JPH08208595A - スルホンアミド化合物、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なスルホンアミド化合物を提供することを
目的とする。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は芳香族基；Ｐ及びＱは２価の
脂肪族炭化水素基；Ｒ¹及びＲ²はＨ、アシル又は炭化水
素基、あるいは一緒になって隣接するＮと共に含窒素複
素環基を形成していてもよく；Ｒ³は炭化水素基又は複
素環基；ｊは１または２を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩、その製造法及び剤。 【効果】優れたカルシウム拮抗作用およびモノアミン賦
活作用を併有し、中枢系疾患などの予防・治療剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はカルシウム拮抗作用
とモノアミン賦活作用を併有する新規なスルホンアミド
化合物、その製造法および急性または慢性中枢神経障害
および記憶障害などの中枢系疾患の予防・治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】脳血管障害あるいは頭部外傷時には興奮
性アミノ酸などが引き金となって神経細胞内のＣa
²⁺（カルシウムイオン）濃度が上昇することが知られて
いる。それに伴うＣa²⁺ 依存性の酵素系の活性化などを
介して神経細胞は極度な興奮に陥り、その結果生じる神
経細胞死によって症状が増悪する。この様な疾患の治療
のために、細胞内Ｃa²⁺ 濃度の過剰な上昇を抑える目的
でジヒドロピリジン系に代表される種々のカルシウム拮
抗薬が用いられている。しかしながら、これらのカルシ
ウム拮抗薬は心臓や血管などの末梢にも作用し、中枢に
対する選択性は高くない。また、これらの中にはフルナ
リジンのように錐体外路系の副作用を惹起する場合もあ
る。近年、アルツハイマー病などの神経繊維脱落を伴う
痴呆症の原因のひとつにβ−アミロイドタンパクの細胞
毒性があり、その発症機序に細胞内カルシウムイオンレ
ベル異常があると報告されている。〔マーク P. マット
ソン（Mark P. Mattson etal）他，トレンズ イン ニ
ューロサイエンス（Trends in NeuroScience）１６巻
４０９頁〕。このような背景のもとに、中枢選択的なカ
ルシウム拮抗薬が脳神経細胞内カルシウムホメオスタシ
スを正常化することで、上記痴呆症の予防・治療に効果
が発揮されると考えられるようになっている。一方、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Me
d. Chem.）、第３４巻，第１２〜１９頁（１９９１年）
には、式

【化１０】 〔式中、Ａｒ¹、Ａｒ²はＨ、フェニル、２−，３−，４
−ピリジニル；Ａmは２,６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル、１−ピペリジニル、２,５−ジメチル−１−ピロリ
ジニル；ｎは１〜４；ＸはＯＨ，Ｈ，シアノ，アミノメ
チル，アセトアミノメチル、カルバモイルを示す。〕で
表される化合物が抗不整脈作用を有することが、アーカ
イブ オブ インターナショナル ファルマコダイナミ
クス（Arch. int. Pharmacodyn.）、第１０７巻、第１
９４〜２０１頁（１９５６年）には、式

【化１１】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ₂，−ＮＨ₂，−ＮＨＣＯＣ
Ｈ₃，−ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂ＮＨ₂，−ＣＨ₂ＮＨＣ
ＯＣＨ₃，−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅，−ＣＮ；ＮＡＡ′は
Ｎ(ＣＨ₃)₂，Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₂，Ｎ(i−Ｃ₃Ｈ₇)₂，ＮＣ
₄Ｈ₈，ＮＣ₅Ｈ₁₀，ＮＣ₄Ｈ₈Ｏを示す。〕で表される化
合物が副交感神経刺激作用を有すること、が特開昭６２
−１２３１４６には、式

【０００３】

【化１２】 〔式中、ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違してい
て、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのお
のは、ハロゲンとＣＦ₃とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によって場合により置換されており：Ｒ¹およびＲ²
は、同一であるかまたは相違していて、１個から４個ま
での炭素原子をもつ低級アルキル基の群からそれぞれ選
ばれるか或いはＲ¹およびＲ²は窒素原子と一緒になって
飽和５員もしくは６員環を形成し：Ｒ³およびＲ⁴は、水
素と１ないし６個の炭素原子をもつ低級アルキルもしく
はアルケニル基とシクロペンチルとシクロヘキシルとの
中からそれぞれ選ばれ：ｎは０または１である。〕で表
される化合物が抗腫瘍活性を有することが報告されてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、中枢神
経障害、記憶障害などの中枢神経系疾患に対して医薬品
として十分満足できる優れた作用を有する化合物は未だ
見出されておらず、臨床上有用かつ安全な化合物の開発
が待たれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、公知のカルシウム拮抗化合物とは化学構造が
異なる一般式

【化１３】 〔式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族
炭化水素基、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、アシル
基または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるい
は一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、Ｒ
³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基およびｊは１または２を示
す。〕で表される化合物またはその塩が、予想外にも優
れた中枢性カルシウム拮抗作用およびモノアミン賦活作
用を有し、しかも低毒性で臨床上、急性または慢性中枢
神経障害、記憶障害などの中枢神経系疾患の予防、治療
に有用であることを見出し、これらに基づいて本発明を
完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）化合物（I）
またはその塩、（２）２価の脂肪族炭化水素基の炭素数
が６以下である前記(１)記載の化合物、（３）

【化１４】 が置換基を有していてもよい含窒素複素環基である前記
(1)記載の化合物、（４）含窒素複素環基が

【化１５】 （Ｅ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示
す）である前記(3)記載の化合物、（５）含窒素複素環
基が

【化１６】 （Ｖ^bは＞Ｃ(Ｗ^b)Ｗ^aまたは＞Ｎ−Ｗ^a、Ｗ^aは置換基を
有していてもよいフェニル基、Ｗ^bは水素またはヒドロ
キシル基を示す）である前記(3)記載の化合物、（６）
Ｒ¹が置換基を有していてもよいアラルキル基、Ｒ²が水
素原子またはアルキル基である前記(1)記載の化合物、
（７）Ｒ³が置換基を有していてもよいアリール基であ
る前記(1)記載の化合物、

【０００７】（８）一般式

【化１７】 〔式中、Ａｒ³およびＡｒ⁴はそれぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｒ^3aは置換基を有していてもよい
Ｃ_6-10アリール基、Ａｌｋ₁およびＡｌｋ₂はそれぞれＣ
_1-6アルキレン基、Ｖ^bは＞ＣＨ−Ｗ^aまたは＞Ｎ−Ｗ^a、
Ｗ^aは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩である前記(1)記載の化
合物、（９）Ａｒ³およびＡｒ⁴がそれぞれハロゲン原子
およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
フェニル基である前記(8)記載の化合物、（１０）Ａｌ
ｋ₁およびＡｌｋ₂がそれぞれＣ_2-4アルキレン基である
前記(8)記載の化合物、（１１）Ｒ³がハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基およびハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれ
た１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_6-10アリ
ール基である前記(8)記載の化合物、（１２）一般式

【化１８】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ｌ−Ｓ(Ｏ)_j−Ｒ³ で表される化合物またはその塩〔式中、Ｌは脱離基、そ
の他の記号は前記(1)記載と同意義を示す。〕とを反応
させることを特徴とする前記(1)記載の化合物の製造
法、

【０００８】（１３）一般式

【化１９】 〔式中、Ｒ⁴はアシル基、その他の記号は前記(1)記載と
同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含む
中枢性カルシウム拮抗剤、（１４）カルシウム流入抑制
剤である前記(13)記載の拮抗剤、（１５）一般式

【化２０】 〔式中の記号は前記(13)記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含むモノアミン取り込み阻害
剤、（１６）一般式

【化２１】 〔式中の記号は前記(13)記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含む中枢神経障害予防・治療
剤などに関する。

【０００９】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」とは、例
えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などを含み、特
に芳香族炭化水素基などが好ましい。該「芳香族炭化水
素基」とは、例えば炭素数が６ないし１４個の単環式あ
るいは縮合多環式芳香族炭化水素などを示し、具体的に
はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニ
ル、アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いられ
る。特にフェニル基が汎用される。該「芳香族複素環
基」とは、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは
１個ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の単
環式あるいは２または３環式の芳香族複素環基などを示
す。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリ
ル、４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、
ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イ
ミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、
３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イソイン
ドリルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む
５ないし１０員の（単環式または２環式）芳香族複素環
基などが用いられる。特に、炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘ
テロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基（例え
ば、２−ピリジル、４−ピリジルなど）などが汎用され
る。

【００１０】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換
基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、メチレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノな
ど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
ど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例え
ば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェ
ニル基、フェニルオキシ基などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例
えば上記の中から選ばれた適切な置換基をその環上の置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一ま
たは異なっていてもよい。

【００１１】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、例えば１な
いし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシルなど）などを示す。本明細書中で用いられる
用語「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基」とは、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していても
よいＣ_1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２
−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなど）などを示す。

