JPH08511522A - ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環発明の背景 本明細書に開示する発明は、タキキニンレセプターアンタゴニストとして有用 なある種のスピロ置換アザ環に関する。本明細書に開示する化合物は特にニュー ロキニンレセプターアンタゴニストである。 タキキニン類、即ち物質Ｐ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニュー ロキニンＢ（ＮＫＢ）は、構造的に似通ったニューロペプチド族因子である。こ れらは各々、ニューロキニン−１レセプター（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２ レセプター（ＮＫ−２）、及びニューロキニン−３レセプター（ＮＫ−３）とい うレセプター型のアゴニストである。これらのレセプター型は、タキキニン類と の高親和性結合や、それぞれ天然アゴニストのＳＰ、ＮＫＡ、ＮＫＢによる賦活 化の相対的能力に応じてこのように定義されている。 タキキニン類は、カルボキシル末端配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＮＨ₂を保持していることを特徴とする。より具体的には、物質Ｐは、哺乳動 物で産生され る薬理学的に活性なニューロペプチドであり、特徴的なアミノ酸配列： を有する。 ニューロキニンＡは、以下のアミノ酸配列： を有する。 ニューロキニンＢは、以下のアミノ酸配列： を有する（Ｃｈａｎｇ等，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ．２３２，８６（１ ９７１）；Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒ等，米国特許第４，６８０，２８３号）。 ニューロキニンレセプターは、哺乳動物神経系（特に脳及び脊髄神経節）、循 環系並びに末梢組織（特に十二指腸及び空腸）全体に広く分布し、幾つかの様々 な生物学的プロセスの調節に関与する。これには、嗅覚、視覚及び聴覚の感覚的 知覚、痛み、運動調節、胃運動性、血管拡張、唾液分泌、並びに排尿が含まれる （Ｂ．Ｐｅｒｎｏｗ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９８３，３５，８５− １４１）。ＮＫ１及びＮＫ２レセプターサブタイプはシナプス 伝達に関与する（Ｌａｎｅｕｖｉｌｌｅ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，４２：１２９ ５−１３０５（１９８８））。 物質Ｐは血管拡張薬、血圧低下薬として作用し、唾液分泌を刺激し、毛細管透 過性を増加させる。この物質は、用量や動物の痛み反応性によっては、動物で無 痛覚症や痛覚過敏を起こす可能性もあり（Ｒ．Ｃ．Ａ．Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏ ｎ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９，１３５９（１９７８）；Ｐ．Ｏｅｈｍｅ等，Ｓ ｃｉｅｎｃｅ，２０８，３０５（１９８０）を参照されたい）、感覚伝達や痛み 認知で役割を果たす（Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ，Ａｄｖａｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８，１８９（１９８１））。特に、物質Ｐ は、偏頭痛の痛み伝達（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，１００９（１９８２）参 照）や、関節炎（Ｌｅｖｉｎｅ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８４）２２６，５４ ７−５４９）に関与することが知見されている。 気道では、ＮＫ１レセプターが微小血管漏れや粘液分泌に関与するのに対し、 ＮＫ２レセプターは平滑筋収縮を調節することが指摘されている。更には、物質 Ｐ及びニュー ロキニンＡが共に、気道狭窄や浮腫の誘発に効果的であることが知見されている 。このような知見に基づいて、物質Ｐ及びニューロキニンＡが喘息のようなアレ ルギー性疾患を含む神経原性炎症の病理発生に関与し得ると考えられている（Ｆ ｒｏｓｓａｒｄ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，４９，１９４１−１９５３（１９９１ ）；Ａｄｖｅｎｌｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ．，１８４（３），１４１８−１４２４（１９９２））。 実験研究では、感覚ニューロペプチド、特に物質ＰやニューロキニンＡのよう なタキキニン類は、喘息の多くの病態生理学的特徴を生じ得る。ニューロキニン Ａは、ヒト気道の非常に効果的なｉｎ ｖｉｔｒｏ狭窄剤であり、物質Ｐは気道 の粘膜分泌を引き起こす（Ｂａｒｎｅｓ Ｐ．Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，ｐｐ２４２ −４４（１９８６）；Ｒｏｇｅｒｓ Ｄ．Ｒ．，Ａｕｒｓｕｄｋｉｊ Ｂ．，Ｂ ａｒｎｅｓ ｐ．Ｊ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１７４，２８３− ８６（１９８９））。 ブラジキニンの吸入は、喘息患者に気管支収縮を起こすが、正常被験者では起 こさない（Ｆｕｌｌｅｒ Ｒ．Ｗ．，Ｄｉｘｏｎ Ｃ．Ｍ．Ｓ．，Ｃｕｓｓ Ｆ ．Ｍ．Ｃ．， Ｂａｒｎｅｓ Ｐ．Ｊ．，Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ，１３５，１７ ６−８０（１９８７））。ブラジキニン誘発気管支収縮は抗コリン作用薬により 多少抑制され、またブラジキニンはヒト気道のｉｎ ｖｉｔｒｏ収縮作用が弱い ので、気管支収縮応答に対する神経反射の媒介は部分的にすぎないことが示唆さ れている。ブラジキニンはイヌで迷走神経求心性Ｃ繊維を刺激して、気管支収縮 を引き起こす（Ｋａｕｆｍａｎ Ｍ．Ｐ．，Ｃｏｌｅｒｉｄｇｅ Ｈ．Ｍ．，Ｃ ｏｌｅｒｉｄｇｅ Ｊ．Ｃ．Ｇ．，Ｂａｋｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈ ｙｓｉｏ．，４８，５１１−１７（１９８０））。テンジクネズミ気道では、ブ ラジキニンはコリン作用性機構及び感覚神経媒介機構により気管支収縮応答を引 き起こす（Ｉｃｈｉｎｏｅ Ｍ．，Ｂｅｌｖｉｓｉ Ｍ．Ｇ．，Ｂａｒｎｅｓ Ｐ．Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５３，５９４−９９（ １９９０））。従って、ヒト気道のブラジキニン誘発気管支収縮は、一部には軸 索反射機構を介して感覚神経末端から放出されたタキキニンによるものであろう 。臨床実験により、ＮＫ−１／ＮＫ−２二成分アンタゴニスト（例えばＦＫ−２ ２４）が喘息患者でブラジキニン誘発気 管支収縮を防御することが判明している（Ｉｃｈｉｎｏｅ，Ｍ．等，Ｌａｎｃｅ ｔ，３４０巻，ｐｐ１２４８−１２５１（１９９２））。 タキキニンは、胃腸（ＧＩ）疾病やＧＩ管疾病（例えば炎症性腸疾患、潰瘍性 大腸炎、クローン病等）にも関与していた（Ｍａｎｔｙｈ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ｅｎｃｅ，２５（３），８１７−３７（１９８８）及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ“Ｔｒ ｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”Ｆ．Ｓｉｃｕｔｅｒｉ等 編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓ ｔｅｒｄａｍ，１９８７，ｐｐ８５−９５）。 物質Ｐが役割を果たし得る関節炎の神経原性機構があるとの仮説もある（Ｋｉ ｄｄ等，“Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍ ｅｔｒｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１１ Ｎｏｖｅｍｂ ｅｒ １９８９及びＧｒｏｎｂｌａｄ等，“Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉ ｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”Ｊ．Ｒｈｅ ｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５（１２） １８０７−１０）。従って、物質Ｐは、リウマチ性関節炎や変形性関節症のよう な疾病の炎症性応答に関与すると考えられている（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ等，Ａｒｔｈ ｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３３，１０２３−８） 。タキキニンアンタゴニストが有用であると考えられる他の領域の疾病はアレル ギー性症状（Ｈａｍｅｌｅｔ等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉ ｏｌ．（１９８８）６６，１３６１−７）、免疫調節（Ｌｏｔｚ等，Ｓｃｉｅｎ ｃｅ（１９８８）２４１，１２１８−２１，Ｋｉｍｂａｌｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ．（１９８８）１４１（１０）３５６４−９、及びＡ．Ｐｅｒｉａｎｉｎ等 ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１，５２０（ １９８９））、血管拡張、気管支けいれん、内臓の反射又はニューロン調節（Ｍ ａｎｔｙｈ等，ＰＮＡＳ（１９８８）８５，３２３５−９）であり、場合によっ てはアルツハイマー型老人性痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群でβ−ア ミロイド媒介神経変性変化を阻止又は遅延させる（Ｙａｎｋｎｅｒ等，Ｓｃｉｅ ｎｃｅ，（１９９０）２５０，２７９−８２）。物質Ｐは更に、多発性硬化症や 筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾病で役割 を果たし得る（Ｊ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ等，第１８回Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．会議 （１９９２年６月２８日〜７月２日）で発表されたポスター）。物質Ｐ及び／又 はニューロキニンＡレセプターに対して選択的なアンタゴニストは喘息疾病の治 療に有用であり得る（Ｆｒｏｓｓａｒｄ等，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，４９，１９４ １−１９５３（１９９１）；Ａｄｖｅｎｉｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１８４（３），１４１８−１４２４（１９９２）） 。発明の要約 本発明は、式Ｉ： で表される化合物に関する。 本発明は更に、これらの新規化合物を活性成分として含む医薬処方物、並びに ある種の疾病の治療での新規化合物及びその処方物の使用に関する。 本発明の化合物はタキキニンレセプターアンタゴニストであり、炎症性疾病、 痛み又は偏頭痛及び喘息の治療に有用である。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： で表される化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関し、前記式中、明示した窒 素は任意にＣ_1-4アルキルもしくはフェニルＣ_1-4アルキルで四級化されるか、又 は任意にＮ−オキシド（Ｎ⁺Ｏ^-）として存在し； ｌ及びｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり、但しｌ＋ｍは １、２、３、４又は５に等しいものとし； Ｒ₁は、 （１） 水素、 （２） 線状もしくは分枝状Ｃ_1-8アルキル、線状もし くは分枝状Ｃ_2-8アルケニル、又は線状もしくは分枝状Ｃ_2-8アルキニル［Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_2-8アルケニル又はＣ_2-8アルキニルは任意にモノ、ジ、トリ又はテ トラ置換され、置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆを含むと定義されるハロゲン （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル｛置換基は独 立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆及びＲ₇は独立 して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル又はモノもしくはジ置換Ｃ_1-6アルキル （ここで置換基は独立して、 （１）非置換又はヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキル、シアノ 、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたフェニ ル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｃ）フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン又はモノ、 ジもしくはトリ置換フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン（ここで置換基は 独立して、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）Ｃ_1-3アルキルオキシ の中から選択されるか、又は Ｒ₆とＲ₇は一緒になって、独立して窒素、酸素及び硫黄の中から 選択された１個又は２個のヘテロ原子を含んだ５員、６員又は７員単環式飽和環 を形成し、この環は非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される）、 （８）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （９）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （10）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇（ｊは１又は２である） （11）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （12）−ＣＯＲ₆、 （13）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （14）−ＯＲ₆、 （15）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆（ｋは０、１又は２である）、 （16）（１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、及び （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘ テロアリール の中から選択される｝、 （ｇ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｈ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｉ）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｊ）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （ｋ）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （ｌ）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （ｍ）−ＣＯＲ₆、 （ｎ）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （ｏ）−ＯＲ₆、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆、 （ｑ）（１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、 （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロ アリール の中から選択される］ からなる群の中から選択され、上記定義Ｒ₁（２）（ｇ）の窒素は任意に、Ｃ_1-4 アルキルもしくはフェニルＣ_1-4アルキルで四級化されるか、又は任意にＮ−オ キシド（Ｎ⁺Ｏ^-）として存在し； Ｗは、 （１）共有結合、 （２）非置換であるか、又は （ａ）オキソ、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ＯＲ₆、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立 して、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ハロゲン、 （４）トリフルオロメチル の中から選択される） で置換されたＣ_1-3アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）_k、 （４）（Ｃ_1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）_k、 （５）Ｓ（Ｏ）_k−（Ｃ_1-2アルキル）、 （６）Ｓ（Ｏ）_k−ＮＨ、 （７）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）、（８）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆、 （９）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （10）ＣＯＮＨ、 （11）ＣＯＮＨ−（Ｃ_1-2アルキル）、 （12）ＣＯＮＲ₆、 （13）ＣＯＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （14）ＣＯ₂、 （15）ＣＯ₂−（Ｃ_1-2アルキル） からなる群の中から選択され； ＱはＮＲ₂、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ₂であるが、但しＷが共有結合で、Ｘが Ｃ_1-3アルキルのときには、ＱはＮＲ₂でなければならず； Ｒ₂は、 （１）水素、 （２）非置換であるか、又は （ａ）−ＯＲ₆、 （ｂ）＝Ｏ、 （ｃ）−ＮＨＣＯＲ₆、 （ｄ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｅ）−ＣＮ、 （ｆ）−ハロゲン、 （ｇ）−ＣＦ₃、 （ｈ）非置換又は置換フェニル（置換基は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ハロゲン、 （４）トリフルオロメチル からなる群の中から選択される） でモノ置換もしくはマルチ置換された線状又は分枝状Ｃ_1-8アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）Ｒ₈［式中、Ｒ₈は、非置換であるか、又は （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）−ＯＲ₆、 （ｅ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｆ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｇ）−ハロゲン、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェノル（置換基は独立 して、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）−ＮＨＲ₆、 （５）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （６）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （７）−ハロゲン、 （８）−ＣＦ₃、及び （９）Ｃ_1-3アルキル の中から選択される） でモノ、ジもしくはトリ置換された線状もしくは分枝状Ｃ_1-6アルキルである ］、 （４）ＳＯ₂Ｒ₈、 （５）ＣＯＲ₈、 （６）ＣＯ₂Ｒ₈、 （７）ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ からなる群の中から選択され； Ｘは、 （１）共有結合、 （２）非置換であるか、又は （ａ）オキソ、 （ｂ）ＯＲ₆、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）トリフルオロメチル、 （ｅ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立 して、 （１）ＯＲ₆、 （２）ハロゲン、及び （３）トリフルオロメチル の中から選択される）、 で置換されたＣ1-3アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）_k、 （４）（Ｃ_1-3アルキル）Ｓ（Ｏ）_k、 （５）Ｓ（Ｏ）_k（Ｃ_1-2アルキル）、 （６）ＮＨＳ（Ｏ）_j、 （７）ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）Ｓ（Ｏ）_j、 （８）Ｓ（Ｏ）_jＮＲ₆、 （９）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （10）ＮＨＣＯ、 （11）ＮＨＣＯ−（Ｃ_1-2アルキル）、 （12）ＮＲ₆ＣＯ、 （13）ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）ＣＯ、 （14）Ｏ（ＣＯ）及び （15）（Ｃ_1-2アルキル）Ｏ（ＣＯ） からなる群の中から選択され； 一体と考えられるＹ−Ｚは下記環の２個の隣接原子であり、 該環は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基であり、 ヘテロアリールは、 （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、 （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか 、又は （ａ）水素、 （ｂ）分枝状又は非分枝状であり、非置換であるか又は水素及びヒドロキシの 中から選択された置換基でモノもしくはジ置換されたＣ_1-6アルキル、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）ＯＲ₆（Ｒ₆は先に定義した通りである）、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）ニトロ、 （ｈ）シアノ、 （ｉ）ＮＨＲ₆、 （ｊ）ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｋ）ＮＨＣＯＲ₆、 （ｌ）ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｍ）ＮＨＣＯ₂Ｒ₆、 （ｎ）ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｐ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （ｑ）ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （ｒ）ＣＯＲ₆、 （ｓ）ＣＯ₂Ｒ₆、 （ｔ）Ｓ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｕ）（ａ）ベンゾイミダゾリル、 （ｂ）ベンゾフラニル、 （ｃ）ベンゾオキサゾリル、 （ｄ）フラニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）インドリル、 （ｇ）イソキサゾリル、 （ｈ）イソチアゾリル、 （ｉ）オキサジアゾリル、 （ｊ）オキサゾリル、 （ｋ）ピラジニル、 （ｌ）ピラゾリル、 （ｍ）ピリジル、 （ｎ）ピリミジル、 （ｏ）ピロリル、 （ｐ）キノリル、 （ｑ）テトラゾリル、 （ｒ）チアジアゾリル、 （ｓ）チアゾリル、 （ｔ）チエニル、 （ｕ）トリアゾリル からなる群の中から選択されるヘテロアリール の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換され、 ヘテロアリールは非置換であるか、又は （１）水素、 （２）分枝状又は非分枝状であり、非置換であるか又は水素及びヒドロキシの 中から選択された置換基でモノもしくはジ置換されたＣ_1-6アルキル、 （３）オキソ、 （４）ＯＲ₆、 （５）トリフルオロメチル、 （６）ニトロ、 （７）シアノ、 （８）ＮＨＲ₆、 （９）ＮＲ₆Ｒ₇、 （１０）ＮＨＣＯＲ₆、 （１１）ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （１２）ＮＨＣＯ₂Ｒ₆、 （１３）ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （１４）ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （１５）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （１６）ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （１７）ＣＯＲ₆、 （１８）ＣＯ₂Ｒ₆、 （１９）Ｓ（Ｏ）_jＲ₆、及び （２０）フェニル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される。 本発明の一種は、波線結合により（先に詳述した）Ｒ₁に結合し、１〜８の番 号で示す位置が任意に、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｅ）−ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₇、 （ｆ）−ハロゲン、 （ｇ）−ＣＦ₃、 （ｈ）−フェニル又は独立して（ａ）〜（ｇ）及びＣ_1-3アルキルの中から選択 された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニル で置換された下記構造からなる。 構造を以下に示す。 実施例及び図式から明白なように、式Ｉの記号： はそれぞれ（ＣＨ₂）_l又は（ＣＨ₂）_mで表すことができる。当業者には自明の通 り、本明細書で使用するハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むも のとする。 （ａ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブト キシカルボニル（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− ３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ビストリフルオロメチル ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｅ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｆ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｇ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）（メチルア ミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）； （ｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−イソプロピルオキシフェニルアセチル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゼンスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ベンジルオ キシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン）； （ｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−プロピオニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ホルミル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｐ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｔ−ブチル カルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミイ））ブチル）−１−メチルアミ ノカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−エトキシカ ルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−エタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｔ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｉ−プロパ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１’−メチル− １−メタンスルホニル−スピロ−インドリン−３，４’−ピペリジニウムヨーダ イド； （ｖ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｗ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ ））ペンチル）−１−メタンネルホニル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピペリジン）； （ｘ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｙ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ又 はＳ）−（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１− メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａａ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジフルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ）） ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン ）； （ａｃ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（１−ナフトイル）（メチルアミノ） ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジ ン）； （ａｄ）１’−（２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（Ｎ −（２−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））−４−ブチル）−１− メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｅ）１’−（２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（Ｎ −（３−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））−４−ブチル）−１− メチルスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｆ）１’−（２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（Ｎ −（４−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））−４−ブチル）−１− メチルスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｇ）１’−（２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（Ｎ −（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））−４−ブチル） −１−メチルスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル ）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピペリジン）； （ａｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−ブロモ−５−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−（２−ア ミノアセチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル− スピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリジン）； （ａｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル− スピロ（イソインドール−１−オン−３，４’−ピペリジン）； （ａｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２− オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）；及び （ａｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル− スピロ（２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）からなる 群を含む例の化合物が本発明の具体例である。 代替の実施態様では、前記化合物を、１９８３年１２月６日付けでＤｒａｃｏ に発行された米国特許第４，４１９，３６４号のバンブテロール、１９７９年２ 月６日付けでＳｔｅｒｌｉｎｇに発行された米国特許第４，１３８，５８１号の メシル酸ビトルテロール、１９７３年１０月２日付けでＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅに 発行された米国特許第３，７６３，２３２号のカルブテロール、１９７０年１０ 月２７ 日付けでＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに発行された米国特許第３ ，５３６，７１２号のクレンブテロール、１９８７年２月２４日付けでＦｉｓｏ ｎｓに発行された米国特許第４，６４５，７６８号のドーペキサミン、１９７６ 年１１月３０日付けでＹａｍａｎｏｕｃｈｉに発行された米国特許第３，９９４ ，９７４号のホルモテロール、１９７８年１０月１０日付けでＢｏｅｈｒｉｎｇ ｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに発行された米国特許第４，１１９，７１０号のマブ テロール、１９７２年１０月２４日付けでＰｆｉｚｅｒに発行された米国特許第 ３，７００，６８１号の塩酸ピルブテロール、１９７７年５月３１日付けでＯｔ ｓｕｋａに発行された米国特許第４，０２６，８９７号の塩酸プロカテロール、 １９６８年１１月１２日付けでＮｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｉｌｉｐｓ に発行された米国特許第３，４１０，９４４号の塩酸リトドリン、１９８１年６ 月３０日付けでＺａｍｂｏｎに発行された米国特許第４，２７６，２９９号及び １９８５年５月２８日付けでＺａｍｂｏｎに発行された米国特許第４，５２０， ２００号のブロサテロール、１９８３年１０月４日付けでＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃ ｙａｎａｍｉｄに発行された米国特許 第４，４０７，８１９号のシマテロール、１９８０年１０月１４日付けでＴａｎ ａｂｅに発行された米国特許第４，２２８，１８３号のドカルパミン、並びに１ ９９１年２月２１日付けでＧｌａｘｏに発行された米国特許第４，９９２，４７ ４号及び１９９２年２月２５日付けでＧｌａｘｏに発行された米国特許第５，０ ９１，４２２号のサルメテロールのようなβ２−アゴニストと一緒に投与しても よい。 式Ｉの化合物は、ＮＫ１及びＮＫ２レセプター、又はＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ ３レセプターの共働拮抗作用によって有利に治療される疾病又は症状の治療に特 に有用である。これらの疾病には、糖尿病性又は末梢性神経障害及び化学療法に より誘発された神経障害のような神経障害；喘息；変形性関節症；リウマチ性関 節炎；並びに偏頭痛が含まれる。 第２の代替の実施態様では、式Ｉの化合物は、以下の明細書に記載のような他 のＮＫ１又はＮＫ２アンタゴニストと一緒に投与してもよい： １９７８年６月８日出願、１９７９年１２月１２日公開のＤＯ特許出願第１３９ １２５号；１９８１年１２月２２日出願、１９８３年６月２９日公開のヨーロッ パ特許出願第 ８２５６８号；１９９０年１２月１３日出願、１９９２年６月１７日公開のヨー ロッパ特許出願第４９０３７９号；１９８８年８月５日出願、１９９０年２月７ 日公開のヨーロッパ特許出願第３５３７３２号；１９８４年１月１３日出願、１ ９８５年１１月１３日公開のヨーロッパ特許出願第１６１００７号；１９８９年 ２月２８日出願、１９９０年９月５日公開のヨーロッパ特許出願第３８５−４３ 号；１９８１年１０月９日出願、１９８３年４月１４日公開のＷＯ出願第８３０ １２５１号；１９８１年１０月９日出願、１９８３年１月３１日公開のベルギー 特許出願第８９４６０２号；１９８２年２月１９日出願、１９８３年９月１日公 開のドイツ特許出願第３２０５９９１号；１９８８年２月２日出願、１９８９年 ８月９日公開のヨーロッパ特許出願第３２７００９号；１９８８年４月５日出願 、１９８９年１０月１１日公開のヨーロッパ特許出願第３３６２３０号；１９８ ９年４月２８日出願、１９９０年１０月３１日公開の特許出願第３９４９８９号 ；１９８９年１２月２２日出願、１９９１年６月２７日公開のオーストラリア特 許出願第９０６８０１０号；１９９０年１０月２４日出願、１９９２年４月２９ 日公開のヨーロッパ特許出願第４８２ ５３９号；１９９０年１２月１０日出願、１９９１年８月２８日公開のヨーロッ パ特許出願第４４３１３２号；１９９０年１２月２１日出願、１９９２年８月１ ２日公開のヨーロッパ特許出願第４９８０６９号；１９９１年６月１９日出願、 １９９２年１２月２３日公開のＷＯ出願第９２２２５６９号；１９９１年１０月 ２４日出願、１９９２年１０月２１日公開のＪＯ出願第４２９７４９２号；１９ ８８年１２月２日出願、１９９１年３月５日公開の米国特許出願第４９９７８５ ３号；１９８６年１２月２４日出願、１９８８年６月２９日公開のヨーロッパ特 許出願第２７２９２９号；１９８８年７月２５日出願、１９９０年３月２８日公 開のヨーロッパ特許出願第３６０３９０号；１９７１年１１月２２日出願、１９ ７５年１月２１日公開の米国特許出願第３８６２１１４号；１９８５年９月３０ 日出願、１９８７年４月２２日公開のヨーロッパ特許出願第２１９２５８号；１ ９８５年９月３０日出願、１９８８年５月３日公開の米国特許出願第４７４２１ ５６号；１９８９年５月２９日出願、１９９０年１２月５日公開のヨーロッパ特 許出願第４０１１７７号；１９９０年８月３日出願、１９９２年２月２０日公開 のＷＯ出願第９２０２５４６号；１ ９８４年９月２６日出願、１９８６年４月２日公開のヨーロッパ特許出願第１７ ６４３６号；１９８４年９月２６日出願、１９８７年７月１４日公開の米国特許 出願第４６８０２８３号；１９９１年５月２２日出願、１９９２年１１月２６日 公開のＷＯ出願第９２２０６６１号；１９９１年６月２４日出願、１９９２年１ ２月３０日公開のヨーロッパ特許出願第５２０５５５号；１９８８年６月２０日 出願、１９８９年１２月２７日公開のヨーロッパ特許出願第３４７８０２号；１ ９８９年８月１０日出願、１９９１年２月１３日公開のヨーロッパ特許出願第４ １２５４２号；１９８８年１１月２３日出願、１９９０年５月３１日公開のＷＯ 出願第９００５７２９号；１９８８年１１月２３日出願、１９９０年５月３１日 公開のＷＯ出願第９００５５２５号、１９９０年１月４日出願、１９９１年７月 １０日公開のヨーロッパ特許出願第４３６３３４号；１９９０年５月３１日出願 、１９９１年１２月１２日公開のＷＯ出願第９１１８８７８号；１９９０年６月 １日出願、１９９１年１２月１２日公開のＷＯ出願第９１１８８９９号；１９９ ０年７月２３日出願、１９９２年２月６日公開のＷＯ出願第９２０１６８８号； １９９０年９月２８日出願、１９９２年４ 月１６日公開のＷＯ出願第９２０６０７９号；１９９１年１月３日出願、１９９ ２年７月２３日公開のＷＯ出願第９２１２１５２号；１９９１年１月１０日出願 、１９９２年７月２３日公開のＷＯ出願第９２１２１５１号；１９９１年３月１ 日出願、１９９２年４月２９日公開のＷＯ出願第９２１５５８５号；１９９１年 ５月２２日出願、１９９２年１１月２６日公開のＷＯ出願第０２２−６７６号； １９９１年５月３１日出願、１９９２年１２月１０日公開のＷＯ出願第９２２１ ６７７号；１９９１年６月２０日出願、１９９３年６月７日公開のＷＯ出願第９ ３００３３１号；１９９１年６月２１日出願、１９９３年１月７日公開のＷＯ出 願第９３００３３０号；１９９１年７月１１日出願、１９９１年７月１１日公開 のＷＯ出願第９１０９８４４号；１９８９年１１月２３日出願、１９９１年５月 ２９日公開のヨーロッパ特許出願第４２９３６６号；１９８９年１１月２３日出 願、１９９１年６月５日公開のヨーロッパ特許出願第４３０７７１号；１９９１ 年５月１７日出願、１９９２年１１月１９日公開のヨーロッパ特許出願第５１４ ２７４号；１９９１年５月１７日出願、１９９２年１１月１９日公開のヨーロッ パ特許出願第５１４２７６号；１９ ９１年５月１７日出願、１９９２年１１月１９日公開のヨーロッパ特許出願第５ １４２７５号；１９９１年５月１７日出願、１９９２年１１月１９日公開のヨー ロッパ特許出願第５１４２７３号；１９８９年１１月６日出願、１９９１年５月 ２２日公開のヨーロッパ特許出願第４２８４３４号；１９９０年５月９日出願、 １９９２年３月１１日公開のヨーロッパ特許出願第４７４５６１号；１９９１年 ５月３日出願、１９９２年１１月１１日公開のヨーロッパ特許出願第５１２９０ １号；１９９１年５月３日出願、１９９２年１１月１１日公開のヨーロッパ特許 出願第５１２９０２号；１９９１年５月３日出願、１９９２年１１月２５日公開 のヨーロッパ特許出願第５１５２４０号；１９８３年５月１７日出願、１９８４ 年９月１８日公開の米国特許出願第４４７２３０５号；１９８７年１月２０日出 願、１９８９年６月１３日公開の米国特許出願第４８３９４６５号；１９８２年 ７月２８日出願、１９８４年３月７日公開のヨーロッパ特許出願第１０１９２９ 号；１９８９年８月１６日出願、１９９１年３月７日公開のＷＯ出願第９１０２ ７４５号；１９７２年７月３日出願、１９７５年１０月１４日公開の米国特許出 願第３９１２７１１号；１９７６年 ６月１１日出願、１９７７年１１月２２日公開の米国特許出願第４０５９６９３ 号；１９８３年４月１３日出願、１９８４年１１月６日公開の米国特許出願第４ ４８１１３９号；１９８８年１０月２４日出願、１９８９年１２月１９日公開の 米国特許出願第７３５８０７３号；１９８８年１０月２４日出願、１９８９年３ 月７日公開の米国特許出願第７２６１６２７号。これらの特許は参考として本明 細書に組み入れる。 式Ｉの化合物は、タキキニンレセプター（特にＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）の 過度刺激を特徴とする（本明細書で詳述した）多様な臨床症状の予防や治療に有 用である。 これらの症状には、中枢神経系疾患（例えば不安、鬱病、精神病及び精神分裂 病）；神経変性疾患（例えばエイズ関連痴呆、アルツハイマー型老人性痴呆、ア ルツハイマー病及びダウン症候群）；脱髄疾患［例えば多発性硬化症や筋委縮性 側索硬化症、及び他の神経病理学的疾患（例えば糖尿病性又は末梢性神経障害、 エイズ関連神経障害、化学療法により誘発される神経障害及び神経痛）］；呼吸 性疾患（例えば慢性閉塞気道疾患、気管支肺炎、気管支けいれん及び喘息）；炎 症性疾患（例えば炎症性腸病、乾せん、結 合組織炎、変形性関節症及びリウマチ性関節炎）；アレルギー（例えば湿疹及び 鼻炎）；過敏性疾患（例えばウルシかぶれ）；眼病（例えば結膜炎、春季カタル 等）；皮膚病（例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマシン及び他の湿疹 様皮膚炎）；嗜癖疾患（例えばアルコール中毒）；ストレス関連体性疾患；反射 性交感神経性異栄養症（例えば肩手症候群）；気分変調障害；有害な免疫反応（ 例えば移植組織の拒絶反応及び全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化又は抑制に関 連する疾患）；胃腸（ＧＩ）疾患やＧＩ管疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン 病及び失禁のような内蔵のニューロン調節に関連する疾患）；膀胱機能疾患；フ ィブローシング（fibrosing）及びコラーゲン疾患（例えば強皮症及び好酸性肝 てつ症）；血管拡張によって引き起こされる血流障害や血管痙攣疾患（例えばア ンギナ、偏頭痛及びレノー病）；前述の症状、特に偏頭痛の痛み伝達に起因する か又はこれに関連する痛み又は侵害受容（nociception）が含まれる。従って、 これらの化合物は、タキキニンレセプター、特にＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３の過 度刺激に関連する生理学的障害の治療での使用に容易に適応される。 本発明の化合物は、痛み又は侵害受容及び／又は炎症、並びにこれらに関連す る障害（例えば糖尿病性又は末梢性神経障害及び化学療法により誘発される神経 障害のような神経障害、喘息、変形性関節症、リウマチ性関節炎及び偏頭痛）の 治療に特に有用である。 これらのいずれかの疾患の治療では、式Ｉの化合物を、慣用的な無毒の医薬的 に許容可能なキャリヤー、アジュバント及びベヒクルを含む製剤として経口、局 所、非経口、ＩＣＶ、経吸入スプレー又は直腸内投与することができる。