JP2002541137A

JP2002541137A - ニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしてのｎ−（２−フェニル−４−アミノ−ブチル）−１−ナフトアミド

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Publication number: JP2002541137A
Application number: JP2000609386A
Authority: JP
Inventors: ピーター・ロバート・バーンスタイン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-04-03
Publication date: 2002-12-03
Also published as: CZ20013574A3; HUP0200707A2; GB9907571D0; DE60014343D1; EP1169302B1; CN1534017A; DE60014343T2; US20030092713A1; CN1345307A; CA2368240A1; BR0009582A; US6821973B2; IL145645A0; HK1044145A1; NO20014855L; EP1169302A1; IS6087A; TR200102875T2; US6586432B2; US20040106610A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂−ＮＲ³−ＣＯ−Ｒ⁴ (Ｉ)（ここで、Ｒ¹は水素であるか、または、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはアリルカルボニルであって、このような基のいずれかは場合により置換されており；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり；またはＲ¹とＲ²は結合して、場合により置換されたモルホリノ環を形成し；Ａｒ¹はハロによりモノーまたはジー置換されたフェニルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は場合により置換されたナフタ−１−イルである）を有する化合物；またはその製薬上許容され得る塩。これらの化合物は内生的ニューロペプチドタキキニン、特にニューロキニン１（ＮＫ１）受容体の薬理作用に拮抗する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【背景】

哺乳類のニューロキニン類は末梢神経系および中枢神経系内に見出されるペプ
チド神経伝達物質の１群からなる。３つの主なニューロキニンはサブスタンスＰ
（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であ
る。また少なくともＮＫＡのＮ末端が延長された形態も存在する。３つの主なニ
ューロキニンとして、少なくとも３つの型の受容体が知られている。ニューロキ
ニンアゴニストのＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢに向かうそれらの相対的選択性に基
づいて、それらの受容体はそれぞれにニューロキニン１（ＮＫ₁）、ニューロキニ
ン２（ＮＫ₂）およびニューロキニン３（ＮＫ₃）受容体として分類される。末梢
では、ＳＰおよびＮＫＡはＣ−求心性感覚ニューロンに局在しており、そのニュ
ーロンはＣ−線維として知られる無髄の神経終末により特徴付けられ、これらの
ニューロンの選択的な脱分極により、またはC-線維の選択的な刺激により放出さ
れる。Ｃ−線維は気道上皮に局在しており、そしてタキキニン類は喘息で観察さ
れる徴候の多くと明らかに平行する著しい効果を発揮することが知られている。
哺乳類の気道にタキキニンを放出または導入する効果には、気管支収縮、微小血
管浸透性の増加、血管拡張、粘液分泌の増加およびマスト細胞の活性化がある。
このように、タキキニンは喘息で観察される病理生理学および気道の過剰反応性
に関係し；放出されるタキキニンの作用の遮断は喘息およびその関連疾患の治療
に有効である。

【０００２】

【発明の要約】

本発明はアミノブチル基によりＮ−置換されたナフタレンカルボキサミド化合
物およびこのような化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用およびその製造
方法に関する。これらの化合物は、特にニューロキニン１（ＮＫ１）受容体にお
けるニューロキニンとして知られる内生的ニューロペプチドタキキニンの薬理作
用と拮抗する。このような拮抗が望ましいときはいつでもこれらの化合物は有用
である。それゆえこのような化合物は、サブスタンスＰが関係している疾患、例
えば、喘息、不安、鬱病、嘔吐および関連した病状の治療において価値がある。本発明のＮ−置換されたナフタレンカルボキサミド化合物は高度なＮＫ−１受
容体アンタゴニスト活性を示す。

【０００３】

【発明の詳述】

従って本発明は、式（Ｉ）：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂−ＮＲ³−ＣＯ−Ｒ⁴ (Ｉ) ［式中、Ｒ¹は水素であるかまたは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリー
ル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはアリールカルボニル
であり、かかる基のいづれかは場合により置換されており；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ¹とＲ²は結合して場合によ
り置換されたモルホリノ環を形成し；Ａｒ¹はハロによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は場合により置換されたナフタ−１−イルである］で表される化合物およびその製剤上許容され得る塩を提供する。

【０００４】Ｒ¹が場合により置換されたＣ_2-6アルキル（例えばエチルまたはプロピル）、
Ｃ_2-6アルケニル（例えばプロペニル）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（例えばメ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）およびＣ_1-6アルカノイル（例え
ばアセチルまたはプロピオニル）である場合、適した置換基の例としてはハロ例
えばクロロ、ブロモまたはフルオロ；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アル
コキシ例えばメトキシまたはエトキシ；アミノ；Ｃ_1-6アルキルアミノ例えばメ
チルアミノまたはエチルアミノ；ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ例えばジメチルアミ
ノ；トリフルオロメチル；カルボキシ；カルバモイル（ＮＨ₂ＣＯ−）；Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイルまたはエチルカルバモイル；ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル例えばジメチル−カルバモイル；Ｃ_1-6アルカノイル
例えばアセチル；メルカプト；Ｃ_1-6アルキルチオ例えばメチルチオまたはエチ
ルチオ；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル例えばメチルスルフィニルまたはエチルス
ルフィニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル例えばメチルスルホニルまたはエチルス
ルホニル；スルファモイル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボ
ニルまたはエトキシカルボニル；Ｃ_3-8シクロアルキル例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチニルまたはシクロへキシル；アリール；またはヘテ
ロアリールがある。

【０００５】Ｒ¹が置換されたメチルの場合、適した置換基はＣ_3-8シクロアルキル例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシル；アリール
；またはヘテロアリールである。

【０００６】Ｒ¹が置換されたアリールまたはアリールカルボニル（またはＲ¹およびＲ²が
共にそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノ環を形成するとき
）である場合、適した置換基は上記（Ｒ¹の他の意義について）に記載の置換基
並びにＣ_1-6アルキル例えばメチルまたはエチル、Ｃ_2-6アルケニル例えばアリル
またはビニル；またはＣ_2-6アルキニル例えばエチニルを含む。