【００１２】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基」とは、例えば
１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基（例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロ
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）などを
示す。Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴で表される用語「アシル基」
とは、例えば−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＳＯ−
Ｒ、−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。）などを示す。Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される
用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化
水素基」とは、例えば炭化水素化合物から水素原子を１
個取り除いた基を示し、例えばアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など
が用いられる。具体的には、例えば以下のような炭素数
１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しい。

【００１３】（１）鎖状炭化水素基： a) Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b) Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c) Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシルなど）、 （２）環状炭化水素基： a) Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、またシクロヘキシルは、１ないし３個のＣ_1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシなど）を有していてもよ
いベンゼン環と縮合していてもよい、 b) Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−インデニル、２−アンスリルなど）、特にフェニル
基、 c) Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチルなど）、特にベンジル基。

【００１４】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される用語
「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、メチレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ
など）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
ど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例え
ば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
ど）、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、フェ
ニル基、フェニルオキシ基、５または６員の複素環基
（例えば、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選
ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む環を示し、具体
的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２
−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４−
ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリジ
ル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルな
ど）などが挙げられる。

【００１５】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」は、例えば上記の中から適切な置
換基を選び、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基
数が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
ＲおよびＲ³で表される用語「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１種または２種、好ましくは、１個ないし３個のヘテロ
原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複
素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、
２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４
−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリ
ジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニルなど
の非芳香性複素環基、２−チエニル、３−チエニル、２
−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、
４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダ
ゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−
イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イソインドリ
ルなどの芳香性複素環基など）などが用いられる。中で
も「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」が好ま
しく、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは１個
ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環
式または２環式）芳香族複素環基（具体的には、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、
２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８−キノリ
ル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−イソインドリルなど）などが汎用され
る。特に、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を
含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、２−チエ
ニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジルな
ど）などが汎用される。該「置換基を有していてもよい
複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば前記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語
「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していても
よい置換基と同様のものなどが用いられる。

【００１６】ＰおよびＱで表される用語「２価の脂肪族
炭化水素基」とは、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭
化水素の同一または異なった炭素原子に結合する水素原
子を１個づつ取り除いてできる２価の基などを示し、炭
素数が２ないし６個のものが好ましい。具体的には(i)
アルキレン基（例えば

【化２２】 (ii)アルケニレン基（例えば

【化２３】 (iii)アルキニレン基（例えば

【化２４】 などが用いられる。好ましくは、Ｃ_2-6アルキレン基
（例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレンなど）、Ｃ_2-6アルケニレ
ン基（例えば、ビニレン、プロペニレンなど）、Ｃ_2-6
アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレンな
ど）などが汎用される。

【００１７】Ｒ¹とＲ²が一緒になって環を形成すること
によって表される用語「置換基を有していてもよい含窒
素複素環基」の「含窒素複素環基」とは、結合部分の窒
素原子以外のヘテロ原子として、例えば窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれた１または２種、好まし
くは１ないし３個を含んでいてもよい縮合環または非縮
合環の含窒素複素環基などを示す。該「含窒素複素環
基」が有していてもよい置換基としては、例えばＡｒ¹
およびＡｒ²が有していてもよい置換基と同様のものな
どが用いられる。該「置換基を有していてもよい含窒素
複素環基」としては、例えば(i)

【化２５】 （Ａ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い４ないし８員環；Ｖ^aは＞Ｏ、＞Ｃ(Ｗ^b)Ｗまたは＞Ｎ
−Ｗ；Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基または置換基を有していてもよい複素環基；Ｗ^bは
水素またはヒドロキシル基を示す）、(ii)

【化２６】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い５ないし８員環；Ｄ環は置換基を有していてもよい芳
香環を示す）、好ましくは、

【化２７】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い５ないし８員環；Ｄ^aはハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）
またはＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）を示す、

【００１８】(iii)

【化２８】 （Ｅ環は置換基を有していてもよい芳香環；Ｘは−ＣＨ
₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−；ｍおよびｎはそ
れぞれ１ないし３の整数を示す）、または(iv)置換基を
有していてもよい含窒素芳香族複素環基などが用いら
れ、上記の中では、例えば(i)、(ii)および(iii)が好ま
しく、特に(i)が汎用される。Ａで表される用語「１ま
たは２個のオキソ基で置換されていてもよい４ないし８
員環」としては、例えば

【化２９】 （Ｇは、例えばフッ素、塩素などのハロゲン原子；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アル
キル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシなどのＣ_1-6アルコキシ基などを示す）などが汎用
される。Ｗで表される用語「置換基を有していてもよい
炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²および
Ｒ³で表される用語「置換基を有していてもよい炭化水
素基」と同様のものなどが用いられ、特にＣ_6-14アリー
ル基（例えば、フェニルなど）、Ｃ_7-16アラルキル基
（例えば、ベンジルなど）などが好ましい。この炭化水
素基が有していてもよい置換基として用いられるもの
は、例えば前記Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³で表される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものや、
さらに２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４
−ピリジルなどの５または６員の芳香族複素環基などが
用いられる。

【００１９】Ｗで表される用語「置換基を有していても
よい複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは１個ないし３個のヘテロ原子を含む５な
いし１０員の（単環式または２環式）複素環基などを示
す。具体的には、１−，２−または３−ピロリジニル、
２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４
−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリ
ジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８−キノ
リル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−イソインドリルなどが挙げられ、中で
も芳香性のものが好ましい。特に、例えば炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
いし３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素
環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、４−ピリジルなど）などが汎用される。該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有し
ていてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用
いられる。

【００２０】Ｂで表される用語「１または２個のオキソ
基で置換されていてもよい５ないし８員環」としては、
例えば

【化３０】 などが用いられる。ＤおよびＥで表される用語「置換基
を有していてもよい芳香環」の「芳香環」とは、例えば
ベンゼン環、ナフタレン環、５ないし１０員の芳香族複
素環（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含
む環、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
オフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリ
ン、インドール、イソインドール環など）などを示し、
具体的には、

【化３１】 などが用いられる。Ｄ環は、例えばベンゼン環、ピリジ
ン環が好ましく、特にベンゼン環が汎用される。Ｅ環
は、例えばベンゼン環が好ましい。

【００２１】該「置換基を有していてもよい芳香環」が
有していてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ¹お
よびＡｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい
芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものなど
が用いられる。該「置換基を有していてもよい含窒素芳
香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」とは、例え
ば炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは、１ないし３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい５ないし１０員の（単環式または２環式）芳香
族環基などを示す。具体的には、

【化３２】 などが挙げられる。カウンターイオンを必要とする場
合、例えば、ハロゲンイオン（例えば、塩素イオン、臭
素イオン、ヨウ素イオンなど）などが用いられる。該
「置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基」が
有していてもよい置換基とは、例えば前記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用
いられる。前記式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換
基を有していてもよい芳香族基を示す。

【００２２】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される「置換基を有
していてもよい芳香族基」は、例えばそれぞれハロゲン
原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロ
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル
基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の
置換基を有していてもよい(i)Ｃ_6-14アリール基または
(ii)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環基である場合が好ましい。Ａｒ¹お
よびＡｒ²で表される「芳香族基」は、例えばＣ_6-10ア
リール基（例えば、フェニルなど）などが好ましい。前
記式中、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族炭化水素基
を示す。ＰおよびＱは、それぞれＣ_1-6アルキレン基、
Ｃ_2-6アルケニレン基またはＣ_2-6アルキレン基である場
合が好ましく、特にＣ_2-6アルキレン基（例えば、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレンなど）が汎用され
る。前記式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、アシ
ル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、さらにＲ¹とＲ²は隣接する窒素原子とともに置換基
を有していてもよい含窒素複素環基を形成していてもよ
い。Ｒ¹およびＲ²で表される「アシル基」は、例えば−
ＣＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒまたは−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは置
換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有し
ていてもよい複素環基を示す）である場合が汎用され
る。

【００２３】Ｒ、Ｒ¹およびＲ²で表される「置換基を有
していてもよい炭化水素基」は、それぞれ、例えばハロ
ゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニ
ル基、フェニルオキシ基および５または６員の複素環基
から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
(i)Ｃ_1-6アルキル基、(ii)Ｃ_2-6アルケニル基、(iii)Ｃ
_2-6アルキニル基、(iv)Ｃ_3-6シクロアルキル基、(v)Ｃ
_6-14アリール基または(vi)Ｃ_7-16アラルキル基である場
合が汎用される。Ｒ、Ｒ¹およびＲ²で表される「置換基
を有していてもよい複素環基」は、それぞれ、例えばハ
ロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フ
ェニル基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよい５ないし１０員の芳香
族複素環基である場合が好ましい。