本明細 書で使用する非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽内の注射又は 注入の技術を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、 イヌ、ネコ等のような温血動物の治療以外に、ヒトの治療に有効である。 活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、薬用錠剤、水性又は 油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒剤、乳濁液、硬質又は軟質カプセル剤、シロッ プ剤又はエリキシル剤のような経口使用に適した形態であり得る。経口用組成物 は、医薬組成物の製造技術で公知の任意の方法に従って製造され得る。このよう な組成物は、医薬的に優れ、味 の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群の 中から選択される１種以上の添加剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製 造に適した医薬的に許容可能な無毒賦形剤と混合して含んでいる。これらの賦形 剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム 又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤（例えばトウモ ロコシデンプン又はアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアカ シア）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク ）であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいし、公知の技術でコーティン グして胃腸管での崩壊や吸収を遅らせ、より長期間の持効作用を提供してもよい 。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような 遅効性物質を使用してもよい。錠剤を、米国特許第４，２５６，１０８号、第４ ，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の技術でコーティングし て、調節放出式浸透性治療錠剤を製造してもよい。 経口用処方物を、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウム又はカオリン）と混合 した硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分を水又は油性媒質（例えばピーナツ 油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として 提供することもできる。 水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含んで いる。このような賦形剤は、懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム）である 。分散剤又は湿潤剤は天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオ キシドと脂肪酸との縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又は エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えばヘプタデカエチ レンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトールに由来 する部分エステルとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオ レエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトール無水物に由来する部 分エステルとの縮合産物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であ り得る。水性懸濁液は更に１種以上の保存剤 （例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上 の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサ ッカリン）を含み得る。 油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油も しくはヤシ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）中に懸濁させて処方すること ができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えばみつろう、硬質パラフィン又はセチル アルコール）を含み得る。上述のような甘味剤や着香剤を添加して、味の良い経 口剤にしてもよい。アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して、これらの組 成物を保存してもよい。 水添して水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉剤及び顆粒剤では、活性成 分が分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合されている。適切な分 散又は湿潤剤及び懸濁剤は上述した通りである。付加的な賦形剤（例えば甘味剤 、着香剤及び着色剤）が存在してもよい。 本発明の医薬組成物は、水中油滴型乳濁液の形態であってもよい。油性相は植 物油（例えばオリーブ油もしくはピーナツ油）、鉱油（例えば流動パラフィン） 又はこれらの 混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム（例えばアカシアゴム又はトラガ カントゴム）、天然ホスファチド（例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸やヘキシ トール無水物に由来するエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレ エート））、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳濁液は更に甘味 剤や着香剤を含んでいてもよい。 甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスク ロース）を添加して、シロップ剤やエリキシル剤を処方してもよい。このような 処方物は更に、粘滑薬、保存剤、着香剤及び着色剤を含み得る。医薬組成物は、 水性又は油性の懸濁液滅菌注射剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上述し た適切な分散又は湿潤剤や懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することが できる。滅菌注射剤は、非経口で許容可能な無毒性希釈剤又は溶媒中の溶液又は 懸濁液滅菌注射剤（例えば１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用 できる許容可能なベヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び塩化ナトリウム等 張溶液である。更には、滅菌固定油が通常溶媒又は懸濁媒 質として使用されている。このために、合成モノ又はジグリセリドを含む無刺激 固定油が使用され得る。更には、注射剤の製造に、オレイン酸のような脂肪酸が 使用される。 式Ｉの化合物は、薬剤を直腸内投与するために坐剤の形態で投与することもで きる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸内温度では液体 となるために直腸で溶けて薬剤を放出する適切な無刺激賦形剤と混合して製造す ることができる。このような材料はカカオ脂やポリエチレングリコールである。 局所使用では、式Ｉの化合物を含んだクリーム、軟膏剤、ゼリー剤、溶液又は 懸濁液等を使用する。（本明細書では、局所施用とは、マウスウォッシュ及び含 そう剤を含む。） タキキニン過剰に関連する症状の治療では、適切な用量は一般に約０．００１ 〜５０ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、これを１回又は数回で投与することがで きる。用量は好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日であり、更に好まし くは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量は約０．００１〜２ ５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．００５〜５ ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内であれば、用量は０． ００５〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日であっても、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日 であっても、０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。化合物は日に１〜 ４回の計画で、好ましくは日に１回又は２回投与することができる。 タキキニン拮抗作用アッセイ 本発明の化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、痛み又は偏頭痛 及び喘息の治療を必要としている哺乳動物の治療で、タキキニン、特に物質Ｐや ニューロキニンＡを拮抗するのに有用である。この活性は、以下のアッセイで実 証することができる。 Ａ．ＣＯＳでのレセプター発現 クローニングしたヒトニューロキニン−１レセプター（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳで 一時的に発現するために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ Ｓ Ｋ＋のヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃII部位に挿入して、ヒトＮＫ １Ｒ用ｃＤＮＡをｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）由来の発現ベクターｐＣ ＤＭ９内にクローニングした。ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を用いた、８００μｌのトランスフェクション緩衝液（１ ３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ Ｃａ Ｃｌ₂、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２．４ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、０．６ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）中、２６０ Ｖ及び９５０μＦでのエレクトロポレーションにより、２０μｇのプラスミドＤ ＮＡを１０⁷個のＣＯＳ細胞内にトランスフェクトした。細胞を、１０％ウシ胎 児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン及 び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中、５ ％ＣＯ₂、３７℃で３日間インキュベートした後、結合アッセイした。同様の方 法を使用して、ＮＫ２レセプターを発現した。 Ｂ．ＣＨＯでの安定発現 クローニングしたヒトＮＫ１Ｒを発現する安定した細胞系を確立するために、 ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）内にサブクローニン グした。ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を用いた、０．６２５ｍｇ／ ｍｌのニシン精子ＤＮＡを追補した８００μｌのトランスフェクション緩衝液中 、３００Ｖ及び９５０μＦでのエレクトロポレーションにより、２０μｇのプラ スミドＤＮＡをＣＨＯ細胞中にトランスフェクトした。コロ ニーが肉眼視できるまで、トランスフェクトした細胞を、５％ＣＯ₂中、３７℃ にて、ＣＨＯ培地（１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプ トマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣ Ｃ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ， ＫＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ））中でインキュベートした 。各コロニーを分離して、増殖させた。薬剤スクリーニングのようなその後の適 用のために、ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多い細胞クローンを選択した。同様の方法 を使用して、ヒトＮＫ２レセプターを発現した。 Ｃ．ＣＯＳ又はＣＨＯを用いたアッセイプロトコル ＣＯＳ細胞又はＣＨＯ細胞で発現したヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、¹²⁵Ｉ −物質Ｐ（¹²⁵Ｉ−ＳＰ，ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ製）を、非標識 物質Ｐと競合する放射性標識リガンド又はヒトＮＫ１Ｒと結合するための他の任 意のリガンドとして使用することに基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物 を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ ）で解離し、適切な容量の結合緩衝液（５０ｍＭトリス ｐＨ７． ５、５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌバシトラ シン、０．００４ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０． ０１ｍＭホスホラミドン）に再度懸濁させると、２００μｌの細胞懸濁液が約１ ０，０００ｃｐｍの特異¹²⁵Ｉ−ＳＰ結合を生じた（細胞数は約５０，０００〜 ２００，０００）。結合アッセイでは、１１５〜０．２５ｎＭの¹²⁵Ｉ−ＳＰ ２０μｌ及び非標識物質Ｐ又は他の任意の試験化合物５μｌをＤＭＳＯ中に含む 管に５００μｌの細胞を加えた。管を軽く振盪しながら、４℃又は室温で１時間 インキュベートした。予め０．１％ポリエチレンイミンで濡らしたＧＦ／Ｃフィ ルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により、結合放射 能を非結合放射能と分離した。フィルターを３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリ スｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ_2、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３度洗浄し、γカ ウンターで放射能を調べた。ＮＫ２についても同様のアッセイを使用したが、リ ガンドとしては¹²⁵Ｉ−ＮＫＡを使用した。 ＩＰ₃の分解産物であるイノシトールモノホスフェートの蓄積を調べて、ヒト ＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの賦活化を測定してもよい。ＣＨＯ細胞を２５ ０，０００個細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種する。ＣＨＯ培地中で４ 日間インキュベートした後に、一晩インキュベートして細胞に０．０２５μＣｉ ／ｍｌの³Ｈ−ミオイノシトールを仕込む。リン酸緩衝食塩水で洗浄して、細胞 外放射能を除去する。ＬｉＣｌをウェルに添加して最終濃度を０．１ｍＭにする 。試験化合物は所要により添加する。３７℃で１５分間インキュベーションを継 続する。物質Ｐをウェルに添加して最終濃度を０．３ｎＭとし、ヒトＮＫ１Ｒを 賦活化する。３７℃で３０分間インキュベートした後に、培地を除去し、０．１ Ｎ ＨＣｌを添加する。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ₃／メタノー ル（１：１）で抽出する。水性相を１ｍｌのＤｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交 換カラムに適用する。カラムを０．１Ｎギ酸、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニ ウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトールモノホスフェートを０．２Ｍギ酸 アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶離し、βカウンターで定量する。同様の方法を 使用して、ＮＫ２レセプターでの拮抗作用を評価した。但し、ＮＫＡを刺激アゴ ニストとして使用した。 ＮＫ−１レセプターの場合０．０１ｎＭ〜１．０μＭの濃度範囲で、ＮＫ−２ レセプターの場合０．０１ｎＭ〜５μＭの濃度範囲で、ＮＫ−３レセプターの場 合１．０ｎＭ〜１０μＭの濃度範囲で、以下の実施例に例示する式Ｉの化合物が 放射性リガンドに取って代わることが知見された。 本発明の化合物の幾つかの製造方法を以下の図式及び実施例に示す。 本発明の化合物は、適切な条件下でアザ環１（式中、Ｒ₁はＨである）をアル キル化することにより製造される（図式１）。必要なアザ環出発材料は、文献に 記載された方法、例えばＯｎｇ，Ｈ．Ｈ．等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，２６，９８１−９８６及びＮａｒ ｇｕｎｄ，Ｒ．等，ＵＳＳＮ ０８／１４７，２２６号（１９９３年１１月３日 ）、ＥＰ９３３０９８６７．５号に記載の方法を用いて製造される。前記文献は 参考として本明細書に組み入れる。これらの参考文献の化合物のいずれも、ニュ ーロキニンアンタゴニストとはされていない。 従って、アザ環１（Ｒ₁はＨである）を適切なアルデヒドと合わせ、中間体イ ミンを化学的に（例えばシアノホウ 水素化ナトリウムを用いて）又は触媒作用により（例えば水素及びパラジウム− 炭もしくはラネーニッケル触媒を用いて）還元して第三級アミンにする（図式１ ）。この反応に必要なアルデヒドは、一般に化学文献で公知の方法により製造す ることができる。本発明の目的に対しては、代表的なアルデヒドの製造はＨａｌ ｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ ｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９ ３，３，３１９−３２２に記載されている。 本発明の代替の実施態様では、アザ環１（Ｒ₁はＨである）をアルキルハライ ド又はアルキルスルホネートエステルでアルキル化し（所要により塩基を添加し て鉱酸又はスルホン酸副産物を中和し）、所望の化合物を得る（図式１）。この 反応に必要なアルキルハライド又はアルキルスルホネートは、一般に化学文献で 公知の方法で製造することができる。本発明では、前述の方法で製造したアルデ ヒドを、ホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リ チウムアルミニウムでアルコールに還元し、生成物のアルコールを、Ｍａｒｃｈ Ｊ．“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第３版，Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３８２−３８４ページ （１９８５）に記載の方法を用いてアルキルハライドに変換するか、又はＭａｒ ｃｈ Ｊ．上掲４４４ページに記載の方法を用いてアルキルスルホネートエステ ルに変換する。 本発明の代替の実施態様では、１（Ｒ₁はＨである）をアシル化して第三級ア ミドを得ることができる。その後、強い還元剤（例えばボランジメチルスルフィ ドのようなジボラン及び水素化リチウムアルミニウム）で還元すると、所望の化 合物が得られる（図式１）。この反応に必要なアシル化剤は、一般に化学文献で 公知の方法により製造することができる。本発明の目的には、酸又は酸化銀中の 過マンガン酸塩のような慣用的な試薬を用いて、前述の方法で製造したアルデヒ ドを酸化し、得られた酸を酸塩化物又は混合無水物として活性化し、これを使用 してＩ（Ｒ₁はＨである）をアシル化することができる。生成物のアミド自体を ニューロキニンアンタゴニストとすることもできるし、ジボラン又は水素化リチ ウムアルミニウムのような強い還元剤で還元して第三級アミンを得ることもでき る。 場合によっては、アルキル化工程で生成した化合物１を その後の反応で更に変性してもよい。このようなアプローチの一例では、アルデ ヒドフラグメントはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を含んでいた（実施例２） 。還元性アミノ化の後に、トリフルオロ酢酸又はギ酸のような強酸で処理してｔ −ブトキシカルボニル保護基を除去し、得られたアミンをアシル化して所望の化 合物を得る（実施例３）。あるいは、実施例６のベンジルオキシカルボニル基で 例示するように、アザ環部分に保護基が存在してもよい。従って、（実施例４で 製造した）ベンジルオキシカルボニルインドリンを含むアザ環を、還元剤の存在 下にてアルデヒドでアルキル化する。次いで、保護基を除去して、遊離アミンを 遊離し（実施例７）、アミンを更に反応させて付加的な類似体を得る（実施例８ ）。 本発明の代替の実施態様では、アリル酸２（Ｈａｌｅ等の文献に記載、前記参 照）をＮ−メチルメトキシアミド３に変換し、次いでこれをアルキル又はアリー ル金属試薬（例えばメチルリチウム又はブチルリチウム）で処理して、ケトン４ を得ることができる（図式２）。ケトンをイミンに変換し、次いでこれを化学的 に（例えばシアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素化ナトリウムを用いて ）又は触媒作用により（例えば水素及びパラジウム−炭もしくはラネーニッケル 触媒を用いて）第二級アミン５に還元することができる。例えば酸塩化物を用い て標準条件下でアシル化するとアミド６が得られる。６のアリル基を四酸化オス ミウム、次いで過ヨウ素酸ナトリウム又はオゾンを用いて低温でアルデヒド７に 酸化性開裂することができる。次いで、前述の条件下でアルデヒド７をアザ環１ で還元性アミノ化することができる。 適切に置換したフェニルヒドラジンを出発材料として、図式３に示す方法によ り置換スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）誘導体を製造することがで きる。フィッシャーのインドール反応を実施し、中間体イミンをホウ水素化ナト リウムのような弱い還元剤で還元した後に、イン ドリンの窒素を塩化アシル又は塩化スルホニルのような求電子剤と反応させるこ とができる。パラジウム−炭の存在下にて水素で処理するか又はトリメチルシリ ルヨーダイドに暴露してピペリジンの窒素上の保護基（例えばベンジルオキシカ ルボニル基）を除去し、脱保護した置換スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）を得ることができる。 スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）誘導体 の製造を図式４に示す。Ｎ−Ｂｏｃで保護した４−ピペリドンをメチルフェニル スルホキシドのリチウム塩と反応させ、次いで塩基を媒介とする除去−転位を行 い、塩基性開裂を実施すると、記載のアリルアルコールが得られる。プロトンス カベンジャーとしての２，６−ルチジンの存在下、トルエン中の塩化チオニルで アルコールを転位した塩化アリルに変換することができる。塩化物を官能性化２ −ブロモチオフェノールで置換すると、硫化アリルが得られる。これをラジカル 条件下で環化すると、図示するスピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３ ，４’−ピペリジン）が得られ得る。次いで、トリフルオロ酢酸のような標準的 な条件下でｔ−ブトキシカルボニル基を開裂すると、所望のスピロ環が得られる 。 図式５に示すようにスピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペ リジン）誘導体を製造することができる。２−フルオロフェニル酢酸の適切に置 換されたエステルを塩基性条件下にて塩酸メクロレタミンで処理すると、ピペリ ジン生成物が得られる。これを強い還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム ）で処理すると、対応する４−（ヒドロキシメチル）化合物が生成する。塩基で 環化するとベンゾフラン誘導体が得られ、次いで１−クロロエチルクロロホルメ ート又は他の適切なＮ−脱メチル化剤を用いて、Ｎ−メチル基を開裂することが できる。 図式６に示すように、アミド結合が交互の配置になった化合物を製造すること ができる。図示する酸をアルント−アイステルト条件下でホモログ化して、鎖の 伸長した酸を得ることができる。これを標準的なアシル化条件下にて例えばアニ リン誘導体で誘導体化して、対応するアミドを得ることができる。次いで、オレ フィンを四酸化オスミウム又はオゾンで酸化性開裂すると、前述のようなカップ リングに適したアルデヒド中間体が得られる。 更には、図式７に示すように、前述の化学構造を伸長してケトン誘導体を製造 することができる。第２のアルント−アイステルト鎖伸長により、図示するヘプ テン酸誘導体が得られる。これをＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドに変換した後 に、アリール有機金属試薬（例えばアリールマグネシウムブロマイド）と反応さ せると、ケトンが得られ得る。次いで、慣用的な酸化性開裂により所望のアルデ ヒドが得られる。これを前述のようなスピロ−ピペリジン誘導体とカップリング することができる。 図式８に記載の手順に従って、アンタゴニスト含有アルコールを製造すること ができる。記載した酸のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドを生成し、次いでオレ フィンを酸化性開裂すると、中間体のアルデヒドが得られる。スピロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン）誘導体とカップリングし、次いでアミドに有機金属 試薬を添加すると、図示するケトンが得られる。次いで、水素化物還元剤（例え ばホウ水素化ナトリウム）で処理すると、所望のアルコール誘導体が得られる。 置換イミダゾールについて図式９に示す手順に従って、複素環置換のアンタゴニ ストを生成することができる。アリル酸を強い還元剤（例えば水素化リチウムア ルミニウム）で還元し、次いで生成したアルコールのトリフルオロメタンスルホ ネートをその場で生成すると、トリフレートを２−フェニルイミダゾールのよう な求核剤に代えることができる。標準的な条件下で酸化性開裂すると図示するア ルデヒドが得られ、次いでこれを前述の条件下で適切なスピロ誘導体とカップリ ングすることができる。 図式１０に示すように、スピロ（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ キノリン−４，４’−ピペリジン）及びスピロ（１−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−４，４’−ピペリジン）を製造することができる。 図示するスピロ（２−オキソインダン−３，４−ピペリジン）（Ｃｌａｒｅｍｏ ｎ，Ｄ．Ａ．等、ヨーロッパ特許出願公開第０ ４３１ ９４３号、Ｅｖａｎｓ ，Ｂ．Ｅ．等、米国特許第５，０９１，３８７号、Ｄａｖｉｓ，Ｌ．等、米国特 許第４，４２０，４８５号 （いずれも参考として本明細書に組み入れる）、及び Ｐａｒｈａｍ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，４１，２６２８（１９７６）に記載）を出発材料として、酸（例えばトリフル オロ酢酸）で処理してピペリジンの窒素を脱保護し、次いでトリフルオロアセト アミドとして保護し、生成物を硫酸の存在下でヒドラゾ酸に暴露する。この混合 物を加熱すると、シュミット転位を起こして、テトラヒドロキノリン誘導体及び テトラヒドロイソキノリン誘導体の両方が得られる。次いで、これらのスピロ化 合物を分離し、前述の方法により官能性化アルデヒドにカップリングすることが できる。 図式１１に示す手順により、エーテル置換基を含むニューロキニンアンタゴニ ストを製造することもできる。即ち、前述のアリル酸を例えば水素化リチウムア ルミニウムで対応するアルコールに還元することができる。このアルコールをウ イリアムソンエーテル合成し、強塩基（例えば水素化ナトリウム又はナトリウム ヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化し、次いでベンジルハライド（例えば 臭化ベンジル）と反応させてアルキル化することができる。生成 物を、前述の酸化性開裂工程で処理して、アルデヒドを得ることができる。次い で、これを還元性アミノ化条件下でスピロ環とカップリングするか又は対応する アルコールに還元して臭化物に変換することができる。次いで、臭化物を使用し て、前述の条件下でスピロ環をアルキル化することができる。 従って、他の態様では、本発明は前述の式Ｉ： で表される化合物の製造方法を包含し、該方法は、 （ａ）任意にトリアルキルアミンのような適切な塩基の存在下で、アセトニトリ ル又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒中の式Ａ： の化合物を、式Ｒ₁−Ｘ₁（式中、Ｘ₁はブロモ、クロロ、トシル又はメレルのよ うな離脱基である）の化合物と反応させるか、 （ｂ）シアノホウ水素化ナトリウム又は水素及びパラジウ ム−炭触媒のような還元剤の存在下で、メタノール又はエタノールのような第２ の適切な溶媒中の式Ａの化合物を式Ｒ−ＣＨ（Ｏ）（式中、Ｒ−ＣＨ₂は先に定 義したＲ₁である）の化合物と反応させるか、又は （ｃ）トリアルキルアミンのような適切な塩基の存在下で、塩化メチレンのよう なハロ炭素溶媒中の式Ａの化合物を式Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｘ₂（式中、Ｘ₂はブロモ又は クロロのような適切な離脱基である）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得る 工程からなる。 実施例１ ３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）メチルアミノ）ブタナール １０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４− メチルアミノ−１−ペンテンの１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を氷浴中で冷却し、 ５．８ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）及び９ｇ（４１ｍ ｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。５分後に冷却浴を除去し 、撹拌を１時間継続した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水、１．２Ｎ Ｈ Ｃｌ、 飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄した。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃 縮すると、１４．５８ｇの残留油が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６０ ＆２．７０（２ｓ，３Ｈ），２．８−３．６（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．９−７．４（ｍ，３Ｈ）。 残留物を８０ｍＬのアセトン、４０ｍＬのｔ−ブタノール及び４０ｍＬの水に 溶解した。この溶液に、１ｍＬの四酸化オスミウム（４％水溶液）及び５．１５ ｇ（４４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。２６時間 撹拌した後に、約５ｇのＮａ₂ＳＯ₃で反応を停止させ、最初の容量の２５％まで 濃縮した。残留物を水と１：１のエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）／酢酸エチル（ＥｔＯＡ ｃ）との間に分配させた。層分離し、水性層をＥｔ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃで抽出した 。各有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で濾過して脱水した。濾液を濃 縮して、未精製ジオールを得た。 １２０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び４０ｍＬの水中のジオール溶 液を９．４２ｇ（４４ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理した。２時間撹 拌した後に、反応物をＥｔ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し た。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾液を濃縮した。残留物を、３０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを用いるｐｒｅｐＬＣで精製すると、１１．７４ｇ（３工程の収 率：８３％）の表題化合物が濃厚油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．６９＆２．７５（２ｓ，３Ｈ ），２．６−３．６５（ｍ，５Ｈ），６．９５−７．４（ｍ，３Ｈ），９．６７ （ｓ，１Ｈ）。 実施例２ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキ シカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） ０．７６ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） −４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）メチルアミノ）ブタナール（実施例１）の４ｍＬのメタノール溶液に、０ ．６０８ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）塩酸塩及び０．６ｇの粉末４Åモレキュラーシーブを加えた 。１５分後、０．５５４ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ₃の８ｍＬのＴＨ Ｆ溶液を滴下した。ある程度のガス発生が観察された。２時間後にＴＬＣにより 反応が完全であれば、混合物をセライトパッドで濾過し、反応フラスコとパッド をメタノールで濯いだ。濾液を約５ｍｌに濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃と Ｅｔ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−トリエチルアミン を４９：４９：２→７４：２４：２の勾配で用いるフラッシュカラムのクロマト グラフィーで残留物を精製すると、０．９４ｇ（７２％）の表題化合物が泡状体 として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６−３．６（ｍ，１５Ｈ）， ２．６１＆２．７２（２ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３． ７４（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．４（ｍ，７Ｈ）。 実施例３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メ チルアミノ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン −３，４’−ピペリジン） 冷トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，４ｍＬ）及び０．２ｍＬのアニソールを０．９ ４ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−１− メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）に添加し、全 ての泡が消失するまでこの混合物を氷浴中で撹拌した。得られた溶液を室温で３ ０分間撹拌した後に、真空濃縮した。残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨとＣＨ₂Ｃｌ₂ との間に分配させ、層分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水 し、濃縮して、０． ７ｇの泡状体を得た。これを精製せずに次の工程で使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．７−２．７（ｍ，１０Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９−３．４（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）， ６．８−７．４（ｍ，７Ｈ）。工程Ｂ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） １滴のＤＭＦを含んだ、０．１２ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル 安息香酸の２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、８５ｕｌの塩化オキサリルで処理した。 （ガス発生に注意。）２０分後、この溶液を真空濃縮し、残留物を、工程Ａで得 た１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミ ノ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ０．１４ｍＬ（１ｍｍ ｏｌ）を含む２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂と混合した。１時間後、反応混合物をＣＨ₂Ｃ ｌ₂で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水及びブラインで洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を Ｎａ₂ＣＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を２％Ｅｔ₃Ｎ／ＥｔＯＡｃを 用いるｐｒｅｐＴＬＣで精製すると、０．２３８ｇ（収率９３％）の表題化合物 が泡状体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．４（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）， ２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），６．６−７．５（ｍ， １０Ｈ）。 工程Ｂで３，５−ジメチルベンゾイルクロライドを必要な酸塩化物に代えて、 以下の化合物を製造した。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ベンゾ イル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン) 質量スペクトル（ＦＡＢ）６０２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６００（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ）） ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン ） 質量スペクトル（ＦＡＢ）７３８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），７３６（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−メ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジン）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．４（ｍ，１０Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）， ２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），６．７５−７．５（ｍ ，１１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）６１６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６１４（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジン）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．４（ｍ，１０Ｈ），２．６−３．９（ｍ，１ ０Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），６．７５−７．５（ｍ，１１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）６３５（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６３３（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ト リフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６６９（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６６７（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．４（ｍ，１０Ｈ），２．６−３．９（ｍ，１ ０Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），６．７５−７．５（ｍ，１０Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）６７１（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６６９（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ト リフルオロメチルフェニルアセチル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６８４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６８２（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−イ ソプロピルオキシフェニルアセチル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−ベンゼン スルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８−２．３（ｍ，７Ｈ），２ ．６２（ｓ，３Ｈ），２．７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．７（ ｍ，１２Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）６３７（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６３５（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 更に、前述の工程Ｂに記載した条件下で適切な酸塩化物を使用して以下の化合 物を製造した。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジフルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６３８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６３６（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−フ ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル） −１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６８８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６８６（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（１−ナ フトイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）ｄ。 質量スペクトル（ＦＡＢ）（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体 ）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（２−ク ロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチルスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル：２００，２０２，２２８，２３０，２７９，３０８，３１０， ４９４，４９６，６７０，６７２（クラスター）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（Ｎ−（３−ク ロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））−４−ブチル）−１−メチルスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル：２００，２０２，２２８，２３０，２７９，３０８，３１０， ４９４，４９６，６７０，６７２（クラスター）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−ク ロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチルスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル：２００，２２８，２３０，２７９，４９４，４９６，６６９（ クラスター）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチルスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル：２２８，２３０，２７９，４９４，４９６，７０３．