JP6173364B2 - 部分的に飽和された含窒素複素環化合物を有効成分として含有する医薬 - Google Patents
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Description
(前記一般式(I’)中、
Wは、式-CR15R16-、式-CR11R12CR13R14-、又は式-CH2CR17R18CH2-を示し、
R15は、水素原子、C1-4アルキル、又はフェニルを示し、
R16は、水素原子又はC1-4アルキルを示し、
また、R15及びR16は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよく、
R11は、水素原子、フッ素原子、C1-4アルキル、又はフェニルを示し、
R12は、水素原子、フッ素原子、又はC1-4アルキルを示し、
また、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
R13は、水素原子、カルバモイル、C1-4アルキル(該C1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、及びジC1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルを示し、
R14は、水素原子、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルを示し、
また、R13及びR14は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン、酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成してもよく、
また、前記のR12及びR13は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよく、
R17は、水素原子又はC1-4アルキルを示し、
R18は、水素原子又はC1-4アルキルを示し、
また、R17及びR18は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよく、
Yは、単結合又はC1-6アルカンジイル(該C1-6アルカンジイルは、1個のヒドロキシで置換されてもよく、また、該C1-6アルカンジイルの炭素原子の1つは、C3-6シクロアルカン−1,1−ジイルによって置き換えられてもよい。)を示し、
R2は、水素原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル{該C3-8シクロアルキルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、ハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジル(該ピリジルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。}、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α3から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル[該ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサゾリルは、C1-6アルキル及びフェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、チアゾリル[該チアゾリルは、C1-6アルキル、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びモルホリノからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、ピリジル(該ピリジルは、同一に又は異なって置換基群α5から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル[該ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されてもよい。)、及びフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ベンゾチオフェニル、キノリル、メチレンジオキシフェニル(該メチレンジオキシフェニルは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリル[該窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロシクリルは、ピリミジニル、フェニルC1-3アルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキルカルボニル、及びフェニルC1-3アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、又は下記式(I”)
を示し、
置換基群α3は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル{該C1-6アルキルは、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]、フェノキシ(該フェノキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、C1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、C3-8シクロアルケニル(該C3-8シクロアルケニルは、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α4から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、チエニル(該チエニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、イソオキザゾリル、チアゾリル(該チアゾリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリミジニル(該ピリミジニルは、1個のアミノで置換されてもよい。)、キノリル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、インダゾリル(該インダゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジC1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリミジニルオキシ、ピペラジニル(該ピペラジニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、モノC1-6アルキルアミノカルボニル(該モノC1-6アルキルアミノカルボニルのC1-6アルキルは、カルボキシ、ヒドロキシ、ジC1-6アルキルアミノ、ピリジル、フェニル、及び2−オキソピロリジニルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ジC1-6アルキルアミノカルボニル(ここで、該ジC1-6アルキルアミノカルボニルの2つのC1-6アルキルは、隣接する窒素原子といっしょになって、窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、及びC1-6アルキルスルホニルの基からなる群を示し、
置換基群α4は、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示し、
置換基群α5は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、置換基群α6から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及びフェニルスルファニル(該フェニルスルファニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)の基からなる群を示し、
置換基群α6は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシの基からなる群を示し、
Y4は、C1-4アルカンジイルを示し、
R3は、水素原子又はメチルを示し、
R4は、-COOH、-CONHOH、又はテトラゾリルを示す。)
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
前記一般式(I’)において、
Y4が、メタンジイルであり、
R3が、水素原子であり、
R4が、-COOHである
(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
前記一般式(I’)において、
Wが、式-CR15R16-であって、下記一般式(I’−1)
(前記一般式(I’−1)中、
R15が、水素原子、C1-4アルキル、又はフェニルであり、
R16が、水素原子又はC1-4アルキルであり、
また、R15及びR16が、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよい。)
で表される(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
前記一般式(I’)において、
Wが、式-CR11R12CR13R14-であって、下記一般式(I’−2)
(前記一般式(I’−2)中、
R11が、水素原子、フッ素原子、C1-4アルキル、又はフェニルであり、
R12が、水素原子、フッ素原子、又はC1-4アルキルであり、
また、R11及びR12が、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
R13が、水素原子、カルバモイル、C1-4アルキル(該C1-4アルキルは、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、ジC1-3アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ハロC1-4アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、又はフェネチルであり、
R14が、水素原子、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルであり、
また、R13及びR14が、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン、酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環(該窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)を形成してもよく、
また、前記のR12及びR13が、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよい。)
で表される(2)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
前記一般式(I’−2)において、
Yが、単結合又はC1-6アルカンジイル(該C1-6アルカンジイルの炭素原子の1つは、C3-6シクロアルカン−1,1−ジイルによって置き換えられてもよい。)であり、
R2が、C3-8シクロアルキル{該C3-8シクロアルキルは、C1-6アルキル(該C1-6アルキルは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジル(該ピリジルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。}、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって前記置換基群α3から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル[該ピラゾリルは、C1-6アルキル及びフェニル(該フェニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、イミダゾリル(該イミダゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、イソオキサゾリル[該イソオキサゾリルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)で置換されてもよい。]、オキサゾリル(該オキサゾリルは、C1-6アルキル及びフェニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、C1-6アルキル、フェニル、及びモルホリノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、同一に又は異なって前記置換基群α5から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリダジニル[該ピリダジニルは、1個のC1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]、ピリミジニル[該ピリミジニルは、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、及びフェノキシ(該フェノキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ピラジニル[該ピラジニルは、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されてもよい。)及びフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル(該メチレンジオキシフェニルは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)である
(4)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
前記一般式(I’−2)において、
R11が、水素原子であり、
R12が、水素原子であり、
R13が、水素原子であり、
R14が、水素原子であり、
Yが、メタンジイルであり、
R2が、
フェニル{該フェニルは、フェニル[該フェニルは、同一に又は異なってカルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルから選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。}、
ピリジル{該ピリジルは、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子、C1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、又は
1個のフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)で置換されているピラジニルである、
(5)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(4−フェノキシベンジル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(4−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[(6−フェノキシ−3−ピリジニル)メチル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−({1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(4−メチルフェノキシ)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−{[6−(4−シアノフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(2−ピリミジニルオキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−({6−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3−ピリジニル}メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(3−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メチルフェノキシ)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−({1−[4−(3−フルオロフェノキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−{[5−(4−フルオロフェノキシ)−2−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[5−(4−メチルフェノキシ)−2−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{4−[(6−メチル−3−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(2−フルオロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(2−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({1−[4−(2−フルオロフェノキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(2−メチルフェノキシ)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−{[6−(3−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−({6−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−3−ピリジニル}メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メトキシフェノキシ)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−({6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−3−ピリジニル}メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(1−{4−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(4−シクロプロピルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{4−[(5−メチル−2−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]オキシ}ベンジル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−1−({5−メチル−6−[(6−メチル−3−ピリジニル)オキシ]−3−ピリジニル}メチル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(1−{[5−(4−クロロフェノキシ)−2−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(3−メトキシフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{4−[(6−クロロ−3−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−ピリジニル}メチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(4−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]オキシ}ベンジル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(1−{[6−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(3−フルオロ−4−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(4−フルオロ−3−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(4−エチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[6−(4−プロピルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(4−イソプロピルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[5−(4−メチルフェノキシ)−2−ピラジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({1−[4−(3,4−ジメチルフェノキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−{[5−クロロ−6−(4−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[5−フルオロ−6−(4−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{4−[(5−シクロプロピル−2−ピリジニル)オキシ]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(4−ヒドロキシ−1−{[2−(4−メチルフェノキシ)−5−ピリミジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−5−メチル−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[5−(4−クロロフェノキシ)−2−ピラジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−[(1−{[5−(4−シクロプロピルフェノキシ)−2−ピラジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
N−[(1−{[6−(4−シクロプロピルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
Ν−[(4−ヒドロキシ−1−{[6−(3−メチルフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−2−オキソ−1,2,5,6−テ卜ラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
Ν−[(1−{[6−(3−フルオロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テ卜ラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル] グリシン。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである:
Ν−[(4−ヒドロキシ−1−{4−[(6−メチル−3−ピリジニル)オキシ]ベンジル} −2−オキソ−1,2,5,6−テ卜ラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
(13)本発明の他の態様としては、
前記一般式(I’)において、
Wが、式-CR11R12CR13R14-であって、下記一般式(I)
(前記一般式(I)中、
R11が、水素原子、C1-4アルキル、又はフェニルであり、
R12が、水素原子又はC1-4アルキルであり、
また、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
R13が、水素原子、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、フェニル、ベンジル、又はフェネチルであり、
R14が、水素原子又はC1-4アルキルであり、
また、R13及びR14は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
また、前記のR12及びR13は、隣接する炭素原子といっしょになって、C3-8シクロアルカンを形成してもよく、
Yが、単結合又はC1-6アルカンジイル(該C1-6アルカンジイルの炭素原子の1つは、C3-6シクロアルカン−1,1−ジイルによって置き換えられてもよい。)であり、
R2が、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α1から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル[該ピラゾリルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されており、さらに、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。]、イミダゾリル(該イミダゾリルは、1個のフェニルで置換されている。)、イソオキサゾリル[該イソオキサゾリルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)で置換されている。]、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1個のフェニルで置換されており、さらに、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のフェニルで置換されている。)、ピリジル[該ピリジルは、フェニル、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びフェニルスルファニル(該フェニルスルファニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ピリミジニル(該ピリミジニルは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、ベンゾチオフェニル、キノリル、又はメチレンジオキシフェニル(該メチレンジオキシフェニルは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
置換基群α1は、ハロゲン原子、C1-6アルキル{該C1-6アルキルは、C3-8シクロアルキル、フェニル、及びC1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α2から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、チエニル、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、イソオキザゾリル、チアゾリル(該チアゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、キノリル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル及びフェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びC1-6アルキルスルファニルの基からなる群を示し、
置換基群α2は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルの基からなる群を示す。)
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するPHD2阻害剤を提供することである。
(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するEPO産生促進剤を提供することである。
(1)〜(13)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する貧血の予防薬又は治療薬を提供することである。
(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬剤学的に許容される添加剤を含む、経口用固体組成物である医薬を提供することである。
(18)本発明の他の態様としては、
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬剤学的に許容される添加剤を含む、経口用固体組成物である医薬を提供することである:
