HRP940337A2 - Spyro-substituted azacycles as neurokinin antagonists - Google Patents

Spyro-substituted azacycles as neurokinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP940337A2
HRP940337A2 HR08/072,904A HRP940337A HRP940337A2 HR P940337 A2 HRP940337 A2 HR P940337A2 HR P940337 A HRP940337 A HR P940337A HR P940337 A2 HRP940337 A2 HR P940337A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
spiro
piperidine
dichlorophenyl
methylamino
butyl
Prior art date
Application number
HR08/072,904A
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Shrenik K Shah
Yuan-Ching P Chiang
Patrick T Dunn
Hiroo Koyama
Paul E Finke
Hangbo Qi
Albert J Robichaud
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HRP940337A2 publication Critical patent/HRP940337A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Izum opisan ovdje usmjeren je na izvjesne spirosupstituirane azaciklične spojeve kao antagoniste receptora tahikinina, spojevi opisani ovdje su antagonisti receptora neurokinina.
Tahikinini, supstanca P (SP, neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB) su strukturno slični članovi familije neuropeptida. Svaki od ovih je agonist receptorskog tipa, neurokinin-1 receptor (NK-1), neurokini-2 receptor (NK-2) i neurokinin-3 receptor (NK-3), koji su tako definirani prema njihovim relativnim sposobnostima da vežu tahikinine sa visokim afinitetom i da se aktiviraju prirodnim agonistima SP, NKA i odnosno NKB.
Tahikinini se razlikuju sačuvanom karboksil-terminalnom sekvencom Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Određenije, supstanca P je farmakološki-aktivan neuropeptid koji se proizvodi u sisavcima i ima karakterističnu amino kiselinsku sekvencu:
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Neurokinin A ima slijedeću aminokiselinsku sekvencu:
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
Neurokinin B ima slijedeću amino kiselinsku sekvencu:
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
(Chang i surad., Nature New Biol. 232, 86 (1971); D.F. Veber i surad., U.S. Patent No. 4,680,283).
Receptori neurokinina su široko rasprostranjeni kroz nervni sistem sisavaca (naročito mozak i spinalne ganglie), cirkulatorni sistem i periferna tkiva (naročito duodenum i jejunum) su uključeni u reguliranje niza različitih bioloških procesa. Ovo uključuje osjetilno opažanje mirisa, vida, sluha i bola, kontrolu pokreta, gastričnu pokretljivost, vazodilataciju, salivaciju (lučenje pljuvačke), i mikturiciju (mokrenje) (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85- 141). Nkl i Nk2 receptorski podtipovi su sadržani u sinaptičkoj transmisiji (Laneuville i surad., Life Sci., 42: 1295-1305 (1988)).
Supstanca P djeluje kao vazodilatator, depresant, stimulira salivaciju i proizvodi povećanu kapilarnu permeabilnost. Također je sposobna da proizvede i analgeziju i hiperalgeziju kod životinja, u ovisnosti od doze i osjećaja bola kod životinje (vidjeti R.C.A. Frederickson i surad., Science, 199. 1359 (1978); P. Oehme i surad., Science, 208, 305 (1980)) i igra ulogu u osjetilnoj transmisiji i opažanju bola (T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psyhopharmacol. 28, 189 (1981)). Pokazalo se da je naročito supstanca P uključena u transmisiju bola kod migrene (vidjeti B.E.B., Sandberg i surad.. Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), i artritisa (Levine i surad., Science, (1984) 226, 547-549).
Kod dišnih puteva, je pokazano da su NK1 receptori povezani sa mikrovaskularnim propuštanjem i sekrecijom mukusa, dok NK2 receptori reguliraju kontrakciju glatkih mišića. Također, je pokazano da su obje supstance i supstanca P i neurokinin efikasne u izazivanju sužavanja dišnih puteva i edema. Na osnovu ovih saznanja, vjeruje se da supstanca P i neurokinin A mogu biti povezani sa patogenezom neurogene inflamacije, uključujući alergične bolesti kao što je astma. (Frossard i surad., Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, i surad., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992).
U eksperimentalnim studijama, senzorni neuropeptidi, naročito tahikinini kao što su supstanca P i neurokinin A, mogu da dovedu do mnogih patofizioloških karakteristika astme. Neurokinin A je veoma snažan konstriktor humanih dišnih puteva in vitro, a supstanca P izaziva sekreciju mukusa u dišnim putevima. (Barnes P. J., Lancet, str. 242-44 (1986); Rogers D.R., Aursudkij B., Barnes P.J., Euro J. Pharmacol, 174, 283-86 (1989)).
Inhalacija bradikinina izaziva bronhokonstrikciju (stezanje bronhija) kod astmatičnih pacijenata ali ne i kod normalnih subjekata. (Fuller R.W., Dixon C.M.S., Cuss F.M.C., Barnes P.J., Am. Rev. Respir Dis, 135, 176-80 (1987)). Pošto je bradikininom izazvana bronhokonstrikcija djelomično suzbijena antikolinergičnim sredstvima i pošto je bradikinin samo slab konstriktor humanih dišnih puteva in vitro, predloženo je da bronho-sužavajući (brongokonstrikcijski) odgovor djelomično posredovan nervnim refleksom. Bradikinin stimulira vagalna (plućno želudačna) dovodna C vlakna i izaziva bronhokonstrikciju (suženje bronhija) kod pasa (Kaufman M.P., Coleridge H.M., Coleridge J.C.G., Baker D.G., J. Appl. Physio., 48, 511-17 (1980)). U dišnim putevima zamorčića, bradikinin izaziva bronho-konstrikcijsku reakciju na način holinergičnog i senzorno-nervno-posredovanih mehanizama (Ichinoe M., Belvisi M.G., Barnes P.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 253, 594-99 (1990). Bradikininom - izazvana bronhokonstrikcija u humanim dišnim putevima može stoga biti djelomično uslijed tahikinina odlobođenog iz senzornih nervnih terminala preko akson refleks mehanizama. Klinički eksperimeti su pokazali da dvostruki NK-1/NK-2 antagonist (kao što je FK-224) štiti od bradikininom izazvane bronhokonstrikcije kod astmatičnih pacijenata (Ichinoe, M. i surad., Lancet, vol. 340, str. 1248-1251 (1992)).
Tahikinini su također upleteni u gastrointestinalne (GI) poremećaje i bolesti GI trakta, kao što je inflamatorna crijevna bolest, ulcerativni kolitis i "Crohn-ova" bolest, itd. (vidjeti Mantyh i surad., Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) i D. Regoli u 'Trends in Cluster Headache" Izd. F. Sicuteri i surad., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85-95).
Također je postavljena hipoteza da postoji neurogeni mehanizam za artritis u kome supstanca P može imati ulogu (ECdd i surad., "A. Neurogenic Mechanism for Symmetric Arthritis" The Lancet, 11 studeni 1989 i Gronblad i surad., "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis u J. Rheumatol. (1988) 15 (12) 1807-10). Stoga se vjeruje da je supstanca P uključena u inframatornu reakciju u bolestima kao što je reumatodni artritis i osteoartritis (O'Byrne i surad, u Arthritis and Rheumatism (1990) 33, 1023-8). Druga područja bolesti gdje se vjeruje da antagonisti tahikinina mogu biti korisni su alergijska stanja (Mahelet i surad., Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-8-), imunoregulacija (Lotz i surad., Science (1988) 241, 1218-21, Kimball i surad., J. Immunol. (1988) 141 (10 3564-9 i A. