143] O símbolo “δ” é escrito “delta” doravante.
[00144] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,03 (2H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero) (Intermediário-1)
[00145] Uma mistura (suspensão) de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (698 mg, 2,5 mmol, Etapa-1), cloridrato de 1-(6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (643 mg, 2,5 mmol, Amina-1, único enantiômero) e carbonato de césio (3,3 g, 10,0 mmol) em THF (20 mL) é aquecida em temperatura de refluxo durante a noite. Após resfriamento a rt, a mistura de reação é filtrada através de uma placa de Celite TM, e lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado para dar uma suspensão marrom. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em NH-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 300 mg (32% de rendimento) do composto do título como óleo marrom límpido.
[00146] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71-7,65 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M-H) -. Intermediário-2: 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00147] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (540 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1), cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (490 mg, 1,8 mmol, Amina-2, único enantiômero), e trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmol) como uma base em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00148] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7,4 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,23 (3H, s),1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -. Intermediário-3: 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00149] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (185 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (279 mg, 1,0 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (5- metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (257 mg, 1,0 mmol, Amina-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00150] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,81-4,72 (3H, m), 4,32 (2H, s) 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M+H) -. Intermediário-4:4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00151] O composto do título é preparado em 44% de rendimento (154 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (279 mg, 1,0 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (6- (2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (239 mg, 1,0 mmol, Amina- 4) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00152] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,42 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 55,3, 4,0 Hz), 4,74 (2H, s), 4,55 (2H, td, J = 13,3, 4,2 Hz), 4,32 (2H, s), 2,20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +, 352 (M+H) -. Intermediário-5: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00153] O composto do título é preparado em 48% de rendimento (178 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (279 mg, 1,0 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6- (2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (253 mg, 1,0 mmol, Amina-5, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00154] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,7, 4,0 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, td, J = 13,6, 4,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +. Intermediário-6:4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato) <Etapa-1>: 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (racemato)
[00155] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (1,9 g, óleo incolor) a partir de 2-cloro-3-etilisonicotinato de metil (2,0 g, 9,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-1.
[00156] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,85 (1H, q, J = 7,3 Hz), 3,99 (3H, s), 2,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-cloro-3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato) (Intermediário- 6)
[00157] O composto do título é preparado em 20% de rendimento (41 mg, óleo marrom pálido) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (175 mg, 0,53 mmol, Etapa-1, racemato) e cloridrato de (5-metil-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (146 mg, 0,53 mmol, Amina-3) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00158] (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -. Intermediário-7: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00159] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (137 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (175 mg, 0,53 mmol) e cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (164 mg, 0,57 mmol, Amina-6, único enantiômero), e bicarbonato de sódio (240 mg, 2,3 mmol) como uma base em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00160] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,19-5,74 (2H, m), 4,74 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,42 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +, 402 (M+H) -. Intermediário-8: 4-cloro-2-(1 -(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00161] O composto do título é preparado em 47% de rendimento (104 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-fluoro-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (156 mg, 0,57 mmol, Amina-7, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00162] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 10,3, 1,5 Hz), 5,77 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M+H) -. Intermediário-9: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00163] O composto do título é preparado em 63% de rendimento (146 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-cloro-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (165 mg, 0,57 mmol, Amina-8, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00164] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73-7,70 (2H, m), 5,76 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,81 (2H, q, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404 (M+H) -. Intermediário-10: 4-cloro-2-(1 -(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00165] O composto do título é preparado em 61% de rendimento (140 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-metoxi- 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (163 mg, 0,57 mmol, Amina-9, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00166] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,83 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,3 Hz),4,25 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,85 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M+H) -. Intermediário-11: 4-cloro-2-(1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00167] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (131 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (124 mg, 0,57 mmol, Amina-10, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00168] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,78 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,31 (3H, m), 4,01 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) -. Intermediário-12: 4-cloro-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00169] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (132 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina (138 mg, 0,57 mmol, Amina-11) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00170] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,80-4,72 (4H, m), 4,33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) -. Intermediário-13: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00171] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (158 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (147 mg, 0,57 mmol, Amina-12) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00172] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73-7,69 (2H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,3, 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 374 (M+H) +, 372 (M-H) -. Intermediário-14: 4-cloro-2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00173] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (177 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina-13) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00174] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,79-4,70 (4H, m), 4,39 (2H, s), 3,99 (3H, s), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +. Intermediário-15: 4-cloro-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00175] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (132 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (156 mg, 0,57 mmol, Amina-14) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00176] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,60 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,78-4,70 (4H, m), 4,33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M-H) -. Intermediário-16: 4-cloro-2-(1 -(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00177] O composto do título é preparado em 47% de rendimento (102 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 3-il)etanamina (154 mg, 0,57 mmol, Amina-15, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00178] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,69-2,54 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -. Intermediário-17: 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00179] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (157 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina-16, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00180] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72-7,25 (2H, m), 6,15 (1H, tt, J = 55,3, 4,5 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -. Intermediário-18:4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00181] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (152 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (172 mg, 0,57 mmol, Amina-17, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00182] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 53,1, 4,5 Hz), 5,75 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,74 (2H, td, J = 12,6, 1,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) -. Intermediário-19: 4-cloro-2-(1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00183] O composto do título é preparado em 51% de rendimento (112 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)propan-1-amina (154 mg, 0,57 mmol, Amina-18, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00184] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70-7,67 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,22-2,10 (2H, m), 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -. Intermediário-20: 4-cloro-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00185] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (31 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (38 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metanamina (35 mg, 0,14 mmol, Amina-19) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00186] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,85 (2H, s), 4,70 (2H, q, J = 8,5 Hz), 4,51 (2H,s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) -. Intermediário-21: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00187] O composto do título é preparado em 56% de rendimento (133 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (174 mg, 0,57 mmol, Amina-20, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00188] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,83 (2H, td, J = 13,1, 1,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,0 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +, 420 (M-H) -. Intermediário-22: 4-cloro-2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00189] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (198 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxipiridin-3-il)etanamina (152 mg, 0,57 mmol, Amina-21, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00190] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,69-7,66 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 55,5, 4,2 Hz), 5,69 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,52 (2H, td, J = 13,4, 4,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,90 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +. Intermediário-23: 4-cloro-2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00191] O composto do título é preparado em 46% de rendimento (98 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina (148 mg, 0,57 mmol, Amina-22) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00192] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,93 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 10 Hz), 4,87-4,79 (4H, m), 4,37 (2H, s), MS (ESI) m/z: 376 (M+H) +, 374 (M-H) -. Intermediário-24: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00193] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (134 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (148 mg, 0,57 mmol, Amina-23) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00194] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,15 (1H, s), 7,74-7,26 (2H, m), 4,86-4,77 (4H, m), 4,36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -. Intermediário-25: 4-cloro-2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00195] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (340 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (214 mg, 0,81 mmol) e cloridrato de 1-(3-cloro-4- (2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (200 mg, 0,74 mmol, Amina-24, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00196] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26-7,23 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz ), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,7, 4,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 19,8 Hz), 1,71 (3H, 1H, d, J = 7,3 Hz). Intermediário-28: 4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00197] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (136 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)etanamina (143 mg, 0,57 mmol, Amina-27, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00198] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,21-7,17 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,10 (1H, tt, J = 55,1, 4,0 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,18 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17,9 Hz), 2,23 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 6,9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -. Intermediário-29: 4-cloro-2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00199] O composto do título é preparado em 55% de rendimento (127 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (165 mg, 0,57 mmol, Amina-28, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00200] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28-7,24 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,44-4,36 (3H, m), 4,04 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,71 (3H, d, J = 7,4 Hz), MS (ESI) m/z: 405 (M+H) +, 403 (MH)-. Intermediário-31: 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero; antípoda do Intermediário-2)
[00201] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (135 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (154 mg, 0,57 mmol, Amina-37, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00202] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,75 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,5 Hz), 4,41 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -. Intermediário-32: 4-cloro-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00203] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (165 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (155 mg, 0,57 mmol, Amina-29, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00204] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,91 (1H, tt, J = 53,1, 2,8 Hz), 5,81 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,41 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H) +, 387 (M-H) -. Intermediário-33: 4-cloro-2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00205] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (177 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilfenil)etanamina (143 mg, 0,57 mmol, Amina-30, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00206] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,07 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 5,73 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,16 (2H, td, J = 13,2, 3,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 17,9 Hz), 2,34 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -. Intermediário-34: 4-cloro-2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00207] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (154 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de 1-(4-(2,2- difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanamina (152 mg, 0,57 mmol, Amina-31, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00208] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,96-6,90 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,22 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,03 (1H, t, J = 18,3 Hz), 3,85 (3H, s), 1,71 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +, 381 (M-H) -. Intermediário-35: 4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00209] O composto do título é preparado em 35% de rendimento (74 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de metil (150 mg, 0,57 mmol) e cloridrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)metanamina (144 mg, 0,57 mmol, Amina-32) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00210] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,92-6,85 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,21 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,85 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +, 367 (M-H) -. Intermediário-36:4-cloro-3-metil-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mistura de diastereômeros)
[00211] O composto do título é preparado em 12% de rendimento (40 mg, óleo incolor) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (262 mg, 0,94 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (200 mg, 0,85 mmol, Amina-2, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00212] (ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -. Intermediário-37:4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)metil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
[00213] O composto do título é preparado em 24% de rendimento (63 mg, óleo incolor) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (206 mg, 0,86 mmol, Amina-4) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00214] (ESI) m/z: 368 (M+H) +, 366 (M-H) -. Intermediário-38: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
[00215] O composto do título é preparado em 16% de rendimento (45 mg, óleo incolor) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (223 mg, 0,86 mmol, Amina-12) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00216] (ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -. Intermediário-39: 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00217] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (225 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,72 mmol) e cloridrato de (3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)metanamina (195 mg, 0,75 mmol, Amina-33) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00218] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz ), 4,75 (2H, s), 4,32 (2H, s), 4,25 (2H, td, J = 12,8, 4,4 Hz), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +, 371 (M-H) -. Intermediário-40:4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona <Etapa-1 >: 4-cloro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00219] A uma solução de 2-cloro-3-ciano-6-metilisonicotinato de etil (1,0 g, 4,5 mmol) em EtOH (14,8 mL), é adicionado níquel de Raney (100 mg, RANEY 2800 NÍQUEL) e a mistura é agitada a 60 °C sob atmosfera de hidrogênio por 2 dias. Após resfriamento a rt, a mistura de reação é filtrada através de uma placa de CeliteTM. O filtrado é concentrado e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:1), e a amostra coletada é recristalizada a partir de THF/n-hexano para dar 91 mg (11% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00220] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,12 (1H, br s), 7,58 (1H, s), 4,41 (2H, s), 2,57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 183 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-cloro-6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (Intermediário-40)
[00221] Uma mistura de 4-cloro-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-1-ona (91 mg, 0,50 mmol, Etapa-1), 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (119 mg, 0,50 mmol, Etapa-3 em Amina-3) e hidreto de sódio (40 mg, 0,99 mmol) em DMA (1,7 mL) é agitada por 1 hora a rt. A mistura de reação é vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado e voláteis são removidos. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (2:1) para dar 65 mg (34% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00222] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,80-4,72 (4H, m), 4,27 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. Intermediário-41: 4-cloro-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00223] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (460 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (350 mg, 1,26 mmol) e cloridrato de (3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanamina (353 mg, 1,38 mmol, Amina-34) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00224] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,14-7,12 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,74 (2H, s), 4,39-4,30 (4H, m), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (MH) -. Intermediário-42: 4-cloro-2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00225] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (467 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (350 mg, 1,26 mmol) e cloridrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (373 mg, 1,38 mmol, Amina-69, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00226] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,18 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,31 (3H, m), 4,02 (1H d, J = 18,3 Hz), 2,26 (3H, s), 1,70 (3H d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +, 383 (M-H) -. Intermediário-43: 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mistura de diastereômeros)
[00227] O composto do título é preparado em 24% de rendimento (134 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(1-bromoetil)-2- cloroisonicotinato de metil (400 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (399 mg, 1,6 mmol, Amina-5, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00228] (ESI) m/z: 382 (M+H) +, 380 (M-H) -. Intermediário-44: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-3-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (mistura de diastereômeros)
[00229] O composto do título é preparado em 17% de rendimento (100 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(1-bromoetil)-2- cloroisonicotinato de metil (400 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (431 mg, 1,6 mmol, Amina-16, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00230] (ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M-H) -. Intermediário-45:4-cloro-3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (racemato)
[00231] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (137 mg, óleo marrom) a partir de 3-(1-bromoetil)-2-cloroisonicotinato de metil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-6, racemato) e cloridrato de (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (200 mg, 0,79 mmol, Amina-34) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00232] (ESI) m/z: 385 (M+H) +. Intermediário-46: 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00233] O composto do título é preparado em 61% de rendimento (260 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (300 mg, 1,08 mmol) e cloridrato de 1-(5-metil-6- (3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (337 mg, 1,19 mmol, Amina-36, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00234] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,40 (1H, s), 5,74 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H,d, J = 18,3 Hz), 2,70-2,55 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -. Intermediário-47: ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- iljetil)-^(único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de metil (único enantiômero)
[00235] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (540 mg, 1,40 mmol, Intermediário-2, único enantiômero), acetato de paládio(II) (190 mg, 0,84 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (115 mg, 0,28 mmol), e trietilamina (0,58 mL, 4,20 mmol) em DMF/MeOH (2,5:1, 14 mL) é aquecida a 100 °C sob atmosfera de monóxido de carbono por 18 horas. A mistura de reação é resfriada a rt e diluída com água. A mistura é filtrada através de uma placa de CeliteTM e o filtrado é extraído com solvente misto n- hexano/EtOAc (1:1). Os extratos combinados são lavados com água e salmoura. O extrato orgânico é seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e voláteis são removidos. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:1 a 1:4) para dar 300 mg (52% de rendimento) do composto do título como sólido amorfo marrom.
[00236] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz ), 5,77 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,85-4,71 (3H, m), 4,47 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +, 408 (M-H) -. <Etapa-2>: ácido 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico (único enantiômero) (Intermediário-47)
[00237] A uma solução de 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de metil (300 mg, 0,73 mmol, Etapa-1, único enantiômero) em THF (8,0 mL), é adicionado hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,1 mL, 2,2 mmol) a rt, e a mistura de reação é agitada durante a noite a rt. A mistura de reação é neutralizada pela adição de ácido clorídrico aquoso 2 M (1,1 mL, 2,2 mmol). A mistura é extraída com DCM, e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado e voláteis são removidos para dar 297 mg (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00238] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,80 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06-8,02 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,5 Hz), 4,53 (1H, J = 19,8 Hz), 2,21 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), um sinal devido a COOH não é observado, MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +, 394 (M-H) -. Intermediário-48: ácido 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico(único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de metil (único enantiômero)
[00239] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (236 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2- difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0,76 mmol, Intermediário-5, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-47.
[00240] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,43 (1H, s), 6,13 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 5,76 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,81 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,53 (2H, td, J = 13,9, 4,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,03 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -. <Etapa-2>: ácido 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico (único enantiômero) (Intermediário-48)
[00241] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (200 mg, sólido branco) a partir de 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de metil (236 mg, 0,60 mmol, Etapa-1, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00242] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,39 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 5,50 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,62-4,47 (3H, m), 2,16 (3H, s), 1,68 (3H, d, J = 7,3 Hz), um sinal devido a COOH não é observado, MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +,376 (M-H) -. Intermediário-49: cloridrato de 4-amino-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona <Etapa-1 >: N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida
[00243] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (200 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2- difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1- ona (150 mg, 0,42 mmol, Intermediário-4) em uma maneira semelhante ao Exemplo-1.
[00244] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, br s), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 53,5, 4,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,57-4,52 (4H, m), 2,22 (3H, s), 2,17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +, 375 (M-H)-. <Etapa-2>: cloridrato de 4-amino-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (Intermediário-49)
[00245] A uma solução de N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)acetamida (200 mg, 0,54 mmol, Etapa-1) em THF (5,0 mL), é adicionado ácido clorídrico aquoso (3,0 mL) a rt. A mistura de reação é agitada a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação é concentrada para dar 220 mg (>99% de rendimento) do composto do título como sólido amarelo pálido.
[00246] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (2H, br s), 8,07 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,98 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,37 (1H, tt, J = 54,9, 3,5 Hz), 4,69 (2H, s), 4,55 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 4,35(2H, s), 2,13 (3H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +, 333 (M-H) -. Intermediário-50: 4-amino-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona cloridrato(único enantiômero)
[00247] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (64 mg, sólido amarelo pálido) a partir de N-(2-(1-(6-(2,2- difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 4-il)acetamida (65 mg, 0,17 mmol, Exemplo-35, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-49.
[00248] MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +, 347 (M-H) -. Intermediário-51: cloridrato de 4-amino-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00249] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (44 mg, sólido amarelo pálido) a partir de N-(2-(1-(5-cloro-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 4-il)acetamida (44 mg, 0,10 mmol, Exemplo-61, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-49.
[00250] MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +, 385 (M-H) -. Intermediário-52: cloridrato de 4-amino-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00251] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (127 mg, sólido amarelo pálido) a partir de N-(2-(1-(4-(2,2- difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)acetamida (120 mg, 0,31 mmol, Exemplo-126, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-49.
[00252] MS (ESI) m/z: 348 (M+H) +, 346 (M-H) -. Intermediário-53:4-(aminometil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carbonitrila (único enantiômero)
[00253] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (200 mg, 0,52 mmol, Intermediário-2, único enantiômero), cianeto de zinco (300 mg, 1,56 mmol), e complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio(II) diclorometano (42 mg, 0,052 mmol) em DMF (5 mL) é aquecida a 150 °C por 30 min por irradiação de micro-ondas. A mistura é filtrada através de uma placa de CeliteTM. A placa de CeliteTM é lavada com água, e EtOAc. O filtrado é lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (3:1) para dar 160 mg (80% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00254] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,88 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,45 (1H, s), 5,76 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,77 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,61 (1H, d, J = 17,9Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,9Hz), 2,24 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-(aminometil)-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero) (Intermediário-53)
[00255] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (110 mg, óleo incolor) a partir de 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carbonitrila (150 mg, 0,39 mmol, Etapa-1, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-3.
[00256] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,76 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,75 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,11 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,03 (2H, s), 2,21 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz) (sinal devido a NH2 não é observado), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +. Intermediário-54: 4-cloro-2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00257] O composto do título é preparado em 54% de rendimento (130 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (180 mg, 0,64 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e (6-(4- fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina (140 mg, 0,64 mmol, Amina-18) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00258] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,73-7,67 (2H, m), 7,12-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,78 (2H, s), 4,34 (2H, s), MS (ESI) m/z: 370 (M+H) +. Intermediário-55:4-cloro-2-(1 -(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00259] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (120 mg, sólido marrom) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (100 mg, 0,36 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(4- fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (120 mg, 0,43 mmol, Amina-39, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00260] MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. Intermediário-56:4-cloro-2-(1 -(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00261] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (140 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,73 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (240 mg, 0,86 mmol, Amina-40, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00262] MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. Intermediário-57: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona(único enantiômero)
[00263] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (160 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,73 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3- il)etanamina (290 mg, 0,86 mmol, Amina-41, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00264] MS (ESI) m/z: 449 (M+H) +. Intermediário-58: 4-cloro-2-(1 -(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00265] O composto do título é preparado em 48% de rendimento (290 mg, sólido esbranquiçado) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (400 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (410 mg, 1,6 mmol, Amina-42, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00266] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 9,5, 5,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (2H, dd, J = 8,4, 8,4 Hz), 5,72 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,35 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +. Intermediário-59: 4-cloro-2-(1 -(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00267] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (270 mg, sólido esbranquiçado) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (400 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0,87 mmol, Amina-43, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00268] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,08 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +. Intermediário-60: 4-cloro-2-(1 -(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00269] O composto do título é preparado em 57% de rendimento (190 mg, sólido esbranquiçado) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (220 mg, 0,79 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (260 mg, 0,87 mmol, Amina-44, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00270] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 19,1, 8,8 Hz), 7,02-6,96 (1H, m), 6,89-6,85 (1H, m), 5,75 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,33 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +. Intermediário-61:4-cloro-2-(1 -(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5- metilpiridi^(único enantiômero)
[00271] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (160 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (200 mg, 0,72 mmol, Amina-45, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00272] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,24 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (2H, s), 5,84 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,58 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +. Intermediário-62:4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00273] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (220 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (260 mg, 0,93 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-amina (250 mg, 0,93 mmol, Amina-46, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00274] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,27 (1H, s), 5,69 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,42-4,20 (4H, m), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +. Intermediário-63: 2-cloro-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida(único enantiômero)
[00275] A uma solução de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,63 mmol, Exemplo-17, único enantiômero) e piridina (250 mg, 3,1 mmol) em DCM (5 mL), é adicionado cloreto de 2-cloroacetil (89 mg, 0,79 mmol) a rt. A mistura é agitada por 1 hora a rt, e a mistura é diluída com água. A mistura é extraída com DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. O filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (3:1 a 1:1) para dar 270 mg (96% de rendimento) do composto do título como sólido marrom pálido.
[00276] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (1H, br s), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,74 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,78-4,68 (3H, m), 4,28-4,21 (3H, m), 3,61 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +. Intermediário-64: 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1 -il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona(único enantiômero)
[00277] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (200 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etanamina (240 mg, 0,79 mmol, Amina-47, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00278] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,54 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,85 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,47 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,13 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,58 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +. Intermediário-65: 4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00279] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (210 mg, óleo marrom) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (200 mg, 0,72 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-metil- 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanamina (230 mg, 0,86 mmol, Amina- 48, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00280] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,37 (1H, s), 5,77 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,98-4,86 (2H, m), 4,61 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,4 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +. Intermediário-66: 4-cloro-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00281] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (320 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (300 mg, 1,1 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina (330 mg, 1,1 mmol, Amina-49, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00282] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,11 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,20 (1H, s), 5,69 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 4,42 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,26 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. Intermediário-67: 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00283] O composto do título é preparado em 51% de rendimento (170 mg, sólido esbranquiçado) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (250 mg, 0,90 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanamina (230 mg, 0,90 mmol, Amina-50) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00284] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,39 (1H, s), 5,01 (2H, s), 4,93 (1H, q, J = 8,3 Hz), 4,58 (2H, s), 2,28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +. Intermediário-68:4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00285] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (360 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (350 mg, 1,3 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (410 mg, 1,3 mmol, Amina-51) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00286] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,78-4,70 (4H, m), 4,32 (2H, s), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) + Intermediário-69:4-cloro-2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00287] O composto do título é preparado em 72% de rendimento (360 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (350 mg, 1,3 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanamina (410 mg, 1,3 mmol, Amina-52) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00288] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,6, 4,0 Hz), 4,86 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,27 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. Intermediário-70:4-cloro-2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00289] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (520 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (600 mg, 2,2 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanamina (480 mg, 2,2 mmol, Amina-53) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00290] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75-7,74 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,46 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,38 (2H, s), 2,57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +. Intermediário-71: 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00291] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (300 mg, óleo marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (250 mg, 0,90 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (3- cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina (250 mg, 0,90 mmol, Amina- 54) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00292] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +. Intermediário-72: 4-cloro-2-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00293] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (300 mg, sólido marrom) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (270 mg, 0,96 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6- metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanamina (260 mg, 0,96 mmol, Amina-55, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00294] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,71 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,80-4,68 (2H, m), 4,62 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +. Intermediário-73: 4-cloro-2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00295] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (340 mg, óleo marrom) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (390 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(2,2- difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (374 mg, 1,4 mmol, Amina-56, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00296] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,80-1,68 (6H, m), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +. Intermediário-74: 4-cloro-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00297] O composto do título é preparado em 22% de rendimento (42 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (170 mg, 0,61 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (4-metil-5- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina (230 mg, 0,51 mmol, Amina-57) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-1.
[00298] MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +. Intermediário-75: 4-cloro-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00299] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (120 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (130 mg, 0,48 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (4-metil- 5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina (130 mg, 0,48 mmol, Amina- 58) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00300] 1H -NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,15 (1H, s), 4,85 (2H, s), 4,51 (2H, s), 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,75-2,57 (2H, m), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +. Intermediário-76: 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00301] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (360 mg, sólido marrom) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (390 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-(2,2- difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (350 mg, 1,4 mmol, Amina-59, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00302] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,11 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,21 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9 e 3,9 Hz), 5,68 (1H, q, J = 7,1 Hz), 1,98 (2H, s), 4,27 (2H, td, J = 13,0 e 3,9 Hz), 2,25 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +. Intermediário-77:4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00303] O composto do título é preparado em 53% de rendimento (420 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (580 mg, 1,8 mmol, Amina-60, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00304] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,72-7,70 (2H, m), 6,06 (1H, tt, J = 53,1, 4,8 Hz), 5,26 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 438 (M+H) + . Intermediário-78: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00305] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (450 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (480 mg, 1,8 mmol, Amina-61, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00306] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,75 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,74-2,59 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. Intermediário-79: 4-cloro-2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00307] O composto do título é preparado em 63% de rendimento (400 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (470 mg, 1,7 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (460 mg, 1,6 mmol, Amina-62, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00308] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (1H, d, 5,1Hz), 8,24 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,25 (1H, s), 5,48 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,71 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,31 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,88-2,70 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +. Intermediário-80: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00309] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (1200 mg, sólido amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (1000 mg, 3,6 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (1030 mg, 3,6 mmol, Amina-63, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00310] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72-7,69 (2H, m), 5,75 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,83-1,71 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +. Intermediário-81: 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00311] O composto do título é preparado em 89% de rendimento (560 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (460 mg, 1,6 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5- metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanamina (440 mg, 1,6 mmol, Amina-64, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00312] MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +. Intermediário-82:4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00313] O composto do título é preparado em 44% de rendimento (240 mg, sólido marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (370 mg, 1,3 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanamina (450 mg, 1,3 mmol, Amina-65, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00314] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73-7,71 (2H, m), 5,81 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,01 (2H, q, J = 8,6 Hz), 1,79 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. Intermediário-83: 4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00315] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (580 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina (430 mg, 1,8 mmol, Amina-66) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00316] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 6,79-6,74 (1H, m), 6,10 (1H, tt, J = 54,9 e 4,4 Hz), 4,73 (2H, s), 4,29 (2H, s), 4,18 (2H, td, J = 13,2 e 3,7Hz), 2,22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. Intermediário-84: 4-cloro-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00317] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (560 mg, sólido incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (6-metil- 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanamina (460 mg, 1,8 mmol, Amina-67) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00318] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,01 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 4,75 (2H, q, J = 8,3 Hz), 4,59 (2H, s), 2,52 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +. Intermediário-85:4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00319] O composto do título é preparado em 35% de rendimento (230 mg, óleo marrom pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5- metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanamina (430 mg, 1,8 mmol, Amina-68, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00320] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,85 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. Intermediário-86: ácido 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- iljetil)-^(único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00321] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (200 mg, 0,49 mmol, Intermediário-9, único enantiômero), acetato de paládio(II) (33 mg, 0,15 mmol, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (20 mg, 0,049 mmol), e trietilamina (150 mg, 1,5 mmol) em DMF/EtOH (2:1, 14 mL) é aquecida a 100 °C durante a noite sob atmosfera de monóxido de carbono. A mistura é diluída com água, e filtrada através de uma placa de CeliteTM. A placa de CeliteTM é lavada com Solvente misto EtOAc/tolueno (2:1). O filtrado é lavado com água, salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. A camada orgânica é filtrada, e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:1 a 1:2) para dar 160 mg (73% de rendimento) do composto do título como sólido amarelo.
[00322] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,77 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,87-4,76 (3H, m), 4,55-4,46 (3H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico (único enantiômero)
[00323] O composto do título é preparado em 100% de rendimento (150 mg, sólido amarelo) a partir de 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de etil (160 mg, 0,36 mmol, Etapa-1, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00324] MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +. Intermediário-87: ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- iljetil)-^(único enantiômero) <Etapa-1>: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00325] O composto do título é preparado em 67% de rendimento (440 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (600 mg, 1,5 mmol, Intermediário-17, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00326] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,3 e 4,3 Hz), 5,77 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,64-4,46 (5H, m), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,4 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico (único enantiômero)
[00327] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (310 mg, sólido marrom pálido) a partir de 2-(1-(5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de etil (440 mg, 1,0 mmol, Etapa-1, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00328] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 3,4 Hz), 5,52-5,44 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,69-4,58 (3H, m), 1,69 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +. Intermediário-88: ácido 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico <Etapa-1 >: 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00329] O composto do título é preparado em 58% de rendimento (390 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (620 mg, 1,7 mmol, Intermediário-41) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00330] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,34 (2H, q, J = 8,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 409 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico
[00331] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (350 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (390 mg, 1,0 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00332] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,18-7,14 (2H, s), 7,03-7,00 (1H, m), 4,76-4,64 (6H, m), 2,14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +. Intermediário-89: ácido 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico <Etapa-1 >: 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00333] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (380 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilbenzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (580 mg, 1,6 mmol, Intermediário-83) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário- 86.
[00334] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,16-7,12 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,10 (1H, td, J = 54,9 e 4,4 Hz), 4,76 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, td, J = 13,2 e 4,4 Hz), 2,22 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico
[00335] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (350 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilbenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (390 mg, 1,0 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00336] MS (ESI) m/z: 363 (M+H) +. Intermediário-90: ácido 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico <Etapa-1>: 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00337] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (560 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (850 mg, 2,3 mmol, Intermediário-3) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00338] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,97-7,55 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,80-4,71 (6H, m), 4,54-4,47 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico
[00339] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (450 mg, sólido marrom pálido) a partir de 2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de etil (550 mg, 1,3 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00340] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,84 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,98 (2H, q, J = 9,3 Hz), 4,73 (2H, s), 4,70 (2H, s) 2,14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +. Intermediário-91: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00341] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, Intermediário-2, único enantiômero), formato de fenil (32 mg, 0,26 mmol, único enantiômero), acetato de paládio(II) (0,87 mg, 0,039 mmol), e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) em MeCN (1,0 mL) é aquecida a 80 °C durante a noite (T. Ueda et al, Org. Lett., 2012, 14, 3100-3103). A mistura é diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (2:1 a 1:2) para dar 45 mg (74% de rendimento) do composto do título como sólido esbranquiçado.
[00342] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,50-7,43 (3H, m), 7,34-7,20 (3H, m), 5,77 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,74 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,20 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. Intermediário-92: ácido 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico <Etapa-1>: 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00343] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (320 mg, óleo marrom) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (500 mg, 1,3 mmol, Intermediário-24) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00344] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,96 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,86-4,75 (6H, m), 4,51 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 430 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico
[00345] O composto do título é preparado em 100% de rendimento (300 mg, sólido marrom pálido) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de etil (320 mg, 0,75 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00346] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08-8,06 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,86-4,77 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +. Intermediário-93:2-(1 -(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00347] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (220 mg, sólido incolor) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (290 mg, 0,74 mmol, Intermediário-61, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00348] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,64 (1H, s), 5,86 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,55-4,47 (3H, m), 2,56 (3H, s), 1,81 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +. Intermediário-94:2-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00349] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (250 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-1-ona (300 mg, 0,70 mmol, Intermediário-64, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00350] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,53 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,97 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,56-4,47 (3H, m), 2,57 (3H, s), 1,83 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +. Intermediário-95: 2-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00351] O composto do título é preparado em 63% de rendimento (120 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,40 mmol, Intermediário-66, único enantiômero) e formato de fenil (95 mg, 0,78 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00352] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,99 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,35-7,18 (4H, m), 5,72 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,25 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. Intermediário-96: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00353] O composto do título é preparado em 52% de rendimento (37 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (58 mg, 0,15 mmol, Intermediário-65, único enantiômero) e formato de fenil (37 mg, 0,30 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00354] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36-7,20 (4H, m), 5,79 (1H, q, J = 7,3 Hz), 5,00 (1H, s), 4,98 (1H, s), 4,93-4,82 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,4 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. Intermediário-97: 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00355] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (220 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,62 mmol, Intermediário-39) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00356] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,37-7,18 (7H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9 e 3,4 Hz), 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, s), 4,22 (2H, td, J = 13,2 e 4,4 Hz), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +. Intermediário-98: 2-(1 -(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00357] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (210 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0,57 mmol, Intermediário-62, único enantiômero) e formato de fenil (140 mg, 1,1 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00358] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,40 (2H, m), 7,347,20 (4H, m), 5,72 (1H, q, J = 7,4 Hz), 4,65 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,39 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 2,10 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +. Intermediário-99: 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00359] O composto do título é preparado em 49% de rendimento (180 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0,76 mmol, Intermediário-71) e formato de fenil (190 mg, 1,5 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00360] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,48-7,19 (7H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,74 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 8,1 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +. Intermediário-100: 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00361] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (300 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (280 mg, 0,79 mmol, Intermediário-4) e formato de fenil (190 mg, 1,5 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00362] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48-7,43 (3H, m), 7,347,21 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,3 e 4,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (2H, td, J = 13,6 e 4,2 Hz), 2,18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. Intermediário-101: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00363] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (220 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,62 mmol, Intermediário-13) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00364] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,357,22 (4H, m), 6,15 (1H, tt, J = 55,3 e 4,2 Hz), 4,78 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,58 (2H, td, J = 13,4 e 4,1 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +. Intermediário-102:2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00365] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (130 mg, sólido incolor) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (170 mg, 0,46 mmol, Intermediário-67) e formato de fenil (110 mg, 0,91 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00366] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48-7,22 (6H, m), 5,05 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,954,80 (2H, m), 2,27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +. Intermediário-103: 2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00367] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (250 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (270 mg, 0,72 mmol, Intermediário-84) e formato de fenil (180 mg, 1,4 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00368] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,49-7,44 (2H, m), 7,35-7,25 (3H, m), 4,96 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,74 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,48 (3H, s). Intermediário-104: 2-(1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00369] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (90 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermediário-42, único enantiômero) e formato de fenil (64 mg, 0,52 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00370] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49-7,42 (2H, m), 7,28-7,15 (5H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,4 Hz), 4,80 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,44 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,32 (2H, q, J = 8,0 Hz), 2,22 (3H, s), 1,69 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +. Intermediário-105: 2-(1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00371] O composto do título é preparado em 49% de rendimento (60 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,27 mmol, Intermediário-28, único enantiômero) e formato de fenil (67 mg, 0,61 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00372] MS (ESI) m/z: 453 (M+H) +. Intermediário-106: 2-(1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00373] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (50 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (70 mg, 0,17 mmol, Intermediário-29, único enantiômero) e formato de fenil (42 mg, 0,35 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00374] MS (ESI) m/z: 491 (M+H) +. Intermediário-107: 2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00375] O composto do título é preparado em 70% de rendimento (86 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermediário-25, único enantiômero) e formato de fenil (63 mg, 0,52 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00376] MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. Intermediário-108: 2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00377] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (220 mg, óleo amarelo) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,62 mmol, Intermediário-68) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00378] MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +. Intermediário-109: 2-(1 -(5-metil-6-( 1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00379] O composto do título é preparado em 56% de rendimento (154 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (220 mg, 0,62 mmol, Intermediário-85, único enantiômero) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00380] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,22 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,46 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,55 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,56 (3H, s), 1,80 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. Intermediário-110: 2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00381] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (130 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,40 mmol, Intermediário-74) e formato de fenil (99 mg, 0,81 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00382] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06-8,04 (2H, m), 7,46 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 7,17 (1H, s), 4,90 (2H, s), 4,89 (2H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +. Intermediário-111: 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00383] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (200 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4- metilpiridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (240 mg, 0,68 mmol, Intermediário-69) e formato de fenil (170 mg, 1,4 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00384] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,05-8,04 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 7,15 (1H, s), 6,10 (1H, tt, J = 54,9 e 3,9 Hz), 4,89 (4H, m), 4,25 (2H, tt, J = 12,6 e 3,9 Hz), 2,23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +. Intermediário-112: 2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00385] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (240 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,74 mmol, Intermediário-70) e formato de fenil (180 mg, 1,5 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00386] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,34-7,22 (3H, m), 6,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,87 (2H, s), 4,79 (2H, s), 2,55 (3H, s), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +. Intermediário-113: 2-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00387] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (130 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,39 mmol, Intermediário-72, único enantiômero) e formato de fenil (95 mg, 0,78 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00388] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,02-8,00 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,36-7,27 (3H, m), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 4,73 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,75 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +. Intermediário-114: 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00389] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (93 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,26 mmol, Intermediário-73, único enantiômero) e formato de fenil (64 mg, 0,52 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00390] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04-8,00 (2H, m), 7,48-7,21 (5H, m), 5,76 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,83 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51-4,43 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,79-1,60 (6H, m), MS (ESI) m/z: 468 (M+H) +. Intermediário-115:2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00391] O composto do título é preparado em 41% de rendimento (30 mg, sólido branco) a partir de 4-cloro-2-((4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (60 mg, 0,16 mmol, Intermediário-75) e formato de fenil (38 mg, 0,31 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00392] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,06-8,03 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,34-7,22 (3H, m), 7,13 (1H, s), 4,89 (2H, s), 4,88 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,72-2,60 (2H, m), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +. Intermediário-116: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00393] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (310 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil- 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-1-ona (250 mg, 0,60 mmol, Intermediário-18, único enantiômero) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00394] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04-8,14 (2H, m), 7,48-7,43 (3H, m), 7,35-7,21 (3H, m), 6,17-5,73 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,71 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,18 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +. Intermediário-117: 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00395] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (91 mg, sólido incolor) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4- metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (100 mg, 0,27 mmol, Intermediário-76, único enantiômero) e formato de fenil (66 mg, 0,54 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00396] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,99 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,24 (2H, m), 7,17 (1H, s), 6,09 (2H, tt, J = 54,6, 4,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,24 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,22 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +. Intermediário-118: 2-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00397] O composto do título é preparado em 70% de rendimento (130 mg, óleo marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,34 mmol, Intermediário-77, único enantiômero) e formato de fenil (84 mg, 0,69 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00398] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 6,05 (1H, tt, J = 53,1, 4,9 Hz), 5,78 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 19,0 Hz), 4,75 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 19,1 Hz), 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 524 (M+H) + . Intermediário-119: 2-(1 -(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero) O composto do título é preparado em 72% de rendimento (250 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (320 mg, 0,79 mmol, Intermediário-79, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00399] MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +. Intermediário-120: 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00400] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (230 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(2,2- difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,62 mmol, Intermediário-80, único enantiômero) e formato de fenil (150 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00401] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 5,77 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,86 (1H, q, J = 19,8 Hz), 4,56-4,48 (3H, m), 1,82-1,70 (6H, m), MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +. Intermediário-121: 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00402] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (140 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (150 mg, 0,36 mmol, Intermediário-78, único enantiômero) e formato de fenil (87 mg, 0,71 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00403] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35-7,22 (3H, m), 5,77 (1H, q, J = 7,1 Hz), 4,86 (1H, q, J = 19,1 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,722,58 (2H, m), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +. Intermediário-122: 2-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00404] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (480 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3- trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1,2 mmol, Intermediário-81, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00405] MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +. Intermediário-123: cloridrato de ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoico <Etapa-1 >: 4-((4-cloro-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2- metilbenzoato de terc-butil
[00406] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (560 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,8 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e 4-(aminometil)-2- metilbenzoato de terc-butil (400 mg, 1,8 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00407] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17-7,15 (2H, m), 4,81 (2H, s), 4,30 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,59 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M-H) -. <Etapa-2>: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilbenzil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00408] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (280 mg, óleo marrom) a partir de 4-((4-cloro-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butil (250 mg, 0,67 mmol, Etapa-1) e formato de fenil (160 mg, 1,3 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00409] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,33-7,15 (5H, m), 4,82 (2H, s), 4,71 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,78 (9H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +. <Etapa-3>: 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)- il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butil
[00410] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (260 mg, sólido marrom pálido) a partir de 2-(4-(terc- butoxicarbonil)-3-metilbenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de fenil (270 mg, 0,59 mmol, Etapa-2) e etilamina (0,14 mL, 1,8 mmol, 70% aquosos solução) em uma maneira semelhante ao Exemplo- 435 (Método-G).
[00411] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,71 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,78 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18-7,16 (2H, m), 4,80 (2H, s), 4,79 (2H, s), 3,48 (2H, quinteto, J = 6,8 Hz), 2,53 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) + . <Etapa-4>: cloridrato de ácido 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoico
[00412] Uma solução de 4-((4-(etilcarbamoil)-1-oxo-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il)metil)-2-metilbenzoato de terc-butil (260 mg, 0,64 mmol, Etapa-3) em cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (20 mL) é agitada durante a noite a rt. A mistura é concentrada para dar 220 mg (89% de rendimento) do composto do título como sólido marrom pálido.
[00413] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,98 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,13 (3H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,80 (2H, s), 4,76 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,50-3,26 (2H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. Intermediário-124: 4-cloro-2-(1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00414] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (1,39 g, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (1,14 g, 4,09 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6- (ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (994 mg, 4,09 mmol, Amina- 70, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00415] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,99 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,35 (1H, s), 5,72 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,14 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,19 (3H, s), 1,70 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,23 (1H, m), 0,61-0,55 (2H, m), 0,36-0,31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. Intermediário-125: 4-cloro-2-(1 -(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00416] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (683 mg, amorfo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (500 mg, 1,80 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e 1-(6-((4- fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (240 mg, 0,86 mmol, Amina- 71, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00417] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,40 (3H, m), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 4,40 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,07 (1H, d, J = 18,3 Hz), 2,21 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M-H)-. Intermediário-126:4-cloro-2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00418] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (490 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (460 mg, 1,65 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(4-metil- 5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (500 mg, 1,65 mmol, Amina-72, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00419] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60-8,49 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,75-7,64 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,03 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 5,69 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,61-4,35 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +. Intermediário-127: 4-cloro-2-(1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00420] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (321 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (344 mg, 1,24 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5- (ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (300 mg, 1,24 mmol, Amina- 73, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00421] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,13 (1H, s), 5,68 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,54-4,42 (2H, m), 3,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,36-1,22 (1H, m), 0,70-0,57 (2H, m), 0,40-0,33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. Intermediário-128: 4-cloro-2-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00422] O composto do título é preparado em 35% de rendimento (263 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (561 mg, 2,02 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e 1-(5-cloro-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (457 mg, 2,02 mmol, Amina-74, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00423] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,47-3,97 (4H, m), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,421,30 (1H, m), 0,70-0,54 (2H, m), 0,42-0,31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +. Intermediário-129: 4-cloro-2-(1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00424] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (431 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (574 mg, 2,06 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6- ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (500 mg, 2,06 mmol, Amina-75, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00425] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,71 (1H, q, J = 6,9 Hz), 5,19 (1H, quinteto, J = 7,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,06 (1H, d, J = 17,7 Hz), 2,55-2,38 (2H, m), 2,22-2,05 (2H, m), 2,17 (3H, s), 1,90-1,55 (2H, m), 1,70 (3H, d, J = 7,4 Hz), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. Intermediário-130: 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin- 2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00426] O composto do título é preparado em 82% de rendimento (585 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (522 mg, 1,88 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-(2,2- difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (500 mg, 1,88 mmol, Amina- 76, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00427] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,09 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,18 (1H, s), 5,69 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,54 (2H, s), 4,18 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,24 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,73 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +. Intermediário-131:4-cloro-2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00428] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (612 mg, óleo laranja) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (605 mg, 2,17 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-metil- 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (600 mg, 1,98 mmol, Amina-77, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00429] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1H, s), 5,99 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 5,835,74 (1H, m), 4,92 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,61 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +. Intermediário-132:4-cloro-2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilpiridazi^(único enantiômero)
[00430] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (712 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (687 mg, 2,47 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanamina (600 mg, 2,24 mmol, Amina-78, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00431] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,33 (1H, s), 5,80-5,73 (1H, m), 4,76-4,55 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,85 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,76 (3H, t, J = 18,3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +. Intermediário-133: 4-cloro-2-(1 -(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00432] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (527 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (516 mg, 1,85 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(5-((4- fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etanamina (550 mg, 1,85 mmol, Amina- 79, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00433] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,45-7,34 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,157,03 (2H, m), 5,69 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (2H, s), 4,53 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 412 (M+H) +. Intermediário-134: 4-cloro-2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00434] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (562 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (550 mg, 2,15 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(3- metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (550 mg, 2,15 mmol, Amina-80, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00435] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,56 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,28-7,14 (3H, m), 5,76 (1H, q, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 18,1 Hz), 2,32 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 8,1 Hz) , MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +. Intermediário-135:4-cloro-2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00436] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (437 mg, óleo amarelo) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (419 mg, 1,51 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(4-(2,2- difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanamina (400 mg, 1,51 mmol, Amina-81, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00437] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20-7,14 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,10 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 18,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,69 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +. Intermediário-136:4-cloro-2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00438] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (228 mg, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (212 mg, 0,76 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de (6-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (211 mg, 0,76 mmol, Amina-82) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00439] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,74 (2H, s), 4,33 (2H, s), 3,31-3,26 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,19-2,05 (4H, m), MS (ESI) m/z: 393 (M+H) +. Intermediário-137: 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00440] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (513 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (666 mg, 2,39 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (600 mg, 2,17 mmol, Amina-83, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00441] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,32 (2H, s), 5,78 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,6 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +. Intermediário-138: 2-(1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00442] O composto do título é preparado em 45% de rendimento (275 mg, sólido branco) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (492 mg, 1,37 mmol, Intermediário-124, único enantiômero) e formato de fenil (336 mg, 1,37 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00443] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,34-7,28 (3H, m), 5,48 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,11 (3H, s), 1,65 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,26-1,16 (1H, m), 0,53-0,47 (2H, m), 0,310,26 (2H, m), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +. Intermediário-139: 2-(1 -(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00444] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (287 mg, óleo marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (276 mg, 0,67 mmol, Intermediário-125, único enantiômero) e formato de fenil (164 mg, 1,34 mmol) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00445] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04-8,03 (2H, m), 7,48-7,40 (5H, m), 7,34-7,21 (3H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,1 Hz), 5,34 (2H, s), 4,83 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,8 Hz), 2,18 (3H, s), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+. Intermediário-140: 2-(1 -(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00446] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (333 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (370 mg, 0,89 mmol, Intermediário-126, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00447] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,10 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,19 (1H, s), 6,03 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 5,71 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,94 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,42 (2H, t, J = 11,6 Hz), 2,23 (3H, s), 1,76 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 456 (M+H) +. Intermediário-141: 2-(1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00448] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (167 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5- (ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 1-ona (206 mg, 0,58 mmol, Intermediário-127, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00449] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,13 (1H, s), 5,70 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,22 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,35-1,17 (1H, m), 0,70-0,54 (2H, m), 0,42-0,33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +. Intermediário-142: 2-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00450] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (125 mg, amorfo branco) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-cloro-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (164 mg, 0,43 mmol, Intermediário-128, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00451] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,49 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,74 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38-1,23 (1H, m), 0,71-0,54 (2H, m), 0,42-0,31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +. Intermediário-143: 2-(1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00452] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (296 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-ciclobutoxi-5- metilpiridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (317 mg, 0,89 mmol, Intermediário-129, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00453] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,92 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,73 (1H, q, J = 7,3 Hz), 5,18 (1H, quinteto, J = 7,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,2 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 19,2 Hz), 2,53-2,36 (2H, m), 2,20-2,01 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,92-1,53 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +. Intermediário-144: 2-(1 -(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00454] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (352 mg, sólido amarelo) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (465 mg, 1,22 mmol, Intermediário-130, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00455] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,17 (1H, s), 5,71 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,82 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,17 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,23 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,75 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +. Intermediário-145: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00456] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (440 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (450 mg, 1,08 mmol, Intermediário-131, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00457] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49-7,47 (2H, m), 7,44-7,22 (4H, m), 5,98 (1H, tt, J = 53,5, 3,7 Hz), 5,83-5,76 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,90 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,25 (3H, s), 1,86 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +. Intermediário-146: 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00458] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (380 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2- difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin- 1-ona (450 mg, 1,18 mmol, Intermediário-132, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00459] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,00 (1H, d, J =5,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49-7,44 (2H, m), 7,34-7,23 (4H, m), 5,78 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,96 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,64 (2H, t, J = 12,1 Hz), 2,25 (3H, s), 1,85 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +. Intermediário-147: 2-(1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00460] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (470 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(5-((4- fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1- ona (407 mg, 0,99 mmol, Intermediário-133, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00461] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,51-7,33 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,137,03 (2H, m), 5,71 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 4,92 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,80 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,74 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 450 (M+H) +. Intermediário-148: 2-(1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00462] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (202 mg, sólido marrom) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,67 mmol, Intermediário-134, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00463] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,35-7,18 (6H, m), 5,79 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,84 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,48 (1H, d, J = 19,0 Hz), 2,29 (3H, s), 1,71 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +. Intermediário-149: 2-(1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00464] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (309 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-(1-(4-(2,2- difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (330 mg, 0,87 mmol, Intermediário-135, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00465] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,23-7,17 (2H, m), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,09 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,71 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +. Intermediário-150: 2-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil (único enantiômero)
[00466] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (196 mg, sólido laranja) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (250 mg, 0,64 mmol, Intermediário-137, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00467] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,49-7,44 (3H, m), 7,35-7,22 (5H, m), 5,79 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,86 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,50(1H, d, J = 19,8 Hz), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +. Intermediário-151: 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00468] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (141 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridin-1-ona (150 mg, 0,38 mmol, Intermediário-136) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00469] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,94 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,30-3,24 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,18-2,04 (4H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 431 (M+H) +. Intermediário-152: 4-cloro-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00470] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (742 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (644 mg, 2,31 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e (6-(2,2- difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina (500 mg, 2,31 mmol, Amina- 84) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00471] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,96 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,42 (1H, s), 4,74 (2H, s), 4,50 (2H, t, J = 11,9 Hz), 4,36 (2H, s), 2,21 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 18,4 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +. Intermediário-153: 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00472] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (400 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 4-cloro-2-((6-(2,2- difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1- ona (400 mg, 1,09 mmol, Intermediário-152) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00473] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,02 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,95 (1H, s), 7,5-7,2 (6H,m), 4,75 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 11,9 Hz), 2,19 (3H, s), 1,73 (3H, t, J = 18,4 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +. Intermediário-154: ácido 2-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxílico(único enantiômero)
[00474] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (414 mg, sólido branco) a partir de 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)- 5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de fenil (único enantiômero) (400 mg, 0,95 mmol, Intermediário- 114) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-47.
[00475] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (1H, s), 5,48 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 19,1 Hz), 4,52 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 19,1 Hz), 2,14 (3H, s), 1,78-1,65 (6H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +. Intermediário-155:4-cloro-2-(1 -(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[00476] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (331 mg, óleo incolor) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (389 mg, 1,40 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e cloridrato de 1-(3-cloro- 4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanamina (400 mg, 1,40 mmol, Amina-85, único enantiômero) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00477] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,74 (1H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,15 (2H, t, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 17,9 Hz), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,70 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 401 (M+H) +. Intermediário-156: 2-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil (único enantiômero)
[00478] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (219 mg, óleo incolor) a partir de 4-cloro-2-(1-(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (236 mg, 0,59 mmol, Intermediário-155, único enantiômero) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-86.
[00479] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,76 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 19,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 11,0 Hz), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,72 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +. Intermediário-158: 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00480] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (925 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 3-(bromometil)-2- cloroisonicotinato de etil (945 mg, 3,39 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (730 mg, 3,08 mmol, Amina-86) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00481] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74-7,69 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,35 (2H, s), 1,77 (3H, t, J = 18,3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+. Intermediário-159: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de fenil
[00482] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (248 mg, óleo laranja) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2- difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (300 mg, 0,77 mmol, Intermediário-158) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00483] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,06-8,02 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48-7,43 (2H, m), 7,34-7,21 (3H, m), 4,78 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,76 (3H, t, J = 19,0 Hz), MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+. Intermediário-160:4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona
[00484] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (1,01 g, sólido branco) a partir de 3-(bromometil)-2-cloroisonicotinato de etil (917 mg, 3,29 mmol, Etapa-1 do Intermediário-1) e (5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina (800 mg, 2,93 mmol, Amina-87) em uma maneira semelhante ao Intermediário-2.
[00485] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75-7,70 (2H, m), 6,07 (1H, tt, J = 52,7, 2,9 Hz), 4,84-4,71 (4H, m), 4,36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+. Intermediário-161: 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxilato de etil
[00486] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (840 mg, óleo incolor) a partir de 4-cloro-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (858 mg, 2,02 mmol, Intermediário-160) em uma maneira semelhante ao Intermediário-91.
[00487] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,95 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,07 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1H, s), 6,07 (1H, tt, J = 53,5, 4,4 Hz), 4,81-4,73 (6H, m), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
<Parte de síntese de aminas> Amina-1: cloridrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
[00488] Uma mistura de ácido 6-cloronicotínico (7,0 g, 44,4 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (6,40 mL, 89,0 mmol) e hidreto de sódio (5,33 g, 133,0 mmol, 60% em oil) em DMA (400 mL) é agitada a 90 °C por 21 horas. Após resfriamento a rt, a mistura de reação é vertida lentamente em ácido clorídrico 2 M (300 mL) e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 500 mL). A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico 2 M (300 mL x2) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico é concentrado sob pressão reduzida para dar 7,64 g (78% de rendimento) do composto do título como óleo incolor. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-2) sem purificação adicional.
[00489] MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<Etapa-2>: N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida
[00490] Uma mistura de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (10,4 g, 47,3 mmol, Etapa-1), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,08 g, 52,1 mmol), HOBT (9,59 g, 71,0 mmol), EDC (13,6 g, 71,0 mmol) e trietilamina (26,4 mL, 189 mmol) em DMA (237 mL) é agitada a 60 °C por 16 horas. A mistura de reação é vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica é lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 6,54 g (52% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00491] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,80 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
<Etapa-3>: 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00492] A uma solução agitada de N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida (6,54 g, 24,8 mmol, Etapa-2) em THF (80 mL), é adicionado, gota a gota, brometo de metilmagnésio 1,06 M (46,7 mL, 49,5 mmol) a 0 °C. A mistura de reação é agitada a rt por 1,5 horas. A mistura de reação é vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:1) para dar 4,51 g (83% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00493] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,75 (1H, dd, J = 2,6, 0,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 4,85 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
<Etapa-4>:(R )-2-metil-N-(1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00494] Uma mistura de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (4,51 g, 20,58 mmol, Etapa-3), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,74 g, 30,9 mmol) e ortotitanato de tetraetil (6,47 mL, 30,9 mmol) em THF (23 mL) é agitada a 70 °C por 17 horas. A mistura de reação é resfriada a 0 °C, borohidreto de sódio (2,72 g, 72,0 mmol) é adicionado ali e a mistura é agitada na mesma temperatura por 1 hora. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) é adicionado à mistura de reação, e a mistura é agitada por 10 minutos. Após filtração através de uma placa de CeliteTM, o filtrado é extraído com EtOAc (300 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1 a 1:1) para dar 6,25 g (94% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00495] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,61-4,50 (1H, m), 3,37 (1H, br s), 1,53 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H) +.
[00496] <Etapa-5>: cloridrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etanamina (único enantiômero)
[00497] Uma solução de (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (6,15 g, 18,9 mmol, Etapa-4) em ácido clorídrico 8 M em metanol (20 mL) é agitada a rt por 2 horas. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado a partir de n-hexano/EtOAc para dar 4,40 g (90% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00498] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (2H, br s), 8,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,02 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,53-4,42 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
[00499] [α]23D = -0,96 (c = 1,05, metanol)
[00500] Amina-2: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[00501] <Etapa-1>: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
[00502] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,27 g, óleo amarelo) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1,5 g, 9,67 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00503] MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-. <Etapa-2>: N-metoxi-N ,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida Uma mistura de ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico (2,27 g, 9,67 mmol, Etapa-1), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,04 g, 10,64 mmol), HBTU (5,50 g, 14,51 mmol) e trietilamina (5,39 mL, 38,7 mmol) em DCM (30 mL) é agitada a rt por 1,5 horas. A mistura de reação é vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e extraída com DCM (500 mL). A camada orgânica é lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 2,03 g (76% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00504] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86 (1H, m), 4,82 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,60 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00505] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (1,47 g, sólido branco) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida (2,03 g, 7,31 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00506] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,84 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,57 (3H, s), 2,27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +. <Etapa-4>: (R )-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00507] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (1,70 g, óleo incolor) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (1,47 g, 6,32 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00508] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,76 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,56-4,43 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00509] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (1,27 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,70 g, 5,01 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00510] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,56 (2H, br s), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,03 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,50-4,28 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. Amina-3: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil
[00511] Uma mistura de ácido 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (3,08 g, 13,1 mmol, Etapa-1 da Amina-2), iodometano (0,983 ml, 15,72 mmol) e carbonato de potássio (5,43 g, 39,3 mmol) em DMA (40 ml) é agitada a rt por 2 horas. A mistura de reação é vertida em água (200 mL) e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 500 mL). A camada orgânica é lavada com ácido clorídrico 2 M (300 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (5:1) para dar 2,87 g (88% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00512] MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-2>: (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
[00513] A uma solução agitada de 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinato de metil (0,80 g, 3,21 mmol, Etapa-1) em THF (10 mL), é adicionado, lentamente, aluminohidreto de lítio (0,11 g, 3,21 mmol) a 0 °C. A mistura resultante é agitada a rt por 1 hora. A mistura de reação é cuidadosamente extinta com solução aquosa de amônia a 25% a 0 °C. Então, a mistura é diluída com DCM (50 mL) e celite é adicionado à mistura. Após agitação a rt por 1 hora, a mistura é filtrada através de uma placa de Celite, e o filtrado é concentrado em vácuo para dar 0,70 g (99% de rendimento) do composto do título como óleo incolor. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-3) sem purificação adicional.
[00514] MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. <Etapa-3>: 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00515] Uma mistura de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanol (0,70 g, 3,18 mmol, Etapa-2), e cloreto de tionil (0,46 mL, 6,36 mmol) em DCM (10 mL) é agitada a rt por 1 hora. O solvente orgânico é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é seco para dar 0,75 g (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-4) sem purificação adicional. <Etapa-4>: 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00516] Uma mistura de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,75 g, 3,15 mmol, Etapa-3) e azida de sódio (0,41 g, 6,29 mmol) em DMA (8 mL) é agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação é vertida em água (50 mL), e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, a fração orgânica é concentrada em vácuo para dar 0,77 g (>99% de rendimento) do composto do título como óleo incolor. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-5) sem purificação adicional. <Etapa-5>: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina
[00517] Uma mistura de 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,77 g, 3,12 mmol, Etapa-4) e paládio a 10% em carbono (0,1 g) em metanol (20 mL) é vigorosamente agitada a rt sob atmosfera de hidrogênio (0,3 MPa) por 3 horas. Após filtração através de uma placa de celite, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é cristalizado a partir de THF, metanol e n-hexano para dar 0,37 g (46% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00518] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (2H, br s), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,02 (2H, q, J = 9,2 Hz), 3,96 (2H, s), 2,18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +. Amina-4: cloridrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotinato de metil
[00519] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (2,99 g, sólido branco) a partir de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilnicotínico (3,19 g, 14,7 mmol, Etapa-1 da Amina-5) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-3.
