SK13012001A3 - N-(2-Fenyl-4-amino-butyl)-1-naftamidy ako antagonisty receptora neurokinínu-1 - Google Patents
N-(2-Fenyl-4-amino-butyl)-1-naftamidy ako antagonisty receptora neurokinínu-1 Download PDFInfo
- Publication number
- SK13012001A3 SK13012001A3 SK1301-2001A SK13012001A SK13012001A3 SK 13012001 A3 SK13012001 A3 SK 13012001A3 SK 13012001 A SK13012001 A SK 13012001A SK 13012001 A3 SK13012001 A3 SK 13012001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- cyano
- compound
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- VFTQJCVZNTYOKM-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2-phenylbutyl)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NCC(CCN)C1=CC=CC=C1 VFTQJCVZNTYOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 2
- -1 C 1-6 -alkanoyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 16
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 abstract description 7
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 abstract description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QDSLQEBZBNSMQU-QGZVFWFLSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutyl]-2-methoxy-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CC=O)CN(C)C(=O)C2=C3C=CC=CC3=CC(=C2OC)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QDSLQEBZBNSMQU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 4
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- NTECKIRJMNINDR-GOSISDBHSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutyl]-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical group C1([C@H](CC=O)CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=C(C=2)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTECKIRJMNINDR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC(Br)=CC2=C1 BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 3-bromonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(Br)=CC2=C1 SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OC)=C(C#N)C=C21 ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC(C#N)=CC2=C1 DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical class NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101100454393 Homo sapiens LCOR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100038260 Ligand-dependent corepressor Human genes 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OC)C(C#N)=CC2=C1 FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N (3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNC[C@@H](CCO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJQXQYJXMLIAZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC)=C(C#N)C=C21 RNJQXQYJXMLIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMTYQCJXCJXJQ-GOSISDBHSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=C(C=2)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BFMTYQCJXCJXJQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(C#N)=CC2=C1 UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(OC)=C(I)C2=C1 KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC Chemical compound C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- BAMCRHYTTJEXJW-XQSBUFHISA-N ClC=1C=C(C=CC1Cl)[C@@H](CN)CCO.ClC=1C=C(C=CC1Cl)[C@@H](CN(C(=O)C1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C#N)C)CCO Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1Cl)[C@@H](CN)CCO.ClC=1C=C(C=CC1Cl)[C@@H](CN(C(=O)C1=CC(=CC2=CC=CC=C12)C#N)C)CCO BAMCRHYTTJEXJW-XQSBUFHISA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004872 Neurokinin NK2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 101710116609 Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AHOWQHSANKHOGD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC(C#N)=CC2=C1 AHOWQHSANKHOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCMPVSAUZONHCN-JOCHJYFZSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)piperidin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1N1CCCNC1=O SCMPVSAUZONHCN-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 108010078913 substance P (6-11) Proteins 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
Description
N-(2-fenyl-4-amino-butyl)-1-naftamidy ako antagonisty receptora neurokinínu-1
Oblasť techniky
Vynález sa týka naftalénkarboxamidových zlúčenín N-substituovaných aminobutylovou skupinou, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú takéto zlúčeniny, ako aj ich použitia a spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Neurokiníny cicavcov zahrňujú triedu neurotransmiterov peptidov, ktoré sa vyskytujú v periferálnom a centrálnom nervovom systéme. Tromi základnými neurokinínmi sú látka P (substance P, SP), neurokinín A (neurokinin A, NKA) a neurokinín B (neurokinin B, NKB). Jestvujú tiež ešte N-terminálne predĺžené formy aspoň NKA. Pre tri základné neurokiníny sú známe najmenej tri typy receptorov. Na základe och relatívnej selektivity v prospech agonistov SP, NKA a NKB, sa receptory klasifikujú ako receptory neurokinín 1 (NKi), neurokinín 2 (NK2) a neurokinín 3 (NK3). V okrajových častiach sú SP a NKA lokalizované v Caferentných senzorických neurónoch, pričom tieto neuróny sa vyznačujú nemyelínovými nervovými zakončeniami známymi ako C-vlákna, a uvoľňujú sa selektívnou depolarizáciou týchto neurónov alebo selektívnou stimuláciou Cvlákien. C-Vlákna sú umiestnené vepitele dýchacích ciest a je známe, že tachykininy spôsobujú vážne účinky, ktoré jednoznačne súčasne zodpovedajú mnohým symptómom pozorovaným u astmatikov. Účinky uvoľňovania alebo zavedenia tachykinínov do dýchacích ciest cicavcov zahrňujú bronchokonstrikciu, zvýšenú mikrovaskulárnu permeabilitu, vazodilatáciu, zvýšenú sekréciu hlienu a aktiváciu žírnych buniek. Teda tachykininy sa podieľajú na patofyziológii a nadmernej precitlivelosti dýchacích ciest pozorovaných u astmatikov; a blokáda účinku uvoľňovaných tachykinínov môže byť užitočnou pri liečení astmy a príbuzných stavov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka naftalénkarboxamidových zlúčenín Nsubstituovaných aminobutylovou skupinou, farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto zlúčeniny ako aj ich použitia a spôsobov prípravy. Tieto
-2zlúčeniny antagonizujú farmakologické účinky endogénnych neuropeptidových tachykinínov známych ako neurokiníny, predovšetkým na neurokinínovom 1 (NK1) receptore. Tieto zlúčeniny sú využiteľné, kedykoľvek sa vyžaduje takýto antagonizmus. Teda, takéto zlúčeniny sú cenné pri liečení takých ochorení, pri ktorých je preukázaná účasť Látky P, napríklad pri liečení astmy, úzkosti, depresie, emézy a príbuzných stavov.
N-substítuované naftalénkarboxamidové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú vysoký stupeň NK1 receptor antagonistickej aktivity NK1 receptora.
Podrobný opis
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4 (I) kde
R1 znamená vodík, Ci-6-alkylovú skupinu, C2-e-alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, C^-alkanoylovú skupinu, C^-alkoxykarbonylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu; z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná;
R2 predstavuje vodík alebo Cv6-alkylovú skupinu; alebo
R1 alebo R2 sú spojené za vzniku prípadne substituovaného morfolínového kruhu;
Ar1 znamená fenyl, ktorý je mono- alebo disubstituovaný halogénom;
R3 predstavuje vodík alebo Cý-e-alkylovú skupinu;
R4 znamená pripadne substituovanú naft-1-ylovú skupinu;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ak R1 znamená prípadne substituovanú C2.6-alkylovú skupinu (napríklad etyl alebo propyl), C2.6-alkenylovú skupinu (napríklad propenyl), Ci.6-alkoxykarbonylovú
-3skupinu (napríklad metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl) a Ci-6-alkanoylovú skupinu (napríklad acetyl alebo propionyl), vhodné substituenty zahrňujú halogén, napríklad chlór, bróm alebo fluór; nitroskupinu; kyanoskupinu; hydroxyskupinu; Ci_ e-alkoxylovú skupinu, napríklad metoxy alebo etoxy; aminoskupinu; C1-6alkylaminoskupinu, napríklad metylamino alebo etylamino; di-Ci^alkylaminoskupinu, napríklad dimetylamino; trifluórmetylovú skupinu; karboxylovú skupinu; karbamoylovú skupinu (NH2CO-); C^-alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad metylkarbamoyl alebo etylkarbamoyl; di-C^-alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad dimetylkarbamoyl; Ci^-alkanoylovú skupinu, napríklad acetyl; merkaptoskupinu; Ci_6-alkyltioskupinu, napríklad metyltio alebo etyltio; C^alkylsulfinylovú skupinu, napríklad metylsulfinyl alebo etylsulfinyl; Ci_6alkylsulfonylovú skupinu, napríklad metylsulfonyl alebo etylsulfonyl; sulfamoylovú skupinu; C^-alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad metoxykarbonyl alebo etoxykarbonyl; C3.8-cykloalkylovú skupinu, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl; cyklobutyl, aryl; alebo heteroaryl.