【００２４】Ｒ¹が置換基を有していてもよいアラルキ
ル基（例えば、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_7-16
アラルキル基など）かつＲ²が水素原子またはアルキル
基（例えば、Ｃ_1-6アルキル基など）である場合が好ま
しい。Ｗは、例えば(a)水素原子または(b)ハロゲン原
子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基お
よびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいアリール基（例えば、Ｃ_6-14アリ
ール基など）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、Ｃ_7-16ア
ラルキル基など）または５ないし１０員の芳香族複素環
基などが好ましい。

【００２５】Ｄ環は、例えばハロゲン原子、メチレンジ
オキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ
ル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフェニ
ルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有して
いてもよいＣ_6-14アリール環または５ないし１０員の
（単環式または２環式）芳香族複素環などが好ましい。
Ｅ環は、例えばハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい５ない
し１０員の芳香環などが好ましい。

【化３３】 の好ましいものとしては、例えば

【００２６】(i)

【化３４】 （Ｅ^a環はハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基から選ば
れた１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
環を示す）、および

【００２７】(ii)

【化３５】 （Ｖ^bは＞Ｃ(Ｗ^b)Ｗ^aまたは＞Ｎ−Ｗ^a、Ｗ^bは水素また
はヒドロキシル基、Ｗ^aはハロゲン原子、メチレンジオ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、
カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ
基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
いフェニル基を示す）などが挙げられる。前記式中、Ｒ
³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基を示す。

【００２８】Ｒ³で表される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばハロゲ
ン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シク
ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル
基、フェニルオキシ基および５または６員の複素環基か
ら選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
(i)Ｃ_1-6アルキル基、(ii)Ｃ_2-6アルケニル基、(iii)Ｃ
_2-6アルキニル基、(iv)Ｃ_3-6シクロアルキル基、(v)Ｃ
_6-14アリール基または(vi)Ｃ_7-16アラルキル基などが挙
げられる。Ｒ³で表される「置換基を有していてもよい
複素環基」の好ましいものとしては、例えばハロゲン原
子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基お
よびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよい５ないし１０員の芳香族複素環基
などが挙げられる。

【００２９】Ｒ³のさらに好ましいものとしては、例え
ばハロゲン原子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フ
ェニル基およびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基など
が挙げられる。前記式中、ｊは１または２を示す。ｊは
２である場合が好ましい。前記式中、Ｒ⁴はアシル基を
示す。Ｒ⁴は例えば、−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは前
記と同意義を示す）などが好ましく、特に−ＳＯ₂−Ｒ
（Ｒは前記と同意義を示す）などが好ましい。Ｒ⁴は−
ＳＯ₂−Ｒ^4a（Ｒ^4aは、例えばハロゲン原子、メチレン
ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基、フェニルオ
キシ基および５または６員の複素環基から選ばれた１な
いし３個の置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基
などを示す）が汎用される。

【００３０】本発明の化合物（I）またはその塩の好ま
しいものとしては、例えば（１）一般式

【化３６】 〔式中、Ａｒ³およびＡｒ⁴はそれぞれハロゲン原子、メ
チレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフ
ェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよいフェニル基、Ｒ^3aはハロゲン原子、メチ
レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基およびフ
ェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリール基、Ａｌｋ₁およびＡｌ
ｋ₂はそれぞれＣ_1-6アルキレン基、Ｖ^bは＞ＣＨ−Ｗ^aま
たは＞Ｎ−Ｗ^a、Ｗ^aはハロゲン原子、メチレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カル
ボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基、フェニル基およびフェニルオキシ基か
ら選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフ
ェニル基を示す。〕で表される化合物またはその塩など
がある。

【００３１】前記式中、Ａｒ³およびＡｒ⁴は、それぞ
れ、例えばハロゲン原子およびハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置
換基を有していてもよいフェニル基である場合が好まし
い。前記式中、Ａｌｋ₁およびＡｌｋ₂は、それぞれ、例
えばＣ_2-4アルキレン基（例えばエチレン、プロピレ
ン、ブチレンなど）である場合が好ましい。前記式中、
Ｒ³は、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基およびハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリール基である場合が好
ましい。さらに好ましい化合物の例としては下記のもの
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 (１) １−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニル−５−
（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、(２) ４，４−ジ
フェニル−１−（３−ニトロベンジルアミノ）−５−
（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、(３) ４，４−ジ
フェニル−１−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル
アミノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩、
(４) ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホル
ミルアミノ−４−フェニルペンタン ２塩酸塩、(５)
４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−６−（トシルアミノ）ヘキサン 塩酸塩、(６) １′
−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕２塩酸塩、

【００３２】(７) ４，４−ジフェニル−５−メシルア
ミノ−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸
塩、(８) ５−ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジ
フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン、
(９) ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリ
ジノ）−５−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ペンタン、(10) ４，４−ジフェニル−１
−（４−フェニルピペリジノ）−５−（２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）ペンタン、
(11) ４，４−ジフェニル−５−（１−ナフチルスルホ
ニルアミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタ
ン、(12) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−
（５−トシルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩
酸塩、(13) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−
（６−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
２塩酸塩、(14) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（６−トシルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕塩酸塩、および(15) ３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−１′−（６−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニ
ルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−
ピペリジン〕２塩酸塩。

【００３３】化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品
として用いられる場合、それは薬学上許容可能な塩が好
ましい。薬学上許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のよう
な無機酸塩との塩、または酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パルミチン酸、サリチル酸塩およびステアリン
酸塩のような有機酸との塩が挙げられるが、これらの塩
に限定されるものではない。また、化合物（I）の製造
原料も特に限定されないが、上記の塩と同様のものなど
が用いられる。本発明記載の化合物の合成法は種々考え
られるが、例えばその代表例としてスキーム１に示され
る合成方法などが用いられる。

【００３４】スキーム１ 製造法１

【化３７】 （スキーム中、Ｐ′およびＱ′はＰおよびＱより炭素数
が１つ少ないものを示し、その他の記号は前記と同意義
を示す。） 製造法２

【化３８】

【００３５】製造法３

【化３９】 （式中、Ｒ⁵は窒素原子のアシル型保護基、Ｌは脱離
基、その他の記号は前記と同意義を示す） Ｒ⁵で表されるアシル型保護基は、例えばホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられる。Ｌで
表される脱離基は、例えばクロル、ブロム、ヨードなど
のハロゲンなどが用いられる。

【００３６】製造法１ 縮合反応は１〜１．５当量の縮合試薬、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）と反応させるか、カルボン酸の対
応する反応性誘導体を経て達成される。反応性誘導体と
しては酸無水物、酸ハライド、活性化エステルなどが挙
げられる。酸無水物としては低級アルキルクロル炭酸エ
ステル（例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプ
ロピル、クロル炭酸ブチルなど）あるいはクロル炭酸フ
ェニルなどとの反応によって生成する混合酸無水物など
が挙げられる。酸ハライドとしては，例えば酸クロリ
ド、酸ブロミドなどが挙げられる。酸クロリドの生成法
としては、１当量以上好ましくは３〜１０当量の塩化オ
キザリル、塩化チオニルあるいは５塩化リンと無溶媒あ
るいはジクロルメタンなどの不活性溶媒中で０℃〜１０
０℃、好ましくは３０〜６０℃で０．５〜３時間撹拌す
ることによって得ることができる。活性エステルとして
は、例えば１−オキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）、ペンタフルオロフェノールなどとのエステルなど
が挙げられる。縮合反応は通常、不活性溶媒中（例え
ば、ジクロルメタン、アセトニトリルなど）で対応する
アミンとＯ〜８０℃で０．５〜２０時間撹拌することに
より達成される。また、塩基の共存は反応をより円滑に
進める。塩基としては無機塩基・有機塩基どちらも有効
であるが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ピロリジルピリジン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ＤＢＮなどが挙げられる。

【００３７】還元反応は、例えば文献既知の方法〔例え
ばコンプリヘンシブ オルガニックトランスフォーメー
ション（Comprehensive Organic Transformation）ラー
ロック（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッ
シャーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）
などに記載されている〕によって、例えば金属水素化物
などを用いて行うことができる。反応は不活性溶媒中
（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル系溶媒など）で、１当量以上の金属水素化
物（好ましくは４〜１０当量）を用いて、−２０℃〜１
００℃好ましくは４０〜８０℃、反応時間５分間〜１８
時間で行うことができる。好ましい金属水素化物として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウム、ジボランおよびその類縁体などが挙げられる。
本件目的化合物への変換は自体公知の方法（例えば、還
元反応、アルキル化反応、アシル化反応、スルホニル化
反応あるいはイソシアナートとの反応）を組み合わせる
ことにより達成される。アシル化反応、スルホニル化反
応の場合は上記縮合反応と同様の方法で達成される。イ
ソシアナートとの反応は１〜１．５当量のイソシアナー
トと不活性溶媒中で０℃〜５０℃で０．１〜１０時間反
応させることによって達成される。またトリエチルアミ
ンなどの塩基（触媒量〜１当量）の共存は反応をより円
滑に進める場合がある。