７０５（ クラスター）。 実施例４ １−ベンジルオキシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジニウ ム）塩酸塩 ９９ｇ（４８９ｍｍｏｌ）の１’−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）（Ｏｎｇ，Ｈ．Ｈ．等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６， ９８１−９８６に従って製造）の１ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び８２ｍＬ（５３９ｍｍｏ ｌ）のＥｔ₃Ｎ溶液を氷浴中で０〜５℃に冷却し、 反応温度を１０℃未満に維持しながら、７７ｍＬ（５３９ｍｍｏｌ）のベンジル クロロホルメートを３０分かけて添加した。２時間撹拌した後、反応が不完全な ため１９ｍＬ（１３６ｍｍｏｌ）のＥｔ₃Ｎ及び１５ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）の ベンジルクロロホルメートを添加して、２時間撹拌した。この時点で更に１９ｍ Ｌ（１３６ｍｍｏｌ）のＥｔ₃Ｎと１５ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ）のベンジルクロ ロホルメートを添加した。１時間後、ＴＬＣが完全な反応を示すと、溶液を真空 濃縮し、残留物をエーテルと飽和ＮａＨＣＯ₃との間に分配させた。層を分離し 、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾液 を濃縮し、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いる２ｋｇのシリカゲルのクロマ トグラフィーで残留物を精製すると、１１７ｇ（７１％）の１−ベンジルオキシ カルボニル−１’−メチルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）が黄色 油状物として得られた。 黄色油状物を８００ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、温度を１０℃未 満に維持しながら５０ｍＬ（４６３ｍｍｏｌ）の１−クロロエチルクロロホルメ ートと共に氷浴中で冷却した。得られた溶液を還流加熱した。反応温度 が７０〜７５℃に達すると、ガス発生が確認された。１時間後、溶液を冷却し、 約２５０ｍＬに真空濃縮し、７００ｍＬのメタノールを添加した。この混合物を １．５時間還流し、ガス発生を観察した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮して 湿潤固体を得た。この固体を冷メタノールでスラリー化し、固体を濾過し、冷メ タノールで洗浄し、脱水した。濾液及び洗液を合わせ、濃縮して褐色泡状体を得 た。褐色泡状体及び濾過した固体をＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させ、２．５Ｎ ＮａＯＨ で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を脱水した。ＣＨ₂Ｃｌ₂、メタノール、ＮＨ₄ＯＨの 勾配を９４：５：１→８９：１０：１とする２ｋｇのシリカゲルのクロマトグラ フィーで残留物を精製して、９１．３ｇの遊離塩基を褐色油状物として単離した 。メタノール（約１０ｍＬ）を添加して、この油状物を１ＬのＥｔＯＡｃに溶解 し、ＨＣｌガスを溶液に通した。酸性溶液を１０分間撹拌した後に、濃縮して泡 状体とした。泡状体をエーテルで摩砕し、固体を濾過し、別のエーテルで洗浄し 、脱水すると、９１．５ｇ（７３％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた 。 実施例５ ３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール 実施例１に記載の手順を用い、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを３，５−ジメ チルベンゾイルクロライドに代えて表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６−３．９（ｍ，８Ｈ），６ ．５−７．５（ｍ，６Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）。 実施例６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ベンジルオキシカル ボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例２の手順に従って、３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（実施例５） 及び１−ベンジルオキシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジ ニウム）塩酸塩（実施例４）から表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．３５（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ） ，２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），５．２３ ＆ ５．３（２ｓ，２Ｈ），６． ６−７．６（ｍ，１５Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）６８６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６８４（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（インドリン−３ ，４’−ピペリジン） １０ｍＬのエタノール及び０．８ｍＬの酢酸（ＨＯＡｃ）中の１．２３ｇ（１ ．８ｍｍｏｌ）の１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４ −（（３，５−ジメチルベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−１−ベンジル オキシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（実施例６） 溶液に、０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。得られた混合物をＰａｒｒ装 置で２０時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。合 わせた濾液を真空濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を希 （約０．５Ｎ）ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で濾過して脱水した 。濾液を濃縮すると、１．０３ｇ（定量）の表題化合物が泡状体として得られた 。これを精製せずに次の反応で使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．６−２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ） ，２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），６．５−７．５（ｍ，１０Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）５５２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），５５０（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） 塩化アセチル（１６ｕＬ）を、３０ｍＬのピリジンを含む４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の０．１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルア ミノ））ブチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（実施例７） 溶液に添加した。２時間撹拌した後に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ₃、水、ブラインで洗浄し、脱水した。濾液を濃縮した後の残留物を 、５％Ｅｔ₃Ｎ／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるｐｒｅｐＴＬＣで精製すると 、９０ｍｇ（８４％）の表題化合物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅広になったため ｐｐｍ範囲を示す）δ１．５５−２．５（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ） ，２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ），６．６−７．５（ｍ ，９Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）５９４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），５９２（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 前記手順で塩化アセチルを適切なアシル化剤に代えて、以下の類似体を製造し た。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−プロピオニル−スピ ロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６０８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６０６（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ホルミル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）５８０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），５７８（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｔ−ブチルカルボニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６３６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６３４（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチルアミノカルボ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６０９（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃ ｌ同位体），６０７（Ｍ＋Ｈ，³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−エトキシカルボニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６２４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６２２（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−エタンスルホニル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６４３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６４１（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｉ−プロパンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）６５７（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６５５（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 前述の条件下で更に以下の化合物を製造することができ る： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−フ ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル） −１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）（ＣＩ）６５２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６５０（³⁵ Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体）。 代替方法（方法Ｂ）を以下に示す： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） １−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 氷浴中で冷却して温度を０〜５℃に維持しながら、３３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂及び ３．２ｍＬ（２３．２ｍｍｏｌ）のＥｔ₃Ｎ中の５．３５ｇ（１６．６ｍｍｏｌ ）の１’−ベンジルオキシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）溶液に塩化アセチル（１．４ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０ 分後、冷浴を除去し、反応 物を３０分間撹拌した。撹拌終了後、ＴＬＣが完全な反応を示した。溶液をＣＨ₂ Ｃｌ₂で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾液を濃縮し て濃厚油状物とし、この油状物を４０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。酢酸（３ｍＬ ）及び０．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを前記溶液に添加し、得られた混合物をＰａｒ ｒ装置で３時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液 を濃縮した。残留物番ＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間に分配させ、水性層が塩基性になる までこの混合物に２Ｎ ＮａＯＨを添加した。層を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾液を 濃縮すると、次の反応で使用するのに十分な純度の表題化合物２．９３ｇ（７７ ％）が得られた。１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） ０．２８４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブタ ナール（実 施例５）の２ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、０．１６６ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）と、０．５ｇの粉末状 ４Åモレキュラーシーブと、１０滴（約０．１ｍＬ）の酢酸とを加えた。混合物 を１．５時間撹拌した後に、０．１８９ｇ（３ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ₃の３ ｍＬのＴＨＦ溶液を添加した。ガス発生が幾らか観察された。３０分後にＴＬＣ により反応が完全であれば、混合物をセライトパッドで濾過し、反応フラスコと パッドをＭｅＯＨで濯いだ。濾液を約３ｍＬに濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希 釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を水、ブラキンで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾液 を濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで２％Ｅｔ₃Ｎ−ＥｔＯＡｃ、最 後に９３：５：２のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ₃Ｎを用いるフラッシュカラム のクロマトグラフィーで残留物を処理して、０．３１７ｇ（７４％）の表題化合 物を白色泡状体として単離した。 実施例９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（３，５−ジメ チルベンゾイル（メチルアミノ））ブチル）−１’−メチル−１−メタンスルホ ニル−スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジニウム）ヨージド ５滴のＭｅＯＨ中の５３ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の１’−（３−（（Ｓ） −（３，４−ジクロロフェニル））−４−（３，５−ジメチルベンゾイル（メチ ルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピベリジン）溶液を、１ｍＬのエーテルで希釈し、０．５ｍＬのヨウ化メチル を添加した。反応混合物を一晩撹拌すると、固体が生成した。黄色がかった固体 が沈降し、上清を除去した。固体をエーテルで洗浄し、脱水すると、５１ｍｇ（ ７８％）の表題化合物が得られた。 実施例１０ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ又はＳ） −（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程１： Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−ペンテンアミド ３０６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） −４−ペンテン酸（Ｈａｌｅ，Ｊ．Ｊ．；Ｆｉｎｋｅ，Ｐ．Ｅ．；ＭａｃＣｏｓ ｓ，Ｍ．Ｂｉ ｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ １９９３，３，３１９−３２２の手順で製造）及び２０２ｍｇ（１．５０ ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の１０ｍＬの塩化メチレ ン混合物を０℃に冷却し、２８７ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで処理した。冷却浴を除去し、 ４５分後に、３６６ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル アミン塩酸塩及び５２２μｌ（３．７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの１０ｍ Ｌの塩化メチレン溶液をカニューレで添加した。次いで、この混合物を２２℃で ４時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水で反応停止させ、８ｍＬの塩化メチレンで希 釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 し、真空濃縮した。１：９ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる ７５ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、３１９ｍｇ（８９％） の表題化合物を透明油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．４０ （ペンテット（pentet），１Ｈ），２．７５（ペンテット，１Ｈ），３．１３（ ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．９ ６−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，５ ０％），２８８（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，１００％）。工程２ ： ３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキセン−２−オ ン ３１９ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（Ｓ）− （３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテンアミド（前記工程１）の１０ｍＬ の乾燥テトラヒドロフラン溶液を−７０℃に冷却し、１．０ｍＬ（１．４０ｍｍ ｏｌ）のメチルリチウムで処理し、−７０℃〜−４０℃で撹拌した。３時間後、 反応を５ｍＬの水で停止させ、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、 有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出 した。合わせた有機層を１０ｍＬの飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃 縮した。１：３ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる４４ｇのシ リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、２５０ｍｇ（９３％）の表題化合 物を透明油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ ペンテット，１Ｈ），２．７２（ペンテット，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ）， ４．９５−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．６５（ｍ，１Ｈ），７．０３ （ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，３ ０％），２４３（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，５０％），１５５（６０％） ，１１９（１００％）。工程３ ： Ｎ−メチル−３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキ セン−２−（ＲＳ）−アミン １０２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−５−ヘキセン−２−オン（前記 工程２）、１７０ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩及び２３４μ ｌ（１．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの４．０ｍＬのメタノール混合物を 、１６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のシアノホウ水素化ナトリウムで処理し、２２ ℃で２０時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、 得られた乳白色混合物を５．０ｍＬの酢酸エチル及び５．０ｍＬの水で希釈した 。層分離し、有機層を水（３×５ｍＬ）で洗浄した。水性層を１０ｍＬの酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。１０：１ｖ／ｖのエ ーテル／ヘキサンを溶離剤として用いる４２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマ トグラフィーにより、Ｒｆの高い異性体（異性体Ａ）６４ｍｇ及びＲｆの低い異 性体（異性体Ｂ）２２ｍｇが共に黄色油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；異性体Ａ：δ１．０４（ｄ，３Ｈ） ，２．２９−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，３Ｈ），４．８ ６−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．５６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ， １Ｈ）；異性体Ｂ：δ０．８６（ｄ，３Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，４Ｈ） ，２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），４．８ ８−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．６１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（異性体Ａ）（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃ ｌ同位体，７０％），２５８（Ｍ＋Ｈ，³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，１００％）。工程４ ： Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｓ）−（３，４− ジクロロフェニル）−５−ヘキセン−２−（ＲＳ）−アミン １．１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル）−５−ヘキセン−２−（Ｒ又はＳ）−アミン（前記工程３の異性体 Ｂ）の１０ｍＬの乾燥塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、６９０μｌ（５．０ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチル ジカーボネートで処理した。冷却浴を除去し、反応物を２２℃で２０時間撹拌し た。１０ｍＬの水で反応を停止させ、２５ｍＬの塩化メチレンで 希釈した。層分離し、水性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過 し、真空濃縮した。１：３ｖ／ｖの酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる ７２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、１．４ｇ（９５％ ）の表題化合物が黄色油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１．２４−５．７０（２２Ｈ），６．８８−７． ４０（３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，３ ０％），３０２（１００％）。工程５ ： Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｓ）−（３，４− ジクロロフェニル）−４−（ＲＳ）−アミノペンタナール １．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３ −（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキセン−２−（ＲＳ）−アミ ン（前記工程４）の２０ｍＬの２：１：１ｖ／ｖ／ｖアセトン／ｔ−ブ タノール／水の溶液を、３０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の四酸化オスミウムで処 理した。５分後、６９１ｍｇ（５．９０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ− オキシドを添加し、得られた混合物を２２℃で４時間撹拌した。反応を４９１ｍ ｇの重亜硫酸ナトリウムで停止させ、元の容量の２５％まで真空濃縮した。残留 物を２０ｍＬの塩化メチレンと１０ｍＬの水との間に分配させ、層分離した。水 性層を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ トリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。 未精製ジオールの２４ｍＬの３：１ｖ／ｖテトラヒドロフラン／水の溶液を、 １．１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムで処理し、２２℃で２０時 間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのエチルエーテルと１０ｍＬの水との間に分 配させ、層分離した。有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。４：１ｖ／ｖのエチルエーテル／ヘキサン を溶離剤として用いる６８ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ り、Ｒｆの高い異性体（異性体Ａ）３７２ｍｇ及びＲｆの低い異性体（異性体Ｂ ）８７９ｍｇが共に 黄色油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）異性体Ｂ：δ１．１９−１．３４（ｍ ，１３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），２．６８−２．８１（ｍ，２ Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），６ ．９８−７．３２（ｍ，３Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ）。 質量スペクトル（異性体Ｂ）（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃ ｌ同位体，２０％），２４２（１００％）。工程６ ： １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ Ｒ又はＳ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ペンチ ル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジン） ２１７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル −３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ＲＳ）−アミノペンタナ ール（前記工程５）及び２６２ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の１−メタンスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 塩酸塩の１３ｍＬのメタノール混合物を、１１５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のシ アノホウ水素化ナトリウムで処理し、２２℃で２０時間撹拌した。飽和重炭酸ナ トリウム溶液（１．０ｍＬ）を添加し、得られた乳白色混合物を元の容量の５０ ％まで濃縮した。残留物を２５ｍＬの酢酸エチルと１５ｍＬの水との間に分配さ せ、層分離した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２０ｍＬの 酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。５：９５ｖ／ｖのメタノール／ 塩化メチレンを溶離剤として用いる４２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィーにより、３２９ｍｇ（８９％）の表題化合物を白色泡状体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１．２０−２．９０（３１Ｈ），３．７４（ｓ， ３Ｈ，Ｎ−ＳＯ₂ＣＨ₃），７．０５−７．４１（ｍ，８Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，７ ０％），６１０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，１００％）。工程７ ： １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ Ｒ又はＳ）−（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ３２９ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ又はＳ）−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミ ノ））ペンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）（前記工程６）の８．０ｍＬの乾燥塩化メチレン溶液（０℃）に、１ １７μｌ（１．１ｍｍｏｌ）のアニソール及び２．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を 添加した。冷却浴を除去し、反応物を２２℃で２０分間撹拌した。反応物を真空 濃縮した。残留物を１０ｍＬの塩化メチレンと５．０ｍＬの水との間に分配させ た。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱 水し、濾過し、真空濃縮した。５：９５：０．５ｖ／ｖ／ｖのメタノール／塩化 メチレン／水酸化アンモニウムを溶離剤として用いる４２ｇのシリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィーにより、２２１ｍｇ（８０％）の表題化合物を透明油 状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），１．６２−２．８５（ｍ，１７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃） ，７．０３−７．３７（ｍ，７Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，７ ０％），５１０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，１００％）。工程８ ： １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ Ｒ又はＳ）−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル ）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン） 実施例３の工程（Ｂ）と同じ手順を用い、３，５−ジメチルベンゾイルクロラ イドをｍ−トルオイルクロライドに代えて、１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（メチルアミノ）ペンチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（前記工程７）か ら表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１． ４２（δ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６０−２．３０（１６Ｈ），２．５４ （ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ₃），２．８７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃），３．７４（ｓ ，３Ｈ，Ｎ−ＳＯ₂ＣＨ₃），７．０５−７．７９（ｍ，１１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，７ ０％），６２８（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，１００％）。 実施例１１ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ又はＳ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ））ペン チル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例３の工程（Ｂ）と同じ手順を用い、３，５−ジメチルベンゾイルクロラ イドを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドに代えて、１ ’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（メチ ルアミノ）ペンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピペリジン）（前記実施例１、工程７）から表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１．３８−３．００（２２Ｈ），３．７４（ｓ， ３Ｈ，Ｎ−ＳＯ₂ＣＨ₃），６．４０−７．４１（ｍ，１０Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ７５２（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，４ ０％），７５０（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，６０％），２４１（１００％ ）。 実施例１２ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例３の工程（Ｂ）と同じ手順を用い、１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（メチルアミノ）ペンチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（前記実施例１、 工程７）から表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１．３７−２．８６（２８Ｈ），３．７４（ｓ， ３Ｈ，Ｎ−Ｓ Ｏ₂ＣＨ₃），６．２４−７．４１（ｍ，１０Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６４２（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，７ ０％），６４４（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，１００％）。 実施例１３ （１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例３の工程（Ｂ）と同じ手順を用い、３，５−ジメチルベンゾイルクロラ イドを３，５−ジクロロベンゾイルクロライドに代えて、１’−（３−（Ｓ）− （３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（メチルアミノ）ペンチル ）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（前 記実施例１、工程７）から表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体であり、ラインが幅 広になったため範囲を示す）δ１．３８−２．９３（２２Ｈ），３．７３（ｓ， ３Ｈ，Ｎ−ＳＯ₂ＣＨ₃），６．５３−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６８４（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，７ ０％），６８６（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，１００％）。 実施例１４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ブ ロモ−５−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： ３−ブロモ−５−メチル安息香酸 ２２ｍＬのＭｅＣＮ及び５０ｍＬの水中の０．３８ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の ３−ブロモ−５−メチルベンジルブロマイド（３，５−ジメチルブロモベンゼン をＮＢＳ臭素化して製造）溶液に、７．８ｍＬ（２８．８ｍｍｏｌ）の水性次亜 塩素酸ナトリウム（１３％活性Ｃｌ）を添加した。この混合物を超音波洗浄浴で １４時間放置した。反応物をＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した 。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾液を濃縮し、残留 物、即ち所望の酸とアルデヒドとの混合物を３ｍＬのアセトンに溶解した。橙色 が残存するまでこの溶液を６Ｎジョーンズ試薬で処理した。２０分間撹拌 した後に、数滴のｉ−ＰｒＯＨを添加して過剰試薬を破壊した。溶液を水で希釈 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層をブラインで洗浄し、脱水し、濾液を 濃縮した。０．５：３０：６９．５のＨＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いる ｐｒｅｐＴＬＣで残留物を精製して、０．１４ｇ（４５％）の３−ブロモ−５− メチル安息香酸を単離した。工程Ｂ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−ブロモ−５−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル ）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン） 実施例３の工程（Ｂ）の手順によるアシル化反応で３−ブロモ−５−メチル安 息香酸を用いて、表題化合物を得た。 質量スペクトル（ＣＩ）６９６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６９４（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例１５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５− ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル−１−（２−アミノアセチル） −スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジン） ６５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のカルボベンジルオキシグリシンの３ｍＬのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂溶液を、８２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメ チルアミノプロピル）カルボジイミド、５６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール及び４２ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモ ルホリンで処理した。１０分後、１２３ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１’−（３ −（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）（実施例７）を添加し、反応物を２時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃ ｌ₂で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して０．１８４ｇの残留物 を得た。１０滴のＨＯＡｃ中の残留物を３ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、この溶液を Ｐａｒｒ装置で１６時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾 液を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、濃縮した。３０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯ Ａｃを用いるｐｒｅｐＴＬＣで残留物を精製すると、８０ｍｇ（５９％）の表題 化合物が得られた。 質量スペクトル（ＣＩ）６５１（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６４９（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例１６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル−スピロ（イ ンドール−２−オン−３，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： １，１’−ジメチル−スピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピ ペリジン） 氷浴中で冷却しながら、０．１ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−オ キソ−インドールの２ｍＬのＴＨＦ溶液を、十分に撹拌した０．