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Die
Erfindung betrifft neue Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin-
und Dihydro-pyrrolopyrimidin-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
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Die
Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen
Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch
und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So
kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung
nach Gefäßverletzung
erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine
enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird.
Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen
jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in
ihre aktive Form überführt. Am
Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das
unlösliche
Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet
man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen
System, die in einem abschließenden
gemeinsamen Reaktionsweg münden.
Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet
wird, eine Schlüsselrolle
zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease
Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum
spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung
der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und
damit zur Blutstillung. Darüber
hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation,
die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase
leistet.
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Die
Hämostase
unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte
Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der
Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder
Embolien in Gefäßen (Arterien,
Venen, Lymphgefäßen) oder
Herzhöhlen
bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen
führen.
Darüber
hinaus kann eine Hyperkoagulabilität – systemisch – bei einer
Verbrauchskoagulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische
Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen
Anämien,
extrakorporalen Blutkreisläufen,
wie Hämodialyse,
sowie Herzklappenprothesen.
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Thromboembolische
Erkrankungen sind die häufigste
Ursache von Morbidität
und Mortalität
in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook
of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997,
W. B. Saunders Company, Philadelphia].
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Die
aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe
zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene,
oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode
bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich
in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
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Für die Therapie
und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen
Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird.
Aufgrund günstigerer
pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend
niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch
die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden
werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin
oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit.
Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade
hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus
besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen
im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie,
Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches
Wörterbuch,
257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon
Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
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Eine
zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten
dar. Hierzu gehören
beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin,
Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv
die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren
in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die
Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt
36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden,
aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen
Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung
des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D. R. Anderson et al., „Oral anticoagulants:
Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic
range" Chest 2001,
119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing
oral anticoagulant therapy" Chest
2001, 119, 22S-38S; P. S. Wells, A. M. Holbrook, N. R. Crowther
et al., „Interactions
of warfarin with drugs and food" Ann. Intern.
Med. 1994, 121, 676-683].
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In
jüngster
Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe
von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses
neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend
der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade
spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische
Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research
1999, 93, 203; S. A. V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the status
and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H. A.
Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation:
Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4,
264-271; U. J. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets
for antithrombotic therapy" Drugs
Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J. I. Weitz, „New anticoagulant
therapy" Annu. Rev.
Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia et al., „Progress in
the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15,
119-145].
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Dabei
ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische
Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind.
Eine große
Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.
M. Walenga, W. P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor
Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr.
Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H. A. Katus, „New antithrombotic
drugs on the horizon" Expert
Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M. L. Quan, J. M. Smallheer, „The race
to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug
Discovery & Development
2004, 7, 460-469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare
Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/099276, WO 03/011858
und WO 03/007942 beschrieben.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer
alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung
und besserer Löslichkeit
in wässrigen
Lösungen,
zur Bekämpfung von
Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen,
bei Menschen und Tieren.
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Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
n für die Zahl
1, 2 oder 3 steht,
m für
die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH
2)
m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring
gebunden ist,
R
1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy,
C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkylcarbonyl,
C
3-C
6-Cycloalkylcarbonyl,
Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5-
oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
R
2 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Alkoxymethyl,
C
1-C
4-Alkylamino,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl oder
C
1-C
4-Alkylaminocarbonyl
steht,
R
3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Alkoxymethyl,
C
1-C
4-Alkylamino,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl oder
C
1-C
4-Alkylaminocarbonyl
steht,
R
4 und R
5 für Wasserstoff
stehen,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 für Wasserstoff
stehen,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
R
8, R
9,
R
10 und R
11 gemeinsam
für eine
Gruppe der Formel
stehen,
wobei
R
12 für
Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl
steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl
substituiert sind mit einem Substituenten R
15 und/oder
einem Substituenten R
16 oder mit zwei verschiedenen
Substituenten R
15 oder mit zwei verschiedenen Substituenten
R
16,
wobei
R
15 an
ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom
im Ring benachbart ist, und für
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy oder C
3-C
6-Cycloalkyl steht,
R
16 an
ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring
benachbart ist, und für
Wasserstoff, Amino, C
1-C
4-Alkyl,
C
1-C
4-Alkylamino
oder C
3-C
6-Cycloalkyl
steht,
und
wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten
R
13 und einem Substituenten R
14,
wobei
R
17 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das
dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Ethinyl, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy oder C
3-C
6-Cycloalkyl steht,
R
18 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Amino, C
1-C
4-Alkyl,
C
1-C
4-Alkylamino
oder C
3-C
6-Cycloalkyl
steht,
R
13 für Wasserstoff, Amino, Ethinyl,
C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkylamino oder
C
3-C
6-Cycloalkyl steht,
R
14 für
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Alkylamino,
C
3-C
6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl
oder C
1-C
4-Alkylaminocarbonyl
steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
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Erfindungsgemäße Verbindungen
sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate
der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend
genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze
sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele
genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der
Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend
genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate
der Salze handelt.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Abhängigkeit
von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere)
existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder
Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen
von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer
einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
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Sofern
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in tautomeren Formen vorkommen können,
umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
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Als
Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst
nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze
von Mineralsäuren,
Carbonsäuren
und Sulfonsäuren,
z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Methansulfonsäure,
Ethan sulfonsäure,
Toluolsulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Propionsäure,
Milchsäure,
Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und
Benzoesäure.
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Physiologisch
unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch
Salze üblicher
Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B.
Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze)
und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen
mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin,
Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain,
Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und
N-Methylpiperidin.
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Als
Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet,
welche in festem oder flüssigem
Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex
bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen
die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen
der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
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Außerdem umfasst
die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der
Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen,
welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer
Verweilzeit im Körper
zu erfindungsgemäßen Verbindungen
umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit
nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per
se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino,
Alkoxycarbonyl und Alkylaminocarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten
Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
beispielhaft und vorzugsweise für
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl.
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Alkoxy
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
Isopropoxy und tert.-Butoxy.
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Alkylamino
steht für
einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten,
beispielhaft und vorzugsweise für
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino,
Isopropylamino, tert.-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino,
N-Ethyl-N-methylamino,
N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methylamino.
C1-C3-Alkylamino
steht beispielsweise für einen
Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen oder für einen
Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
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Alkoxycarbonyl
steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
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Alkylaminocarbonyl
steht für
einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander
gewählten)
Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl,
Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl,
tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl,
N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl
und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht
beispielsweise für
einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
für einen
Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
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Cycloalkyl
steht für
eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise
für Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Heterocyclyl
steht für
einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis
7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder
Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2.
Die Heterocyclyl-Reste können
gesättigt
oder teilweise ungesättigt
sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste
mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft
und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pynolinyl, Piperidinyl,
Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Perhydroazepinyl.
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Heteroaryl
steht für
einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen
und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft
und vorzugsweise für
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
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Wenn
Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen
substituiert sind, können
die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach
substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste,
die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine
Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen
Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution
mit einem Substituenten.
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In
den Formeln der Gruppe, die für
R12 stehen kann, steht der Endpunkt der
Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise
eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil
der Bindung zu dem Atom, an das R12 gebunden
ist.
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Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl
1, 2 oder 3 steht,
m für
die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH
2)
m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring
gebunden ist,
R
1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy
oder C
1-C
4-Alkyl
steht,
R
2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Hydroxy, C
1-C
4-Alkyl
oder C
1-C
4-Alkoxy
steht,
R
3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Hydroxy, C
1-C
4-Alkyl,
C
1-C
4-Alkoxy, C
1-C
4-Alkoxymethyl,
Cyclopropyl, Aminocarbonyl, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl oder C
1-C
4-Alkylaminocarbonyl steht,
R
4 und R
5 für Wasserstoff
stehen,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 für Wasserstoff
stehen,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
R
8, R
9,
R
10 und R
11 gemeinsam
für eine
Gruppe der Formel
stehen,
wobei
R
12 für
eine Gruppe der Formel
steht,
worin
*
die Anknüpfstelle
an die Carbonylgruppe ist,
R
15 für Fluor,
Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R
16 für
Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
R
17 für
Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
R
18 für
Wasserstoff steht,
R
13 für Wasserstoff,
Amino, Ethinyl, Methyl, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl
steht,
R
14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht,
und
ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl
1 oder 2 steht,
m für
die Zahl 1 steht,
und die (CH
2)
m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring
gebunden ist,
R
1 für Wasserstoff steht,
R
2 für
Wasserstoff steht,
R
3 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder
Methoxymethyl steht,
R
4 und R
5 für
Wasserstoff stehen,
und
R
6 und
R
7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 für Wasserstoff
stehen,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
R
8, R
9,
R
10 und R
11 gemeinsam
für eine
Gruppe der Formel
stehen,
wobei
R
12 für
eine Gruppe der Formel
steht,
worin
*
die Anknüpfstelle
an die Carbonylgruppe ist,
R
17 für Fluor,
Chlor oder Methyl steht,
und
R
18 für Wasserstoff
steht,
R
13 für Wasserstoff steht,
R
14 für
Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate
ihrer Salze.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl
1 steht,
m für
die Zahl 1 steht,
und die (CH
2)
m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring
gebunden ist,
R
1 für Wasserstoff steht,
R
2 für
Wasserstoff steht,
R
3 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R
4 und
R
5 für
Wasserstoff stehen,
und
R
6 und
R
7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 für Wasserstoff
stehen,
oder
R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
und
R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden,
R
8, R
9,
R
10 und R
11 gemeinsam
für eine
Gruppe der Formel
stehen,
wobei
R
12 für
eine Gruppe der Formel
steht,
worin
*
die Anknüpfstelle
an die Carbonylgruppe ist,
R
17 für Chlor
steht,
und
R
18 für Wasserstoff
steht,
R
13 für Wasserstoff steht,
R
14 für
Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate
ihrer Salze.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl
1 steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl
1 steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff
steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff
steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff
steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und
R3 für
Wasserstoff stehen.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R
12 für eine Gruppe
der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle
an die Carbonylgruppe ist, R
17 für Chlor
steht und R
18 für Wasserstoff steht.