【０００７】 “アリール”および“アリールカルボニル”の用語において“アリール”はフ
ェニルとナフチルを意味する。好ましくはＲ¹は水素、場合によりフェニルで置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_2- ₆ アルケニル、フェニルまたはベンゾイルである。特にＲ¹は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、プロペン−
２−イル、フェニルまたはベンゾイルである。

【０００８】好ましくはＲ²は水素またはメチルである。特に好ましい特徴においてＲ¹はメチルまたはエチルであり、そしてＲ²は水素
またはメチルであり、例えばＲ¹Ｒ²Ｎ−はメチルアミノである。他の好ましい特徴において、Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合している窒素原子と
一緒になってモルホリノ環を形成する。

【０００９】好ましくはＡｒ¹はクロロによりジ置換されたフェニルであり、例えばＡｒ¹は
３,４−ジクロロフェニルである。Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキル例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
る。好ましくはＲ³はメチルである。

【００１０】Ｒ⁴は場合により置換されたナフタ−１−イルである。ナフタ−１−イル基に
ついて適した任意の置換基には、ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；トリフルオロ
メトキシ；トリフルオロメチル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル例えばメチルスルホ
ニル；ハロ例えばクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；Ｃ_1-6アルコキシ例
えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ；メチレンジオキシ(−ＯＣＨ₂Ｏ−)
、Ｃ_1-6アルキル例えばメチルまたはエチル；Ｃ_2-6アルケニル例えばエテニル、
プロパ−１−エニルまたはプロパ−２−エニル；Ｃ_2-6アルキニル例えばエチニ
ル；カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル例えばメトキシカルボニル；カ
ルバモイル；Ｃ_1-6アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイルまたはエチ
ルカルバモイル；ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル例えばジ−メチルカルバモイ
ル；Ｃ_1-6アルカノイル例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ_1-6アルカノイル
アミノ例えばアセチルアミノまたはプロピオニルアミノ；アミノスルホニル；お
よび上記置換基のいずれかにより置換されるＣ_1-6アルキル例えばメチルがある
。

【００１１】好ましくはナフタ−１−イル基は未置換であるか、３個までの置換基により置
換される。ナフタ−１−イル基の好ましい置換基にはシアノ；ニトロ；Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニル例えばメチルスルホニル；ハロ例えばクロロ、ブロモ、フルオ
ロまたはヨード；Ｃ_1-6アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
またはイソプロポキシ；メチレンジオキシ(−ＯＣＨ₂Ｏ−)；Ｃ_1-6アルキル例え
ばメチルまたはエチル；Ｃ_2-6アルケニル例えばプロパ−２−エニル；Ｃ_2-6アル
キニル例えばエチニル；カルボキシ、カルバモイル；Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イル例えばメチルカルバモイル；ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル例えばジ−メ
チルカルバモイル；Ｃ_1-6アルカノイル例えばアセチル；Ｃ_1-6アルカノイルアミ
ノ例えばアセチルアミノ；アミノスルホニル；およびシアノＣ_1-6アルキル例え
ばシアノメチルがある。

【００１２】ナフタ−１−イル基に更に好ましい置換基は、シアノ、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロシアノメチル、カ
ルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、エチル、ジメチルカルバモイル、
メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、アセチルおよびア
セチルアミノである。

【００１３】特にナフタ−１−イル基はシアノ、メトキシ、エチル、フルオロおよびニトロ
から選択される２つまでの置換基で置換されることができる。ナフタ−１−イル
基に特に好ましい置換パターンは３−シアノである。更に特に好ましい置換パタ
ーンは３−シアノ、２−メトキシである。他の特に好ましい置換パターンは２，
３−ジメトキシである。他の特に好ましい置換パターンは３−シアノ、２−エチ
ルである。

【００１４】本発明化合物は−ＣＨＡｒ¹−、およびおそらくは任意の置換基においてキラ
ル中心を有する。本発明はＮＫ１受容体に拮抗する全ての異性体、ジアステレオ
異性体およびそれらの混合物を包含する。

【００１５】 −ＣＨＡｒ¹−における好ましい配置は以下の式（Ｉａ）に示される；

【化１】すなわち本発明の好ましい化合物群は式（Ｉａ）で、Ｒ¹が水素、メチルまた
はエチル；Ｒ²が水素またはメチル；Ｒ³がメチル；Ａｒ¹が３,４−ジクロロフェ
ニル；およびＲ⁴が、シアノ、メトキシ、エチル、フルオロおよびニトロから選
択される２つまでの置換基で置換されているナフタ−１−イルである化合物であ
る。

【００１６】特に好ましい本発明化合物は実施例の化合物である。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩は、生理学的に許容できるアニオンを
与える無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、スルファミン酸、パラ-トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸
、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シク
ロへキシルスルファミン酸、サリチル酸およびキニン酸を包含する。

【００１７】式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容できる塩をヒトを含む哺乳類の治療処
置（予防処置を含む）に使用するために、それは医薬組成物として標準製薬実施
に従って通常処方される。それゆえ別の特徴において本発明は式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できる
塩および製薬上許容できる担体から成る医薬組成物を提供する。

【００１８】本発明の医薬組成物は、治療が望まれる疾患状態のために標準方法で、例えば
経口、局所的、非経口、口内、鼻腔、膣内または直腸投与または吸入または吸入
通気法により投与することができる。これらの目的のために本発明の化合物は、
本技術分野で知られた手法により、例えば、錠剤、カプセル、水性または油性溶
液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔スプレー、座剤、微細化粉末ま
たはエアロゾルまたは吸入のためのネブライザーの形態に処方され、そして非経
口（静脈内、筋肉内または注入を含む）用のためには滅菌水性または油性溶液ま
たは懸濁液または滅菌乳液の形態で処方することができる。