１４ｇ（３．４ ｍｍｏｌ）のＮａＨの２ｍＬのＴＨＦ懸濁液に添加した。ガス発生が停止した後 に、冷浴を除去し、混合物を５０℃の浴で更に１５分間加熱した。反応物を室温 に冷却し、０．６８ｍＬのＤＭＳＯを添加すると、更にガス発生が観察された。 １０分間撹拌した後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、０．１４４ｇのメクロレ タミン塩酸塩を添加した。この混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。翌朝、水で 反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、８９：１０：１のＥｔＯ Ａｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ₃Ｎを用いるｐｒｅｐＴＬＣで残留物を精製すると、２５ ｍｇ（１５％）の表題化合物が得られた。工程Ｂ ： １−メチル−スピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリジン ） ２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１，１’−ジメチル−スピロ（インドール− ２−オン−３，４’−ピペリジン）（前記工程Ａ）の１ｍＬの乾燥ジクロロエタ ン溶液を、乾燥Ｎ₂雰囲気下で、０．０２３ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）の１−ク ロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥＣｌ）で処理した。室温で３０分後、溶液 を５０℃の浴で３０分間維持した。反応混合物を室温に冷却し、２ｍＬのＭｅＯ Ｈを添加し、６０℃に再加熱した。３０分後、溶液を冷却し、真空濃縮した。残 留物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させ、１Ｎ ＮａＯＨを添加して水性相をｐ Ｈ９に調整した。層分離し、合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、脱水 した。濾液を濃縮すると、３４ｍｇの残留物が得られた。これは所望の化合物と 出発材料との混合物であったが、次の反応で使用するには十分の純度であった。工程Ｃ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メチル−スピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリジン） 実施例８の方法Ｂの手順に従って、４９ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の３−（（ Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾ イル）メチルアミノ）ブタナール（実施例５）を、３４ｍｇの不純な１−メチル −スピロ（インドール−２−オン−３，４’−ピペリジン）（工程Ｂ）と反応さ せ、ｐｒｅｐＴＬＣで精製すると、３２ｍｇの表題化合物が得られた。 質量スペクトル（ＣＩ）５８０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），５７８（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例１７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル−スピロ（イ ソインドール−１−オン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６２２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体）， ６２０（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体）。 実施例１８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２−オキソ−テ トラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： １’−トリフルオロアセチル−スピロ（１−インダノン−３，４’− ピペリジン） 冷トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）及び０．６ｍＬのアニソールを、２ｇ（６． ６ｍｍｏｌ）の１’−ｔ−ブトキシカルボニル−スピロ（１−インダノン−３， ４’−ピペリジン）に添加し、得られた溶液を氷浴中で１時間撹拌した。反応混 合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と０．５Ｎ ＮａＯＨと中間に分配させ た。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮した。橙色の残留油 状物を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、１．９２ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）のＥ ｔ₃Ｎ、１ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物及び３個のＤＭＡ Ｐ結晶を添加した。４時間撹拌した後に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水 、ブラインで洗浄し、脱水した。溶液を濾過し、濾液を 濃縮すると、所望の生成物２．０ｇ（定量）が固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．０５（ ｍ，２Ｈ），２．６７（ＡＢｑ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝ １４及び２Ｈｚ），７．５−７．８（ｍ，４Ｈ）。工程Ｂ ： １’−トリフルオロアセチル−スピロ（２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）及び１’−トリフ ルオロアセチル−スピロ（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロイソキノリン−４，４’−ピペリジン） 温度を０〜５℃に維持（注意！）しながら、１．２ｍＬの水及び６．６ｍＬの ＣＨＣｌ₃中の１．０９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム混合物に、 ０．４６ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄（３６Ｎ）を添加した。１０分後に、冷浴を除去し、 反応物を３時間撹拌した。撹拌終了後、ＣＨＣｌ₃層が水性層から分離した。Ｈ Ｎ₃を含むＣＨＣｌ₃層を脱 水し、２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の１’−トリフルオロアセチル−スピロ（１−イ ンダノン−３，４’−ピペリジン）（工程Ａ）の７ｍＬのＣＨＣｌ₃溶液に濾液 を添加した。濃Ｈ₂ＳＯ₄（１．８ｍＬ）をこの溶液に添加し、反応物を３０分間 熟成させた。この混合物を４５℃の浴で４５分間加熱し、次いで室温で１６時間 撹拌した。翌朝、反応混合物を氷に注入し、層分離した。水性層を水性ＮａＯＨ で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し 、濃縮した。５０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて残留物をクロマトグ ラフィーにかけて、０．３４ｇ（１６％）の１’−トリフルオロアセチル−スピ ロ（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジ ン）及び０．１３ｇの１’−トリフルオロアセチル−スピロ（１−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４，４’−ピペリジン）を単離した。 更には、出発材料のインダノン０．７２ｇ（３６％）を回収した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）異性体Ａ：δ１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ， ２Ｈ），２．７５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１６（ｔ，１Ｈ），３ ．４６（ｔ， １Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），６．８−７．３（ｍ，４ Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；異性体Ｂ：δ１．９−２．１（ｍ，４Ｈ） ，３．０９（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ＡＢｑ，２Ｈ）， ３．９４（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．３−７．６（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）。工程Ｃ ： スピロ（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４， ４’−ピペリジン） ０．３ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の１’−トリフルオロアセチル−スピロ（２− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）（工 程Ｂ）の４ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、１ｍＬの水中の０．１６ｇ（２．９ｍｍｏｌ ）のＫＯＨを添加した。反応物を１６時間撹拌した後にこの溶液を濃縮し、残留 物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮すると、０．１６ｇ（７６％）の表題化合物が白色固体 として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６−２．０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ ），２．９５（ｍ，４Ｈ），６．７ −７．４（ｍ，４Ｈ），８．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。工程Ｄ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−ス ピロ（２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン） ３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（３，５−ジメチル ベンゾイル）メチルアミノ）ブタナール（実施例５）を、実施例８の方法Ｂの手 順に従って工程Ｃで得られたスピロ（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロキノリン−４，４’−ピペリジン）で還元的アミノ化して表題化合物を得た。 質量スペクトル（ＣＩ）５８０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），５７８（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例１９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル−スピロ（２ −オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： １−メチル−スピロ（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ ノリン−４，４’−ピペリジン） ０．１５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の１’−トリフルオロアセチル−スピロ（２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）（ 実施例１８、工程Ｂ）の１．７ｍＬのＤＭＦ溶液に、１９ｍｇ（０．７７ｍｍｏ ｌ）の９５％ＮａＨを０℃で添加した。１５分後、０．０６３ｍＬ（１ｍｍｏｌ ）のヨウ化メチルを添加し、反応物を室温に暖めた。１６時間撹拌した後、反応 は不完全であり、更に０．０１５ｍＬのヨウ化メチルを添加して、溶液を４５℃ の浴中で加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に 分配させた。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し、濾液を濃縮した。３３ ％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるｐｒｅｐＴＬＣで残留物 を精製して、１−メチル−１’−トリフルオロアセチル−スピロ（２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）を得た。この トリフルオロアセトアミドを実施例５５の工程Ｃに記載のように加水分解すると 、７１ｍｇ（６４％）の表題化合物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．６１（ｄ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２ ．７４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），７．０− ７．４（ｍ，４Ｈ）。工程Ｂ ： １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メチル−スピロ（２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’− ピペリジン） 工程Ａのアミンを、実施例１８の工程Ｄに記載の３−（（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル））−４−（（３，５−ジクロロベンゾイル）メチルアミノ）ブ タナールと反応させて、表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）６３６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体），６３４（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体）。 実施例２０ ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ビ ストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン 工程Ａ ： ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビス トリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタノール １．６７ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の３−（（Ｓ）−（４−フルオロフェニル） −４−（Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ ））ブタナール（Ｊ．Ｈａｌｅ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，３１９−３２２に 記載のように４−フルオロフェニル酢酸から製造）の１６ｍＬの無水エタノール 溶液（０℃）を、１７２ｍｇ（４．５５ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムで処 理した。室温で１時間撹拌した後に、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌで停止させ、酢酸エ チルで２度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させて、１．５９ｇの残留油状物を得た。シリカゲルフラッシュカラム （酢酸エチル：ヘキサンが３０ ：７０、次いで５０：５０）で精製すると、１．２１ｇ（７２％）の表題化合物 が粘性油状物として得られた。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝４３８。工程Ｂ ： ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１−（Ｎ−（ ３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン １．１９ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）− ４−（Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタ ノールの２０ｍＬのアセトニトリル溶液に、１．４９ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の 二臭化トリフェニルホスフィンを添加した。１．５時間後、反応物を酢酸エチル と水との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 濃縮すると、２．３３ｇの未精製白色固体が得られた。シリカゲルフラッシュカ ラム（酢酸エチル：ヘキサンが３０：７０）で精製すると、所望の臭化物９４４ ｍｇ（６９％）が粘性油状物として得られた。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝５００，５０２（^79,81Ｂｒ同位体）。 実施例２１ １’−（３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビスト リフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例２０の工程Ｂで製造した臭化物４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）及び０． ２１ｕｌ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む０ ．５ｍＬのアセトニトリルに、３７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１−アセチル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）を添加した。残留混合物をきつく 蓋をしたバイアル中にて、５０℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ、１０００ μシリカゲルｐｒｅｐプレート（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミンが ９３：５：２）で残留物を精製すると、４６．６ｍｇ（９０％）の表題化合物が 白色泡状体として得られた。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６５０。 実施例２０に記載のように対応するフェニル酢酸から製造した必要な臭化物と 、必要な１−置換−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）を出発材料と して、実施例２１の方法で実施例２２〜２６の化合物を製造した。 実施例２２ １’−（３−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６６６，６６８（^35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２３ １’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６６６，６６８（^35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２４ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５− ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６６８。 実施例２５ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（Ｎ−（３ ，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１− メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝７１２。 実施例２６ １’−（３−（ＲＳ）−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５− ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝７３６，７３８（^35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２７ １’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−（３，５−ビ ストリフルオロメチルベンゾイル） メチルアミノ）ブタン及びスピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４ ’−ピペリジン）塩酸塩から実施例２１の方法で表題化合物を製造した。但し、 ３当量のジイソプロピルエチルアミンを使用した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６４１，６４３（^35,37Ｃｌ−同位体） 。 実施例２８ １’−（３−（ＲＳ）−（４−ピリジル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリフル オロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン） （Ｊ．Ｈａｌｅ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，３１９−３２２に記載する方法 で４−ピリジル酢酸から製造した）３−（Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｎ− （３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタナールを出 発材料として、実施例２に記載の還元的アミノ化により表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６３３。 実施例２９ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ジ メチルベンゾイル）（エチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程Ａ ： ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ −３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ）ブタン （Ｊ．Ｈａｌｅ等が（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，３１９−３２２に）記載する 方法で、中間体アミド生成のためにメチルアミンよりもむしろエチルアミンを用 いて、３，４−ジクロロフェニル酢酸から製造した）３−（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）エチルアミノ） ブタナールを出発材料とし、実施例２０の工程Ａ及びＢの方法で表題化合物を製 造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＝４５４，４５６（^79,81Ｂｒ同位体）。工程Ｂ ： １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ ３，５−ジメチルベンゾイル）（エチルアミノ））ブチル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） −ピペリジン） 工程Ａで製造した臭化物及び１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’− ピペリジン）から、実施例２１に記載の方法により、表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）Ｍ＋Ｈ＝６４１，６４３（^35,37Ｃｌ同位体）。 実施例３０ ５−フルオロ−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン ）塩酸塩 工程１ ） ４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシカルボニル−１ −メチルピペリジン ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロフェニ ル酢酸メチル（４．８ｇ，２６ｍｍｏｌ）及びメクロレタミン塩酸塩（５．０ｇ ，２６ｍｍｏｌ）（０℃）を、ＮａＨ（２．５ｇ，１０４ｍｍｏｌ）で注意しな がら処理した。反応物を１時間かけて徐々に還流温度に加熱し、更に１時間還流 した。反応物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）をゆっくり添加した。 反応 物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄した 。水性層を０℃に冷却し、固体Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ１２に調整した。生成物を酢酸エ チル（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濃縮すると、４．１ｇ（５９％）の表題化合物が油状物として得られ た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３４（ｄｑ，１Ｈ），６．８８ （ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，１Ｈ），６．６９（少量ＮＭｅインバートマ ー（invertomer），ｄｍ），６．５９（少量ＮＭｅインバートマー，ｄｄ），３ ．６９（ｓ，３Ｈ），３．８０（少量インバートマー，ｓ），２．７１（ｄ，２ Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．１０（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。工程２ ） ４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１− メチルピペリジン ＥｔＯＨ（５．１ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）をグライム（８２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ ）中０．５Ｍ ＬｉＡｌＨ₄に０℃で添加した。グライム（４ｍＬ）中４−（２ ，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシカルボニル−１−メチルピ ペリジン（３．４５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。飽和酒石酸カリウムナ トリウム水溶液（５０ｍＬ）をセライト（１０ｇ）と共に添加し、この混合物を 室温で１時間機械撹拌した。スラリーを濾過し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出し た。ＨＣｌをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで３Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。生成 物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、２０％ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮して未精製固体を得た。これを再結晶化すると（ＥｔＯＡｃ）、１．４６ｇ（ ５２％）の表題化合物が無色結晶として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，９ Ｈｚ），６．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９，９Ｈｚ），６．８１（ｄｄｄ， Ｊ＝３，９，１３Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２． ３２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ。工程３ ） ５−フルオロ−１’−メチル−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラ ン）−３，４’−ピペリジン ＮａＨ（１５８ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ （２０ｍＬ）中の４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル −１−メチルピペリジン（１．４５ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）に添加した。スラリ ーを９０℃に６時間加熱した。反応物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、水（ ２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮す ると、１．２１ｇ（９２％）の表題化合物が白色結晶質固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．５４ （ｄｔ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８４（ ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７（４Ｈ，ペンチュプレット），１ ．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。工程４ ） ５−フルオロ−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン）−３，４’ −ピペリジン）塩酸塩 室温の，１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中５−フルオロ−１’−メチル −スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン）−３，４’−ピペリジン（１．２１ ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を、２−クロロエチルクロロホルメート（１ｍＬ，９ｍ ｍｏｌ）で処理した。白色沈殿物が生成し、反応物を２時間還流させた。ＭｅＯ Ｈ（１２ｍＬ）を添加して、 還流を２時間継続した。反応物を濃縮して、未精製固体とし、これをＥｔＯＡｃ （５ｍＬ）で摩砕し、濾過すると、１．２７ｇ（９５％）の表題化合物が白色結 晶質固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），９．０ ４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ）， ４．５３（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．０ ８（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例８の方法Ｂに記載の手順に従って、５−フルオロ−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）塩酸塩を３−（（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミ ノ））ブタナールと反応させると、１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチ ル）−５−フルオロ−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペ リジン）が得られた。実施例３の工程Ａ、Ｂに記載の手順に従ってＢＯＣ基を除 去して、ベンズアミドを生成すると、実施例３１〜３６に記載の化合物が得ら れた： 実施例３１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６１３．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例３２ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ （２，３−ジヒドロベンゾウラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６１１．３（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例３３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロベンゾイル）（メチルアミノ）） ブチル）−５−フルオロ−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’− ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５７７．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），５７９．２（³⁷ＣＩ＋³⁷Ｃｌ同 位体＋Ｈ⁺）。 実施例３４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５７１．３（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例３５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−メ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５５７．３（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位 体＋Ｈ⁺）。 実施例３６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ベンゾ イル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（２，３−ジヒドロ ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５４３．３（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 ２−フルオロフェニル酢酸メチルを出発材料として、実施例３０に記載の手順 と同様にして、スピロ（２，３−ジヒドロベンゾララン−３，４’−ピペリジン ）塩酸塩を製造した。実施例８の工程Ｂに記載の手順に従って、スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）塩酸塩を３−（Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブタナ ールと反応させると、１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル−スピロ（ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）が得られた。実施例 ３の工程Ａ、Ｂに記載の手順に従ってＢＯＣ基を除去して、ベンズアミドを生成 すると、実施例３７〜４３に記載の化合物が得られた： 実施例３７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ベンゾ イル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．１（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例３８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−メ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベン ゾフラン−３，４，−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．２（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５３９．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例３９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）メチルアミノ））ブチル）−スピ ロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５５３．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例４０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベン ゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．０（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例４１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒド ロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．０（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ）， ５９３．１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位 体＋Ｈ⁺）。 実施例４２ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５９３．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例４４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブ トキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベ ンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） 工程１ ） １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メチレンピペリ ジン ｎ−ブチルリチウム（９．５７ｍＬ，ヘキサン中２．４５Ｍ，２３．７ｍｍｏ ｌ）を、−７８℃のジイソプロピルアミン（３．３２ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に添加した。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ （４ｍＬ）中メチルフェニルスルホキシド（３．３２ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を 添加した。この溶液を０℃に暖め、−７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ） 中１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（４．６９ｇ，２３．７ｍｍ ｏｌ）を添加した。反応物を室温に暖め、固体ＮＨ₄Ｃｌを添加して反応停止さ せ、真空濃縮し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分 配させた。有機層をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮した。得られた油状物を、カリウムｔ−ブトキシド （３．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中、８０℃で２ 時間加熱した。固体ＮＨ₄Ｃｌを添加し、反応物を真空濃縮し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍ Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配させた。ＥｔＯＡｃをブライン（ ５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮し、カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル６０、０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、 ４．４７ｇ（７９％）の表題化合物が結晶質固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ５．２１（ｄ，１Ｈ），４．９ ６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ， １Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，１ Ｈ），２．７７−２．５０（ｂｒｄ ｄ，１Ｈ），２．２６（ｄｔ，１Ｈ），２ ．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。工程２ ） １−ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジデヒドロ−４−（クロロメ チル）ピペリジン トルエン（１２０ｍＬ）及び２，６−ルチジン（３．１ｍＬ，２６ｍｍｏｌ） 中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−メチレンピペリジン（ ５．３２９ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）（０℃）に、ＳＯＣｌ₂（２．０ｍＬ，２６ ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で３０分間加熱し、０℃に冷却し、 ０℃の１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ （１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空 濃縮すると、５．１８ｇ（８９％）のアリル位塩化物が黄色油状物として得られ た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），４．０４（ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２． ２４（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。工程３ ） １−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（（２−ブロモフェニル）チオ） メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン アリル位塩化物（３３０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ） に溶解し、２−ブロモチオフェノール（１７２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＫ₂ ＣＯ₃（３９０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１ 時間加熱し、次いでシリカゲル（エーテル）で濾過した。有機層を真空濃縮し、 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘキサン／酢酸エチル １０／１ ）で精製すると、表題化合物が８４％の収率（４６０ｍｇ）で得られた。工程４ ） １’−ｔ−ブトキシカルボニル−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチ オフェン−３，４’−ピペリジン） 前記工程３の中間付加生成物（４５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をベンゼン（ ６０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）及び水素化トリブチルスズ（６４４ ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間還流し、濃縮した。 残留物をＥｔ₂Ｏに溶解し、反応溶液が褐色がかっ た色になるまでＢｒ₂を添加した。この褐色がかった室温の溶液にＤＢＵ（６５ ０ｍＬ）を滴下した。得られた不透明溶液をシリカゲルで濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗 浄した。Ｅｔ₂Ｏ溶液を濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー（シリカ ゲル６０、１０／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、表題化合物（１５ ７ｍｇ）が４３％の収率で得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ７．１８（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２ Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。 実施例３の工程Ａに記載の手順に従ってＢＯＣ基を除去し、次いで実施例８の 方法Ｂに記載の手順に従って３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））− ４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブタナールと反応さ せて、１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）を得た。