-
Bevorzugt
sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R13 und
R14 für
Wasserstoff stehen.
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Die
in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von
Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von
den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch
durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
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Ganz
besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der
oben genannten Vorzugsbereiche.
-
Gegenstand
der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate
ihrer Salze, wobei
- [A] die Verbindungen der
Formel in welcher n, m, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
R10 und R11 die
oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Säure
mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für
Wasserstoff steht, umgesetzt werden,
oder
- [B] die Verbindungen der Formel in welcher n, m, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
R10 und R11 die
oben angegebene Bedeutung haben
und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe,
vorzugsweise für
Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
in einem
dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise
in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel in welcher n, m, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
R10 und R11 die
oben angegebene Bedeutung haben,
und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe,
vorzugsweise für
Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, steht,
und anschließend durch
Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel in welcher n, m, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, R8, R9,
R10 und R11 die
oben angegebene Bedeutung haben
umgesetzt werden und in der
dritten Stufe die Verbindungen der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer Säure
zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff
steht, cyclisiert werden,
oder
- [C] die Verbindungen der Formel (II) in der ersten Stufe mit
Verbindungen der Formel in welcher
R1 für
C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylcarbonyl,
C3-C6-Cycloalkylcarbonyl,
Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges
Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl
steht,
umgesetzt werden und in der zweiten Stufe cyclisiert
werden,
oder
- [D] die Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel in welcher
R1 für
Cyano oder C1-C4-Alkyl
steht, und
A für
eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt
werden,
oder
- [E] die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff
steht, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid
zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy
steht, umgesetzt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff
steht, können
gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen
oder Säuren
zu ihren Salzen, ihren Solvaten und/oder den Solvaten ihrer Salze
umgesetzt werden.
-
Die
freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an
einer Reversed Phase Säule mit
einem Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten
werden, insbesondere durch Verwendung einer RP18 Phenomenex Luna
C18(2) Säule
und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen
Lösungsmittel
und Ausschütteln
mit wässrigen
Lösungen
von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
-
Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen
oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter
Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
-
Die
Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril
oder Gemische dieser Lösungsmittel.
-
Säuren sind
beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie
Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder
Trifluoressigsäure.
-
Die
Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen
in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt
in einem Temperaturbereich von -20°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril
oder Gemische dieser Lösungsmittel.
-
Basen
sind beispielsweise anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate
oder -hydrogencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-
oder Cäsiumcarbonat
oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid.
-
Die
Abspaltung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als
bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) in der zweiten Stufe
nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel,
vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF),
bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.
-
Die
Umsetzung der dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen
in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt
in einem Temperaturbereich von -20°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril
oder Gemische dieser Lösungsmittel.
-
Säuren sind
beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie
Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder
Trifluoressigsäure.
-
Die
Umsetzung der zweiten und dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt
besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe,
wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl,
in Gegenwart eines Überschusses
einer Säure
als Eintopf-Reaktion, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in
einem Temperaturbereich von -20°C
bis 50°C
bei Normaldruck, ohne Isolierung der Zwischenstufe der Verbindungen
der Formel (V).
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril
oder Gemische dieser Lösungsmittel.
-
Säuren sind
beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie
Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder
Trifluoressigsäure.
-
Die
Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen
in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in
z. B. A. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J.
Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F. B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc.
1925, 47, 1981-1989 oder F. B. Dains et al., J. Am. Chem. Soc. 1922,
44, 2637-2643.
-
Die
Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen
in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in
z. B. T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576.
-
Die
Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in Analogie
zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. N. Maezaki,
A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316;
G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem.
2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991,
333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim
Ger.) 1988, 321, 221-227; P. J. Garratt et al., Tetrahedron 1989,
45, 829-834 oder V. A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44,
1231-1248.
-
Die
Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in Analogie
zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. G. Zinner,
G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
-
Die
Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) sind bekannt oder lassen
sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
Die
Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt
werden, aus den Verbindungen der Formel (II) durch Einführung der
Schutzgruppe PG nach dem Fachmann bekannten Bedingungen.
-
Die
Einführung
von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete
Hydroxy-Schutzgruppen (PG) erfolgt im Allgemeinen durch Umsetzung
mit Trimethylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilylchlorid in
Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel, vorzugsweise in
Gegenwart von Imidazol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von
0°C bis
40°C bei
Normaldruck.
-
Die
Verbindungen der Formel (IIa), in denen R
4 und
R
5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden, sind bekannt oder können
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher R
8,
R
9, R
10 und R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der Formel
in welcher n, m, R
2 und R
3 die oben
angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart
einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60°C bis zum
Rückfluss
des Lösungsmittels
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt
ist Dioxan.
-
Basen
sind beispielsweise Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin,
bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
-
Die
Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) sind bekannt oder lassen
sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
Die
Verbindungen der Formel (IIIa), in denen R
4 und
R
5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden, sind bekannt oder können
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen
der Formel
in welcher n, m, R
2, R
3 und PG die
oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung
der Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (IX).