【００１９】本発明の化合物の外に、本発明の医薬組成物もまたここに述べた一つ以上の疾
患状態を治療するのに有用な一つ以上の薬理学的剤を含有しても良いし、または
（同時にまたは逐次的に）共−投与してもよい。

【００２０】本発明の医薬組成物は通常例えば１日当りの用量０.０１〜２５mg／kg体重（
および好ましくは０.１〜５mg／kg体重）が摂取されるようにヒトに投与される
。この1日当りの用量は必要により分割した用量で投与できるが、摂取される化
合物の適量および投与経路は治療される患者の体重、年齢および性別、および本
技術分野で知られた原則に従って治療される個々の疾患状態に依る。

【００２１】典型的には単位剤形は本発明の化合物を約１〜５００mg含む。例えば経口投与
用錠剤またはカプセル剤は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容できる塩を
２５０mgまで（および典型的には５〜１００mg）含有するのが好都合である。別
の例において、吸入による投与の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上
許容され得る塩は、１日当りの用量５〜１００mgで、単一用量または２〜４個に
分けた用量において投与され得る。さらに別の例において、静脈内または筋肉内
注射または注入による投与のためには式（I）の化合物またはその製薬上許容で
きる塩を１０％ｗ／ｗまで（および典型的には５％ｗ／ｗ）含む。滅菌溶液また
は懸濁液を使用できる。それゆえにさらに別の特徴において、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療
的処置方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容で
きる塩を提供する。

【００２２】さらに別の特徴において、本発明は、温血動物に有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその製薬上許容され得る塩を投与することからなる、ＮＫ１受容体の拮抗が
有益である疾患状態を治療する方法を提供する。また、本発明はＮＫ１受容体の
拮抗が有益である疾患状態に使用するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合
物またはその製薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。

【００２３】式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬的に許容し得る塩は、本明細書中に記載
されかつ例示される方法、それらに類似の方法および化学技術で知られた方法に
よって製造できる。商業的に入手できない場合には、これらの方法のための出発
物質は、知られた化合物の合成と同様または類似である技術を用いる化学的技術
から選択される方法によって製造できる。

【００２４】別の特徴において本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容できる塩の
製造方法を提供する。その方法は、ａ) 式（III）：ＯＨＣ−ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂−ＮＲ³−ＣＯＲ⁴ （III）（式中Ａｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は前述の定義を有する）の化合物を式Ｒ¹Ｒ²ＮＨの
化合物と反応させるか；または

【００２５】ｂ) 式（IV）：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂−ＮＨＲ³ （IV）（式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡｒ¹は前述の定義を有する）の化合物を式Ｌ−ＣＯ
−Ｒ⁴（ここでＬは脱離基である）の化合物と反応させ；（ただしもし必要なら
ば、いづれかの官能基は保護される）、次いで

【００２６】ｉ) いづれかの保護基を除去し； ii) 場合により式（I）の化合物を他の式（Ｉ）化合物に変換し； iii) 場合により製薬上許容できる塩を形成するからなる。

【００２７】一般的に保護基は問題の基の保護のために適当なものとして文献に記載されて
いるかまたは化学系当業者に知られた基のいづれかから選択することができ、そ
して常套の方法により導入または除去することができる；（例えば Protecting
Groups in Organic Chemistry; Theodora W.Greene参照）。除去方法は、分子の
他の場所の基への障害を最少にして保護基の除去を行うように選択される。

【００２８】式（Ｉ）の化合物における種々の任意の置換基のあるものは、上記記載の方法
に従う前または直後のいずれかに標準的な芳香族の置換反応により導入されるか
、または慣用の官能基修飾により生成されることができる。この方法のための試
薬および反応条件は化学技術においてよく知られている。製薬上許容できる塩は、慣用方法において対応する酸から調製することができ
る。非製薬上許容できる塩は、本発明の中間体として有用であることがあり、そ
のままで本発明の別の特徴である。

【００２９】光学的に活性な形態（例えば、ラセミ形の分解により、または光学活性な出発
物質からの合成により）の調製方法および本技術分野で知られた標準試験または
後記の方法によるＮＫ１拮抗剤特性の決定方法は、本技術分野でよく知られてい
る。

【００３０】式（III）の化合物およびＲ¹Ｒ²ＮＨは還元アミノ化の条件下で反応する。そ
の反応は典型的に、極端でない温度、例えば０〜１００℃、更に適切には周囲温
度で、例えばジクロロメタンまたはメタノールのような実質的に不活性な溶媒中
で実施される。代表的な還元剤としてはボロヒドリド例えばナトリウムシアノボ
ロヒドリドがある。式Ｒ¹Ｒ²ＮＨの化合物は知られているかまたは慣用の方法で
製造できる。式（III）の化合物は対応するアルコールから調製でき、それ自体
は対応する置換されたヒドロキシブチルアミンのＮ−アシル化により調製するこ
とができる。

【００３１】式（IV）の化合物とＬＣＯＲ⁴（ここでＬＣＯＲ⁴は酸または活性化された酸誘
導体、例えば酸塩化物である）の化合物は慣用のアシル化条件で反応する。式（
IV）の化合物は式（Ｖ）；ＯＨＣ−ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂ＮＨＲ³ （Ｖ）（ここでＡｒ¹およびＲ³は前述の定義を有する）の化合物をＲ¹Ｒ²ＮＨと還元ア
ミノ化条件下で、必要により官能基を保護して反応させることにより製造できる
。例えば、Ｒ³が水素である場合の式（IV）の化合物を製造したいときには、式
（Ｖ）の化合物の−ＮＨＲ³の官能基はフタルイミド基として保護され、慣用的
に例えばヒドラジン分解により除去され得る。式（Ｖ）の化合物は知られている
かまたは常套手段で、例えば対応する置換ヒドロキシブチルアミンから製造する
ことができる。

【００３２】式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に変換できる。例えばＲ¹が水素
である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ¹がアシルカルボニルまたはアルカノイルカルボ
ニルである対応する化合物を形成する従来法でアシル化され得る。

【００３３】次の生物学的試験方法、データおよび実施例により本発明を説明し、更に記載
する。本発明の化合物またはその製薬上許容され得る塩（以降、総称して“化合物”
と呼ぶ）の有用性は、以下に記載の出版物に開示されたものを含めた、標準試験
および臨床研究により証明され得る。

【００３４】ＳＰ受容体結合検定（試験Ａ）ＮＫ１受容体でのＳＰの結合を拮抗する本発明化合物の能力は、マウス赤白血
病（ＭＥＬ）細胞で発現したヒトＮＫ１受容体を用いた検定を使って証明できる
。ヒトＮＫ１受容体を単離し、B. Hopkins, et al.”Isolation and characteri
zation of the human lung NK1 receptor cDNA” Biochem. Biophys. Res. Comm . , 1991, 180, 1110-1117に記載したように特徴付けた。そしてＮＫ１受容体をA
harony, D., et al. “Isolation and Pharmacological Characterization of a
Hamster Neurokinin A Receptor cDNA” Molecular Pharmacology, 1994, 45,
9-19に記載した方法に類似した方法を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞に発
現させた。

【００３５】ウサギ肺動脈：ＮＫ１インビトロ機能検定（試験Ｃ）肺組織にてアゴニストAc−［Arg⁶, Sar⁹, Met(O²)¹1］サブスタンスＰ(６−１
１）、すなわちＡＳＭＳＰの作用を拮抗する本発明の化合物の能力が、J. Pharm
acol. Exp. Ther. 1993, 267, 1168; Buckner CK, Liberati N, Dea D, Lengel
D, Stinson-Fisher C, Campbell J, Miller S, Shenvi A, Krell RDに発表され
た方法に従って証明された。

【００３６】ニュージーランド白ウサギ（雄性）を６０mg／kgのネンブタール（５０mg／ml
）の耳静脈への静脈注射で安楽死させる。ネンブタールの静脈注射に先行して、
へパリン（１０００units／ml）を０.００２５ml／kgで抗凝結の目的のために静
脈注射する。胸腔を肋骨の胸郭の頂上から胸骨および心臓まで開き、肺および気
管の部分を除去する。肺静脈を組織の残りから単離し、半分に切断して１対とし
て利用する。切片を内皮細胞のいずれも除去しないようにステンレススチールの
あぶみの間に懸濁し、そして次の組成（mM）の生理的食塩溶液；ＮａＣｌ，１１
８.０mM；ＫＣｌ，４.７mM；ＣａＣｌ₂，１.８mM；ＭｇＣｌ₂，０.５４mM；Ｎａ
Ｈ₂ＰＯ₄，１.０mM；ＮａＨＣＯ₃，２５.０mM；グルコース，１１.０mM；インド
メタシン，０.００５mM（シクロオキシゲナーゼ阻害のため）；およびｄｌ−プ
ロパノロール，０.００１mM（β受容体をブロックするため）を含む水ジャケッ
ト（３７.０℃）付の組織浴に入れ、継続的に９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂でガス処理
する。反応をＦＴ−０３変換器によってグラスポリグラフで測定し、そして電気
的信号 (データ)を、弛緩測定値への次の変換用にＭｉ²ソフトウェア／ハードウ
ェアシステムを用いて得る。

【００３７】各組織においた初期電圧（initial tension）は２ｇであり、それは１.０時間
の平衡期間中維持される。組織を生理的食塩水で１５分間隔で洗浄する。３０分
および４５分の洗浄において次の処理、すなわち１×１０^-6Ｍチオルファン（Th
iorphan)（E.C.3,4-24.11をブロックするため）、３×１０^-8Ｍ (Ｓ)−Ｎ−［２
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソぺルヒドロピリミジ
ン−１−イル）ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（ＮＫ２受容体
をブロックするため）所定濃度の供試化合物を加える。１.０時間終了時に、Ａ
ＳＭＳＰに対する用量弛緩曲線を作成する。各組織を１個体として処置し、連続
２用量を与えてもそれ以上弛緩することができない場合、処理し終えたと考える
。このプロトコールのこの部分が完了したら、１×１０^-3Ｍパパベリンを最大弛
緩のために添加する。非競合的アンタゴニストに関して、弛緩阻害パーセントを
アンタゴニストの所定の濃度で測定する。

【００３８】供試化合物が、対照値の％としての全弛緩を用いて計算されるその全弛緩の統
計的に有意な（ｐ＜０.０５）減少をもたらす時に阻害％を測定する。競合化合
物の効力は下記の標準式：Ｋ_B＝［アンタゴニスト］／（用量比率−１）［式中、用量比率＝真数［（作用剤−logモルＥＣ₅₀（化合物の存在しない場合
））−（−logモルＥＣ₅₀（化合物が存在する場合））］である］を用いて試験した各濃度に関する見掛け解離定数（Ｋ_B）を計算することにより
決定される。このＫ_B値は負の対数に変換し、−logモルＫ_B（すなわちｐＫ_B）と
して示される。この評価のために，アゴニストに関する完全な濃度−応答曲線が
、一対の肺動脈環を用いて試験する化合物の不在下または存在下で得られる。ア
ゴニストの効力は、各曲線中においてそれ自体の最大弛緩の５０％で測定する。
このＥＣ₅₀値は負の対数に変換し、−logモルＥＣ₅₀として示される。

【００３９】ＮＫ₁インビボ機能検定（試験Ｅ）ＮＫ₁受容体の拮抗剤としての化合物の活性はBucner et al.“Differential B
lockade by Tachykinin NK₁ and NK₂ Receptor Antagonists of Bronchoconstri
ction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics
Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea
Pig.” J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(3), p.1168-1175に記載されたよ
うに実験動物でインビボで証明できる。

【００４０】上記手法による本発明の代表的化合物の試験結果を表１に示す。

【表１】表１実施例ＮＫ₁ pKb（試験Ｃ) ４８.３６８.７

【００４１】臨床研究本発明化合物の効力を証明する臨床研究は標準方法を用いて実施することがで
きる。本試験は、ＳＰの一般的な拮抗の証拠を提供する。ＳＰはリウマチ様関節
炎、アルツハイマー病、がん、精神分裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼
痛、胃腸運動亢進症、胃性喘息、胃食道逆流、不安、嘔吐、ハンチントン病、う
つ病を含む神経症、高血圧、偏頭痛および蕁麻疹を含む種々の疾患の病理におい
て関係してきた。

【００４２】従って本発明の他の特徴は、ＳＰが関与し、その作用の拮抗が望ましい、ヒト
又は他の哺乳類の疾患の治療において式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される
その塩の使用である。サブスタンスＰアゴニストについては、うつ病の治療において可能性のある役
割が存在する。従って、本発明の別の特徴はヒトまたは他の哺乳類のうつ病の治
療における式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用である。

【００４３】ＳＰの作用に帰する効果の範囲のために、該作用を遮断することが可能な化合
物もまたタキキニン族のその他の神経伝達物質の生物学的作用をさらに評価する
ためのツールとして有用であることがある。結果として、本発明の別の特徴は、
ＳＰが関与する疾患の治療用の新規化合物の開発または該疾患の診断用検定に使
用するための新規疾患のモデルまたは検定の開発および標準化用の薬理学的標準
物質としての式Iの化合物またはその塩の使用により提供される。

【００４４】以下に本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明を限定する
ものではない。ここで適用可能な場合および特記しない限り下記（ｉ）〜（ｖ）
を包含する。 (ｉ) 室温または周囲温度、つまり１８〜２５℃の温度幅にて操作を実施した
； (ii) 有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、温度６０℃までの水浴で
減圧下（６００〜４０００パスカル：４.５〜３０mmHg）ロータリーエバポレー
ターを用いて、溶媒の蒸発を実施した。

【００４５】 (iii) 融点は未修正である； (iv) 最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し
た； (ｖ) マススペクトル（ＭＳ）を大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を伴う自動
化システムを用いて操作した。一般的にペアレントマス（parent masses）が観
察されるスペクトルのみが報告される。

【００４６】略記：ＣＯ、一酸化炭素；ＤＣＭ；メチレンクロリド、ＤＭＦ；Ｎ；Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、Ｅｔ₂Ｏ；ジエチルエス
テル、ＥｔＯＡｃ；エチル酢酸、ｈ；時間（複数形）、min；分、ＮＭＲ；核磁
気共鳴、psi；１インチ四方当りのポンド数、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン

【００４７】標準的アシル化は、攪拌したアミン（１〜１.２当量）およびトリエチルアミ
ン（２当量）のDMC溶液を添加する。１〜１６時間後その反応物を選択的に濃縮
し、DCMに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、クロマトグラフイーに
より精製する。

【００４８】標準還元アミノ化は、アミン（１〜１.２当量）、アルデヒド（１〜１.２当量
）および酢酸（２当量）の溶液を、ＮａＢＨ₃ＣＮ（１.７当量）の添加前、５〜
６０分間メタノール中で攪拌する典型的な操作を意味する。１〜１６時間後反応
物を場合により濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和炭化水素ナトリウムで洗浄し、次
いでクロマトグラフィーにより精製する。最終化合物はクエン酸塩に変換した。遊離塩基はメタノール中クエン酸（１.
０当量）と合一し、減圧濃縮し、真空下（２５〜５０℃）乾燥した。

【００４９】実施例１Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（フェニルアミノ）ブ
チル］−Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトアミドＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトアミドを、標準還元アミノ化
条件下でアニリンと反応させて標記化合物を得、それをクエン酸塩に変換した。 ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64-8.61(m), 8.07-7.98(m), 7.79-7.55(m), 7
.51-7.47(m), 7.37-7.32(t), 7.08-7.00(m), 6.53-6.49(m), 6.31-6.28(d), 4.6
0-4.50(t), 4.07-3.96(m), 3.92(s), 3.90-3.78(m), 3.86(s), 3.45-3.11(m), 3
.00-2.88(m), 2.79(s), 2.73(s), 2.68(s), 2.56-2.44(m), 2.03-1.88(m); MS A
PCl, m/z＝532(M⁺)

【００５０】Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−
メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトアミドは以下のように調製した
： (ａ) ３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メタノール（１００mL）中ＮａＯＨ（２.１２ｇ）混合物を溶液が均質化する
まで攪拌した。ヨウ化ナトリウム（３.９８ｇ）および３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸（５.００ｇ）を添加して３０分間攪拌させた。得られた懸濁液を０℃
に冷却し、５.２５％（w／v）次亜塩素酸ナトリウム水溶液を滴加し、１時間攪
拌を続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム（２５mL）を添加し、５分後その溶液を６
ＮＨＣｌ添加により酸性化してｐＨ２にして、黄色沈殿物を得、その沈殿をろ
過し、水（５０mL）で洗浄した。該沈殿物を丸底フラスコに移し、メタノール（
７０mL）およびトルエン（１００mL）に溶解し、濃縮し、メタノール（７０mL）
に再溶解し、濃縮し、再度メタノール（７０mL）およびトルエン（１００mL）に
再溶解し、濃縮して黄色固体として生成物（６.２６ｇ）をが得た。MS m/z 313(
M-1). ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.41(broad, 1H), 8.63(s, 1H), 8.05-7.97(m, 2
H), 7.70(m, 1H), 7.42(m, 1H)

