CZ20013574A3 - N-2(Fenyl-4-aminobutyl)-1-naftamidy jako antagonisté receptoru neurokininu-1 - Google Patents
N-2(Fenyl-4-aminobutyl)-1-naftamidy jako antagonisté receptoru neurokininu-1 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013574A3 CZ20013574A3 CZ20013574A CZ20013574A CZ20013574A3 CZ 20013574 A3 CZ20013574 A3 CZ 20013574A3 CZ 20013574 A CZ20013574 A CZ 20013574A CZ 20013574 A CZ20013574 A CZ 20013574A CZ 20013574 A3 CZ20013574 A3 CZ 20013574A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- alkyl
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 propen-2-yl Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC Chemical compound C(#N)C(C(C)(OF)OCC)OC RGERBGVSVGMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 abstract description 17
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 abstract description 8
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 abstract description 8
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 6
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 6
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- QDSLQEBZBNSMQU-QGZVFWFLSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutyl]-2-methoxy-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CC=O)CN(C)C(=O)C2=C3C=CC=CC3=CC(=C2OC)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QDSLQEBZBNSMQU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 3-bromonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(Br)=CC2=C1 SBGVNBGHCCLMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTECKIRJMNINDR-GOSISDBHSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutyl]-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CC=O)CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=C(C=2)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTECKIRJMNINDR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC(C#N)=CC2=C1 UZINDHOUKODBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OC)=C(C#N)C=C21 ZEIKSACPSHZQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZODZPEILHOOTBS-QGZVFWFLSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-2-methoxy-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)CN(C)C(=O)C2=C3C=CC=CC3=CC(=C2OC)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZODZPEILHOOTBS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BFMTYQCJXCJXJQ-GOSISDBHSA-N 3-cyano-n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=C(C=2)C#N)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BFMTYQCJXCJXJQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanonaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC(C#N)=CC2=C1 DCEPKMPBTBJAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical class NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100454393 Homo sapiens LCOR gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038260 Ligand-dependent corepressor Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(OC)C(C#N)=CC2=C1 FLGRJTLHLVSFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 DUKITTOPGOXMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 JRJICHIAKDIPMB-ZIUUJSQJSA-N 0.000 description 1
- TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N (3s)-3-(3,4-dichlorophenyl)-4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNC[C@@H](CCO)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXNNHWQFMLDTLO-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LGIGCDLFWQIHLQ-MRVPVSSYSA-N (3s)-4-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](CN)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LGIGCDLFWQIHLQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNJQXQYJXMLIAZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC)=C(C#N)C=C21 RNJQXQYJXMLIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-methoxynaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C=C(C#N)C(OC)=C(I)C2=C1 KSNNNMIFOPQSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC(Br)=CC2=C1 BAIYNFZNNISXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- SCMPVSAUZONHCN-JOCHJYFZSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)piperidin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1N1CCCNC1=O SCMPVSAUZONHCN-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- WATSZFSSDORCPQ-JOCHJYFZSA-N n-[(2s)-4-anilino-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-3-cyano-2-methoxy-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C1=C2C=CC=CC2=CC(=C1OC)C#N)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CNC1=CC=CC=C1 WATSZFSSDORCPQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 108010078913 substance P (6-11) Proteins 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
Description
N-(2-FENYL-4-AMINOBUTYL)-1-NAFTAMIDY JAKO ANTAGONISTÉ RECEPTORU NEUROKININU-1
Dosavadní stav techniky
Savčí neurokininy zahrnují třídu peptidových neurotransmiterů, které se nacházejí v periferním a centrálním nervovém systému. Tři zásadní neurokininy jsou substance P (SP), neurokinin A (NKA) a neurokinin B (NKB). Existují rovněž N-koncově rozšířené formy minimálně NKA. Jsou známy nejméně tři typy receptorů pro tyto zásadní neurokininy. Na základě jejich relativních selektivit k agonistům neurokininů SP, NKA a NKB se receptory klasifikují jako receptory neurokininu 1 (ΝΚχ), neurokininu 2 (NK2) a neurokininu 3 (NK ). Na periferii jsou SP a NKA lokalizovány v C-aferentních senzorických neuronech a tyto neurony jsou charakterizovány nemyelinizovánými nervovými zakončeními známými jako C-vlákna a jsou uvolňovány selektivní depolarizací těchto neuronů nebo selektivní stimulací C-vláken. C-vlákna jsou lokalizována v epitelu dýchacích cest a je známo, že tachykininy způsobují výrazné účinky, mající mnoho jasných paralel se symptomy pozorovanými u astmatiků. Účinky uvolnění nebo vstupu tachykininů do savčích dýchacích cest zahrnují bronchokonstrikci, zvýšenou mikrovaskulární permeabilitu, vazodilataci, zvýšenou sekreci slizu a aktivaci mastocytů. Tak se předpokládá, že tachykininy hrají roli v patofyziologii a hyperreaktivitě dýchacích cest pozorované u astmatiků a blokáda účinku uvolněných tachykininů může být užitečná v léčení astmatu a souvisejících stavů.
Podstata vynálezu
Přítomný vynález se vztahuje k naftalenkarboxamidovým sloučeninám N-substituovaným aminobutylovou skupinou, k farmaceutickým přípravkům obsahujícím tyto sloučeniny stejně jako k jejich použití a způsobům jejich přípravy. Tyto sloučeniny antagonizují farmakologické účinky endogenních neuropeptidových tachykininů, známých jako neurokininy, zejména na receptorech neurokininu 1 (ΝΚχ). Tyto sloučeniny jsou užitečné kdykoli je takový antagonismus požadován. Tak mají tyto sloučeniny svoji hodnotu v léčení těch nemocí, u kterých se předpokládá účast substance P, například v léčení astmatu, úzkosti, deprese, zvracení a souvisejících stavů.
N-Substituované naftalenkarboxamidové sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vysoký stupeň antagonistické aktivity na receptorech ΝΚχ.
Podrobný popis
Přítomný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I):
R1R2N-CH CH -CHAr^-CH -NR3-CO-R4 (I),
2 2 r ve kterém
R3 je vodík, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, arylskupina, alkanoylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo arylkarbonylskupina, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná.;
R2 je vodík nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R1 nebo R2 jsou spojeny, aby vytvořily popřípadě substituovaný morfolinový kruh;
Ar1 je fenyl mono- nebo disubstituovaný halogenem;
R3 je vodík nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 je popřípadě substituovaný naft-l-yl;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Když Rx je popřípadě substituovaná alkylskupina se až 6 atomy uhlíku (např. ethylskupina nebo propylskupina), alkenylskupina s 2 až 6 atomy uhlíku (např. propenylskupina) , alkoxykarbonylskupina s 1 až atomy uhlíku v alkoxylu (např. methoxykarbonylskupina nebo ethoxykarbonylskupina) a alkanoylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. acetylskupina nebo propionylskupina), vhodné substituenty zahrnují halogeny, například chlor, brom nebo fluor, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu) , dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu (např. dimethylaminoskupinu), trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu (NH^CO-) , alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu (např. methylkarbamoylskupinu nebo ethylkarbamoylskupinu) , dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu (např. dimethylkarbamoylskupinu) , alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. acetylskupinu), merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu) , alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methyl sul finyl skupinu nebo ethyl sul finyl skupinu) , alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylsulfonylskupinu nebo ethylsulfonylskupinu) , sulf amoyl skupinu, alkoxykarbonyl skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu (např. methoxykarbonylskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu), cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopropylskupinu, cyklopentylskupinu nebo cyklohexylskupinu, cyklobutylskupinu) , arylskupinu nebo heteroarylskupinu.
Když R1 je substituovaná methylskupina, vhodné substituenty jsou cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku (např. cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina nebo cyklohexylskupina), arylskupina nebo heteroarylskupina.
Když Rx je substituovaná arylskupina nebo arylkarbonylskupina (nebo když R1 a R2 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, tvoří morfolinový kruh), vhodné substituenty zahrnují ty substituenty, které jsou zmíněné výše (pro případ jiných R1), stejně jako alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylskupinu nebo ethylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například allylskupinu nebo vinylskupinu nebo alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethynylskupinu.
Aryl v pojmech aryl a arylkarbonyl znamená fenyl a naftyl.
Výhodně Rx je vodík, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylskupinou, alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina nebo benzoylskupina.
Zejména Rx je vodík, methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, isopropylskupina, propen-2-ylskupina, fenylskupina nebo benzoylskupina.
Výhodně R2 je vodík nebo methylskupina.
Zvláště výhodným aspektem R1 je methylskupina nebo ethylskupina a R2 je vodík nebo methylskupina, např. R1R2Nje methylaminoskupina.
V jiném výhodném uspořádání Rx a R2 spolu s atomem dusíku, se kterým jsou spojeny, tvoří morfolinový kruh.
Výhodně Arx je fenylskupina disubstituovaná chlorem, např. Ar1 je 3,4-dichlorfenyl.
R3 je vodík nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methylskupina, ethylskupina nebo n-propylskupina. Výhodně R3 je methylskupina.
R4 je popřípadě substituovaná naft-l-ylskupina. Vhodné substituenty, které jsou popřípadě přítomné, zahrnují pro naft-l-ylskupinu hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methylsulfonylskupinu, halogen, např. chlor, brom, fluor nebo jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, methylendioxyskupinu (-OCH^O-), alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methylskupinu nebo ethylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, např. ethenylskupinu, prop-1-enylskupinu nebo prop-2-enylskupinu, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethynylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, např. methoxykarbonylskupinu, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, např. methylkarbamoylskupinu nebo ethylkarbamoylskupinu, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu, např. dimethylkarbamoylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. acetylskupinu nebo propionylskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. acetylaminoskupinu nebo propionylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methylskupinu, substituovanou kterýmkoli z výše uvedených substituentů.
Výhodně je naft-l-ylskupina nesubstituované nebo je substituována nejvýše třemi substituenty. Výhodné substituenty pro naft-l-ylskupinu zahrnují kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methylsulfonylskupinu, halogen, například chlor, brom, fluor nebo jod, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu, methylendioxyskupinu (-OCH^O-), alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylskupinu nebo ethylskupinu, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, např. prop-2-enylskupinu, alkynylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethynylskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, např. methylkarbamoylskupinu, dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu, např. dimethylkarbamoylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. acetylskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, např. acetylaminoskupinu, aminosulfonylskupinu a kyanalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, např. kyanmethylskupinu.
Výhodnější substituenty pro naft-l-ylskupinu zahrnují kyanoskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, fluor, brom, chlor, jod, nitroskupinu, kyanmethylskupinu, karboxyskupinu, karbamoylskupinu, ethynylskupinu, methylskupinu, ethylskupinu, dimethylkarbamoylskupinu, methylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, prop-2-enylskupinu, acetylskupinu a acetylaminoskupinu.
Zejména může být naft-l-ylskupina substituována nejvýše dvěma substituenty zvolenými z kyanoskupiny, methoxyskupiny, ethylskupiny, fluoru a nitroskupiny. Zvláště výhodný substituent pro naft-l-ylskupinu je
3-kyanoskupina. Dalšími zvláště výhodnými substituenty jsou
3-kyanoskupina a 2-methoxyskupina. Dalším zvláště výhodným substituentem je 2,3-dimethoxyskupina. Jinými zvláště výhodnými substituenty jsou 3-kyanoskupina a 2-ethylskupina.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu obsahují chirální centrum na -CHAr1- a případně na popřípadě přítomných substituentech. Přítomný vynález zahrnuje všechny isomery, diastereoisomery a jejich směsi, které působí antagonisticky na NK receptory.
Výhodná konfigurace na -CHAr1- je zobrazena v obecném vzorci (Ia), uvedeném dále:
Ar
Tak výhodná skupina sloučenin podle přítomného vynálezu spočívá v obecném vzorci (Ia), ve kterém
R1 je vodík, methylskupina nebo ethylskupina,
R2 je vodík nebo methylskupina,
R3 je methylskupina,
Ar1 je 3,4-dichlorfenylskupina a
R4 je naft-l-ylskupina substituována nejvýše dvěma substituenty zvolenými z kyanoskupiny, methoxyskupiny, ethylskupiny, fluoru a nitroskupiny.
Jednotlivé sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou uvedeny v příkladech.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují soli vzniklé s anorganickými nebo organickými kyselinami, které poskytnou fyziologicky vhodný anion, jako je např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, sulfamová, para-toluensulfonová, octová, citrónová, mléčná, vinná, maleinová, fumarová, ethansulfonová, benzensulfonová, cyklohexylsulfamová, salicylová a chinová.
Aby se sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná sůl použila k léčbě (zahrnující také profylaktickou léčbu) savců včetně lidí, je běžně připravena v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický přípravek.
Proto v dalším aspektu přítomný vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodný nosič.
Farmaceutický přípravek podle přítomného vynálezu může být podán standardním způsobem v podmínkách nemoci, který je požadován pro léčbu, např. podáním orálně, místně, parenterálně, bukálně, nasálně, vaginálně nebo rektálně nebo inhalací nebo insuflací. Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle přítomného vynálezu zpracovány způsoby známými odborníkovi v oboru do formy např. tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nasálních sprejů, čípků, jemně dělených prášků nebo aerosolů nebo nebulizerů pro inhalaci a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulárního nebo infuzí), sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo sterilních emulzí.
Kromě sloučenin podle přítomného vynálezu může farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu rovněž obsahovat jednu nebo více farmakologických látek, které jsou užitečné v léčení jednoho nebo více stavů nemoci, na které se zde odkazuje, nebo být s nimi společně podáván (současně nebo následně po sobě).
Farmaceutické přípravky podle přítomného vynálezu se běžně podávají člověku tak, aby se dosáhlo např. denní dávky 0,01 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti (a výhodně 0,1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti). Tato denní dávka může být podána v rozdělených dávkách podle potřeby, přesné množství podané sloučeniny a způsob podání závisí na hmotnosti, věku a pohlaví léčeného pacienta a na konkrétním chorobném stavu podle principů známých odborníkovi v oboru.
Obvyklá jednotková dávková forma obsahuje přibližně až 500 mg sloučeniny podle přítomného vynálezu. Např. tableta nebo kapsle pro orální podání může vhodně obsahovat až 250 mg (a běžně 5 až 100 mg) sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli. V jiném příkladu pro inhalační podání sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodná sůl může být podána v denní dávce v rozsahu 5 až 100 mg, v jedné dávce nebo rozděleně ve dvou až čtyřech denních dávkách. V jiném příkladu, pro podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí nebo infuzí, lze použít sterilní roztok nebo suspenzi obsahující až 10 % hmotnostních (a běžně 5 % hmotnostních) sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Proto v dalším aspektu přítomný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl pro použití při způsobu léčby lidského nebo zvířecího těla.
V dalším aspektu přítomný vynález poskytuje způsob léčení stavu nemoci, ve kterém je výhodný antagonismus receptorů ΝΚχ, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli teplokrevnému živočichu. Přítomný vynález rovněž poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli pro přípravu léčiva pro použití při stavu nemoci, ve kterém je výhodný antagonismus receptorů NK .
Sloučeniny obecného vzorce (I) a její farmaceuticky vhodné soli mohou být připraveny způsoby popsanými v příkladech zde uvedených a způsoby podobnými těmto způsobům a způsoby známými v chemii. Nejsou-li komerčně dostupné, mohou být výchozí materiály pro tyto způsoby připraveny postupy, které jsou zvoleny z chemických postupů, používajících techniky, které jsou podobné nebo analogické syntéze známých sloučenin.
Daším aspektem přítomného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (III):
OHC-CH -CHArx-CH -NR3-COR4 (III) ve kterém Ar1, R3 a R4 mají význam jako je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce R1R2NH, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):
R1R2N-CH -CH -CHAr^-CH -NHR3 (IV)
2 2 ve kterém R1, R2, R3 a Ar1 mají význam jako je definován, výše, se sloučeninou obecného vzorce L-CO-R4, ve kterém L je odstupující skupina, ve které je kterákoli funkční skupina chráněna, je-li to nutné, a
i) odstranění kterékoli ochranné skupiny, ii) případnou přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I), iii) případnou přípravu farmaceuticky vhodné soli.
Ochranné skupiny lze obecně zvolit z kterékoli skupiny popsané v literatuře nebo známé zkušenému chemikovi jako vhodné pro ochranu příslušné skupiny a lze je zavést a odstranit běžnými způsoby, viz např. Theodora W. Greene, Protecting Groups in Organic Chemistry. Způsoby odstranění se zvolí tak, aby se dosáhlo odstranění ochranné skupiny s minimálním porušením skupin kdekoli v molekule.
Je rovněž vhodné, že určité z různých případných substituentů ve sloučenině obecného vzorce (I) lze zavést standardními reakcemi aromatické substituce nebo vytvořit běžnými modifikacemi funkčních skupin buď před nebo ihned po způsobu výše popsaném. Reagencia a reakční podmínky pro tyto způsoby jsou dobře známy v oblasti chemie.
Farmaceuticky vhodné soli lze připravit z příslušných kyselin běžným způsobem. Nefarmaceuticky vhodné soli mohou být užitečné jako meziprodukty a jako takové jsou dalším aspektem přítomného vynálezu.
V oboru je dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy (například štěpením racemické formy nebo syntézou z opticky aktivních -výchozích látek) a jak určit antagonizující ΝΚχ vlastnosti standardními testy známými v oboru a těmi, které jsou popsány níže.
Sloučeniny obecného vzorce (III) a R1R2NH se nechají reagovat za podmínek redukční aminace. Reakce se obvykle zahájí při teplotě, která není extrémní, například 0 až 100 °C, vhodněji při teplotě místnosti, v podstatě v inertním rozpouštědle, např. dichlormethanu nebo methanolu. Typická redukční činidla zahrnují hydridy bóru, jako je kyanborhydrid sodný. Sloučeniny obecného vzorce R1R2NH jsou známy nebo je lze připravit běžnými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce (III) lze připravit z příslušného alkoholu, který lze připravit N-acylací příslušného substituovaného hydroxybutylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) a LCOR4 se nechají reagovat za podmínek běžné acylace, kdy LCOR4 je kyselina nebo aktivovaný derivát kyseliny, jako je chlorid kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce (IV) lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (V):
OHC-CH -CHArx-CH -NHR3 (V)
2 ve kterém ArT a R3 mají význam jako je definován výše, se sloučeninou obecného vzorce RXR2NH za podmínek redukční aminace s tím, že funkční skupiny se chrání, je-li to třeba. Například je-li žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce (IV), kde R3 je vodík, funkční skupina -NHR3 sloučeniny obecného vzorce (V) se může chránit ftalimidoskupinou, odstranění se provede běžným způsobem, jako je hydrazinolýza. Sloučeniny obecného vzorce (V) jsou známy nebo mohou být připraveny běžným způsobem, například z příslušného substituovaného hydroxybutylaminu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze změnit na jiné sloučeniny obecného vzorce (I), například sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R1 je vodík, lze acylovat běžným způsobem, aby vznikla příslušná sloučenina, ve které R1 je arylkarbonyl nebo alkanoylkarbonyl.
Následující způsoby biologických testů, údaje a příklady slouží k ilustraci a dalšímu popisu vynálezu.
Funkčnost sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli (dále souhrnně označovány jako sloučenina) lze demonstrovat standardními testy a klinickými studiemi, včetně těch, které jsou uvedeny v publikacích, které jsou popsány dále.
Zkouška vazby SP na receptor (test A)
Schopnost sloučeniny podle tohoto vynálezu antagonizovat vazbu SP na receptor ΝΚχ lze ukázat ve zkoušce za použití lidského receptoru ΝΚχ exprivovaného v buňkách myší erythroleukemie (MEL). Lidský receptor ΝΚχ se izoloval a charakterizoval, jak je popsal Hopkins B. a kol., Isolation and characterization of the human lung ΝΚχ receptor cDNA, Biochem. Biophys. -Comm., 180. 1110 - 1117 (1991)), a receptor ΝΚχ se exprivoval v buňkách myší erythroleukemie (MEL) za použití způsobu podobného jako je popsal Aharony D. a kol., Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology, 45, 9-19 (1994).
Králičí plicní arterie: funkční zkouška NK^ in vitro (test C).
Schopnost sloučeniny podle tohoto vynálezu antagonizovat působení agonisty Ac-[Arg6, Sar®, Met(02)i:L] substance P (6 - 11), ASMSP, v plicní tkáni lze ukázat podle práce: Buckner C.K., Liberati N., Dea D., Lengel D., Stinson-Fisher C., Campbell J., Miller S., Shenvi A., Krell R.D., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1168 (1993).
Samci novozélandského bílého králíka se usmrtí intravenózní injekcí 60 mg/kg nembutalu (50 mg/ml) do ušní žíly. Před podáním nembutalu se do žíly podá heparin (1000 jednotel/ml) v dávce 2,5 μΐ/kg jako antikoagulans. Hrudní dutina se otevře odshora od žeber ke sternu a odstraní se srdce, plíce a část trachey. Plicní arterie se izolují ze zbytku tkání a rozříznou napůl, aby sloužily jako páry.
Segmenty se suspendují mezi spony z nerezové oceli tak, aby se neodstranil žádný endotel a umístí do tkáňových lázní obklopených vodou (37,0 °C), obsahujících roztok fyziologických solí následujícího složení (v mM): chlorid sodný, 118,0; chlorid draselný, 4,7; chlorid vápenatý, 1,8; chlorid hořečnatý, 0,54; dihydrogenfosforečnan sodný, 1,0;
hydrogenuhličitan sodný, 25,0; glukóza, 11,0; indomethacin,
0,005 (k inhibici cyklooxygenázy); a d,1-propranolol,
0.001 (k blokování beta-receptoru), probublávaný kontinuálně směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Odpovědi se měří na Grassovu polygrafu pomocí transducerů FT-03 a elektrické signály (údaje) se získají za použití Mi2 systému software/hardware pro následnou přeměnu k měření relaxace.
Počáteční napětí na každou tkáň je 2 gramy, které je udržováno během rovnovážého období o délce 1,0 hodiny. Tkáně se promývají roztokem fyziologických solí v intervalech 15 minut. Při promývání po 30 a 45 minutách se přidá následující ošetření 1x10~e M thiorphan (k blokování
E.C.3.4.24.11), 3χ10-β M (S)-N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl] -N-methylbenzamid (k blokování receptoru NK2) a dodá se daná koncentrace sloučeniny, která se testuje. Na konci rovnovážného období o délce 1,0 h se přidává po dobu 1,0 hodiny 1x106 M hydrochloridu L-fenylefrinu. Na konci hodiny 1,0 se zpracuje relaxační křivka na ASMSP. Každá tkáň se ošetřuje jednotlivě, považuje se za ukončenou, pokud nedojde k relaxaci po dvou po sobě následujících dávkách. Když je tato část protokolu úplná, přidá se 1x103
M papaverinu pro maximální relaxaci.
Pro nekompetitivní antagonisty se procento inhibice určí při dané koncentraci antagonisty. Procento inhibice se určí když testovaná sloučenina způsobí statisticky významnou (p<0,05) redukci celkové relaxace, vypočítané za použití celkové relaxace jako procento kontrolní hodnoty. Potence kompetitivních sloučenin se určí vypočtením zdánlivých disociačních konstant (K ) pro každou testovanou koncentraci za použití standardní rovnice:
[antagonista]/(poměr dávky - 1) ve které poměr dávky = antilog[(agonista-log molární ECso bez sloučeniny) - (-log molární EC__o se sloučeninou)] . Hodnoty Kb lze změnit na záporné logaritmy a vyjádřit jako -log molární Kb (tedy pKB). Pro toto hodnocení se použijí úplné křivky závislosti odpovědi na koncentraci pro agonisty, získané v nepřítomnosti a v přítomnosti testované sloučeniny za použití párových kruhů plicních arterií. Potence agonisty se určí při 50 % své maximální relaxace u každé křivky. Hodnoty ECso se změní na záporné logaritmy a vyjádří jako -log molární ECso.
In vivo funkční zkouška NK (test E).
Aktivitu sloučeniny jako antagonisty receptorů ΝΚχ lze rovněž demonstrovat in vivo na laboratorních zvířatech, jak popsal Buckner a kol., Differential Blockade by Tachykinin NK and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig, J. Pharm. Exp. Ther., 267(3), 1168 - 1175 (1993) .
Výsledky zkoušení reprezentativních sloučenin podle přítomného vynálezu způsoby uvedenými výše ukazuje tabulka 1:
Tabulka 1:
| Příklad | NK^pKb (test C) |
8,3
8,7
Klinické studie
Klinické studie pro demostraci účinnosti sloučeniny podle přítomného vynálezu lze provést standardními způsoby.
Testy poskytují důkaz celkového antagonismu SP. Předpokládá se úloha SP v patologii řady nemocí včetně rheumatoidní arthritidy, Alzheimerovy nemoci, rakoviny, schizofrenie, edému, alergické rhinitidy, zánětu, bolesti, zvýšené gastrointesinální motility, gastrického astmatu, gastroezofageálního refluxu, úzkosti, zvracení, Huntingtonovy nemoci, psychóz včetně deprese, hypertenze, migrény a kopřivky.
V souladu s tím je jedním znakem přítomného vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli v léčení nemoci u člověka nebo jiného savce, který jí potřebuje, u kterého se předpokládá účast SP a požaduje se antagonismus působení SP.
Je možné, že antagonisté substance P hrají roli v léčbě deprese. V souladu s tím je dalším předmětem přítomného vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli v léčení deprese u člověka nebo jiného savce, který jí potřebuje.
Z důvodu řady účinků, připisovaných působení SP, mohou být sloučeniny schopné blokovat její působení užitečné jako nástroje pro další hodnocení biologických účinků jiných neurotransmiterů rodiny tachykininů. V souladu s tím je dalším znakem přítomného vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli jako farmakologického standardu pro vývoj a standardizaci nových modelů nemocí nebo testů pro využití ve vývoji nových léčivých látek pro léčení nemocí, u kterých se předpokládá účast SP nebo pro zkoušky pro jejich diagnózu.
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález ilustrují následující příklady, které však jeho rozsah neomezují, ve kterých, pokud je to použitelné a není-li uvedeno jinak:
(i) procesy se prováděly při teplotě místnosti nebo okolí, tedy při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C, (ii) organické roztoky se vysušily bezvodým síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědla se provedlo za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Paskalů, tedy 4,5 až 30 mm sloupce rtuti) v lázni o teplotě do 60 °C, (iii) teploty tání jsou nekorigovány, (iv) konečné produkty měly vyhovující spektra protonové nukleární magnetické rezonance (NMR) , (v) hmotnostní spektra (MS) se získala za použití automatického systému s chemickou ionizací za atmosferického tlaku (APCI). Obecně jsou uváděna pouze spektra, kde se pozorovaly základní hmoty.
Zkratky: CO - oxid uhelnatý, DCM - methylenchlorid, DMF - Ν,Ν-dimethylformamid, DMSO - dimethyisuífoxid, Et2O - diethylether, EtOAc - ethylacetat, h - hodina, min minuta, NMR - nukleární magnetická rezonance, psi - libra na čtvereční palec, THF - tetrahydrofuran.
Standardní acylace se vztahuje na obvyklý postup, kde se chlorid kyseliny (1 až 1,2 ekvivalentu) přidá za míchání do roztoku aminu (1 až 1,2 ekvivalentu) a triethylaminu (2 ekvivalenty) v DCM. Po 1 až 16 h se reakční směs popřípadě odpaří, rozpustí v DCM, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom čistí chromatografií .
Standardní redukční aminace se vztahuje na obvykly postup, ve kterém se roztok aminu (1 až 1,2 ekvivalenty), aldehydu (1 až 1,2 ekvivalenty) a kyseliny octové (2 ekvivalenty) míchá v methanolu po dobu 5 až 60 min předtím, než se přidá kyantrihydroborat sodný (1,7 ekvivalentu). Po 1 až 16 h se reakční směs popřípadě odpaří, rozpustí v DCM, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté čistí chromatografií.
Konečné sloučeniny se přemění na soli kyseliny citrónové. Volná baze se smíchá s kyselinou citrónovou (1,0 ekvivalent) v methanol, odpaří za sníženého tlaku a vysuší ve vakuu (při teplotě 25 až 50 °C).