-
Die
Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten
Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
-
Die
Verbindungen der Formel (IIb), in denen R
4 und
R
5 für
Wasserstoff stehen und R
6 und R
7 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden, und die Verbindungen der Formel (IIc), in denen R
4 und R
5 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden und R
6 und R
7 für Wasserstoff
stehen, sind bekannt oder können
hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IIa) in der ersten
Stufe mit einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der
Formeln
in welchen
n, m, R
2, R
3, R
8, R
9, R
10 und
R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt
werden,
dieses Gemisch in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und
Triethylsilan zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
in welchen
n, m, R
2, R
3, R
8, R
9, R
10 und
R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt
wird,
und die Isomere (IIb) und (IIc) anschließend durch
Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel (IIb) kristallisieren im Allgemeinen aus
der Lösung
aus und die Verbindungen der Formel (IIc) bleiben in der Mutterlauge
zurück.
-
Die
Trennung der Isomere kann auch schon nach der ersten Stufe durch
Kristallisation oder Chromatographie erfolgen. In der zweiten Stufe
wird dann das reine Isomer eingesetzt.
-
Die
Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Borhydride
sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, bevorzugt
ist Natriumborhydrid.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol
oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder Gemische dieser Lösungsmittel,
bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid.
-
Die
Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid
oder Trichlormethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
-
In
einem alternativen Verfahren können
die Verbindungen der Formeln (IIb) und (IIc) hergestellt werden,
indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
in welcher m, R
2,
R
3, R
8, R
9, R
10 und R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
in welchen m, R
2,
R
3, R
8, R
9, R
10 und R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt
werden,
die Isomere (XIIIb) und (XIIIc) durch Kristallisation
oder Chromatographie getrennt werden, und anschließend jedes
Isomer einzeln in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und
Triethylsilan und in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
in welcher n die oben angegebene
Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung der ersten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen
wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (IIa) zu Verbindungen
der Formeln (XIb) und (XIc).
-
Die
Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen
wie die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (XIb) und (XIc) zu
Verbindungen der Formeln (IIb) und (IIc).
-
Die
Umsetzung der dritten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln
unter Zugabe eines Kupfer(I)-Salzes, einer Base und eines Diol-Liganden,
bevorzugt in einem Temperaturbereich von 60°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Alkohole wie iso-Propanol oder n-Butanol.
-
Kupfer(I)-Salze
sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid
oder Kupfer(I)-acetat, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-acetat.
-
Basen
sind beispielsweise Kaliumphosphat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist
Kaliumphosphat.
-
Diol-Liganden
sind beispielsweise 1,2-Diole wie Ethylenglycol.
-
Die
Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
Die
Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt
werden, indem Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der
Formel
in welcher m, R
2 und
R
3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt
werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung
der Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (IX).
-
Die
Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
In
einem alternativen Verfahren können
die Verbindungen der Formel (XII) hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher R
8,
R
9, R
10 und R
11 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der Formel
in welcher m, R
2 und
R
3 die oben angegebene Bedeutung haben,
unter
Mitsunobu-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in
einem Temperaturbereich von -20°C
bis 40°C
bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und
Dichlormethan, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
-
Die
Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) sind bekannt oder lassen
sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
In
einem alternativen Verfahren können
die Verbindungen der Formel (IIb) hergestellt werden, indem Verbindungen
der Formel
in welcher R
19,
R
20, R
21 und R
22 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
worin R
13 und
R
14 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R
23 für Methyl oder Ethyl steht,
in
der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (XV) umgesetzt werden,
in
der zweiten Stufe die Nitrogruppe reduziert wird und
in der
dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
in welcher R
12 die
oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder
Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
-
Die
Umsetzung der ersten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen
wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen
der Formel (IX).
-
Die
Reduktion der Nitrogruppe in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen
mit einem Reduktionsmitteln in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in
einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der
Lösungsmittel
bei Normaldruck bis 3 bar.
-
Reduktionsmittel
sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid
oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und
Wasserstoff oder Zinndichlorid.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,
1,2-Dimethoxyethan,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol
oder tert.-Butanol,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan
oder Erdölfraktionen,
oder andere Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin,
als Lösungsmittel
sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von
Zinndichlorid in Dimethylformamid.
-
Falls
in der dritten Stufe X für
Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich
von -30°C
bis 50°C bei
Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan
oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Pyridin oder Dimethylformamid.
-
Als
inerte Lösungsmittel
sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.
-
Basen
sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin,
bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
-
Falls
in der dritten Stufe X für
Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in
Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C bei Normaldruck.
-
Inerte
Lösungsmittel
sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan
oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan,
Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische
der Lösemittel
einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
-
Als
Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide
wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N',-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol
(PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol,
oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat
oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat,
oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin,
oder Propanphosphonsäureanhydrid,
oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder
Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat,
oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU),
2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat
(TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat
(HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat
(BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit
Basen.
-
Basen
sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat,
oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine
z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin
oder Diisopropylethylamin.
-
Vorzugsweise
wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt
durchgeführt.