Ak R1 znamená substituovanú metylovú skupinu, vhodnými substituentmi sú C3-8-cykloalkylová skupina, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl; aryl; alebo heteroaryl.
Ak R1 znamená substituovanú arylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu (alebo ak R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolínový kruh) vhodné substituenty zahrňujú tie substituenty, ktoré sú uvedené vyššie (pre iné významy R1), ako aj Ci.6-alkylovú skupinu, napríklad metyl alebo etyl, C2-6-alkenylovú skupinu, napríklad alyl alebo vinyl: alebo C2^-alkinylovú skupinu, napríklad etinyl.
Aryl v termínoch aryl a arylkarbonyľ znamená fenyl a naftyl.
Výhodne R1 znamená vodík, Ci.6-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylom, C2.6-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo benzoylovú skupinu.
Predovšetkým výhodne R1 znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, propen-2-yl, fenyl alebo benzoyl.
-4Výhodne R2 znamená vodík alebo metyl.
Predovšetkým výhodne R1 znamená metyl alebo etyl a R2 predstavuje vodík alebo metyl, napríklad R1R2N- znamená metylaminoskupinu.
Ešte ďalej môžu výhodne R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoriť morfolínový kruh.
Výhodne Ar1 znamená fenyl, ktorý je disubstituovaný chlórom, napríklad Ar1 znamená 3,4-dichlórfenyl.
R3 znamená vodík alebo C^-alkylovú skupinu, napríklad metyl, etyl alebo npropyl. Výhodne R3 znamená metyl.
R4 znamená prípadne substituovaný naft-1-ylovú skupinu. Vhodnými substituentmi, ktoré sú ľubovoľné, pre naft-1-ylovú skupinu zahrňujú hydroxylovú skupinu; kyanoskupinu; nitroskupinu; trifluórmetoxyskupinu; trifluórmetylovú skupinu; C-i^-alkylsulfonylovú skupinu, napríklad metylsulfonyl; halogén, napríklad chlór, bróm, fluór alebo jód; C^-alkoxylovú skupinu, napríklad metoxy, etoxy alebo propoxy; metyléndioxylovú skupinu (-OCH2O-), C^-alkylovú skupinu, napríklad metyl alebo etyl; C2_6-alkenylovú skupinu, napríklad etenyl, prop-1-enyl alebo prop2-enyl; C2^-alkinylovú skupinu, napríklad etinyl.; karboxylovú skupinu, C^alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad metoxykarbonyl; karbamoylovú skupinu; C^alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad metylkarbamoyl alebo etylkarbamoyl; di- C1-6alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad di-metylkarbamoyl; C-i^-alkanoylovú skupinu, napríklad acetyl alebo propionyl; Ci-6-alkanoylaminoskupinu, napríklad acetylamino alebo propionylamino; aminosulfonylovú skupinu; a C1 ^-alkylovú skupinu, napríklad metyl substituovaný niektorým z vyššie uvedených substituentov.
Výhodne je naft-1-ylová skupina nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentmi. Výhodné substituenty pre naft-1-ylovú skupinu zahrňujú kyanoskupinu; nitroskupinu; C^-alkylsulfonylovú skupinu, napríklad metylsulfonyl; halogén, napríklad chlór, bróm, fluór alebo jód; C^-alkoxyskupinu, napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy alebo izopropoxy; metyléndioxylovú skupinu (-OCH2O-); Ci-e-alkylovú skupinu, napríklad metyl alebo etyl; C2.6-alkenylovú skupinu, napríklad prop-2-enyl; C2-6-alkinylovú skupinu, napríklad etinyl; karboxylovú skupinu,
-5karbamoylovú skupinu; Ci-6-alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad metylkarbamoyl; di- C^-alkylkarbamoylovú skupinu, napríklad di-metylkarbamoyl; Ci.6-alkanoylovú skupinu, napríklad acetyl; Ci.6-alkanoylaminoskupinu, napríklad acetylamín; aminosulfonylovú skupinu; a .kyanoCi-6-alkylovú skupinu, napríklad kyanometyl.
Výhodnejšími substitutentmi pre naft-1-ylovú skupinu sú kyanoskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, izopropoxyskupina, fluór, bróm, chlór, jód, nitroskupina, kyanometylová skupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, etinyl, metyl, etyl, dimetylkarbamoylová skupina, metylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, prop-2-enylová skupina, acetylová skupina a acetylaminoskupina.
Predovšetkým výhodne môže byť naft-1-ylovú skupina substituovaná až dvomi substituentmi, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, metoxyskupinu, etyl, fluór a nitroskupinu. Predovšetkým výhodným substituóným vzorom pre naft-1-ylovú skupinu je 3-kyanoskupina. Ďalším predovšetkým výhodným substituóným vzorom je 3-kyano, 2-metoxy. Iným predovšetkým výhodným substituóným vzorom je 2,3-dimetoxyskupina. Ďalším predovšetkým výhodným substituóným vzorom je 3-kyano, 2-etyl.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú chirálne centrum, na CHAr1- a pripadne na možných substituentoch. Predložený vynález zahrňuje všetky izoméry, stereoizoméry a ich zmesi, ktoré antagonizujú NK1 receptory.
Výhodná konfigurácia na -CHAr1- je znázornená v nižšie uvedenom vzorci la:
Ar1 r3 (la)
-6Výhodnou triedou zlúčenín podľa predloženého vynálezu je teda tá trieda zlúčenín vzorca la, v ktorej R1 znamená vodík, metyl alebo etyl; R2 predstavuje vodík alebo metyl; R3 znamená metyl; Ar1 predstavuje 3,4-dichlórfenyl; a R4 znamená naft-1-ylovú skupinu, prípadne substituovanú až dvomi substituentmi, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, metoxyskupinu, etyl, fluór a nitroskupinu.
Špecifickými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny uvedené v príkladoch.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca I zahrňujú také soli, ktoré sa pripravia s anorganickými alebo organickými kyselinami, poskytujúcimi fyziologicky prijateľný anión, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metansulfónová, kyselina sulfamová, kyselina para-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina citrónová., kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina malónová, kyselina fumarová, kyselina etansulfónová, kyselina benzénsulfónová. kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová a kyselina chinová.
Na použitie na terapeutické ošetrenie (vrátane profylaktickej liečby) cicavcov, vrátane človeka, sa zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ bežne upravuje v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou ako farmaceutická kompozícia.
Predložený vynález sa preto ďalej týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže podávať štandardným spôsobom vzhľadom na ochorenie, ktoré sa má liečiť, napríklad orálnym, topickým, parenterálnym, bukálnym, nazálnym, vaginálnym alebo rektálnym podávaním alebo inhaláciou alebo insufláciou. Na tieto účely sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu formulovať s použitím spôsobov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky, napríklad do formy tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, masti, gélov, nazálnych sprejov, čípkov, jemne mletých práškov alebo aerosólov alebo rozprašovačov na
-7inhaláciu, a pre parenterálne použitie (vrátane intravenózneho použitia, intramuskulárneho použitia alebo infúzie) sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo sterilných emulzií.
Okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu obsahovať tiež, alebo sa podávať spolu s, (súčasne alebo následne) jedným alebo viacerými farmakologickými činidlami, ktoré účinné pri liečení jedného alebo viacerých chorobných stavov, o ktorých sa tu hovorí.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať človeku tak, že sa napríklad doporučuje denná dávka 0,01 až 25 mg/kg telesnej hmotnosti (a výhodne 0,1 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti). Táto denná dávka sa môže v prípade potreby podávať v rozdelených dávkach, pričom presné množstvo prijímanej zlúčeniny a spôsob podávania závisí od hmotnosti, veku a pohlavia pacienta, ktorý sa lieči a od príslušného chorobného stavu, ktorý sa lieči, v súlade s princípmi známymi z doterajšieho stavu techniky.