[00520] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,61 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,91 (3H, s), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +. <Etapa-2>: (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol
[00521] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,62 g, óleo incolor) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilnicotinato de metil (2,99 g, 12,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00522] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,8, 4,0 Hz), 4,62-4,49 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,80 (1H, t, J = 5,9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +. <Etapa-3>: 5-(clorometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina
[00523] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,89 g, óleo incolor) a partir de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)metanol (2,62 g, 12,9 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3.
[00524] MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. <Etapa-4>: 5-(azidometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilpiridina
[00525] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (2,56 g, óleo incolor) a partir de 5-(clorometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilpiridina (2,89 g, 12,9 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[00526] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, br s), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,56 (2H, td, J = 13,6, 4,4 Hz), 4,26 (2H, s), 2,24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de (6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)metanamina
[00527] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (1,77 g, sólido branco) a partir de 5-(azidometil)-2-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilpiridina (2,56 g, 11,2 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-3.
[00528] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,40 (2H, br s), 8,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,7, 3,7 Hz), 4,60 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 3,96 (2H, s), 2,18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +. Amina-5: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilnicotínico
[00529] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (1,02 g, um sólido esbranquiçado) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1,00 g, 6,45 mmol) e 2,2-difluoroetanol ao invés de 2,2,2-trifluoroetanol (1,06 g, 12,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00530] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,09 (1H, br s), 8,56 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,66 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +. <Etapa-2>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N ,5-dimetilnicotinamida
[00531] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,20 g, sólido branco) a partir de ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilnicotínico (1,02 g, 4,70 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00532] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, br s), 6,16 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00533] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,99 g, sólido branco) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi- N,5-dimetilnicotinamida (1,20 g, 4,61 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00534] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,01-8,00 (1H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,63 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +. <Etapa-4>: (R) - N-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00535] O composto do título é preparado em 82% de rendimento (1,22 g, óleo incolor) a partir de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (0,99 g, 4,61 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00536] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, br s), 6,14 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,59-4,46 (3H, m), 3,32 (1H, br s), 2,22 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00537] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (0,91 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,22 g, 3,80 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00538] 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (2H, br s), 8,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, br s), 6,40 (1H, tt, J = 54,7, 3,3 Hz), 4,60 (2H, td, J = 15,2, 3,3 Hz), 4,42-4,36 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +. [α]26D = +3,09 (c = 1,18, metanol) Amina-6: cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>:N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotinamida
[00539] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (7,0 g, óleo marrom pálido) a partir de ácido 6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotínico (6,9 g, 27,0 mmol) e em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00540] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,79 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +. <Etapa-2>: 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[00541] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (5,6 g, óleo marrom) a partir de N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotinamida (7,0 g, 24,0 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00542] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,2 Hz), 2,60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-3>: (R )-2-metil-N-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00543] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (6,0 g, óleo marrom pálido) a partir de 1-(6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (5,6 g, 22,2 mmol, Etapa-2) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00544] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,74 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,60-4,50 (1H, m), 3,36 (1H, br), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00545] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (5,1 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (5,1 g, 16,8 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00546] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (2H, br s), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 51,3, 5,9 Hz), 4,88 (2H, t, J = 14,6 Hz), 4,50-4,30 (1H, m), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz). Amina-7: cloridrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
[00547] Uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (1,0 g, 4,8 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (0,69 mL, 9,5 mmol) e hidróxido de sódio (0,57 g, 14,3 mmol) em água (24 mL) é agitada a 80 °C por 40 horas. Após resfriamento a 0 °C, a mistura é acidificada com ácido clorídrico conc. (pH 2). O precipitado branco resultante é coletado por filtração e seco para dar 1,05 g (80% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00548] MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+. <Etapa-2>:2-cloro-5-fluoro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida
[00549] O composto do título é preparado em 30% de rendimento (0,36 g, óleo incolor) a partir de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (1,05 g, 3,83 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00550] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,53 (3H, s), 3,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) + . <Etapa-3>:1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona
[00551] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (0,23 g, óleo incolor) a partir de 2-cloro-5-fluoro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida (0,36 g, 1,14 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00552] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,86 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,70 (3H, s). <Etapa-4>: 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00553] Uma mistura de 1-(2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona (0,23 g, 0,86 mmol, Etapa-3) e trietilamina (0,17 mL, 1,20 mmol) em etanol (9 mL) é agitada a rt por 1 hora. Então, paládio a 10% em carbono (0,03 g, 0,28 mmol) é adicionado à mistura. A mistura é agitada a rt sob um balão de gás hidrogênio por 5 horas. Após filtração através de uma placa de celite, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (5:1) para dar 0,15 g (76% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00554] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 4,89 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,59 (3H, s). <Etapa-5>: (R)-N-(1 -(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00555] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (0,17 g, sólido branco) a partir de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (0,15 g, 0,65 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00556] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,7, 2,2 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,55 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (9H, s) (um sinal devido a NH não é observado), MS (ESI) m/z: 343 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00557] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (0,13 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,17 g, 0,50 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00558] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (2H, br s), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 11,4, 1,8 Hz), 5,11 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,48 (1H, m), 1,51 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +.
[00559] [α]22D = -1,11 (c = 1,25, metanol) Amina-8: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
[00560] O composto do título é preparado em 54% de rendimento (2,88 g, sólido branco) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (4,0 g, 20,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00561] MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+. <Etapa-2>:5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida
[00562] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (2,2 g, sólido branco) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (2,0 g, 7,8 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00563] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,86 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00564] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,71 g, sólido branco) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinamida (1,91 g, 6,40 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00565] H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,90 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00566] O composto do título é preparado em 57% de rendimento (0,65 g, sólido branco) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (0,8 g, 3,15 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00567] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00568] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (0,45 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,65 g, 1,81 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00569] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (2H, br s), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,10 (2H, q, J = 9,1 Hz), 4,544,43 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H) +.
[00570] [α]23D = +5,26 (c = 1,28, metanol) Amina-9: cloridrato de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 6-cloro-N ,5-dimetoxi-N-metilnicotinamida
[00571] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,41 g, sólido branco) a partir de ácido 6-cloro-5- metoxinicotínico (0,35 g, 1,79 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa- 2 da Amina-2.
[00572] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,96 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(6-cloro-5-metoxipiridin-3-il)etanona
[00573] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (0,38 g, sólido branco) a partir de 6-cloro-N,5-dimetoxi-N-metilnicotinamida (0,41 g, 1,79 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00574] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,99 (3H, s), 2,65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00575] A uma solução de terc-butóxido de potássio (0,22 g, 1,97 mmol) em THF (7 mL), é adicionado 2,2,2-trifluoroetanol (0,09 mL, 1,28 mmol), e a mistura é agitada a rt por 20 minutos. Uma solução de 1-(6- cloro-5-metoxipiridin-3-il)etanona (0,18 g, 0,99 mmol, Etapa-2) em THF (8 mL) é adicionada gota a gota à mistura, e a mistura resultante é agitada a rt por 3,5 horas. A mistura de reação é vertida em solução de cloreto de amônio aquosa saturada (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1) para dar 0,25 g (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00576] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,90 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 2,60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00577] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (0,29 g, sólido branco) a partir de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etanona (0,25 g, 0,99 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00578] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,62-4,46 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00579] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (0,23 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,29 g, 0,82 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00580] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,41 (2H, br s), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,01 (2H, q, J = 9,1 Hz), 4,51-4,38 (1H, m), 3,86 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. Amina-10: cloridrato de 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 1 -(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
[00581] Uma mistura de 1-(4-hidroxifenil)etanona (0,5 g, 3,67 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (0,58 mL, 4,04 mmol) e carbonato de césio (2,39 g, 7,34 mmol) em DMF (10 mL) é agitada a rt por 2,5 horas. A mistura de reação é vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (30 mL). A camada orgânica é lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo para dar 0,65 g (81% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-2) sem purificação adicional.
[00582] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H) +. <Etapa-2>: (R )-2-metil-N-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)propano- 2-sulfinamida (único diastereômero)
[00583] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (0,73 g, óleo incolor) a partir de 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona (0,65 g, 2,99 mmol, Etapa-1) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00584] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7,35-7,28 (2H, m), 6,96-6,88 (2H, m), 4,57-4,46 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,32 (1H, br s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de 1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[00585] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (0,50 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,73 g, 2,26 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00586] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8,43 (2H, br s), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,48-4,31 (1H, m), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +. Amina-11: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina está comercialmente disponível. Amina-12: cloridrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico
[00587] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (4,12 g, sólido branco) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (4,00 g, 20,8 mmol) e 2,2-difluoroetanol ao invés de 2,2,2-trifluoroetanol em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00588] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,4 (1H, br s), 8,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,44 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,73 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -. <Etapa-2>: 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de metil
[00589] Cloreto de tionil (1,38 ml, 18,9 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico (1,5 g, 6,31 mmol, Etapa-1) em metanol (100 ml) a 0 °C. Então, a mistura de reação passa por refluxo com agitação por 2 horas. Após remoção do solvente para dar 1,57 g (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00590] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,44 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,74 (2H, td, J = 14,7, 3,3 Hz), 3,86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-3>: (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
[00591] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (0,87 g, óleo incolor) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de metil (1,57 g, 6,25 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00592] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,4 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz) (um sinal devido a OH não é observado), MS (ESI) m/z: 224 (M+H) +. <Etapa-4>: 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)isoindolino- 1,3-diona
[00593] Uma mistura de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metanol (0,87 g, 3,88 mmol, Etapa-3), ftalimida (0,63 g, 4,26 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butil (2,11 mL, 4,65 mmol, ca. 2,2 mol/L em tolueno) e trifenilfosfina (1,53 g, 5,81 mmol) em THF (26 mL) é agitada a rt por 2 horas. A mistura de reação é concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n- hexano/EtOAc (10:1 a 3:1) para dar 1,27 g (93% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00594] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,14-7,81 (6H, m), 6,38 (1H, tt, J = 54,7, 3,3 Hz), 4,75 (2H, s), 4,62 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de (5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina
[00595] Hidrazina monohidratada (0,53 mL, 10,8 mmol) é adicionada a uma solução de 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,27 g, 3,60 mmol, Etapa-4) em metanol (50 mL) e agitada por 20 horas a 50 °C. Após remoção do solvente, o resíduo é vertido em solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (10 mL) e extraído com DCM (30 mLx3). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, a camada orgânica é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc (10 mL), cloreto de hidrogênio 4 M em EtOAc (5 mL) é adicionado e agitado por 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo é cristalizado a partir de EtOAc/n-hexano para dar 0,85 g (91% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00596] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (2H, br s), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,67 (2H, td, J = 15,0, 3,3 Hz), 4,03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +. Amina-13: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina <Etapa-1>: 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil
[00597] O composto do título é preparado em 54% de rendimento (1,79 g, óleo incolor) a partir de 6-cloro-2-metoxinicotinato de metil (2,5 g, 12,4 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-9.
[00598] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,07 (3H, s), 3,87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +. <Etapa-2>: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
[00599] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (1,19 g, sólido branco) a partir de 2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil (1,79 g, 5,02 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa- 2 da Amina-3.
[00600] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,72 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,59 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +. <Etapa-3>:2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[00601] O composto do título é preparado em 37% de rendimento (0,67 g, sólido branco) a partir de (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanol (1,19 g, 5,02 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00602] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,87-7,84 (2H, m), 7,74 7,72 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,80 (2H, s), 4,71 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +. <Etapa-4>: (2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
[00603] Hidrazina monohidratada (0,13 mL, 2,74 mmol) é adicionada a uma solução de 2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (0,67 g, 1,83 mmol, Etapa-3) em metanol (20 mL) e agitada a 50 °C por 20 horas. A mistura de reação é vertida em solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (10 mL) e extraída com DCM (30 mLx3). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo para dar 0,41 g (95% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00604] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,48(1H, d, J = 7,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,74 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,95 (3H, s), 3,73 (2H, s), 1,46 (2H, br s). Amina-14: cloridrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
[00605] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (550 mg, óleo marrom) a partir de (6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (500 mg, 2,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3.
[00606] MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-(azidometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
[00607] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (280 mg, óleo incolor) a partir de 5-(clorometil)-2-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridina (540 mg, 2,1 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[00608] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 8,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,01 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,75 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 4,32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de (6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metanamina
[00609] Paládio a 10% em carbono (10 mg) é adicionado a uma solução agitada de 5-(azidometil)-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (110 mg, 2,1 mmol, Etapa-2) e ácido clorídrico 2 M (0,2 mL) em metanol (3,5 mL). A mistura é agitada a rt sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 4 horas. A mistura é filtrada através de uma placa de celite e lavada com metanol. O filtrado é concentrado em vácuo para dar 110 mg (93% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00610] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,39 (2H, br s), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 52,0, 5,9 Hz), 4,88 (2H, t, J = 14,6 Hz), 4,01 (2H, s). Amina-15: cloridrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metil
[00611] O composto do título é preparado em 47% de rendimento (1,37 g, óleo incolor) a partir de metil 6-cloronicotinato (2,0 g, 11,7 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1-ol ao invés de 2,2,2-trifluoroetanol em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-9.
[00612] MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
[00613] A uma solução de 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinato de metil (1,37 g, 5,50 mmol, Etapa-1) em metanol (30 mL), é adicionado hidróxido de sódio 2 M (5 mL),e agitado por 2 horas a 60 °C. Após remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em água (30 mL) e acidificado com ácido clorídrico conc. (pH 2). O precipitado branco resultante é coletado por filtração e seco para dar 1,15 g (86% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00614] MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-3>: N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida
[00615] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (0,97 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico (1,11 g, 4,72 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00616] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,70-2,55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) + . <Etapa-4>: 1 -(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[00617] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,82 g, sólido branco) a partir de N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)nicotinamida (0,97 g, 3,50 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00618] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,62 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,70-2,55 (2H, m), 2,57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +. <Etapa-5>:(R )-2-metil-N-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00619] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (0,95 g, sólido branco) a partir de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanona (0,82 g, 3,51 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00620] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,53 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,6-4,45 (1H, m), 3,33 (1H, br s), 2,70-2,55 (2H, m), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz),1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00621] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,76 g, incolor gum) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,94 g, 2,79 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00622] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,54 (2H, br s), 8,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,48 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,40 (1H, m), 2,78 (2H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. Amina-16: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
[00623] O composto do título é preparado em 70% de rendimento (3,38 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotínico (4,07 g, 3,60 mmol, Etapa-1 da Amina-12) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00624] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,64 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 4,68 (3H, s), 3,37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +. <Etapa-2>: 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etanona
[00625] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,84 g, sólido branco) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)-N- metoxi-N-metilnicotinamida (3,38 g, 3,60 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00626] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,43 (1H, tt, J = 54,4, 3,3 Hz), 4,75 (2H, td, J = 14,8, 3,3 Hz), 2,57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-3>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00627] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (3,56 g, sólido branco) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (2,88 g, 12,2 mmol, Etapa-2) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00628] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,8, 4,4 Hz), 4,58 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,52 (1H, m), 3,37 (1H, br s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00629] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (2,49 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (3,56 g, 10,5 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00630] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,57 (2H, br s), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,41 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,67 (2H, td, J = 15,0, 3,7 Hz), 4,46 (1H, q, J = 6,6 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +. Amina-17: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico
[00631] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (3,7 g, sólido branco) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (2,0 g, 12,9 mmol) e 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3,4 g, 25,8 mmol) ao invés de 2,2,2-trifluoroetanol em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00632] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 3,7 Hz), 4,84 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,28 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +. <Etapa-2>:N-metoxi-N ,5-dimetil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotinamida
[00633] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (960 mg, óleo incolor límpido) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotínico (800 mg, 3,7 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00634] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, s), 7,86 (1H, s), 6,01 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,79 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[00635] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (820 mg, óleo incolor límpido) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil- 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotinamida (900 mg, 3,4 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00636] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,99 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,83 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +. <Etapa-4>:(R )-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida(único diastereômero)
[00637] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (880 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (820 mg, 3,1 mmol, Etapa-3) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00638] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1H, tt, J = 53,2, 4,4 Hz), 4,12 (2H, tt, J = 12,5, 1,5 Hz), 4,50 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +. <Etapa-5>:1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00639] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (800 mg, an orange gum) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (880 mg, 32,4 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00640] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,60 (2H, br s), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,68 (1H, tt, J = 51,7, 5,5 Hz), 4,87 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,38 (1H, m), 2,18 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz). Amina-18: cloridrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1- amina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1-ona
[00641] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (0,53 g, óleo incolor) a partir de N-metoxi-N-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotinamida (0,70 g, 2,65 mmol, Etapa-2 da Amina-1) e brometo de etilmagnésio ao invés de brometo de metilmagnésio em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00642] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,6 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +. <Etapa-2>:(R )-2-metil-N-(1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)propil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00643] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (0,39 g, óleo incolor) a partir de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan- 1-ona (0,54 g, 2,29 mmol, Etapa-1) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00644] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,74 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,26 (1H, m), 2,07 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,22 (9H, s), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz) (um sinal devido a NH não é observado), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) + . <Etapa-3>: cloridrato de 1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propan-1- amina (único enantiômero)
[00645] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,34 g, óleo incolor) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,37 g, 1,81 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00646] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (2H, br s), 8,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,00 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,17 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,85 (1H, m), 0,74 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
[00647] [α]23D = -9,86 (c = 1,18, metanol) Amina-19:(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina <Etapa-1>: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico
[00648] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,40 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-cloropicolínico (1,18 g, 7,49 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00649] MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. <Etapa-2>: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metil
[00650] Uma mistura de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2,40 g, 10,9 mmol, Etapa-1), iodeto de metil (3,39 mL, 54,3 mmol) e carbonato de potássio (4,50 g, 32,6 mmol) em DMA (54 mL) é agitada a rt por 4 horas. A mistura de reação é vertida em água (100 mL) e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 100 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mL), seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (5:1) para dar 1,14 g (45% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00651] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7,82-7,74 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 4,86 (2H, q, J = 8,6 Hz), 3,96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-3>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
[00652] A uma solução agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metil (0,40 g, 1,69 mmol, Etapa-2) em THF (17 mL), é adicionado, lentamente, aluminohidreto de lítio (0,096 g, 2,53 mmol) a 0 °C. A mistura resultante é agitada a rt por 1 hora. A mistura de reação é cuidadosamente extinta com solução aquosa de amônia a 25% a 0 °C. Então, a mistura é diluída com DCM (50 mL) e celite é adicionado à mistura. Após agitação a rt por 1 hora, a mistura é filtrada através de uma placa de celite, e o filtrado é concentrado em vácuo para dar 0,32 g (92% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-4) sem purificação adicional.
[00653] MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +. <Etapa-4>: 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00654] Uma mistura de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0,32 g, 1,55 mmol, Etapa-3), e cloreto de tionil (0,23 mL, 3,10 mmol) em DCM (16 mL) é agitada a rt por 1 hora. O solvente orgânico é concentrado sob pressão reduzida e seco para dar 0,35 g (>99% de rendimento) do composto do título como óleo amarelo. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-5) sem purificação adicional.
[00655] MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +. <Etapa-5>: 2-(azidometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00656] Uma mistura de 2-(clorometil)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,35 g, 1,55 mmol, Etapa-4) e azida de sódio (0,20 g, 3,10 mmol) em DMA (8 mL) é agitada 90 °C por 1 hora. A mistura de reação é vertida em água (50 mL), e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 50 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, a fração orgânica é concentrada em vácuo para dar 0,44 g (>99% de rendimento) do composto do título como óleo incolor. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-6) sem purificação adicional.
[00657] MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +. <Etapa-6>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanamina
[00658] Uma mistura de 2-(azidometil)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,44 g, 1,90 mmol, Etapa-5) e paládio a 10% em carbono (0,070 g) em metanol (12 mL) é vigorosamente agitada a rt sob atmosfera de hidrogênio (0,3 MPa) por 3 horas. Após filtração através de uma placa de celite, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é diluído com metanol (4 mL) e aplicado sobre um cartucho de forte troca de cátions (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.), e a matriz de fase sólida é enxaguada com metanol (5 mL). A mistura bruta é eluída com amônia 1 M em metanol (5 mL) e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,27 g (68% de rendimento) do composto do título como óleo marrom escuro.
[00659] MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +. Amina-20: cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotinato de metil
[00660] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (4,9 g, 120 mmol, 60% em oil) em DMA (100 mL), é adicionado, gota a gota, 2,2,3,3,3- pentafluoropropan-1-ol (8,1 mL, 82 mmol) a 0 °C. Após agitação por 10 minutos, uma solução de 6-cloronicotinato de metil (7,0 g, 41 mmol) em DMA (120 mL) é adicionada gota a gota a 0 °C, e a mistura é agitada por 30 minutos a rt. Então, a mistura é agitada a 90 °C por 2 horas. Após resfriada a rt, hidróxido de sódio aquoso 2 M é adicionado (pH é em torno de 6). A mistura é extraída com n-hexano/EtOAc (1:2, 200 mL). A camada orgânica é lavada com água, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 8,4 g do composto do título como produto bruto (incluindo 6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)nicotinato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropil como um subproduto). O resíduo é usado para a próxima reação (Etapa-2) sem purificação adicional.
[00661] MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)nicotínico
[00662] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (6,8 g, um sólido esbranquiçado, rendimento é baseado em 6- cloronicotinato de metil) a partir de 6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)nicotinato de metil (8,4 g, bruto a partir de Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00663] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,93 (2H, t, J = 11,7 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 270 (M-H) -. <Etapa-3>:N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)nicotinamida
[00664] O composto do título é preparado em 51% de rendimento (3,6 g, óleo marrom) a partir de ácido 6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)nicotínico (6,0 g, 22,1 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00665] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,89 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,57 (3H, s), 3,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +. <Etapa-4>: 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[00666] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (3,0 g, óleo marrom) a partir de N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)nicotinamida (3,6 g, 11,3 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00667] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,92 (2H, t, J = 13,9 Hz), 2,60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +. <Etapa-5>: (R )-2-metil-N-(1 -(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00668] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (3,2 g, um sólido esbranquiçado) a partir de 1-(6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (3,0 g, 11,0 mmol, Etapa-4) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00669] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,83 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,58-4,50 (1H, m), 3,36 (1H, br), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00670] O composto do título é preparado em 84% de rendimento (2,2 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-(2,2,3,3,3- pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (3,2 g, 8,6 mmol, Etapa-5, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00671] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,71 (2H, br s), 8,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,13 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz). Amina-21: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 2-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)nicotinato de 2,2-difluoroetil
[00672] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (2,9 g, óleo incolor límpido) a partir de ácido 2-cloro-6-hidroxinicotínico (1,8 g, 11 mmol) e trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetil ao invés de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetil em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-10.
[00673] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,32-5,88 (2H, m), 4,66-4,46 (4H, m).
[00674] MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+. <Etapa-2>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotinato de metil
[00675] A uma solução agitada de 2-cloro-6-(2,2- difluoroetoxi)nicotinato 2,2-difluoroetil (2,9 g, 9,8 mmol, Etapa-1) em THF (35 mL), é adicionado metóxido de sódio (1,58 g, 29,2 mmol) a 0 °C. Então, a mistura é agitada a rt por 15 horas. A mistura é vertida em água e extraída com DCM (10 mLx3). A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1 a 1:4) para dar 615 mg (26% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00676] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,58 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,04 (3H, s), 3,87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+. <Etapa-3>: ácido 6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico
[00677] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (270 mg, sólido branco) a partir de metil metoxinicotinato de 6-(2,2- difluoroetoxi)-2- (320 mg, 1,3 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00678] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,60 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 4,17 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+. <Etapa-4>: 6-(2,2-difluoroetoxi)-N ,2-dimetoxi-N-metilnicotinamida
[00679] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (990 mg, óleo incolor límpido) a partir de ácido 6-(2,2- difluoroetoxi)-2-metoxinicotínico (910 mg, 4,5 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00680] MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+. <Etapa-5>: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etanona
[00681] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (650 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 6-(2,2-difluoroetoxi)-N,2-dimetoxi- N-metilnicotinamida (980 mg, 3,6 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00682] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,59 (2H, td, J = 13,8, 4,6 Hz), 4,04 (3H, s), 2,59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+. <Etapa-6>: (R)-N-(1 -(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00683] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (400 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxipiridin-3-il)etanona (380 mg, 1,6 mmol, Etapa-5) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00684] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 55,7, 4,4 Hz), 4,63 (1H, quinteto, J = 6,6 Hz), 4,51 (2H, td, J = 13,9, 4,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 5,9 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+. <Etapa-7>: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00685] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (350 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxipiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 1,3 mmol, Etapa-6, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00686] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, br s), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,59 (2H, td, J = 14,6, 2,9 Hz), 4,52-4,40 (1H, br), 3,93 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz).
[00687] MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 216 é observado. Amina-22: cloridrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: ácido 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotínico
[00688] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (21,0 g, sólido branco) a partir de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (32,2 g, 118 mmol, Etapa-1 da Amina-7) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-7.
[00689] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,40 (1H, br), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 5,16 (2H, q, J = 9,2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) -. <Etapa-2>: 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil
[00690] O composto do título é preparado em 55% de rendimento (1,74 g, sólido branco) a partir de ácido 5-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (3,0 g, 12,6 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-12.
[00691] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 10,3, 1,8 Hz), 5,16 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,87 (3H, s). <Etapa-3>: (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
[00692] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (1,43 g, óleo incolor) a partir de 5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil (1,74 g, 6,89 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00693] MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +. <Etapa-4>:2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[00694] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (2,24 g, sólido branco) a partir de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanol (1,44 g, 6,39 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00695] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,90-7,82 (4H, m), 7,76 (1H, dd, J = 11,0, 1,8 Hz), 5,06 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de (5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanamina
[00696] O composto do título é preparado em 41% de rendimento (0,67 g, sólido branco) a partir de 2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (2,24 g, 6,33 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[00697] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,56 (2H, br s), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 11,3, 1,8 Hz), 5,11 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,04 (2H, d, J = 5,5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H) +. Amina-23: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina <Etapa-1>: 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil
[00698] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (350 mg, sólido branco) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)nicotínico (350 mg, 1,4 mmol, Etapa-1 da Amina-8) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-3.
[00699] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,68 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,88 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,94 (3H, s). <Etapa-2>: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol
[00700] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (210 mg, sólido branco) a partir de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de metil (300 mg, 1,1 mmol, Etapa-1) e hidreto de diisobutilalumínio (1,0 M em hexano, 2,4 mL, 2,4 mmol) ao invés de aluminohidreto de lítio em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00701] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,82 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +. <Etapa-3>:2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[00702] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (210 mg, sólido branco) a partir de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metanol (211 mg, 0,87 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00703] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,15 (1H, s), 7,90-7,80 (3H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 4,79 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +. <Etapa-4>: (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanamina
[00704] Hidrazina monohidratada (0,04 mL, 0,84 mmol), é adicionada a uma solução de 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (210 mg, 0,56 mmol, Etapa-3) em metanol (10 mL) e agitada por 20 horas a 50 °C. Após remoção do solvente, o resíduo é vertido em solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (10 mL) e extraído com DCM (30 mLx3) e seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo para dar 0,15 g (>99% de rendimento) do composto do título como óleo incolor. Esse material é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
[00705] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, s), 7,75 (1H, s), 4,81 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,84 (2H, s), 1,38 (2H, br), MS (ESI) m/z: 241 (M+H) +. Amina-24: cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-N -metoxi-N-metilbenzamida
[00706] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,1 g, sólido branco) a partir de ácido 3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)benzoico (900 mg, 3,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00707] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 4,28 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etanona
[00708] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (860 mg, sólido branco) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N- metilbenzamida (1,1 g, 3,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00709] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,18 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,31 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 2,57 (3H, s). <Etapa-3>:(R)-N-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00710] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (780 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)etanona (860 mg, 3,7 mmol, Etapa-2) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00711] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,53-4,43 (1H, m), 4,23 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,34 (1H, br s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +. <Etapa-4>:cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[00712] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (610 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (780 mg, 2,3 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00713] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (2H, br s), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J, = 8,4 Hz), 6,41 (1H, tt, J = 54,3, 3,3 Hz), 4,43 (2H, td, J = 14,7, 3,3 Hz), 4,37 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz). Amina-26: cloridrato de 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etanamina <Etapa-1>: ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico
[00714] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,40 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-cloropicolínico (1,18 g, 7,49 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[00715] MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. <Etapa-2>: 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metil
[00716] Uma mistura de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (2,40 g, 10,9 mmol, Etapa-1), iodeto de metil (3,39 mL, 54,3 mmol) e carbonato de potássio (4,50 g, 32,6 mmol) em DMA (54 mL) é agitada a rt por 4 horas. A mistura de reação é vertida em água (100 mL) e extraída com n-hexano/EtOAc (1:10, 100 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mL), e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (5:1) para dar 1,14 g (45% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00717] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7,82-7,74 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 4,86 (2H, q, J = 8,6 Hz), 3,96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-3>: (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
[00718] A uma solução agitada de 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de metil (0,40 g, 1,69 mmol, Etapa-2) em THF (17 mL), é adicionado, lentamente, aluminohidreto de lítio (0,096 g, 2,53 mmol) a 0 °C. A mistura resultante é agitada a rt por 1 hora. A mistura de reação é cuidadosamente extinta com solução aquosa de amônia a 25% a 0 °C. Então, a mistura é diluída com DCM (50 mL) e celite é adicionado à mistura. Após agitação a rt por 1 hora, a mistura é filtrada através de uma placa de celite, e o filtrado é concentrado em vácuo para dar 0,32 g (92% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-4) sem purificação adicional.
[00719] MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +. <Etapa-4>: 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00720] Uma mistura de (6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol (0,32 g, 1,55 mmol, Etapa-3) e cloreto de tionil (0,23 mL, 3,10 mmol) em DCM (16 mL) é agitada a rt por 1 hora. O solvente orgânico é concentrado sob pressão reduzida e seco para dar 0,35 g (>99% de rendimento) do composto do título como óleo amarelo. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-5) sem purificação adicional.
[00721] MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +. <Etapa-5>: 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrila
[00722] Cianeto de sódio (0,823 g, 16,8 mmol) é adicionado a uma solução de 2-(clorometil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (2,0 g, 7,63 mmol, Etapa-4) em DMSO (38 mL) e agitado a rt por 20 horas. A mistura de reação é vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (60 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com água (50 mLx2) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel amina eluindo com n-hexano/EtOAc (3:1) para dar 1,13 g (69% de rendimento) do composto do título como óleo amarelo.
[00723] MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)etanamina
[00724] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,69 g, óleo amarelo) a partir de 2-(6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)acetonitrila (1,03 g, 4,76 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-14.
[00725] MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +. Amina-27: cloridrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metil
[00726] A uma solução agitada de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metil (1,5 g, 9,0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0,90 g, 10,8 mmol), trifenilfosfina (3,6 g, 13,5 mmol) em THF (40 mL), é adicionado, gota a gota, azodicarboxilato de dietil (4,9 mL, 10,8 mmol, 40% solução em tolueno) a 0 °C. A mistura é agitada a rt por 30 minutos. Então, a mistura de reação é agitada a 60 °C por 2 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (18:1) para dar 1,9 g (90% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00727] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s). <Etapa-2>: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoico
[00728] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,1 g, sólido branco) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilbenzoato de metil (1,0 g, 4,3 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00729] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,97-7,90 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 2,28 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -. <Etapa-3>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N ,3-dimetilbenzamida
[00730] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (900 mg, óleo incolor límpido) a partir de ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilbenzoico (800 mg, 3,7 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00731] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,50 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,23 (2H, td, J = 12,4, 3,7 Hz), 3,56 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanona
[00732] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (730 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,3- dimetilbenzamida (900 mg, 3,4 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00733] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,84-7,80 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,9, 3,7 Hz), 4,25 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 2,82 (3H, s), 2,28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00734] O composto do título é preparado em 47% de rendimento (520 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)etanona (750 mg, 3,5 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00735] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,14 (2H, br), 6,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,10 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 4,17 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,33 (1H, br s), 2,24 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s). <Etapa-6>: cloridrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etanamina (único enantiômero)
[00736] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (390 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (750 mg, 3,5 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00737] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,23 (2H, br s), 7,31 7,25 (2H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 2,9 Hz), 4,33 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,18 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz) (um sinal devido a CHNH2 (próton benzílico) não é observado). Amina-28:cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-cloro-N-metoxi-N -metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
[00738] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,2 g, sólido branco) a partir de ácido 3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzoico (1,0 g, 3,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00739] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
[00740] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,2 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 3-cloro-N-metoxi-N- metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (1,2 g, 3,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00741] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J =8,0 Hz), 4,49 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,58 (3H, s). <Etapa-3>:(R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00742] O composto do título é preparado em 58% de rendimento (940 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1,6 mmol, Etapa-2) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00743] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53-4,45 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,35 (1H, br), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. <Etapa-4>:cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[00744] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (470 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (940 mg, 2,6 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00745] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,31 (2H, br s), 7,65 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,90 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,45-4,30 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz) Amina-29: cloridrato de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: N-metoxi-N-metil-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benzamida
[00746] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,18 g, óleo incolor) a partir de ácido 4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)benzoico (1,00 g, 4,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00747] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,77-7,73 (2H, m), 7,26 7,24 (2H, m), 5,92 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 3,55 (3H, s), 3,37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona
[00748] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (0,82 g, óleo amarelo) a partir de N-metoxi-N-metil-4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)benzamida (1,18 g, 4,2 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00749] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,03-7,99 (2H, m), 7,32 7,29 (2H, m), 5,94 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 2,61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +. <Etapa-3>:(R)-2-metil-N-(1-(4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00750] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (0,95 g, sólido branco) a partir de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanona (0,82 g, 3,46 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00751] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,39-7,35 (2H, m), 7,21 7,17 (2H, m), 5,91 (1H, tt, J = 52,8, 2,9 Hz), 4,60-4,52 (1H, m), 3,39 (1H, br s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de 1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[00752] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (0,63 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (0,95 g, 2,77 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00753] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (2H, br s), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, tt, J = 52,1, 2,9 Hz), 4,49-4,41 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 221 é observado. Amina-30: cloridrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metil
[00754] O composto do título é preparado em 75% de rendimento (1,88 g, óleo amarelo pálido) a partir de 3-hidroxi-5-metilbenzoato de metil (1,8 g, 10,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-27.
[00755] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,53 (1H, s), 7,36 (1H, s), 6,96 (1H, s), 6,09 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,21 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,91 (3H, s), 2,38 (3H, s) <Etapa-2>: ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoico
[00756] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (0,98 g, sólido branco) a partir de 3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilbenzoato de metil (1,08 g, 4,69 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00757] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,60 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,10 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,23 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 2,40 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -. <Etapa-3>: 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilbenzamida
[00758] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,02 g, óleo incolor) a partir de ácido 3-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilbenzoico (0,85 g, 3,93 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00759] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,12 (1H, s), 7,00 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,08 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,19 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona
[00760] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (0,85 g, óleo incolor) a partir de 3-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilbenzamida (1,06 g, 4,09 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00761] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,42 (1H, s), 7,29 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,09 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,22 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 2,58 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00762] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (0,85 g, óleo incolor) a partir de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanona (1,06 g, 3,04 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00763] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,80 (1H, s), 6,73 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,08 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,47 (1H, m), 4,17 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,38 (1H, br s), 2,33 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etanamina (único enantiômero)
[00764] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (0,67 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5- metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (0,97 g, 3,04 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00765] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, br s), 7,00 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,39 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 4,31 (1H, m), 4,29 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 2,29 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 199 é observado. Amina-31:cloridrato de 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metil
[00766] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (2,17 g, sólido branco) a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metil (2,0 g, 11,0 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-27.
[00767] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,16 (1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,28 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s). <Etapa-2>: ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoico
[00768] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (1,05 g, sólido branco) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzoato de metil (1,17 g, 4,74 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00769] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,35 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 3,80 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-. <Etapa-3>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-N ,3-dimetoxi-N-metilbenzamida
[00770] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (0,97 g, óleo incolor límpido) a partir de ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxibenzoico (0,95 g, 4,09 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00771] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,37-7,33 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,27 (2H, td, J = 13,2, 4,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+. <Etapa-4>: 1 -(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etanona
[00772] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (0,77 g, óleo amarelo pálido) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-N,3-dimetoxi-N- metilbenzamida (0,97 g, 3,51 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00773] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,58-7,51 (2H, m), 6,94 6,90 (1H, m), 6,16 (1H, tt, J = 55,4, 4,0 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,8, 4,0 Hz), 3,93 (3H, s), 2,58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00774] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (1,09 g, óleo amarelo) a partir de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)etanona (0,77 g, 3,35 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00775] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,94-6,86 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,1, 4,4 Hz), 4,55-4,46 (1H, m), 4,21 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,38 (1H, br s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+. <Etapa-6>:cloridrato de 1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)etanamina (único enantiômero)
[00776] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (0,68 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,09 g, 3,25 mmol, Etapa-5, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00777] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (2H, br s), 7,29 (1H, br s), 7,05-6,97 (2H, m), 6,35 (1H, tt, J = 55,0, 3,7 Hz), 4,36-4,18 (3H, m), 3,46 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+. Amina-32:cloridrato de(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)metanamina <Etapa-1 >: (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)metanol
[00778] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,89 g, sólido branco) a partir de (1,00 g, 4,06 mmol, Etapa-1 da Amina-31) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00779] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,97-6,86 (3H, m), 6,12 (1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,22 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 3,89 (3H, s), 1,67 (1H, t, J = 5,9 Hz). <Etapa-2>: 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenzeno
[00780] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (0,96 g, sólido branco) a partir de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)metanol (0,89 g, 4,06 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3. <Etapa-3>: 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxibenzeno
[00781] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (0,93 g, óleo incolor) a partir de 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxibenzeno (0,96 g, 4,06 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[00782] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6,89-6,83 (3H, m), 6,13 (1H, tt, J = 55,0 Hz, 4,4 Hz), 4,29-4,18 (4H, m), 3,89 (3H, s). <Etapa-4>:cloridrato de(4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metoxifenil)metanamina
[00783] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (0,77 g, sólido branco) a partir de 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2- metoxibenzeno (0,93 g, 3,81 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-14.
[00784] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, br s), 7,25 (1H, s), 7,07-6,97 (2H, m), 6,38 (1H, tt, J = 54,3, 3,7 Hz), 4,28 (2H, td, J = 13,9, 3,7 Hz), 4,00-3,90 (2H, m), 3,80 (3H, s). Amina-33: cloridrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina <Etapa-1>: 3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metil
[00785] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (2,0 g, sólido branco) a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metil (1,5 g, 8,0 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-27.
[00786] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,18 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,30 (2H, td, J = 12,5, 4,4 Hz), 3,91 (3H, s). <Etapa-2>: (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanol
[00787] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (860 mg, óleo incolor límpido) a partir de 3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)benzoato de metil (930 mg, 3,7 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00788] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,8, 4,4 Hz), 1,75-1,65 (1H, m). <Etapa-3>: 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)benzeno
[00789] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (930 mg, óleo incolor límpido) a partir de (3-cloro-4-(2,2- difluoroetoxi)fenil)metanol (860 mg, 3,8 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3.
[00790] MS (ESI) m/z: íon negativo de um sinal de aduto (+HCO2- ) 285 é observado. <Etapa-4>: 4-(azidometil)-2-cloro-1-(2,2-difluoroetoxi)benzeno
[00791] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (840 mg, óleo incolor límpido) a partir de 2-cloro-4-(clorometil)-1-(2,2- difluoroetoxi)benzeno (930 mg, 3,8 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[00792] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 51,3, 4,4 Hz), 4,28 (2H, s), 4,24 (2H, td, J = 13,2, 3,2 Hz). <Etapa-5>: cloridrato de (3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)metanamina
[00793] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (780 mg, sólido branco) a partir de 4-(azidometil)-2-cloro-1-(2,2- difluoroetoxi)benzeno (790 mg, 3,2 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-14.
[00794] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,26 (2H, br s), 7,63 (1H, s), 7,43 (1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H, tt, J = 54,2, 4,4 Hz), 4,44 (2H, td, J = 14,6, 3,7 Hz), 3,98 (2H, s).
[00795] MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 205 é observado. Amina-34:cloridrato de(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanamina <Etapa-1>: ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico
[00796] A uma solução agitada de ácido 4-hidroxi-3- metilbenzoico (10 g, 65,7 mmol) e carbonato de césio (64,2 g, 197 mmol) em DMF (150 mL), é adicionado trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetil (33,6 g, 145 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C por 10 minutos então a rt por 2 dias. À mistura, água (150 mL) e pellet de NaOH (10g) são adicionados, e a mistura é agitada por 20 horas a rt. A mistura é diluída com água (100 mL). A fase aquosa é lavada com éter (100 mLx2) e então acidificada com ácido clorídrico conc. (pH 4) a 0 °C para dar uma suspensão branca. O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e n-hexano, e seco em vácuo a 50 °C para dar 14,8 g (96% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00797] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,98-7,90 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -. <Etapa-2>: (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol
[00798] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (5,26 g, sólido branco) a partir de ácido 3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzoico (7,00 g, 29,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00799] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,19-7,16 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 8,7 Hz), 2,27 (3H, s) (um sinal devido a OH não é observado), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 203 é observado. <Etapa-3>: 2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)isoindolino-1,3- diona
[00800] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (6,68 g, sólido branco) a partir de (3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanol (5,26 g, 23,9 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00801] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,85-7,83 (2H, m), 7,12- 7,69 (2H, m), 7,26 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,76 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H) +. <Etapa-4>: (3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanamina
[00802] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (4,25 g, óleo marrom pálido) a partir de 2-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)isoindolino-1,3-diona (6,68 g, 19,1 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-13.
[00803] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,13-7,09 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,34 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,79 (2H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 203 é observado. Amina-35:cloridrato de 1-(2-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 2-cloro-N-metoxi-N -metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
[00804] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (480 mg, um sólido marrom pálido) a partir de ácido 2-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzoico (600 mg, 2,4 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00805] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,48 (3H, br), 3,34 (3H, br), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
[00806] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (400 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 2-cloro-N-metoxi-N- metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida (470 mg, 1,6 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00807] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,9 Hz), 2,65 (3H, s). <Etapa-3>:(R)-N-(1-(2-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00808] O composto do título é preparado em 72% de rendimento (390 mg, óleo incolor límpido) a partir de 1-(2-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanona (390 mg, 1,6 mmol, Etapa-2) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00809] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, s), 6,90-6,83 (1H, m), 5,00-4,90 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,52 (1H, br), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +. <Etapa-4>:cloridrato de 1-(2-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[00810] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (220 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(2-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (380 mg, 1,0 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00811] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,57 (2H, br s), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,9 Hz), 4,83 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,70-4,60 (1H, m), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz). Amina-36: cloridrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil
[00812] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (1,34 g, sólido branco) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1,60 g, 10,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-3.
[00813] MS (ESI) m/z: 170 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
[00814] A uma solução de hidreto de sódio (0,844 g, 21,1 mmol) em THF (10 mL), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1,61 g, 14,1 mmol) em THF (10 mL) é adicionado a 0 °C e agitado por 5 minutos. Então 6-fluoro-5- metilnicotinato de metil (1,19 g, 7,04 mmol, Etapa-1) em THF (10 mL) é adicionado gota a gota à mistura de reação e agitado a rt por 2 horas. A mistura de reação é diluída com água (30 mL) e agitada durante a noite. Após remoção de THF, a mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M (11 mL). O precipitado branco resultante é coletado por filtração e seco para dar 1,76 g (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco. Esse material é usado para a próxima reação (Etapa-3) sem purificação adicional.
[00815] MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-3>: N-metoxi-N ,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida
[00816] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,16 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-metil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)nicotínico (1,76 g, 7,06 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[00817] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, s), 7,81 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,71-2,57 (2H, m), 2,20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +. <Etapa-4>: 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[00818] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (1,63 g, óleo incolor) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)nicotinamida (2,15 g, 7,36 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00819] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,64 (2H, d, J = 6,5 Hz), 2,72-2,59 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,22 (3H, s). <Etapa-5>: (R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00820] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (1,50 g, óleo incolor) a partir de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanona (1,63 g, 6,59 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00821] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,49 (1H, m), 3,30 (1H, br s), 2,69-2,54 (2H, m), 2,18 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00822] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,44 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6- (3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,5 g, 4,26 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00823] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (2H, br s), 8,08 (1H, s), 7,73 (1H, s), 4,49 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,37 (1H, m), 2,83-2,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 232 é observado. Amina-37: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero; antípoda da Amina-2) <Etapa-1 >: (S)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida
[00824] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (0,79 g, óleo incolor) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanona (0,66 g, 2,81 mmol, Etapa-3 da Amina-2) e (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00825] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 1,84 Hz), 7,44 (1H, s), 4,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,54-4,46 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +. <Etapa-2>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero; antípoda da Amina-2)
[00826] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (0,56 g, sólido branco) a partir de (S)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero; antípoda da Amina-2) (0,79 g, 2,33 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00827] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (2H, br s), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,02 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,444,37 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. Amina-38: (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina
[00828] (6-(4-Fluorofenoxi)piridin-3-il)metanamina (Amina-38) está comercialmente disponível. Amina-39: cloridrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil
[00829] Uma mistura de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (2,40 g, 14,2 mmol, Etapa-1 da Amina-36), 4-fluorofenol (2,39 g, 21,3 mmol), e carbonato de potássio (3,92 g, 28,4 mmol) em DMF (45 mL) é agitada a 90 °C por 3 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é filtrada através de uma placa de Celite e enxaguada com EtOAc (200 mL). O filtrado é lavado com água (200 mL) e salmoura (200 mL), e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com n- hexano/EtOAc (20:1) para dar 3,46 g (93% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00830] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15-7,06 (4H, m), 3,90 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico
[00831] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (2,98 g, sólido branco) a partir de 6-(4-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil (3,46 g, 13,2 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00832] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,18-7,06 (4H, m), 2,40 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +. <Etapa-3>: 6-(4-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[00833] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (3,00 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(4-fluorofenoxi)-5- metilnicotínico (2,50 g, 10,1 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00834] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 7,12 (2H, s), 7,10 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00835] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (2,47 g, sólido branco) a partir de 6-(4-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (3,00 g, 10,3 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00836] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, s), 7,13 (2H, s), 7,10 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1 -(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00837] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (2,67 g, sólido branco) a partir de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (2,47 g, 10,1 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,83 g, 15,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00838] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (2H, s), 7,07 (2H, s), 4,54-4,47 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,36 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00839] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,33 g, um sólido marrom pálido) a partir de (R)-N-(1-(6-(4- fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,67 g, 7,62 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00840] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,51 (3H, br s), 8,02 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,28-7,21 (2H, m), 7,17-7,127 (2H, m), 4,45-4,32 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 230 é observado. Amina-40: cloridrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil
[00841] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,78 g, um óleo marrom pálido) a partir de 3-fluorofenol (994 mg, 8,87 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-39.
[00842] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,41-7,33 (1H, m), 6,97-6,88 (3H, m), 3,91 (3H, s), 2,45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico
[00843] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (1,66 g, sólido branco) a partir de 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil (1,78 g, 6,81 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00844] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43-7,35 (1H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 2,42 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +. <Etapa-3>: 6-(3-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[00845] O composto do título é preparado em 70% de rendimento (1,37 g, sólido branco) a partir de ácido 6-(3-fluorofenoxi)-5-metilnicotínico (1,66 g, 6,71 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00846] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,40-7,33 (1H, m), 6,96-6,88 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00847] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,13 g, sólido branco) a partir de 6-(3-fluorofenoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (1,37 g, 4,72 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00848] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,42-7,35 (1H, m), 6,99-6,89 (3H, m), 2,56 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1 -(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00849] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (1,27 g, amorfo incolor) a partir de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (1,13 g, 4,61 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (838 mg, 6,91 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00850] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,38-7,30 (1H, m), 6,93-6,84 (3H, m), 4,56-4,51 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,35 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00851] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,19 g, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-N-(1-(6-(3- fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,27 g, 3,62 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00852] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (3H, br s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,49-7,41 (1H, m), 7,10-6,94 (3H, m), 4,44-4,38 (1H, m), 2,32 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 230 é observado. Amina-41: cloridrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinato de metil
[00853] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (1,78 g, sólido branco) a partir de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (1,45 g, 8,87 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-39.
[00854] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,79-7,70 (2H, m), 3,93 (3H, s), 2,44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico
[00855] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,67 g, sólido branco) a partir de 5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)nicotinato de metil (1,78 g, 5,70 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00856] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, s), 7,80-7,72 (2H, m), 2,46 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +. <Etapa-3>:N-metoxi-N,5-dimetil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)nicotinamida
[00857] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,14 g, sólido branco) a partir de ácido 5-metil-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotínico (1,67 g, 5,60 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00858] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78-7,70 (2H, m), 3,58 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +. <Etapa-4>:1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3- il)etanona
[00859] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (1,69 g, sólido branco) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)oxi)nicotinamida (2,14 g, 6,27 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00860] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,79-7,70 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00861] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (1,67 g, amorfo incolor) a partir de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)piridin-3-il)etanona (1,69 g, 5,70 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1,04 g, 8,56 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00862] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,75-7,65 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,584,52 (1H, m), 3,36 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,39 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(5-metil-6-((6-(trifluorometil)piridin-3- il)oxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[00863] O composto do título é preparado em 89% de rendimento (1,25 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)oxi)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,69 g, 4,20 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00864] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,46 (3H, br s), 8,08 (1H, s), 8,03-8,99 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 4,50-4,38 (1H, m), 2,38 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 281 é observado. Amina-42: cloridrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotinato de metil
[00865] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (2,83 g, sólido branco) a partir de 4-fluorobenzenotiol (1,89 g, 14,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-39.
[00866] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,49 (2H, m), 7,17-7,09 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilnicotínico
[00867] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,71 g, sólido branco) a partir de 6-((4-fluorofenil)tio)-5- metilnicotinato de metil (2,83 g, 10,2 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00868] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,51 (2H, m), 7,17-7,10 (2H, m), 2,41 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +. <Etapa-3>: 6-((4-fluorofenil)tio)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[00869] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (3,16 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-((4-fluorofenil)tio)-5- metilnicotínico (2,70 g, 10,3 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00870] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,56-7,50 (2H, m), 7,16-7,08 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,39 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +. <Etapa-4>: 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00871] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,71 g, um sólido esbranquiçado) a partir de 6-((4- fluorofenil)tio)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (3,16 g, 10,3 mmol, Etapa- 3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00872] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,57- 7,50 (2H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +. <Etapa-5>: (R)-N-(1 -(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00873] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (2,82 g, sólido branco) a partir de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3- il)etanona (2,71 g, 10,4 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,89 g, 15,6 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00874] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53-7,48 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,14-7,06 (2H, m), 4,56-4,40 (1H, m), 3,33 (1H, br s), 2,36 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00875] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,81 g, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-N-(1-(6-((4- fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,82 g, 7,69 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00876] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,65 (3H, br s), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,57-7,52 (2H, m), 7,29 (2H, t, J = 9,2 Hz), 4,39-4,31 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 246 é observado. Amina-43: cloridrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil
[00877] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (2,22 g, sólido branco) a partir de 4-clorofenol (1,71 g, 13,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-39.
[00878] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,13 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,91 (3H, s), 2,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(4-clorofenoxi)-5-metilnicotínico
[00879] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,11 g, sólido branco) a partir de 6-(4-clorofenoxi)-5- metilnicotinato de metil (2,22 g, 7,99 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00880] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,16 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,41 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +. <Etapa-3>: 6-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[00881] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,50 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(4-clorofenoxi)-5- metilnicotínico (2,11 g, 8,00 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00882] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,57 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00883] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (2,02 g, sólido branco) a partir de 6-(4-clorofenoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (2,50 g, 8,15 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00884] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 2,55 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1 -(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00885] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (2,36 g, sólido branco) a partir de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (2,02 g, 7,72 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 11,6 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00886] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,55-4,47 (1H, m), 3,34 (1H, br s), 2,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00887] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,17 g, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-N-(1-(6-(4- clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,36 g, 6,43 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00888] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, br s), 8,05 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,424,36 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 246 é observado. Amina-44: cloridrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotinato de metil
[00889] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (2,26 g, sólido branco) a partir de 3,4-difluorofenol (1,73 g, 13,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-39.
[00890] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,20 (1H, q, J = 9,3 Hz), 7,06-6,99 (1H, m), 9,626,86 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilnicotínico
[00891] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,21 g, sólido branco) a partir de 6-(3,4-difluorofenoxi)-5- metilnicotinato de metil (2,26 g, 8,09 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00892] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26-7,17 (1H, m), 7,07-7,00 (1H, m), 6,93-6,88 (1H, m), 2,41 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +. <Etapa-3>: 6-(3,4-difluorofenoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[00893] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (2,44 g, óleo amarelo) a partir de ácido 6-(3,4-difluorofenoxi)-5- metilnicotínico (2,21 g, 8,33 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00894] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 19,0, 8,8 Hz), 7,06-7,00 (1H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 309 (M+H) +. <Etapa-4>: 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00895] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (2,00 g, sólido branco) a partir de 6-(3,4-difluorofenoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (2,44 g, 7,91 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00896] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,26-7,17 (1H, m), 7,07-7,7,00 (1H, m), 6,91-6,87 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +. <Etapa-5>: (R)-N-(1 -(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00897] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (2,03 g, sólido branco) a partir de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (2,00 g, 7,60 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,38 g, 11,4 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00898] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 18,7, 8,8 Hz), 7,02-6,95 (1H, m), 6,88-6,83 (1H, m), 4,52-4,48 (1H, m), 3,34 (1H, br s), 2,35 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00899] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,95 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(3,4- difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,03 g, 5,51 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00900] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, br s), 8,05 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 19,4, 9,8 Hz), 7,37-7,30 (1H, m), 7,02-7,96 (1H, m), 4,45-4,37 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 248 é observado. Amina-45: cloridrato de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotinato de metil
[00901] Uma mistura de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (800 mg, 4,73 mmol, Etapa-1 da Amina-36), 4-cloro-1H-pirazol (509 mg, 4,97 mmol), e carbonato de césio (3,08 g, 9,46 mmol) em DMF (16 mL) é agitada a 60 °C por 1 hora. Após resfriamento a rt, a mistura é diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água (100 mLx3). A fase orgânica é filtrada através de sílica gel, e o filtrado é concentrado para dar 1,19 g (>99% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00902] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,43 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,68 (1H, s), 3,97 (3H, s), 2,68 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilnicotínico
[00903] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (904 mg, sólido branco) a partir de 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5- metilnicotinato de metil (1,19 g, 4,7 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00904] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,81 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,99 (1H, s), 2,56 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -. <Etapa-3>:6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida
[00905] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,50 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5- metilnicotínico (1,30 g, 5,47 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00906] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,37 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,64 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[00907] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,30 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 6-(4-cloro-1H- pirazol-1-il)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (1,50 g, 5,34 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00908] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, s), 2,70 (3H, s), 2,65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-5>: (R)-N-(1 -(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00909] O composto do título é preparado em 57% de rendimento (1,08 g, amorfo incolor) a partir de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5- metilpiridin-3-il)etanona (1,30 g, 5,52 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1,00 g, 8,27 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00910] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,29 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,65 (2H, s), 4,65-4,57 (1H, m), 3,42 (1H, d, J = 2,9 Hz)., 2,57 (3H,s), 1,58 (3H, d, J = 8,8 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00911] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (951 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(4-cloro-1H- pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,08 g, 3,17 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00912] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,70 (3H, Br s), 8,60 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,94 (1H, s), 4,58-4,50 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,6), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 220 é observado. Amina-46: cloridrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-2-amina (único enantiômero) <Etapa-1 >: ácido 5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)nicotínico
[00913] Uma mistura de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (2,00 g, 11,8 mmol, Etapa-1 da Amina-36) e 2,2,2-trifluoroetanamina (9,37 g, 95 mmol) em N-metilpirrolidona (24 mL) é agitada a 220 °C por 2,5 horas sob irradiação de micro-ondas. A mistura é diluída com MeOH (30 mL), e solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (15 mL) é adicionado à mistura. Após agitação a 50 °C por 1 hora, a mistura é acidificada por ácido clorídrico 2 M, e extraída com EtOAc/hexano (100 mLx3). A camada orgânica combinada é lavada com água (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é cristalizado a partir de diisopropil éter para dar 884 mg (32%) do composto do título como um sólido rosa pálido.
[00914] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,35-4,21 (2H, m), 2,14 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -. <Etapa-2>:N-metoxi-N,5-dimetil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)nicotinamida
[00915] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,65 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-metil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)nicotínico (1,38 g, 5,89 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00916] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,63 (1H, br s), 4,38-4,27 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etanona
[00917] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (1,27 g, um sólido amarelo pálido) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)nicotinamida (1,65 g, 5,95 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00918] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,81 (1H, br s), 4,42-4,31 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +. <Etapa-4>:(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida(único diastereômero)
[00919] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (1,76 g, amorfo amarelo pálido) a partir de 1-(5-metil-6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etanona (1,27 g, 5,47 mmol, Etapa-3) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1,33 g, 10,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00920] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,52-4,21 (4H, m), 3,30 (1H, br s), 2,15 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 5-(1-aminoetil)-3-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridin-2-amina (único enantiômero)
[00921] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,87 g, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-2-metil-N-(1- (5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,76 g, 5,22 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00922] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,38 (3H, br s), 8,05 (1H, s), 7,70 (1H, br s), 4,34 (3H, br s), 2,17 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +. Amina-47: cloridrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metil
[00923] O composto do título é preparado em 71% de rendimento (2,39 g, um sólido esbranquiçado) a partir de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol (1,93 g, 14,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-45.