実施例３の工程Ａ、Ｂ に記載の手順に従ってＢＯＣ基を除去し て、ベンズアミドを生成すると、実施例４５、４６に記載する化合物が得られた ： 実施例４５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒド ロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５６９．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例４６ １’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベン ゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３３（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），５ ３５（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例４７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブ トキシカルボニル）（メチルアミノ） ）ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジ ン）−１−オキシド −７８℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（５００μｌ）中１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ） ）ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジ ン）（２２２ｍｇ，４１５μｍｏｌ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（８６ｍｇ，４ ９８μｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）溶液で処理した。反応物を０℃の飽和Ｎ ａＨＳＯ₃水溶液に注入した。有機層を飽和ＮａＨＳＯ₃水溶液（１ｍＬ）、ブラ イン（１ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮し、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル６０、０−１００％ アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製す ると、５４．３ｍｇ（２４％）の表題化合物が白色泡状体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５ Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７． ０４（回転異性体マルチプレット，１Ｈ），３．６−３．２（ｍ，２Ｈ），３． ３４，３．３２（一方のジアステレオマーの２つのダブレット，１Ｈ），３．１ ６，３．１４（他方のジアステレオマーの２つのダブレット，１Ｈ），３．１− ２．８（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６５（回転異性体シングレット，３Ｈ）， ２．３−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。 実施例４８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３− ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド 前記実施例４７に記載の方法で１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル ）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）を酸 化し、次いで実施例３の工程Ａ、Ｂに記載の手順に従ってＢＯＣ基を除去してＮ −ベンゾイル化することにより表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．１（³⁵ＣＩ＋³⁵ Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例４９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブ トキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベ ンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド ０℃のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロ フェニル））−４−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチ ル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）（ １０２ｍｇ，１９１μｍｏｌ）に、オキソン（Oxone）（１７６ｍｇ，２８７μ ）水（０．４ｍＬ）溶液を添加した。室温で３０分後、反応物をシリカゲルプラ グで濾過し、濃縮すると３９．５ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色泡状体とし て得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６５−３．２５（ｍ， ２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１５−２． ８５（ｍ，３Ｈ），２．７６，２．６６（回転異性体シングレット，３Ｈ），２ ．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６５（ ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒド ロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド （実施例３の工程Ａ，Ｂに記載の手順に従って）実施例４９の生成物からＢＯ Ｃ基を除去して、Ｎ−ベンゾイル化して表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３９．１（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例５１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒド ロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド ０℃のＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中１’−（３−（（Ｓ） −（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル ）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン− ３，４’−ピペリジン）（１０ｍｇ，２０μｍｏｌ）に、０．４Ｍオキソン（７ ５μＬ，３０μｍｏｌ）水溶液を添加した。反応物を室温に暖め、一晩撹拌した 。反応物を真空濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分配さ せた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、０−１０ ０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、９．０ｍｇ（９０％）の表題化合物 が透明フィルムとして得られた。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９９．１（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６０１．１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例５２ １’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベン ゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド 前記実施例５１に記載の手順に従ってこの化合物を製造 した。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６７（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），５ ６５（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例５３ １’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベン ゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド ０℃のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中１’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニ ル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル ）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）（２ ５ｍｇ，４７μｍｏｌ）に、オキソン（３８ｍｇ，６１μｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（１ ．０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２分間撹拌し、１０％重亜硫酸ナトリウム 水溶液で反応停止させた。反応混合物をＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液（１５ｍＬ）で中和し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２５ｍＬ）で抽出し、 ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮し、カラムク ロマトグラフィー（シリカゲル６０、５−８％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、２５ｍｇ（９９％）の無色固体が得られた； 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４９（³⁵ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），５ ５１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例５４ １’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン），１−オキシド 実施例５３に記載のオキソン酸化法により表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）：Ｍ＋Ｈ＝６５７，６５９（^35,37Ｃｌ同位体） 。 実施例５５ １’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５−ビストリ フルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン），１，１−ジオキシド 実施例５１に記載のオキソン酸化法により表題化合物を 製造した。 質量スペクトル（ＣＩ／ＮＨ₃）：Ｍ＋Ｈ＝６７３，６７５（^35,37Ｃｌ同位体） 。 フィッシャーのインドール合成で置換フェニルヒドラジン及び１−ベンジルオ キシカルボニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて、置換インドリ ンスピロピペリジン誘導体を製造した。位置異性体（regioisomers）が生成する と、クロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＴＨＦ／ヘキサン）により、１’− ベンジルオキシカルボニル−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）誘導体として分離した。代表的な置換スピロ（インドリン− ３，４’−ピペリジニウム）塩酸塩の製造を以下に示す： 実施例５６ １’−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン） ４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（６．５０４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ピ リジン（６．５６ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）、トルエン（３６０ｍＬ）、アセトニト リル（４０ｍＬ）及びＮ−ベンジルカルボキシ−４−ピペリジンカルボキシ アルデヒド（９．８８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃で１時間維持した。 トリフルオロ酢酸（１８．５ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃ で２０時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、メタノール（４０ｍＬ）を添加し 、次いでＮａＢＨ₄（１．５１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し 、３０％ＮＨ₄ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％Ｎ Ｈ₄ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濃縮して粗油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳＧ６ ０シリカ、０−５％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、６．４８ｇ（４８％ ）の表題化合物が透明油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）， ６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．０ Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ， ２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５７ 工程１ ） １’−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ＣＨ₂Ｃｌ₂（１９ｍＬ）及びピリジン（３８ｍｍｏｌ，３．１ｍＬ）中の１’ −ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’− ピペリジン）（６．４８ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）溶液（０℃）に、メタンスルホ ニルクロライド（１９ｍｍｏｌ，１．５２ｍＬ）を添加した。反応物を室温に暖 め、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、７．８１ｇ（９８％）の表題化合物が赤色泡状 体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ），６．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７， ８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ），５．１４（ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９２（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１． ６９（ｄ，２Ｈ，１３Ｈｚ）ｐｐｍ。工程２ ） ５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン）塩酸塩 室温のＣＨＣｌ₃（１８ｍＬ）中１’−ベンジルオキシカルボニル−５−フル オロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（ ７．８１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）に、ヨウ化トリメチルシリル（２０．５ｍｍｏ ｌ，２．９３ｍＬ）を添加した。５分後、溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌのメタノ ール／酢酸メチル５Ｍ溶液を強く撹拌しながら添加した。塩化アセチル（１９０ ｍｍｏｌ，１４ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）に０℃で添加してＨＣｌ溶液を 調製した。４０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、スラリーを０℃で４時間強く撹拌し た。乾燥窒素下で固体を濾過し、０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、次い でヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、４．７７ｇ（８０％）の表 題化合物が淡ピンク色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ ），７．１１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０２（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ， ２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ） ，１．８３（ｄ，２Ｈ，１４Ｈｚ）ｐｐｍ。 実施例８の方法Ｂに記載の手順に従って、置換した１−メタンスルホニル−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジニウム）塩酸塩を３−（Ｓ）−（３、４ −ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブタナー ルで還元的アミノ化することができた。実施例３の工程Ａに記載の手順でＢＯＣ 基を除去すると、後述する中間体の第二アミン化合物が得られ、次いでこれを実 施例３の工程Ｂに記載する条件下でベンゾイル化すると、前記ベンズアミド誘導 体を得ることができる。 実施例５８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミノ ）ブチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），６ ．７２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８７ （ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ，２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８ ５（ｍ，５Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例５９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミノ ）ブチル）−１−メタンスルホニル−５−メチル−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０ Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），７．００（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１ ６，５．４Ｈｚ），２．９（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３ ０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１ ．７５−１．６０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６０ ５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（ メチルアミノ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈ ｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ ，Ｊ＝４．５，２５Ｈｚ），３．１８（ｐ，１Ｈ），２．１０−２．８５（ｍ， ４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ） ，２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１． ９５−１．７０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミノ ）ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），３．７ ５（ｄｄ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄ，２Ｈ），２． ４３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１−１ ．８（ｍ，５Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６２ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メチルアミノ ）ブチル）−７−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ， ２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．８１ （ｔ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ， １Ｈ），２．１−１．８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例６３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル− ５−メチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６４２．０（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺ ）。 実施例６４ ５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（ Ｎ−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６４８．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺ ）。 実施例６５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルア ミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−スピロ（インドリン −３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６５８（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例６６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−メ チルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６３４．２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例６７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６８８．０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋³⁵Ｃ Ｉ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例６８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６４８．１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例６９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５２．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋³⁵Ｃｌ ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６５６．２（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ 同位体＋Ｈ⁺），６５７．２（³⁷ＣＩ＋³⁷Ｃｌ同位体＋³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋ Ｈ⁺），６５８．２（³⁷ＣＩ＋³⁷Ｃｌ同位体＋³⁷ＣＩ＋³⁷Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例７０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）） −４−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミ ノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン− ３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７５４．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，７５６．１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例７１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−７−フルオロ−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６４８．１（³⁷ＣＩ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例７２ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ０℃のトルエン（５ｍＬ）中１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル））−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）− ５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）（１．３２ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に、３．４Ｍレッド−Ａｌ／トルエン （５．１ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間後、反応物を０℃ に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を注意しながら添加して反応停止さ せた。冷飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、二相混合 物を０℃で１時間機械撹拌した。生成物をトルエン（３×１０ｍＬ）で抽出し、 ５０％飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ） 、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、約５ｍＬの容量に濃 縮し、０℃に冷却した。ピリジン（７０５μＬ，８．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸 （４１０μＬ，４．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応物を濃縮 し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、０−５０％アセトン／ＣＨ₂ Ｃｌ₂）で精製すると、８３０ｍｇ（７２％）の表題化合物が白色泡状体として 得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７ （ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１−７．０（ｍ，１Ｈ），６．８７ （ｍ，２Ｈ），３．９５，３．８１（回転異性体シングレット，２Ｈ）３．５３ （ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ， １Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４，２．６３（ 回転異性体シングレット，３Ｈ），２．３９，２．２０（回転異性体シングレッ ト，３Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。 メタンスルホニル基をレッド−Ａｌで選択的に除去し、次いでメチルアミノ基 をＢＯＣで保護する段階において無水酢酸／ピリジンで処理して、対応する１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）化合物を得た。代表的 な手順は前記実施例７２に記載されている。実施例３の工程Ａに記載の手順を用 いてＢＯＣ基を除去して中間体のメチルアミノ化合物を得、これを実施例３の工 程Ｂに従ってベンゾイル化して実施例７３〜９０の化合物を得ることができた： 実施例７３ １−アセチル−５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル））−４−（メチルアミノ）ブチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ），６．８４（ｓ ，１Ｈ），２．８１（ｐ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ， ３Ｈ），１．９−１．７（ｍ，３Ｈ），１．６（ｔ，２Ｈ），１．５−１．４（ ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７４ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （メチルアミノ）ブチル）−５−メチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ， １Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０１ （ｐ，２Ｈ）２．９（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５−２．１（ｍ ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１−１．７（ｍ ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７５ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （メチルアミノ）ブチル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．９６，３．８３（回転異性体シング レット，２Ｈ），３．１３（ｐ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），２．９２（ ｄｄ，２Ｈ），２．６９，２．６６（回転異性体シングレット，３Ｈ），２．５ ０（ｐ，１Ｈ），２．３３（ｐ，１Ｈ），２．３８，２．２０（回転異性体シン グレット，３Ｈ），２．１３（ｔ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ ，４Ｈ），１．７３（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７６ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （メチルアミノ）ブチル）−６−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７． ５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ ），６．８０（ｄｔ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ ，３Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２ ．０５（ｔ，１Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ），１．７８−１．６（ｍ，３Ｈ）， １．６−１．５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７７ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （メチルアミノ）ブチル）−４−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６ ３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｑ，１Ｈ）， ６．７９（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１ ３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，４Ｈ ），１．９７（ｐ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７８ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−４−フルオロ−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例７９ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−６−フル オロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６１２．２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例８０ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−６−フルオロ−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８１ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−４−フル オロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８２ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８３ １−アセチル−１’−５−クロロ−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル ）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６２６．０（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺ ），６２８．１（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例８４ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８５ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フル オロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８６ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− スピロ（インドリン−３ ４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５９８．３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例８７ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フル オロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例８８ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３−イソプロポキシベンゾ イル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６４０．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６４２．３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例８９ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５ −フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝７１８．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，７２０．２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例９０ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−メチ ル−スピロ（インドリン４−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝６０６．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺ ），６０８．２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同 位体＋Ｈ⁺）。 ベンゾイルクロライドの代わりに市販の１−ナフトイルクロライドを用いて、 ベンゾイル誘導体と同様にＮ−ナフトイルメチルアミノ誘導体（実施例９１〜１ ０１）を製造した。 実施例９１ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例９２ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６３４，２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例９３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（１−ナ フトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６８．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例９４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６８．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例９５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．２（³⁵Ｃｌ＋³⁵ Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例９６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）スルホン 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３９．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例９７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．１（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例９８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ （２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６１１．３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例９９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５９３．３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１００ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−６−フ ルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例１０１ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ ））ブチル）−４−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 幾つかの実施例に記載した１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）誘導体のベンズアミドを還元して、ベンジルアミン誘導体を 合成することができた。ＨＢｒ／酢酸／フェノールで加熱してメタンスルホニル 基を除去し、次いで無水酢酸／ピリジンで処理してアセチル基で置換することが できた。代表的な手順及び化合物を以下の実施例１０２及び１０３に示す： 実施例１０２ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４− フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１− メタンスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（９６ｍｇ）をトルエン（１ ６０ｕＬ）中の１Ｍ Ｄｉｂａｌ−Ｈに溶解した。１／２時間後、飽和酒石酸カ リウムナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、２時間 強く撹拌した。有機層をＨ₂Ｏ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して粗油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー （シリカゲル６０、０−１０％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、５５ｍｇ （５９％）の表題化合物が白色泡状体として得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃），δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈ ｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７．５，１０．０Ｈｚ），６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈ ｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８８（ ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ ．８，１２．３Ｈｚ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１２．５Ｈｚ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０ （ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）ｐｐｍ； 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６７２．４（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） 。 実施例１０３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２７０μＬ）中の１’−（３−（（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（ メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（イ ンドリン−３，４’−ピペリジン）（４５．６ｍｇ）及びフェノール（１９ｍｇ ）を密封容器内にて、７０℃に６時間加熱した。反応物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ １ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間に分配させた。有機層を０−１００ ％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いる３×３ｃｍシリカゲルプラグで溶離すると、３ ０ｍｇ（７４％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７． ５Ｈｚ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝５．５，７．５Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７ ．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １．５Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，７．８Ｈｚ ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，８．５Ｈｚ）ｐｐｍ； 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．３（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，５９６．