Typické jednotková dávkové formy budú obsahovať približne 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Napríklad tableta alebo kapsula na orálne podávanie môže zvyčajne obsahovať až do 250 mg (a typicky 5 až 100 mg) zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Vínom príklade, na podávanie s použitím inhalácie, sa zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ môže podávať v rozsahu dennej dávky od 5 do 100 mg, v jednej dávke alebo dávke rozdelenej na dve až štyri denné dávky. V ďalšom príklade, na podávanie intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou alebo infúziou, sa môže použiť sterilný roztok alebo suspenzia obsahujúca až do 10 % hmôt./hmôt. (a typicky 5 % hmot./hmot.) zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Predložený vynález sa preto ešte ďalej týka zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na použitie pri spôsobe terapeutického ošetrenia človeka alebo zvieraťa.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia chorobných stavov, pri ktorých je prospešný antagonizmus receptora NK1, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický
-8prijateľnej soli teplokrvným živočíchom. Predložený vynález sa týka tiež použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liekov na použitie pri liečení chorobných stavov, pri ktorých je prospešný antagonizmus receptora NK1.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu s použitím postupov, ktoré sú tu v ďalšom opísané a uvedené v príkladoch a s použitím k nim analogických postupov a postupov známych z doterajšieho stavu techniky v oblasti chémie. Ak východiskové materiály nie sú komerčne dostupné, môžu sa pripraviť pomocou postupov, ktoré sa zvolia z oblasti chémie s použitím metód, ktoré sú rovnaké alebo analogické so syntézou známych zlúčenín.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, pričom tento spôsob zahrňuje:
a) reakciu zlúčeniny vzorca III:
OHC-CH2-CHAr1-CH2-NR3-COR4 (III) kde Ar1, R3 a R4 majú vyššie definované významy, so zlúčeninou vzorca R1R2NH; alebo
b) reakciou zlúčeniny vzorca IV:
R1R2N-CH2-CH2-CHAr1-CH2-NHR3 (IV) kde R1, R2, R3 a Ar1 majú vyššie definované významy, so zlúčeninou vzorca L-COR4 pričom L znamená odstupujúcu skupinu;
kde v prípade potreby je ktorákoľvek funkčná skupina chránená, a
i) odstránením chrániacej skupiny;
ii) prípadnou konverziou zlúčeniny vzorca I na inú zlúčeninu vzorca I;
iii) prípadne vytvorením farmaceutický prijateľnej soli.
Chrániace skupiny sa môžu vo všeobecnosti zvoliť z akýchkoľvek skupín, ktoré sú opísané v literatúre alebo sú známe pre odborníkov v odbore chémie ako
-9vhodné na chránenie príslušnej skupiny a môžu sa zaviesť a odstrániť s použitím konvenčných postupov; pozri napríklad Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Spôsoby odstránenia sa zvolia tak, aby odstránenie chrániacej skupiny uskutočnilo s minimálnym narušením skupín kdekoľvek v molekule.
Je tiež potrebné si uvedomiť, že s použitím štandardných aromatických substitučných reakcií sa môžu do zlúčenín vzorca I zaviesť rozličné ľubovoľné substituenty alebo sa vytvoriť modifikácie konvenčných funkčných skupín buď pred alebo bezprostredne po vyššie opísaných postupoch. Reakčné činidlá a reakčné podmienky takýchto postupov sú v oblasti chémie dobre známe.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich kyselín konvenčným spôsobom. Farmaceutický nie prijateľné soli sa môžu využiť ako medziprodukty a samotné tvoria ďalší predmet podľa predloženého vynálezu.
Z doterajšieho stavu techniky je dobre známy spôsob, ako je možné pripraviť opticky aktívne formy (napríklad, štiepením racemickej formy alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov) a ako stanoviť antagonistické vlastnosti NK1 pomocou štandardných testov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky a tiež tých, ktoré sú opísané v ďalšom.
Zlúčeniny vzorca III a vzorca R1R2NH sa nechajú reagovať pri podmienkach redukčnej aminácie. Reakcia sa typicky uskutočňuje pri nie extrémnej teplote, napríklad pri teplote 0 až 100 °C, výhodnejšie pri teplote prostredia, v podstate v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo metanol. Typické redukčné činidlá zahrňujú hydridoboritany, ako je kyánhydridoboritan sodný. Zlúčeniny vzorca R1R2NH sú známe alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom. Zlúčeniny vzorca III sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich alkoholov, ktoré samotné sa môžu pripraviť N-acyláciou zodpovedajúceho substituovaného hydroxybutylamínu.
Zlúčeniny vzorca IV a LCOR4 sa nechajú reagovať pri konvenčných acylačných podmienkach, kde LCOR4 znamená kyselinu alebo aktivovaný derivát kyseliny, ako je chlorid kyseliny. Zlúčeniny vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V:
-10OHC-CH2-CHAr1-CH2NHR3 (V) kde Ar1 a R3 majú vyššie definované významy, s R1R2NH pri podmienkach redukčnej aminácie, pričom v prípade potreby sa funkčné skupiny chránia. Napríklad, ak sa požaduje príprava zlúčeniny vzorca IV, kde R3 znamená vodík, funkcia -NHR3 zlúčeniny vzorca V sa môže chrániť ako ftalimidová skupina, odstrániť sa konvenčné, ako napríklad hydrazinolýzou. Zlúčeniny vzorca V sú známe alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, napríklad zo zodpovedajúceho substituovaného hydroxybutylamínu.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu konvertovať na iné zlúčeniny vzorca I, napríklad zlúčenina vzorca I, v ktorej R1 znamená vodík, sa môže acylovať konvenčným spôsobom, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej R1 znamená arylkarbonylovú skupinu alebo alkanoylkarbonylovú skupinu.
Nasledujúce spôsoby biologického testovania, údaje a príklady slúžia na ilustráciu a podrobnejší opis predloženého vynálezu.
Využiteľnosť zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli (v ďalšom súborne označenom ako Zlúčenina) sa môžu demonštrovať pomocou štandardných testov a klinických štúdií, vrátane tých, ktoré sú opísané v nižšie uvedených publikáciách.
Skúška väzby SP receptora (Test A)
Schopnosť Zlúčeniny podľa vynálezu antagonizovať viazanie SP na NK1 receptor sa môže demonštrovať s použitím skúšky, v ktorej sa použije ľudský NK1 receptor exprimovaný v bunkách myší (Mouse Erythroleukemia, MEĽ). Ľudský NK1 receptor sa izoloval a charakterizoval, ako je opísané v literatúre (B. Hopkins, a kol. Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA Biochem. Biophys. Res. Comm.; 1991, 180, 1110 -1117); a NK1 receptor sa exprimoval v bunkách myší (Mouse Erythroleukemia, MEL) s použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, ako opísali Aharony, D., a kol. Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9 -19.
-11 Pulmonálna artéria králikov: Funkčná skúška NK1 in vitro (Test C)
Schopnosť Zlúčeniny podľa vynálezu antagonizovať účinok agonistu Ac[Arg6, Sar9, Met(O2)11) látky P (6-11 ), ASMSP, vpulmonálnom tkanive sa môže demonštrovať podľa publikovaných postupov; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. 267. 1168; Buckner C. K., Liberati N., Dea D., Lengel D., Stinson-Fisher C., Campbell J., Miller S., Shenvi A., Krell R. D.
Samce bielych potkanov New Zealand sa podrobili eutanázii pomocou intravenóznej injekcie 60 mg/kg nembutalu (50 mg/ml) do ušnej žily. Pred nembutalom sa do žily podal heparín (1000 jednotiek/ml) pri 0,0025 ml/kg, na účely zabránenia koagulácie. Hrudná dutina sa otvorila od hornej časti hrudného koša po stemum a srdce, pľúca a časť priedušnice sa odstránili. Pulmonálne artérie sa izolovali zo zvyšku tkanív a rozkrojili na polovicu, aby slúžili ako páry.