[00924] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,73 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 3,98 (3H, s), 2,69 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotínico
[00925] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,35 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 5-metil-6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de metil (2,39 g, 8,38 mmol, Etapa- 1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00926] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,02 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,28 (1H, s), 2,49 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +. <Etapa-3>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida
[00927] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (2,47 g, sólido branco) a partir de ácido 5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)nicotínico (2,35 g, 7,86 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00928] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,67 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,93 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etanona
[00929] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (2,04 g, sólido amarelo) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(4-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)nicotinamida (2,47 g, 7,86 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00930] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,74 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 (1H, s), 2,71 (3H, s), 2,67 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +. <Etapa-5>: (R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00931] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (2,16 g, óleo amarelo) a partir de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etanona (2,00 g, 7,43 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (1,35 g, 11,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00932] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,67-4,59 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,60-1,58 (3H, m), 1,26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[00933] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,74 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(4- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,16 g, 5,77 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00934] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,98 (1H, s), 8,60 (3H, br s), 8,54 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,13 (1H, s), 4,62-4,51 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 254 é observado. Amina-48: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: Uma mistura de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina e 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (21}
[00935] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (2,03 g, 20,2 mmol), DMF (20 mL) e THF (10 mL), é adicionado hidreto de sódio a 60% (0,78 g, 20,2 mmol) a 0 °C cuidadosamente. Após agitação a rt por 1 hora, esta solução é adicionada a uma solução de 3,6-dicloro-4- metilpiridazina (3,00 g, 18,4 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C lentamente. A mistura resultante é agitada a rt por 1 hora. A mistura é vertida sobre água com gelo, e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica é lavada com água (200 mLx2), e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente orgânico, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (9:1) para dar 3,40 g de uma mistura do composto do título (81% de rendimento) como sólido branco.
[00936] MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil e 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil
[00937] Uma mistura de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina e 3-cloro-4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina (3,40 g, 15,0 mmol, Etapa-1), acetato de paládio(II) (0,34 g, 1,50 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,24 g, 3,00 mmol), trietilamina (6,27 mL, 45,0 mmol), DMF (40 mL) e EtOH (20 mL) é agitada a 80 °C sob atmosfera de monóxido de carbono (1 atm) por 20 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é diluída com EtOAc (200 mL). Esta é lavada com água (200 mLx2), e a camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente orgânico, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (8:1-5:1) para dar 2,15 g de 5- metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (54% de rendimento, mais produto polar) como um sólido esbranquiçado e 0,63 g de 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (16% de rendimento, menos produto polar) como óleo amarelo pálido. 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (mais polar)
[00938] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,02 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,36 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +. 4-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (menos polar)
[00939] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,00 (1H, s), 4,99 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico
[00940] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,17 g, um sólido marrom pálido) a partir de 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (1,32 g, 5,00 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00941] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, s), 5,19 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,23 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +. <Etapa-4>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3- carboxamida
[00942] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (1,33 g, sólido branco) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxílico (1,85 g, 4,94 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00943] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,61 (1H, br s), 4,99 (2H, q, J = 8,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,44 (3H, br s), 2,33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +. <Etapa-5>: 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etanona
[00944] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,09 g, sólido amarelo) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxamida (1,33 g, 4,76 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[00945] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, s), 5,04 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. <Etapa-6>: (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00946] O composto do título é preparado em 56% de rendimento (402 mg, óleo marrom) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin- 3-il)etanona (500 mg, 2,14 mmol, Etapa-5) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (388 mg, 3,20 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[00947] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,31 (1H, s), 4,99-4,85 (2H, m), 4,67 (1H, q, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,29 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +. <Etapa-7>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[00948] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (390 mg, amorfo marrom) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (402 mg, 1,19 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00949] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,88 (3H, br s), 7,91 (1H, s), 5,27 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,71-4,63 (1H, m), 2,31 (3H, s), 1,62 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, pureza óptica (HPLC quiral): 99% e.e. Amina-49: cloridrato de 1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
[00950] A uma mistura de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (2,00 g, 13,9 mmol) e carbonato de césio (6,81 g, 20,9 mmol) em DMF (40 mL), é adicionado, gota a gota, trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (3,56 g, 15,3 mmol) a 0 °C. Após agitação a rt por 1 hora, a mistura é vertida sobre água (300 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica separada é lavada com água (200 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (9:1) para dar 3,00 g (95% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00951] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,90 (1H, s), 7,17 (1H, s), 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etil
[00952] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (3,14 g, sólido branco) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (3,00 g, 13,3 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[00953] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,24 (1H, s), 8,00 (1H, s), 4,57-4,42 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico
[00954] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (2,72 g, sólido branco) a partir de 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinato de etil (3,30 g, 12,5 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00955] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 8,09 (1H, s), 4,55 (2H, q, J = 7,6Hz), 2,39 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234 (M-H) -. <Etapa-4>: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
[00956] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,6 g, um sólido esbranquiçado) a partir de ácido 4-metil-5- (2,2,2-trifluoroetoxi)picolínico (1,0 g, 4,3 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[00957] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 1 drop de DMSO-d6 é adicionado) delta 8,14 (1H, s), 7,58 (1H, br s), 4,51 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,32 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +. <Etapa-5>: 4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinaldeído
[00958] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (1,2 g, um sólido marrom pálido) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)picolinamida (1,6 g, 5,8 mmol, Etapa-2) e aluminohidreto de lítio (80 mg, 2,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[00959] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,98 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,85 (1H, s), 4,57 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +. <Etapa-6>: (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metileno)propano-2-sulfinamida
[00960] Uma mistura de 4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)picolinaldeído (1,6 g, 7,3 mmol, Etapa-5), (R)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1,33 g, 11,0 mmol) e tetraetóxido de titânio (2,50 g, 11,0 mmol) em THF (30 mL) passa por refluxo com agitação por 2 horas. Após resfriamento a 0 °C, água (30 mL) e EtOAc (80 mL) são adicionados à mistura, e esta é filtrada através de uma placa de Celite. O filtrado é lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1,14 g (48% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[00961] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,88 (1H, s), 4,53 (2H, q, J = 8,0 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 323 (M+H) +. <Etapa-7>: (R)-2-metil-N-(1 -(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[00962] A uma solução de (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1,1 g, 3,4 mmol, Etapa-6) em DCM (50 mL), é adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de metilmagnésio em THF (0,97 M, 7,0 mL, 6,8 mmol) a -78 °C. Após agitação a -78 °C por 1 h, a reação é extinta com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 mL). A camada aquosa é extraída com DCM (100 mLx2). A camada orgânica combinada é lavada com água (100 mL), e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:3) para dar 1,09 g (94% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
[00963] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,54-4,46 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7,9 Hz), 2,28 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M-H) -. <Etapa-8>: cloridrato de 1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[00964] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,1 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,1 g, 3,3 mmol, Etapa-7) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[00965] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, br s), 8,38 (1H, s), 7,43 (1H, s), 4,95 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,50-4,38 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. Amina-50: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)metanamina <Etapa-1>: (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanol
[00966] A uma solução de 5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (1,70 g, 6,43 mmol, Etapa-2 da Amina-48) em THF (32 mL), é adicionada uma solução de borohidreto de lítio em THF (3 M, 3,22 mL, 9,65 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 4 horas, a reação é extinta com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL). A mistura é filtrada através de uma placa de Celite, e o filtrado é extraído com EtOAc (200 mL). A camada orgânica separada é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (1:2) para dar 1,22 g (85% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00967] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,3 (1H, s), 4,93 (2H, q, J = 8,3 Hz), 4,86 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,31 (3H, s), 1,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +. <Etapa-2>:2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[00968] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,41 g, sólido branco) a partir de (5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metanol (880 mg, 3,96 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00969] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,87 (2H, m), 7,77 7,73(2H, m), 7,30 (1H, s) 5,08 (2H, s), 4,88 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)metanamina
[00970] O composto do título é preparado em 83% de rendimento (854 mg, um sólido esbranquiçado) a partir de 2-((5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,41 g, 4,01 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[00971] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, br s), 7,72 (1H, s), 5,22 (2H, q, J = 9,0 Hz), 4,30-4,24 (2H, m), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. Amina-51: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
[00972] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (0,93 g, óleo amarelo) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotínico (1,00 g, 3,74 mmol, Etapa-1 da Amina-17) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-A1.
[00973] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,93 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,68 (1H, tt, J = 52,0, 5,9 Hz), 5,19 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,84 (2H, t, J = 13,9 Hz), 4,43 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) + . <Etapa-2>: 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
[00974] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,02 g, óleo amarelo) a partir de (5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (930 mg, 3,67 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3.
[00975] MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +. <Etapa-3>: 5-(azidometil)-3-metil-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
[00976] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (770 mg, óleo amarelo) a partir de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridina (1,02 g, 3,75 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[00977] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,00 (1H, tt, J =53,5, 4,4 Hz), 4,75 (2H, dt, J = 11,0, 1,5 Hz), 4,27 (2H, s), 2,24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de (5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metanamina
[00978] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (546 mg, óleo amarelo) a partir de 5-(clorometil)-3-metil-2-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridina (750 mg, 2,70 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-3.
[00979] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,51 (3H, br s), 8,13 (1H, s), 7,82 (1H, s), 6,70 (1H, tt, J =52,0, 5,1 Hz), 4,88 (2H, t, J =13,9 Hz), 3,97 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 253 (M+H) +. Amina-52: cloridrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)metanamina <Etapa-1 >: 2-cloro-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridina
[00980] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (4,14 g, sólido branco) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3,0 g, 20,9 mmol) e trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetil (4,92 g, 23,0 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-49.
[00981] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7,89 (1H, s), 7,14 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,3, 4,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etil
[00982] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (4,24 g, sólido branco) a partir de 2-cloro-5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridina (4,14 g, 19,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[00983] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8,24 (1H, s), 7,99 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 55,0, 4,4 Hz), 4,49-4,32 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +. <Etapa-3>: (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metanol
[00984] Uma mistura de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etil (2,0 g, 8,2 mmol, Etapa-2) e cloreto de cálcio (3,62 g, 32,6 mmol) em THF-EtOH (1:1, 60 mL) é agitada a rt por 30 minutos. Então, a mistura é resfriada a 0 °C e borohidreto de sódio (771 mg, 20,4 mmol) é adicionado porção a porção. Após agitação por 1 dia, a reação é extinta com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 mL), e a camada aquosa é extraída com DCM (200 mLx2). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio, e após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (10:1, e então somente EtOAc) para dar 1,61 g (97% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[00985] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,18 (1H, s), 7,26 (1H, s), 6,41 (1H, tt, J = 54,2, 3,7 Hz), 5,31 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,47-4,37 (4H, m), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+. <Etapa-4>: 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)isoindolino- 1,3-diona
[00986] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (720 mg, sólido branco) a partir de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)metanol (594 mg, 2,92 mmol, Etapa-3) e ftalimida (473 mg, 3,22 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00987] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,91-7,86 (2H, m), 7,78-7,70 (2H, m), 7,12 (1H, s) 6,08 (1H, tt, J = 54,9, 4,5 Hz), 4,93 (2H, s), 4,27-4,17 (2H, m), 2,23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+. <Etapa-5>: cloridrato de (5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)metanamina
[00988] O composto do título é preparado em 61% de rendimento (700 mg, sólido marrom) a partir de 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,61 g, 4,84 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[00989] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (3H, br s), 8,44 (1H,s), 7,61 (1H, s), 6,44 (1H, tt, J = 54,2, 3,2 Hz), 4,53 (2H, td, J = 14,7, 2,9 Hz), 4,15 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+. Amina-53: cloridrato de (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinato de metil
[00990] O composto do título é preparado em 58% de rendimento (2,42 g, sólido branco) a partir de pirazol (2,42 g, 35,5 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-45.
[00991] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,27 (1H, s), 7,78 (1H, s), 6,48 (1H, t, J = 2,2 Hz), 3,97 (3H, s), 2,70 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotínico
[00992] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (1,39 g, sólido branco) a partir de 5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinato de metil (1,51 g, 6,95 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[00993] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,5 (1H, br s), 8,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,58 (1H, s), 2,60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +. <Etapa-3>: (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metanol
[00994] A uma solução de ácido 5-metil-6-(1H-pirazol-1- il)nicotínico (2,20 g, 10,8 mmol, Etapa-2) em THF (50 mL), é adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (2,63 g, 16,2 mmol). Após agitação a rt por 14 horas, a mistura é resfriada a 0 °C, e uma solução de borohidreto de sódio (2,05 g, 54,1 mmol) em água fria (15 mL) é lentamente adicionada. Após agitação a 0 °C por 15 min, ácido clorídrico 2 M (25 mL) é adicionado cuidadosamente. A mistura resultante é vertida sobre solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 mL), e a camada aquosa é extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica separada é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (4:1-2:1) para dar 1,18 g (58% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido.
[00995] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, s), 8,14 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,66 (1H, s), 6,46 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,70 (2H, s), 2,51 (4H, m), MS (ESI) m/z: 190 (M+H) +. <Etapa-4>: 2-((5-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)isoindolino- 1,3-diona
[00996] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,65 g, sólido branco) a partir de (5-metil-6-(1H-pirazol-1- il)piridin-3-il)metanol (800 mg, 3,96 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[00997] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,79-4,78 (2H, m), 7,77-7,72 (4H, m), 6,43 (1H, t, J = 1,8 Hz), 4,87 (2H, s), 2,54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de (5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)metanamina
[00998] O composto do título é preparado em 67% de rendimento (764 mg, sólido branco) a partir de 2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,61 g, 5,06 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[00999] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (3H, br s), 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,81 (1H, s), 6,55 (1H, t, J = 1,8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 189 (M+H) +. Amina-54:cloridrato de(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanamina <Etapa-1 >: (3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)metanol
[001000] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (767 mg, óleo incolor) a partir de ácido 3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzoico (1,18 g, 4,63 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001001] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,43 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26-7,22 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,41 (2H, q, J = 8,1 Hz), 1,71 (1H, t, J = 5,5 Hz). <Etapa-2>: 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)isoindolino-1,3- diona
[001002] O composto do título é preparado em 77% de rendimento (894 mg, sólido branco) a partir de (3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanol (760 mg, 3,16 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001003] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,89-4,73 (2H, m), 7,74 7,71(2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz) 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,36 (2H, q, J = 8,1 Hz). <Etapa-3>:cloridrato de(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)metanamina
[001004] O composto do título é preparado em 89% de rendimento (593 mg, um sólido esbranquiçado) a partir de 2-(3-cloro-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzil)isoindolino-1,3-diona (890 mg, 2,41 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001005] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,47 (3H, br s), 7,68 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,91 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,98 (2H, d, J = 5,1 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 223 é observado. Amina-55: cloridrato de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxilato de metil
[001006] Uma mistura de 5-cloro-6-metilpirazina-2-carboxilato de metil (3,00 g, 16,1 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (32,2 g, 322 mmol) e carbonato de potássio (3,33 g, 24,1 mmol) em DMF (30 mL) é agitada a 60 °C por 2 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é filtrada, e o filtrado é diluído com EtOAc (300 mL). A camada orgânica é lavada com água (100 mLx3) e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo EtOAc para dar 3,91 g (97% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[001007] MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico
[001008] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (2,44 g, sólido branco) a partir de 6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2- carboxilato de metil (3,91 g, 15,6 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001009] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13,36 (1H, br s), 8,67 (1H, s), 5,11 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) -. <Etapa-3>: N-metoxi-N,6-dimetil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazina-2- carboxamida
[001010] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (437 mg, sólido branco) a partir de ácido 6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico (380 mg, 1,61 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001011] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,36 (1H, s), 4,81 (2H, q, J = 8,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,40 (3H, s), 2,56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +. <Etapa-4>: 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona
[001012] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (355 mg, sólido amarelo) a partir de N-metoxi-N,6-dimetil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxamida (430 mg, 1,54 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001013] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, s), 4,84 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. <Etapa-5>: (R)-2-metil-N-(1 -(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001014] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (347 mg, um óleo marrom pálido) a partir de 1-(6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etanona (350 mg, 1,50 mmol, Etapa-4) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (217 mg, 1,79 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001015] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 4,85-4,63 (2H, m), 4,56 (1H, quinteto, J = 6,6 Hz), 4,37-4,34 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001016] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (264 mg, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (340 mg, 1,00 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001017] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (3H, br s), 8,24 (1H, s), 5,15-5,03 (2H, m), 4,59-4,51 (1H, m), 2,50 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 219 é observado. Amina-56: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilnicotínico
[001018] A uma solução agitada de 2,2-difluoropropan-1-ol (1,13 g, 11,7 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,43 g, 12,8 mmol) em DMF (36 mL), é adicionado 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (1,80 g, 10,6 mmol, Etapa-1 da Amina-36). Após agitação a rt por 2 horas, MeOH (30 mL), água (30 mL) e solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (15 mL) são adicionadas à mistura, e a mistura é agitada a rt por 2 horas. Após evaporação de MeOH, a mistura é acidificada por ácido clorídrico 2 M, e o precipitado é coletado por filtração para dar 2,14 g (87%) do composto do título como sólido branco.
[001019] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,64 (2H, t, J = 13,2 Hz), 2,22 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 19,1 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) -. <Etapa-2>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[001020] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (650 mg, sólido branco) a partir de ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)- 5-metilnicotínico (550 mg, 2,38 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001021] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,55 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,58 (3H, s), 3,37 (3H, s), 2,26 (3H, s) 1,76 (3H, t, J = 18,7 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[001022] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (545 mg, sólido branco) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)-N- metoxi-N,5-dimetilnicotinamida (640 mg, 2,33 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001023] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, s), 8,01 (1H, s), 4,58 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,76 (3H, t, J = 18,3 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001024] O composto do título é preparado em 61% de rendimento (481 mg, óleo incolor) a partir de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (545 mg, 2,38 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (346 mg, 2,85 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001025] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,53-4,45 (3H, m), 3,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001026] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (374 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (474 mg, 1,42 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001027] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,61 (3H, br s), 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 4,58 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,40-4,35 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 19,0 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 214 é observado. Amina-57: cloridrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metanamina <Etapa-1>: (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metanol
[001028] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (1,65 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 4-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)picolinato de etil (3,43 g, 13,0 mmol, Etapa-2 da Amina-49) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001029] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,68 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,45 (1H, br s), 2,30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+. <Etapa-2>:2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001030] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (3,10 g, sólido branco) a partir de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metanol (1,33 g, 6,01 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001031] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,90-7,87 (2H, m), 7,75-7,72 (2H, m), 7,15 (1H, s), 4,93 (2H, s), 4,42-4,29 (2H, m), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de (4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metanamina
[001032] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (1,39 g, sólido branco) a partir de 2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metil)isoindolino-1,3-diona (3,10 g, 6,01 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001033] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,44 (3H, br s), 8,41 (1H, s), 7,44 (1H, s), 4,97 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,10 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +. Amina-58: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina <Etapa-1 >: 2-cloro-4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina
[001034] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (3,64 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 6-cloro-4- metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (5,72 g, 50,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-A17.
[001035] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7,87 (1H, s), 7,12 (1H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78-2,59 (2H, m), 2,22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinato de etil
[001036] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (3,92 g, um sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridina (3,64 g, 15,2 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 do Intermediário-A14.
[001037] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8,24 (1H, s), 7,97 (1H, s), 4,49-4,36 (4H, m), 2,78-2,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+. <Etapa-3>: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanol
[001038] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (807 mg, sólido branco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)picolinato de etil (1,0 g, 3,6 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 do Intermediário-A34.
[001039] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,16 (1H, s), 7,26 (1H, s), 5,28 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,30 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,89-2,74 (2H, m), 2,17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+. <Etapa-4>:2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001040] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (800 mg, sólido branco, incluindo subprodutos) a partir de (4- metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanol (270 mg, 1,15 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001041] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, s), 7,90-7,83 (2H, m), 7,8-7,7 (2H, m), 7,13 (1H, s), 4,95 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,7-2,55 (2H, m), 2,21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +. <Etapa-5>: (4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metanamina
[001042] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (133 mg, um óleo marrom pálido) a partir de 2-((4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (300 mg, 0,82 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001043] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89 (2H, s), 2,74-2,59 (2H, m), 2,23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +. Amina-59: cloridrato de 1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolínico
[001044] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (1,70 g, sólido branco) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinato de etil (2,00 g, 8,16 mmol, Etapa-2 da Amina-52) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001045] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,41 (1H, s), 7,93 (1H, s), 6,45 (1H, tt, J = 54,2, 3,3 Hz), 4,58 (2H, td, J = 14,7, 2,9 Hz), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
[001046] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (1,87 g, óleo amarelo) a partir de ácido 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolínico (1,70 g, 7,83 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001047] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,14 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,33 (2H, td, J = 12,8, 3,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +. <Etapa-3>: 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldeído
[001048] O composto do título é preparado em 60% de rendimento (872 mg, um sólido marrom pálido) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-N- metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1,87 g, 7,19 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001049] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,97 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,84 (1H, s), 6,17 (1H, tt, J = 54,6, 4,1 Hz), 4,41 (2H, td, J = 12,9, 3,8 Hz), 2,34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +. <Etapa-4>: (R,E)-N-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida
[001050] O composto do título é preparado em 11% de rendimento (147 mg, óleo incolor) a partir de 5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpicolinaldeído (860 mg, 4,27 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (777 mg, 6,41 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001051] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,87 (1H, s), 6,15 (1H, tt., J = 54,9, 3,1 Hz), 4,37 (1H, td., J = 12,8, 4,1 Hz), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+. <Etapa-5>: (R)-N-(1 -(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001052] O composto do título é preparado em 68% de rendimento (100 mg, óleo incolor) a partir de (R,E)-N-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4- metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140 mg, 0,46 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001053] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, s),7,10 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,51 (1H, quinteto, J = 6,4 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 2,26 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001054] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (94 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4- metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (130mg, 0,41 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001055] 1H -NMR de sal livre (300 MHz, CDCl3) delta 8,07 (1H, s), 7,13 (1H, s), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,0 Hz), 4,26 (2H, td, J = 13,0, 3,9 Hz), 4,11 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+. Amina-60: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)nicotínico
[001056] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (7,29 g, um sólido marrom pálido) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (5,00 g, 26,0 mmol) e 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5,16 g, 39,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[001057] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 52,8, 4,5 Hz), 4,88 (2H, t, J = 12,5 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 286 (M-H) -. <Etapa-2>:5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotinamida
[001058] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (5,46 g, sólido branco) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotínico (4,80 g, 16,7 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001059] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,1, 4,8 Hz), 4,83 (2H, t, J = 12,1 Hz), 3,59 (3H, s), 3,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[001060] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (4,62 g, sólido branco) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotinamida (5,46 g, 16,5 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001061] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,07 (1H, tt, J = 52,7, 4,5 Hz), 4,87 (2H, t, J = 12,1 Hz), 2,60 (3H, s). <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001062] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (5,11 g, sólido branco) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanona (4,62 g, 16,2 mmol, Etapa-3) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,94 g, 24,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001063] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,08 (1H, tt, J = 53,5, 4,9 Hz), 4,77 (2H, t, J = 12,1 Hz), 4,58-4,50 (1H, m), 3,35 (1H, br s), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s). <Etapa-5>:cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[001064] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (3,95 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (5,11 g, 13,1 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001065] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (3H, br s), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,66 (1H, tt, J = 51,6, 5,1 Hz), 4,99 (2H, t, J = 14,3 Hz), 4,48 (1H, q, J = 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 270 é observado. Amina-61: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)nicotínico
[001066] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (6,48 g, sólido branco) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (7,00 g, 36,5 mmol) e 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (8,32 g, 72,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[001067] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,72 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78-2,63 (2H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +. <Etapa-2>:5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)nicotinamida
[001068] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (3,30 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-cloro-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)nicotínico (2,70 g, 10,0 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001069] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,77-2,62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[001070] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,82 g, sólido branco) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6- (3,3,3-trifluoropropoxi)nicotinamida (3,30 g, 10,6 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001071] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77-2,58 (5H, m), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001072] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (2,96 g, sólido branco) a partir de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin- 3-il)etanona (2,80 g, 10,5 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (1,90 g, 15,7 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001073] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,01 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,56-4,48 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,74-2,60 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001074] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (2,30 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (2,96 g, 7,94 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001075] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, br s), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16-8,14 (1H, m), 4,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, quinteto, J = 6,2 Hz), 2,91-2,76 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 252 é observado. Amina-62: cloridrato de 1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolínico
[001076] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,20 g, sólido branco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)picolinato de etil (3,46 g, 13,2 mmol, Etapa-2 da Amina-58) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001077] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1H, s), 8,04 (1H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,0-2,8 (2H, m), 2,28 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-2>: N-metoxi-N,4-dimetil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinamida
[001078] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (2,54 g, sólido branco) a partir de ácido 4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)picolínico (2,20 g, 8,83 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001079] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,30 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,42 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,68 (3H, s), 3,28 (3H, s), 2,95-2,75 (2H, m), 2,20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +. <Etapa-3>: 4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)picolinaldeído
[001080] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (1,79 g, um sólido laranja) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)picolinamida (2,58 g, 8,83 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001081] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9,87 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,82 (1H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,95-2,75 (2H, m), 2,25 (3H, s). <Etapa-4>: (S,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metileno)propano-2-sulfinamida
[001082] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (1,67 g, sólido branco) a partir de 4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)picolinaldeído (1,79 g, 7,68 mmol, Etapa-3) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 11,5 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001083] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,85 (1H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81-2,62 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,28 (9H, s). <Etapa-5>: (S)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001084] O composto do título é preparado em 29% de rendimento (500 mg, óleo incolor) a partir de (S,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(3,3,3- trifluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1,67 g, 4,96 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001085] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,06 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,55-4,45 (1H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,752,58 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. <Etapa-6>: cloridrato de 1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001086] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (456 mg, sólido amorfo) a partir de (S)-2-metil-N-(1-(4-metil-5- (3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (500 mg, 1,42 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001087] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,55 (3H, br s), 8,35 (1H, s), 7,52 (1H, s), 4,55-4,35 (3H, m), 2,95-2,78 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +. Amina-63: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)nicotínico
[001088] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (1,12 g, óleo incolor) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (1,00 g, 5,21 mmol) e 2,2-difluoropropan-1-ol (0,50 g, 5,21 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 do Intermediário-A3.
[001089] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,64 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,80 (3H, t, J = 18,3 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-2>:5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N- metilnicotinamida
[001090] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (5,39 g, óleo amarelo) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2- difluoropropoxi)nicotínico (3,90 g, 15,5 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001091] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,60 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etanona
[001092] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (4,0 g, um óleo amarelo pálido) a partir de 5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-N- metoxi-N-metilnicotinamida (5,39 g, 18,3 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001093] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,63 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,59 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001094] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (3,5 g, óleo amarelo) a partir de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etanona (4,0 g, 10,1 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,91 g, 24,0 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001095] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,58-4,50 (3H, m), 3,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,78 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001096] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (2,45 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-(2,2- difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (3,52 g, 9,92 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001097] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (3H, br s), 8,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,68 (2H, t, J = 12,8 Hz), 4,47 (1H, q, J = 6,6 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. Amina-64: cloridrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 6-cloro-5-metilnicotinato de metil
[001098] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (2,02 g, sólido branco) a partir de ácido 6-cloro-5-metilnicotínico (2,00 g, 11,7 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-3.
[001099] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,95 (3H, s), 2,44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) + . <Etapa-2>: 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinato de metil
[001100] A uma suspensão de pó de zinco (2,49 g, 38,1 mmol) em THF (15 mL), 1,2-dibromoetano (0,21 g, 1,1 mmol) e cloreto de trimetilsilil (0,12 g, 1,1 mmol) são adicionados. Após agitação a rt por 20 minutos, 1,1,1-trifluoro-3-iodopropano (6,10 g, 27,2 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 55 °C por 1 hora para dar uma solução de iodeto de (3,3,3- trifluoropropil)zinco em THF. A uma mistura de 6-cloro-5-metilnicotinato de metil (2,02 g, 10,9 mmol, Etapa-1) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,01 g, 0,87 mmol) em DMF (15 mL), é adicionado o reagente zinco, e a mistura é agitada a 55 °C por 12 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é vertida sobre água (100 mL) e a camada aquosa é extraída com EtOAc (30 mLx2). A camada orgânica combinada é seca sobre sulfato de sódio e, após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com n-hexano/EtOAc (5:1 a somente EtOAc) para dar 2,32 g (86% de rendimento) do composto do título como um sólido laranja.
[001101] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,76-2,62 (2H, m), 2,38 (3H, s) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotínico
[001102] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (935 mg, um sólido marrom pálido) a partir de 5-metil-6-(3,3,3- trifluoropropil)nicotinato de metil (1,00 g, 4,05 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001103] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,82 (1H, s), 8,04 (1H, s), 3,05-3,00 (2H, m), 2,83-2,70 (2H, m), 2,34 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-. <Etapa-4>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida
[001104] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (1,04 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-metil-6-(3,3,3- trifluoropropil)nicotínico (920 mg, 3,95 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001105] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,73 (1H, s), 7,80 (1H, s), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,08-3,02 (2H, m), 2,71-2,62 (2H, m), 2,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 277 (M+H) +. <Etapa-5>: 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etanona
[001106] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (866 mg, um sólido amarelo pálido) a partir de N-metoxi-N,5- dimetil-6-(3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida (1,00 g, 3,62 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001107] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,91 (1H, s), 7,99 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,73-2,64 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +. <Etapa-6>: (R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001108] O composto do título é preparado em 57% de rendimento (700 mg, sólido branco) a partir de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin- 3-il)etanona (850 mg, 3,68 mmol, Etapa-5) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (668 mg, 5,51 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001109] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,35 (1H, s), 7,42 (1H, s), 4,56-4,52 (1H, m), 3,03-3,46 (3H, m), 2,67-2,55 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,54 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +. <Etapa-7>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001110] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (643 mg, um sólido marrom pálido) a partir de (R)-2-metil-N- ((R)-1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (700 mg, 2,08 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001111] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,96 (3H, br s), 8,85 (1H, s), 8,55 (1H, s), 4,64 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,31-3,25 (2H, m), 3,18 (3H, s), 2,89-2,83 (2H, m), 1,60, (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +. Amina-65: cloridrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin- 3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-cloropiridina-2,5-dicarboxilato de dietil
[001112] O composto do título é preparado em 34% de rendimento (486 mg, sólido marrom) a partir de 5,6-dicloronicotinato de etil (2,44 g, 5,54 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001113] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,11 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,54-4,42 (4H, m), 1,57-1,41 (6H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etil
[001114] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (1,25 g, sólido marrom) a partir de 3-cloropiridina-2,5-dicarboxilato de dietil (1,23 g, 4,77 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-52.