Příklad 1
N- [ (S)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-(fenylamino)butyl]-N-methyl-2 -methoxy-3-kyan-l-naftamid
N-[(S)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-kyan-l-naftamid se nechá reagovat s anilinem za podmínek standardní redukční aminace, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v názvu, která se přemění na sůl kyseliny citrónové.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dJ : δ
7,79-7,55 (m), 7,51-7,47 (m) ,
6,53-6,49 (m), 6,31-6,28 (d), 3,92 (s), 3,90-3,78 (m), 3,86 (m), 2,79 (s), 2,73 (s), 2,68 (m) ;
MS APCI, m/z = 532 (M*).
8,64-8,61 (m), 8,07-7,98 (m) ,
7,37-7,32 (t), 7,08-7,00 (m) ,
4,60-4,50 (t), 4,07-3,96 (m) , (s) 3,45-3,11(m), 3,00-2,88 (s), 2,56-2,44 (m), 2,03-1,88
N-[(S)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-kyan-l-naftamid se připraví následovně:
(a) 3-Hydroxy-4-jod-2-naftoová kyselina
Směs 2,12 g hydroxidu sodného ve 100 ml methanolu se míchá, až je roztok homogenní. Přidá se 3,98 g jodidu sodného a 5,00 g 3-hydroxy-2-naftoové kyseliny a nechá se míchat po dobu 30 min. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se po kapkách 5,25% (hmotn./obj.) vodný roztok chlornanu sodného a stále se míchá po dobu 1 h. Přidá se 25 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného a po 5 min se roztok okyselí na pH 2 přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne žlutá sraženina, která se zfiltruje a promyje 50 ml vody. Sraženina se přemístí do reakční nádoby s kulatým dnem, rozpustí v 70 ml methanolu a 100 ml toluenu, odpaří, opět rozpustí v 70 ml methanolu, odpaří, opět rozpustí v 70 ml methanolu a 100 ml toluenu a odpaří, aby se dostalo 6,26 g sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.
MS m/z 313 (M-l);
XH NMR (DMSO-d ): δ 12,41 (Široký, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 2H) , 7,70 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
(b) Methylester 3-methoxy-4-jod-2-naftoové kyseliny
Roztok 8,0 g 3-hydroxy-4-jod-2-naftoové kyseliny, 8,03 g dimethylsulfátu, 8,80 g práškového uhličitanu draselného a 150 ml vysušeného acetonu se zahřívá pod zpětným tokem po dobu 18 h. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 15 ml triethylaminu a míchá stále po dobu 30 min. Roztok se zfiltruje přes vrstvu rozsivkové zeminy a promyje 50 ml vysušeného acetonu. Filtrát se odpaří na žlutý olej, zředí ethylacetátem a promyje postupně 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší (síranem sodným), zfiltruje, odpaří a čistí chromatografií (0 až 10 % ethylacetátu v hexanech), aby se dostalo 5,53 g sloučeniny ve formě žlutého oleje.
ΧΗ NMR (DMSO-dJ : δ 8,47 (s, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,74 (m,
1H), 7,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) .
(c) 1-Jod-2-methoxy-3-kyannaftaleri
Na základě způsobu, který popsal Wood J.L., Khatri N. A., Weinreb S. M., Tetrahedron Lett., 51, 4907 (1979), se 5,0 g methylesteru 3-methoxy-4-jod-2-naftoové kyseliny suspenduje ve 100 ml xylenů, ochladí na teplotu 0 °C, přidá se přibližně 37 mmol roztoku dimethylaluminiumamidu a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným tokem po dobu 2,5 h. Roztok se poté ochladí na teplotu 0 °C, okyselí na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetatové extrakty se promyjí 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem sodným), zfiltrují, odpaří a čistí chromatografií (1:1 EtOAc:DCM, poté 10 až 20% EtOAc v DCM), aby se dostalo 3,29 g sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
ΣΗ NMR (DMSO-d ): δ 8,69 (s, 1H), 8,24-8,04 (m, 2H),
G
7,91-7,81 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H); MS m/z 311 (M+H).
(d) Methylester 2-methoxy-3-kyan-l-naftoové kyseliny
Suspenze 0,250 g 1-jod-2-methoxy-3-kyannaftalenu, 0,018 g octanu palladnatého Pd(OAc)z, 0,081 g triethylaminu a 20 ml methanolu se probublává oxidem uhelnatým po dobu 25 min, poté míchá při teplotě 70 °C v oxidu uhelnatém (101,3 kPa) po dobu 18 h. Ochlazený roztok se zfiltruje, proplachuje 20 ml methanolu a 20 ml DCM, odpaří, předadsorbuje na 1 g oxidu křemičitého a čistí chromatografií (0 až 10% ethylacetátem v hexanech), aby se dostalo 0,113 g sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-dJ : δ 8,78 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H),
7,87-7,78 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 1H), 4,02-4,01 (m, 6H);
IČ (cm-1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
(e) 2-Methoxy-3-kyan-l-naftoová kyselina
Roztok 0,113 g methylesteru 2-methoxy-3-kyan-l-naftoové kyseliny, 0,0196 g monohydrátu hydroxidu lithného, 3 ml THF, 1 ml vody a 1 ml methanolu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje 30 ml vody a 40 ml roztoku chloridu sodného, vysuší (síranem sodným), zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku.
1H NMR (DMSO-ds): δ 14,06 (Široký, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,69-7,63 (m, 1H), 4,02 (s, 3H);
MS m/z 226 (M-l).
(f) 2-Methoxy-3-kyan-l-naftoylchlorid
Karboxylová kyselina se přemění na příslušný chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem v DCM v přítomnosti katalytického množství DMF. Po odpaření reakční směsi do suchého stavu se chlorid kyseliny použije bez čištění.
(g) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-kyan-2-methoxy-l-naftamid
Roztok N-[(S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylaminu (Miller, S.C., WO 95/12577) v DCM se spojí s 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se během 30 min přidá roztok 3-kyan-2-methoxy-l-naftoylchloridu v DCM. Poté, co se míchá přes noc při teplotě místnosti, se organická fáze odpaří a čistí sloupcovou chromatografií, aby se dostal N- [2- (S) - (3,4-dichlorfenyl) -4-hydroxybutyl] -N-methyl-3-kyan-2-methoxy-l-naftamid.
| 7,97 | (m) , | 7,80 (s), | 7,72 | -7,55 (m), | 7,52 | -7,48 | (m), |
| 7,33 | (m), | 7,12-7,10 | (d) , | 7,04-7,02 | (d) , | 6,87 | -6,83 |
| 6,29 | (d) , | 4,53-4,44 | (t) , | 4,11-4,00 | (m) , | 3,94 | (s) , |
| 3,91- | 3,73 | (m), 3,71 | (s) | 3,45-3,38 | (m), | 3,33 | (s) , |
| 2,97- | 2,95 | (d), 2,63 | (s) , | 2,60 (s); |
(h) N- [2- (S) - (3,4-Dichlorfenyl) -4-oxobutyl] -N-methyl-3-kyan-2-methoxy-1-naft amid
Alkohol z kroku (g) se oxidoval za použití oxalylchloridu a DMSO za standardních podmínek dle Swerna, aby vznikl aldehyd.