Segmenty sa suspendovali medzi strmeňmi z nehrdzavejúcej ocele, tak aby sa neodstránila žiadna časť endotelu, a umiestnili sa do tkanivového kúpeľa s vodným plášťom (37,0 °C), ktorý obsahoval roztok fyziologickej soli s nasledujúcim zložením (mM): NaCI, 118,0; KCI. 4,7; CaCI2, 1,8; MgCI2 0,54; NaH2PO4, 1,0; NaHCO3, 25,0; glukóza, 11,0; indometacin, 0,005 (na inhibíciu cyklooxygenázy); a dl-propranolol, 0,001 (na blokovanie β-receptorov); pričom sa kontinuálne zavádzal zmes 95 % O2 -5 % CO2. Odozva sa merala na zariadenia Grass poiygraph pomocou transduktorov Grass FT-03 a elektrické signály (dáta) sa získali s použitím systému Mi2 software/hardware pre následnú konverziu na meranie relaxácie.
Počiatočný tonus aplikovaný na každé tkanivo je 2 gramy, ktorý sa udržiava počas rovnovážneho obdobia 1,0 hodiny. Tkanivá sa premývali s roztokom fyziologickej soli v 15 minútových intervaloch. Po 30 a 45 minútach premytia sa pridali nasledujúce látky: 1 x 106 M Thiorphan (na blokovanie E.C.3.4.24.11), 3 x 10'8 M (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]N-metylbenz-amid (na blokovanie NK2 receptorov), a testovala sa uvedená koncentrácia Zlúčeniny. Na konci 1,0 hodinového rovnovážneho obdobia sa pridalo 1 x10'6M L-fenylefrín- hydrochloridu počas 1,0 hodiny. Na konci 1,0 hodiny sa urobila relaxačné krivka na ASMSP. Každé tkanivo sa ošetrilo individuálne a
-12považovalo sa spracované, ak už ďalej nerelaxovalo počas 2 nasledujúcich dávok. Po ukončení tejto časti protokolu sa na maximálnu relaxáciu pridalo 1 x 10'3 M papaverínu.
Pre nekompetitívne antagonisty sa percento inhibície relaxácie stanoví pri uvedenej koncentrácii antagonistu. Percento inhibície sa stanoví, keď testovaná Zlúčenina poskytuje štatisticky signifikantné (p < 0,05) zníženie celkovej relaxácie, ktoré sa vypočíta s použitím celkovej relaxácie ako percenta kontrolnej hodnoty. Účinnosť kompetitívnej Zlúčeniny sa stanoví vypočítaním zdanlivých disociačných konštánt (KB) pre každú testovanú koncentráciu, s použitím štandardnej rovnice:
KB = [antagonista]/(veľkosť dávky -1)
Kde veľkosť dávky = antilog[(agonista -log molar EC50 bez Zlúčeniny) - (-log molar EC50 so Zlúčeninou)]. Hodnoty KB sa môžu konvertovať na negatívne logaritmy a vyjadriť sa ako -log molar KB (t.j. pKB). Na toto vyhodnotenie sa testujú celkové krivky koncentrácia - odozva pre agonistu dosiahnuté bez prítomnosti a v prítomnosti Zlúčeniny s použitím párových pulmonálnych arteriálnych krúžkov. Účinnosť agonistu sa stanoví pri 50 % ich vlastného maxima relaxácie pre každú krivku. Hodnoty EC50 sa konvertujú na negatívne logaritmy a vyjadria sa ako -log molar EC50.
Funkčná skúška NK1 in vivo (Test E)
Aktivita zlúčeniny ako antagonistu NK1 receptorov sa môže tiež demonštrovať in vivo na laboratórnych zvieratách, ako je opísané v: Buckner a kol. Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstrictíon Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig. J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(3), str. 1168-1175.
Výsledky testovania reprezentatívnych zlúčenín s použitím vyššie uvedených metód je sú znázornené v tabuľke I:
-13Tabuľka I
| Príklad | NK^Kb (test C) |
| 4 | 8,3 |
| 6 | 8,7 |
Klinické štúdie
Klinické štúdie na stanovenie účinnosti Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu uskutočniť s použitím štandardných postupov.
Testy poskytujú dôkaz o všeobecnom antagonizme SP. SP sa podieľa na patológii celého radu ochorení, vrátane: reumatoidnej artritídy, Alzheimerovej choroby, rakoviny, schizofrénie, edému, alergickej rinitídy, zápale, bolesti, gastrointestinálnej hypermotilite, gastrickej astme, gastroezofagálneho refluxu, úzkosti, emézy, Huntingtonovej choroby, psychózy, vrátane depresie, hypertenzie, migrény a urtikárie.
V súlade s uvedeným sa predložený vynález týka použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na liečenie ochorení človeka alebo iného cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje, t.j. ochorení, na ktorých sa podieľa látka P a pri ktorých sa požaduje antagonizmus jej účinku.
Je možná úloha antagonistov látky P pri liečení depresie. V súlade s uvedeným sa preto predložený vynález ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca l alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri liečení depresie u človeka alebo iného cicavca, ktorý takúto liečbu potrebuje.
Z dôvodu rozsahu účinkov zodpovedajúcich účinkom látky P, zlúčeniny, ktoré sú schopné blokovať ich účinky môžu byť tiež užitočné ako nástroje pre ďalšie zhodnotenie biologických účinkov iných neurotransmiterov v rodine tachykinínov. Ak výsledok uvedeného sa predložený vynález ešte ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej soli ako farmakologického štandardu na vývoj a štandardizáciu nových modelov ochorení alebo skúšok na použitie pri vývoji nových terapeutických činidiel na liečenie ochorení, na ktorých sa podieľa látka P alebo pre skúšky na ich diagnózu.
-14Predložený vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov, pri ktorých je vhodné a ak nie je uvedené inak:
(i) pracovné postupy sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote alebo pri teplote prostredia, to znamená, pri teplote v rozsahu 18 až 25 °C;
(ii) organické roztoky sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým; odparenie rozpúšťadla sa uskutočňuje s použitím rotačnej odparky pri zníženom tlaku (600 až 4000 pascal; 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou kúpeľa až do 60 °C;
(iii) teploty topenia nie sú korigované;
(iv) finálne produkty majú primeranú protónovú nukleárnu magnetickú rezonanciu (NMR) spektrá;
(v) hmotnostné spektrá (MS) sa merali s použitím automatizovaného systému s chemickou ionizáciou pri atmosférickom tlaku (atmospheric pressure Chemical ionisation, APCI). Všeobecne sú uvedené len spektrá, pri ktorých sa pozorovali východiskové hmotnosti.
Skratky: CO, oxid uhoľnatý; DCM, metylénchlorid; DMF, N,Ndimetylformamid; DMSO, dimetylsulfoxid; Et2O, dietyéter; EtOAc, etylacetát, h, hodina (hodiny); min, minúty; NMR, nukleárna magnetická rezonancia; psi jednotka tlaku; THF, tetrahydrofurán.
Štandardná acylácia sa týka typickej metódy, pri ktorej sa chlorid kyseliny (1 až 1,2 ekvivalenty) pridá do miešaného roztoku amínu (1 až 1,2 ekvivalenty) a trietylamínu (2 ekvivalenty) v DCM. Po 1 až 16 hodinách sa reakčná zmes prípadne zahustí, rozpustí sa v DCM a premyje sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa prečistí pomocou chromatografie.
Štandardná redukčná aminácia sa týka typickej metódy, pri ktorej sa roztok amínu (1 až 1,2 ekvivalenty), aldehydu (1 až 1,2 ekvivalenty) a kyseliny octovej (2 ekvivalenty) miešajú v metanole počas 5 až 60 minút pred pridaním NaBHsCN (1,7 ekvivalentov). Po 1 až 16 hodinách sa reakčná zmes prípadne zahustí,
-15rozpustí sa v DCM a premyje sa s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom sa prečistí pomocou chromatografie.