【００５１】 (ｂ) ３−メトキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メチル３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸（８.０ｇ）、硫酸ジメチル（
８.０３ｇ）、炭酸カリウム粉末（８.８０ｇ）、および乾燥アセトン（１５０mL
）の溶液を還流下１８時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、トリエチルアミ
ン（１５mL）を添加し、そして３０分間攪拌し続けた。その溶液をセライトのパ
ッドを通してろ過し、乾燥アセトン（５０mL）で洗浄した。ろ液を黄色油状物に
なるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、１ＮＨＣｌ（１００mL）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００mL）およびブライン（１００mL）で連続的に洗浄
した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてクロマト
グラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して黄色油状物（５.５
３ｇ）として生成物を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.47(s, 1H), 8.09(m, 2H),
7.74(m, 1H), 7.61(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H)

【００５２】 (ｃ) １−ヨード−２-メトキシ−３−シアノナフタレン Wood, JL: Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907(1979) の
方法に基づき、３−メトキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メチル（５.０ｇ）
をキシレン（１００mL）に懸濁し、０℃に冷却し、ジメチルアルミニウムアミド
溶液（約３７mmol）を添加し、その溶液を還流下２.５時間加熱した。次にその
溶液を０℃に冷却し、１ＮＨＣｌの添加によりｐＨ２の酸性にし、ＥｔＯＡｃ
（３×１００mL）で抽出した。合一したＥｔＯＡｃ抽出物を飽和炭酸ナトリウム
水溶液（１５０mL）およびブライン（１５０mL）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで
）乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：Ｄ
ＣＭ，次にＤＣＭ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物を白色固体
（３.２９ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.69(s, 1H), 8.24-8.04(m,
2H), 7.91-7.81(m, 1H), 7.76-7.65(m, 1H), 3.99(s, 3H); MS m/z 311 (M+H)

【００５３】 (ｄ) ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸メチル１−ヨード−２−メトキシ−３−シアノナフタレン（０.２５０ｇ）、Ｐｄ（
ＯＡｃ）２（０.０１８ｇ）、トリエチルアミン（０.０８１ｇ）およびメタノー
ル（２０mL）の懸濁物を２５分間一酸化炭素で泡立たせ、次に一酸化炭素（１気
圧）下で１８時間、７０℃で攪拌した。冷却した溶液をろ過し、メタノール（２
０mL）およびＤＣＭ（２０mL）ですすぎ、濃縮し、シリカ（１ｇ）上で前吸着し
てクロマトグラフィー（０〜１０％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製し、生
成物を白色固体（０.１１３ｇ）として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.78(s, 1H
), 8.12-8.09(m, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 4.02-4.01(m, 6H
); IR (cm^-1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017

【００５４】 (ｅ) ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０.０１９６ｇ）、ＴＨＦ（３mL）、水（１mL）およびメタ
ノール（１mL）からなる溶液を室温で一夜攪拌した。その溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウムで希釈し、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。水層を１ＮＨＣｌの添加によりｐＨ２
の酸性にし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機層を水（３０mL）およびブライン（４０m
L）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体を得た
。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 14.06(broad, 1H), 8.08-8.02(m, 1H), 7.83-7.76(m,
2H), 7.69-7.63(m, 1H), 4.02(s, 3H); MS m/z: 226 (M-1)

【００５５】 (ｆ) ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトイルクロリド触媒量のＤＭＦを用いて、カルボン酸をＤＣＭ中のオキサリルクロリドとの反
応により対応する酸塩化物に変換した。その反応混合物を濃縮乾固した後、その
酸塩化物を精製せずに用いた。

【００５６】 (ｇ) Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチ
ル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］
−Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; WO 9512577）のＤＣＭ溶液を１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液と合一した。その混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ中の３−シア
ノ−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリド溶液を３０分かけて滴加した。一夜
室温で攪拌後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［
２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドを得た。¹H NMR (300 MHz,
DMSO-d₆) δ 9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.5
5(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(
m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.7
3(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.
60(s); MS APCl, m/z＝455 (M⁺) この化合物はアトロプ異性体の混合物として特徴付けられた。

【００５７】 (ｈ) Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］
−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド（ｇ）からのアルコールをオキサリルクロリドおよびＤＭＳＯを使って、標準
Swern条件下で酸化してアルデヒドを得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70
-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m
), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m), 6.37-6.29(d),
4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.
45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(s); MS APCl, m
/z＝455 (M⁺) この化合物はアトロプ異性体の混合物として特徴付けられた。

【００５８】実施例２〜６実施例２、３、４および６のために、Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロ
フェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１
−ナフトアミドを、標準還元アミノ化条件で適当なアミンと反応させた。実施例
５はＮ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトアミドをＮ−［（Ｓ）−２
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シア
ノ−１−ナフトアミドに置き換えた以外は同様に調製された。全ての化合物が対
応するクエン酸塩に変換された。

【００５９】実施例２

【化２】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65-8.63(m), 8.12-7.98(m), 7.77-7.55(m),
7.51-7.46(t), 7.39-7.34(t), 7.07-7.02(m), 6.89-6.80(m), 6.32-6.29(d), 5
.87-5.76(m), 5.39-5.21(m), 4.55-4.47(t), 3.94(s), 3.93-3.77(m), 3.70(s),
3.64-3.17(m), 3.11-2.74(m), 2.67-2.47(m), 2.38-2.14(m), 2.00(bs), 1.35-
1.07(m); MS APCl, m/z＝510 (M⁺)

【００６０】実施例３

【化３】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65-8.63(m), 8.08-7.97(m), 7.71-7.69(m),
7.67-7.49(m), 7.40-7.37(m), 7.31-7.22(m), 7.03-7.00(d), 6.89-6.85(d), 6
.77-6.74(d), 6.31-6.29(d), 4.53-4.46(t), 4.01-3.96(m), 3.94(s), 3.92(s),
3.88-3.76(m), 3.68(s), 3.47-3.16(m), 3.10(s), 3.01(s), 2.70-2.45(m), 2.
34(bs), 2.06-1.96(m); MS APCl, m/z＝560 (M⁺)