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン。
薬剤学的に許容される添加剤が、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールからなる群より選ばれる、(18)に記載の医薬を提供することである。
以下に示す(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の投与量が0.1〜1000mg/日である、(18)又は(19)に記載の医薬を提供することである。
また、該ジC1-6アルキルアミノカルボニルの2つのC1-6アルキルは、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環を形成してもよい。
「C1-6アルカンジイル」とは、炭素原子を1〜6個有するアルキル基から水素原子1個を除去してなる2価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、エタン−1,2−ジイル、プロパン−1,1−ジイル、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、プロパン−2,2−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、2−メチルプロパン−1,2−ジイル、ペンタン−1,5−ジイル、ヘキサン−1,6−ジイル等が挙げられる。
「フェニルC1-3アルキル」とは、フェニル基を置換基として1個有する前記の「C1-3アルキル」を示す。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルが挙げられる。
「C3-8シクロアルキルC1-3アルキルカルボニル」とは、前記の炭素原子を3〜8個有するシクロアルキル基が、前記のC1-3アルキルを介してカルボニル基に結合した基を示す。例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル等が挙げられる。
「フェニルC1-3アルコキシカルボニル」とは、フェニル基が前記のC1-3アルコキシを介してカルボニル基に結合した基を示す。例えば、フェニルメトキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシカルボニルが挙げられる。
好ましいWは、式-CR15R16-又は式-CR11R12CR13R14-である。
ひとつの好ましいR15は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR15は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR15は、水素原子であり、
ひとつの好ましいR16は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR16は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR16は、水素原子であり、
また、他の好ましいR15及びR16は、該R15及びR16が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-8シクロアルカンであり、
このとき、より好ましいR15及びR16は、該R15及びR16が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンである。
ひとつの好ましいR11は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR11は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR11は、水素原子であり、
ひとつの好ましいR12は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR12は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR12は、水素原子であり、
また、他の好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環、であり、
このとき、より好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-6シクロアルカンであり、
さらに好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパンであり、
ひとつの好ましいR13は、水素原子、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR13は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR13は、水素原子であり、
ひとつの好ましいR14は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR14は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいR14は、水素原子であり、
また、他の好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-8シクロアルカン、酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環(ここで、該窒素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環は、メチル、ベンジル、フェニルカルボニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)であり、
このとき、より好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-6シクロアルカンであり、
さらに好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンであり、
特に好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するシクロプロパンである。
より好ましいYは、単結合、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、プロパン−1,1−ジイル、プロパン−2,2−ジイル、シクロプロパン−1,1−ジイル、又はエタン−1,2−ジイルであり、
さらに好ましいYは、単結合又はメタンジイルであり、
特に好ましいYは、メタンジイルである。
C3-8シクロアルキル{該C3-8シクロアルキルは、フェニル(該フェニルは、1個のハロC1-6アルキルで置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジル(該ピリジルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。}、
フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル{該C1-6アルキルは、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]、フェノキシ(該フェノキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、C1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、フェニル[該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。]、チエニル(該チエニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、イソオキザゾリル、チアゾリル(該チアゾリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリミジニル(該ピリミジニルは、1個のアミノで置換されてもよい。)、キノリル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、インダゾリル(該インダゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジC1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、
ピリジル{該ピリジルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。}、又は
ピラジニル[該ピラジニルは、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されてもよい。)及びフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]であり、
フェニル{該フェニルは、フェニル[該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。]、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、インダゾリル(該インダゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジC1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1の基で置換されており、さらに、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。}、
ピリジル{該ピリジルは、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ハロC1-6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、又は
ピラジニル[該ピラジニルは、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されている。)及びフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]であり、
フェニル[該フェニルは、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。]、
ピリジル{該ピリジルは、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、又は
1個のフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)で置換されているピラジニルである。
ハロゲン原子、C1-6アルキル{該C1-6アルキルは、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]、フェノキシ(該フェノキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、C1-6アルキル及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α4から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、チエニル(該チエニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、イソオキザゾリル、チアゾリル(該チアゾリルは、ヒドロキシ、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリミジニル(該ピリミジニルは、1個のアミノで置換されてもよい。)、キノリル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、インダゾリル(該インダゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジC1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、及びC1-6アルキルスルホニルであり、
このとき、置換基群α4のうち好ましい基は、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルであり、
このとき、置換基群α6のうち好ましい基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシである。
このとき、より好ましいY4は、メタンジイルであり、
好ましいR3は、水素原子であり、
好ましいR4は、-COOHである。
フェニル{該フェニルは、フェニル[該フェニルは、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、ジC1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、モノC1-6アルキルアミノスルホニル(該モノC1-6アルキルアミノスルホニルのC1-6アルキルは、1個のヒドロキシで置換されてもよい。)、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。]、ピリジル(該ピリジルは、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、インダゾリル(該インダゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ベンゾトリアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びジC1-6アルキルアミノからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ハロC1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、C1-6アルキルスルファニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選ばれる1の基で置換されており、さらに、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。}、
ピリジル{該ピリジルは、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ハロC1-6アルコキシ、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、又は
ピラジニル[該ピラジニルは、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキルで置換されている。)及びフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]である場合である。
フェニル[該フェニルは、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。)及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。]、
ピリジル{該ピリジルは、フェニル(該フェニルは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジル、フェノキシ[該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ(該C1-6アルコキシは、1個のフェニルで置換されてもよい。)、及びハロC1-6アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。]、及びピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されており、さらに、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、又は
1個のフェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)で置換されているピラジニルである場合である。
ひとつの好ましいR11は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR11は、水素原子又はメチルである。
ひとつの好ましいR12は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR12は、水素原子又はメチルである。
また、他の好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環であり、
このとき、より好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-6シクロアルカンである。
ひとつの好ましいR13は、水素原子、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR13は、水素原子又はメチルである。
ひとつの好ましいR14は、水素原子又はC1-4アルキルであり、
このとき、より好ましいR14は、水素原子又はメチルである。
また、他の好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-8シクロアルカン又は酸素原子を含む4から8員の飽和のヘテロ環であり、
このとき、より好ましいR13及びR14は、該R13及びR14が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-6シクロアルカンである。
より好ましいYは、単結合、メタンジイル、エタン−1,1−ジイル、プロパン−1,1−ジイル、プロパン−2,2−ジイル、シクロプロパン−1,1−ジイル、又はエタン−1,2−ジイルであり、
さらに好ましいYは、単結合又はメタンジイルである。
好ましいR2は、C3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、フェニル及びベンジルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、フェニル(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α1から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピラゾリル[該ピラゾリルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されており、さらに、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。]、イミダゾリル[該イミダゾリルは、1個のフェニルで置換されている。]、イソオキサゾリル[該イソオキサゾリルは、1個のフェニル(該フェニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)で置換されている。]、オキサゾリル(該オキサゾリルは、1個のフェニルで置換されており、さらに、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、チアゾリル(該チアゾリルは、1個のフェニルで置換されている。)、ピリジル[該ピリジルは、フェニル、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、シアノ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びフェニルスルファニル(該フェニルスルファニルは、1個のハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されている。]、ピリミジニル(該ピリミジニルは、シクロヘキシル及びフェニルからなる群から選ばれる1個の基で置換されている。)、ベンゾチオフェニル、キノリル又はメチレンジオキシフェニル(該メチレンジオキシフェニルは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)であり、
このとき、置換基群α1のうち好ましい基は、
ハロゲン原子、C1-6アルキル{該C1-6アルキルは、C3-8シクロアルキル、フェニル、及びC1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、1個のC3-8シクロアルキル(該C3-8シクロアルキルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。]からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。}、ハロC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、フェニル、(該フェニルは、同一に又は異なって置換基群α2から選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。)、チエニル、ピラゾリル(該ピラゾリルは、1個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、イソオキザゾリル、チアゾリル(該チアゾリルは、1〜2個のC1-6アルキルで置換されてもよい。)、ピリジル(該ピリジルは、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、キノリル、C1-6アルコキシ[該C1-6アルコキシは、C3-8シクロアルキル及びフェニル(該フェニルは、ハロゲン原子及びC1-6アルキルからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)からなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。]、ハロC1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、C3-8シクロアルコキシ、フェノキシ(該フェノキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、及びハロC1-6アルコキシからなる群より選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、ピリジルオキシ(該ピリジルオキシは、ハロゲン原子、C1-6アルキル、及びハロC1-6アルキルからなる群から選ばれる1個の基で置換されてもよい。)、及びC1-6アルキルスルファニルであり、
このとき、置換基群α2のうち好ましい基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、フェニル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルカルボニル、及びジC1-6アルキルアミノスルホニルである。
さらに、本発明化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分:一般式(I’)で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、HPC−L。
一般式(I’)で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC−L水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分:一般式(I’)で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
一般式(I’)で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分:一般式(I’)で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、HPC−L。
一般式(I’)で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にHPC−L水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分:一般式(I’)で表される化合物、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、CMC−Na。
一般式(I’)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC−Naをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
なお、本発明化合物は、医薬品として望ましい性質を有している。例えば、エリスロポエチンの過剰な産生を回避しうる性質が挙げられる。
製造法1:
本工程は、化合物(I−1)と化合物(I−2)を用いて還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物(I−3)を製造する方法である。
反応に用いられる還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ボラン−2−ピコリン錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物(I−1)1当量に対して1〜3当量であり、好ましくは1〜2当量である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(I−3)と化合物(I−4)を塩基の存在下反応させることにより、化合物(I−5)を製造する方法である。
反応に用いられる塩基は、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(I−3)1当量に対して、通常1〜5当量であり、好ましくは1〜3当量である。
反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜室温で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(I−5)を塩基の存在下環化することにより、化合物(I−6)を製造する方法である。
反応に用いられる塩基は、通常例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(I−5)1当量に対して、通常1〜5当量であり、好ましくは2〜3当量である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(I−6)と化合物(I−7)より、化合物(I−8)を製造する方法である。
反応に用いられる溶媒は、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
本反応には、添加物として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−8)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(I−8)を脱保護することにより、化合物(I−9)を製造する方法である。
この反応は例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年、P.G.M.Wuts、T.W.Greene編)等に記載された方法又はそれに準じた方法で行うことができる。具体的には、P3がtert−ブチル、4−メトキシベンジル、トリメチルシリルの場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を用い、化合物(I−9)を製造することができる。P3がベンジル、4−メトキシベンジルの場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、パラジウム−カーボン等の触媒存在下、加水素分解することにより化合物(I−9)を製造することもできる。P3が2−(トリメチルシリル)エチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルの場合は、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物(I−9)を製造することもできる。P3がメチル、エチル、n−プロピルの場合、溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が用いられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよく、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基で処理することで化合物(I−9)を製造することもできる。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(I−9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法2:
本工程は、化合物(I−1)と化合物(II−1)より、化合物(II−2)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−1に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−2)と化合物(I−4)より化合物(II−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−2に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−3)より化合物(II−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−4)と化合物(I−7)より、化合物(II−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(II−5)より化合物(II−6)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(II−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法3:
本工程は、化合物(I−1)と化合物(III−1)を塩基の存在下反応させることにより、化合物(III−2)を製造する方法である。
反応に用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(I−1)1当量に対して1〜3当量である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−2)と化合物(I−4)より化合物(III−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−2に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−3)より化合物(III−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−4)と化合物(I−7)より、化合物(III−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(III−5)より化合物(III−6)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(III−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法4:
本工程は、化合物(IV−1)と化合物(IV−2)を反応させることにより、化合物(IV−3)を製造する方法である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応には、添加物として塩基又は酸を用いることができる。塩基の例としては水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。酸の例としては酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができ、又マイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−3)と化合物(I−4)より化合物(IV−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−2に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−4)より化合物(IV−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−5)と化合物(I−7)より、化合物(IV−6)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IV−6)より化合物(IV−7)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IV−7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法5:
本工程は、化合物(V−1)と有機金属化合物(V−2)を用いて、カップリング反応を行うことにより、化合物(V−3)を製造する方法である。
M1がボロン酸又はボロン酸エステルの場合は、本反応は、いわゆる鈴木−宮浦カップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下、文献記載の方法(Tetrahedron Letters,1979,20,3437−3440、Chemical reviews,1995,95,2457−2483)又はそれに準じた方法により行うことができる。また、M1がマグネシウムブロミド、マグネシウムクロリド等のグリニャール試薬の場合、パラジウム触媒の存在下、化合物(V−3)を製造することができる。
なお、このとき、適宜、塩化インジウム等の金属試薬を加えても良い。本工程において用いられる化合物(V−2)の量は、化合物(V−1)1当量に対して1〜5当量であり、好ましくは1〜3当量である。
カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート又は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)等の当業者に公知のパラジウム触媒が挙げられる。又、塩基存在下、酢酸パラジウム(II)とトリフェニルホスフィン又はトリ(2−メチルフェニル)ホスフィン等のホスフィン試薬を用いて系中でパラジウム(0)触媒を発生させて反応に用いることもできる。用いるパラジウム触媒の量は、化合物(V−1)1当量に対して、通常0.01〜0.5当量であり、好ましくは0.05〜0.3当量である。
用いられる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ、リン酸三カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(V−1)1当量に対して、通常1〜5当量であり、好ましくは1〜3当量である。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応には、添加物として銅化合物を用いることができる。銅化合物の例としてはヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)等が挙げられる。
これらの反応は、通常室温〜180℃で行うことができ、又、マイクロ波照射下でも行うことができる。
このようにして得られる化合物(V−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(V−3)より化合物(V−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(V−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法6:
本工程は、化合物(VI−1)と有機金属化合物(V−2)より化合物(VI−2)を製造する方法である。
本反応は、製造法5の工程5−1に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VI−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法7:
本工程は、化合物(VII−1)と化合物(I−2)より、化合物(VII−2)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−1に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VII−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VII−2)と化合物(I−4)より、化合物(VII−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−2に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VII−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VII−3)より化合物(VII−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VII−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VII−4)と化合物(I−7)より、化合物(VII−5)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VII−5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VII−5)より化合物(VII−6)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VII−6)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法8:
本工程は、化合物(VII−2)と化合物(VIII−1)を用いて縮合反応を行うことにより、化合物(VIII−2)を製造する方法である。
縮合反応に用いられる試薬としては、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせ、1,1’−カルボニルジイミダゾール、プロピルホスホン酸無水物(環状トリマ−)等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物(VII−2)1当量に対して1〜3当量であり、好ましくは1〜2当量である。
本反応には、添加物として塩基を用いることができる。塩基の例としてはトリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
これらの反応は、通常0℃〜還流温度で行うことができる。
このようにして得られる化合物(VIII−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VIII−2)より化合物(VIII−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VIII−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(VIII−3)より化合物(VIII−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(VIII−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法9:
本工程は、化合物(IX−1)と化合物(VIII−1)を用いて縮合反応を行うことにより、化合物(IX−2)を製造する方法である。
本反応は、製造法8の工程8−1に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IX−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IX−2)より化合物(IX−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−3に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IX−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(IX−3)より化合物(IX−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(IX−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法10:
本工程は、化合物(X−1)と化合物(X−2)より化合物(X−3)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−4に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(X−3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本工程は、化合物(X−3)より化合物(X−4)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1−5に記載した方法に準じて行うことができる。
このようにして得られる化合物(X−4)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
quin : クィンテット(quintet)
sept : セプテット(septet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
td : トリプレットダブレット(triplet doublet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CHLOROFORM−d : 重クロロホルム
DMSO−d6: 重ジメチルスルホキシド
METHANOL−d4 : 重メタノール
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
600MHz: JNM−ECA600 (JEOL)
解析にはACD/SpecManager ver.12.01(商品名)、ACD/Spectrus ProcessorTMなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
PlatformLC (Waters)
LCMS−2010EV (Shimadzu)
LCMS−IT−TOF (Shimadzu)
GCT (Micromass)
Agilent6130 (Agilent)
LCQ Deca XP (ThermoFisher Scientific)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、EI(Electron Ionization、電子イオン化)法、又は、ESI及びAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基(−OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 30x50mm
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、12分(A液/B液=20/80)、13.5分(A液/B液=5/95)、15分(A液/B液=5/95)
機械:Agilent社 Agilent1100
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD−H 5μm 4.6x250mm
流速:0.5mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
機械:Gilson社 preparative HPLC system
カラム:ダイセル CHIRALCEL OD 10μm 20x250mm
流速:5mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
{(R)−体の場合}
鏡像体過剰率(%ee)=100×[(R)−(S)]/[(R)+(S)]
[式中、(R)及び(S)は、鏡像体の絶対配置及び各鏡像体の光学高速液体クロマトグラフィー(HPLC)におけるピークエリアを示す]
(S)−体の場合においても、同様に鏡像体過剰率を求めた。
フェーズセパレーターは、バイオタージ社のISOLUTE(登録商標) Phase Separatorを用いた。
2400II (Perkin Elmer)
vario MICRO cube (elementar)
MT−6 (ヤナコ分析工業)
DX500 (ダイオネクス)
XS100 (三菱化学)
ICS3000 (ダイオネクス)
MP−J3 (ヤナコ機器開発研究所)
参考例1−1
メチル (4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.71 - 3.81 (m, 4 H) 5.69 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 157[M+H]+, 179[M+Na]+.
(2)メチル (4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセテートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 2.45 (s, 2 H) 3.63 - 3.86 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+, 196[M+Na]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(7.09g)の酢酸エチル溶液(100mL)へ4mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液(10.2mL)を加えた後、n−ヘキサンを加え、室温にて5分間攪拌した。沈殿物を濾取し、表題化合物を無色固体(5.72g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.85 (m, 4 H) 2.90 (s, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.63 - 3.68 (m, 3 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 8.35 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 174[M+H]+.
参考例1−2
tert−ブチル 4−アミノ−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.49 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 273[M+H]+.
参考例1−3
tert−ブチル 3−アミノ−3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)アゼチジン−1−カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.41 (m, 9 H) 3.61 - 3.67 (m, 3 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, 2 H) 5.84 - 5.93 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(6.04g)のエタノール(60mL)溶液へ28%アンモニア水溶液を加え、80℃にて9時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し、表題化合物を粗生成物(8.14g)として得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例2−1
メチル (1−アミノシクロブチル)アセテート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.82 (m, 2 H) 2.17 - 2.45 (m, 4 H) 2.96 - 2.99 (m, 2 H) 5.90 - 6.56 (m, 1 H).
MS ESI posi: 112[M+H]+, 134[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.67g)のメタノール(60.0mL)溶液へ濃硫酸をゆっくり加えた。1時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸で2回抽出した。合わせた水層へ、0℃にて炭酸カリウムを加え、pH>10とした。酢酸エチルで10回抽出し、合わせた有機層へ無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(2.82g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 1.99 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.61 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H).
MS ESI posi: 144[M+H]+, 166[M+Na]+.
参考例2−2
メチル 3−アミノ−2,2,3−トリメチルブタノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 (s, 6 H) 1.33 (s, 6 H) 5.79 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 128[M+H]+, 150[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 126[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(5.52g)へ2mol/L塩化水素−メタノール溶液(40.0mL)を加え、5時間還流した。さらに2mol/L塩化水素−メタノール溶液(20.0mL)を加え、6時間還流した。室温まで冷却した後、トルエン(40.0mL)を加え減圧下濃縮した。残渣を0℃まで冷却した後、沈殿物を濾取し、トルエンで洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し、表題化合物を無色固体(4.67g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 1.51 (s, 6 H) 3.73 - 3.83 (m, 3 H) 8.25 - 8.83 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
参考例2−3
メチル 3−アミノ−3−エチルペンタノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (t, J=7.5 Hz, 6 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.80 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 8.52 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 160[M+H]+, 182[M+Na]+.
参考例3−1
エチル 3−アミノ−2,2−ジフルオロプロパノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.84 (t, J=14.1 Hz, 2 H) 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 8.70 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (d, J=6.5 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.27 - 4.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
参考例3−5
メチル (3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブタノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.29 - 4.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 134[M+H]+.
参考例4−1
エチル (1−アミノシクロプロピル)アセテート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H).
(2)1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロパンアミンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.40 - 0.45 (m, 2 H) 0.53 - 0.59 (m, 2 H) 1.73 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.52 - 4.55 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H).
(3)tert−ブチル {1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]シクロプロピル}カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.61 - 0.80 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H) 1.84 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.88 (br. s, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).
(4)tert−ブチル [1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.71 - 0.78 (m, 2 H) 0.79 - 0.87 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 4.83 - 4.99 (m, 1 H).
(5){1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}酢酸の合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 0.89 - 0.96 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 2.41 - 2.82 (m, 2 H) 5.09 - 5.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 214[M-H]-.
(6)表題化合物の合成
エタノール(34.8mL)へ、0℃にて塩化チオニル(1.51mL)を加え、同温度にて30分間攪拌した。上記(5)で得られた化合物(1.50g)を加えた後、75℃にて4時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(1.41g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73 - 0.81 (m, 2 H) 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 2.74 (s, 2 H) 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 144[M+H]+.
参考例5−1
エチル 1−(アミノメチル)シクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(14.0g)のエタノール(127mL)溶液へ、ラネーニッケル触媒(約2.8g)を加えた。水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した後、さらに40℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、エタノールにて洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物を赤色油状物(13.4g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H) 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.13 - 1.21 (m, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.28 (m, 4 H) 2.29 - 2.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.73 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.87 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 161[M+H]+.
参考例6−2
4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 - 7.80 (m, 6 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 10.09 (s, 1 H).
MS EI posi: 250[M]+.
参考例6−3
4’−フルオロビフェニル−4−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 7.93 - 7.98 (m, 2 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
参考例6−4
4−シクロプロピル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.13 - 1.25 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 1 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
参考例6−5
3,3’−ビピリジン−6−カルバルデヒド
室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜95:5)で精製し、表題化合物を淡黄色固体(944mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 8.68 - 8.79 (m, 1 H) 8.90 - 8.97 (m, 1 H) 9.03 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 10.08 - 10.19 (m, 1 H).
参考例6−6
4−(6−シクロプロピル−3−ピリジニル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.17 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.66 - 7.83 (m, 3 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 8.68 - 8.76 (m, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 2.23 (m, 5 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 5.80 - 5.83 (m, 1 H) 7.12 - 7.34 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 203[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.59g)のテトラヒドロフラン(10.0mL)溶液へ3mol/L塩酸を加え、4時間還流した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(2.75g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.62 (m, 4 H) 1.63 - 2.19 (m, 4 H) 2.23 - 2.40 (m, 1 H) 2.42 - 2.60 (m, 1 H) 7.10 - 7.39 (m, 5 H) 9.65 - 9.82 (m, 1 H).
MS EI posi: 188[M]+.
参考例8−1
4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.34 - 0.42 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 1.21 - 1.37 (m, 1 H) 3.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 177[M+H]+, 199[M+Na]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 2.04 (m, 4 H) 2.08 - 2.26 (m, 2 H) 2.72 - 2.91 (m, 1 H) 4.01 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 6.88 - 7.07 (m, 2 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 4 H) 3.77 - 3.88 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 163[M+H]+, 185[M+Na]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.10 - 0.18 (m, 2 H) 0.46 - 0.55 (m, 2 H) 0.78 - 0.95 (m, 1 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 4.12 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 9.88 (s, 1 H).
MS ESI posi: 191[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.52 (q, J=7.9 Hz, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 9.89 ‐ 9.91 (m, 1 H).
MS EI posi: 222[M]+.
6−ブロモ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(580mg)を加え、130℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜70:30)で精製し、表題化合物を無色固体(605mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 8.24 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1 H) 9.99 - 10.02 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 268[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1 H) 9.99 (d, J=0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.22g)、2−シクロプロピル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.89g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(669mg)、炭酸セシウム(11.3g)、トルエン(20.0mL)、及び水(10.0mL)の混合物を100℃にて6時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液に水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、さらに分取HPLCで精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(614mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 8.17 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 8.60 - 8.67 (m, 1 H) 9.97 (d, J=0.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 238[M-H]-.
参考例14−1
4−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.91 - 6.97 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 277[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(5.00g)、シクロプロピルボロン酸(2.01g)、酢酸パラジウム(II)(201mg)、リン酸三カリウム(13.4g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.6mol/L、トルエン溶液、30.0mL)、トルエン(95.0mL)、及び水(5.0mL)の混合物を100℃にて3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液へ水を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去しながらケイソウ土に粗生成物を吸着させた。前記ケイソウ土に吸着させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜63:37)で精製し、表題化合物を黄色油状物(3.89g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.86 - 7.94 (m, 2 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例15−1
4−(2−シクロプロピルエチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 4 H) 1.42 - 1.54 (m, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 9.98 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.79g)の酢酸エチル(22.0mL)溶液へ10%パラジウム/炭素(179mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて22時間攪拌した。さらに10%パラジウム/炭素(179mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。不溶物をセライト(登録商標)濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、表題化合物を含む粗精製物(1.23g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.01 - 0.08 (m, 2 H) 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.60 - 0.77 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 2.75 - 2.84 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.74 - 7.83 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 175[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 173[M-H]-.
参考例16−1
4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.37 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 214[M+H]+, 236[M+Na]+.
(2)4−[(2,2−ジメチルプロポキシ)メチル]−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 - 0.97 (m, 9 H) 3.11 - 3.16 (m, 2 H) 3.36 (d, J=0.3 Hz, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(472mg)のテトラヒドロフラン(5.93mL)溶液へ、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(約1.0mol/L、n−ヘキサン溶液、2.64mL)を加えた。−78℃にて30分間攪拌した後、同温度にて1mol/L塩酸(5.00mL)を加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応液を1mol/L塩酸(20.0mL)へ注いだ。酢酸エチルで3回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、表題化合物を無色油状物(302mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.93 - 0.99 (m, 9 H) 3.16 (s, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例16−2
4−{[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]メチル}ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.32 - 0.45 (m, 4 H) 1.18 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H).
参考例17−1
4−(1,1−ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 7.64 - 7.73 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 170[M]+.
参考例18−1
4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.41 (m, 6 H) 6.10 - 6.69 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 2 H) 9.93 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
参考例19−1
[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.36 - 7.62 (m, 4 H) 9.77 - 9.81 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例19−2
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 7.06 - 7.75 (m, 4 H) 9.77 - 9.80 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 187[M-H]-.
参考例20−1
3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
(2)[3−シクロプロピル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.97 - 1.10 (m, 2 H) 1.70 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 4.71 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 215[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(1.18g)を原料として参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(760mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.90 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
MS EI posi: 214[M]+.
参考例20−2
3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H).
MS EI posi: 234[M]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.11g)を原料として参考例20−1(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(1.26g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 - 4.01 (m, 3 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS EI posi: 204[M]+.
参考例20−3
3−(ジフルオロメトキシ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.93 - 4.01 (m, 3 H) 6.28 - 6.87 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H).
MS EI posi: 270[M]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.96g)を原料として参考例20−1(2)及び参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.35g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.50 - 6.79 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 7.88 - 7.91 (m, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
MS EI posi: 240[M]+.
参考例21−1
4−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.88 (m, 1 H) 2.20 - 2.49 (m, 3 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H).
MS EI posi: 294[M]+.
(2)4−ブロモ−1−シクロブチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.91 (m, 1 H) 1.92 - 2.25 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 2 H) 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H).
MS EI posi: 278[M]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(480mg)を原料として、参考例17−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(300mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 2.16 - 2.33 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 3.96 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]+.
参考例22−1
3−シクロブチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.33 (m, 3 H) 2.35 - 2.52 (m, 2 H) 3.89 - 4.05 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.34 - 8.43 (m, 1 H) 8.45 - 8.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 244[M-H]-.
(2)4−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)アニリンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.87 - 2.21 (m, 3 H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 3.66 - 3.85 (m, 3 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H).
MS ESI posi: 216[M+H]+.
(3)4−シクロブチル−2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)アニリンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.89 (m, 1 H) 1.90 - 2.20 (m, 3 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.12 (br. s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H).
MS ESI posi: 342[M+H]+.
(4)2−シクロブチル−4−ヨード−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.26 (m, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 3.81 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(1.25g)を原料として、参考例17−1と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(660mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.82 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.49 (m, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H).
MS EI posi: 228[M]+.
参考例23−1
cis−2−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
スチレン(3.00g)及び酢酸ロジウム(II)ダイマー(40.0mg)の1,2−ジクロロエタン(29.0mL)懸濁液へ、ジアゾ酢酸エチル(3.03mL)の1,2−ジクロロエタン(29.0mL)溶液を4時間かけて加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:ジエチルエーテル=20:1)で精製し、エチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物(2.42g)として、及びエチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを無色油状物(1.51g)として得た。
エチル trans−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 4 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.32 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
エチル cis−2−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 1 H) 1.66 - 1.76 (m, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 3.87 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.14 - 7.31 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+, 213[M+Na]+.
(2)(cis−2−フェニルシクロプロピル)メタノールの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.11 (m, 1 H) 1.42 - 1.58 (m, 1 H) 2.20 - 2.38 (m, 1 H) 3.18 - 3.34 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 171[M+Na]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(1.21g)を原料として、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色油状物(1.08g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 - 1.65 (m, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 5 H) 8.63 - 8.71 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+, 169[M+Na]+.
参考例23−2
trans−2−フェニルシクロプロパンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 9.30 - 9.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 147[M+H]+.
参考例23−3
2−(4−フルオロフェニル)シクロプロパンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.55 (m, 1 H) 1.59 - 1.78 (m, 1 H) 1.80 - 2.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 6.91 - 7.16 (m, 4 H) 9.34 (d, J=4.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例24−1及び参考例24−2
trans−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−1)及びcis−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−2)
ジエチルイソシアノメチルホスホナート(1.47g)のテトラヒドロフラン(45.0mL)溶液へ、−78℃にてn−ブチルリチウム(2.69mol/L、n−ヘキサン溶液、2.99mL)を加えた後、同温度にて80分間攪拌した。−78℃にて3−フェニルシクロブタノン(1.03g)のテトラヒドロフラン(15.0mL)溶液を30分間かけて加えた後、室温にて4時間攪拌した。室温にて濃塩酸(12.0mL)を加え、同温度にて18時間攪拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=99:1〜96:4)で精製し、表題化合物である参考例24−1を無色油状物(160mg)として、及び表題化合物である参考例24−2を無色油状物(390mg)として得た。
trans−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−1)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 1 H) 3.47 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.38 (m, 5 H) 9.94 - 9.97 (m, 1 H).
cis−3−フェニルシクロブタンカルバルデヒド(参考例24−2)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.30 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.65 (m, 2 H) 3.13 - 3.29 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 1 H) 7.17 - 7.37 (m, 5 H) 9.71 - 9.75 (m, 1 H).
参考例24−3
trans−3−(4−フルオロフェニル)シクロブタンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 - 2.45 (m, 2 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 1 H) 3.47 - 3.65 (m, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 9.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 177[M-H]-.
参考例25−1
4−ベンジルシクロヘキサノン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H) 1.43 - 1.89 (m, 6 H) 1.95 - 2.13 (m, 2 H) 2.76 (s, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 4 H) 7.16 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 313[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.28g)のトルエン(44.0mL)溶液へp−トルエンスルホン酸一水和物(84.0mg)を加えた後、Dean−Stark装置を用いて3時間還流した。室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製した。得られた精製物(935mg)及び20%水酸化パラジウム/炭素(93.5mg)のメタノール(11.3mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温にて5時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣(938mg)のテトラヒドロフラン(34.3mL)溶液へ、0℃にて1mol/L塩酸(9.30mL)を加えた後、室温にて14.5時間攪拌した。減圧下濃縮した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、表題化合物を無色油状物(225mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 3 H) 2.22 - 2.45 (m, 4 H) 2.62 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 7.10 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 189[M+H]+, 211[M+Na]+.
参考例26−1
1−(ビフェニル−4−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.72 - 1.98 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 - 7.48 (m, 5 H) 7.54 - 7.63 (m, 4 H).
MS EI posi: 212[M]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.27g)のジエチルエーテル(30.0mL)溶液へ酸化マンガン(IV)(9.57g)を加え、室温にて45時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のアセトン(60.0mL)溶液へ、Jones試薬{Org.Synth.,Coll.Vol.VI,542(1988)参照}(1.20mL)をJones試薬の色が消えなくなるまで加えた。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。フェーズセパレーターに通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をn−ヘキサンで再結晶し、表題化合物を無色固体(921mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.04 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.58 - 7.73 (m, 4 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 211[M+H]+, 233[M+Na]+.
参考例27−1
1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 7.28 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 210[M+H]+.
参考例27−2
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 - 1.07 (m, 2 H) 1.11 - 1.19 (m, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 202[M+H]+.
参考例27−3
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−アミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 (s, 6 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
参考例28−1
メチル (3S)−3−アミノ−4−メトキシブタノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 2 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+Na]+.
(2)tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−メトキシプロパン−2−イル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.69 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 237[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 213[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(247mg)の1,4−ジオキサン(2.0mL)溶液へ濃塩酸(3.0mL)を加え、100℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を原料として参考例3−4と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(247mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 - 2.84 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.44 - 3.59 (m, 3 H) 3.64 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 148[M+H]+.
参考例28−2
メチル (3S)−3−アミノ−4−(ジメチルアミノ)ブタノエート塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.47 (s, 3 H) 2.63 - 2.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.21 (m, 3 H) 4.86 - 5.01 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 377[M+Na]+.
(2)tert−ブチル [(2S)−1−シアノ−3−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.25 (s, 6 H) 2.31 - 2.55 (m, 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+, 250[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(340mg)を原料として参考例28−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を得た。なお表題化合物は、粗生成物のまま、次の反応に用いた。
参考例29−1
メチル (3−アミノ−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.96 - 3.12 (m, 4 H) 3.74 (s, 6 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 286[M+H]+, 308[M+Na]+.
(2)tert−ブチル 3−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシラートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.33 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 3 H) 3.35 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=10.3, 0.8 Hz, 1 H) 5.73 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 258[M+H]+, 280[M+Na]+.
(3)メチル (3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.57 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.78 (d, J=17.2 Hz, 1 H) 2.91 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.01 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=10.6, 0.8 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+, 329[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M+Cl]-.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(1.91g)のメタノール(30mL)溶液へ20%水酸化パラジウム/炭素(191mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物(1.12g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 2 H) 3.33 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 5.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]+.
参考例29−2
メチル (3−アミノ−1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)アセテート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.39 (d, J=17.3 Hz, 1 H) 2.70 (d, J=16.6 Hz, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 5 H) 3.32 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.86 (d, J=10.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 272[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(3.74g)を原料として、参考例29−1(3)〜(4)と同様な手法にて、表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 2.59 - 2.72 (m, 2 H) 2.85 - 2.89 (m, 3 H) 3.33 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+, 209[M+Na]+.
参考例30−1
メチル L−α−アスパラギナート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=15.6, 5.1 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.2, 5.1 Hz, 1 H) 3.58 (s, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 169[M+Na]+.
参考例30−2
メチル D−α−アスパラギナート
参考例31−1
6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 7.39 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 8.78 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 201[M+H]+.
(2)N−メトキシ−N−メチル−6−[(1−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.38 - 0.47 (m, 2 H) 0.52 - 0.60 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 251[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(2.00g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.51g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.53 - 0.62 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 9.91 - 9.97 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例31−2
6−(2−シクロプロピルエトキシ)ピリジン−3−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.08 - 0.18 (m, 2 H) 0.42 - 0.54 (m, 2 H) 0.75 - 0.89 (m, 1 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 4.48 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 1 H) 8.58 - 8.67 (m, 1 H) 9.92 - 9.98 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例32−1
trans−4−(4−クロロフェノキシ)シクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.74 (m, 4 H) 1.79 - 2.02 (m, 4 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 188[M+H]+.
(2)trans−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.75 (m, 4 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.06 - 4.26 (m, 1 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 298[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(455mg)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(379mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.64 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 4.03 - 4.27 (m, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 9.66 - 9.72 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 237[M-H]-.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 5.09 (q, J=9.0 Hz, 2 H) 8.02 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 13.11 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 234[M-H]-.
(2)N−メトキシ−N,5−ジメチル−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.22 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 4.81 (q, J=8.5 Hz, 2 H) 7.80 - 7.92 (m, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(2.66g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(2.10g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 - 2.34 (m, 3 H) 4.76 - 4.96 (m, 2 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 9.97 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 2.19 (m, 5 H) 2.29 - 2.49 (m, 1 H) 2.97 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H).
MS EI posi: 176[M]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(0.90g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物(0.90g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.56 - 2.55 (m, 7 H) 2.90 - 3.19 (m, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 5 H) 9.65 - 9.78 (m, 1 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 226[M-H]-, 262[M+Cl]-.
参考例36−1
cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
4−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにエチル 4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(2.00g)、(ブロモメチル)シクロブタンの代わりに4−クロロベンジルブロミド(2.86g)を用いて、参考例9−1と同様な手法にて、エチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートを無色油状物(0.33g)として、エチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色油状物(0.47g)として得た。
エチル cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.52 - 1.78 (m, 4 H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 2.30 - 2.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.25 - 7.40 (m, 4 H).
エチル trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.57 (m, 7 H) 1.95 - 2.18 (m, 4 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.21 - 7.37 (m, 4 H).
(2){cis−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メタノールの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.67 (m, 8 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 3.49 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 4.46 (s, 2 H) 7.24 - 7.35 (m, 4 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(283mg)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(257mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.99 (m, 8 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 4 H) 9.59 - 9.68 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 275[M+Na]+.
参考例36−2
trans−4−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.50 (m, 4 H) 1.98 - 2.31 (m, 5 H) 3.26 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 9.62 - 9.67 (m, 1 H).
参考例36−3
trans−4−[(5−クロロ−2−ピリジニル)メトキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.67 (m, 4 H) 1.99 - 2.31 (m, 5 H) 3.33 - 3.52 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 9.61 - 9.71 (m, 1 H).
参考例37−1
trans−4−フェノキシシクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.65 (m, 4 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
(2)(trans−4−フェノキシシクロヘキシル)メタノールの合成
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 - 1.70 (m, 6 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.04 - 4.27 (m, 1 H) 6.82 - 7.00 (m, 3 H) 7.16 - 7.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 207[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(897mg)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて表題化合物を黄色油状物(801mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.64 (m, 4 H) 2.04 - 2.22 (m, 4 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 6.86 - 6.98 (m, 3 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 9.69 (s, 1 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.23 (s, 2 H) 7.34 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 277[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.99g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(980mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 7.35 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
参考例38−2
4−({[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}メチル)ベンズアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.53 (s, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 10.03 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 282[M+H]+.
参考例39−1
trans−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]シクロヘキサンカルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.40 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 2 H) 2.54 - 2.73 (m, 2 H) 3.18 (s, 3 H) 3.57 - 3.74 (m, 4 H).
(2)trans−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.15 - 1.69 (m, 4 H) 1.71 - 2.08 (m, 4 H) 2.50 - 2.73 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 4 H).
(3)trans−4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]−N−メトキシ−N−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.43 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 3.29 - 3.43 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H).
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(0.59g)を用いて、参考例23−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(0.46g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.49 (m, 4 H) 1.97 - 2.34 (m, 5 H) 3.25 - 3.41 (m, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 9.62 - 9.70 (m, 1 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 4 H) 3.24 - 3.35 (m, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 232[M+Cl]-.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.18 - 7.33 (m, 2 H) 8.48 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 245[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.36g)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(1.10g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 8.51 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例41−2
5−(4−クロロフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 8.67 - 8.72 (m, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 235[M+H]+.
参考例41−3
5−(4−シクロプロピルフェノキシ)ピラジン−2−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 279[M+H]+.
(2)2−(4−ブロモフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.01 - 4.24 (m, 4 H) 5.92 (s, 1 H) 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 323[M+H]+.
(3)2−(4−シクロプロピルフェノキシ)−5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピラジンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.65 - 0.74 (m, 2 H) 0.91 - 1.02 (m, 2 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 4.02 - 4.23 (m, 4 H) 5.91 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H) 8.35 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 285[M+H]+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(2.46g)のアセトン(107mL)溶液へp−トルエンスルホン酸一水和物(2.04g)を加え、50℃にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、表題化合物を無色固体(0.67g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.78 (m, 2 H) 0.91 - 1.05 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 241[M+H]+.
参考例41−4
2−(4−メチルフェノキシ)ピリミジン−5−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 - 4.21 (m, 4 H) 5.89 (s, 1 H) 8.71 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 187[M+H]+.
(2)5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−2−(4−メチルフェノキシ)ピリミジンの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.97 - 4.19 (m, 4 H) 5.83 (s, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 8.61 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 259[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(380mg)を用いて、参考例41−3(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(139mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.99 - 10.09 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 215[M+H]+.
参考例42−1
1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.32 (m, 2 H) 1.72 - 1.89 (m, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.53 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.74 - 4.85 (m, 2 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 8.26 - 8.33 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 194[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.50g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(1.21g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 2 H) 4.53 - 4.64 (m, 2 H) 6.48 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=4.7 Hz, 2 H) 9.70 (d, J=0.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
参考例42−2
1−(シクロプロピルアセチル)ピペリジン−4−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.12 - 0.23 (m, 2 H) 0.51 - 0.60 (m, 2 H) 0.96 - 1.30 (m, 3 H) 1.54 - 1.90 (m, 3 H) 2.28 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 2.47 - 2.65 (m, 1 H) 2.95 - 3.10 (m, 1 H) 3.43 - 3.59 (m, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.25g)を用いて、参考例19−1と同様な手法にて、表題化合物を黄色油状物(800mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.13 - 0.22 (m, 2 H) 0.52 - 0.61 (m, 2 H) 0.96 - 1.10 (m, 1 H) 1.50 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.29 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 - 3.84 (m, 1 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 9.68 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 196[M+H]+.
参考例43−1
1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルバルデヒド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.21 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H).