Finálne zlúčeniny sa konvertujú na citrátovú soľ. Voľná zásada sa spojí s kyselinou citrónovou (1,0 ekvivalentov) v metanole, zahustí sa pri zníženom tlaku a vysuší sa vo vákuu (pri teplote 25 až 50 °C).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-[(S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(fenylamino)butyl]-N-metyl-2-metoxy-3-kyano-1naftamid
N-[(S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-2-metoxy-3-kyano-1-naftamid sa nechal reagovať s anilínom za podmienok štandardnej redukčnej aminácie, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa konvertovala citrátovú soľ.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 - 8.61 (m), 8,07 - 7,98 (m), 7,79 - 7,55 (m), 7,51 - 7,47 (m), 7,37 - 7,32 (t), 7,08 - 7,00 (m), 6,5 - 6,49 {m), 6,31 - 6,28 (d), 4,60-4,50 (t), 4,07 - 3,96 (m), 3,92 (s), 3,90 - 3, 78 (m), 3,86 (s), 3,45 - 3,11 (m), 3,00 - 2,88 (m), 2,79 (s), 2,73 (s), 2,68 (s), 2,56 - 2,44 (m), 2,03 - 1,88 (m); MS APCI, m/z = 532 (M+).
N-[(S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-2-metoxy-3-kyano-1-naftamid sa pripravil nasledovne:
(a) Kyselina 3-hydroxy-4-jód-2-naftoová
Zmes NaOH (2,12 g) metanole (100 ml) sa miešala až pokým roztok nebol homogénny. Pridali sa jodid sodný (3,98 g) a kyselina 3-hydroxy-2-naftoová (5,00 g) a zmes sa nechala miešať počas 30 minút. Výsledná suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok 5,25 % (hmot./obj.) vodného roztoku chlómanu sodného a v miešaní sa pokračovalo počas jednej hodiny. Pridal sa nasýtený tiosíran sodný (25 ml) a po 5 minútach sa roztok okyslil na hodnotu pH 2, pridaním 6 N HCI, čo malo za následok vytvorenie žltej zrazeniny, ktorá sa odfiltrovala a premyla sa vodou (50 ml). Zrazenina sa preniesla
-16do baničky s guľatým dnom, rozpustila sa v metanole (70 ml) a toluéne (100 ml), zahustia sa, znova sa rozpustila v metanole (70 ml), zahustia sa, znova sa rozpustila v metanole (70 ml) a toluéne (100 ml) a zahustila sa, pričom sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (6,26 g). MS m/z 313 (M-1).
1H NMR (DMSO-de): δ 12,41 (široký, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,05 - 7,97 (m, 2 H), 7,70 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H).
(b) Metylester kyseliny 3-metoxy-4-jód-2-naftoovej
Roztok kyseliny 3-hydroxy-4-jód-2-naftoovej (8,0 g), dimetylsulfátu (8,03 g), práškového uhličitanu draselného (8,80 g) a suchého acetónu (150 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 18 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, pridal sa trietylamín (15 ml) a v miešaní sa pokračovalo počas 30 minút. Roztok sa prefiltroval cez stípček celitu a premyl sa so suchým acetónom (50 ml). Filtrát sa zahustil na žltý olej, zriedil sa s EtOAc a postupne sa premyl s 1 N HCI (100 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a soľankou (100 ml). Organická fáza sa vysušila (síran sodný); prefiltrovala, zahustila a prečistila pomocou chromatografie (0 až 10 % EtOAc v hexánoch), čím sa získal produkt vo forme žltého oleja (5,53 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 8,09 (m, 2 H), 7,74 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H).
(c) 1-Jód-2-metoxy-3-kyanonaftalén
Na základe postupu autorov Wood, J. L; Khatri, N. A.; Weinreb, S.M.; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979), sa metylester kyseliny 3-metoxy-4-jód-2naftoovej (5,0 g) suspendoval v xylénoch (100 ml), ochladil sa na teplotu 0 °C, pridal sa roztok dimetylalumínumamidu (približne 37 mmol) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 2,5 hodín. Roztok sa potom ochladil na teplotu 0 °C a okyslil sa na hodnotu pH 2 s použitím 1 N HCI a extrahoval sa s EtOAc (3 x 100 ml). Spojené EtOAc extrakty sa premyli s nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (150 ml) a soľankou (150 ml), vysušili sa (síran sodný), prefiltrovali, zahustili a prečistili pomocou chromatografie (v pomere 1:1, EtOAc : DCM, potom
-1710 až 20 % EtOAc v DCM), pričom sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (3,29 g).
1H NMR (DMSO-de): δ 8,69 (s, 1 H), 8,24 - 8,04 (m, 2 H), 7,91 - 7,81 (m, 1 H), 7,76-7,65 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H); MS m/z 311 (M+H).
(d) Metylester kyseliny 2-metoxy-3-kýano-1-naftoovej
Cez suspenziu 1-jód-2-metoxy-3-kyanonaftalénu (0,250 g), Pd(OAc)2 (0,018 g), trietylamín (0,081 g) a metanol (20 ml) sa nechal prebublávať oxid uhoľnatý počas 25 minút, zmes sa potom miešala pri teplote 70 °C pod oxidom uhoľnatým (1 atm) počas 18 hodín. Ochladený roztok sa prefiltroval, premyl sa s metanolom (20 ml) a DCM (20 ml), zahustil sa, predadsorboval na oxide kremičitom (1 g) a prečistil sa pomocou chromatografie (0 až 10 % EtOAc v hexánoch), pričom sa získal produkt vo forme bielej pevnej látky (0,113 g).
1H NMR (DMSO-de): δ 8,78 (s, 1 H), 8,12 - 8,09 (m, 1 H), 7,84 - 7,78 .(m, 2 H), 7,70 - 7,63 (m, 1 H), 4,02 - 4,01 (m, 6 H); IR (cm’1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
(e) Kyselina 2-metoxy-3-kyano-1-naftoová
Roztok metylesteru kyseliny 2-metoxy-3-kyano-1-naftoovej (0,113 g), LiOH . H2O (0,0196 g), THF (3 ml), vody (1 ml) a metanolu (1 ml) sa miešali cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedil s nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahoval sa s Et2O. Vodná vrstva sa okyslila na hodnotu pH 2 pridaním 1 N HCI a extrahovala sa s Et2O. Organická vrstva sa premyla vodou (30 ml) a soľankou (40 ml), vysušila sa (síran sodný), prefiltrovala a zahustila, čím sa získala biela pevná látka.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14,06 (široký, 1 H), 8,08 - 8,02 (m, 1 H), 7,83 -7,76 (m, 2 H), 7,69 - 7,63 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H); MS m/z: 226 (M-1).
(f) 2-Metoxy-3-kyano-1 -naftoylchlorid
-18Karboxylová kyselina sa konvertovala na zodpovedajúci chlorid kyseliny reakciou s oxalylchloridom v DCM s katalytickým množstvom DMF. Po zahustení reakčnej zmesi do sucha sa chlorid kyseliny použil bez ďalšieho čistenia.
(g) N-[2-(S)-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyll-N-metyl-3-kyano-2-metoxy-1 naftamíd
Roztok N-[(S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl)-N-metylamínu (Miller, S. C.; WO 95/12577) v DCM sa spojil s 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a po kvapkách sa v priebehu a 30 minút pridal roztok 3-kyano-2-metoxy-1-naftoylchloridu v DCM. Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote sa organická fáza zahustila a prečistila s použitím stĺpcovej chromatografie, pričom, sa získal N-[2-(S)-(3,4-dichlórfenyl)~4-hydroxybutyl]-Nmetyl-3-kyano-2-metoxy-1 -naftamid.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 - 9,64 (m), 8,67 - 8,57 (m), 8,07 7.97 (m), 7,80 (s), 7,72 - 7,55 (m), 7,52 - 7,48 (m), 7,40 - 7,33 (m), 7,12-7,10 (d), 7,04 - 7,02 (d), 6,87 - 6,83 (m), 6,37 - 6,29 (d), 4,53 - 4,44 (t), 4,11 - 4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 - 3,73 (m), 3,71 (s), 3,45 - 3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s),
2.97 - 2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCI, m/z = 455 (M+). Táto zlúčenina sa charakterizovala ako zmes atropoizomérov.