【００３８】アルキル化反応においては、不活性溶媒中
で反応温度０℃〜１００℃、反応時間５分間〜１００時
間で反応させることにより行う。不活性溶媒としてはア
ルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルなど）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、
芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などを単独あるいはこれらの混合溶
媒などが挙げられる。中でもアセトニトリル、ＤＭＦ、
アセトンなどが好ましい。また塩基と共存させることに
より、反応がより円滑に進行する。塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。また脱離基としては、
塩基、臭素、ヨード、ｐ−トルエンスルホネート、メタ
ンスルホネートなどが好ましい。また条件によってはモ
ノアルキル化やジアルキル化を区別して実施することが
可能である。

【００３９】製造法２ アミン（ＨＮ−Ｒ¹Ｒ²）による脱離基との置換反応は、
アミンのアルキル化などに用いられる常法より行うこと
ができる。その一例としては、化合物（５）と対応する
アミン（ＨＮ−Ｒ¹Ｒ²、１〜３当量）を不活性溶媒中
（例えば、ＤＭＦ、アセトン、エーテル性溶媒の単独あ
るいはこれらの混合溶媒）で必要に応じて、塩基（例え
ば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基あ
るいはトリエチルアミンなどの有機塩基を１〜５当量）
共存下反応温度０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６
０℃で３０分〜２４時間撹拌することにより達成され
る。シアノ基の還元工程は自体公知の方法〔例えばコン
プリヘンシブ オルガニック トランスフォーメーショ
ン（Comprehensive Organic Transformation）ラーロッ
ク（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッシャ
ーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）など
に記載されている〕で行うことができる。その具体例と
しては、金属水素化物による還元反応、接触水素化反応
などが挙げられる。金属水素化物による反応は、例えば
不活性溶媒中（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテルなどのエーテル系溶媒など）などの中で金
属水素化物と−２０℃〜１００℃、好ましくは４０〜８
０℃で反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。
好ましい金属水素化物としては、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボランおよびそ
の類縁体などが挙げられる。接触還元反応は、ラネーニ
ッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素
などの金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテル性
溶媒中で１０℃〜１００℃で１気圧以上好ましくは３〜
５０気圧下で１〜１８時間反応させることにより達成さ
れる。化合物（６）が２重結合を有する場合は、接触還
元により還元されることもある。

【００４０】製造法３ 化合物（７）からも製造法２と同様にして置換反応を行
い、化合物（４´）に導くことができる。さらに必要で
あれば、窒素原子の保護基Ｒ⁵を常法によって外した後
に、−Ｓ(Ｏ₂)_jＲ³を導入して化合物（４）を合成する
ことができる。脱保護反応は用いる保護基によって異な
るが、通常の加水分解や接触還元などで容易に達成され
る。このようにして得られた化合物（１）は自体公知の
反応（例えば、加水分解、酸化反応、還元反応、アルキ
ル化反応、アシル化反応など）と同様にして行うことに
より、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒに新たな置換基の導入を行うことが
可能である。上記製造法に必要な合成原料は種々の手段
により合成可能であるが、具体例としては下記の方法な
どが挙げられる。

【００４１】スキーム２

【化４０】 （式中、Ｊ²はシアノ、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、ホルミルなどを示す。）を出発原料として
合成することができる。化合物（８）をアクリル酸エス
テル（例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、
アクリル酸ベンジル）、アクリロニトリルあるいは Ｌ−(ＣＨ₂)_nＴ(ＣＨ₂)_m−Ｊ¹ （式中、Ｔは酸素、硫黄、ビニル、結合手、ｎ＋ｍは２
ないし６の整数。Ｌは脱離基を表し、Ｊ¹は低級アルコ
キシカルボニル、シアノを表す。）とエーテル系溶媒
（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アルコー
ル系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳
香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キシレンな
ど）などを単独あるいはこれらの混合溶媒中で、塩基存
在下、−２０℃〜１２０℃で５分〜１８時間反応させる
ことにより化合物（９）に導くことができる。用いる塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの強塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などが挙げられ
る。中でも、アクリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用いる場合には接触量〜５当量のＤＢＵ存在下、
エタノールなどのアルコール溶媒中で４０℃〜１００℃
で１〜３時間加熱撹拌することにより製造される。また
Ｌ−(ＣＨ₂)_nＴ(ＣＨ₂)_m−Ｊ¹がブロム酢酸エチル、ヨ
ードプロピオン酸エチル、４−ブロム酪酸エチルの場合
には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系
溶媒中で１〜３当量の水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの強塩基と−２０℃〜２０℃で５分〜２０時間反
応することにより製造可能である。化合物（８）におい
て置換基Ｊ²は文献公知の方法により炭素鎖を延長する
ことができる。例えば置換基Ｊ²がホルミルの場合に
は、例えばビッティヒ反応、グリニアール反応などを用
いることができる。以下その具体例を化合物（１０）を
出発原料として化合物（１）の合成例を示す。

【００４２】ビッティヒ試薬（例えば、トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ
酢酸エチルエステルなど）などと不活性溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
などのエーテル系溶媒など）の単独あるいはこれらの混
合溶媒中で、必要であれば塩基（例えば、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどを１〜２当量）共存下に０℃
〜８０℃で１０分〜２時間撹拌することにより不飽和カ
ルボン酸誘導体となる。化合物（１１）の２重結合は接
触還元により容易に還元される。接触還元反応は、ラネ
ーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−
炭素などの金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテ
ル性溶媒中で１０℃〜１００℃、好ましくは室温で１気
圧以上、好ましくは１〜５気圧下で１〜１８時間反応さ
せることにより製造される。加水分解反応は酸性あるい
は塩基性反応によって容易に行うことができる。塩基性
加水分解反応では、エタノールなどのアルコール系溶媒
と水の混合溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基（１当量以
上）と１０℃〜１００℃、好ましくは、室温付近で０．
５〜２０時間反応させて行われる。

【００４３】スキーム３

【化４１】 （式中、ｈは０ないし２の整数を示す。）

【化４２】 製造法２で用いられる化合物（５）は化合物（１）ある
いはそのエステル体〔例えば、化合物（１１）〕のシア
ノ基の選択的な還元反応によりアルコール体（１２）に
導いた後に脱離基を導入することにより製造できる。還
元反応は文献既知の方法〔例えばコンプリヘンシブ オ
ルガニック トランスフォーメーション（Comprehensiv
e Organic Transformation）ラーロック（R.C. Laroc
k）著 ブイシーエイチ パブリッシャーズ インク社
出版（ＶＣＨPublishers Inc.）などに記載されてい
る〕で行うことができる。例えば金属水素化物を使う例
では、不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルなどのエーテル系溶媒など）で、金属
水素化物と−２０℃〜１００℃好ましくは１０〜５０℃
で反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。好ま
しい金属水素化物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびその類縁体が挙げ
られる。

【００４４】水酸基の脱離基の導入は自体公知の方法
〔例えば、コンプリヘンシブ オルガニック トランス
フォーメーション（Comprehensive Organic Transforma
tion）リチャード C. ラーロック著ＶＣＨ出版記載の方
法〕により行われる。脱離基としてはトシルオキシ基あ
るいはヨードなどが好ましい。例えばトシルオキシ基へ
の変換は０℃〜３０℃でハロゲン系炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）中でトリエチル
アミンなどの塩基（１〜５当量）共存下、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（１当量以上好ましくは１〜１．５
当量）と反応させることにより製造される。またヨード
基への変換はトシルオキシ体をヨー化ナトリウムと不活
性溶媒中（例えば、アセトンなど）で１０℃〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜６時間反応させ
ることにより、あるいは化合物（１２）を不活性溶媒中
トリフェニルホスフィン（１〜５当量、好ましくは１当
量）存在下、ヨー素（１〜３当量、好ましくは１当量）
と１０〜５０℃で１〜６時間反応させることにより得ら
れる。スキーム４

【化４３】 また、化合物（５）でＰがビニレンである化合物（５
´）は、グリニアール反応を利用して化合物（９）から
導くことができる。

【００４５】スキーム５

【化４４】 グリニアール反応では、化合物（９）を１〜３当量のビ
ニールマグネシウムブロミド、ビニールリチウムなどの
ビニール金属試薬をエーテル系溶媒中（例えば、ＴＨ
Ｆ、エチルエーテルなど）で反応温度−５０〜３０℃、
好ましくは−１０〜０℃で０．５〜１０時間反応させて
化合物（１３）とし、得られた化合物（１３）のハロゲ
ン化はハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなど）あるいはエーテル系溶媒（例えばエチル
エーテル、ＴＨＦなど）などの不活性溶媒中で適当なハ
ロゲン化試薬１〜５当量（例えば、塩化チオニル、３臭
化リンなど）と−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２
０℃で０．１〜２０時間反応させることにより達成され
る。製造３に使われる出発原料（７）は、例えば化合物
（１）あるいはそのエステル体から還元反応によって合
成できる。窒素原子の保護基の導入は用いる保護基によ
って反応が異なるが、好ましい保護基として挙げられる
ホルミル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルなどは
前記アシル化反応と同様にして行われる。また、脱離基
Ｌの導入は、自体公知の方法〔例えば、コンプレヘンシ
ブ オルガニック トランスフォーメイション(Compreh
ensive Organic Transuformation）、リチャード C．ラ
ーロック著、ＶＣＨ出版記載の方法〕またはそれに準じ
た方法により行われる。