(2)N−メトキシ−N−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.23 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 - 3.96 (m, 1 H) 4.16 - 4.41 (m, 4 H) 6.51 - 6.59 (m, 1 H) 8.28 - 8.35 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 223[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(810mg)を用いて、参考例16−1(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(707mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例44−1
tert−ブチル 4−ホルミル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−カルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.64 (s, 9 H) 2.68 (s, 3 H) 7.98 (s, 1 H) 9.85 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 233[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 209[M-H]-.
参考例45−1
1−(4−シクロヘキシル−3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.84 (m, 4 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.30 - 2.41 (m, 2 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 236[M+Cl]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(980mg)のイソプロピルアルコール(24mL)溶液へ、4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(3.7mL)及び20%水酸化パラジウム/炭素(98mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール(10mL)溶液へ、2mol/L塩化水素−メタノール溶液(2.0mL)及び20%水酸化パラジウム/炭素(98mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて26時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣へエタノール(5mL)及びジエチルエーテル(50mL)を加え、15分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を茶色固体(1.06g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.54 (m, 5 H) 1.63 - 1.86 (m, 5 H) 2.70 - 2.87 (m, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 7.22 - 7.42 (m, 3 H) 8.43 (br. s., 2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例45−2
1−[4−(アミノメチル)フェニル]−4,4−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.00 - 2.45 (m, 6 H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H).
MS EI posi: 237[M]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.19g)を用いて、参考例45−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(1.51g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 4 H) 2.09 - 2.36 (m, 2 H) 3.99 (s, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 8.32 (br. s., 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 242[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M+Cl]-.
参考例46−1
1−[trans−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.89 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.32 (m, 2 H) 3.41 - 3.67 (m, 2 H) 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 204[M+H]+.
(2)cis−3−[(ベンジルアミノ)メチル]シクロブタノールの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.57 (m, 2 H) 1.66 - 1.93 (m, 2 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.78 - 4.00 (m, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 192[M+H]+.
(3)cis−3−(アミノメチル)シクロブタノールの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 3.76 - 3.98 (m, 1 H).
(4)tert−ブチル [(cis−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートの合成
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 2.87 - 2.91 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.76 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 224[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 200[M-H]-.
(5)tert−ブチル {[trans−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メチル}カルバメートの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.15 - 2.37 (m, 4 H) 2.40 - 2.65 (m, 1 H) 3.12 - 3.35 (m, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H).
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(0.98g)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(25mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。ジエチルエーテル(120mL)を加えて更に2時間攪拌した後、析出物を濾取した。得られた析出物を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムへ溶解させ、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧下濃縮して、表題化合物を無色油状物(660mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.12 - 2.48 (m, 5 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 1 H) 6.63 - 6.80 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 2 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.88 - 2.10 (m, 1 H) 2.25 - 2.43 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.37 (m, 4 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(750mg)を用いて、参考例46−1(6)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(523mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 - 1.71 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 1 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.72 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 3.81 - 4.01 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
参考例46−6
1−[cis−3−(4−クロロフェノキシ)シクロブチル]メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.24 - 2.45 (m, 4 H) 2.46 - 2.68 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 5.29 - 5.41 (m, 1 H) 8.18 - 8.25 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 2 H).
(2)tert−ブチル [(trans−3−ヒドロキシシクロブチル)メチル]カルバメートの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 1.72 - 2.00 (m, 4 H) 2.01 - 2.22 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 1 H) 6.72 - 6.91 (m, 1 H).
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(500mg)を用いて、参考例46−1(5)〜(6)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(460mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.90 (m, 2 H) 1.95 - 2.13 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 2 H) 2.77 (d, J=6.8 Hz, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.66 - 6.80 (m, 2 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 212[M+H]+.
参考例46−7
1−{trans−3−[(4−クロロベンジル)オキシ]シクロブチル}メタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.34 (m, 5 H) 2.72 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 4.03 - 4.20 (m, 1 H) 4.36 (s, 2 H) 7.20 - 7.38 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 226[M+H]+.
参考例47−1
2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−ヨードフェニル)エタンアミン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.87 (s, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.69 - 7.83 (m, 2 H).
(2)アミノ(4−ヨードフェニル)酢酸塩酸塩の合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.18 (s, 2 H) 7.08 - 7.30 (m, 2 H) 7.60 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 278[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
(3)2−アミノ−2−(4−ヨードフェニル)エタノールの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.43 - 3.59 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(4.70g)、4−ジメチルアミノピリジン(48.2mg)、トリエチルアミン(4.40mL)、及びクロロホルム(63.2mL)の混合物へ、氷冷下tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.38g)のクロロホルム(31.6mL)溶液を滴下し、同温度にて30分間、室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜98:2)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物(4.68g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.02 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 3.40 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.97 - 4.07 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 2 H) 7.56 - 7.72 (m, 2 H).
参考例A−1
メチル [4−({[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アセテート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 4 H) 2.60 (s, 2 H) 3.60 - 3.78 (m, 7 H) 3.86 - 3.99 (m, 2 H) 4.77 (s, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.65 - 7.73 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 408[M+H]+, 430[M+Na]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.79 - 2.99 (m, 3 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 270[M+H]+.
参考例B−1
エチル N−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}−β−アラニネート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (s, 6 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.58 (s, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 304[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 3 H) 1.31 - 1.70 (m, 6 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 2.56 - 2.67 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 264[M+H]+.
参考例D−1
エチル 3−({[3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル−5−イル]メチル}アミノ)−3−メチルブタノエート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 154[M-H]-.
(2)5−(ブロモメチル)−3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾールの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.51 (s, 2 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 271[M+H]+.
(3)表題化合物の合成
3−アミノ−3−メチル酪酸エチル塩酸塩(333mg)のテトラヒドロフラン(4.00mL)溶液へ、上記(2)で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2.00mL)溶液及び炭酸カリウム(406mg)を加え、60℃にて3日間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで粗精製した。得られた粗精製物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=98:2〜50:50)で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 9 H) 2.48 (s, 2 H) 3.92 (d, J=0.9 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.48 (t, J=0.9 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H).
MS ESI posi: 337[M+H]+.
MS ESI nega: 335[M-H]-.
参考例E−1
2−(トリメチルシリル)エチル グリシネート
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシン(5.33g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.86g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(4.68g)、及びクロロホルム(51.0mL)の混合物へ2−(トリメチルシリル)エタノール(4.36mL)を加え、室温にて8時間攪拌した。反応液へ2−(トリメチルシリル)エタノール(3.00mL)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.93g)、及び4−ジメチルアミノピリジン(312mg)を加え、室温にて65時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)で精製し、2−(トリメチルシリル)エチル N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]グリシネートを無色油状物(6.64g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 9 H) 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 3.96 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.20-4.30 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(634mg)の酢酸エチル(20.0mL)溶液へ20%水酸化パラジウム/炭素(63.0mg)を加えた。水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物(320mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.89 - 1.07 (m, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 4.13 - 4.29 (m, 2 H).
参考例F−1
エチル N−[4−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメトキシ)ベンジル]−β−アラニネート
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.47 - 2.52 (m, 2 H) 2.81 - 2.87 (m, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.54 (s, 2 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.53 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.70 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.07 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+, 377[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-, 389[M+Cl]-.
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 5 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H).
MS ESI posi: 330[M+Na]+.
MS ESI nega: 306[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.46g)を用いて、参考例E−1(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色油状物(1.03g)として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.40 (s, 2 H) 3.99 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H).
MS ESI posi: 240[M+Na]+.
MS ESI nega: 216[M-H]-.
参考例G−2
3−({3−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−3−オキソプロピル}アミノ)−3−オキソプロパン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.55 (q, J=6.1 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 254[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 230[M-H]-.
参考例G−3
3−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−3−オキソプロパン酸
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.44 (s, 2 H) 4.10 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 188[M-H]-.
実施例1−1
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシン
MS ESI/APCI Dual posi: 522[M+H]+, 544[M+Na]+.
(2)ナトリウム 3−(エトキシカルボニル)−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−4−オレートの合成
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.70 (br. s., 2 H) 7.40 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 488[M-H]-.
(3)tert−ブチル N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}−9−オキサ−1−アザスピロ[5.5]ウンデカ−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 - 1.53 (m, 9 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.83 - 2.98 (m, 2 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 10.12 - 10.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 573[M-H]-.
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(319mg)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(6.4mL)を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチル(5.00mL)を加え、さらに攪拌しながらn−ヘキサン(5.00mL)を加えた。室温にて30分攪拌した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(245mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.61 (m, 2 H) 1.89 - 2.10 (m, 2 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.56 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 2 H) 3.96 - 4.16 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 2 H) 7.75 - 7.93 (m, 4 H) 9.93 - 10.27 (m, 1 H) 12.76 - 12.95 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]+, 541[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 517[M-H]-.
実施例1−2
N−{[5−(ビフェニル−4−イルメチル)−8−ヒドロキシ−6−オキソ−2−オキサ−5−アザスピロ[3.5]ノナ−7−エン−7−イル]カルボニル}グリシン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 - 1.52 (m, 9 H) 3.01 - 3.23 (m, 2 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.37 - 4.62 (m, 2 H) 4.74 - 4.93 (m, 2 H) 5.06 - 5.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.50 (m, 5 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.95 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 501[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(2.60g)のクロロホルム(20.0mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(8.00mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣へ酢酸エチルを加えた。さらに攪拌しながらn−ヘキサンを加え、析出物を濾取して表題化合物を淡褐色固体(2.18g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.93 - 4.12 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 5.01 - 5.18 (m, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 5 H) 7.57 - 7.71 (m, 4 H) 9.80 - 10.34 (m, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
実施例1−3
N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 3 H) 1.42 - 1.56 (m, 9 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.93 - 3.07 (m, 1 H) 3.26 - 3.38 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.50 - 4.68 (m, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 4 H) 10.13 - 10.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 457[M-H]-.
(2)N−({4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシンの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.19 (m, 3 H) 2.53 - 2.78 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 10.13 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+, 425[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(321mg)のメタノール(3.00mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.798mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へ、イソプロピルアルコールを加えた後、室温にて1晩攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を淡黄色固体(205mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.06 (dd, J=12.6, 7.9 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.6, 5.7 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2H) 4.58 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+Na]+.
N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.50 - 2.67 (m, 2 H) 3.27 - 3.38 (m, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.88 - 6.94 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 10.07 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 486[M-H]-.
(2)N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンの合成
上記(1)で得られた化合物(1.02g)へ4mol/L塩化水素−1,4−ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、室温にて1晩攪拌した。生じた析出物を濾取し、得られた固体へ酢酸エチルを加えて加熱した。アセトニトリルを加えて室温まで冷却し、同温にて攪拌した。生じた析出物を濾取し、無色固体(645mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.74 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 9.94 - 10.26 (m, 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 430[M-H]-.