[001115] MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de 5-cloro-6-(clorometil)nicotinato de etil
[001116] A uma solução de 5-cloro-6-(hidroximetil)nicotinato de etil (990 mg, 4,59 mmol, Etapa-2) em DCM (20 mL), é adicionado cloreto de tionil (0,80 mL, 9,2 mmol) a 0 °C. Após agitação a rt por 2 horas, o solvente é removido em vácuo para dar 1,20 g (97% de rendimento) do composto do título como óleo marrom.
[001117] MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +. <Etapa-4>: ácido 5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)nicotínico
[001118] A uma mistura de 2,2,2-trifluoroetanol (2,66 g, 26,6 mmol) e carbonato de césio (5,78 g, 17,7 mmol) em DMF (22 mL), é adicionado 5-cloro-6-(clorometil)nicotinato cloridrato de etil (1,20 g, 4,44 mmol). Após agitação a rt por 1 hora, solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (10 mL), água (20 mL) e THF (20 mL) são adicionados à mistura. Após agitação a 60 °C por 2 horas, a mistura é acidificada por ácido clorídrico 2 M (pH 4). O solvente orgânico é removido por evaporação, e a camada aquosa residual é extraída com EtOAc/hexano. A camada orgânica separada é seca sobre sulfato de sódio e, após filtração, o filtrado é concentrado em vácuo para dar 1,19 g (>99%) do composto do título como sólido marrom.
[001119] MS (ESI) m/z: 268 (M-H) -. <Etapa-5>:5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)nicotinamida
[001120] O composto do título é preparado em 65% de rendimento (894 mg, óleo marrom) a partir de ácido 5-cloro-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)nicotínico (1,19 g, 4,41 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001121] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,96 (2H, s), 4,50 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,58 (3H, s), 3,40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +. <Etapa-6>: 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona
[001122] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (728 mg, óleo marrom) a partir de 5-cloro-N-metoxi-N-metil-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)nicotinamida (890 mg, 2,85 mmol, Etapa-5) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001123] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,98 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 8,5 Hz), 2,65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +. <Etapa-7>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3- il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001124] O composto do título é preparado em 82% de rendimento (827 mg, óleo amarelo) a partir de 1-(5-cloro-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etanona (720 mg, 2,69 mmol, Etapa-6) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (489 mg, 4,04 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001125] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,91 (2H, s), 4,64-4,56 (1H, m), 4,01 (2H, q, J = 8,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+. <Etapa-8>: cloridrato de 1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin- 3-il)etanamina (único enantiômero)
[001126] O composto do título é preparado em 82% de rendimento (614 mg, um sólido marrom pálido) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (820 mg, 2,20 mmol, Etapa-7) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001127] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,67 (4H, m), 8,20 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,85 (2H, s), 4,58-4,50 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 9,3 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+. Amina-66: cloridrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina <Etapa-1>: 4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzoato de metil
[001128] A uma solução agitada de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metil (1,5 g, 9,0 mmol), 2,2-difluoroetanol (0,90 g, 10,8 mmol), trifenilfosfina (3,6 g, 13,5 mmol) em THF (40 mL), é adicionado, gota a gota, azodicarboxilato de dietil (4,9 mL, 10,8 mmol, 40% solução em tolueno) a 0 °C. A mistura é agitada a rt por 30 minutos. Então, a mistura de reação é agitada a 60 °C por 2 horas. Após resfriamento a rt, a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com n-hexano/EtOAc (18:1) para dar 1,9 g (90% de rendimento) do composto do título como sólido branco.
[001129] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,90-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, tt, J = 54,9, 4,4 Hz), 4,24 (2H, td, J = 12,5, 3,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,27 (3H, s). <Etapa-2>: (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanol
[001130] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (712 mg, óleo incolor) a partir de 4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilbenzoato de metil (750 mg, 3,3 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001131] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,18-7,15 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 4,61 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,19 (2H, td, J = 13,0, 4,2 Hz), 2,25 (3H, s) (um sinal devido a OH não é observado). <Etapa-3>: 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenzeno
[001132] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,75 g, óleo incolor) a partir de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3- metilfenil)metanol (1,60 g, 7,91 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-3. <Etapa-4>: 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilbenzeno
[001133] O composto do título é preparado em 39% de rendimento (700 mg, óleo incolor) a partir de 4-(clorometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2- metilbenzeno (1,75 g, 7,93 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-3.
[001134] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,13-7,11 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 55,3, 4,0 Hz), 4,25 (2H, s), 4,19 (2H, td, J = 13,2, 4,4 Hz), 2,25 (3H, s). <Etapa-5>: cloridrato de (4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)metanamina
[001135] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (688 mg, sólido branco) a partir de 4-(azidometil)-1-(2,2-difluoroetoxi)-2- metilbenzeno (695 mg, 3,06 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-3.
[001136] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,30 (2H, br s), 7,30 7,28 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,2, 3,4 Hz), 4,33 (2H, td, J = 14,7, 3,7 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,18 (3H, s), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 185 é observado. Amina-67: cloridrato de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)metanamina <Etapa-1>: (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metanol
[001137] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,90 g, sólido branco) a partir de ácido 6-metil-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico (2,00 g, 8,47 mmol, Etapa-2 da Amina- 55) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001138] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,07 (1H, s), 5,50 5,42 (1H, m), 5,02 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +. <Etapa-2>:2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001139] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (1,54 g, sólido branco) a partir de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)metanol (1,00 g, 4,50 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001140] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,90-7,84 (2H, m), 7,80-7,65 (2H, m), 4,95 (2H, s), 4,73 (2H, q, J = 8,8 Hz), 2,45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +. <Etapa-3>: cloridrato de (6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2- il)metanamina
[001141] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (979 mg, sólido branco) a partir de 2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin- 2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,54 g, 4,38 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001142] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, br s), 8,26 (1H, s), 5,09 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,12 (2H, d, J = 5,1 Hz ), 2,50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. Amina-68: cloridrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: N-metoxi-N,5-dimetil-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida
[001143] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,14 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-metil-6-(1H-pirazol-1- il)nicotínico (930 mg, 4,58 mmol, Etapa-2 da Amina-53) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001144] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,48 (1H, t, J = 1,8 Hz), 3,59 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etanona
[001145] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (928 mg, um incolor) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(1H- pirazol-1-il)nicotinamida (1,14 g, 4,63 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001146] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,49 (1H, t, J = 2,2 Hz), 2,71 (3H, s), 2,65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) + . <Etapa-3>:(R)-2-metil-N-(1 -(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001147] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (1,11 g, óleo incolor) a partir de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etanona (920 mg, 4,57 mmol, Etapa-2) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (665 mg, 5,49 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001148] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,45 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,65-4,57 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,57 (3H, s), 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de 1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001149] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (805 mg, um sólido esbranquiçado) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6- (1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,11 g, 3,62 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001150] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,93 (3H, br s), 8,55 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, s), 7,81 (1H, s), 6,55 (1H, s), 4,52 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,49 (3H, s), 1,61 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +. Amina-69:cloridrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: N-metoxi-N,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
[001151] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (8,16 g, óleo incolor) a partir de ácido 3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (7,00 g, 29,9 mmol, Etapa-1 da Amina-34) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-1.
[001152] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,65-7,55 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,39 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,39 (3H, s), 2,28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanona
[001153] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (6,55 g, sólido branco) a partir de N-metoxi-N,3-dimetil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzamida (8,16 g, 29,4 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001154] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,82 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,81 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,57 (3H, s), 2,31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +. <Etapa-3>:(R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001155] O composto do título é preparado em 64% de rendimento (6,05 g, óleo incolor) a partir de 1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanona (6,55 g, 28,2 mmol, Etapa-2) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (5,13 g, 42,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001156] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,16 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,52-4,45 (1H, m), 4,33 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,26 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +. <Etapa-4>:cloridrato de 1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[001157] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (4,58 g, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero) (6,05 g, 17,9 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001158] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,40 (3H, br s), 7,33 (1H, s), 7,32 (1H, d, J =6,6 Hz), 7,09 (1H, d, J =8,8 Hz), 4,75 (2H, q, J =8,8 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 2,17 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: íon positivo de um sinal de fragmento 217 é observado. Amina-70: cloridrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilnicotínico
[001159] O composto do título é preparado em 78% de rendimento (3,8 g, sólido branco) a partir de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (4,00 g, 23,7 mmol, Etapa-1 da Amina-36) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-36.
[001160] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,18 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,17 (3H, s), 1,351,20 (1H, m), 0,60-0,46 (2H, m), 0,45-0,28 (2H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-. <Etapa-2>: 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[001161] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (4,52 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilnicotínico (3,82 g, 18,4 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001162] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, s), 7,79 (1H, s), 4,20 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,57 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,381,22 (1H, m), 0,62-0,56 (2H, m), 0,38-0,33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[001163] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (3,18 g, sólido branco) a partir de 6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (4,52 g, 18,1 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001164] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, s), 7,94 (1H, s), 4,23 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,54 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,34-1,25 (1H, m), 0,63-0,57 (2H, m), 0,39-0,34 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001165] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (4,10 g, óleo incolor) a partir de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (3,18 g, 15,5 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,82 g, 23,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001166] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 7,36 (1H, s), 4,50-4,44 (1H, m), 4,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (1H, br s), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,28-1,20 (1H, m), 1,22 (9H, s), 0,61-0,54 (2H, m), 0,36-0,31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001167] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (2,52 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,10 g, 13,2 mmol, Etapa- 4, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina- 1.
[001168] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (3H, br s), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 4,38-4,29 (1H, m), 4,11 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,15 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,29-1,16 (1H, m), 0,57-0,48 (2H, m), 0,33-0,27 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +. Amina-71:1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilnicotínico
[001169] O composto do título é preparado em 69% de rendimento (4,26 g, sólido branco) a partir de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (4,00 g, 23,7 mmol, Etapa-1 da Amina-36) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-36.
[001170] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) delta 8,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 8,0, 5,1 Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,43 (2H, s), 2,24 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-. <Etapa-2>: 6-((4-fluorobenzil)oxi)-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[001171] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (2,80 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-((4-fluorobenzil)oxi)-5- metilnicotínico (2,00 g, 7,66 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001172] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,42 (2H, s), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanona
[001173] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (1,94 g, sólido branco) a partir de 6-((4-fluorobenzil)oxi)-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (2,80 g, 9,2 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001174] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,47-4,42 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,45 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,26 (3H, s). <Etapa-4>: (R)-N-( 1 -(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001175] O composto do título é preparado em 79% de rendimento (2,15 g, sólido branco) a partir de 1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3- il)etanona (1,94 g, 7,48 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,36 g, 11,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001176] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46-7,41 (3H, m), 7,06 (2H, t, J = 8,8 Hz), 5,36 (2H, s), 4,54-4,46 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,23 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +. <Etapa-5>:1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[001177] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (1,16 g, óleo incolor) a partir de (R)-N-(1-(6-((4-fluorobenzil)oxi)-5- metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,14 g, 5,87 mmol, Etapa- 4, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina- 1.
[001178] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46-7,41 (3H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 5,35 (2H, s), 4,10 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 6,6 Hz). Amina-72: cloridrato de 1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 2-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 2-cloro-4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina
[001179] O composto do título é preparado em 89% de rendimento (7,97 g, sólido amarelo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (5,00 g, 34,8 mmol) e 1,1,2,2-tetrafluoro-3-iodopropano (16,9 g, 69,7 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-49.
[001180] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 7,16 (1H, s), 6,02 (1H, tt, J = 53,1, 4,0 Hz), 4,43 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +. <Etapa-2>: 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinato de etil
[001181] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (5,55 g, sólido branco) a partir de 2-cloro-4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridina (5,39 g, 20,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001182] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,26 (1H, s), 8,00 (1H, s), 6,04 (1H, tt, J = 53,1, 4,0 Hz), 4,60-4,35 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), MS (ESI) m/z: 296 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolínico
[001183] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (1,27 g, sólido branco) a partir de 4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)picolinato de etil (1,50 g, 5,08 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001184] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,43 (1H, s), 7,92 (1H, s), 6,71 (1H, tt, J = 51,6, 5,5 Hz), 4,86 (2H, t, J = 13,0 Hz), 2,24 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +. <Etapa-4>:N-metoxi-N,4-dimetil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)picolinamida
[001185] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (1,36 g, sólido branco) a partir de ácido 4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)picolínico (1,27 g, 4,75 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001186] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,14 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 52,9, 4,2 Hz), 4,51 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,77 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +. <Etapa-5>: 4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinaldeído
[001187] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,20 g, sólido amarelo) a partir de N-metoxi-N,4-dimetil-5- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)picolinamida (1,36 g, 4,38 mmol, Etapa-4) e aluminohidreto de lítio (83 mg, 2,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001188] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 10,0 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 52,9, 4,0 Hz), 4,58 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-6>:(R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida
[001189] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (1,38 g, sólido amarelo pálido) a partir de 4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)picolinaldeído (1,20 g, 4,79 mmol, Etapa-5) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (872 mg, 7,19 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001190] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,88 (1H, s), 6,05 (1H, tt, J = 53,1, 3,9 Hz), 4,55 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +. <Etapa-7>:(R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida(único diastereômero)
[001191] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (1,16 g, óleo incolor) a partir de (R,E)-2-metil-N-((4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)metileno)propano-2-sulfinamida (1,16 g, 3,13 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001192] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, s), 7,11 (1H, s), 6,04 (1H, tt, J = 53,1, 4,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,52 (1H, quinteto, J = 6,6 Hz), 4,43 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,25 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +. <Etapa-8>:cloridrato de 1-(4-metil-5-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etanamina (único enantiômero)
[001193] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (976 mg, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(4-metil-5- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)propano-2-sulfinamida (1,16 g, 3,13 mmol, Etapa-7, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001194] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,36 (3H, br s), 8,38 (1H, s), 7,41 (1H, s), 6,72 (1H, tt, J = 51,9, 5,5 Hz), 4,79 (2H, t, J = 13,0 Hz), 4,50-4,36 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +. Amina-73: cloridrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridina
[001195] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (3,57 g, óleo incolor) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) e (bromometil)ciclopropano (3,39 g, 25,1 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-49.
[001196] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, s), 7,10 (1H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (3H, s), 1,37-1,22 (1H, m), 0,72-0,62 (2H, m), 0,43-0,33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 198 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinato de etil
[001197] O composto do título é preparado em 52% de rendimento (2,21 g, sólido branco) a partir de 2-cloro-5-(ciclopropilmetoxi)-4- metilpiridina (3,57 g, 18,1 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001198] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,21 (1H, s), 7,95 (1H, s), 4,44 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,99 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,39-1,23 (1H, m), 0,72-0,63 (2H, m), 0,45-0,36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolínico
[001199] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,04 g, sólido branco) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)-4- metilpicolinato de etil (1,08 g, 4,59 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001200] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,31 (1H, s), 8,05 (1H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,65-0,56 (2H, m), 0,42-0,31 (2H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +. <Etapa-4>: 5-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
[001201] O composto do título é preparado em 50% de rendimento (622 mg, óleo incolor) a partir de ácido 5-(ciclopropilmetoxi)-4- metilpicolínico (1,04 g, 5,01 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001202] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, s), 7,56 (1H, s), 3,96 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,411,24 (1H, m), 0,73-0,62 (2H, m), 0,50-0,31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. <Etapa-5>: 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinaldeído
[001203] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (495 mg, sólido laranja pálido) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)- N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (622 mg, 2,49 mmol, Etapa-4) e aluminohidreto de lítio (47 mg, 1,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001204] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,95 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,81 (1H, s), 4,04 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,44-1,21 (1H, m), 0,75-0,60 (2H, m), 0,51-0,36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 192 (M+H) +. <Etapa-6>: (R,E)-N-((5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metileno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida
[001205] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (688 mg, óleo amarelo) a partir de 5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpicolinaldeído (495 mg, 2,59 mmol, Etapa-5) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (471 mg, 3,88 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001206] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,83 (1H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,32 (3H, s), 1,41-1,22 (1H, m), 1,28 (9H, s), 0,75-0,61 (2H, m), 0,47-0,35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +. <Etapa-7>: (R)-N-(1 -(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001207] O composto do título é preparado em 67% de rendimento (485 mg, óleo incolor) a partir de (R,E)-N-((5-(ciclopropilmetoxi)-4- metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (688 mg, 2,34 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001208] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,04 (1H, s), 7,06 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, quinteto, J = 6,2 Hz), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,23 (1H, m), 1,25 (9H, s), 0,71-0,58 (2H, m), 0,42-0,30 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +. <Etapa-8>: cloridrato de 1-(5-(ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001209] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (384 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5- (ciclopropilmetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (485 mg, 1,56 mmol, Etapa-7) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001210] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,32 (3H, br s), 8,23 (1H, s), 7,37 (1H, s), 4,52-4,38 (1H, m), 3,99 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,32-1,20 (1H, m), 0,65-0,51 (2H, m), 0,41-0,29 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +. Amina-74: 1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)nicotínico
[001211] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (4,65 g, sólido branco) a partir de ácido 5,6-dicloronicotínico (4,00 g, 20,8 mmol) e ciclopropilmetanol (2,25 g, 31,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[001212] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,38-1,20 (1H, m), 0,63-0,54 (2H, m), 0,42-0,34 (2H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 226 (M-H) -. <Etapa-2>: 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
[001213] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (1,21 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)nicotínico (1,20 g, 5,27 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001214] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,59 (3H, s), 3,38 (3H, s), 1,43-1,29 (1H, m), 0,72-0,57 (2H, m), 0,48-0,35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 271 (M+H) +. <Etapa-3>: 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanona
[001215] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (923 mg, sólido branco) a partir de 5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)-N-metoxi-N- metilnicotinamida (1,21 g, 4,46 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001216] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,32 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,57 (3H, s), 1,44-1,23 (1H, m), 0,71-0,54 (2H, m), 0,50-0,35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +. <Etapa-4>: (R)-N-(1 -(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001217] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (1,22 g, óleo incolor) a partir de 1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3- il)etanona (923 mg, 4,09 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (744 mg, 6,14 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001218] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,58-4,43 (1H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-1,25 (1H, m), 1,23 (9H, s), 0,68-0,57 (2H, m), 0,43-0,33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +. <Etapa-5>:1-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[001219] O composto do título é preparado em 62% de rendimento (517 mg, óleo amarelo) a partir de (R)-N-(1-(5-cloro-6- (ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,22 g, 3,70 mmol, Etapa-4, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa- 5 da Amina-1.
[001220] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,45 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,42-1,19 (1H, m), 0,64-0,51 (2H, m), 0,45- 0,28 (2H, m) (um sinal devido a NH2 não é observado), MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +. Amina-75: cloridrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: ácido 6-ciclobutoxi-5-metilnicotínico
[001221] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (1,18 g, sólido branco) a partir de ácido 6-fluoro-5-metilnicotínico (1,00 g, 6,45 mmol) e ciclobutanol (837 mg, 11,6 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-1.
[001222] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, s), 7,97 (1H, s), 5,21 (1H, quinteto, J = 7,3 Hz), 2,48-2,35 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,15-1,99 (2H, m), 1,84-1,57 (2H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +. <Etapa-2>: 6-ciclobutoxi-N-metoxi-N,5-dimetilnicotinamida
[001223] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (1,24 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-ciclobutoxi-5-metilnicotínico (1,10 g, 5,31 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001224] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,43 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,26 (1H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,59 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,55-2,40 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,22-2,05 (2H, m), 1,90-1,55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +. <Etapa-3>: 1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanona
[001225] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,03 g, óleo amarelo) a partir de 6-ciclobutoxi-N-metoxi-N,5- dimetilnicotinamida (1,24 g, 4,94 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001226] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,29 (1H, quinteto, J = 7,7 Hz), 2,58-2,43 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,27-2,09 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,93-1,62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +. <Etapa-4>:(R)-N-(1 -(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001227] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (1,17 g, óleo incolor) a partir de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanona (1,03 g, 5,00 mmol, Etapa-3) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (909 mg, 7,50 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001228] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,19 (1H, quinteto, J = 7,5 Hz), 4,52-4,40 (1H, m), 3,31 (1H, br s), 2,53-2,38 (2H, m), 2,21-2,05 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,89-1,55 (2H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +. <Etapa-5>: cloridrato de 1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[001229] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (939 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-ciclobutoxi-5- metilpiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,17 g, 3,78 mmol, Etapa- 4, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina- 1.
[001230] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,59 (3H, br s), 8,07 (1H, s), 7,76 (1H, s), 5,15 (1H, quinteto, J = 7,3 Hz), 4,38-4,24 (1H, m), 2,50-2,23 (2H, m), 2,18-1,94 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,85-1,60 (2H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +. Amina-76: cloridrato de 1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-cloro-5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridina
[001231] O composto do título é preparado em 98% de rendimento (4,52 g, óleo amarelo pálido) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (3,00 g, 20,9 mmol) e trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropil (11,9 g, 52,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-49.
[001232] 1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7,88 (1H, s), 7,14 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 11,2 Hz), 2,27 (3H, s), 1,80 (3H, t, J = 18,5 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinato de etil
[001233] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (5,35 g, sólido amarelo pálido) a partir de 2-cloro-5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridina (4,99 g, 22,5 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001234] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, s), 7,99 (1H, s), 4,46 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolínico
[001235] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (1,72 g, sólido branco) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinato de etil (2,00 g, 7,71 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001236] 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8,40 (1H, s), 7,93 (1H, s), 4,56 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,26 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 19,1 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +. <Etapa-4>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
[001237] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (1,25 g, sólido branco) a partir de ácido 5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpicolínico (1,30 g, 5,62 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001238] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,58 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,31 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +. <Etapa-5>: 5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpicolinaldeído
[001239] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,01 g, sólido laranja pálido) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)- N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida (1,25 g, 4,57 mmol, Etapa-4) e aluminohidreto de lítio (87 mg, 2,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001240] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,97 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,84 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,35 (3H, s), 1,83 (3H, t, J = 18,7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +. <Etapa-6>:(R,E)-N-((5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[001241] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (1,10 g, sólido amarelo pálido) a partir de 5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpicolinaldeído (1,01 g, 4,68 mmol, Etapa-5) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (851 mg, 7,02 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001242] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,34 (3H, s), 1,82 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +. <Etapa-7>: (R)-N-(1 -(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001243] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (1,07 g, óleo incolor) a partir de (R,E)-N-((5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,10 g, 3,45 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001244] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,06 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,64 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,51 (1H, quinteto, J = 6,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,26 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 18,7 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +. <Etapa-8>: cloridrato de 1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001245] O composto do título é preparado em 99% de rendimento (841 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (1,07 g, 3,19 mmol, Etapa-7) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001246] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,47 (3H, br s), 8,35 (1H, s), 7,46 (1H, s), 4,58-4,35 (1H, m), 4,48 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,25 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +. Amina-77:cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: Uma mistura de 6-cloro-4-metil-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina e 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina (ca 1,5:1)
[001247] O composto do título é preparado em 85% de rendimento (5,42 g, óleo incolor) a partir de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (4,00 g, 24,5 mmol) e 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (3,56 g, 27,0 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-48.
[001248] MS (ESI) m/z: 259 (M+H) +. <Etapa-2>:5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3- carboxilato de etil
[001249] O composto do título é preparado em 27% de rendimento (1,66 g, sólido amarelo) a partir de uma mistura de 6-cloro-4-metil-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina e 3-cloro-4-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina (ca 1,5:1) (5,40 g, 20,9 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001250] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,99 (1H, s), 6,02 (1H, tt, J = 53,1, 3,7 Hz), 5,04 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,34 (1H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+. <Etapa-3>: ácido 5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazina-3- carboxílico
[001251] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,70 g, sólido laranja pálido) a partir de 5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxilato de etil (1,60 g, 5,40 mmol, Etapa- 2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001252] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,09 (1H, s), 6,76 (1H, tt, J = 51,9, 5,1 Hz), 5,14 (2H, t, 13,2 Hz), 2,29 (3H, s) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -. <Etapa-4>:N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida
[001253] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,80 g, sólido branco) a partir de ácido 5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxílico (1,40 g, 5,22 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001254] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,27 (1H, s), 6,01 (1H, tt, J = 52,7, 3,7 Hz), 5,00 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,42(1H, br s), 2,31(1H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +. <Etapa-5>:1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3- il)etanona
[001255] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (1,23 g, sólido branco) a partir de N-metoxi-N,5-dimetil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazina-3-carboxamida (1,60 g, 5,14 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001256] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,96 (1H, s), 6,01(1H, tt, J =52,7, 4,4 Hz), 5,05 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +. <Etapa-6>:(R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida(único diastereômero)
[001257] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (1,14 g, óleo amarelo) a partir de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanona (1,22 g, 4,61 mmol, Etapa-5) e (R)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (839 mg, 6,92 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001258] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,31 (1H, s), 6,00 (1H, tt, J = 52,7, 4,4 Hz), 2,05 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,67(1H, quinteto, J = 5,9 Hz), 4,60 (1H, br s), 2,28 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +. <Etapa-7>:cloridrato de 1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etanamina (único enantiômero)
[001259] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (967 mg, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(5-metil-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)propano-2-sulfinamida (1,10 g, 2,96 mmol, Etapa-6, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001260] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,83 (3H, br s), 7,84 (1H, s), 6,78 (1H, tt, J =51,2, 5,9 Hz), 5,07 (2H, t, J = 13,2 Hz), 4,61 (1H, quinteto, J = 5,9 Hz), 2,26 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +. Amina-78: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: Uma mistura de 6-cloro-3-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridazina e 3-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridazina (ca 2:1 p/p)
[001261] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (5,19 g, óleo incolor) a partir de 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (5,00 g, 30,7 mmol) e 2,2-difluoropropan-1-ol (3,54 g, 36,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-48.
[001262] MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +. <Etapa-2>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazina-3-carboxilato de etil
[001263] O composto do título é preparado em 27% de rendimento (1,60 g, sólido amarelo) a partir de uma mistura de 6-cloro-3-(2,2- difluoropropoxi)-4-metilpiridazina e 3-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)-4- metilpiridazina (ca 2:1 p/p) (5,0 g, 22,5 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001264] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, s), 4,78 (2H, t, J = 11,7 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,34 (3H, s), 1,78 (3H, t, J = 19,0 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazina-3- carboxílico
[001265] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,55 g, sólido laranja pálido) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)- 5-metilpiridazina-3-carboxilato de etil (1,62 g, 6,19 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001266] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,01 (1H, s), 4,84 (2H, t, J = 13,2 Hz), 3,17 (3H, s), 1,80 (3H, t, J = 19,8 Hz) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 231 (M-H) -. <Etapa-4>: 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5-dimetilpiridazina-3- carboxamida
[001267] O composto do título é preparado em 73% de rendimento (1,30 g, sólido branco) a partir de ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilpiridazina-3-carboxílico (1,50 g, 6,46 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001268] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,57 (1H, br s), 4,75 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,43 (3H, br s), 2,32 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 276 (M+H) +. <Etapa-5>: 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etanona
[001269] O composto do título é preparado em 82% de rendimento (862 mg, sólido branco) a partir de 6-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,5- dimetilpiridazina-3-carboxamida (1,25 g, 4,54 mmol, Etapa-4) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001270] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 11,7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,34(3H, s), 1,80 (3H, t, J = 19,0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +. <Etapa-6>: (R)-N-(1 -(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001271] O composto do título é preparado em 74% de rendimento (928 mg, sólido amarelo) a partir de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilpiridazin-3-il)etanona (860 mg, 3,74 mmol, Etapa-5) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (679 mg, 5,60 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001272] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,28 (1H, s), 4,72-4,63 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz) 1,26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H) +. <Etapa-7>: cloridrato de 1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3- il)etanamina (único enantiômero)
[001273] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (750 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(6-(2,2- difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (920 mg, 2,74 mmol, Etapa-6, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001274] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (3H, br s), 7,80 (1H, s), 4,76 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,61 (1H, m), 2,25 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 19,8 Hz), 1,55 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+. Amina-79: cloridrato de 1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridina
[001275] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (3,38 g, sólido branco) a partir de 6-cloro-4-metilpiridin-3-ol (2,00 g, 13,9 mmol) e 1-(clorometil)-4-fluorobenzeno (3,22 g, 22,3 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-49.
[001276] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, s), 7,44-7,35 (2H, m), 7,18-7,05 (3H, m), 5,09 (2H, s), 2,25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +. <Etapa-2>: 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolinato de etil
[001277] O composto do título é preparado em 59% de rendimento (2,31 g, sólido branco) a partir de 2-cloro-5-((4-fluorobenzil)oxi)-4- metilpiridina (3,38 g, 13,4 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-48.