【００６１】実施例４

【化４】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 373 K) δ 8.6-8.7(m), 7.9-8.1(m), 7.3-7.8(m)
, 6.8-7.1(m), 6.3(d), 4.5(t), 3.0-4.0(m), 2.6-2.7(m), 1.8-2.4(m); MS APC
l, m/z＝526 (M⁺); 元素分析値（C₂₈H₂₉Cl₂N₃O₃，1.0クエン酸，1.0水として）計算値：C 55.44 H 5.34 N 5.70 実測値：C 55.57 H 5.12 N 5.65

【００６２】実施例５

【化５】Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ
−メチル−３−シアノ−１−ナフトアミドをＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジク
ロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ
−１−ナフトアミドの代わりに用いた以外は、モルホリンが該アミンである。¹H
NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 373 K) δ 8.4(s), 8.0(d), 7.2-7.7(m), 3.8(s), 3.
5(m), 3.2(s), 2.6-2.8(m), 2.2-2.4(m), 1.6-2.0(m); MS APCl, m/z＝496 (M⁺)
; 元素分析値（C₂₇H₂₇Cl₂N₃O₂, 1.0クエン酸，1.0水として）計算値：C 56.10 H 5.28 N 5.95 実測値：C 56.40 H 5.07 N 5.95

【００６３】実施例６

【化６】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64(d), 8.04(m), 7.79-7.56(m), 7.49(d),
7.40-7.32(m), 7.08(m), 6.84(m), 6.32(d), 4.50(t), 3.95(m), 3.89-3.75(m),
3.71(s), 3.49(m), 3.32(m), 3.14(m), 3.07(s), 2.95(m), 2.64(s), 2.58(s),
2.54(s), 2.50(s), 2.45(m), 2.38(m), 2.18(m), 2.08-1.98(m); MS APCl, m/z
＝484 (M⁺)

【００６４】実施例５のための、中間体Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−オキソブチル]−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフタミドは次のように
調製された： (ｉ) ３−シアノ−１−ナフトイルクロリド HG and Thompson, SB; J. Chem. Soc. 1764-1767(1937)の法則の手順を用いて
、１,８−ナフタリン無水物を臭素化し、３−ブロモ−１−ナフトエ酸に変換し
た。これは次の工程に従って３−ブロモ−１−ナフトエ酸メチルにエステル化さ
れた。３−ブロモ−１−ナフトエ酸（１０３.０ｇ、４１０mmol）をＤＣＭ（１２５
０mL）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。オキサリルクロリド（６７.５ｇ
、５３２mmol）を一度に加え次いで触媒量のＤＭＦ（１.５mL）を添加し、得ら
れた溶液を放置して周囲温度に加温させ、４時間攪拌した。混合液を真空下で蒸
発させ、残留物をトルエンから２回濃縮した。得られた酸塩化物をメタノール（
１２５０mL）に溶解し、１８時間周囲温度で攪拌した。混合物を真空中で蒸発さ
せ、そして残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ヘキサン１：３）
で精製し、３−ブロモ−１−ナフトエ酸メチルを白色固体（１０６.９ｇ、９８
％）として得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 4.01(s, 3H, CO₂CH₃); 7.50-7.69(m, 2H,
aromatic); 7.78-7.87(d, 1H, aromatic); 8.18(s, 1H, aromatic); 8.25(s, 1H
, aromatic); 8.80-8.94(d, 1H, aromatic). Dewar, JS and Grisdale, PJ; J.
Amer. Chem. Soc., 84, 3541-3546(1962) の方法を用いて、３−ブロモ−１−ナ
フトエ酸メチルを３−シアノ−１−ナフトエ酸メチルに転換し、次いでけん化し
て３−シアノ−１−ナフトエ酸を得た。３−シアノ−１−ナフトエ酸（１５.９
ｇ、８０.６mmol）をＤＣＭ（４５０mL）に懸濁した。攪拌した混合物にオキサ
リルクロリド（１２.８ｇ、１００mmol）を一度に加え次いで触媒量（５滴）の
ＤＭＦを添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し澄んだ溶液を得た。混合物
を真空下で濃縮して、残留物をトルエンから２回濃縮して、淡黄色固体（１７.
４ｇ、定量的）として粗酸塩化物を得た。¹H-NMR (300 MHz, d₆ acetone) δ 7.
86-7.91(t, 1H, aromatic); 7.98-8.04(t, 1H, aromatic); 8.28-8.32(d, 1H, a
romatic); 8.66-8.72(d, 1H, aromatic); 8.80(s, 1H, aromatic); 8.93(s, 1H,
aromatic)

【００６５】 (ii) Ｎ−［（Ｓ）−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ヒドロキシブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフトアミド（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン（
２０.８ｇ、８３.８mmol）をＤＣＭ（７００mL）中に溶解した。攪拌したその溶
液に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００mL）を添加し、その混合物を０℃
に冷却した。３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（１７.４ｇ、８０.６mmol）
のＤＣＭ（３００mL）溶液を３０分かけて滴加した。それからその混合物を放置
して周囲温度に加温させ、２０時間攪拌した。各層を分離し、水性相をＤＣＭ（
３００mL）で洗浄した。合一した有機層を（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、ろ過し、真
空下で蒸発させ、白色泡状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ
中０〜２５％アセトニトリル）での精製により白色泡状物（２７.０ｇ、７８％
）として望所の生成物を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.46-1.60(m, 1H, CH); 1.
77-1.91(m, 3H, CH); 4.38-4.41(t, 1H, CH); 4.54-4.57(t, 2H, CH); 6.43(bro
ad, 1H, OH); 6.84-7.26(m, 2H, aromatic); 7.44-7.54(m, 3H, aromatic); 7.5
7-7.80(m, 7H, aromatic); 8.04-8.33(m, 2H, aromatic); 8.61(s, 1H, aromati
c)