(3)N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンの結晶化
上記(2)で得られた化合物(30mg)へ水−エタノール混合液(5:4)を加え、80℃水浴で加熱し溶液とした後、室温にて終夜静置した。窒素気流下にて溶媒を留去し無色固体(30mg)を得た。
融点:191℃.
(4)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(645mg)のアセトン溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.50mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(543mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 3.34 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.36 - 7.50 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 432[M+H]+.
MS ESI nega: 430[M-H]-.
N−{[1−(4−ビフェニルイルメチル)−6−(クロロメチル)−4−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 - 3.08 (m, 2 H) 3.45 - 3.66 (m, 2 H) 3.70 - 3.93 (m, 2 H) 3.96 - 4.10 (m, 2 H) 4.69 - 4.90 (m, 2 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.51 (m, 5 H) 7.54 - 7.70 (m, 4 H) 9.89 - 10.31 (m, 1 H) 12.73 - 13.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 459[M+H]+.
実施例1−466
N−{[1−(3−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン2ナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.32 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.51 - 2.66 (m, 2 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 4.84 - 4.88 (m, 2 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 520[M+H]+, 542[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 518[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.07g)を用いて、実施例1−1(4)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(454mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 4.37 (s, 2 H) 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.04 - 10.16 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 355[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 353[M-H]-.
実施例1−467
N−({1−[4−(4,4−ジフルオロ−1−シクロヘキセン−1−イル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.07 - 2.42 (m, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 517[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-, 529[M+Cl]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(226mg)を用いて、実施例1−1(4)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(129mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.30 (m, 4 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 3.24 - 3.32 (m, 2 H) 3.47 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 5.95 - 6.04 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
実施例1−468
N−({1−[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−メチルベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 0.54 - 0.68 (m, 2 H) 1.19 - 1.37 (m, 4 H) 2.16 - 2.26 (m, 3 H) 2.44 - 2.64 (m, 2 H) 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.47 - 4.54 (m, 2 H) 6.67 - 6.79 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 10.11 - 10.60 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.97g)のエタノール(37.8mL)溶液へ、氷冷下0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(18.9mL)を加え、室温まで昇温して15分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をDIAION(登録商標)HP20カラムクロマトグラフィー(メタノールで溶出)にて精製した。溶出物を減圧下濃縮し、得られた化合物の水(2mL)溶液へアセトン(100mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(1.60g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 - 0.38 (m, 2 H) 0.47 - 0.61 (m, 2 H) 1.11 - 1.28 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 3.51 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.73 - 3.86 (m, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
実施例2−1
N−({4−ヒドロキシ−1−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 - 2.65 (m, 2 H) 3.24 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 6.98 - 7.08 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 2 H) 10.13 - 10.51 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 487[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 485[M-H]-.
(2)tert−ブチル N−({4−ヒドロキシ−1−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシネートの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.39 (s, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 10.22 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 473[M+Na]+.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(147mg)を用いて実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(111mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.46 - 2.72 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 10.01 - 10.25 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+1]+, 417[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-1]-.
実施例2−2
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(3−メトキシ−4−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.69 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.28 - 8.35 (m, 1 H) 10.18 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.24g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(730mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 3.35 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 3 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.22 - 8.33 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 10.08 - 10.21 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
実施例2−3
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(2−メトキシ−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.52 - 2.68 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 490[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 466[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.10g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(461mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.61 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 412[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 410[M-H]-.
実施例2−4
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(6−メチル−3−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.51 - 2.69 (m, 5 H) 3.31 - 3.44 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.67 - 8.77 (m, 1 H) 10.15 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+, 474[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 450[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(560mg)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(254mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.55 (m, 5 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.50 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.45 (m, 3 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 394[M-H]-.
実施例2−5
N−({4−ヒドロキシ−1−[4−(5−メチル−2−ピリジニル)ベンジル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 2.47 - 2.68 (m, 2 H) 3.25 - 3.40 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (s, 2 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 2 H) 7.87 - 7.99 (m, 2 H) 8.45 - 8.59 (m, 1 H) 10.14 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 452[M+H]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(1.00g)を用いて、実施例1−2(2)及び実施例1−3(3)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(505mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) 3.22 - 3.56 (m, 4 H) 4.58 (s, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 9.87 - 10.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 396[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (br. s., 2 H) 3.37 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 10.03 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(100mg)を用いて、実施例2−2(1)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(45.9mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.11 (m, 2 H) 4.59 - 4.71 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 4 H) 7.68 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 - 7.93 (m, 4 H) 9.88 - 10.33 (m, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 460[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 458[M-H]-.
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.48 - 2.62 (m, 2 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.28 - 3.38 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 4 H) 10.19 - 10.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 451[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(590mg)を原料として実施例1−3(2)〜(3)と同様な手法にて、表題化合物を橙色固体(118mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 10.01 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI posi: 373[M+H]+.
MS ESI nega: 371[M-H]-.
実施例3−2
N−{[1−(4−シクロプロピルベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.88 - 0.96 (m, 2 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.08 (br. s., 1 H).
MS ESI posi: 345[M+H]+, 367[M+Na]+.
実施例4−1
N−{[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン
MS ESI/APCI Dual posi: 382[M+H]+, 404[M+Na]+.
(2)エチル 1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.55 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 6 H) 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.37 - 6.50 (m, 2 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 334[M-H]-.
(3)2−(トリメチルシリル)エチル N−{[1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.03 - 0.01 (m, 9 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 2.48-2.62 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 6 H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 4.22-4.29 (m, 2 H) 4.52 - 4.59 (m, 2 H) 6.41 - 6.50 (m, 2 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H).
(4)表題化合物の合成
上記(3)で得られた化合物(283mg)のテトラヒドロフラン(3.00mL)溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.609mL)を加え、室温にて12時間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(1mol/L、テトラヒドロフラン溶液、0.609mL)を加え、室温にて24.5時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0〜80:20)で精製した。得られた残渣のエタノール溶液へ水を加え、60時間攪拌した。0℃に冷却した後、析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(163mg)として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 - 2.74 (m, 2 H) 3.22 - 3.43 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.37 - 4.52 (m, 2 H) 6.35 - 6.63 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 9.91 - 10.22 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 365[M+H]+, 387[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 363[M-H]-.
実施例4−2
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[4−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ベンジル]−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.69 (m, 2 H) 3.24 - 3.40 (m, 2 H) 4.12 - 4.24 (m, 2 H) 4.47 - 4.61 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 10.06 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 361[M+H]+, 383[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 359[M-H]-.
実施例4−3
N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.97 - 1.09 (m, 2 H) 2.45 - 2.64 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.23 - 4.32 (m, 2 H) 4.50 - 4.56 (m, 4 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.05 (ddt, J=17.3, 10.6, 5.3, 5.3 Hz, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 10.19 - 10.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 461[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 459[M-H]-.
(2)2−(トリメチルシリル)エチル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.12 (m, 2 H) 2.46 - 2.66 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 6.74 - 6.86 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 10.16 - 10.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-, 455[M+Cl]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(362mg)を用いて、実施例4−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色アモルファス(138mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 - 2.71 (m, 2 H) 3.25 - 3.36 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 2 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 6.65 - 6.79 (m, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 9.25 - 9.46 (m, 1 H) 10.01 - 10.26 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 319[M-H]-.
実施例5−1及び実施例5−2
N−{[(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−1)
N−{[(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−2)
実施例1−22で得られた化合物(2.00g)を光学分取HPLCで分離精製し、低極性異性体(956mg、99.9%ee)及び高極性異性体(861mg、94.1%ee)を各々得た。得られた低極性異性体(956mg)のアセトン溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.42mL)を加えた。生じた析出物を濾取し、表題化合物である実施例5−1を無色固体(560mg、99.9%ee)として得た。上記で得られた高極性異性体(861mg)についても、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.18mL)を用いて上記と同様の方法で、表題化合物である実施例5−2を無色固体(393mg、98.7%ee)として得た。実施例5−1、5−2を下記の参考例X−1、X−2に記載した化合物へ各々導いた後、各異性体の2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン環の5位の絶対配置を、X線結晶構造解析に基づき決定した。
N−{[(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.55 - 2.74 (m, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
光学HPLC retention time : 9.136 min.
N−{[(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル]カルボニル}グリシンナトリウム(実施例5−2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.56 - 2.74 (m, 1 H) 2.97 - 3.13 (m, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 (d, J=4.5 Hz, 2 H) 4.45 - 4.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 4 H) 10.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 395[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 393[M-H]-.
光学HPLC retention time : 9.705 min.
実施例6−1
N−{[1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−アザスピロ[4.4]ノナ−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.93 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 5 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H).
MS ESI posi: 531[M+Na]+.
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(270mg)のエタノール(5.31mL)溶液へ、炭酸セシウム(346mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣へ1mol/L塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮物(253mg)のクロロホルム(4.88mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸(2.44mL)を加え、室温にて15時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣をn−ヘキサン−酢酸エチル混合液にて再結晶し、析出物を濾取して表題化合物を無色固体(335g)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 6 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 3.97 - 4.02 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.61 - 7.67 (m, 4 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
実施例6−2
N−({(6S)−1−[4−(シクロプロピルメトキシ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26 - 0.35 (m, 2 H) 0.51 - 0.61 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.13 - 1.28 (m, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.78 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=14.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 10.07 (br. s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 4.04 (m, 2 H) 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 575[M+Na]+.
(2)3−エチル 9−(2−メチル−2−プロパニル) 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3,9−ジカルボキシラートの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.46 (m, 12 H) 1.57 (s, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 4 H) 3.91 - 4.18 (m, 2 H) 4.39 - 4.45 (m, 2 H) 4.64 - 4.95 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.55 - 7.58 (m, 2 H) 14.00 - 14.18 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 521[M+H]+, 543[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 519[M-H]-.
(3)エチル 1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラート塩酸塩の合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 2.95 - 3.12 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.69 - 5.04 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 4 H) 9.30 - 9.44 (m, 1 H) 9.44 - 9.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 421[M+H]+, 443[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 419[M-H]-.
(4)エチル 9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−カルボキシラートの合成
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 523[M-H]-.
(5)2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンゾイル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 1.61 - 1.90 (m, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 1 H) 2.75 - 2.95 (m, 3 H) 3.02 - 3.20 (m, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 2 H) 4.68 - 4.90 (m, 3 H) 7.27 - 7.46 (m, 10 H) 7.51 - 7.59 (m, 4 H) 10.14 - 10.41 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]+, 632[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 608[M-H]-.