-
Die
Verbindungen der Formeln (XVIII) und (XIX) sind bekannt oder lassen
sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
In
einem alternativen Verfahren können
die Verbindungen der Formel (IIc) hergestellt werden, wie im alternativen
Verfahren für
Verbindungen der Formel (IIb) beschrieben. Ausgangsverbindungen
sind Verbindungen der Formel
in welcher R
19,
R
20, R
21 und R
22 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
worin R
13 und
R
14 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R
24 für Methyl oder Ethyl steht.
-
Die
Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen
synthetisieren.
-
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema
1
Schema
2
Schema
3
Schema
4
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
-
Sie
eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
-
Bei
den erfindungsgemäßen Verbindungen
handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors
Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
-
Darüber hinaus
verfügen
die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische
Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen
Medien, was für
ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise
von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen
Komplikationen.
-
Zu
den „thromboembolischen
Erkrankungen" im
Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen
wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI),
stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen
und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder
aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien,
tiefe venöse
Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken
sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.
-
Die
Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von
kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall
und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten,
intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise
Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen,
ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen
Herzklappen. Darüber
hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
-
Thromboembolische
Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen
Anämien,
extrakorporalen Blutkreisläufen,
wie Hämodialyse,
sowie Herzklappenprothesen.
-
Außerdem kommen
die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch für
die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen
und entzündlichen
Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats
in Betracht, darüber
hinaus ebenso für
die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei
Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer
Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen
sowie zur Prävention
und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise
venöser
Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich
größeren chirurgischen
Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt
werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
darüber
hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt
werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur
Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen
Hilfsmitteln und Geräten,
zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von
in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und
Geräten
oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere
der zuvor genannten Erkrankungen.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten
Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen
Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung
der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder
biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung
zugegeben wird.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
eine erfindungsgemäße Verbindung
und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung
und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete
Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
- • Lipidsenker,
insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase-Inhibitoren;
- • Koronartherapeutika/Vasodilatatoren,
insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)-Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; β-Adrenozeptor-Antagonisten;
alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker;
Substanzen, die eine Erhöhung
von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise
Stimulatoren der löslichen
Guanylatcyclase;
- • Plasminogen-Aktivatoren
(Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde
Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors
(PAI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors
(TAFI-Inhibitoren);
- • antikoagulatorisch
wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
- • plättchenaggregationshemmende
Substanzen (Plättchenaggregationshemmer,
Thrombozytenaggregationshemmer);
- • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten
(Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten);
- • sowie
Antiarrhythmika.
-
Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens
eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise
zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch
geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den
zuvor genannten Zwecken.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie
auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral,
pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal,
conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
-
Für diese
Applikationswege können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
-
Für die orale
Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende,
die erfindungsgemäßen Verbindungen
schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die
erfindungsgemäßen Verbindungen
in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form
enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene
Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder
unlöslichen Überzügen, die
die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren),
in der Mundhöhle
schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate,
Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees,
Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder
Lösungen.
-
Die
parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (z.B. intravenös,
intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder
unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan,
intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation
eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen
in Form von Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
-
Für die sonstigen
Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual,
sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten
oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln,
wässrige
Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen),
lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische
Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate
oder Stents.
-
Bevorzugt
sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale
Applikation.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in die angeführten
Applikationsformen überführt werden.
Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen.
Zu diesen Hilfsstoffen zählen
u.a. Trägerstoffe
(beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol),
Lösungsmittel
(z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel
(beispielsweise Natriumdodecyl sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel
(beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere
(beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie
beispielsweise Ascorbinsäure),
Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide)
und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
-
Im
Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler
Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa
0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation
beträgt
die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis
20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
-
Trotzdem
kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
von Körpergewicht,
Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der
Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation
erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während
in anderen Fällen
die genannte obere Grenze überschritten
werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
-
Die
nachfolgenden Ausführungsbeispiele
erläutern
die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
-
Die
Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern
nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile.
Lösungsmittelverhältnisse,
Verdünnungsverhältnisse
und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen
sich jeweils auf das Volumen.
-
A. Beispiele
-
Abkürzungen
-
-
- DC
- Dünnschicht-Chromatographie
- DCI
- direkte chemische
Ionisation (bei MS)
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- d
- Tag(e)
- d. Th.
- der Theorie (bei Ausbeute)
- ee
- Enantiomerenüberschuss
- eq.
- Äquivalent(e)
- ESI
- Elektrospray-Ionisation
(bei MS)
- h
- Stunde(n)
- HPLC
- Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
- LC-MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte
Massenspektroskopie
- min
- Minute(n)
- MS
- Massenspektroskopie
- NMR
- Kernresonanzspektroskopie
- RP
- reverse phase (bei
HPLC)
- RT
- Raumtemperatur
- Rt
- Retentionszeit (bei
HPLC)
- TBTU
- O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
- THF
- Tetrahydrofuran
-
LC-MS- und HPLC-Methoden
-
- Methode 1: Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2795; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5 min
5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 2: Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5
min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5
min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule:
Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP
Mercury 20 mm × 4
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril
+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure;
Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5
min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 5: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule:
Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50
mm × 2.1
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%
A → 0.2
min 100% A → 2.9
min 30% A → 3.1
min 10% A → 5.5
min 10% A; Ofen: 50°C;
Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 6: Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: Waters Alliance 2795; Säule:
Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm; Eluent A: 1 l Wasser
+ 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient:
0.0 min 10% B → 3.0
min 95% B → 4.0
min 95% B; Ofen: 35°C;
Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 3.0
min 3.0 ml/min → 4.0
min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 7: Gerätetyp
MS: Micromass ZQ; Gerätetyp
HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule:
Phenomenex Gemini 3μ 30
mm × 3.00
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%
A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5
min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 210 nm.
- Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent
Serie 1100; Säule:
Phenomenex Gemini 3μ 30
mm × 3.00
mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent
B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%
A → 2.5
min 30% A → 3.0
min 5% A → 4.5
min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min;
Ofen: 50°C;
UV-Detektion: 208-400 nm.
- Methode 9: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
100 RP-18, 60 mm × 2.1
mm, 3.5 μm; Eluent
A: 5 ml Perchlorsäure
(70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min
2% B → 4.5
min 90% B → 9
min 0% B → 9.2
min 2% B → 10
min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur:
30°C; UV-Detektion:
210 nm.
- Methode 10: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
100 RP-18, 60 mm × 2.1
mm, 3.5 μm; Eluent
A: 5 ml Perchlorsäure
(70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min
2% B → 4.5
min 90% B → 15
min 90% B → 15.2
min 2% B → 16
min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur:
30°C; UV-Detektion:
210 nm.
- Methode 11: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
100 RP-18, 60 mm × 2.1
mm, 3.5 μm; Eluent
A: 5 ml Perchlorsäure
(70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min
2% B → 4.5
min 90% B → 6.5
min 90% B → 6.7
min 2% B → 7.5
min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur:
30°C; UV-Detektion:
210 nm.
- Methode 12: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil
C18 60*2; Eluent A: 0.01 M Phosphorsäure, Eluent B: Acetonitril,
Gradient: 0 min 90% A → 0.5
min 90% A, → 4.5
min 10% A, → 6.5
min 10% A; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur:
30°C; UV-Detektion:
210 nm.
-
Ausgangsverbindungen
-
Beispiel 1A
-
5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 2-Chlorpyridin-3,4-dicarbonsäure [F.
Mongin, F. Trecourt, G. Queguiner, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483-5486]
durch i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen, ii) Substitution
des Chlorpyridins zum Aminopyridin, iii) Acylierung der Aminofunktion
mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure
oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid,
iv) Verseifung der beiden Esterfunktionen und v) Anhydridbildung.
-
Beispiel 2A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 1A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 3A
-
4-(Brommethyl)-2-nitronicotinsäureethylester
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Methyl-2-nitronicotinsäureethylester
[Y. Morisawa et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] durch benzylische
Bromierung der Methylgruppe.
-
Beispiel 4A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
4-(Brommethyl)-2-nitronicotinsäureethylester
(Beispiel 3A), wie beschrieben in Schema 4, oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 2A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 5A
-
3-(Brommethyl)-2-nitroisonicotinsäureethylester
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-2-nitroisonicotinsäureethylester
[Y. Morisawa et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] durch benzylische
Bromierung der Methylgruppe.
-
Beispiel 6A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
3-(Brommethyl)-2-nitroisonicotinsäureethylester
(Beispiel 5A), wie beschrieben in Schema 4,
oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 2A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 7A
-
5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Aminopyridin-3,4-dicarbonsäure [L.
J. Reed, W. Shive, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2740-2741; B. van
der Wal et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 203-216; S.
M. Gadekar et al., J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 531-538] durch
i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen, ii) Acylierung
der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid,
iii) Verseifung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung.
-
Beispiel 8A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
5-Chlor-N-(1,3-dioxo-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 7A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 9A
-
3-(Brommethyl)-5-nitroisonicotinsäureethylester
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-5-nitroisonicotinsäureethylester
[M. A. Yurovskaya, O. D. Mit'kin,
Chem. Heterocycl. Compd. 1997, 33, 1299-1300] durch benzylische
Bromierung der Methylgruppe.
-
Beispiel 10A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
3-(Brommethyl)-5-nitroisonicotinsäureethylester
(Beispiel 9A), wie beschrieben in Schema 4,
oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 8A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 11A
-
4-(Brommethyl)-5-nitronicotinsäureethylester
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Methyl-5-nitronicotinsäure [L.
V. Dyadyuchenko, V. D. Strelkov, S. N. Mikhailichenko, V. N. Zaplishny,
Chem. Heterocycl. Compd. 2004, 40, 308-314] durch i) Veresterung der
Carbonsäurefunktion
und ii) benzylische Bromierung der Methylgruppe.
-
Beispiel 12A
-
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
4-(Brommethyl)-5- nitronicotinsäureethylester
(Beispiel 11A), wie beschrieben in Schema 4, oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 8A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 13A
-
5-Chlor-N-(5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Aminopyridin-2,3-dicarbonsäure [F.
Hirayama, K. Konno, H. Shirahama, T. Matsumoto, Phytochemistry 1989,
28, 1133-1136] durch i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen,
ii) Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure oder
5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid,
iii) Verseifung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung.