【００４６】スキーム６

【化４５】

【００４７】本件目的化合物およびその原料化合物また
はその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどに
よって単離精製することができるが、単離することなく
そのまま反応混合物として次の工程の原料として供され
てもよい。また、前記本発明の各反応および原料化合物
合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミ
ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、
これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよ
うな保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応
じて保護基を除去することにより目的化合物を得ること
ができる。アミノ基の保護基としては、例えばＣ_1-6ア
ルキル−カルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、
エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ
_1-6アルキルオキシカルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、
Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカ
ルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。

【００４８】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカル
ボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換
されていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、
例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾ
イル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベ
ンジルカルボニルなど）、ピラニル基、フラニル基、シ
リル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個
のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基
（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。また、これらの保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどを使用する方法などが用いられる。

【００４９】本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬的に
許容される塩は、人および哺乳動物（例えば、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、シナ
プスでのモノアミン類の取り込み阻害活性、神経細胞内
へのカルシウムイオンの過剰流入阻害活性を有し、特に
人における種々の疾患、例えば、うつ、不安、アルコー
ル依存症、食欲障害、パニック発作、強迫障害などの情
緒障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経
変性疾患、てんかん、けいれん、あるいは脳卒中、脳梗
塞などの脳血管障害などの予防ならびに治療のために安
全に使用することができる。本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は、毒性が低く、副作用も少ない。ラットにお
ける本件化合物の経口投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）
は、１００mg／kg以上である。本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、そのままあるいは自体公知の方法にした
がって、医学的に許容される担体を混合した医薬組成
物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的
または非経口的に安全に投与することができ、その投与
量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異な
るが、例えば、脳卒中の治療には、成人（６０ｋｇ）に
対して、経口的に投与する場合、１日当たり有効成分
（化合物（I）またはその塩）として、０．１ないし５
００mg、好ましくは、１０ないし１００mgを１日１ない
し数回に分けて投与するのがよい。

【００５０】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００５１】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。以下の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし
３０℃を示し、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : カルテット(quartet) quint : クインテット(quintet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Herz) CDCl₃ : 重クロロホルム THF : テトラヒドロフラン DMF : Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド¹ H-NMR : プロトン核磁器共鳴（通常測定は化合物のフ
リー体を用いた。）

【００５２】

【実施例】

参考例１−１ ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（１ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナト
リウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）懸
濁液をゆっくり滴下した。滴下終了後、混合物をさらに
２０分間撹拌した。その後ブロモアセトニトリル（０．
４１ml）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物
を氷水中にあけ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．８５ｇ）
を無色油状物として得た。 参考例１−２ ４，４−ジフェニル−４−ホルミルブチロニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（２５．６ｇ）、アクリロ
ニトリル（１２．５ml）と１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２．５
ｇ）とをイソプロパノール（２５０ml）中、７０℃で６
時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合
物（１９．８ｇ）を無色プリズム晶として得た。下記の
表１ににそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを示
す。

【００５３】参考例２−１ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル
（０．８５ｇ）と（カルベトキシメチレン）トリフェニ
ルホスホラン（１．４６ｇ）をクロロホルム（２０ml）
中、７時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物（０．７ｇ）を無色油状物として得た。参考例
２−１と同様にして、参考例２−２を合成した。 参考例２−２： エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ヘキセ
ノエート 下記の表２にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。

【００５４】参考例３−１ （４−クロロフェニル）フェニルアセトニトリル マンデロニトリル（５ｇ）とクロロベンゼン（１５．７
ｇ）の混合物に、反応温度を５−１０℃に保ちながら硫
酸（９．８ml）を滴下した。滴下終了後、混合物をさら
に１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分
離したシロップを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾
固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物（３．６ｇ）を淡黄色シロ
ップとして得た。参考例３−１と同様にして、参考例３
−２〜３をそれぞれ合成した。 参考例３−２ （４−メトキシフェニル）フェニルアセトニトリル 参考例３−３： ビス（４−クロロフェニル）アセトニトリル 下記の表３にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。

【００５５】参考例４−１ エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート ジフェニルアセトニトリル（２８ｇ）のエタノール（１
００ml）溶液にＤＢＵ（６ml）とアクリル酸エチル（３
０ml）を加え、８０℃で１６時間加熱撹拌した。冷却後
反応液に２規定塩酸（２００ml）を加え、イソプロピル
エーテルで抽出した。有機層は水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン
−イソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物
（３４ｇ）を得た。参考例４−１と同様にして、参考例
４−２〜４をそれぞれ合成した。 参考例４−２： エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４
−フェニルブチレート 参考例４−３： エチル ４−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルブチレート 参考例４−４： エチル ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−４−シ
アノブチレート 参考例４−５ エチル ５−シアノ−５，５−ジフェニルペンタノエー
ト ジフェニルアセトニトリル（１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混
合物をさらに２０分撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル
（０．９４ml）を氷冷下滴下した後、室温でさらに１５
分撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分離した有機
層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物
（０．８７ｇ）を無色油状物として得た。 参考例４−６ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート（０．７ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に１
０％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を加え、混合物を常
圧、室温で接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．
６ｇ）を無色油状物として得た。参考例４−６と同様に
して、参考例４−７を合成した。 参考例４−７： エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサノエー
ト 下記の表４にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトル
を示す。

【００５６】参考例５−１ ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート
（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、
氷冷撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．４４
ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混合物を６０℃で
３時間加熱撹拌した。反応混合物を再び氷冷した後、水
（１ml）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ml）、水
（１ml）を順次加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液
を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層を分離
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗い、標題
化合物（０．８２ｇ）を無色粉末として得た。参考例５
−１と同様にして、参考例５−２〜７をそれぞれ合成し
た。 参考例５−２： ５−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−４−フェニ
ルペンタノール 参考例５−３： ５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−４−フェ
ニルペンタノール 参考例５−４： ５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロフェニル）ペン
タノール 参考例５−５： ６−アミノ−５，５−ジフェニルヘキサノール 参考例５−６： ６−アミノ−４，４−ジフェニルヘキサノール 参考例５−７： ７−アミノ−４，４−ジフェニルヘプタノール 下記の表５にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００５７】参考例６−１ ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１０
ｇ）をぎ酸（８０ml）に溶解した後無水酢酸（１３ml）
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を
濃縮乾固後、残渣をクロロホルムと水に分配した。水層
をアンモニア水で塩基性とした後、クロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
した。得られた残渣をエタノール（３０ml）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２０ml）と共に室温で２
０分撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を
濾取した。水、酢酸エチルで順次洗い、標題化合物（９
ｇ）を無色粉末として得た。参考例６−１と同様にし
て、参考例６−２〜７をそれぞれ合成した。 参考例６−２： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニルペンタノール 参考例６−３： ５−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルペンタノール 参考例６−４： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−（ホルミル
アミノ）ペンタノール参考例６−５： ６−ホルミルアミノ−５，５−ジフェニルヘキサノール 参考例６−６： ６−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルヘキサノール 参考例６−７： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプタノール 下記の表６にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００５８】参考例７−１ ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール
（３８．３ｇ）の塩化メチレン（６００ml）溶液に塩化
ｐ−トルエンスルホニル（２９．２ｇ）、トリエチルア
ミン（１５ｇ）と触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合
物を濃縮乾固後、残渣によう化ナトリウム（４６．６
ｇ）とアセトン（６００ml）を加えた。５０℃で２時間
加熱撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣
を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を分離し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液で水洗した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物
（４６．５ｇ）を黄色シロップとして得た。参考例７−
１と同様にして、参考例７−３〜４、７−６〜７、７−
９をそれぞれ合成した。 参考例７−３： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−１
−ヨード−４−フェニルペンタン 参考例７−４： ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４−（４−メトキシ
フェニル）−４−フェニルペンタン 参考例７−６： ６−ホルミルアミノ−１−ヨード−５，５−ジフェニル
ヘキサン 参考例７−７： ６−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ヘキサン 参考例７−９： ７−アセチルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ヘプタン