３（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１０４ １−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− （Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５ −フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００μＬ）中の１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル））−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）（ １０ｍｇ）を、１滴の無水酢酸及び１滴のピリジ ンで処理した。３０分後、反応物を、０−１００％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋１％ ＮＨ₄ＯＨを用いる１×２ｃｍシリカゲルカラムで溶離すると、１０ｍｇ（９３ ％）の表題化合物が透明フィルムとして得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ） ，８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，６．８，７．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１０．５Ｈｚ），６．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，９ ．０Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），６．７６（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），３．９６，３．８１（回転異性体シング レット，３Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７５（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１３Ｈｚ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１３Ｈｚ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１３ Ｈｚ），２．４３，２．３５（回転異性体シング レット，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３−２．２（ｍ，３Ｈ），２．０ −１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ ； 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝６３６．４（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺） ，６３８．４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１０５ １’−（５−フルオロインドリル−３−（２−エタノイル））−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３ ，４’−ピペリジン）塩酸塩（３７３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及び５−フルオ ロインドール−３−酢酸（５００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチル モルホリン（２６１ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール （３８１ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（４７３ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応 物を４８時間撹拌し、Ｈ₂Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ ｍＬ）で抽出し、 Ｈ₂Ｏ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳＧ６０シリカ、５％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製すると、４８６ｍｇ（８９％）の表題化合物が無色油状 物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７． ３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，２． ３Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ），７．２３（ｄｔ ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９， ２．５Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７３（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．８２−３ ．９２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，１Ｈ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３． ５Ｈｚ），１．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．４Ｈｚ），１．６５−１ ．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ）ｐｐｍ；質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１０６ １’−（２−（３−（５−フルオロインドリル））エチル））−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） −７０℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中１’−（５−フルオロインドリル−３−（ ２−エタノイル））−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’− ピペリジン）（１００ｍｇ，．２２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＴＨ Ｆ中ＩＭ，０．９１ｍＬ，．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、この 混合物に１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加して反応停止させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希 釈し、１５分間強く撹拌した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍＬ）で抽出 し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮し、カラ ムクロマトグラフィー（ＳＧ６０シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製す ると、６６ｍｇ（６８％）の表題化合物が無色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７． ３０（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．７７ （ｍ，２Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．０７（ｄｔ，２ Ｈ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ），１．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）ｐ ｐｍ；質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１０７ ４−フルオロ−３，５−ジメチル安息香酸 工程１ ） １−ブロモ−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンゼン ５℃の４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（８．３ｇ，４２ｍｍｏｌ）と Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）との混合物に、濃Ｈ₂ＳＯ₄（６．２５ｍＬ）を添加した。デ ンプン−ヨウ素紙で過剰が指摘されるまでＮａＮＯ₂（４．１ｇ）を数回に分け て添加した。水（３０ｍＬ）を添加して、混合物を均質にした。プラスチック容 器に移した後、撹拌しなが らＨＢＦ₄（５０％，１３．７ｇ）を滴下した。得られた白色沈殿物を真空濾過 して採取し、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔ₂Ｏ（６０ｍＬ ）で洗浄し、真空下Ｐ₂Ｏ₅で１６時間脱水した。次いで、全ての固体が分解する まで、固体を裸火のついたガラスフラスコで加熱した。残留液体をＥｔ₂Ｏ（５ ０ｍＬ）及び０．５Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、０ ．５Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で 洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃縮すると、６．０６ｇ（７２％）の１− ブロモ−４−フルオロ−３，５−ジメチルベンゼンが淡黄色液体として得られた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），２．２１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。工程２ ） ４−フルオロ−３，５−ジメチル安息香酸 マグネシウム削りくず（１２０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ） 混合物にヨウ素結晶を添加し、次いで臭化物（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間還流 加熱し、次いで室温に冷却し、ＣＯ₂（過剰）を添加し、１時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して反応停止させた。混合物をＥｔ₂Ｏ（３×２５ｍ Ｌ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空濃 縮すると、０．８２ｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈ ｚ），２．３６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ； 質量スペクトル（ＣＩ）ｍ／ｚ１６８（Ｍ−Ｈ）。 予め製造したアミン及び適切な安息香酸又はナフトエ酸を用いて、実施例３の 工程Ｂの方法で実施例１０８−１２０の化合物を製造した。 実施例１０８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６５６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６５４（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１０９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− １−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６７４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６７２（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６２０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６１８（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−アセチル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６１８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋ Ｈ⁺），６１６（³⁵Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１２ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−ク ロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− １−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６３６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６３４（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フル オロ−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６３０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６２８（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６４８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６４６（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６８８（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６８６（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセ チル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６１２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６１０（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −アセチル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６５２（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６５０（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１８ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ （インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６３４（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６３２（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１１９ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（４−フ ルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６７０（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６６８（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１２０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（１−ナ フトイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 質量スペクトル（ＣＩ）６１６（³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺），６１４（³⁵Ｃ ｌ＋³⁵Ｃｌ同位体＋Ｈ⁺）。 実施例１２１ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５ −ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））−４−フェニル−ブチル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例１０の工程２のメチルリチウムをフェニルリチウムに代えて、実施例１ ０の手順と同じ手順を用いて、２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４ −ペンテン酸から６工程で表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ７０４（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，１ ００％），７０６（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，８０％）。 実施例１２２ １’−（４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））−４− （フェニル）ブチル）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン） 実施例１０の工程２のメチルリチウムをフェニルリチウムに代えて、実施例１ ０の手順と同じ手順を用いて、４−ペンテン酸から６工程で表題化合物を製造し た。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，１ ００％），５２６（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，５０％）。 実施例１２３ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（１−（２−フ ェニルイミダゾロ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン− ３，４’−ピペリジン） 工程１ ） １−（２−フェニルイミダゾロ）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル））−４−ペンテン 窒素雰囲気下、−５３℃の（実施例１３６の工程Ａで製造した）０．１７８ｇ （０．７７ｍｍｏｌ）の２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４− ペンテン−１−オール及び０．０９９ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）の２，６−ルチ ジンの１．５ｍＬの塩化メチレン溶液に、０．１３６ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ） のトリフルオロメタンスルホ ン酸無水物を添加した。この溶液を−３０℃〜−４０℃の間で１５分間撹拌した 。この時点で０．３３３ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の２−フェニルイミダゾールを 添加した。温度を速やかに−２０℃に暖め、次いで混合物を−６０℃に冷却し、 この温度で１時間撹拌し、−２０℃で２時間撹拌し、次いで４℃で１６時間保持 した。室温で８時間撹拌した後、この混合物を１０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶 液及び１０ｍＬの酢酸エチルで処理し、層分離した。水性相を２×１５ｍＬの酢 酸エチルで抽出し、合わせた水性層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃 縮した。残留物を、５００ｍＬの３：１００メタノール−塩化メチレン、次いで ３００ｍＬの５：１００：０．１メタノール−塩化メチレン−アンモニア水で溶 離する３６ｇのシリカのフラッシュクロマトグラフィーで一部精製した。一部精 製した生成物画分を、１．２Ｌの８３：１７塩化メチレン−酢酸エチルで溶離す る６６ｇのシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、８５ｍｇ（３ １ｇ）の油状物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２．２６（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），２ ．８５（ペンテット，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ ），４． ９−５．０（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．５５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ， １Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ） ，７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４（ｍ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ，６５％），３５７（Ｍ＋Ｈ ，１００％），１４５（７％）。工程２ ） １’−（２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−１−（１ −（２−フェニルイミダゾロ））−４−ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例１及び２に記載の方法において、３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェ ニル）−４−メチルアミノ−１−ペンテンの代わりに１−（２−フェニルイミダ ゾロ）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−３−ブテンを用い、 四酸化オスミウム工程から始めて、表題化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５５−２（ｍ，８Ｈ），２．０ ８（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１，１Ｈ），２．７ ０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９−３． ０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４，８．８， １Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４，６．２，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝６ ．２，２．１，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝２．１，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝６ ．４，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ， ２Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，６Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６０９（Ｍ＋Ｈ，２５％），２７９（１００ ％），２６７（５０％），２１２（３０％），１８７（３５％）。 実施例１２４ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ−（Ｒ又 はＳ）−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例１０の工程６の１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピペリジン）を１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） に代えて、実施例１０の手順と同一の手順を用いて、（２Ｓ）−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸から６工程で表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，１ ００％），６０８（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁷Ｃｌ同位体，８０％）。 実施例１２５ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ−（Ｒ又 はＳ）−（４−フルオロ−１−ナフチル）（メチルアミノ））ペンチル）−１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 実施例１０の工程６の１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’ −ピペリジン）を１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） に代え、また塩化ベンゾイルを４−フルオロ−１−ナフトイルクロライドに代え て、実施例１０の手順と同一の手順を用いて、（２Ｓ）−（３，４−ジクロロフ ェニル）−４−ペンテン酸から６工程で表題化合物を製造した。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６４６（Ｍ＋Ｈ，³⁷Ｃｌ＋³⁵Ｃｌ同位体，３ ０％），２０４（１００％）。 図式II及び実施例１０に記載の方法により、実施例１２ ６−１２９に記載する以下の化合物を製造した。但し、工程２では、メチルリチ ウムを−７８℃で使用するのではなく、２−エチルマグネシウムクロライド又は プロピルマグネシウムクロライドを室温で使用した。 実施例１２６ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ又はＳ）− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘキシル）−１−ア セチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９７（ｔ，３Ｈ），２．２０（ ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４６（ｓ＋ｍ，４Ｈ），６ ．２３（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．１５ −７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６２０（ｍ⁺）。 実施例１２７ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ又はＳ）− （Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘキシル）−１−ア セチル−５− フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（ｔ，３Ｈ），２．２０（ ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２ Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ ｔ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６３８（ｍ⁺）。 実施例１２８ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘプチル）−１−アセチ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（ｔ，３Ｈ），２．２０（ ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４５（ｓ＋ｍ，４Ｈ），３ ．７８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，２Ｈ），８． １８（ｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６３４（ｍ⁺）。 実施例１２９ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ又はＳ）−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘプチル）−１−アセチ ル−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９７（ｔ，３Ｈ），２．２０（ ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２ Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ ｔ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ６５２（ｍ⁺）。 実施例１３０ １’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ又はＳ）− ヒドロキシ−５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） （ＴＨＦ中で２９０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチルベンジルクロ ライド及び５３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のマグネシウムから製造した）３，５− ジメチルベンジルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１ｍＬの ＴＨＦ中の１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル））−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル）プロ ピル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） （１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，実施例１に記載の酸化的開裂条件下にて、実 施例１０の工程１で得た生成物を反応させ、次いで実施例２に記載のカップリン グ手順により製造）をゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で４０分間撹拌 し、２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに注入した。溶液を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽 出した。有機抽出物を合わせ、脱水し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中３ ０％ＥｔＯＡｃ）で生成物を精製すると、２０ｍｇのケトンが得られた。 ケトン（１９．４ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ホウ水素化ナトリウム （７ｍｇ）を添加した。この混合物を５５℃で１時間撹拌し、濃縮した。分取Ｔ ＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中４％ＭｅＯＨ）で残留物を精製すると、Ｒ_fの高い異性体（ 異性体Ａ）が１５ｍｇ、Ｒ_fの低い異性体（異性体Ｂ）が４ｍｇ得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），異性体Ａ：ｄ１．７１（ｄ，２Ｈ） ，１．９２−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．２９（ｓ＋ｍ，９Ｈ），２ ．５０−２． ６０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）， ２．９５（ｄ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７ ．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ） 。 質量スペクトル（ＦＡＢ）異性体Ａ，ｍ／ｚ６０１（ｍ⁺），６０３（ｍ⁺＋２） 。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），異性体Ｂ：ｄ１．６９（ｄ，２Ｈ） ，１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９ ３−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２． ３６（ｓ＋ｍ，８Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５８ （ｄｄ，１Ｈ），２．６６−２．７２（ｄ＋ｄｄ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．９１−３． ９５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．１３− ７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ ）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）異性体Ｂ，ｍ／ｚ６０１（ｍ⁺） ，６０３（ｍ⁺＋２）。 実施例１３１ １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−３，５−ジメ チルフェニル−メチルアミノ）−５−オキソ−ペンチル）−１−メタンスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程１ ） ジアゾメチル−（２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ペン ト−４−エン−イル）ケトン 氷水浴中で冷却しながら、２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ペン ト−４−エン酸（５．０４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのジクロロメタン 溶液に、塩化オキサリル２．１５ｍＬ（２４．６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルム アミド（０．１ｍＬ）を添加した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温 で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた材料を酢酸エチルで希釈し 、真空濃縮して、残留ＨＣｌを除去した。残留未精製酸塩化物を７０ｍＬのエー テルに溶解し、ジアゾメタン（７７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬエーテル溶液にゆっ くり添加した。室温で２時間撹拌した後に、溶媒を真空除去した。得られた黄 色油状物を、ヘキサン−酢酸エチルの勾配を２０：１→３：１として溶離するシ リカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製すると、４．６６ｇ（８４％）のジ アゾメチル−（２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−ペント−４−エン −イル）ケトンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．４４（見掛けクインテット， １Ｈ），２．８２（見掛けクインテット，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，４．９８ ＆ ５．０２（ＡＢクワルテットのｄ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８ ．３Ｈｚ）。工程２ ） ３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキス−４−エン酸 前記ジアゾケトン４．５６ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の３４０ｍＬのテトラヒド ロフラン溶液に、硝酸銀３．０２ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の１７０ｍＬの水溶液 を添加した。室温で一晩撹拌した後に、減圧下でテトラヒドロフランを除去した 。残留水性層を１００ｍＬずつのジクロロメタン で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 脱水し、濾過し、濃縮した。得られた材料を、シリカゲルカラムのクロマトグラ フィーで精製した。１０：１のジクロロメタン−メタノールで溶離すると、３． ９４ｇ（９０％）の３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキス−４−エ ン酸が得られた。工程３ ） （Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル）−（（３−（Ｒ ）−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキス−５−エン−イル）−アミ ド 工程２のカルボン酸（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメ タンに溶解した。氷水浴中で冷却しながら、これに０．１３１ｍＬ（１．５０ｍ ｍｏｌ）の塩化オキサリル、次いで１滴のジメチルホルムアミドを添加した。次 いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前述のように溶媒 及び残留ＨＣｌを除去した。次いで、得られた未精製酸塩化物を５ｍＬのジクロ ロメタンに溶解した。氷水浴中で冷却しながら、これに（Ｂａｒｌｕｅｎｇａ Ｊ．，Ｂａｙｏｎ Ａ．Ｍ．及びＡｓｅｎｓｉｏ Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９８４，１３３４の手順に従って３，５−ジメチルアニ リンから製造した）Ｎ−メチル−３，５−ジメチルアニリン３１３ｍｇ（３．３ ２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン０．５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ） を添加した。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧 下で溶媒を除去した。残留固体材料を１５ｍＬの酢酸エチル及び５ｍＬの水に溶 解した。有機相を分離し、水性相を７ｍＬずつの酢酸エチルで２度抽出した。合 わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃 縮した。この未精製材料を、ヘキサン−酢酸エチルの勾配を１０：１→３：１と して溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、３８６ｍｇの（Ｎ −（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチル）−（（３−（Ｒ）−（３，４− ジクロロフェニル）ヘキス−５−エン−イル）−アミド（８８％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．１５−２．３５（ｍ，４Ｈ） ，２．２９（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２６（クインテット，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝ ２Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程４ ） ３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−（３，５− ジメチルフェニル）メチルアミノ）−５−オキソ−ペンタナール 前記工程の生成物３８６ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載のよう に四酸化オスミウムで対応するジオールに酸化して、４１３ｍｇの未精製ジオー ルを得た。次いで、この材料３８１ｍｇを１０ｍＬのベンゼンに溶解した。これ に４５２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の四酢酸鉛を添加した。室温で１時間撹拌し た後、５ｍＬの水を添加して、反応を停止させた。反応混合物を１０ｍＬずつの 酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、 濾過し、濃縮した。未精製材料を、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離する シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、３２９ｍｇの３−（Ｒ）−（３ ，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）メチルア ミノ）−５−オキソ−ペンタナール（２工程で９４％）が得られた。工程５ ） １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−３ ，５−ジメチルフェニル−メチルアミノ）−５−オキソ−ペンチル） −１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジ ン） 実施例２に記載の手順に従って、上記アルデヒド１０７ｍｇ（０．２８７ｍｍ ｏｌ）を、１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン ）塩酸塩で処理すると、１０３ｍｇ（収率５８％）の表題化合物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ， ２Ｈ），６．９−７．２（ｓ，８Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ）：６２８（Ｍ⁺＋１，³⁵Ｃｌ×２），６３０（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ ＆ ³⁷Ｃｌ）。 実施例１３２ １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル））−５−（３，５−ジメチ ルフェニル）−５−オキソ−ペンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（イン ドリン−３，４’−ピペリジン） 工程１ ） （Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−ヘキセニル）−アミド 氷水浴中で冷却しながら、７４４ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の３−（Ｒ）−（ ３，４−ジクロロフェニル）−５−ヘキセン酸（実施例１３２、工程１）溶液に 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４６５ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）及 び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６６ ０ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、冷却浴を除去した。室温で１ 時間撹拌した後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩８４０ｍｇ（８ ．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ のジクロロメタン懸濁液をこれに添加した。一晩撹拌した後に溶媒を真空除去し 、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで２度 抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し 、濾過し、濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルの勾配を５：１→２：１として溶離す るシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、７６２ｍｇ（８８％）の（Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチル）− （３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヘキセニル）−アミドが得 られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６９ （見掛けｄ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２３（クインテット，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ 見掛けｄ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８． ４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝ ８．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程２ ） ３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｎ−メトキシ−メチ ルアミノ）−５−オキソ−ペンタナール この前記材料を実施例１に記載のように四酸化オスミウムで対応するジオール に酸化した。実施例１３１の工程４に記載したように粗生成物を１．２３ｇ（２ ．７７ｍｍｏｌ）の四酢酸鉛で処理した。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶 離剤；ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）で精製すると、６１８ｍｇ（２工 程で８１％）の３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−（Ｎ−メトキシ− メチル アミノ）−５−オキソ−ペンタナールが得られた。工程３ ） １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−メ トキシ−メチルアミノ）−５−オキソ−ペンチル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 前記工程２のアルデヒドの試料３３２ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を、実施例２ に記載のように１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）塩酸塩で還元的アミノ化すると、３６９ｍｇ（６１％）の１’−（３−（ Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ−メトキシ）−Ｎ−（メチル） アミノ）−５−オキソ−ペンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０ （ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），７．０−７．４（ｍ，７Ｈ）。工程４ ） １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル））−５−（３， ５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ペンチル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 前記工程３のアミド（７３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬのＴＨＦ溶 液に、（ＴＨＦ中にて５−ブロモ−ｍ−キシレン及びマグネシウム削りくずから 製造した）ＴＨＦ中の０．７Ｍ ３，５−ジメチルフェニルマグネシウムブロマ イド溶液１．１ｍＬを添加した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱した。１． ５時間撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応 を停止させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離 し、水性相を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウ ムで脱水し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン−酢酸エチルの勾配を１０：１→ １：１として溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、５５ｍｇ （７０％）の表題化合物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（ｓ，６Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．５ （ｍ，１０Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ）：５９９（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ×２），６０１ （Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ ＆ ³⁷Ｃｌ）。 実施例１３３ １’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５−ジメチル フェニル）−５−オキソ−ヘキシル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン） ７０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の１’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロ フェニル）−５−（Ｎ−メトキシ）−Ｎ−（メチル）アミノ）−５−オキソ−ペ ンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン ）（実施例１３２、工程３）を、実施例１３２の場合と同様に、３，５−ジメチ ルベンジルマグネシウムクロライドの０．８Ｍ ＴＨＦ溶液で処理した。未精製 材料を、同一溶媒系のシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、３３ｍｇ の表題化合物（４３％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．２４（ｓ，６Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ， ２Ｈ），６．８−７．４（ｍ，８Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ）：６１３（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ×２），６１５ （Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ ＆ ³⁷Ｃｌ）。 実施例１３４ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５−ジメチル フェニル）−６−オキソ−ヘキシル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン） ３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヘキセン酸（実施例１３１ 、工程２）を、実施例１３１、工程１及び２の方法で４−（Ｓ）−（３，４−ジ クロロフェニル）−５−ヘプテン酸に変換した。４−（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル）−４−ヘプテン酸を（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−（４−（Ｓ） −（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヘプテニル）−アミドに変換し、次いで 実施例１３２、工程４に記載の方法で３，５−ジメチルフェニルマグネシウムブ ロマイドで処理すると、表題化合物が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ２．３２（ｓ，６Ｈ），２．８０ （ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ）：６１３（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ×２），６１５ （Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ ＆ ³⁷Ｃｌ）。 実施例１３５ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５−ジメチル フェニル）−５−（ＲＳ）−メチル−６−オキソ−ヘキシル）−１−メタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程１ ） ４−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジメチ ルフェニル）ヘプト−６−エン−１−オン １．４２ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−（４−（ Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−ヘプテニル）−アミド（実施例１３ ４で製造）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。これに、１．８ｇ（９．６ｍｍ ｏｌ）の５−ブロモ−ｍ−キシレン及び４６３ｍｇのマグネシウム削りくずから 製造した３，５−ジメチルフェニルマグネシウムブロマイドの１０ｍＬ ＴＨＦ 溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応 を停止させた。減圧下でＴＨＦを除去した。残留材料を酢酸エチルで希釈した。 有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相をブライ ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン−酢酸 エチルの勾配を１０：１→５：１として溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ ーで精製すると、１．５７ｇの４−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１ −（３，５−ジメチルフェニル）−ヘプト−６−エン−１−オン（９７％）が得 られた。工程２ ） ４−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジメチ ルフェニル）−２−（ＲＳ）−メチル−ヘプト−６−エン−１−オン ヘキサメチルジシラザン（０．１０８ｍＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）及び０．０ ８９ｍＬのヘキサメチルホスホルアミドを２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。氷水 浴中で冷却した後に、これに０．３０６ｍＬ（０．４９ｍｍｏｌ）のｎ−ブチル リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）を添加した。２０分間撹拌した後に、氷水浴 をドライアイス−アセトン浴に代え、４−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−ヘプト−６−エン−１−オン（１５４ ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２ｍＬをシリンジで添加した。１ 時間撹拌した後に、０．０６６ｍＬ（１．０６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添 加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下 で除去し、残留材料を、酢酸エチル及び水中に希釈した。有機相を分離した。水 性相を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルの勾配を１０： １→７：１として溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、１５ ０ｍｇの４−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−ジメチル フェニル）−２−（Ｒ＆Ｓ）−メチル−ヘプト−６−エン−１−オン（９４％） が得られた。これは、プロトンＮＭＲにより、２種のジアステレオマーの１：１ 混合物であることが判明した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１． ５Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．５Ｈ），２．３０，２．３１（ｓ ，６Ｈ），２．５（ｍ，０．５Ｈ），２．６（ｍ，０．５Ｈ），３．１−３．２ （ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），６．８−７．４（ｍ ，６Ｈ）。工程３ ） ３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（ＲＳ）−メチル −６−（３，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ−ヘキサナール 前記工程２の生成物を、実施例１に記載のように四酸化オスミウムで酸化し、 次いで過ヨウ素酸ナトリウムで処理して３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル）−５−（ＲＳ）−メチル−６−（３，５−ジメチルフェニル）−６−オキソ −ヘキサナールを得た。工程４ ） １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５ −ジメチルフェニル）−５−（ＲＳ）−メチル−６−オキソ−ヘキシ ル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジン） 前記工程３の生成物を、実施例２に記載のように１−メタンスルホニル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）で還元的アミノ化すると、表題化合物 が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：δ１．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１ ．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３０＆２．３２（ｓ，６Ｈ），２．８９（ ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．８−７．０（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（Ｃ Ｉ）：６２７（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ×２），６２９（Ｍ⁺＋１：³⁵Ｃｌ ＆ ³⁷Ｃｌ ）。 実施例１３６ １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−（ビスト リフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３ ，４’−ピペリジン ）工程Ａ ： ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−１−オ ール 室温の２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸（７．０ ｇｍ）（Ｊ．Ｈａｌｅ等，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，３１９−３２２に記載の方 法で製造）のエーテル（５０ｍＬ）溶液に、固形水素化リチウムアルミニウム（ ７００ｍｇ）を５分間かけて滴下した。反応物を４０℃に３時間加熱し、次いで 室温で１６時間撹拌した。反応物を、２５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを含む水中に注 入し、エーテルで２度抽出した。エーテル相をブラインで洗浄し、合わせて、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で脱水した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（４． ５ｇｍ）が油状物として得られた。［α］Ｄ＝＋１４（ＥｔＯＨ，ｃ＝１．５） 。工程Ｂ ： ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−（ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−ペンテン 氷水浴中で冷却しながら、２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４− ペンテン−１−オール（１．０ｇｍ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、水素化ナト リウム（１７５ｍｇ）を添加した。１分後、３，５−（ビストリフルオロメチル ）ベンジルブロマイド（２．０ｇｍ）を添加し、次いで別の水素化ナトリウム（ １７５ｍｇ）を添加した。１時間後、反応物を水に注入し、エーテルで２度抽出 した。エーテル層をブラインで洗浄し、合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。フラ ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで２％及び５％の酢酸エチル−ヘキ サン）により、表題化合物（２．０ｇｍ）が油状物として得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．３０−２．４０及び２．５０−２．６０（２ｍ， ２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ＡＢ ｑのｄ ，２Ｈ，Ｊ＝６及び９Ｈｚ），４．５４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４ ．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２及び８ Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。工程Ｃ ： ３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−（ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ブタン−１−オール ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，５−（ビストリフル オロメチル）ベンジルオキシ）−４−ペンテン（１．５ｇｍ）のメタノール（５ ０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７０℃に冷却し、青に変色する まで１５分間オゾンバブリングした。この溶液をＮ₂で１０分間パージし、ホウ 水素化ナトリウムを添加した。反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。揮発性物 質を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ ンが３０％、次いで５０％）で精製すると、表題化合物が透明油状物として得ら れた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７８−１．８８及び２．００−２．１０（２ｍ， ２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）， ３．５５−３．６８（２ｍ，３Ｈ），４．５５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７ ．７６（ｓ，１Ｈ）。工程Ｄ ： ４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３ ，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ブタン 工程Ｃの３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５−（ビス トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ブタン−１−オール（５００ｍｇ）を、 実施例２０の工程Ｂに記載の方法によりＰｈ₃Ｐ−Ｂｒ₂で表題化合物（５３０ｍ ｇ）に変換した。工程Ｅ ： １’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５ −（ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アセチル−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） 工程Ｄの４−ブロモ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３ ，５−（ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ）ブタン（３０ｍｇ）を、実 施例２０の工程Ｃに記載の方法で表題化合物（４２ｍｇ）に変換した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．４８−２．０５（ｍ，１０Ｈ），２．１４及び２ ．３４（２ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８５ （ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３． ７０及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），４．５５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）， ６．９０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３ ７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）， ８．１８（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＱ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＱ Ｃ０７Ｄ 487/20 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/20 495/10 9165−4Ｃ 495/10 495/20 9165−4Ｃ 495/20 513/20 8415−4Ｃ 513/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07095、ウツドブリツジ、ウツドブリツ ジ・テラス・13・エー (72)発明者 シヤー，シユレニツク・ケー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08840、メツチエン、デニス・コート・25 (72)発明者 チアン，ユアン−チン・ピー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07076、スコツチ・プレーンズ、バーナ ム・コート・17 (72)発明者 ダン，パトリツク・テイー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07095、ウツドブリツジ、シヤロン・ガー デンズ・614 (72)発明者 コヤマ，ヒロオ アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07090、ウエストフイールド、フオレス ト・アベニユー・800、アパートメント・ 14・シー (72)発明者 フインク，ポール・イー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08850、ミルタウン、インウツド・ドライ ブ・34 (72)発明者 クイ，ホンボ アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 08820、エデイスン、ワトスン・コート・ ウエスト・３ (72)発明者 ロビチヨード，アルバート・ジエー アメリカ合衆国、ニユージヤージー・ 07980、スターリング、ハイ・ストリー ト・223

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、明示した窒素は任意にＣ_1-4アルキルもしくはフェニルＣ_1-4アルキルで 四級化されるか、又は任意にＮ−オキシド（Ｎ⁺Ｏ^-）として存在し； ｌ及びｍはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４又は５であり、但しｌ＋ｍは １、２、３、４又は５に等しいものとし； Ｒ₁は、 （１） 水素、 （２） 線状もしくは分枝状Ｃ_1-8アルキル、線状もしくは分枝状Ｃ_2-8アルケ ニル、又は線状もしくは分枝状Ｃ_2-8アルキニル｛Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケ ニル又はＣ_2-8アルキニルはジ、トリ又はテトラ置換され、置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆを含むと定義されるハロゲン （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独 立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆及びＲ₇は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル又はモノもしくはジ置換Ｃ_1-6アルキル （ここで置換基は独立して、 （１）非置換又はヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキル、シアノ 、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたフェニ ル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｃ）フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン又はモノ、 ジもしくはトリ置換フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン（ここで置換基は 独立して、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）Ｃ_1-3アルキルオキシ の中から選択されるか、又は Ｒ₆とＲ₇は一緒になって、独立して窒素、酸素及び硫黄の中から 選択された１個又は２個のヘテロ原子を含んだ５員、６員又は７員単環式飽和環 を形成し、この環は非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される）、 （８）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （９）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （10）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇（ｊは１又は２である） （11）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （12）−ＣＯＲ₆、 （13）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （14）−ＯＲ₆、 （15）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆（ｋは０、１又は２である）、 （16）（１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、及び （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘ テロアリール の中から選択される）、 （ｇ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｈ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｉ）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｊ）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （ｋ）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （ｌ）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （ｍ）−ＣＯＲ₆、 （ｎ）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （ｏ）−ＯＲ₆、 （ｐ）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆、 （ｑ）（１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、 （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、非置換であるか、 又は独立して （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロ アリール の中から選択される｝ からなる群の中から選択され、上記定義Ｒ₁（２）（ｇ）の窒素は任意に、Ｃ_1-4 アルキルもしくはフェニルＣ_1-4ア ルキルで四級化されるか、又は任意にＮ−オキシド（Ｎ⁺Ｏ^-）として存在し； Ｗは、 （１）共有結合、 （２）非置換であるか、又は （ａ）オキソ、 （ｂ）ＯＲ₆、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）トリフルオロメチル、 （ｅ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立 して、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ハロゲン、 （４）トリフルオロメチル の中から選択される） で置換されたＣ_1-3アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）_k、 （４）（Ｃ_1-3アルキル）−Ｓ（Ｏ）_k、 （５）Ｓ（Ｏ）_k−（Ｃ_1-2アルキル）、 （６）Ｓ（Ｏ）_k−ＮＨ、 （７）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）、 （８）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆、 （９）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （10）ＣＯＮＨ、 （11）ＣＯＮＨ−（Ｃ_1-2アルキル）、 （12）ＣＯＮＲ₆、 （13）ＣＯＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （14）ＣＯ₂、 （15）ＣＯ₂−（Ｃ_1-2アルキル） からなる群の中から選択され； ＱはＮＲ₂、Ｏ、ＳｍＳ（Ｏ）、又はＳＯ₂であるが、但しＷが共有結合で、Ｘが Ｃ_1-3アルキルのときには、ＱはＮＲ₂でなければならず； Ｒ₂は、 （１）水素、 （２）非置換であるか、又は （ａ）−ＯＲ₆、 （ｂ）＝Ｏ、 （ｃ）−ＮＨＣＯＲ₆、 （ｄ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｅ）−ＣＮ、 （ｆ）−ハロゲン、 （ｇ）−ＣＦ₃、 （ｈ）非置換又は置換フェニル（置換基は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ハロゲン、 （４）トリフルオロメチル からなる群の中から選択される） でモノ置換もしくはマルチ置換された線状又は分枝状Ｃ_1-8アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）Ｒ₈｛式中、Ｒ₈は非置換であるか、又は （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）−ＯＲ₆、 （ｅ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｆ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｇ）−ハロゲン、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェノル（置換基は独立 して、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）−ＮＨＲ₆、 （５）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （６）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （７）−ハロゲン、 （８）−ＣＦ₃、及び （９）Ｃ_1-3アルキル の中から選択される） でモノ、ジもしくはトリ置換された線状もしくは分枝状Ｃ_1-6アルキルである ｝、 （４）ＳＯ₂Ｒ₈、 （５）ＣＯＲ₈、 （６）ＣＯ₂Ｒ₈、 （７）ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ からなる群の中から選択され； Ｘは、 （１）共有結合、 （２）非置換であるか、又は （ａ）オキソ、 （ｂ）ＯＲ₆、 （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）トリフルオロメチル、 （ｅ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立 して、 （１）ヒドロキシ、 （２）ＯＲ₆、 （３）ハロゲン、及び （４）トリフルオロメチル の中から選択される）、 で置換されたＣ_1-3アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）_k、 （４）（Ｃ_1-3アルキル）Ｓ（Ｏ）_k、 （５）Ｓ（Ｏ）_k（Ｃ_1-2アルキル）、 （６）ＮＨＳ（Ｏ）_j、 （７）ＮＨ（Ｃ_1-2アルキル）Ｓ（Ｏ）_j、 （８）Ｓ（Ｏ）_jＮＲ₆、 （９）Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）、 （10）ＮＨＣＯ、 （11）ＮＨＣＯ−（Ｃ_1-2アルキル）、 （12）ＮＲ₆ＣＯ、 （13）ＮＲ₆−（Ｃ_1-2アルキル）ＣＯ、 （14）Ｏ（ＣＯ）及び （15）（Ｃ_1-2アルキル）Ｏ（ＣＯ） からなる群の中から選択され； 一体と考えられるＹ−Ｚは下記環の２個の隣接原子であり、 該環は、フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基であり、ヘテロアリールは、 （１）ベンゾイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （10）オキサゾリル、 （11）ピラジニル、 （12）ピラゾリル、 （13）ピリジル、 （14）ピリミジル、 （15）ピロリル、 （16）キノリル、 （17）テトラゾリル、 （18）チアジアゾリル、 （19）チアゾリル、 （20）チエニル、 （21）トリアゾリル からなる群の中から選択され、アリール又はヘテロアリール基は非置換であるか 、又は （ａ）水素、 （ｂ）分枝状又は非分枝状であり、非置換であるか又は 水素及びヒドロキシの中から選択された置換基でモノもしくはジ置換されたＣ_{1- 6} アルキル、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）ＯＲ₆（Ｒ₆は先に定義した通りである）、 （ｅ）ハロゲン、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）ニトロ、 （ｈ）シアノ、 （ｉ）ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｊ）ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｋ）ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｌ）ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｍ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （ｎ）ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （ｏ）ＣＯＲ₆、 （ｐ）ＣＯ₂Ｒ₆、 （ｑ）Ｓ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｒ）（ａ）ベンゾイミダゾリル、 （ｂ）ベンゾフラニル、 （ｃ）ベンゾオキサゾリル、 （ｄ）フラニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）インドリル、 （ｇ）イソキサゾリル、 （ｈ）イソチアゾリル、 （ｉ）オキサジアゾリル、 （ｊ）オキサゾリル、 （ｋ）ピラジニル、 （ｌ）ピラゾリル、 （ｍ）ピリジル、 （ｎ）ピリミジル、 （ｏ）ピロリル、 （ｐ）キノリル、 （ｑ）テトラゾリル、 （ｒ）チアジアゾリル、 （ｓ）チアゾリル、 （ｔ）チエニル、 （ｕ）トリアゾリル からなる群の中から選択されるヘテロアリール の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換さ れ、 ヘテロアリールは非置換であるか、又は （１）水素、 （２）分枝状又は非分枝状であり、非置換であるか又は水素及びヒドロキシの 中から選択された置換基でモノもしくはジ置換されたＣ_1-6アルキル、 （３）オキソ、 （４）ＯＲ₆、 （５）トリフルオロメチル、 （６）ニトロ、 （７）シアノ、 （８）ＮＲ₆Ｒ₇、 （９）ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （１０）ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （１１）ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （１２）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇、 （１８）ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （１９）ＣＯＲ₆、 （２０）ＣＯ₂Ｒ₆、 （２１）Ｓ（Ｏ）_jＲ₆、及び （２２）フェニル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される］で表される化合物又は その医薬的に許容可能な塩。 ２．ｌ＋ｍが２、３又は４に等しく； Ｙ及びＺがそれぞれ個々に炭素原子であり； Ｒ₁が、 ジ、トリ又はテトラ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇又はＣ₈線状 又は分枝状アルキル［置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル｛置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル、 （７）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆及びＲ₇は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル又はモノもしくはジ置換 Ｃ_1-6アルキル（ここで置換基は独立して、 （１）非置換又はヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキル、シアノ、ハロゲ ン、トリフルオロメチルもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたフェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｃ）フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン又はモノ、ジもしく はトリ置換フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン（ここで置換基は独立して 、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）Ｃ_1-3アルキルオキシ の中から選択されるか、又は Ｒ₆とＲ₇は一緒になって、独立して窒素、酸素及び硫黄の中から選択され た１個又は２個のヘテロ原子を含んだ５員、６員又は７員単環式飽和環を形成し 、この環は非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される）、 （８）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （９）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （10）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇（ｊは１又は２である） （11）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （12）−ＣＯＲ₆、 （13）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （14）−ＯＲ₆、 （15）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆、 （16）（ａ）ピラジニル、 （ｂ）ピラゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）ピリミジル、及び （ｅ）チエニル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロアリ ール の中から選択される｝、 （ｅ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｆ）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｇ）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｉ）−ＣＯＲ₆、 （ｊ）−ＯＲ₆、 （ｋ）（１）ピラジニル、 （２）ピラゾリル、 （３）ピリジル、 （４）ピリミジル、及び （５）チエニル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、及び （ｆ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロアリール の中から選択される］からなる群の中から選択され、 Ｗが、 （１）共有結合、 （２）非置換であるか、又はオキソで置換されたＣ_1-3アルキル、及び （３）Ｓ（Ｏ）₂ からなる群の中から選択され； ＱがＮＲ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ₂であるが、但しＷが共有結合で、ＸがＣ_{1- 3} アルキルのときには、ＱはＮＲ₂でなければならず； Ｒ₂が、 （１）水素、 （２） （ａ）−ＯＲ₆、 （ｂ）＝Ｏ、 （ｃ）−ＮＲ₆Ｒ₇ でモノ置換もしくはマルチ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇又 はＣ₈線状又は分枝状アルキル、 （３）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₈［式中、Ｒ₈は非置換であるか、又は （ａ）−ＯＲ₆、 （ｂ）−ＮＨＣＯＲ₆、 （ｃ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｄ）−ハロゲン、 （ｅ）−フェニル でモノもしくはジ置換された線状もしくは分枝状Ｃ_1-4アルキルである］、 （４）ＣＯＲ₈、 （５）ＣＯ₂Ｒ₈、又は （６）ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ からなる群の中から選択され； Ｘが、 （１）共有結合、及び （２）Ｃ_1-3アルキル からなる群の中から選択され； 一体と考えられるＹ−Ｚが下記環の２個の隣接原子であり、 該環がフェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、 （１）ピラジニル、 （２）ピラゾリル、 （３）ピリジル、 （４）ピリミジル、及び （５）チエニル の中から選択される請求項１に記載の化合物。 ３．ｌ＋ｍが２、３又は４に等しく； Ｒ₁が、 ジ又はトリ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅又はＣ₆線状又は分枝状アルキル ［置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（式中、Ｒ₆は水素又はＣ_1-3アルキ ルであり、Ｒ₇はフェニル、ピリジニル又はチオフェン、フェニルＣ_1-3アルキル 、ピリジニルＣ_1-3アルキル又はチオフェンＣ_1-3アルキルであり、ここでフェニ ル、ピリジニル又はチオフェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アル キル又はチオフェンＣ_1-3アルキルは任意に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃又はＣ_1-3アルキ ルで置換される）、 （ｅ）ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｆ）−ＣＯＲ₆、 （ｈ）−ＯＲ₆ からなる群の中から選択され、 Ｗが、 （１）共有結合、及び （２）非置換であるか、又はオキソで置換されたＣ_1-3アルキル からなる群の中から選択され； ＱがＮＲ₂、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ₂であり； Ｒ₂が、 （１）水素、 （２）非置換であるか、又はオキソ、ＯＲ₆、ＮＲ₆Ｒ₇もしくはフェニルでモ ノもしくはジ置換されたＣ₁、Ｃ₂、 Ｃ₃又はＣ₄線状又は分枝状アルキル、 （３）ＳＯ₂Ｒ₈、 （４）ＣＯＲ₈、 （５）ＣＯ₂Ｒ₈、又は （６）ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ からなる群の中から選択され； Ｘが、 （１）共有結合、及び （２）メチレン又は１−エチレン又は２−エチレンからなる群の中から選択さ れ； 一体と考えられるＹ−Ｚが下記環の２個の隣接原子であり、 該環がフェニルである請求項２に記載の化合物。 ４．