-
Beispiel 14A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
5-Chlor-N-(5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 13A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 15A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 14A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 16A
-
3-(Brommethyl)-4-nitropyridin-2-carbonsäureethylester
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-4-nitropyridin-2-carbonsäure [Matsumura
et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3210-3213] durch i) Veresterung
der Carbonsäurefunktion
und ii) benzylische Bromierung der Methylgruppe.
-
Beispiel 17A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
3-(Brommethyl)-4-nitropyridin-2-carbonsäureethylester
(Beispiel 16A), wie beschrieben in Schema 4, oder aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel
14A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 18A
-
5-Chlor-N-(2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Amino-2-methyl-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5,7(6H)-dion [M. Augustin,
P. Jeschke, Z. Chem. 1987, 27, 404-405] durch Acylierung der Aminofunktion
mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure
oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid.
-
Beispiel 19A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus (3-Iodphenyl)methanol und 5-Chlor-N-(2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 18A).
-
Beispiel 20A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 19A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 21A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 19A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 22A
-
5-Chlor-N-(4-methyl-5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyridazin-1-yl)thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Chlor-6-methylpyridazin-4,5-dicarbonsäurediethylester
[V. D. Piaz, M. P. Giovannoni, G. Ciciani, Tetrahedron Lett. 1993,
34, 3903-3906] durch i) Substitution des Chlorpyridazins zum Aminopyridazin,
ii) Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid,
iii) Verseifung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung.
-
Beispiel 23A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 1-(3-Iodphenyl)methanamin und
5-Chlor-N-(4-methyl-5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyridazin-1-yl)thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 22A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 24A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 23A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Beispiel 25A
-
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 23A), wie beschrieben in Schema 3.
-
Ausführungsbeispiele
-
Allgemeine Methode 1 zur Umsetzung von
Iodarylverbindungen zu cyclischen Iminocarbamaten (Verfahren B):
-
Eine
Suspension aus Kupfer(I)iodid (0.1 eq.) und Kaliumphosphat (4 eq.)
in Isopropanol (10 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit 1,2-Ethandiol
(4 eq.), der entsprechenden Iodarylverbindung (1 eq.) und 2-Aminoethanol
(6 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C gerührt, nach
Abkühlen
auf RT filtriert und der Rückstand
mit Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum
eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer RP-HPLC (Kromasil
100 C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
-
Eine
Lösung
aus der entsprechenden Hydroxy-Verbindung in Tetrahydrofuran (10
ml/mmol) wird bei RT mit Imidazol (2 eq.) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid
(1.2 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan
und Phasentrennung wird die wässrige
Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen
Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird
mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient)
oder präparativer RP-HPLC
(Kromasil 100 C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
-
Eine
Lösung
der tert.-Butyldimethylsilyloxy-Verbindung in Tetrahydrofuran (10
ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit Natriumhydrogencarbonat (3
eq.) und Bromcyan-Lösung
(3 M in Dichlormethan, 1.2 eq.) versetzt und bei 40°C gerührt. Nach
Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase
mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen
werden mit gesättigter,
wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
mit gesättigter,
wässriger
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die
Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient)
oder präparativer
RP-HPLC (Kromasil 100 C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
-
Eine
Lösung
der Cyano-Verbindung in Acetonitril (10 mmol/ml) wird bei RT mit
Methansulfonsäure
(2.1 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Die Titelverbindung wird
mittels Flash-Chromatographie
(Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer
RP-HPLC (Kromasil 100 C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
-
Beispiel 1
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5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 4A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
-
Beispiel 2
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5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 6A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
-
Beispiel 3
-
5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl}thiophen-2-carboxamid
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamd
(Beispiel 10A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 4
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5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 12A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 5
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 15A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 6
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 17A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 7
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-2-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 20A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 8
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d)pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 21A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 9
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 24A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
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Beispiel 10
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5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-1,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-4-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
-
Die
Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-yl]thiophen-2-carboxamid
(Beispiel 25A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
-
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors
Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch
andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
-
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren
des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung
gegenüber
den IC50-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen,
insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner
sind, wobei bezüglich
der Testmethoden für
die Selektivität
Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden
der Beispiele B.a.1) und B.a.2).
-
Die
vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
können durch
folgende Methoden festgestellt werden:
-
a) Testbeschreibungen (in vitro)
-
a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung:
-
Die
enzymatische Aktivität
von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen
chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus
dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden
wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen
werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten
mit humanem FXa (0.5 nmol/l gelöst
in 50 mmol/l Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)aminomethan],
150 mmol/l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei
25°C inkubiert.
Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat
(150 μmol/l
Pefachrome® FXa
der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach
20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405
nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne
Prüfsubstanz
verglichen und daraus die IC50-Werte berechnet.
-
a.2) Bestimmung der Selektivität:
-
Zum
Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen
auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und
Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin
(500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/l) werden diese Enzyme in Tris-Puffer
(100 mmol/l, 20 mmol/l CaCl2, pH = 8.0)
gelöst
und für
10 Minuten mit Prüfsubstanz
oder Lösungsmittel
inkubiert. Anschließend
wird durch Zugabe der entsprechenden spezifi schen chromogenen Substrate
(Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®;
Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die
Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen
werden bei 37°C
durchgeführt.