【００５９】参考例７−２ １−ヨード−４，４−ジフェニル−５−（トシルアミ
ノ）ペンタン ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１
ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．６５ｇ）、ト
リエチルアミン（１．２ml）と触媒量の４−（ジメチル
アミノ）ピリジンとを塩化メチレン（２０ml）中、室温
で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた残
渣をよう化ナトリウム（０．７ｇ）と共にアセトン（２
５ml）中、５０℃で一昼夜撹拌した。反応混合物を濃縮
乾固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１
ｇ）を淡黄色粉末として得た。参考例７−２と同様にし
て、参考例７−８と７−５とを合成した。 参考例７−８： １−ヨード−４，４−ジフェニル−６−（トシルアミ
ノ）ヘキサン 参考例７−５ ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−（ホルミル
アミノ）ペンチル トシレート 下記の表７にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００６０】参考例８ ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、氷
冷撹拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ）
を少量づつ加えた。添加終了後、混合物をさらに３０分
撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、水（０．９m
l）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２．７ml）、水
（０．９ml）を順次滴下した。析出した不溶物を濾過
し、濾液を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層
を飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標題化合物（１．３
ｇ）を無色シロップとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.25-1.40(2H,m), 2.34
-2.43(2H,m), 3.12(2H,s), 3.61(2H,t), 7.15-7.37(10
H,m) 参考例９ ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ）の塩化メチレン
（３０ml）溶液にイミダゾール（０．４４ｇ）を溶解し
た後、よう素（１．６２ｇ）を加えた。この混合物に５
−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１．３
ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液を滴下した。滴下終了
後、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣にイソプロピルエー
テルを加え、不溶物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、標
題化合物（１．５ｇ）を無色シロップとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.49-1.64(2H,m), 2.38
-2.47(2H,m), 3.11(2H,s), 3.12(2H,t), 7.13-7.39(10
H,m)

【００６１】参考例１０ ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸エチル（２
５．５ｇ）のエタノール（４００ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１２０ml）を加え１時間６０℃で
加熱撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し
残渣を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出
（２００ml×２）した。飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣（２５ｇ）
をクロロホルム−ヘキサンで再結晶を行い標題化合物
（２２ｇ）を白色粉末として得た。 mp １１９−１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.95-2.10(4H,m), 2.37
-2.50(4H,m), 7.10-7.40(10H,m) 参考例１１ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（６−
シアノ−４，４−ジフェニルヘキサノイル）スピロ〔ナ
フタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸（１．６
ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液に、氷冷撹拌下、塩
化チオニル（０．７９ml）を滴下した。滴下終了後、混
合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧
下濃縮乾固し、得られた残渣を塩化メチレン（５ml）に
溶解した。この溶液を氷冷撹拌下、３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕 塩酸塩（１．９６ｇ）とトリエチ
ルアミン（１．３３ｇ）の塩化メチレン（２５ml）溶液
に滴下した。滴下終了後、混合物を室温でさらに３０分
撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題化合物（１．２９ｇ）を淡黄色シロップとして
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.52-1.68(6H,m), 1.91
-2.09(4H,m), 2.34-2.60(5H,m), 2.62-2.98(4H,m), 3.0
8-3.16(2H,m), 3.83(6H,s), 3.96(1H,d), 6.55,6.58(1H
each,s), 7.11-7.37(10H,m)

【００６２】参考例１２ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩 ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル
（１．５ｇ）、３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩
（１．３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５３ｇ）と炭
酸カリウム（０．７２ｇ）をアセトニトリル（２５ml）
中、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題
化合物の塩酸塩（０．７ｇ）を淡黄色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.09-1.25(2H,m), 1.38
-1.70(7H,m), 1.78-1.95(1H,m), 2.13-2.80(10H,m), 3.
08(2H,s), 3.77(3H,s), 6.62-6.71(2H,m), 6.95(1H,d),
7.12-7.37(10H,m)

【００６３】参考例１３−１ １−（５−アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）−４
−フェニルピペリジン１−（５−ホルミルアミノ−４，
４−ジフェニルペンチル）−４−フェニルピペリジン
（２．０７ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液（３０ml）を加え、混合物を一夜加
熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を
塩化メチレンと水で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１．９４
ｇ）を黄色粉末として得た。参考例１３−１と同様にし
て、参考例１３−２〜４をそれぞれ合成した。 参考例１３−２： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−アミノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 参考例１３−３： １−〔５−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−４
−フェニルペンチル〕−４−フェニルピペリジン 参考例１３−４ １−〔５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロフェニ
ル）ペンチル〕−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン

【００６４】参考例１３−５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アミノ
−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕（０．６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ml）溶液に、氷冷撹拌下、水素化リ
チウムアルミニウム（９５mg）を少量づつ加えた。添加
終了後、混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物
に、氷冷撹拌下、水（０．２５ml）、１５％水酸化ナト
リウム溶液（０．７５ml）、水（０．２５ml）を順次滴
下し、析出した不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化
合物（０．５４ｇ）を淡黄色シロップとして得た。参考
例１３−５と同様にして、参考例１３−６を合成した。 参考例１３−６： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（７−
アミノ−４，４−ジフェニルヘプチル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 下記の表８にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】

【表８】

【００７３】参考例１４−１ １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル

【化４６】 リチウムジイソプロピルアミド１４０mmolを溶かしたテ
トラヒドロフラン溶液２００mlに−７８℃で、１−ベン
ゾイル−２−ピペリジンカルボニトリル１５ｇを固体の
まま加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化フェネチル３３．
２ｇを溶かしたテトラヒドロフラン溶液１００mlを−７
８℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に０℃まで
昇温した。水を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入っ
た溶液を減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶１７．３ｇを得た。 融点 ６５−６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.52-2.00(4H,m), 2.19(2
H,t,J=6Hz), 2.37-2.98(4H,m), 3.29-3.57(2H,m), 7.13
-7.56(10H,m) 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ７９.２１； Ｈ ６.９６； Ｎ
８.８０ 実験値 Ｃ ７９.１３； Ｈ ６.８９； Ｎ
８.６４ 参考例１４−１と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。

【００７４】参考例１４−２ １−ベンゾイル−２−〔２−（３−メトキシフェニル）
エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例１４−３ １−ベンゾイル−２−〔２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 参考例１４−４ １−ベンゾイル−２−〔２−（２−チエニル）エチル〕
−２−ピペリジンカルボニトリル 下記の表９にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００７５】

【表９】

【００７６】参考例１４−５ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩

【化４７】 １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル７．６４ｇを１，２−ジクロロ
エタン２５０mlに溶かした。ついで塩化アルミニウム
８．０ｇを加え６時間加熱還流した。反応液を冷却し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、塩化メ
チレンおよび水を加え抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣
にメタノール１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水
溶液１００mlを加え、１２時間加熱還流した。放冷後、
メタノールを留去し、塩化メチレンおよび水を加え抽出
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ
過後溶媒を留去した。残渣を、溶媒として酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を用いたアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で留去
し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸６．０mlで処理して
固体を得た。塩化メチレンから再結晶して無色結晶３．
０ｇを得た。 融点 ２２２−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.37-1.85(5H,m), 1.92-
2.14(3H,m), 2.44(1H,dt,J=7Hz,5Hz), 2.76-3.16(4H,
m), 7.20-7.52(3H,m), 8.29(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＣlＮＯ・Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６２.３３； Ｈ ７.４７； Ｎ
５.１９ 実験値 Ｃ ６２.３９； Ｈ ７.２７； Ｎ
５.４２ 参考例１４−５と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。

【００７７】参考例１４−６ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１４−７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１４−８ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オン 塩
酸塩 参考例１４−９ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オン 塩酸塩 下記の表１０にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【００７８】

【表１０】

【００７９】参考例１４−１０ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕−１−オール

【化４８】 ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕−１−オン０．８０ｇをメタノール２０
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．１５ｇを少し
ずつ加えた。３０分間撹拌後、水を加え塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶して白色結晶０．２５ｇを得
た。 融点 １２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.32-1.98(8H,m), 2.28(1
H,quint,J=7Hz), 2.74-2.94(4H,m), 4.37(1H,s), 7.07-
7.28(4H,m), 7.40-7.52(1H,m) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値 Ｃ ７７.３８； Ｈ ８.８１； Ｎ
６.４５ 実験値 Ｃ ７７.１６； Ｈ ８.８４； Ｎ
７.０１ 参考例１４−１０と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。 参考例１４−１１ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール 参考例１４−１２ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール
塩酸塩 参考例１４−１３ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オール 塩酸塩 下記の表１１にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【００８０】

【表１１】

【００８１】参考例１４−１４ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化４９】 （１）３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン３．３６ｇを溶か
した塩化メチレン溶液２００mlに炭酸カリウム２．６ｇ
を加え、更に無水トリフルオロ酢酸３．４mlを溶かした
塩化メチレン溶液５０mlを０℃で滴下し、３時間撹拌し
た。水を加え塩化メチレンで抽出、塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
残渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的物の入った溶液を減圧で留去し、得られた固
体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶
の１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−
オン４．８６ｇを得た。 融点 ９７−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.60-2.25(7H,m), 2.67-
3.16(3H,m), 3.35-3.53(1H,m), 3.82-3.98(1H,m), 7.16
-7.52(3H,m), 8.20(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値 Ｃ ６１.７３； Ｈ ５.１８； Ｎ
４.５０ 実験値 Ｃ ６１.４７； Ｈ ５.２０； Ｎ
４.４０