【００６６】 (iii) Ｎ−［（Ｓ）−２−(３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフトアミドオキサリルクロリド（１５.９ｇ、１２５.４mmol）のＤＭＣ（３５０mL）溶液
を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（１９.６ｇ、２５１mmol）を１０分かけて滴
加し、その間−７０℃以下に反応混合物の温度を維持した。その混合物を−７８
℃で３０分間攪拌した。Ｎ−［（Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル)−４−
ヒドロキシブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−１−ナフトアミド（２６.８ｇ
，６２.７mmol）を３０分かけて滴加し、その間混合物の温度を−７０℃に維持
した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に−５０℃に温めて、また３０
分間攪拌した。その混合物を−７８℃に冷却し、トリエチルアミン（２５.４ｇ
、２５１mmol）のＤＣＭ（７０mL）溶液を１０分かけて滴加した。次にその混合
物を徐々に周囲温度に加温させしめ、２０時間攪拌した。次にその混合物を０.
５Ｎ塩酸（２×２５０mL）で洗浄し、水（２５０mL）、および飽和炭酸水素ナト
リウム（２５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空
中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル：ＤＣＭ中０〜２０％
ＥｔＯＨ）で精製し、淡黄色泡状物（２６.０ｇ、９７％）として、所望の生成
物を得た。MS: 425(M+H). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.63(bs, 3H, NCH₃); 2.99-3.9
3(m, 5H, CH); 6.91-7.15(m, 1H, aromatic); 7.33-7.81(m, 6H, aromatic); 8.
62(s, 1H, aromatic); 9.45および9.73(singlets, 1H total, CHO)

【００６７】実施例７実施例２の生成物からのアリル基をLemaire-Andoire他Tetr. Lett. 1995, 36,
1267の方法に従いPd(dba)₂（即ちビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
）を用いて除去し、２−メルカプト安息香酸の存在下で対応するメチルアミンを
得た。

【化７】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66-8.64(m), 8.08-7.96(m), 7.80-7.56(m),
7.51-7.47(m), 7.40-7.35(m), 7.07-7.05(m), 6.85-6.79(m), 6.35-6.32(d), 4
.54-4.45(t), 3.95(s), 3.92(s), 3.90-3.70(m), 3.72(s), 3.50-3.10(m), 2.86
-2.50(m), 2.44-1.69(m); MS APCl, m/z＝470 (M⁺)

【００６８】実施例８実施例７からの生成物のＤＣＭ溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液と攪拌した。
この混合物にベンゾイルクロリド溶液を添加した。２時間後、有機層を分離し、
洗浄し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【化８】 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.26(br s), 8.63(d), 8.04(m), 7.81-7.22(
m), 6.83(m), 6.32(m), 5.18(m), 4.45(m), 3.93(s), 3.70(m), 3.33(br s), 3.
14-2.97(m), 2.84(m), 2.05(br m); MS APCl, m/z＝574 (M⁺)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 9/12 9/12 11/02 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 25/06 25/06 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 MA02 MA05 MA10 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA34 ZA42 ZA59 ZA69 ZA71 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA16 HA14 KA01 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA34 ZA42 ZA59 ZA69 ZA71 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC42 4H006 AA01 AB20 AB21 AB23 AB25 AB26 AB28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨＡｒ¹−ＣＨ₂−ＮＲ³−ＣＯ−Ｒ⁴ (Ｉ) ［式中、Ｒ¹は水素であるか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アリー
ル、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはアリールカルボニル
であり、かかる基のいづれかは場合により置換されており；Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ¹とＲ²は結合して場合によ
り置換されたモルホリノ環を形成し；Ａｒ¹はハロによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり；Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁴は場合により置換されたナフタ−１−イルである］で表される化合物またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項２】Ｒ¹が水素、Ｃ_2-6アルケニル、フェニル、ベンゾイルである
か、または場合によりフェニルで置換されたＣ_1-6アルキルである請求項１記載
の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、プロペン−２−イル、フェニルまたはベンゾイルである請求項１記載の化合物
。
【請求項４】Ｒ²が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒ¹がメチルまたはエチルであり；そしてＲ²が水素またはメ
チルであり；またはＲ¹およびＲ²はそれらが結合した窒素原子と一緒になってモ
ルホリノ環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁴が未置換のナフチルであるか、またはシアノ、ニトロ、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル；ハロ；Ｃ_1-6アルコキシ；メチレンジオキシ（−ＯＣ
Ｈ₂Ｏ−）；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル；ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル；Ｃ_1-6アルカノイル；Ｃ_1- ₆ アルカノイルアミノ；アミノスルホニル；およびシアノＣ_1-6アルキルから選択
される３つまでの置換基で置換されているナフチルである請求項１、２、３、４
または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ⁴が未置換のナフチルであるか、またはシアノ、メトキシ
、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ニトロ、シ
アノメチル、カルボキシ、カルバモイル、エチニル、メチル、エチル、ジメチル
カルバモイル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、プロパ−２−エニル、ア
セチルおよびアセチアミノから選択される３個までの置換基で置換されているナ
フチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】Ｒ⁴が、未置換であるかまたはシアノ、メトキシ、エチル、
フルオロおよびニトロから選択される２個までの置換基で置換されている請求項
６記載の化合物。
【請求項９】Ｒ⁴が３−シアノナフタ−１−イル、３−シアノ−２−メト
キシナフタ−１−イル、２,３−ジメトキシナフタ−１−イルまたは３−シアノ
−２−エチルナフタ−１−イルである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物および製薬上
許容され得る担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】温血動物に請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物の
治療上効果的な量を投与することからなる、リウマチ様関節炎、アルツハイマー
病、がん、精神分裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動亢進症
、胃性喘息、胃食道逆流、不安、嘔吐、ハンチントン病、鬱病を含む神経症、高
血圧、偏頭痛および蕁麻疹から選択される病状の治療方法。