Die Extinktionen der Testansätze mit
Prüfsubstanz
werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus
die IC50-Werte berechnet.
-
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen
Wirkung:
-
Die
antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in
Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung
einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut
1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt
und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand
wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit,
Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder
dem entsprechenden Lösungsmittel
mit einem handelsüblichen
Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation
Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei
37°C mit
dem Plasma inkubiert. Anschließend
wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der
Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration
an Prüfsubstanz
ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
-
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung
(in vivo)
-
b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
-
Nüchterne
Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe
einer Rompun/Ketavet-Lösung
narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in
einem arteriovenösen
Shunt in Anlehnung an die von C. N. Berry et al. [Semin. Thromb.
Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu
werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert.
Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders
zwischen den beiden Gefäßen gelegt.
Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen
Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung
einer thrombogenen Oberfläche
einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden.
Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten.
Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus
sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn
ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen
werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine
Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht.
-
c) Löslichkeitsassay
-
Benötigte
Reagenzien:
-
- • PBS-Puffer
pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61
g KH2PO4 p.a. (z.B.
Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1N NaOH (z.B. Bernd Kraft
GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 l Messkolben einwiegen, mit
Wasser auffüllen
und ca. 1 Stunde rühren.
- • Acetatpuffer
pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat × 3
H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500)
in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit
2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und
falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
- • Dimethylsulfoxid
(z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
- • destilliertes
Wasser
-
Herstellung der Kalibrierlösungen:
-
Herstellung
der Ausgangslösung
für Kalibrierlösungen (Stammlösung: In
ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock
Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes
genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit
DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels
eines Vortexers geschüttelt.
-
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden
mit 1000 μl
DMSO versetzt und homogenisiert.
-
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden
mit 700 μl
DMSO versetzt und homogenisiert.
-
Herstellung der Probenlösungen:
-
Probenlösung für Löslichkeit
bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock
Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes
genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer
pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
-
Probenlösung für Löslichkeit
bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock
Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes
genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer
pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
-
Probenlösung für Löslichkeit
bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art.
Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen
und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5
mg Wirkstoff + 500 μl
Wasser).
-
Durchführung:
-
Die
so hergestellten Probenlösungen
werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B.
Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock
Art. Nr. 5362.000.019) bei 20°C
geschüttelt.
Von diesen Lösungen
werden jeweils 180 μl
abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr.
343621) überführt. Diese
Lösungen
werden 1 Stunde mit ca. 223.000·g zentrifugiert (z.B. Beckman
Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von
jeder Probenlösung
werden 100 μl
des Überstandes
abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten
Lösungsmittel
(Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es
wird von jeder Verdünnung
eine Abfüllung
in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik
vorgenommen.
-
Analytik:
-
Die
Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine
Zwei-Punkt-Kalibrationskurve
der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/l ausgedrückt.
-
Analysensequenz:
-
- 1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
- 2. Kallibrierlösung
20 μg/ml
- 3. Probenlösung
1:5
- 4. Probenlösung
1:100
- 5. Probenlösung
1:1000
-
HPLC-Methode für Säuren:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler
CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex
Gemini C18, 50 × 2
mm, 5 μ;
Temperatur: 40°C;
Eluent A: Wasser/Phosphorsäure
pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5
min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A,
90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
-
HPLC-Methode für Basen:
-
- Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampler
CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab
Kromasil 100 C18, 60 × 2.1
mm, 3.5 μ;
Temperatur: 30°C;
Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril;
Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe:
0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7
min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
-
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische
Zusammensetzungen
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
folgendermaßen
in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
-
Tablette:
-
Zusammensetzung:
-
- 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung,
50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon
(PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
- Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
-
Herstellung:
-
Die
Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung,
Lactose und Stärke
wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m)
des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen
mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird
mit einer üblichen
Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als
Richtwert für
die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
-
Oral applizierbare Suspension:
-
Zusammensetzung:
-
- 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol
(96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma
FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
-
Einer
Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen
10 ml orale Suspension.
-
Herstellung:
-
Das
Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung
wird der Suspension zugefügt.
Unter Rühren
erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels
wird ca. 6 h gerührt.
-
Oral applizierbare Lösung:
-
Zusammensetzung:
-
500
mg der erfindungsgemäßen Verbindung,
2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis
von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung
entsprechen 20 g orale Lösung.
-
Herstellung:
-
Die
erfindungsgemäße Verbindung
wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert.
Der Rührvorgang
wird bis zur vollständigen
Auflösung
der erfindungsgemäßen Verbindung
fortgesetzt.
-
i.v.-Lösung:
-
Die
erfindungsgemäße Verbindung
wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch
verträglichen
Lösungsmittel
(z.B. isotonische Kochsalzlösung,
Glucoselösung
5% und/oder PEG 400-Lösung
30%) gelöst.
Die Lösung
wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse
abgefüllt.