[001278] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,31 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,49-7,38 (2H, m), 7,17-7,04 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 290 (M+H) +. <Etapa-3>: ácido 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolínico
[001279] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (934 mg, sólido branco) a partir de 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolinato de etil (1,11 g, 3,83 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001280] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,42 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,59-7,51 (2H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 5,35 (2H, s), 2,26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +. <Etapa-4>: 5-((4-fluorobenzil)oxi)-N-metoxi-N,4-dimetilpicolinamida
[001281] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,32 g, óleo incolor) a partir de ácido 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4- metilpicolínico (897 mg, 3,43 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001282] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,19 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,49-7,38 (2H, m), 7,15-7,05 (2H, m), 5,18 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +. <Etapa-5>: 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpicolinaldeído
[001283] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (1,03 g, sólido vermelho pálido) a partir de 5-((4-fluorobenzil)oxi)-N-metoxi- N,4-dimetilpicolinamida (1,32 g, 4,33 mmol, Etapa-4) e aluminohidreto de lítio (82 mg, 2,2 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-3.
[001284] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9,95 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,51-7,35 (2H, m), 7,19-7,05 (2H, m), 5,25 (2H, s), 2,33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +. <Etapa-6>:(R,E)-N-((5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2- il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[001285] O composto do título é preparado em 67% de rendimento (972 mg, sólido amarelo pálido) a partir de 5-((4-fluorobenzil)oxi)-4- metilpicolinaldeído (1,03 g, 4,19 mmol, Etapa-5) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (762 mg, 6,29 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-6 da Amina-49.
[001286] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,60 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,46-7,38 (2H, m), 7,15-7,03 (2H, m), 5,22 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +. <Etapa-7>: (R)-N-(1 -(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001287] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (934 mg, óleo incolor) a partir de (R,E)-N-((5-((4-fluorobenzil)oxi)-4- metilpiridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (972 mg, 2,79 mmol, Etapa-6) em uma maneira semelhante à Etapa-7 da Amina-49.
[001288] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, s), 7,45-7,34 (2H, m), 7,18-7,02 (3H, m), 5,10 (2H, s), 4,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,51 (1H, quinteto, J = 6,2 Hz), 2,26 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +. <Etapa-8>: cloridrato de 1-(5-((4-fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2- il)etanamina (único enantiômero)
[001289] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (788 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(5-((4- fluorobenzil)oxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero) (934 mg, 2,56 mmol, Etapa-7) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001290] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (3H, br s), 8,37 (1H, s), 7,61-7,44 (3H, m), 7,32-7,18 (2H, m), 5,29 (2H, s), 2,27 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +. Amina-80: cloridrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1 >: N-metoxi-N,3-dimetil-4-(trifluorometoxi)benzamida
[001291] O composto do título é preparado em 86% de rendimento (1,23 g, óleo incolor) a partir de ácido 3-metil-4-(trifluorometoxi)benzoico (1,20 g, 5,45 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001292] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,61 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 3,57 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264(M+H) +. <Etapa-2>: 1 -(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona
[001293] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,13 g, óleo incolor) a partir de N-metoxi-N,3-dimetil-4- (trifluorometoxi)benzamida (1,20 g, 4,56 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001294] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,87 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,37 (3H, s). <Etapa-3>:(R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001295] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (971 mg, óleo incolor) a partir de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (1,00 g, 4,58 mmol, Etapa-2) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (833 mg, 6,88 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001296] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,21-7,18 (3H, m), 4,55 4,47 (1H, m), 3,37 (1H, br s), 2,31 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +. <Etapa-4>: cloridrato de 1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[001297] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (700 mg, sólido branco) a partir de (R)-2-metil-N-(1-(3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (970 mg, 3,00 mmol, Etapa- 3, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina- 1.
[001298] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (3H, br s), 7,56 7,39 (3H, m), 4,42-4,40 (1H, m), 2,30 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +. Amina-81:cloridrato de 1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilfenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoato de metil
[001299] O composto do título é preparado em 76% de rendimento (2,09 g, sólido branco) a partir de 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metil (1,86 g, 11,2 mmol) e trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropil (6,37 g, 27,9 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-10.
[001300] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,92-7,85 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,16 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoico
[001301] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (967 mg, sólido branco) a partir de 4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilbenzoato de metil (1,08 g, 4,42 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa- 2 da Amina-15.
[001302] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 12,67 (1H, br s), 7,80-7,76 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,21 (3H, s), 1,77 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +. <Etapa-3>: 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,3-dimetilbenzamida
[001303] O composto do título é preparado em 66% de rendimento (669 mg, óleo incolor) a partir de ácido 4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilbenzoico (850 mg, 3,69 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001304] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,60-7,57 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,14 (2H, t, J = 11,4 Hz), 3,56 (3H, s), 3,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 18,7 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etanona
[001305] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (539 mg, óleo amarelo) a partir de 4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N,3- dimetilbenzamida (669 mg, 2,45 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001306] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,86-7,80 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,81 (3H, t, J = 18,7 Hz), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001307] O composto do título é preparado em 88% de rendimento (693 mg, óleo amarelo pálido) a partir de 1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilfenil)etanona (539 mg, 2,36 mmol, Etapa-4) e (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (716 mg, 5,90 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001308] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,18-7,12 (2H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,50-4,40 (1H, m), 4,09 (2H, t, J = 11,2 Hz), 3,32 (1H, br s), 2,25 (3H, s), 1,79 (3H, t, J = 18,8 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H) +. <Etapa-6>:cloridrato de 1 -(4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilfenil)etanamina (único enantiômero)
[001309] O composto do título é preparado em 97% de rendimento (535 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3- metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (693 mg, 2,08 mmol, Etapa-5, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001310] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,24 (3H, br s), 7,32 7,26 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,35-4,20 (3H, m), 2,18 (3H, s), 1,74 (3H, t, J = 19,1 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,6 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +. Amina-82: cloridrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3- il)metanamina <Etapa-1 >: ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilnicotínico
[001311] Uma mistura de 6-fluoro-5-metilnicotinato de metil (2,00 g, 11,8 mmol), cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (4,66 g, 29,6 mmol), e carbonato de césio (13,5 g, 41,4 mmol) em DMF é agitada a 120 °C por 16 horas. Após resfriamento a rt, solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M (50 mL) e MeOH (50 mL) são adicionados à mistura resultante. Após agitação a 60 °C por 3 horas, a mistura é acidificada por ácido clorídrico 2 M (pH é em torno de 4) e MeOH é removido em vácuo. O precipitado branco formado é coletado por filtração para dar 1,17 g (39%) do composto do título como sólido branco.
[001312] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,60 (1H, s), 7,95 (1H, s), 3,60-3,20 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,19-2,02 (4H, m) (um sinal devido a COOH não é observado), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +. <Etapa-2>: (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metanol
[001313] O composto do título é preparado em 91% de rendimento (1,00 g, sólido branco) a partir de ácido 6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- metilnicotínico (1,17 g, 4,55 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001314] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,62 (2H, s), 3,31-3,22 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,202,05 (4H, m), 1,66 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+. <Etapa-3>:2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001315] O composto do título é preparado em 32% de rendimento (497 mg, sólido branco) a partir de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5- metilpiridin-3-il)metanol (1,00 g, 4,14 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001316] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,76-7,68 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,76 (2H, s), 3,26-3,22 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,18-2,02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) <Etapa-4>: cloridrato de (6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3- il)metanamina
[001317] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (292 mg, sólido branco) a partir de 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1- il)-5-metilpiridin-3-il)metil)isoindolino-1,3-diona (326 mg, 0,88 mmol, Etapa- 3) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001318] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,46 (3H, br s), 8,24 (1H, s), 7,87 (1H, s), 4,02-3,95 (2H, m), 3,36-3,29 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,21-2,07 (4H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +. Amina-83: cloridrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>:(R)-N-(1 -(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001319] O composto do título é preparado em 81% de rendimento (1,41 g, óleo incolor) a partir de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (1,20 g, 5,03 mmol) e (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (914 mg, 7,54 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001320] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,46 (1H, s), 7,30 (2H, s), 4,56-4,51 (1H, m), 3,41 (1H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H) +. <Etapa-2>: cloridrato de 1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[001321] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,20 g, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(3-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,40 g, 4,07 mmol, Etapa-1, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001322] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,75 (3H, br s), 7,96 (1H, s), 7,68 (2H, s), 4,49 (1H, q, J = 7,3 Hz), 1,53 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +. Amina-84: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina <Etapa-1>: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanol
[001323] O composto do título é preparado em 58% de rendimento (1,15 g, óleo incolor) a partir de ácido 6-(2,2-difluoropropoxi)-5- metilnicotínico (2,11 g, 9,12 mmol, Etapa-1 da Amina-56) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001324] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, s), 7,49 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,50 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,24 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz) (um sinal devido a OH não é observado), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +. <Etapa-2>:2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001325] O composto do título é preparado em 93% de rendimento (1,18 g, sólido branco) a partir de (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)metanol (800 mg, 3,68 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001326] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,08 (1H, s), 7,88-7,80 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 7,52 (1H, s), 4,76 (2H, s), 4,47 (2H, t, J = 12,5 Hz), 2,18 (3H, s), 1,71 (3H, t, J = 18,3 Hz), MS (ESI) m/z: 347 (M+H) +. <Etapa-3>: (6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metanamina
[001327] O composto do título é preparado em 95% de rendimento (699 mg, óleo incolor) a partir de 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,18 g, 3,41 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001328] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,87 (1H, s), 7,44 (1H, s), 4,49 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,79 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz) (um sinal devido a NH2 não é observado), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +. Amina-85:cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etanamina (único enantiômero) <Etapa-1>: 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metil
[001329] O composto do título é preparado em 54% de rendimento (1,54 g, sólido branco) a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metil (2,00 g, 10,7 mmol) e trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropil (6,11 g, 26,8 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-1 da Amina-10.
[001330] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,91 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 18,8 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +. <Etapa-2>: ácido 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoico
[001331] O composto do título é preparado em 92% de rendimento (1,34 g, sólido branco) a partir de 3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)benzoato de metil (1,54 g, 4,82 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-15.
[001332] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 12,4 Hz), 1,76 (3H, t, J = 19,4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) -. <Etapa-3>:3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)-N-metoxi-N- metilbenzamida
[001333] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (719 mg, óleo amarelo) a partir de ácido 3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)benzoico (600 mg, 2,39 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-2 da Amina-2.
[001334] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,21 (2H, t, J = 11,0 Hz), 3,56 (3H, s), 3,36 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 18,8 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +. <Etapa-4>: 1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etanona
[001335] O composto do título é preparado em rendimento quantitativo (610 mg, óleo amarelo) a partir de 3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)-N-metoxi-N-metilbenzamida (719 mg, 2,45 mmol, Etapa-3) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-1.
[001336] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,57 (3H, s), 1,85 (3H, t, J = 19,1 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +. <Etapa-5>:(R)-N-(1 -(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida (único diastereômero)
[001337] O composto do título é preparado em 80% de rendimento (696 mg, óleo incolor) a partir de 1-(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etanona (610 mg, 2,45 mmol, Etapa-4) e (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (446 mg, 3,68 mmol) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-1.
[001338] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,53-4,40 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,35 (1H, br s), 1,83 (3H, t, J = 18,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +. <Etapa-6>:cloridrato de 1-(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etanamina (único enantiômero)
[001339] O composto do título é preparado em 94% de rendimento (528 mg, sólido branco) a partir de (R)-N-(1-(3-cloro-4-(2,2- difluoropropoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (696 mg, 1,97 mmol, Etapa-5, único diastereômero) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-1.
[001340] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,33 (3H, br s), 7,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48-4,34 (1H, m), 4,40 (2H, t, J = 12,5 Hz), 1,75 (3H, t, J = 19,4 Hz), 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +. Amina-86: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina <Etapa-1>: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
[001341] O composto do título é preparado em 49% de rendimento (1,15 g, sólido branco) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2- difluoropropoxi)nicotínico (2,50 g, 9,94 mmol, Etapa-1 da Amina-63) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001342] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,78 (3H, t, J = 19,1 Hz) (um sinal devido a OH não é observado), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+. <Etapa-2>:2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001343] O composto do título é preparado em 90% de rendimento (1,18 g, sólido branco) a partir de (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)metanol (850 mg, 3,58 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001344] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,15 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90-7,72 (5H, m), 4,78 (2H, s), 4,52 (2H, t, J = 11,7 Hz), 1,75 (3H, t, J = 18,3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+. <Etapa-3>: (5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metanamina
[001345] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (734 mg, óleo incolor) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,18 g, 3,22 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001346] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,54 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,38 (2H, s), 1,78 (3H, t, J = 18,3 Hz), (um sinal devido a NH2 não é observado), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+. Amina-87:(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metanamina <Etapa-1>: (5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol
[001347] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (2,29 g, sólido branco) a partir de ácido 5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)nicotínico (2,49 g, 8,66 mmol, Etapa-1 da Amina-63) em uma maneira semelhante à Etapa-3 da Amina-53.
[001348] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,1, 5,1 Hz), 4,78 (2H, t, J = 12,5 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5,1 Hz), 1,80 (1H, t, J = 5,1 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+. <Etapa-2>:2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)isoindolino-1,3-diona
[001349] O composto do título é preparado em >99% de rendimento (1,62 g, sólido branco) a partir de (5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metanol (1,00 g, 3,65 mmol, Etapa-1) em uma maneira semelhante à Etapa-4 da Amina-12.
[001350] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,90-7,84 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,77-7,71 (2H, m), 6,05 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,78 (2H, s), 4,74 (2H, t, J = 11,7 Hz), MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+. <Etapa-3>:(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metanamina
[001351] O composto do título é preparado em 87% de rendimento (947 mg, óleo incolor) a partir de 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)isoindolino-1,3-diona (1,61 g, 4,00 mmol, Etapa-2) em uma maneira semelhante à Etapa-5 da Amina-12.
[001352] 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,09 (1H, tt, J = 53,5, 5,1 Hz), 4,76 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,85 (2H, s) (um sinal devido a NH2 não é observado), MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
Parte de síntese exemplar
[001353] Compostos exemplares (1 a 686) são preparados como segue.
Procedimento representativo para o Método-A
[001354] A seguinte preparação do Exemplo-1 representa o método-A. Exemplo-1: N-(1 -oxo-2-(1 -(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida (único enantiômero)
[001355] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0,054 mmol, Intermediário 1, único enantiômero), isobutiramida (9,0 mg, 0,11 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 5,2 micro mol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) e fosfato de tripotássio (16 mg, 0,075 mmol) em dioxano (2 mL) é aquecida a 170 °C por 40 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação é filtrada através de uma coluna curta de NH-gel eluindo com EtOAc e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por um cartucho de forte troca de cátions (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.) e então por LC-MS preparativa para dar 7,3 mg (32% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-B
[001356] A seguinte preparação do Exemplo-16 representa o método-B. Exemplo-16:2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)propanamida (único enantiômero)
[001357] Uma mistura de 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0,052 mmol, Intermediário-2, único enantiômero), acetato de 1-amino- 2-metil-1-oxopropan-2-il (15 mg, 0,10 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (5 mg, 5,2 micro mol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (9,0 mg, 0,016 mmol) e fosfato de tripotássio (16 mg, 0,075 mmol) em dioxano (2 mL) é aquecida a 170 °C por 40 min por irradiação de micro-ondas. A mistura de reação é filtrada através de uma coluna curta de NH-gel eluindo com EtOAc e voláteis são removidos. O resíduo é dissolvido em THF (1,0 mL) e solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M (0,50 mL) é adicionada, e a mistura é agitada durante a noite a rt. A mistura é neutralizada pela adição de ácido clorídrico 2 M (0,50 mL), diluída com THF (4,0 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica separada é seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A mistura é purificada por um cartucho de forte troca de cátions (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.) e então por LC-MS preparativa para dar 7,2 mg (31% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-C
[001358] A seguinte preparação do Exemplo-17 representa o método-C. Exemplo-17: 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (único enantiômero)
[001359] A uma solução de N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)acetamida (159 mg, 0,39 mmol, Exemplo-2, único enantiômero) em THF (3,0 mL), é adicionado ácido clorídrico aquoso 2 M (3,0 mL) a rt. A mistura é agitada a 80 °C por 6 horas. A mistura de reação é concentrada para dar 187 mg (>99% de rendimento) do composto do título como sólido laranja. Uma parte da amostra é purificada por LC-MS preparativa para dar o composto do título.
[001360] 1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8,61 (2H, br s), 8,07 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,09 (1H, J = 6,2 Hz), 5,46 (1H, q, J = 7,0 Hz), 5,00 (2H, q, J = 9,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 19,8 Hz), 4,20 (1H, J = 19,8 Hz), 2,18 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 6,9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
Procedimento representativo para o Método-D
[001361] A seguinte preparação do Exemplo-18 representa o método-D. Exemplo-18: 2-metoxi-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida(único enantiômero)
[001362] A uma solução de cloridrato de 4-amino-2-(1-(5-metil-6- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (20 mg, 0,050 mmol, Exemplo-17, único enantiômero) e trietilamina (0,069 mL, 0,50 mmol) em THF (1 ,0 mL), é adicionado cloreto de 2-metoxiacetil (27 mg, 0,25 mmol) a rt. A mistura de reação é agitada por 21 horas a rt e diluída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado e voláteis são removidos. O resíduo é filtrado através de uma coluna curta de NH-gel eluindo com EtOAc e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,5 mg (39% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-E
[001363] A seguinte preparação do Exemplo-186 representa o método-E. Exemplo-186: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida (único enantiômero)
[001364] A uma mistura de ácido 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxílico (20 mg, 0,051 mmol, Intermediário-47, único enantiômero), cloreto de amônio (8,1 mg, 0,15 mmol) e N,N-diisopropiletilamina em MeCN (2,0 mL), é adicionado HBTU (23 mg, 0,061 mmol) a rt. A mistura de reação é agitada a rt por 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo é filtrado através de uma coluna curta de NH-gel eluindo com EtOAc e voláteis são removidos. O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 10,2 mg (50% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-F
[001365] A seguinte preparação do Exemplo-266 representa o método-F. Exemplo-266: 2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida (único enantiômero) <Etapa-1 >: 2-cloro-N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida(único enantiômero)
[001366] O composto do título é preparado em 96% de rendimento (270 mg, sólido marrom pálido) a partir de 4-amino-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (230 mg, 0,63 mmol, Exemplo-17, único enantiômero) e cloreto de 2-cloroacetil (90 mg, 0,79 mmol) em uma maneira semelhante ao Exemplo-18 (Método- D).
[001367] 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8,79 (1H, br s), 8,50 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,44 (1H, s), 5,74 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,78-4,68 (3H, m), 4,28-4,21 (3H, m), 3,61 (3H, s), 1,73 (3H, d, J = 7,3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +. <Etapa-2>: N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-morfolinoacetamida (único enantiômero)
[001368] Uma mistura de 2-cloro-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4- il)acetamida (25 mg, 0,056 mmol, Etapa-1, único enantiômero) e morfolina (15 mg, 0,17 mmol) em DMF (1,0 mL) é aquecida a 60 °C por 3 horas . A mistura de reação é concentrada. O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 10,6 mg (38% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-G
[001369] A seguinte preparação do Exemplo-435 representa o método-G. Exemplo-435: N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida (único enantiômero)
[001370] Uma mistura de 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxilato de fenil (20 mg, 0,042 mmol, Intermediário-91, único enantiômero) e (S)-2-aminopropan-1-ol em THF (1,0 mL) é aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação é concentrada. O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 9,9 mg (52% de rendimento) do composto do título.
Procedimento representativo para o Método-H
[001371] A seguinte preparação do Exemplo-259 representa o método-H. Exemplo-259: N-(2-(1 -(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (único enantiômero)
[001372] A reação é realizada em uma maneira semelhante ao Exemplo-1 (Método-A), usando 4-cloro-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-1-ona (50 mg, 0,13 mmol, Intermediário-2, único enantiômero) e 1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (63 mg, 0,26 mmol). O bruto obtido é diluído com DCM/TFA (1:1, 2 mL) e a mistura é agitada a rt por 1 h. Então, o solvente é removido em vácuo e o resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,3 mg (11% de rendimento) do composto do título.
[001373] Os seguintes exemplos são preparados usando um dos métodos descritos acima a partir de intermediários e reagentes mostrados na Tabela 1 e Tabela 2. O tempo de retenção e MS observada (modo positivo ou negativo) por LC-MS são descritos na Tabela 3. Dados de 1H- NMR e MS do Exemplo 2, 3, 23, 36, 222, 231, 235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421, 430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505, e 520 são descritos na Tabela 4. {Tabela 1-1}
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Ensaios farmacológicos Atividade de canais de sódio dependentes de voltagem humanos in vitro
[001374] As atividades inibitórias de compostos contra canais de sódio dependentes de voltagem são determinadas por metodologia bem conhecida na técnica.
[001375] A habilidade dos derivados de pirrolopiridinona da fórmula (I) em inibir os canais NaV1.3, NaV1.7 e NaV1.5 é medida por ensaio de Transferência Ressonante de Energia por Fluorescência (FRET) e ensaio de eletrofisiologia descrito abaixo.
Ensaio FRET
[001376] Essa triagem é usada para determinar os efeitos de compostos em canais NaV1.3 humano, NaV1.7 humano, e NaV1.5 humano, utilizando sistema de estímulo de campo elétrico (EFS) em plataforma de formato de placa de 96 poços em FDSS (Hamamatsu Photonics). A mudança do potencial de membrana é monitorada com par de corante FRET, oxonol (DiSBAC2(3)) e cumarina (CC2-DMPE). Manutenção celular:
[001377] Cada célula HEK293 expressando canais NaV1.3 humanos e célula HEK293 expressando canais NaV1.5 humanos é cultivada em frascos T225, em um incubador umidificado com CO2 a 5% a cerca de 80% de confluência. Composição dos meios consiste em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (alta glicose), FCS a 10%, penicilina a 100 unidades/mL, estreptomicina a 100 microgramas/mL e GeneticinTM a 500 microgramas/mL.
[001378] Células CHO expressando canais NaV1.7 humanos são cultivadas em frascos T225, em um incubador umidificado com CO2 a 5% a cerca de 80% de confluência. Composição dos meios consiste em HAM/F12 com GlutaMAXTM I, FCS a 10%, penicilina a 100 unidades/mL e higromicina a 100 microgramas/mL.
[001379] Protocolo: - Semear cada linhagem celular (1 x 105células/poço) em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina anteriormente ao experimento. - Incubar a 37oC em CO2 a 5% por 24 horas. - Lavar cada poço com tampão de ensaio (NaCl 140 mM, KCl 4,5 mM, D-Glicose 10 mM, CaCl22 mM, MgCl21 mM, ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanosulfônico (HEPES) 10 mM, pH 7,4 ajustado com NaOH) duas vezes. - Adicionar 1a solução de carregamento contendo CC2-DMPE 10 microM e PluronicTM F-127 a 0,06% em tampão de ensaio. - Incubar a placa a rt no escuro por 1 hora. - Remover 1a solução de carregamento e adicionar 2a solução de carregamento contendo DiSBAC2(3) 15 microM, VABSC-1 0,555 mM e PluronicTM F-127 a 0,004% em tampão de ensaio. - Colocar a placa no escuro a rt por 25 minutos. - Adicionar soluções de composto na placa de ensaio. - Ajustar a placa de ensaio em FDSS e colocar um dispositivo EFS na placa. - Medir resposta fluorescente induzida por EFS por FDSS.
[001380] Os dados são analisados e relatados como razões normalizadas de intensidades medidas a 440 nm. O processo de calcular essas razões é desempenhado como segue: {Cálculo 1} FIR = Razão de Integração de Fluorescência = a integral da razão normalizada por linha de base (antes de EFS)
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[001381] Essa análise é desempenhada usando um programa específico computadorizado projetado para dados gerados por FDSS. Valores de razão de fluorescência são plotados usando XLfitTM para determinar um valor IC50 para cada composto.
[001382] Todos os compostos testados mostram menos do que cerca de 3 microM de IC50 contra NaV1.3 e/ou NaV1.7 nos ensaios acima. Compostos preferenciais mostram menos do que cerca de 1 microM de IC50 contra NaV1.7 e/ou NaV1.3 nos ensaios acima.
[001383] Compostos com IC50 contra NaV1.7 < 1 microM e/ou NaV1.3 < 1 microM são:
[001384] Exemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 141, 149, 150, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 172, 178, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 203, 210, 211, 214, 215, 220, 221, 222, 224, 226, 228, 230, 231, 233, 235, 236, 237, 242, 243, 246, 249, 250, 252, 253, 256, 257, 259, 261, 262, 265, 266, 267, 269, 275, 281, 284, 285, 288, 289, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 322, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 398, 399, 400, 401, 403, 405, 407, 408, 409, 410, 411, 414, 415, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 426, 428, 429, 430, 433, 435, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 456, 459, 460, 462, 463, 465, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 488, 490, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 539, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 594, 595, 599, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 610, 611, 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685, e 686.
[001385] Em relação a todos os compostos testados, a razão de atividades contra NaV1.5 vs. NaV1.3 ou NaV1.7 é maior do que três vezes. Por exemplo, as atividades do Exemplo 2 contra NaV1.5, NaV1.7 e NaV1.3 são maiores do que 30 microM, 1,1 microM, e 0,44 microM, respectivamente.
Ensaio de Eletrofisiologia para Navs
[001386] Gravação de fixação de membrana de célula inteira - whole cell patch clamp recording -é usada para avaliar a eficácia ou seletividade de bloqueador de canal de Na em (hSCN3A) células HEK293 expressando NaV1.3 humano ou células CHO expressando NaV1.7 humano (hSCN9A). Células HEK293 expressando NaV1.3 humano são cultivadas em meios de crescimento que contêm: Salina Tamponada por Fosfato de Dulbecco (DMEM), soro bovino fetal inativado por calor a 10% (FBS) (Hyclone Laboratories Inc), penicilina a 100 microgramas/mL/estreptomicina a 100U/mL, ZeocinTM a 150 microgramas/mL, e Geneticin a 3 microgramas/mL. Células CHO expressando NaV1.7 humano são cultivadas em meios de crescimento que contêm: HAM/F-12, FBS inativado por calor a 9% (Hyclone Laboratories Inc), e penicilina a 100 microgramas/mL/estreptomicina a 100U/mL, e higromicina a 100 microgramas/mL.
[001387] Células expressando canal de Na são dissociadas por tripsina-EDTA a 0,05%, e então semeadas em vidro de cobertura por 24 a 48hr.
[001388] Pipetas de vidro são puxadas (pulled) até um diâmetro de ponta de 1 a 2 micrômetros em um puxador de pipetas (pipette puller). As pipetas são preenchidas com a solução intracelular e um fio de prata clorinado é inserido ao longo de seu comprimento, o qual é, então, conectado ao headstage do amplificador de grampeamento de voltagem (Axon Instruments ou HEKA elektronik). A solução de gravação extracelular consiste em (mM): NaCl 140, KCl 5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10 e Glicose 10, pH 7,4 ajustado com NaOH. A solução interna consiste em (mM): CsF 120, NaCl 15, EGTA 10 e HEPES 10, pH 7,2 ajustado com CsOH. Mediante inserção da ponta da pipeta no banho, a resitência da pipeta é notada (faixa aceitável está entre 1 a 3 megaohms). O potencial de junção entre as soluções de pipeta e banho é zerado no amplificador. Após estabelecer a configuração de célula inteira, permite-se que a solução de pipeta se equilibre por aproximadamente 10 minutos dentro da célula antes do início da gravação. Correntes são filtradas em filtro passa-baixa entre 2 a 5 kHz e digitalmente amostradas a 10 kHz.
[001389] Uma curva de inativação de estado estável normalizada é construída usando pulso de condicionamento de 2 seg (para veículo) ou 60 seg (para drogas) para diferentes potenciais seguido imediatamente pelo pulso de teste a -10 mV. Correntes de pico são plotadas como fração da corrente máxima nos potenciais de condicionamento, variando de -120 mV a -40 mV para NaV1.3 e de -130 mV a -60 mV para NaV1.7. Valores de V1/2 ou k são estimados a partir de distribuições de Boltzmann. A afinidade de drogas ao estado de repouso de canais de Na (Krepouso ou Kr) é avaliada por pulso de teste de 30 msec a partir de um potencial de conservação negativo de -120 ou -130 mV, onde virtualmente todos os canais estão no estado de repouso. Kr valor é calculado por um modelo de ligação 1:1 convencional: {Cálculo 2}
Figure img0082
onde Krepouso (=Kr) é uma constante de dissociação para o estado de repouso e [droga] é concentração de composto. Imax,controle e Imax,droga são correntes de pico na ausência e presença de composto, respectivamente.
[001390] A afinidade de droga pelo estado inativado de canais de Na (Kinativo ou Ki) é estimada a partir do deslocamento da curva de disponibilidade por composto. Interação do composto com o canal em estado inativado é avaliada pela seguinte equação: {Cálculo 3}
Figure img0083
onde Kinativo (=Ki) é uma constante de dissociação para o estado inativado ΔV é o deslocamento de voltagem induzido por composto de metade da voltagem máxima da curva de Boltzmann e k é o fator de inclinação sobre a presença de composto.
[001391] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes em esse modelo. Por exemplo, as atividades (Ki) do Exemplo 3 contra NaV1.7 e NaV1.3 são 0,091 microM e 0,14 microM, respectivamente.