(h) N-[2-(S)-(3,4-Dichlórfenyl}-4-oxobutyl]-N-metyl-3-kyano-2-metoxy-1 -naftamid
Alkohol z (g) sa oxidoval s použitím oxalylchloridu a DMSO pri štandardných Swernových podmienkach, za poskytnutia aldehydu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,70 - 9,64 (m), 8,67 - 8,57 (m), 8,07 7.97 (m), 7,80 (s), 7,72 - 7,55 (m), 7,52 - 7,48 (m), 7,40 - 7,33 (m), 7,12 - 7,10 (d), 7,04-7,02 (d), 6,87-6,83 (m), 6,37-6,29 (d), 4,53-4,44 (t), 4,11 -4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 - 3,73 (m), 3,71 (s), 3,45-3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97 - 2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCI, m/z = 455 (M+). Táto zlúčenina bola charakterizovaná ako zmes atropoizomérov.
Príklady 2 až 6
-19V príkladoch 2, 3, 4 a 6 sa N-[(S}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-2metoxy-3-kyano-1-naftamid nechal reagovať s vhodným amínom pri podmienkach štandardnej redukčnej aminácie. V príklade 5 sa postupovalo podobným spôsobom s tou výnimkou, že N-[(S}2-(3,4-díchlórfenyl}-4-oxobutyl]-N-metyl-2-metoxy-3kyano-1-naftamid sa nahradil s N-[(S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-3kyano-1-naftamídom. Všetky zlúčeniny sa konvertovali na zodpovedajúce citrátové soli.
Príklad 2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 - 8,63 (m), 8,12 - 7,98 (m}, 7,77 7,55 (m), 7,51 - 7,46 (t), 7,39 - 7,34 (t), 7,07 - 7,02 (m), 6,89 - 6,80 (m), 6,32 6,29 (d), 5,87 - 5,76 (m), 5,39 - 5,21 (m), 4,55 - 4,47 (t), 3,94 (s}, 3,93 - 3,77 (m), 3,70 (s), 3,64 - 3,17 (m), 3,11 - 2,74 (m), 2,67 - 2,47 (m), 2,38 - 2,114 (m), 2,00 (bs), 1,35 - 1,07 (m); MS A.PCI, m/z = 510 (M+).
Príklad 3
Cl
-201H NMR (300 ΜΗζ, DMSO-d6): δ 8,65 - 8,63 (m), 8,08 - 7,97 (m), 7,71 7,69 (m), 7,67 - 7,49 (m), 7,40 - 7,37 (m), 7,31 - 7,22 (m), 7,03 - 7,00 (d), 6,89 6,85 (d), 6,77 - 6,74 (d), 6,31 - 6,29 (d), 4,53-4,46 (t), 4,01 - 3,96 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,88 - 3,76 (m), 3,68 (s), 3,47 - 3,16 (m), 3,10 (s), 3,01 (s), 2,70 - 2,45 (m), 2,34 (bs), 2,06 - 1,96 (m); MS APCI, m/z= 560 (M+).
Príklad 4
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 373 K) δ 8,6 - 8,7 (m), 7,9 - 8,1 (m), 7,3 - 7,8 (m), 6,8 - 7,1 (m), 0,63 (d), 4,5 (t), 3,0 - 4,0 (m), 2,6 - 2,7 (m), 1,8 - 2,4 (m); MS APCI, m/z = 526 (M+); analýza: vypočítané pre C28H29CI2N3O3, 1,0 kyselina citrónová, 1,0 voda, C 55,44, H 5,34, N 5.70, nájdené C 55,57, H 5,12, N 5,65.
Príklad 5
Cl
-21 Morfolínom je amín, okrem N-[2-(S)-(3,4-dichórofenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-3kyano-1-naftamidu, ktorý sa použil namiesto N-[2-(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]N-metyl-3-kyano-2-metoxy-1-naftamidu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 373 K) δ 8,4 (s), 8,0 (d), 7,2 - 7,7 (m), 3,8 (s), 3,5 (m), 3,2 (s), 2,6 - 2,8 (m), 2,2 - 2,4 (m), 1,6 - 2,0 (m); MS APCI, m/z = 496 (M+); analýza: vypočítané pre C27H27CI2N3O2, 1,0 kyselina citrónová, 1,0 voda, C 56,10, H 5,28, N 5,95, nájdené C 56,40, H 5,07, N 5,95.
Príklad 6
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,64 (d), 8,04 (m), 7,79 - 7,56 (m), 7,49 (d), 7,40 - 7,32 (m), 7,08 (m), 6,84 (mj, 6,32 (d), 4,50 (t), 3,95 (m), 3,89 - 3,75 (m), 3,71 (s), 3,49 (m), 3,32 (m), 3,14 (m), 3,07 (s), 2,95 (m), 2,64 (s), 2,58 (s), 2,54 (s), 2,50 (s), 2,45 (m), 2,38 (m), 2,18 (m), 2,08 - 1,98 (m); MS APCI, m/z = 484 (M+).
Pre príklad 5 sa medziprodukt N-[2-(S)-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-Nmetyl-3-kyano-1-naftamid pripravil nasledovne:
(i) 3-Kyano-1-naftoylchlorid
S použitím postupu podľa autorov Rule, H. G. a Thompson, S. B.; J. Chem. Soc. 1764 - 1767 (1937), sa anhydrid kyseliny 1,8-naftalovej brómoval a konvertoval na kyselinu 3-bróm-1-naftoovú. Táto sa esterifikovala na metylester kyseliny 3-bróm-1-naftoovej podľa nasledujúceho postupu. Kyselina 3-bróm-1naftoová (103,0 g, 410 mmol) sa rozpustila v DCM (1250 ml) a roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. Pridal sa oxalylchlorid (67,5 g, 532 mmol), v jednom podiele, a
-22potom sa pridalo katalytické množstvo DMF (1,5 ml) a výsledný roztok sa zahriať na teplotu prostredia a miešal sa počas 4 hodín. Zmes sa odparila vo vákuu a zvyšok sa zahustil druhýkrát z toluénu. Výsledný chlorid kyseliny sa rozpustil v metanole (1250 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (elučné činidlo: DCM : hexány 1 : 3), pričom sa získal metylester kyseliny 3-bróm-1-naftoovej, vo forme bielej pevnej látky (106,9 g, 98 %).
1H NMR (CDCI3) δ 4,01 (s, 3H, CO2CH3); 7,50 - 7,69 (m, 2H, aromatický); 7,78 - 7,87 (d, 1H, aromatický); 8,18 (s, 1H, aromatický); 8,25 (s, 1H, aromatický); 8,80 - 8,94 (d, 1H, aromatický).
S použitím postupu podľa autorov Dewar, J. S. a Grisdale, P. J.; J. Amer. Chem. Soc:, 84, 3541 - 3546 (1962), sa metylester kyseliny 3-bróm-1-naftoovej konvertoval na metylester kyseliny 3-kyano-1-naftoovej a potom sa saponifikoval (LiOH), pričom sa získala kyselina 3-kyano-1-naftoová. Kyselina 3-kyano-1naftoová (15,9 g, 80,6 mmol) sa suspendovala v DCM (450 ml). Ku miešanej zmesi sa, vjednom podiele, pridal oxalylchlorid (12,8 g, 100 mmol) a potom sa pridalo katalytické množstvo (5 kvapiek) DMF. Zmes sa nechala miešať počas 5 hodín pri laboratórnej teplote, čím sa získal číry roztok. Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa zahustil dvakrát z toluénu, Takto sa získal surový chlorid kyseliny, vo forme e svetložltej pevnej látky (17,4 g, kvantitatívne).