Příklady 2 až 6
Pro příklady 2, 3, 4 a 6 se nechá reagovat
N- [(S) -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methoxy-3-kyan-1-naftamid s vhodným aminem za podmínek standardní redukční aminace. Příklad 5 se připraví obdobným způsobem s výjimkou toho, že místo N-[ (S)-2-(3,4-dichlorfenyl) -4-oxobutyl] -N-methyl-2-methoxy-3-kyan-l-naftamidu se použije N-[ (S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamid. Všechny sloučeniny se přeměnily na příslušné soli kyseliny citrónové.
Příklad 2
| XH NMR (300 MHz | , DMSO-d ) | : δ | 8,65-8,63 | (m) , | 8,12-7,98 | (m) , | |
| 7,77-7,55 | (m) , | 7,51-7,46 | (t) , | 7,39-7,34 | (t) , | 7,07-7,02 | (m) , |
| 6,89-6,80 | (m), | 6,32-6,29 | (d) , | 5,87-5,76 | (m), | 5,39-5,21 | (m) , |
| 4,55-4,47 | (t) , | 3,94 (s), | 3,93 | -3,77 (m), | 3,70 | (S), 3,64 | -3,17 |
| (m) , 3,11- | 2,74 | (m), 2,67- | 2,47 | (m), 2,38 | -2,14 | (m) , 2,00 | (bs) |
1,35-1,07 (m);
MS APCI, m/z = 510 (NT).
Příklad 3
XH NMR (300 MHz, DMSO-d ): δ 8,65-8,63 (m), 8,08-7,97 (m) ,
7,71-7,69 (m) , 7,67-7,49 (m), 7,40-7,37 (m) , 7,31-7,22 (m) ,
7,03-7,00 (d) , 6,89-6,85 (d), 6,77-6,74 (d) , 6,31-6,29 (d),
4,53-4,46 (t), 4,01-3,96 (m), 3,94 (s) , 3,92 (s) , 3,88-3,76 (m) ,
3,68 (S), 3,47-3,16 (m) , 3,10 (s), 3,01 (s), 2,70-2,45 (m) ,
2,34 (bs) , 2,06-1,96 (m);
MS APCI, m/z = 560 (M*).
Příklad 4
LH NMR (300 MHz, DMSO-de, 373 K) : δ 8,6-8,7 (m) , 7,9-8,1 (m) , 7,3-7,8 (m), 6,8-7,1 (m), 6,3 (d), 4,5 (t), 3,0-4,0 (m), 2,6-2,7 (m) , 1,8-2,4 (m) ;
MS APCI, m/z = 526 (M*) ;
analýza: vypočteno pro C2sH29C12N303, 1,0 kyselina citrónová, 1,0 voda, C 55,44, H 5,34, N 5,70, nalezeno
C 55,57, H 5,12, N 5,65.
Příklad 5
Morfolin je amin a použije se N-[(S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamid místo
N-[(S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-kyan
-2-methoxy-l-naftamidu.
NMR (300 MHz, DMSO-d , 373 K): δ 8,4 (s), 8,0 (d),
7.2- 7,7 (m) , 3,8 (s), 3,5 (m) , 3,2 (s), 2,6-2,8 (m) ,
2.2- 2,4 (m), 1,6-2,0 (m);
MS APCI, m/z = 496 (M*);
analýza : vypočteno pro C2vH27C12N3O2, 1,0 kyselina citrónová, 1,0 voda, C 56,10, H 5,28, N 5,95, nalezeno C 56,40, H 5,07, N 5,95.
Příklad 6
| XH NMR (300 MHz | , DM! | so-d6) | : δ 8 | ,64 | (d) , | 8,04 | (m) , : | 7,79- | 7,56 | ||
| (m) , | 7,49 | (d) , | 7,40 | -7,32 | (m), | 7,08 | (m) , | 6,84 | (m) , | 6,32 | (d) , |
| 4,50 | (t) , | 3,95 | (m) , | 3,89- | 3,75 | (m) , | 3,71 | (s) , | 3,49 | (m), | 3,32 |
| (m) , | 3,14 | (m) , | 3,07 | (s) , | 2,95 | (m) , | 2,64 | (s) , | 2,58 | (s) , | 2,54 |
| (s) , | 2,50 | (s) , | 2,45 | (m) , | 2,38 | (m) , | 2,18 | (m) , | 2,08- | -1,98 | (m) ; |
MS APCI, m/z= 484 (M+).
Pro příklad 5 se meziprodukt N-[2-(S)-(3,4-dichlorfenyl) -4-oxobutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamid připraví způsobem popsaným dále:
(i) 3-Kyan-l-naftoylchlorid
Za použití způsobu v Rule, H. G. a Thompson, S. B., J. Chem. Soc., 1764 - 1767 (1937) se 1,8-naftanhydrid brómuje a přemění na 3-brom-l-naftoovou kyselinu. Ta se esterifikuje na methylester 3-brom-l-naftoové kyseliny podle následujího způsobu. 103,0 g (410 mmol) 3-brom-l-naftoové kyseliny se rozpustí v 1250 ml DCM a roztok se ochladí na teplotu 0 °C.
Přidá se 67,5 g (532 mmol) oxalylchloridu v jedné dávce, následované katalytickým množstvím 1,5 ml DMF a vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se podruhé odpaří z toluenu. Vzniklý chlorid kyseliny se rozpustí v 1250 ml methanolu a míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií (eluční činidlo: DCM:hexany 1:3), aby se dostalo 106,9 g (výtěžek 98 %) methylesteru
3-brom-l-naftoové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDC1J δ 4,01 (s, 3H, CO2CHJ, 7,50-7,69 (m, 2H, aromatický), 7,78-7,87 (d, 1H, aromatický); 8,18 (s, 1H, aromatický); 8,25 (s, 1H, aromatický); 8,80-8,94 (d, 1H, aromatický). Za použití postupu v Dewar, J.S. a Grisdale,
P.J., J. Amer. Chem. Soc., 84, 3541-3546 (1962), methylester
3-brom-l-naftoové kyseliny se přemění na methylester
3-kyan-l-naftoové kyseliny a potom zmýdelní hydroxidem lithným, aby vznikla 3-kyan-l-naftoová kyselina. 15,9 g (80,6 mmol) 3-kyan-l-naftoové kyseliny se suspenduje v 450 ml DCM. Do míchané směsi se přidá 12,8 g (100 mmol) oxalylchloridu v jedné dávce, následované katalytickým množstvím 5 kapek DMF. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, čímž se dostane čistý roztok. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se dvakrát odpaří z toluenu, aby se dostalo 17,4 g nečištěného chloridu kyseliny ve formě světle žluté pevné látky (kvantitativně).
-H-NMR (300 MHz, ds aceton): δ 7,86-7,91 (t, 1H, aromatický), 7,98-8,04 (t, 1H, aromatický), 8,28-8,32 (d, 1H, aromatický), 8,66-8,72 (d, 1H, aromatický), 8,80 (s, 1H, aromatický), 8,93 (s, 1H, aromatický).