Ensaio In vivo Alodinia estática induzida por lesão de constrição crônica (CCI) em ratos
[001392] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola em um ciclo claro/escuro de 12 h (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Alodinia estática induzida por CCI é avaliada por teste de filamento de von Frey (VFH). Cirurgia é desempenhada de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Dor 1988, 33: 87-107). Os animais são anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital sódico. O nervo ciático comum esquerdo é exposto no nível da metade da coxa, liberado de tecido aderente, e quatro ligaduras são amarradas frouxamente em torno dele por usando fio de seda 4-0. A incisão é suturada, e permite-se que os ratos se recuperem em suas gaiolas em leito macio. Operação falsa é desempenhada da mesma maneira, exceto pela ligação do nervo ciático. Os animais são individualmente colocados em uma câmara de teste Plexiglas em uma grade elevada para aclimatação antes do dia do teste. No dia pós- operatório (POD) 14-28, avaliação é desempenhada usando uma série de VFH calibrados (monofilamentos de Semmes-Winstein) com força 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g. VFH iniciando com a força 2 g é aplicado em uma forma ascendente ou descendente de acordo com um método Dixon up-down modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata traseira operada com pressão estável para cima até que seja dobrado por aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, um estímulo mais forte é apresentado. No caso de uma retirada da pata, o próximo estímulo mais fraco é escolhido. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice versa, mais 4 estímulos são aplicados. O padrão de 6 pontos de respostas positivas e negativas é convertido em um limiar de retirada de pata de 50% (PWT) usando a seguinte fórmula: {Cálculo 4}
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onde Xf é o valor (em unidades logarítmicas) do VFH final usado, Ké o valor tabular para o padrão de respostas positivas/negativas e δ é a diferença média entre estímulos em unidades logarítmicas (aqui, 0,224).
[001393] Nos casos onde respostas positivas ou negativas contínuas são observadas, ao longo de todo o espectro de estímulos até o seu final, valores de 0,25 e 15 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que mostram alodinia estática (<4 g de 50% PWT) por cirurgia CCI são selecionados para avaliação e randomizados para terem 50% PWT média quase igual ao longo de todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição. A 50% PWT é medida no tempo apropriado após administração de composto. Análise estatística é desempenhada por t-teste não emparelhado ou análise de variância simples (ANOVA) com teste post-hoc de Dunnett comparado ao grupo veículo.
[001394] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Hiperalgesia térmica induzida por Adjuvante de Freund Completo (CFA) em ratos
[001395] Ratos Sprague-Dawley machos com 6 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola em um ciclo claro/escuro de 12- (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Hiperalgesia térmica induzida por CFA é avaliada usando o aparato de teste plantar (Ugo Basile) como descrito por Hargreaves K et al. (Dor 1988, 32: 77-88). Os animais são colocados em um aparato consistindo em caixa de teste individual em uma mesa de vidro elevada e permitidos aclimatar por pelo menos 10 minutos. Após a habituação, uma fonte de calor radiante móvel é localizada sob a mesa e estímulo de calor é aplicado à superfície plantar da pata traseira direita. A latência de remover sua pata traseira é definida como latência de retirada de pata (PWL) em seg. O ponto de término é ajustado a 30 segundos para prevenir dano tecidual. CFA é preparado em uma concentração de 2 a 3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA em parafina líquida. Após desinfecções com etanol a 70%, os ratos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 microgramas) na pata traseira direita. Dois dias após a injeção de CFA, PWL é medida da mesma maneira mencionada acima. Os animais que mostram diminuição da PWL (hiperalgesia) por injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para terem PWL média quase igual ao longo de todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados ao aparato por pelo menos 10 minutos antes de cada medição. A PWL é medida no tempo apropriado após a administração de composto. Análise estatística é desempenhada por t-teste não emparelhado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett comparada ao grupo veículo.
[001396] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Déficit de tolerância de peso induzido por CFA em ratos
[001397] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 h (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Déficit de tolerância de peso (WB) induzido por CFA é avaliado usando testador de Incapacitância (Linton Instrumentation). Os animais são habituados a um invólucro plástico que vem com testador de Incapacitância antes do dia da injeção de CFA. No dia da injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata traseira é medida 3 vezes por rato usando o testador, e a diferença de distribuição de peso, peso na pata direita (injetada) menos peso na pata esquerda (não injetada), é definida como valor de déficit de WB em g. A duração de cada medição é ajustada para 3 segundos. CFA é preparado a uma concentração de 2 a 3 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37 RA em parafina líquida. Após desinfecções com etanol a 70%, os ratos são injetados intraplantarmente com 100 microL de CFA (200-300 microgramas) na pata traseira direita. Dois dias após a injeção de CFA, a distribuição de peso de cada pata traseira é medida e o valor de déficit de WB é calculado da mesma maneira mentionada acima. Os animais que mostram diminuição do déficit de WB (>30%) por injeção de CFA são selecionados para avaliação e randomizados para serem quase iguais ao longo de todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. A distribuição de peso de cada pata traseira é medida no tempo apropriado após a administração de composto e o valor de déficit de WB é calculado como previamente explicado. Análise estatística é desempenhada por t-teste não emparelhado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett comparada ao grupo veículo.
[001398] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Alodinia estática induzida por incisão na pata em ratos
[001399] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola em um ciclo claro/escuro de 12 h (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Alodinia estática induzida por incisão na pata é avaliada por teste VFH. Cirurgia é desempenhada de acordo com o procedimento descrito por Brennan et al. (Pain 1996, 64: 493-501). Os animais são inicialmente anestesiados com mistura de isoflurano/O2 a 3 a 4% em uma câmara anestésica e mantidos com 2 a 3% entregue através de um cone nasal. A superfície plantar da pata traseira direita é esterilizada com solução povidona-iodo a 7,5%. Uma incisão longitudinal de 1 cm é feita com uma lâmina número 11, através da pele e fascia do aspecto plantar da pata, iniciando 0,5 cm a partir da borda proximal do calcanhar e se estendendo em direção aos dedos. O músculo plantaris é elevado usando fórceps e retraído. A origem e inserção muscular permanecem intactas. Após hemostase com leve pressão, a pele é aposta com 2 suturas de nylon 5-0. O sítio da ferida é coberto com pomada TerramycinTM, e permite-se que os ratos se recuperem em suas gaiolas com leito macio. Os animais são individualmente colocados em uma câmara de teste Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatarem por 1 hora antes do dia da cirurgia. Em POD1, avaliação é desempenhada usando uma série de VFH calibrados (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 e 26 g). Iniciando com a força 0,16 g em uma forma ascendente ou descendente, cada VFH é apresentado à extremidade proximal da ferida próxima ao calcanhar lateral com pressão estável para cima até que seja dobrado por aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata (resposta negativa), um estímulo mais forte é apresentado. No caso de uma retirada da pata (resposta positiva), o próximo estímulo mais fraco é escolhido. A quantia mais baixa de força requerida para provocar duas respostas positivas é definida como PWT em g. Nos casos onde respostas positivas ou negativas contínuas são observadas, ao longo de todo o espectro de estímulos até o seu final, valores de 0,008 e 26 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que mostram <1,4 g de PWT por cirurgia incisional são selecionados para avaliação e randomizados para terem PWT média quase igual ao longo de todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição. A PWT é medida no tempo apropriado após a administração de composto. Análise estatística é desempenhada por U-teste Mann-Whitney ou Kruskcal-Wallis com teste post-hoc de Dunn comparada ao grupo veículo.
[001400] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Alodinia estática induzida por Paclitaxel em ratos
[001401] Ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 h (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Alodinia estática induzida por Paclitaxel é avaliada por teste VFH. Tratamento com paclitaxel é desempenhado de acordo com o método de Polomano RC et al. (Pain 2001, 94: 293-304). Paclitaxel (2 mg) é injetado intraperitonealmente em quatro dias alternados (Dias 1, 3, 5 e 7) em um volume de 1 mL/kg. Dose cumulativa é 8 mg/kg. No grupo falso, o veículo (uma mistura de CremophorTM EL a 16,7% e etanol a 16,7% em salina) é tratado como a mesma programação. Os animais são colocados individualmente em uma câmara de teste Plexiglas em uma grade elevada para se aclimatarem antes do dia de teste. Nos Dias 15-29, avaliação é desempenhada usando uma série de VFH calibrados com força 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 e 15 g. VFH iniciando com a força 2 g é aplicado em uma forma ascendente ou descendente de acordo com um método Dixon up-down modificado descrito por Chaplan SR et al. (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63). Cada VFH é apresentado à superfície plantar da pata traseira operada com pressão estável para cima até que seja dobrado por aproximadamente 6 segundos. Na ausência de uma retirada da pata, um estímulo mais forte é apresentado. No caso de uma retirada da pata, o próximo estímulo mais fraco é escolhido. Após a mudança inicial de positivo para negativo ou vice-versa, mais 4 estímulos são aplicados. O padrão de 6 pontos de respostas positivas e negativas é convertido em uma 50% PWT usando a seguinte fórmula:
Figure img0085
onde Xf é o valor (em unidades logarítmicas) do VFH final usado, Ké o valor tabular para o padrão de respostas positivas/negativas e δ é a diferença média entre estímulos em unidades logarítmicas (aqui, 0,224).
[001402] Nos casos onde respostas positivas ou negativas contínuas são observadas ao longo de todo o espectro de estímulos até o seu final, valores de 0,25 e 15 g são atribuídos, respectivamente. Os animais que mostram alodinia estática (<4 g de 50% PWT) por tratamento com paclitaxel são selecionados para avaliação e randomizados para terem 50% PWT média quase igual ao longo de todos os grupos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente. Os ratos são habituados à câmara por pelo menos 20 minutos antes da medição. A 50% PWT é medida no tempo apropriado após a administração de composto. Análise estatística é desempenhada por t-teste não emparelhado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett comparada ao grupo veículo.
[001403] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Comportamentos nociceptivos induzidos por formalina em ratos
[001404] Ratos Sprague-Dawley machos com 6 semanas de idade são adquiridos a partir de Charles River Japan Inc. e alojados em grupos de dois por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 h (luzes acesas às 07:00) com acesso a comida e água ad libitum. Teste de formalina é desempenhado durante o ciclo de luz. Os animais são aclimatados à câmara de teste por pelo menos 30 minutos anteriormente à injeção de formalina. Um espelho é colocado atrás e/ou sob a câmara para auxiliar na observação. 50 microL da solução de formalina a 5% são injetados subcutaneamente na superfície plantar da pata traseira direita. Imediatamente após a injeção, os ratos são individualmente colocados na câmara, e os comportamentos relacionados à dor são gravados. Após o teste, o tempo gasto lambendo e/ou mordendo a pata injetada é contado em intervalos de 5 minutos por 45 minutos após o tratamento com formalina. A soma de tempo gasto lambendo/mordendo em segundos a partir do tempo 0 a 5 minutos é considerada como a fase inicial, enquanto a fase tardia é tomada como a soma de tempo gasto lambendo/mordendo tipicamente a partir de 15 a 45 minutos. Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente no ponto de tempo apropriado antes da injeção de formalina. Análise estatística é desempenhada por t- teste não emparelhado ou ANOVA com teste post-hoc de Dunnett comparada ao grupo veículo.
[001405] Todos os compostos da invenção testados mostram atividades potentes nesse modelo.
Ensaio de ligação de dofetilide humano
[001406] Células HEK293S transfectadas com HERG humano são preparadas e cultivadas in-house. As células coletadas são suspensas em Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C) e homogeneizadas usando um disruptor manual PolitronTM PT 1200 ajustado a toda potência por 20 seg em gelo. Os homogenados são centrifugados a 48,000 x g a 4 °C por 20 min. Os pellets são então ressuspesos, homogeneizados, e centrifugados uma vez mais da mesma maneira. Os pellets finais são ressuspesos em um volume apropriado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4 °C), homogeneizados, têm alíquota tomada e armazenados a -80 °C até o uso. Uma alíquota de frações de membrana é usada para determinação de concentração de proteína usando kit de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e leitor de placa ARVOsx (Wallac). Ensaios de ligação são conduzidos em um volume total de 30 microL em placas de 384 poços. A atividade é medida por PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnologia de polarização de fluorescência. Dez microL de compostos de teste são incubados com 10 microL de ligante de fluorescência (derivado de dofetilide marcado Cy3B 6 nM) e 10 microL de homogenato de membrana (6 microgramas de proteína) por 120 minutos a rt. Ligação não específica é determinada por E4031 10 microM na concentração final.
[001407] Todos os compostos da invenção testados mostram valores IC50 maiores em ligação de dofetilide humano do que valores IC50 em Ensaio FRET de NaV1.3 ou NaV1.7. Os altos valores IC50 em atividades de ligação de dofetilide humano levam a reduzir o risco de eventos cardiovasculares adversos.
Ensaio de estabilidade metabolic Meia-vida em microssomas de fígado humano (HLM)
[001408] Compostos de teste (1 microM) são incubados com MgCl2 3,3 mM e HLM 0,78 mg/mL (HL101) ou HLM 0,74 mg/mL (Gentest UltraPool 150) em tampão fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) a 37 °C na placa com 96 poços fundos. A mistura de reação é dividida em dois grupos, um grupo não P450 e um grupo P450. Fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NADPH) é somente adicionado à mistura de reação do grupo P450. (sistema de geração de NADPH também é usado ao invés de NADPH.) Uma alíquota de amostras de grupo P450 é coletada no ponto de tempo 0, 10, 30, e 60 min, onde o ponto de tempo 0 min indicou o tempo em que NADPH é adicionado na mistura de reação do grupo P450. Uma alíquota de amostras de grupo não P450 é coletada no ponto de tempo -10 e 65 min. Alíquotas coletadas são extraídas com solução de MeCN contendo um padrão interno. A proteína precipitada é centrifugada (2000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida por sistema LC/MS/MS.
[001409] O valor de meia-vida é obtido através de plotagem do logaritmo natural da razão de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. A inclinação da linha de melhor ajuste através dos pontos rende a taxa de metabolismo (k). Esta é convertida em um valor de meia- vida usando a seguinte equação: Meia-vida = ln 2/k
[001410] Os compostos desta invenção mostram estabilidade preferencial, os quais mostram o uso prático supramencionado.
Ensaio de interação droga-droga
[001411] Esse método envolve essencialmente determinar a porcentagem de inibição de formação de metabólitos a partir de sondas (tacrina (Sigma A3773-1G) 2 microM, dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, diclofenaco (Sigma D-6899-10G) 5 microM, e midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada composto.
[001412] Mais especificamente, o ensaio é realizado como segue. Os compostos (60 microM, 10 microL) são pré-incubados em 170 microL de mistura incluindo microssomas de fígado humano 0,1 mg proteína/mL, tampão de fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4), MgCl2 1 mM e sondas como substrato por 5min. Reação inicia-se através de adição a 20 microL de NADPH 10mM (20 microL de sistema de geração de NADPH, o qual consiste em NADP+ 10 mM, ácido DL-isocítrico 50 mM e desidrogenase isocítrica 10 U/mL, também é usado). A placa de ensaio é incubada a 37 °C. MeCN é adicionado à solução de incubação em tempo apropriado (por exemplo 8 min).
[001413] A concentração de metabólitos no sobrenadante é medida por sistema LC/MS/MS.
[001414] O grau de interação droga-droga é interpretado baseado na % de geração de metabólitos na presença ou ausência de composto de teste.
[001415] Os compostos desta invenção mostram resultados preferenciais, os quais mostram o uso prático supramencionado.
Ensaio de ligação a proteínas plasmáticas
[001416] Ligação a proteínas plasmáticas do composto de teste (1 microM) é medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamento do tipo placa de 96 poços. HTD96aTM, membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular a 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm) são embebidas durante a noite em água destilada, então por 15 minutos em etanol a 30%, e finalmente por 20 minutos em tampão de diálise (salina tamponada por fosfato de Dulbecco, pH7,4). Plasma congelado de humanos, ratos Sprague-Dawley, e cães Beagle é usado. O equipamento de diálise é montado e são adicionados 150 microL de plasma fortificado com composto de um lado de cada poço e 150 microL de tampão de diálise do outro lado de cada poço. Após 4 horas de incubação a 37 °C por 150 rpm, alíquotas de plasma e tampão são amostradas. O composto em plasma e tampão é extraído com 300 microL de MeCN contendo compostos de padrão interno para análise. A concentração do composto é determinada com análise LC/MS/MS.
[001417] A fração do composto não ligada é calculada pela seguinte equação (A) ou (B): {Cálculo 5}
Figure img0086
em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto em plasma e tampão, respectivamente. {Cálculo 6}
Figure img0087
em que Cp é a área de pico do composto em amostra de plasma; Cis,p é a área de pico do padrão interno em amostra de plasma; Cb é a área de pico do composto em amostra de tampão; Cis,b é a área de pico do padrão interno em amostra de tampão; 4 e 4/3 é a recíproca da taxa de diluição em plasma e tampão, respectivamente.
[001418] Os compostos desta invenção mostram ligação preferencial a proteínas plasmáticas, os quais mostram o uso prático supramencionado.
Estudo de solubilidade aquosa em equilíbrio
[001419] A solução de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada composto é dispensada em cada poço de uma placa de 96 poços com fundo de vidro. Solução tampão de fosfato de potássio (50 mM, 198 microL, pH 6,5), é adicionada a cada poço, e a mistura é incubada a 37 °C com agitação por rotação por 24 horas. Após centrifugação a 2000 g por 5 minutos, o sobrenadante é filtrado através da Membrana de policarbonato IsoporeTM. A concentração de amostras é determinada por um método HPLC de gradiente geral (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).
[001420] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes expedidas, pedidos de patente e artigos de jornais, citadas neste pedido são, cada uma, incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica apreciarão prontamente que os experimentos específicos detalhados são somente illustrativos da invenção. Deve-se entedr que várias modificações podem ser feitas sem se distanciar do espírito da invenção. Consequentemente, a invenção é limitada somente pelas seguintes reivindicações.
{Aplicabilidade Industrial}
[001421] Os derivados de pirrolopiridinona da presente invenção são úteis no tratamento de uma ampla faixa de distúrbios, particularmente dor, tal como dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, incluindo dor pós-cirúrgica, e tipos de dor mistos envolvendo as vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema musculo-esquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS, incluindo dor por câncer, dor nas costas, dor orofacial e dor quimioinduzida.

Claims (11)

1. Composto da seguinte fórmula (I):
Figure img0088
caracterizado pelo fato de que: A é um fenil ou um grupo heteroaromático com 6 a 10 membros contendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio; B é -NR2- ou -(C=O)-; C é -(C=O)- ou -NR2-; R1é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (2) alquil -On-C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (3) cicloalquil -On-C3-7, (4) -On-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (6) -S-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, e (7) alquil -NH-C1-4, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio; R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio selecionado dentre o grupo consistindo em cloro, bromo e flúor, (4) alquil -On-C1-4, (8) -On-(grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 ou 2 átomos de nitrogênio), onde o grupo heteroaromático é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R7, (9) -(C=O)-NR8R9 e (10) -NR8R9; p é 1 ou 2; quando p é dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-4; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (3) alquil -C1-4; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1; R6é independentemente alquil C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquil C3-7, heterociclil com 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, fenil, alquil fenil-C1-4, ou alquil (grupo heteroaromático com 5 membros com 1 a 3 átomos de nitrogênio)-C1-4 ou alquil (heterociclil com 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O)-C1-4, onde o alquil C1-4, o alcóxi C1-4, o cicloalquil C3-7, o heterociclil com 4 a 6 membros, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros, o fenil, o alquil fenil-C1-4, o grupo alquil heteroaromático-C1-4 com 5 membros ou o alquil heterociclil-C1-4 com 6 membros, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, alquil C1-4, alquil -O-C1-4, alcóxi hidroxil-C1-4, -CN, -NR8R9, -(C=O)- NR8R9,-NR8-(C=O)-R9,-NR8-S(O)2-R9, e -S(O)2-R8; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) halogênio; R8 e R9são independentemente hidrogênio, alquil C1-4, fenil, ou alquil fenil-C1-4, onde o alquil C1-4, o fenil, o alquil fenil-C1-4, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, cicloalquil C3-7 e trifluorometil; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio ou átomo de oxigênio, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (3) halogênio; em que n é independentemente 0 ou 1, quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; k é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: k é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é representado por um composto da seguinte fórmula (II):
Figure img0089
caracterizado pelo fato de que: A é um fenil ou um grupo heteroaromático com 6 a 10 membros contendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio; R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (2) alquil -On-C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (3) cicloalquil -On-C3-7, (4) -On-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (6) -S-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, e (7) alquil -NH-C1-4, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio; R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio selecionado dentre o grupo consistindo em cloro, bromo, e flúor, (4) alquil -On-C1-4, (8) -On-(grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 ou 2 átomos de nitrogênio), onde o grupo heteroaromático é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R7, (9) -(C=O)-NR8R9 e (10) -NR8R9; p é 1 ou 2; quando p é dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-4; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (3) alquil -C1-4; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1; R6é independentemente alquil C1-4, alcóxi C1-4, cicloalquil C3-7, heterociclil com 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, fenil, alquil fenil-C1-4, ou alquil (heterociclil com 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O)-C1-4, onde o alquil C1-4, o alcóxi C1-4, o cicloalquil C3-7, o heterociclil com 4 a 6 membros, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros, o fenil, o alquil fenil-C1-4 ou o alquil heterociclil-C1-4 com 6 membros, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, alquil C1-4, alquil -O-C1-4, alcóxi hidroxil-C1-4, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9,-NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9, e - S(O)2-R8; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) halogênio; R8 e R9são independentemente hidrogênio, alquil C1-4, fenil ou alquil fenil-C1-4; onde o alquil C1-4, o fenil ou o alquil fenil-C1-4 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, cicloalquil C3-7 e trifluorometil; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio ou átomo de oxigênio, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (3) halogênio; em que n é independentemente 0 ou 1, quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio selecionado dentre o grupo consistindo em cloro, bromo e flúor, (3) metil, e (4) metóxi; p é 1; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio ou metil; R6é selecionado do grupo consistindo em metil, etil, isopropil, e ciclopropil, heterociclil com 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionado dentre N e O, ou fenil; onde o metil, o etil, o isopropil, o ciclopropil, o heterociclil com 4 a 6 membros, ou o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, alquil C1-4, alquil -O-C1-4 e -CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é representado por um composto da seguinte fórmula (III)
Figure img0090
caracterizado pelo fato de que: A é um fenil ou um grupo heteroaromático com 6 a 10 membros contendo 1 a 2 átomos de nitrogênio; R1é independentemente selecionado do grupo consistindo em; (2) alquil -On-C1-6, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (3) cicloalquil -On-C3-7, (4) -On-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, (6) -S-fenil, onde o fenil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio; e (7) alquil -NH-C1-4, onde o alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio; R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio selecionado dentre o grupo consistindo em cloro, bromo e flúor, (4) alquil -On-C1-4, (8) -On-(grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 ou 2 átomos de nitrogênio), onde o grupo heteroaromático é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre R7, (9) -(C=O)-NR8R9 e (10) -NR8R9; p é 1 ou 2; quando p é dois, R2 pode ser o mesmo ou diferente; R3 e R4são independentemente hidrogênio ou alquil C1-4; R5é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (2) hidrogênio e (3) alquil C1-4; R5 pode ser substituído em qualquer lugar no anel pirrolopiridinona; q é 1 R6é independentemente alquil C1-4, alcóxi C1-4, , cicloalquil C3-7, heterociclil com 4 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionado dentre N, O e S, fenil, alquil fenil-C1-4 alquil (grupo heteroaromático com 5 membros com 1 a 3 átomos de nitrogênio)-C1-4 ou alquil (heterociclil com 6 membros com 1 a 2 heteroátomos selecionados dentre N e O)-C1-4, onde o alquil C1-4, o alcóxi C1-4, o cicloalquil C3-7, o heterociclil com 4 a 6 membros, grupo heteroaromático com 5 a 6 membros, o fenil, o alquil fenil-C1-4, o alquil grupo heteromático-C1-4 com 5 membros ou o alquil heterociclil-C1-4 com 6 membros, é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, alquil C1-4, alquil -O-C1-4, alcóxi hidroxil-C1-4, -CN, -NR8R9, -(C=O)- NR8R9,-NR8-(C=O)-R9,-NR8-S(O)2-R9, e -S(O)2-R8; R7é selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio e (2) halogênio; R8 e R9são independentemente hidrogênio, alquil C1-4, fenil, alquil fenil-C1-4, onde o alquil C1-4, o fenil, ou o alquil fenil-C1-4 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, cicloalquil C3-7 e trifluorometil; ou R8 forma um anel com 4 a 7 membros com R9, o qual pode conter átomo de nitrogênio ou átomo de oxigênio, em que o anel com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em: (3) halogênio; em que n é independentemente 0 ou 1, quando n é 0, uma ligação química está presente no lugar de -On-; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: R2é independentemente selecionado do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) halogênio selecionado dentre o grupo consistindo em cloro, bromo e flúor, (3) metil, e (4) metóxi; p é 1; R3é hidrogênio; R4é hidrogênio ou metil; R6é selecionado do grupo consistindo em metil, etil, isopropil, propil, ou butil, onde o metil, o etil, o isopropil, o propil ou o butil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre hidroxil, alquil C1-4, cicloalquil C3-7, alquil -O-C1-4, -CN, e -NR8-(C=O)-R9, no qual cada um de R8 e R9 tem o mesmo significado conforme definido na reivindicação 5; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)propil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de metil; (2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 3-metoxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(1-oxo-2-(1-(4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)etil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxifenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metoxibenzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-3-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-isopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-isopropil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- (dimetilamino)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilnicotinamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-5-metilnicotinamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-fenilacetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)picolinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirazina-2-carboxamida; 3-ciano-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)benzamida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; N-(2-((6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-ciano-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-morfolinoetil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 6-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; 2-amino-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-((4-fluorofenil)tio)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; 2-amino-2-metil-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-amino-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(4-clorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3,4-difluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 5-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 4-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)piridazina-3-carboxamida; (2S)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isonicotinamida; (2S)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida; 2-(4-metoxipiperidin-1-il)-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-imidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (3R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolina-3-carboxamida; 1-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-1H-imidazol-2-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-2-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isoxazol-5-carboxamida; (3S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)morfolina-3-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metiloxazol-5-carboxamida; (2S)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxiacetamida; hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (S)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-acetamido-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; (R)-N-(2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(cianometil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxi-2- metilpropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3- il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(oxetan-3-il)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-metiloxetan-3-il)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- (metilsulfonil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-2-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- (metilsulfonamido)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-cianoetil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2,3-dihidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(1- hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((S)-1- hidroxipropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-metoxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4- c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(6-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (S)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-((ciclopropilmetil)carbamoil)-3-metilbenzil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-(fenilcarbamoil)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(3-metil-4-((4-(trifluorometil)fenil)carbamoil)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(6-ciclobutoxi-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-metil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-hidroxi-2-metil-N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(4-metil-1H- imidazol-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((5-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2-metil-1H- imidazol-1-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-N-(3-(2- oxopirrolidin-1-il)propil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((S)-1- (metilamino)-1-oxopropan-2-il)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((1-metil-1H- imidazol-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-((4- (trifluorometil)benzil)carbamoil)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-metil-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; e N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopentanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 3-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)butanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)nicotinamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de etil; (2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)carbamato de isopropil; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)pivalamida; 2-hidroxi-2-metil-N-(3-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(1-oxo-2-(1-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-3-metilbutanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclobutanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(3-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(6-metil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)furan-2-carboxamida; 2-ciano-2-metil-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(6-(3-fluorofenoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-amino-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-metilpropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; 2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (R)-2-hidroxi-N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-2-hidroxi-N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propanamida; (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; (R)-N-(2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; (2R)-N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)-2-hidroxipropanamida; N-(2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-ciclopropil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-(2- hidroxietoxi)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbenzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoroetoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((S)-1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin- 2-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-cianoetil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-metoxietil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoroetoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-((5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-metil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- (metilsulfonil)propil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4- carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-(3-acetamidopropil)-2-(1-(5-cloro-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-3-il)etil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-N-((R)-2- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-((R)-2-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina- 4-carboxamida; (R)-N-(2-hidroxipropil)-2-((5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(4-metil-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-2- il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-metil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(5-(2,2-difluoropropoxi)-4-metilpiridin-2-il)etil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-metil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-etil-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin-3-il)etil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-2-(1-(5-metil-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridazin- 3-il)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)etil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(2-hidroxietil)-1- oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-((6-(2,2-difluoropropoxi)-5-metilpiridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-(1-(4-(2,2-difluoropropoxi)-3-metilfenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-etil-1-oxo-2,3-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(2-hidroxietil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-N-(3-hidroxipropil)-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; N-(2-(1-(3-cloro-4-(2,2-difluoropropoxi)fenil)etil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)acetamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)propionamida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)isobutiramida; N-(2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-4-il)oxazol-5-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo-2,3- dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2-difluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3-hidroxipropil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-etil-1-oxo- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(2- hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; 2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il)metil)-N-(3- hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; e N-(2-acetamidoetil)-2-((5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin- 3-il)metil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou distúrbio no qual bloqueadores de canal TTX-S estão envolvidos, em que a dita condição ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em: dor, dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor nociceptiva, esclerose múltipla, distúrbio neurodegenerativo, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, distúrbios neuropatológicos, distúrbios funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada à dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, cefaleia em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciatalgia, fibromialgia, doença de Crohn, epilepsia ou condições epilépticas, depressão bipolar, taquiarritmias, distúrbio do humor, distúrbio bipolar, distúrbios psiquiátricos incluindo ansiedade e depressão, miotonia, arritmia, distúrbios do movimento, distúrbios neuroendócrinos, ataxia, incontinência, dor visceral, neuralgia do trigêmio, neuralgia herpética, neuralgia geral, neuralgia pós-herpética, dor radicular, ciatalgia, dor nas costas, dor na cabeça ou pescoço, dor grave ou intratável, dor do tipo breakthrough, dor pós-cirúrgica, derrame, dor por câncer, distúrbio convulsivo, causalgia, e dor quimioinduzida; e combinações dos mesmos.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
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