1H NMR (300 MHz, d6, acetón) δ 7,86 - 7,91 (t, 1H, aromatický); 7,98 - 8,04 (t, 1H, aromatický); 8,28 - 8,32 (d, 1H, aromatický); 8,66 - 8,72 (d, 1H, aromatický); 8,80 (s, 1 H, aromatický); 8,93 (s, 1H, aromatický).
(ii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-metyl-3-kyano-1-naftamid (S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamín (20,8 g, 83,8 mmol) sa rozpustil v DCM (700 ml). Ku miešanému roztoku sa pridal 10 % vodný hydrogenuhličitan sodný (300 ml) a zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa v priebehu 30 minút pridal roztok 3-kyano-1-naftoylchloridu (1,.4 g, 80,6 mmol) v DCM (300 ml). Zmes sa potom nechala zahriať na teplotu prostredia a miešala sa počas 20 hodín. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa premyla s DCM (300 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu, pričom sa získala biela
-23pena. Prečistenie pomocou chromatografie (silikagél; 0 až 25 % acetonitrilu v DCM) poskytlo požadovaný produkt vo forme bielej peny (27,0 g, 78 %).
1H NMR (DMSO-de) δ 1,46-1.60 (m, 1H, CH); 1,77 - 1,91 (m, 3H, CH); 4,38 - 4,41 (t, 1H, CH); 4,54 - 4,57 (t, 2H, CH); 6,43 (široký, 1H, OH); 6,84 - 7,26 (m, 2H, aromatický); 7,44 - 7,54 (m, 3H, aromatický); 7,57 - 7,80 (m, 7H, aromatický); 8,04 - 8,33 {m, 2H, aromatický); 8,61 (s, 1H, aromatický).
(iii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metyl-3-kyano-1-naftamid
Roztok oxalylchloridu (15,9 g, 125,4 mmol) rozpustený v DCM (350 ml) sa ochladil na teplotu -78 °C: Po kvapkách sa v priebehu 10 minút pridal DMSO (19,6 g, 251 mmol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiavala pod -70 °C. Zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote -78 °C. Roztok N-[(S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4hydroxybutyl]-N-metyl3-kyano-1-naftamidu (26,8 g, 62,7 mmol) sa rozpustil v DCM (350 ml) a pridal sa po kvapkách v priebehu 30 minút, pričom teplota zmesi sa udržiavala pod -70 °C. Zmes sa nechala miešať jednu hodinu pri teplote -78 °C, potom sa zahriala na -50 °C a miešala sa počas ďalších 30 minút. Zmes sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa v priebehu 10 minút pridal roztok trietylamínu (25,4 g, 251 mmol) rozpustený v DCM (70 ml). Zmes sa potom nechala postupne zahriať na teplotu prostredia a miešala sa počas 20 hodín. Zmes sa potom premyla s 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 250 ml), vodou (250 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (250 ml). Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (silikagél: 0 až 20 % Et2O v DCM), čím sa získal požadovaný produkt vo forme svetložltej peny (26,0 g, 97 %). MS: 425 (M+H).
1H NMR (DMSO-de) δ 2,63 (bs, 3H, NCH3); 2,99 - 3,93 (m, 5H, CH); 6,91 7,15 (m, 1H, aromatický); 7,33-7,81 (m, 6H, aromatický): 8,62 (s, 1H, aromatický); 9,45 a 9,73 (singlety, 1H celkový, CHO).
Príklad 7
Alylová skupina z produktu z príkladu 2 sa odstránila s použitím Pd(dba)2 (t.j. bis(dibenzylidénacetón)paládia) v prítomnosti kyseliny 2-merkaptobenzoovej, podľa
-24postupu autorov Lemaire-Andoire a kol., Tetr, získal zodpovedajúci metylamín.
Lett. 1995, 36, 1267, pričom sa
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 - 8,.64 (m), 8,08 - 7,96 (m), 7,80 7,56 (m), 7,51 - 7,47 (m), 7,40 - 7,35 (m), 7,07 - 7,05 (m), 6,85 - 6,79 (m), 6,35 6,32 (d), 4,54 - 4,45 (t), 3,95 (s), 3,92 (s), 3,90 - 3,70 (m), 3,72 (s), 3,50 - 3,10 (m), 2,86 - 2,50 (m), 2,44 - 1,69 (m); MS APCI, m/z = 470, (M+).
Príklad 8
Roztok produktu z príkladu 7 vDCM sa miešal s 10 % roztokom uhličitanu sodného. K tejto zmesi sa pridal roztok benzoylchloridu. Po dvoch hodinách sa organická vrstva oddelila, premyla sa a prečistila pomocou bleskovej chromatografie.
Cl
-251H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (br s), 8,63 (d), 8,04 (m), 7,81 - 7,22 (m), 6,83 (m), 6,32 (m), 5,18 (m), 4,45 (m),3,93 (s), 3,70 (m), 3,33 (br s), 3,14 2,97 (m), 2,84 (m), 2,05 (br m); MS APCI, m/z = 574 (M+).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca IR1 R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4 5 (I), kdeR1 znamená vodík, Ci_6-alkylovú skupinu, C2.6-alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, Ci-6-alkanoylovú skupinu, C^-alkoxykarbonylovú skupinu alebo arylkarbonylovú skupinu; z ktorých každá môže byť prípadne substituovaná;R2 predstavuje vodík alebo C-i.6-alkylovú skupinu; aleboR1 alebo R2 sú spojené za vzniku prípadne substituovaného morfolínového kruhu;Ar1 znamená fenyl, ktorý je mono- alebo disubstituovaný halogénom;R3 predstavuje vodík alebo Ci-e-alkylovú skupinu;R4 znamená prípadne substituovanú naft-1-ylovú skupinu; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík, C2_6-alkenylovú skupinu, fenyl, benzoyl alebo Ci^-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylom.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, propen-2-yl, fenyl alebo benzoyl.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená vodík alebo metyl.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kdeR1 znamená metyl alebo etyl; a R2 predstavuje vodík alebo metyl; alebo-27R1 a R2 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolínový kruh.
- 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, kde R4 znamená naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný až tromi substituentmi, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu; nitroskupinu; Ci-6alkylsulfonylovú skupinu; halogén; Ci^-alkoxyskupinu; metyléndioxylovú skupinu (-OCH2O-); Ci_6-alkylovú skupinu; C2^-alkenylovú skupinu; C2^-alkinylovú skupinu; C^-alkylkarbamoylovú skupinu; di-C^-alkylkarbamoylovú skupinu; Ci. β-alkanoylovú skupinu; Ci^-alkanoylaminoskupinu; aminosulfonylovú skupinu; a ,kyano-Ci_6-alkylovú skupinu.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R4 znamená naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný až tromi substituentmi, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu, fluór, bróm, chlór, jód, nitroskupinu, kyanometylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, etinyl, metyl, etyl, dimetylkarbamoylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, prop-2-enylovú skupinu, acetylovú skupinu a acetylaminoskupinu.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R4 znamená naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný až dvomi substituentmi, zvolenými zo skupiny zahrňujúcej kyanoskupinu, metoxyskupinu, etyl, fluór a nitroskupinu.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde R4 znamená 3-kyanonaft-1-yl, 3-kyano-2metoxynaft-1-yl, 2,3-dimetoxynaft-1-yl alebo 3-kyano-2-etylnaft-1-yl.