ｌ＋ｍが２又は３に等しく； Ｒ₁が、 ジ又はトリ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅又はＣ₆線状又は分枝状アルキル ［置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）メチル又はエチル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（式中、Ｒ₆はメチルであり、Ｒ₇はフェニル、ピリジニル 又はチオフェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アルキル又はチオフ ェンＣ_1-3アルキルであり、ここでフェニル、ピリジニル又はチオフェン、フェ ニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アルキル又はチオフェンＣ_1-3アルキルは 任意に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃又はＣ_1-3アルキルで置換される） からなる群の中から選択され、 Ｗが、 （１）共有結合、及び （２）非置換であるか、又はオキソで置換されたＣ_1-3アルキル からなる群の中から選択され； ＱがＮＲ₂であり； Ｒ₂が、 （１）水素、 （２）非置換であるか、又はオキソ、ＯＲ₆、ＮＲ₆Ｒ₇及びフェニルでモノも しくはマルチ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃又はＣ₄線状又は分枝状アルキル、 （３）ＳＯ₂Ｒ₈、 （４）ＣＯＲ₈、 （５）ＣＯ₂Ｒ₈、又は （６）ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ からなる群の中から選択され； Ｘが、 （１）共有結合、及び （２）メチレン又は１−エチレン又は２−エチレン からなる群の中から選択され； 一体と考えられるＹ−Ｚが下記環の２個の隣接原子であり、 該環がフェニルである請求項３に記載の化合物。 ５．ｌ＋ｍが３であり； Ｒ₁が、 で表され、前記式のＢが （ａ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立して、ク ロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）； （ｂ）−ＣＨ₂フェニル又はモノもしくはジ置換−ＣＨ₂フェニル（置換基は独立 して、クロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）； （ｃ）ピリジル又はモノ、ジもしくはトリ置換ピリジル（置換基は独立して、ク ロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）；及び （ｄ）チオフェン又はモノもしくはジ置換チオフェン（置換基は独立して、クロ ロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である） である請求項４に記載の化合物。 ６．Ｂが、 （ａ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立して、ク ロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）である請求項５に記載の化合物。 ７．請求項１に記載の式Ｉ： で表される化合物であって、基： が、 の中から選択される任意にモノ、ジ又はトリ置換された基であり、任意の置換基 が前記基の非置換位置の１位、２位又は３位に存在し、置換基が、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｅ）−ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₇、 （ｆ）−ハロゲン、 （ｇ）−ＣＦ₃、 （ｈ）−フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （５）−ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₇、 （６）−ハロゲン、 （７）−ＣＦ₃、及び （８）−Ｃ_1-3アルキル の中から選択される） からなる群の中から選択される前記化合物。 ８．Ｒ₁が、 ジ、トリ又はテトラ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇又はＣ₈線状 又は分枝状アルキル［置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）トリフルオロメチル、 （ｄ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル ｛置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル （７）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆及びＲ₇は独立して （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル又はモノもしくはジ置換Ｃ_1-6アルキル（ここで置 換基は独立して、 （１）非置換又はヒドロキシ、Ｃ_1-3アルキ ル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ_1-4アルコキシで置換さ れたフェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）オキソ、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｃ）フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン又はモノ、ジもしくは トリ置換フェニル、ピリジニルもしくはチオフェン（ここで置換基は独立して、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）シアノ、 （４）ハロゲン、 （５）トリフルオロメチル の中から選択される）、 （ｄ）Ｃ_1-3アルキルオキシ の中から選択されるか、又は Ｒ₆とＲ₇は一緒になって、独立して窒素、酸素及び硫黄の中から選択された １個又は２個のヘテロ原子を含んだ５員、６員又は７員単環式飽和環を形成し、 この環は非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノもしくはジ置換される）、 （８）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （９）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （10）−ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）_jＲ₇（ｊは１又は２である） （11）−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、 （12）−ＣＯＲ₆、 （13）−ＣＯ₂Ｒ₆、 （14）−ＯＲ₆、 （15）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₆、 （16）（ａ）ピラジニル、 （ｂ）ピラゾリル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）ピリミジル、及び （ｅ）チエニル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ハロゲン、 （ｅ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロアリー ル の中から選択される｝、 （ｅ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇、 （ｆ）−ＮＲ₆ＣＯ₂Ｒ₇、 （ｇ）−ＮＲ₆ＣＯＮＨＲ₇、 （ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｉ）−ＣＯＲ₆、 （ｊ）−ＯＲ₆、 （ｋ）（１）ピラジニル、 （２）ピラゾリル、 （３）ピリジル、 （４）ピリミジル、及び （５）チエニル からなる群の中から選択され、非置換であるか、又は独立して、 （ａ）フェニル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）ハロゲン、及び （ｆ）トリフルオロメチル の中から選択された置換基でモノ、ジもしくはトリ置換されたヘテロアリール 中から選択される］からなる群の中から選択される請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ₁が、 ジ又はトリ置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅又はＣ₆線 状又は分枝状アルキル［置換基は独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）Ｃ_1-3アルキル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される） （ｄ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆は水素又はＣ_1-3アルキルであり、Ｒ₇はフェニル、 ピリジニル又はチオフェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アルキル 又はチオフェンＣ_1-3アルキルであり、ここでフェニル、ピリジニル又はチオフ ェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アルキル又はチオフェンＣ_1-3 アルキルは任意に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃又はＣ_1-3アルキルで置換される）、 （ｅ）−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₆、 （ｆ）−ＣＯＲ₆、 （ｇ）−ＯＲ₆ からなる群の中から選択される請求項８に記載の化合物。 １０．基： が、 の中から選択される任意にモノ、ジ又はトリ置換された基であり、置換基が、前 記基の１位、２位、３位、４位、５位、６位又は７位のうち１位、２位又は３位 に存在し、置換基が、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）−ＮＨＲ₆、 （ｅ）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （ｆ）−ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₇、 （ｇ）−ハロゲン、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）シアノ、 （４）−ＮＨＲ₆、 （５）−ＮＲ₆Ｒ₇、 （６）−ＮＨＣＯＲ₆Ｒ₇、 （７）−ハロゲン、 （８）−ＣＦ₃、及び （９）−Ｃ_1-3アルキル の中から選択される） からなる群の中から選択される請求項９に記載の化合物。 １１．Ｒ₁が、 ジ又はトリ置換されたＣ₂、Ｃ₃、Ｃ₄又はＣ₅線状又は分枝状アルキル［置換基は 独立して、 （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃｌ又はＦ、 （ｃ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル （置換基は独立して、 （１）フェニル、 （２）ヒドロキシ、 （３）メチル又はエチル、 （４）シアノ、 （５）ハロゲン、 （６）トリフルオロメチル の中から選択される） （ｄ）−ＮＲ₆ＣＯＲ₇（Ｒ₆はメチルであり、Ｒ₇はフェニ ル、ピリジニル又はチオフェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アル キル又はチオフェンＣ_1-3アルキルであり、ここでフェニル、ピリジニル又はチ オフェン、フェニルＣ_1-3アルキル、ピリジニルＣ_1-3アルキル又はチオフェンＣ_1-3 アルキルは任意にＣｌ、Ｆ、ＣＦ₃又はＣ_1-3で置換される）の中から選択さ れる］からなる群の中から選択される請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ₁が、 で表され、前記式のＢが （ａ）フェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニル（置換基は独立して、ク ロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）； （ｂ）−ＣＨ₂フェニル又はモノもしくはジ置換−ＣＨ₂フェニル（置換基は独立 して、クロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）； （ｃ）ピリジル又はモノ、ジもしくはトリ置換ピリジル（置換基は独立して、ク ロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）；又は （ｄ）チオフェン又はモノもしくはジ置換チオフェン（置換基は独立して、クロ ロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である）である請求項１１に記載の化合物。 １３．Ｂがフェニル又はモノ、ジもしくはトリ置換フェニルであり、ここで置換 基が独立してクロロ、メチル、フェニル又はＣＦ₃である請求項１２に記載の化 合物。 １４．（ａ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ− ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− ３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン− ３，４’−ピペリジン）； （ｄ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− １−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｅ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｆ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｇ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジクロロベンゾイル） （メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３ ，４’−ピペリジン）； （ｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−トリフルオロメチルフェニルアセチル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−イソプロピルオキシフェニルアセチル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゼンスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ベンジルオ キシカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル） （メチルアミノ））ブチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−プロピオニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ホルミル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｐ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｔ−ブチル カルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチルアミ ノカルボニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル） （メチルアミノ））ブチル）−１−エトキシカルボニル−スピロ（インドリン− ３，４’−ピペリジン）； （ｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−エタンスル ホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｔ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ｉ−プロパ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１’−メチル− １−メタンスルホニル−スピロ−インドリン−３，４’−ピペリジニウムヨーダ イド； （ｖ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｗ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニ ル）−４−（Ｎ−（Ｒ又はＳ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ イル）（メチルアミノ））ペンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン）； （ｘ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｙ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（Ｒ 又はＳ）−（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ペンチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａａ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジフルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ） ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）； （ａｃ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニル−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｄ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（２−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｅ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｆ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（４−クロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｇ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）（メチルアミノ））ブチル）−１− メチルスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ） ）ブチル）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３−ブロモ−５−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−（２−ア ミノアセチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル） （メチルアミノ））ブチル）−１−メチル−スピロ（インドール−２−オン−３ ，４’−ピペリジン）； （ａｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル− スピロ（イソインドール−１−オン−３，４’−ピペリジン）； （ａｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２− オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）；及び （ａｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メチル− スピロ（２−オキソ−テトラヒドロキノリン−４，４’−ピペリジン）からなる 群の中から選択される請求項１に記載の化合物。 １５．（ａ）１’−（３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−３， ５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−ア セチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂ）１’−（３−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）− ４−（Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブ チル）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃ）１’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５− ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジフルオロェニル）−４−（Ｎ−（３ ，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｅ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル ）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｆ）１’−（３−（ＲＳ）−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（ ３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｇ）１’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５− ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２ ，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｈ）１’−（３−（ＲＳ）−（４−ピリジル）−４−（Ｎ−（３，５−ビス トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル− スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｉ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）（エチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ （２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ （２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピロ（２，３− ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒドロベンゾ フラン−３，４’−ピペリジン）； （ｐ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｔ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｖ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｗ）１’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｘ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド； （ｙ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２ ，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド； （ｚ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（ ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジヒ ドロベンゾチ オフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド； （ａａ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−オキシド； （ａｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド ； （ａｃ）１’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキシド； （ａｄ）１’−（３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル））−４−（Ｎ−（３ ，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３−ジ ヒドロベンゾチ オフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド； （ａｅ）１’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５ −ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（ ２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１−オキシド； （ａｆ）１’−（３−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−４−（Ｎ−（３，５ −ビストリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（ ２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）−１，１−ジオキ シド； （ａｇ）１’−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロ−１−メタンスルホ ニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メ チルアミノ）ブチル）−１−メタンスルホニル−５−メトキシ−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン）； （ａｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メ チルアミノ）ブチル）−１−メタンス ルホニル−５−メチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｊ）５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（メチルアミノ）ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン）； （ａｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メ チルアミノ）ブチル）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン）； （ａｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（メ チルアミノ）ブチル）−７−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インド リン−３，４’−ピペリジン）； （ａｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンス ルホニル−５−メチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｎ）５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４ −ジクロロフェニル））−４−（Ｎ−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリ ジン）； （ａｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンス ルホニル−５−メトキシ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｐ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− １−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ− １−メタン スルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｔ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル ）−５−フルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピ ペリジン）； （ａｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−７−フルオロ− １−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｖ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ａｗ）１−アセチル−５−クロロ−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル））−４−（メチルアミノ）ブチル）−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン）； （ａｘ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（メチルアミノ）ブチル）−５−メチル−スピロ（インドリン−３，４ ’−ピペリジン）； （ａｙ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（メチルアミノ）ブチル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）； （ａｚ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（メチルアミノ）ブチル）−６−フルオロ−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）； （ｂａ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（メチルアミノ）ブチル）−４−フルオロ−スピロ（インドリン−３， ４’−ピペリジン）； （ｂｂ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−４−フルオロ−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｃ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−６ −フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｄ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−６−フルオロ−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｅ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−４ −フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｆ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｇ）１−アセチル−１’−５−クロロ−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロ ロフェニル））−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ） ）ブチル）−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｈ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３−クロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｉ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３，５−ジクロロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− ５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｊ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３−メチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｋ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− ５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｌ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３−イソプロポキシベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル） −５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｍ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）（メチルアミノ））ブチ ル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｎ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− ５−メチル−スピロ（インドリン−３，４’ピペリジン）； （ｂｏ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル） −５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｐ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−メタンス ルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ −１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｔ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）スルホン； （ｂｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２， ３−ジヒドロ ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｖ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ −スピロ（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｗ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフチル）（メチルアミノ））ブチル）−スピロ（２，３ −ジヒドロベンゾフラン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｘ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル） −６−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｙ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル） −４−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｂｚ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フル オロ−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃａ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フル オロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｂ）１−アセチル−１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル） ）−４−（Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチルメチル）（メチルアミノ））ブチ ル）−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｄ）１’−（５−フルオロインドリル−３−（２−エタノイル））−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｅ）１’−（２−（３−（５−フルオロインドリル））エチル））−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｆ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｇ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン） ； （ｃｈ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンスルホニ ル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｉ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１− アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｊ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フ ルオロ−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｋ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−３，５−ジメチル ベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）−５−フルオロ−１−アセチル−スピ ロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｌ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− １−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｍ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｎ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチル）− １−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｏ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ブチ ル）−１−ア セチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｐ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル −スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｑ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−メタンス ルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｒ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （１−ナフトイル）（メチルアミノ））ブチル）−１−アセチル−スピロ（イン ドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｓ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｎ− （３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））４−フェニルブチル）−１ −メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｔ）１’−（４−（Ｎ−（３， ５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ ））−４−（フェニル）ブチル）−１ −アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｕ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（１− （２−フェニルイミダゾロ））ブチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（イン ドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｖ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ −（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））−４−（メチル）ブチル ）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｗ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（（Ｎ −（４−フルオロ−１−ナフチル）（メチルアミノ））−４−（メチル）ブチル ）−１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｘ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ及 びＳ）−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘキシル） −１−アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｙ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ及 びＳ）−（Ｎ−（３，５−ジメチル ベンゾイル）（メチルアミノ））ヘキシル）−１−アセチル−５−フルオロ−ス ピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｃｚ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ及びＳ ）−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘプチル）−１ −アセチル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄａ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ及びＳ ）−（Ｎ−（３，５−ジメチルベンゾイル）（メチルアミノ））ヘプチル）−１ −アセチル−５−フルオロ−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｂ）１’−（３−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル））−４−（Ｒ及 びＳ）−ヒドロキシ−５−（３，５−ジメチルフェニル）ペンチル）−１−メタ ンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｃ）１’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（Ｎ）−（ ３，５−ジメチルフェニル）（メチルアミノ））−５−オキソペンチル）−１− メタンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｄ）１’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（３，５− ジメチルフェニル）−５−オキソぺンチル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｅ）１’−（３−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５− ジメチルフェニル）−５−オキソヘキシル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｆ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５− ジメチルフェニル）−６−オキソヘキシル）−１−メタンスルホニル−スピロ（ インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｇ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５− ジメチルフェニル）−５−（Ｒ＆Ｓ）−メチル−６−オキソヘキシル）−１−メ タンスルホニル−スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）； （ｄｈ）１’−（３−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，５− ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アセチル−スピロ（インドリ ン−３，４’−ピペリジン） の中から選択される請求項１に記載の化合物。 １５．治療を必要とする患者の物質Ｐの作用を拮抗させるために、医薬的に許容 可能なキャリヤーと治療に有効な量の請求項１に記載の無毒化合物とを含んでな る医薬組成物。 １６．治療を必要とする患者のニューロキニンＡの作用を拮抗させるために、医 薬的に許容可能なキャリヤーと治療に有効な量の請求項１に記載の無毒化合物と を含んでなる医薬組成物。 １７．請求項１から１４のいずれか一項に記載の式Ｉ： の化合物の製造方法であって、 （ａ）任意にトリアルキルアミンのような適切な塩基の存在下で、適切な溶媒中 の式Ａ： の化合物を、式Ｒ₁−Ｘ₁（式中、Ｘ₁は離脱基である）の化合物と反応させるか ； （ｂ）還元剤の存在下で、第２の適切な溶媒中の式Ａの化合物を、式Ｒ−ＣＨ（ Ｏ）（式中、Ｒ−ＣＨ₂は先に定義したＲ₁である）の化合物と反応させるか；又 は （ｃ）適切な塩基の存在下で、ハロ炭素溶媒中の式Ａの化合物を、式Ｒ−Ｃ（Ｏ ）Ｘ₂（式中、Ｘ₂はブロモ又はクロロのような適切な離脱基である）の化合物と 反応させて式Ｉの化合物を得る工程からなる前記方法。