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(14mg)を用いて、実施例1−2(2)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(6mg)として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 1.86 (m, 3 H) 2.09 (s, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.57 - 3.74 (m, 1 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 4.63 - 4.95 (m, 3 H) 7.27 - 7.47 (m, 10 H) 7.50 - 7.61 (m, 4 H) 10.16 - 10.37 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 554[M+H]+, 576[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 552[M-H]-.
実施例7−2
N−{[9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシン トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 4 H) 2.71 - 2.85 (m, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.72 - 4.96 (m, 2 H) 7.23 - 7.28 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 5 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 509[M-H]-.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[9−ベンジル−1−(4−ビフェニルイルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 3.30 (s, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.75 - 4.86 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 3 H) 7.27 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 4 H) 10.18 - 10.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 594[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(27mg)を用いて、実施例1−2(2)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(31mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 3.00 - 3.27 (m, 4 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 2 H) 4.26 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 540[M+H]+.
実施例7−3
N−[(9−ベンゾイル−1−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデク−3−エン−3−イル)カルボニル]グリシン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 2 H) 2.46 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 - 2.92 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 4.70 - 4.82 (m, 2 H) 7.21 - 7.35 (m, 7 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 9.92 - 10.20 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 478[M+H]+, 500[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 476[M-H]-.
実施例8−1
4−ヒドロキシ−N−[2−(ヒドロキシアミノ)−2−オキソエチル]−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジネカルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 - 2.67 (m, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 - 4.18 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 10.16 - 10.28 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 350[M+H]+.
実施例9−1
N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−β−アラニン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.18 (m, 3 H) 2.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.40 (s, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 306[M+H]+, 328[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 304[M-H]-.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}−β−アラニナートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.46 - 2.62 (m, 4 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.48 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.47 - 4.61 (m, 2 H) 6.78 - 6.93 (m, 2 H) 9.95 - 10.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 427[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 403[M-H]-.
(3)表題化合物の合成
上記(2)で得られた化合物(518mg)を用いて、実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(283mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 - 2.77 (m, 4 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.46 - 4.62 (m, 2 H) 6.79 - 6.94 (m, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 9.95 - 10.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 349[M+H]+, 371[M+Na]+.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.31 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.81 - 6.91 (m, 2 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H).
(2)表題化合物の合成
上記(1)で得られた化合物(347mg)を用いて、実施例1−1(4)と同様な手法にて、表題化合物を無色固体(116mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.14 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H).
実施例10−1
N−[(1−{2−[(4−ビフェニルイルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシンナトリウム
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.09 (m, 6 H) 0.86 - 0.93 (m, 9 H) 1.31 - 1.37 (m, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 2.40 - 2.63 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 - 3.84 (m, 2 H) 3.94 - 4.09 (m, 2 H) 10.14 - 10.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
(2)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.49 - 2.64 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 - 3.84 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 9.92 - 10.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 343[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 341[M-H]-.
(3)2−メチル−2−プロパニル N−{[4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.33 (m, 6 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.95 - 4.18 (m, 4 H) 9.52 - 9.61 (m, 1 H) 9.90 - 10.03 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 341[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 339[M-H]-.
(4)[4−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−({2−[(2−メチル−2−プロパニル)オキシ]−2−オキソエチル}カルバモイル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル]酢酸の合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 6 H) 1.45 - 1.52 (m, 9 H) 2.54 - 2.70 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 9.79 - 10.54 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 355[M-H]-.
(5)2−メチル−2−プロパニル N−[(1−{2−[(4−ビフェニルイルメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 6 H) 1.45 - 1.50 (m, 9 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.09 - 4.17 (m, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 2 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 9.85 - 10.62 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 544[M+Na]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 520[M-H]-.
(6)表題化合物の合成
上記(5)で得られた化合物(285mg)を用いて、実施例1−3(2)〜(3)と同様な手法にて、表題化合物を淡黄色固体(237mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.54 - 2.71 (m, 2 H) 3.46 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 4 H) 8.27 - 8.44 (m, 1 H) 9.86 - 10.12 (m, 1 H).
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 2.39 - 2.62 (m, 2 H) 3.05 - 3.21 (m, 1 H) 3.33 - 3.50 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.99 - 4.21 (m, 4 H) 5.55 - 5.78 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 587[M-H]-.
(2)メチル N−({4−ヒドロキシ−1−[2−ヒドロキシ−1−(4−ヨードフェニル)エチル]−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.35 - 2.62 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 1 H) 3.26 - 3.46 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.94 - 4.22 (m, 4 H) 5.58 - 5.80 (m, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, 2 H) 9.95 - 10.56 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 475[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
(3)メチル N−{[7−ヒドロキシ−3−(4−ヨードフェニル)−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.51 - 2.74 (m, 2 H) 3.11 - 3.37 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.12 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (dd, J=9.2, 8.5 Hz, 1 H) 4.75 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 4.97 - 5.22 (m, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.73 - 7.83 (m, 2 H) 9.59 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
(4)メチル N−{[3−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−7−ヒドロキシ−2,3,6,8a−テトラヒドロ−5H−[1,3]オキサゾロ[3,2−a]ピリジン−8−イル]カルボニル}グリシネートの合成
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 - 2.76 (m, 2 H) 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 4 H) 9.69 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 425[M+H]+, 447[M+Na]+.
(5)表題化合物の合成
上記(4)で得られた化合物(100mg)のテトラヒドロフラン(2.4mL)及びメタノール(2.4mL)溶液へ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(471μL)を加え、室温で13時間攪拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルと4mol/L塩酸へ溶解させた。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取HPLCにて精製した。得られた精製物(45.0mg)のアセトン(2mL)溶液へ1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(105μL)を加え、室温にて攪拌した。析出物を濾取し、表題化合物を無色固体(40mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 3.00 - 3.22 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 - 4.03 (m, 2 H) 5.11 (br. s., 1 H) 5.68 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 - 7.76 (m, 4 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 429[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 427[M-H]-.
参考例X−1
(5S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成及びX線結晶構造解析による絶対配置の決定
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.69 - 2.86 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.8 Hz, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 2 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.40 - 7.48 (m, 6 H) 7.53 - 7.62 (m, 4 H) 8.14 - 8.24 (m, 1 H) 10.46 - 10.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
光学HPLC retention time : 11.041 min.
参考例X−2
(5R)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−{2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキサミドの合成及びX線結晶構造解析による絶対配置の決定
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 3 H) 2.55 - 2.82 (m, 1 H) 3.10 (dd, J=12.5, 8.1 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=12.5, 5.9 Hz, 1 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.59 - 4.73 (m, 2 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 6 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.97 - 8.23 (m, 1 H) 10.46 - 10.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 548[M+H]+.
MS ESI/APCI Dual nega: 546[M-H]-.
光学HPLC retention time : 12.096 min.
試験例1
ヒトPHD2の発現は、昆虫細胞(HighFive細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpFastBac1ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターをSf9昆虫細胞(Invitrogen)に導入し、ヒトPHD2バキュロウィルスを取得した。この組換えウィルスをHighFive昆虫細胞(Invitrogen)に感染させ、27℃で72時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g,30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、PHD2バキュロウィルス感染細胞ライセートにのみ、ヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
(2)ヒトPHD2阻害活性の測定
ヒトPHD2酵素活性は、HIF−1αの配列を基にした19残基の部分ペプチドを基質として測定した。具体的には、ペプチド中に含まれるプロリン残基をPHD2酵素が水酸化する時に同時に起こる2−oxoglutarateからsuccinic acidへの変換反応を利用した。すなわち、[14C]−2−oxoglutarateを反応系に添加して酵素反応を開始し、反応後に残存している[14C]−2−oxoglutarateを2,4−dinitrophenylhydrazine(DNPH)と結合させ沈殿物としてフィルターで除去した。その後、生成した[14C]− succinic acidの放射カウントを測定した。
酵素及び基質は、6.67mM KCl、2mM MgCl2、13.3μM硫酸鉄、2.67mMアスコルビン酸、1.33mM DTTを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物、HIF−1αペプチドおよび[14C]−2−oxoglutarateを96穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(4μg/well)を添加することにより反応を開始した。37℃で15分間インキュベーションした後、DNPHを含む停止液を添加し、室温で30分間静置した。その後過剰量の放射能ラベルしていない2−oxoglutarateを添加し、室温で60分間静置した。生成した沈殿物をフィルターで除去し、[14C]−succinic acidの放射カウントを(マイクロベータにて)定量した。各ウェルの放射カウントを測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、基質無添加群および試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
各化合物のヒトPHD2阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表26−1〜26−3に示す。
(1)ヒトPHD2の発現・調製
ヒトPHD2の発現は、ヒト細胞(293FT細胞)にて行った。ヒトPHD2登録配列(NM_022051)をpcDNA3.1/Hygro(+)ベクター(Invitrogen)に導入し、配列を確認した。当該ベクターを293FT細胞(Invitrogen)に導入し、37℃、5%炭酸ガス存在下で48時間培養後、各種プロテアーゼ阻害剤を含んだ細胞溶解溶液を加え破砕懸濁した。破砕懸濁溶液を4℃、100,000×g、30分間遠心し、上清を回収して細胞ライセートとした。ウエスタンブロット解析により、細胞ライセートにヒトPHD2蛋白質の発現を確認した。
酵素及び基質は、12.5mM KCl、3.75mMMgCl2、25μM硫酸鉄、5mMアスコルビン酸、2.5mM DTTを含む50mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈した。
試験化合物及び基質溶液を384穴プレートにあらかじめ添加し、ヒトPHD2酵素溶液(40ng/ well)を添加することにより反応を開始した。30℃で20分間インキュベーションした後、EDTAを含む停止液を添加し、HIF−OH抗体溶液を添加・結合させて、水酸化されたプロリン残基の量を蛍光偏光測定法により定量した。
各ウェルの蛍光偏光を測定し、試験化合物のヒトPHD2阻害活性を、試験物質無添加群の値に基づいて計算した。
各化合物のヒトPHD2阻害活性について、阻害率(%、試験化合物濃度は1μM)を以下の表27−1〜27−4に示す。また、代表的な化合物については、IC50(nM)を以下の表28−1に示す。
Claims (2)
- N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬剤学的に許容される添加剤を含み、該薬剤学的に許容される添加剤が、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、及びエチレングリコールからなる群から選ばれる、貧血の予防又は治療用の経口用固体組成物である医薬であって、該経口用固体組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、又は散剤である医薬。
- N−[(1−{[6−(4−クロロフェノキシ)−3−ピリジニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン又はその製薬学的に許容される塩の投与量が0.1〜1000mg/日である、請求項1に記載の医薬。
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---|---|---|---|
JP2015013882A JP6173364B2 (ja) | 2014-01-29 | 2015-01-28 | 部分的に飽和された含窒素複素環化合物を有効成分として含有する医薬 |
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