- 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 9; a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
- 11. Spôsob liečenia chorobného stavu zvoleného z reumatoidnej artritídy, Alzheimerovej choroby, rakoviny, schizofrénie, edému, alergickej rinitídy, zápalu, bolesti, gastrointestinálnej hypermotility, gastrickej astmy, gastroezofagálneho refluxu, úzkosti, emézy, Huntingtonovej choroby, psychóz,-28vrátane depresie, hypertenzie, migrény a urtikárie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie teplokrvným živočíchom terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9907571.5A GB9907571D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Compounds |
| PCT/GB2000/001252 WO2000059873A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-04-03 | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13012001A3 true SK13012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=10850835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1301-2001A SK13012001A3 (sk) | 1999-04-06 | 2000-04-03 | N-(2-Fenyl-4-amino-butyl)-1-naftamidy ako antagonisty receptora neurokinínu-1 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6476077B1 (sk) |
| EP (1) | EP1169302B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002541137A (sk) |
| KR (1) | KR20010102580A (sk) |
| CN (2) | CN1534017A (sk) |
| AT (1) | ATE277893T1 (sk) |
| AU (1) | AU3569200A (sk) |
| BG (1) | BG106074A (sk) |
| BR (1) | BR0009582A (sk) |
| CA (1) | CA2368240A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013574A3 (sk) |
| DE (1) | DE60014343T2 (sk) |
| EE (1) | EE200100520A (sk) |
| GB (1) | GB9907571D0 (sk) |
| HK (1) | HK1044145A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0200707A3 (sk) |
| IL (1) | IL145645A0 (sk) |
| IS (1) | IS6087A (sk) |
| NO (1) | NO20014855L (sk) |
| PL (1) | PL350568A1 (sk) |
| SK (1) | SK13012001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200102875T2 (sk) |
| UA (1) | UA67839C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000059873A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200108176B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| GB0019008D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| SE0201938D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New process |
| KR20050072786A (ko) * | 2002-11-05 | 2005-07-12 | 아스트라제네카 아베 | 잠금 덮개를 갖는 안전 용기 및 덮개를 잠그는 방법 |
| US20060058352A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-16 | Peter Bernstein | Piperidine amine compounds and their use |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| CA2580694A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| ES2672099T3 (es) | 2011-07-04 | 2018-06-12 | Irbm - Science Park S.P.A. | Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal |
| MX2017012720A (es) | 2015-05-18 | 2018-02-09 | Nerre Therapeutics Ltd | Antagonistas duales de receptores de neurocinina-1 (nk-1) / neurocinina-3 (nk-3) para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales. |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| MA51999B1 (fr) | 2018-03-14 | 2024-02-29 | Kandy Therapeutics Ltd | Nouvelle formulation pharmaceutique comprenant deux antagonistes recepteurs de nk-1/nk-3. |
| RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| CA2163995A1 (en) * | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Malcolm Maccoss | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
| DK0777659T3 (da) * | 1994-08-15 | 2001-09-03 | Merck Sharp & Dohme | Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler |
| AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| WO2002076929A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity |
-
1999
- 1999-04-06 GB GBGB9907571.5A patent/GB9907571D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-04 UA UA2001117535A patent/UA67839C2/uk unknown
- 2000-04-03 CZ CZ20013574A patent/CZ20013574A3/cs unknown
- 2000-04-03 CA CA002368240A patent/CA2368240A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 BR BR0009582-6A patent/BR0009582A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 EE EEP200100520A patent/EE200100520A/xx unknown
- 2000-04-03 WO PCT/GB2000/001252 patent/WO2000059873A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 US US09/937,981 patent/US6476077B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 HU HU0200707A patent/HUP0200707A3/hu unknown
- 2000-04-03 IL IL14564500A patent/IL145645A0/xx unknown
- 2000-04-03 SK SK1301-2001A patent/SK13012001A3/sk unknown
- 2000-04-03 PL PL00350568A patent/PL350568A1/xx unknown
- 2000-04-03 KR KR1020017012692A patent/KR20010102580A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 DE DE60014343T patent/DE60014343T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 EP EP00914298A patent/EP1169302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 TR TR2001/02875T patent/TR200102875T2/xx unknown
- 2000-04-03 AT AT00914298T patent/ATE277893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 CN CNA2004100053467A patent/CN1534017A/zh active Pending
- 2000-04-03 AU AU35692/00A patent/AU3569200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 JP JP2000609386A patent/JP2002541137A/ja active Pending
- 2000-04-03 CN CN00805623A patent/CN1345307A/zh active Pending
-
2001
- 2001-09-26 IS IS6087A patent/IS6087A/is unknown
- 2001-10-04 ZA ZA200108176A patent/ZA200108176B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014855A patent/NO20014855L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-01 BG BG106074A patent/BG106074A/xx unknown
-
2002
- 2002-06-26 HK HK02104758.2A patent/HK1044145A1/zh unknown
- 2002-11-01 US US10/286,624 patent/US6586432B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-30 US US10/611,052 patent/US6821973B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000059873A1 (en) | 2000-10-12 |
| NO20014855L (no) | 2001-12-06 |
| ZA200108176B (en) | 2003-01-06 |
| HK1044145A1 (zh) | 2002-10-11 |
| CA2368240A1 (en) | 2000-10-12 |
| US6586432B2 (en) | 2003-07-01 |
| HUP0200707A2 (en) | 2002-06-29 |
| KR20010102580A (ko) | 2001-11-15 |
| EE200100520A (et) | 2002-12-16 |
| CZ20013574A3 (cs) | 2002-05-15 |
| ATE277893T1 (de) | 2004-10-15 |
| US6821973B2 (en) | 2004-11-23 |
| DE60014343T2 (de) | 2006-03-02 |
| CN1345307A (zh) | 2002-04-17 |
| HUP0200707A3 (en) | 2002-11-28 |
| GB9907571D0 (en) | 1999-05-26 |
| PL350568A1 (en) | 2002-12-16 |
| US6476077B1 (en) | 2002-11-05 |
| IS6087A (is) | 2001-09-26 |
| UA67839C2 (uk) | 2004-07-15 |
| JP2002541137A (ja) | 2002-12-03 |
| US20040106610A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1169302A1 (en) | 2002-01-09 |
| TR200102875T2 (tr) | 2002-01-21 |
| CN1534017A (zh) | 2004-10-06 |
| IL145645A0 (en) | 2002-06-30 |
| BG106074A (en) | 2002-05-31 |
| BR0009582A (pt) | 2001-12-26 |
| DE60014343D1 (de) | 2004-11-04 |
| AU3569200A (en) | 2000-10-23 |
| US20030092713A1 (en) | 2003-05-15 |
| EP1169302B1 (en) | 2004-09-29 |
| NO20014855D0 (no) | 2001-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2763036B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| SK13012001A3 (sk) | N-(2-Fenyl-4-amino-butyl)-1-naftamidy ako antagonisty receptora neurokinínu-1 | |
| EP1119355B1 (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists | |
| US6403601B1 (en) | N-(2-phenyl-4-piperidinybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenecarboxamides and their use as neurokinin 1 (NK1) and/or neurokinin 2 (NK2) receptor antagonists | |
| JP3498849B2 (ja) | ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物 | |
| WO2004072030A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| JP2003231633A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1278719B1 (en) | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments | |
| JP4088154B2 (ja) | ニューロキニン１拮抗薬 | |
| JP2004505940A (ja) | 新規なｎ−（２−フェニル−３−アミノプロピル）ナフトアミド | |
| MXPA01010032A (en) | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| WO2008044632A1 (fr) | Dérivé de la 1-naphthyl alkylpipéridine | |
| JP2011219467A (ja) | ７−ピペリジノアルキル−３，４−ジヒドロキノロン誘導体を含有する医薬 | |
| US20030158180A1 (en) | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments | |
| JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 | |
| KR20110049833A (ko) | 피롤리디닐-알킬-아미드 유도체, 이의 제조방법 및 ｃｃｒ３ 수용체 리간드로서의 이의 치료학적 용도 | |
| MXPA01003560A (es) | Naftalenocarbxamidas como antagonistas receptores de taquicinina | |
| ZA200102658B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. |