【００８２】（２）１′−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピ
ペリジン〕−１−オン４．４４ｇを酢酸３０mlに溶か
し、１０％パラジウム−炭素触媒０．７６ｇを加え４kg
／cm²、８０℃で６．５時間接触還元した。反応液を水
に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を
４Ｎ−メタノール性塩酸３．６mlで処理して固体を得
た。塩化メチレン−エーテルより再結晶して白色結晶
２．５１ｇを得た。 融点 ２００−２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.43-1.80(8H,m), 1.84-
2.02(1H,m), 2.77(2H,s),2.84(4H,t,J=5Hz), 7.10(4H,
s) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣlＮ・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６９.４０； Ｈ ８.５３； Ｎ
５.７８ 実験値 Ｃ ６９.６２； Ｈ ８.３８； Ｎ
５.６４ 参考例１４−１５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【化５０】 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン６．５７ｇを
トリフルオロ酢酸３０mlに溶かし、トリエチルシラン
８．５mlを加え１時間撹拌した。反応液を少しずつ水に
注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてヘキサンで洗った。水層に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸７．０mlで処理して固体を得た。メタノール−
エーテルより再結晶して白色結晶５．０９ｇを得た。 融点 ２０１−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃） 1.31-2.00(9H,m), 2.71(2
H,s), 2.74-2.88(4H,m),3.77(3H,m), 6.62-6.73(2H,m),
6.98(1H,m) 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣlＮＯ・３／１０Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６６.６０； Ｈ ８.３１； Ｎ
５.１８ 実験値 Ｃ ６６.６５； Ｈ ８.４６； Ｎ
５.０３ 参考例１４−１５と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。

【００８３】参考例１４−１６ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例１４−１７ ３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例１４−１８ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 下記の表１２にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【００８４】

【表１２】

【００８５】実施例Ｉ−１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４，４−ジフェニル
−５−（ホルミルアミノ）ペンタン ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン（８．５ｇ）、ジメチルアミン 塩酸塩（１
７．６３ｇ）、トリエチルアミン（３０．１ml）と炭酸
カリウム（３ｇ）の混合物をアセトニトリル（２５０m
l）中、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾
固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和
食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し
た。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
より結晶化し、標題化合物（４．５ｇ）を白色粉末とし
て得た。実施例Ｉ−１と同様にして、実施例Ｉ−２〜１
０、Ｉ−１２〜１６、Ｉ−２５〜２９、Ｉ−３１、Ｉ−
３４〜３６、Ｉ−４０〜５２をそれぞれ合成した。 実施例Ｉ−２： １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４，４−ジ
フェニル−５−（ホルミルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−３： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（モル
ホリノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−４： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
−３−イル）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５： ４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミノ−１−（４−
フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−６： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペン
タン ２塩酸塩

【００８６】実施例Ｉ−７： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−ホルミ
ルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−８： １−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニル−５−（トシ
ルアミノ）ペンタン塩酸塩 実施例Ｉ−９： １−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４，４−ジ
フェニル−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１０： ４，４−ジフェニル−１−（３−ニトロベンジルアミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１２： ４，４−ジフェニル−１−〔３−（メトキシカルボニ
ル）ベンジルアミノ〕−５−（トシルアミノ）ペンタン
塩酸塩 実施例Ｉ−１３： ４，４−ジフェニル−１−（２−ピコリルアミノ）−５
−（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−１４： ４，４−ジフェニル−１−（１−ヘキサメチレンイミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−１５： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）−５−（トシルアミノ）ペンタン

【００８７】実施例Ｉ−１６： ４，４−ジフェニル−１−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕−５−（トシルアミノ）ペ
ンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−２５： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン
塩酸塩 実施例Ｉ−２６： ４−（４−クロロフェニル）−５−ホルミルアミノ−４
−フェニル−１−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２７： ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルア
ミノ−４−フェニルペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−２８： ４−（４−クロロフェニル）−１−〔４−（ジフェニル
メチル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルアミノ
−４−フェニルペンタン 実施例Ｉ−２９： ５−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタ
ン 塩酸塩 実施例Ｉ−３１： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（ホルミルアミノ）ペンタン ２塩酸塩

【００８８】実施例Ｉ−３４： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−６−（ホルミルアミノ−５，５−ジフェニルヘ
キサン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３５： １−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル〕−６−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルヘキ
サン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３６： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−６−（トシルアミノ）ヘキサン 塩酸塩 実施例Ｉ−３９： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニル−１−〔３−
（メトキシカルボニル）ベンジルアミノ〕ヘプタン ２
塩酸塩 実施例Ｉ−４０： ７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニル−１−（β−
フェネチルアミノ）ヘプタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４１： ７−アセチルアミノ−１−〔２−（６，７−ジメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミノ）〕−
４，４−ジフェニルヘプタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−４２： ７−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプタン
２塩酸塩 実施例Ｉ−４３： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩

【００８９】実施例Ｉ−４４： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−４５： １′−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプ
チル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩
酸塩 実施例Ｉ−４６： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−〔４，
４−ジフェニル−７−（フェニルアセチルアミノ）ヘプ
チル〕スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４７： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（４−メトキシフェニル）アセ
チルアミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４８： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（３−フェニルプロピオニル）
アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−４９： ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−｛４，
４−ジフェニル−７−〔（１−ナフチル）アセチルアミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−５０： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−５−メタンスルフォニルアミノ−４，４−
ジフェニルペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５１： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−４，４−ジフェニル−５−（４−トルエン
スルフォニルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−５２： １−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペリジノ〕−４，４−ジフェニル−５−（２−チオフェ
ンスルフォニルアミノ）ペンタン 塩酸塩

【００９０】実施例Ｉ−１１ １−（３−アミノベンジルアミノ）−４，４−ジフェニ
ル−５−（トシルアミノ）ペンタン ４，４−ジフェニル−１−（３−ニトロベンジルアミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン（０．１７ｇ）の
エタノール（１０ml）溶液に塩酸（０．１ml）と１０％
パラジウム炭素（８０mg）を加え、混合物を常温常圧
下、接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾過し、
濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を水に溶解し、アン
モニア水で塩基性にした。析出した沈殿物を濾取し、水
洗後乾燥し、標題化合物（０．１２ｇ）を淡茶色粉末と
して得た。 実施例Ｉ−１７ ４，４−ジフェニル−５−メシルアミノ−１−（４−フ
ェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 ５−アミノ−４，４−ジフェニル−１−（４−フェニル
ピペリジノ）ペンタン（０．４ｇ）とトリエチルアミン
（０．４２ml）の塩化メチレン（１５ml）溶液に、氷冷
撹拌下、塩化メタンスルホニル（０．１ml）を滴下し
た。滴下終了後、混合物を室温に戻し、さらに３時間撹
拌した。反応混合物を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物の塩酸塩（０．２
５ｇ）を無色粉末として得た。実施例Ｉ−１７と同様に
して、実施例Ｉ−１８〜２４、Ｉ−３０，Ｉ−３２〜３
３、Ｉ−３７〜３８をそれぞれ合成した。

【００９１】実施例Ｉ−１８： ５−ベンゼンスルホニルアミノ−４，４−ジフェニル−
１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−１９： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−５−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルア
ミノ）ペンタン 実施例Ｉ−２０： ４，４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）
−５−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ペンタン 実施例Ｉ−２１： ４，４−ジフェニル−５−（１−ナフチルスルホニルア
ミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−２２： ４，４−ジフェニル−５−（２−ナフチルスルホニルア
ミノ）−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 実施例Ｉ−２３： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−アセチ
ルアミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩

【００９２】実施例Ｉ−２４： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−トシル
アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例Ｉ−３０： ４−（４−メトキシフェニル）−５−（１−ナフチルス
ルホニルアミノ）−４−フェニル−１−（４−フェニル
ピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例Ｉ−３２： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（メシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３３： ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−〔４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例Ｉ−３７： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アセチ
ルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ２塩酸塩 実施例Ｉ−３８： ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−トシル
アミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 下記の表１３〜２１にそれぞれ構造式、物性およびＮＭ
Ｒスペクトルを示す。

【００９３】

【表１３】

【００９４】

【表１４】

【００９５】

【表１５】

【００９６】

【表１６】

【００９７】

【表１７】

【００９８】

【表１８】

【００９９】

【表１９】

【０１００】

【表２０】

【０１０１】

【表２１】

【０１０２】製剤例１ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ６０．０g (３)コーンスターチ ３５．０g (４)ゼラチン ３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。 製剤例２ (１)実施例Ｉ−３６の化合物 １０．０g (２)乳糖 ７０．０g (３)コーンスターチ ５０．０g (４)可溶性デンプン ７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g 実施例Ｉ−３６で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。

【０１０３】実験例 モノアミン類の取り込み阻 害活性測定 セロトニン（５−ＨＴ）の 取り込み阻害活性 実験はヒッテル（Hyttel）らの方法に準じた〔サイコフ
ァーマコロジー（Psychopharmacology）６０巻 １３
頁，１９７８〕。ラット全脳を１０μＭのパージリン
（Pargyline）を含む４０倍量の氷冷した０．３２Ｍの
蔗糖溶液中でホモゲナイズ後、１０分間遠心した（６０
０×ｇ）。その上清を５５分間遠心し（２５００×
ｇ）、沈殿物を得た。これを混合ガス（酸素９５％、二
酸化炭素５％）で飽和したクレブス−リンガーリン酸緩
衝液（ｐＨ７.４，１２２mＭ ＮaＣl，４．８２mＭ Ｋ
Ｃl，０．９７２mＭ ＣaＣl₂，１．２１mＭ ＭgＳＯ₄，
１２．７mＭ Ｎa₂ＨＰＯ₄，２.９７mＭ ＮaＨ₂ＰＯ₄，
０．１６２mＭ ＥＤＴＡ−ナトリウム，１０mＭグルコ
ース，１．１４mＭアスコルビン酸）に懸濁し、その９
００μl に被検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を加
え、３７℃ ５分間インキュベートし、³Ｈ−５−ＨＴ
１００μl（最終濃度１０nＭ）を加え、さらに３７℃で
５分間インキュベートした。続いて、減圧下にＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を濾過し、さらに上述の緩衝
液４mlでフィルターを洗浄した。フィルターの上の放射
活性を液体シンチレーション法で測定した。５−ＨＴの
取り込み５０％減弱した時の薬物の量を５０％阻害活性
量（ＩＣ₅₀）として〔表２２〕に表した。

【０１０４】

【表２２】 実施例 ５−ＨＴ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ₅₀μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−４ １．１８ Ｉ−６ ０．０６３ Ｉ−１５ ０．２７１ Ｉ−１８ ０．２０ Ｉ−１９ ０．５１ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２２〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、優れたセロトニン取り込み阻害活性を有することが
わかる。ノルエピネフリン（ＮＥ） の取り込み阻害活性 ラット大脳皮質を使い、³Ｈ−ＮＥを基質として５−Ｈ
Ｔと同様の方法で行った〔表２３〕。

【表２３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ＮＥ取り込み阻害 化合物 作用（ＩＣ₅₀μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−４ ０．０９０ Ｉ−１５ ０．１５ Ｉ−１８ ０．０５９ Ｉ−１９ ０．１８ Ｉ−２６ ０．９７ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２３〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたノルエピネフリン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。

【０１０５】 ⁴⁵Ｃａ ²⁺取り込み阻害実験 ラット大脳皮質を氷冷した１０倍量の０．３２Ｍショ糖
溶液でホモゲナイズし、粗シナプトゾーム画分を得た
（１００×ｇ，１０分間，１２０００×ｇ，２０分
間）。これをトリス緩衝液〔１３２mＭ塩化ナトリウ
ム，５mＭ塩化カリウム，１．３mＭ塩化マグネシウム，
１．２mＭリン酸２水素ナトリウム，１．２mＭ塩化カル
シウム，１０mＭグルコース，２０mＭトリス塩基でｐＨ
７．５とし、混合ガス（酸素９５％；二酸化炭素５％）
で飽和した〕中でホモゲナイズし、その９００μl に被
検薬物のＤＭＳＯ溶液（１０μl）を添加した。３７℃
で１０分間インキュベートし、続いてベラトリン溶液
（０．１８μciの⁴⁵Ｃａ²⁺を含む）１００μl を加え、
ベラトリンの最終濃度を３０μＭとした。３７℃で１０
分間インキュベートし、続いて氷冷したＥＧＴＡ溶液
（１２０mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウム，５m
Ｍ ＥＧＴＡ，ｐＨ＝７．５）４mlを加えてクエンチ
し、ＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過した。フィルターは
洗浄液（１３２mＭ塩化ナトリウム，５mＭ塩化カリウ
ム，１．３mＭ塩化マグネシウム，１．２mＭ塩化カルシ
ウム，２０mＭトリス塩基，ｐＨ７．５）４mlで２回洗
浄し、その放射活性を液体シンチレーション法で測定
し、それを〔表２４〕に表した。⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み抑制
率は次式によって算出した。

【数１】 Ａ；被検薬物存在下、３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量 Ｂ；被検薬物存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取り
込み量 Ｃ；被検薬物非存在下３０μＭのベラトリン１０分間刺
激による⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み量 Ｂ；被検薬物非存在下ベラトリン非存在下の⁴⁵Ｃａ²⁺取
り込み量

【０１０６】

【表２４】 実施例 ⁴⁵Ｃａ²⁺取り込み 化合物 抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｉ−１ ４０ Ｉ−８ ４４ Ｉ−１０ ４４ Ｉ−１２ ４７ Ｉ−１７ ４０ Ｉ−１８ ７０ Ｉ−１９ ６４ Ｉ−２０ ４４ Ｉ−２１ ８９ Ｉ−２４ ８８ Ｉ−２７ ８６ Ｉ−３６ ６６ Ｉ−３７ ５０ Ｉ−３８ ７６ Ｉ−３９ ４３ Ｉ−４５ ５０ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２４〕より、本件目的化合物（Ｉ）またはその塩は
優れたカルシウムイオン取り込み阻害活性を有すること
がわかる。

【０１０７】

【発明の効果】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩
は、シナプスでのノルエピネフリン（ＮＥ）やセロトニ
ン（５−ＨＴ）などのモノアミン類取り込み阻害活性お
よびカルシウムイオンの過剰流入阻害活性を有すること
から、特にヒトにおける中枢神経系も種々の疾患（例え
ば、中枢神経障害、記憶障害など）の予防、治療のため
に安全に使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＹ 31/495 ＡＤＲ 31/535 ＡＡＢ 31/55 Ｃ０７Ｃ 311/02 7419−4Ｈ 311/05 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/14 211/18 213/36 221/20 223/16 Ｂ 295/12 Ａ Ｚ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
   てもよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ２価の脂肪族
   炭化水素基、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、アシル
   基または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるい
   は一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有し
   ていてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、Ｒ
   ³は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
   を有していてもよい複素環基、およびｊは１または２を
   示す。〕で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】２価の脂肪族炭化水素基の炭素数が６以下
   である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 【化２】 が置換基を有していてもよい含窒素複素環基である請求
   項１記載の化合物。
4. 【請求項４】含窒素複素環基が 【化３】 （Ｅ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示
   す）である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】含窒素複素環基が 【化４】 （Ｖ^bは＞Ｃ(Ｗ^b)Ｗ^aまたは＞Ｎ−Ｗ^a、Ｗ^aは置換基を
   有していてもよいフェニル基、Ｗ^bは水素またはヒドロ
   キシル基を示す）である請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ¹が置換基を有していてもよいアラルキ
   ル基、Ｒ²が水素原子またはアルキル基である請求項１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ³が置換基を有していてもよいアリール
   基である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】一般式 【化５】 〔式中、Ａｒ³およびＡｒ⁴はそれぞれ置換基を有してい
   てもよいフェニル基、Ｒ^3aは置換基を有していてもよい
   Ｃ_6-10アリール基、Ａｌｋ₁およびＡｌｋ₂はそれぞれＣ
   _1-6アルキレン基、Ｖ^bは＞ＣＨ−Ｗ^aまたは＞Ｎ−Ｗ^a、
   Ｗ^aは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕
   で表される化合物またはその塩である請求項１記載の化
   合物。
9. 【請求項９】Ａｒ³およびＡｒ⁴がそれぞれハロゲン原子
   およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基
   から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい
   フェニル基である請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ａｌｋ₁およびＡｌｋ₂がそれぞれＣ_2-4
    アルキレン基である請求項８記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ³がハロゲン原子、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ_1-6アルキル基およびハロゲン化されてい
    てもよいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれた１ないし３個
    の置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基である請
    求項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】一般式 【化６】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ｌ−Ｓ(Ｏ)_j−Ｒ^３ で表される化合物またはその塩〔式中、Ｌは脱離基、そ
    の他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕とを反応
    させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
    法。
13. 【請求項１３】一般式 【化７】 〔式中、Ｒ^４はアシル基、その他の記号は請求項１記載
    と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を含
    む中枢性カルシウム拮抗剤。
14. 【請求項１４】カルシウム流入抑制剤である請求項１３
    記載の拮抗剤。
15. 【請求項１５】一般式 【化８】 〔式中の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を含むモノアミン取り込み阻
    害剤。
16. 【請求項１６】一般式 【化９】 〔式中の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表
    される化合物またはその塩を含む中枢神経障害予防・治
    療剤。