(ii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamid
20,8 g (83,8 mmol) (S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutylaminu se rozpustí v 700 ml DCM. Do roztoku se za míchání přidá 300 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Roztok 17,4 g (80,6 mmol) 3-kyan-l-naftoylchloridu v 300 ml DCM se přidá po kapkách během 30 min. Směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 20 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se promyje 300 ml DCM. Spojené organické vrstvy se vysuší (síranem sodným), zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se dostala bílá pěna. Čistěním chromatografií na silikagelu (0 až 25% acetonitril v DCM) se dostane 27,0 g požadovaného produktu ve formě bílé pěny (výtěžek 78 %).
XH-NMR (DMSO-dJ : δ 1,46-1,60 (m, 1H, CH), 1,77-1,91 (m, 3H, CH), 4,38-4,41 (t, 1H, CH), 4,54-4,57 (t, 2H, CH), 6,43 (široký, 1H, OH), 6,84-7,26 (m, 2H, aromatický), 7,44-7,54 (m, 3H, aromatický), 7,57-7,80 (m, 7H, aromatický), 8,04-8,33 (m, 2H, aromatický), 8,61 (s, 1H, aromatický).
(iii) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamid
Roztok 15,9 g (125,4 mmol) oxalylchloridu rozpuštěného v 350 ml DCM se ochladí na teplotu -78 °C. Po kapkách se během 10 min přidá 19,6 g (251 mmol) DMSO za stálého udržování teploty reakční směsi pod -70 °C. Směs se míchá po dobu 30 min při teplotě -78 °C. Roztok 26,8 g (62,7 mmol) N-[(S)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-kyan-l-naftamidu se rozpustí v 350 ml DCM a po kapkách se přidá během 30 min za stálého udržování teploty reakční směsi pod -70 °C. Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě -78 °C, pak se ohřeje na teplotu -50 °C a míchá dalších 30 min. Směs se ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách se během 10 min přidá roztok 25,4 g (251 mmol) triethylaminu rozpuštěného v 70 ml DCM. Směs se potom nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 20 h. Směs se potom promyje dvakrát 250 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, 250 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu (0 až 25% diethyletheru v DCM) , aby se dostalo 26,0 g požadovaného produktu ve formě světle žluté pěny (výtěžek 97 %).
MS: 425 (M+H);
XH-NMR (DMSO-dJ δ 2,63 (široký s, 3H, NCHJ , 2,99-3,93 (m, 5H, CH) , 6,91-7,15 (m, 1H, aromatický), 7,33-7,81 (m, 6H, aromatický), 8,62 (s, 1H, aromatický), 9,45 a 9,73 (singlety, 1H celkový, CHO).
Příklad 7
Allylskupina z produktu z příkladu 2 se odstraní za použití bis(dibenzylidenaceton)palladia (Pd(dba)2) v přítomnosti 2-merkaptobenzoové kyseliny podle způsobu v Lemaire-Andoire a kol., Tetr. Lett., 3.6, 1267 (1995), aby se dostal příslušný methylamin.
| XH-NMR (300 MHz, DMSO-dJ | : δ | 8,66-8,64 | (m) , | 8,08-7,96 | (m) , | |
| 7,80-7,56 (m), | 7,51-7,47 | (m) , | 7,40-7,35 | (m) | , 7,07-7,05 | (m) , |
| 6,85-6,79 (m), | 6,35-6,32 | (d) , | 4,54-4,45 | (t) | , 3,95 (s), | 3,92 |
| (S), 3,90-3,70 | (m), 3,72 | (s) , | 3,50-3,10 | (m) | , 2,86-2,50 | (m) , |
| 2,44-1,69 (m); | ||||||
| MS APCI, m/z = | 470 (M*). |
Příklad 8
Roztok produktu z příkladu 7 v DCM se míchá s 10% roztokem uhličitanu sodného. Do této směsi se přidá roztok benzoylchloridu. Po dvou hodinách se organická vrstva
DMSO-d ) (m) , 6,83 (m), 3,33 δ 12,26 (široký s), 8,63 (d), 8,04 (m), 6,32 (m), 5,18 (m), 4,45 (m), (široký s), 3,14-2,97 (m), 2,84
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I):RXR2N-CH CH -CHAr^-CH -NR3-CO-R4 (I)
- 2 2 2 ve kterémR1 je vodík, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, arylskupina, alkanoylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupina nebo arylkarbonylskupina, každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná,R2 je vodík nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, neboR1 nebo R2 jsou spojeny, aby vytvořily popřípadě substituovaný morfolinový kruh,Ar1 je fenyl mono nebo disubstituovaný halogenem,R3 je vodík nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,R4 je popřípadě substituovaný naft-l-yl, nebo její farmaceuticky vhodné soli.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vodík, alkenylskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, benzoylskupina nebo alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě sustituovaná fenylskupinou.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vodík, methylskupina, ethylskupina, n-propylskupina, isopropylskupina, propen-2-ylskupina, fenylskupina nebo benzoylskupina.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vodík nebo methylskupina.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kdeR1 je methylskupina nebo ethylskupina aR2 je vodík nebo methylskupina nebo R1 a R2 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, vytvářejí morfolinový kruh.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, kde R4 je naftylskupina, která je nesubstituována nebo je substituována nejvýše třemi substituenty zvolenými z kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupiny (-OCH^O-), alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny a kyanalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 je naftylskupina, která je nesubstituována nebo je substituována nejvýše třemi substituenty zvolenými z kyanoskupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, isopropoxyskupiny, fluoru, bromu, chloru, jodu, nitroskupiny, kyanmethylskupiny, karboxyskupiny, karbamoylskupiny, ethynylskupiny, methylskupiny, ethylskupiny, dimethylkarbamoylskupiny, methylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, prop-2-enylskupiny, acetylskupiny a acetylaminoskupiny.
- 8. Sloučenina podle nároku 6, kde R4 je naftylskupina, která je nesubstituována nebo je substituována nejvýše dvěma substituenty zvolenými z kyanoskupiny, methoxyskupiny, ethylskupiny, fluoru a nitroskupiny.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R4 je 3-kyannaft-l-ylskupina, 3-kyan-2-methoxynaft-l-ylskupina, 2,3-dimethoxy32-naft-l-ylskupina nebo 3-kyan-2-ethylnaft-l-ylskupina.
- 10. Farmaceutický přípravek vyznačující se t í m, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
- 11. Způsob léčby stavu nemoci zvolených z rheumatoidní arthritidy, Alzheimerovy nemoci, rakoviny, schizofrenie, edému, alergické rhinitidy, zánětu, bolesti, zvýšené gastrointesinální motility, gastrického astmatu, gastroezofageálního refluxu, úzkosti, zvracení, Huntingtonovy nemoci, psychóz včetně deprese, hypertenze, migrény a kopřivky, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 teplokrevnému živočichu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9907571.5A GB9907571D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-04-06 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013574A3 true CZ20013574A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=10850835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013574A CZ20013574A3 (cs) | 1999-04-06 | 2000-04-03 | N-2(Fenyl-4-aminobutyl)-1-naftamidy jako antagonisté receptoru neurokininu-1 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6476077B1 (cs) |
| EP (1) | EP1169302B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002541137A (cs) |
| KR (1) | KR20010102580A (cs) |
| CN (2) | CN1534017A (cs) |
| AT (1) | ATE277893T1 (cs) |
| AU (1) | AU3569200A (cs) |
| BG (1) | BG106074A (cs) |
| BR (1) | BR0009582A (cs) |
| CA (1) | CA2368240A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013574A3 (cs) |
| DE (1) | DE60014343T2 (cs) |
| EE (1) | EE200100520A (cs) |
| GB (1) | GB9907571D0 (cs) |
| HK (1) | HK1044145A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200707A3 (cs) |
| IL (1) | IL145645A0 (cs) |
| IS (1) | IS6087A (cs) |
| NO (1) | NO20014855L (cs) |
| PL (1) | PL350568A1 (cs) |
| SK (1) | SK13012001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200102875T2 (cs) |
| UA (1) | UA67839C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000059873A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200108176B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| GB0019008D0 (en) * | 2000-08-04 | 2000-09-27 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| SE0201938D0 (sv) * | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | New process |
| KR20050072786A (ko) * | 2002-11-05 | 2005-07-12 | 아스트라제네카 아베 | 잠금 덮개를 갖는 안전 용기 및 덮개를 잠그는 방법 |
| US20060058352A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-16 | Peter Bernstein | Piperidine amine compounds and their use |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| CA2580694A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| ES2672099T3 (es) | 2011-07-04 | 2018-06-12 | Irbm - Science Park S.P.A. | Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal |
| MX2017012720A (es) | 2015-05-18 | 2018-02-09 | Nerre Therapeutics Ltd | Antagonistas duales de receptores de neurocinina-1 (nk-1) / neurocinina-3 (nk-3) para el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales. |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| MA51999B1 (fr) | 2018-03-14 | 2024-02-29 | Kandy Therapeutics Ltd | Nouvelle formulation pharmaceutique comprenant deux antagonistes recepteurs de nk-1/nk-3. |
| RU2697414C1 (ru) | 2018-05-11 | 2019-08-14 | Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" | Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| CA2163995A1 (en) * | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Malcolm Maccoss | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
| DK0777659T3 (da) * | 1994-08-15 | 2001-09-03 | Merck Sharp & Dohme | Morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler |
| AU5522498A (en) | 1996-12-13 | 1998-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity |
| GB9907571D0 (en) * | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Compounds |
| WO2002076929A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-03 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl compounds having mch modulatory activity |
-
1999
- 1999-04-06 GB GBGB9907571.5A patent/GB9907571D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-04 UA UA2001117535A patent/UA67839C2/uk unknown
- 2000-04-03 CZ CZ20013574A patent/CZ20013574A3/cs unknown
- 2000-04-03 CA CA002368240A patent/CA2368240A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 BR BR0009582-6A patent/BR0009582A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 EE EEP200100520A patent/EE200100520A/xx unknown
- 2000-04-03 WO PCT/GB2000/001252 patent/WO2000059873A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 US US09/937,981 patent/US6476077B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 HU HU0200707A patent/HUP0200707A3/hu unknown
- 2000-04-03 IL IL14564500A patent/IL145645A0/xx unknown
- 2000-04-03 SK SK1301-2001A patent/SK13012001A3/sk unknown
- 2000-04-03 PL PL00350568A patent/PL350568A1/xx unknown
- 2000-04-03 KR KR1020017012692A patent/KR20010102580A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-03 DE DE60014343T patent/DE60014343T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-03 EP EP00914298A patent/EP1169302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-03 TR TR2001/02875T patent/TR200102875T2/xx unknown
- 2000-04-03 AT AT00914298T patent/ATE277893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-03 CN CNA2004100053467A patent/CN1534017A/zh active Pending
- 2000-04-03 AU AU35692/00A patent/AU3569200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-03 JP JP2000609386A patent/JP2002541137A/ja active Pending
- 2000-04-03 CN CN00805623A patent/CN1345307A/zh active Pending
-
2001
- 2001-09-26 IS IS6087A patent/IS6087A/is unknown
- 2001-10-04 ZA ZA200108176A patent/ZA200108176B/en unknown
- 2001-10-05 NO NO20014855A patent/NO20014855L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-01 BG BG106074A patent/BG106074A/xx unknown
-
2002
- 2002-06-26 HK HK02104758.2A patent/HK1044145A1/zh unknown
- 2002-11-01 US US10/286,624 patent/US6586432B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-30 US US10/611,052 patent/US6821973B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000059873A1 (en) | 2000-10-12 |
| NO20014855L (no) | 2001-12-06 |
| ZA200108176B (en) | 2003-01-06 |
| HK1044145A1 (zh) | 2002-10-11 |
| CA2368240A1 (en) | 2000-10-12 |
| US6586432B2 (en) | 2003-07-01 |
| HUP0200707A2 (en) | 2002-06-29 |
| KR20010102580A (ko) | 2001-11-15 |
| EE200100520A (et) | 2002-12-16 |
| ATE277893T1 (de) | 2004-10-15 |
| SK13012001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| US6821973B2 (en) | 2004-11-23 |
| DE60014343T2 (de) | 2006-03-02 |
| CN1345307A (zh) | 2002-04-17 |
| HUP0200707A3 (en) | 2002-11-28 |
| GB9907571D0 (en) | 1999-05-26 |
| PL350568A1 (en) | 2002-12-16 |
| US6476077B1 (en) | 2002-11-05 |
| IS6087A (is) | 2001-09-26 |
| UA67839C2 (uk) | 2004-07-15 |
| JP2002541137A (ja) | 2002-12-03 |
| US20040106610A1 (en) | 2004-06-03 |
| EP1169302A1 (en) | 2002-01-09 |
| TR200102875T2 (tr) | 2002-01-21 |
| CN1534017A (zh) | 2004-10-06 |
| IL145645A0 (en) | 2002-06-30 |
| BG106074A (en) | 2002-05-31 |
| BR0009582A (pt) | 2001-12-26 |
| DE60014343D1 (de) | 2004-11-04 |
| AU3569200A (en) | 2000-10-23 |
| US20030092713A1 (en) | 2003-05-15 |
| EP1169302B1 (en) | 2004-09-29 |
| NO20014855D0 (no) | 2001-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US20060041124A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| HU196743B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
| US6500818B1 (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists | |
| CZ20013574A3 (cs) | N-2(Fenyl-4-aminobutyl)-1-naftamidy jako antagonisté receptoru neurokininu-1 | |
| US20080318949A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone Derivatives, Their Preparation And Their Use | |
| US6403601B1 (en) | N-(2-phenyl-4-piperidinybutyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenecarboxamides and their use as neurokinin 1 (NK1) and/or neurokinin 2 (NK2) receptor antagonists | |
| US6495542B1 (en) | Benzamide derivatives as vasopressin antagonists | |
| ES2288988T3 (es) | Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia. | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| US6387909B1 (en) | Thienopyranecarboxamide derivatives | |
| MXPA01010032A (en) | N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| US6903092B2 (en) | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments | |
| EP0529365A1 (en) | Diarylmethoxypiperidine derivatives | |
| JPH06211770A (ja) | シアノアミジン誘導体 | |
| ZA200102658B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. | |
| MXPA01003560A (es) | Naftalenocarbxamidas como antagonistas receptores de taquicinina | |
| ZA200102651B (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists. |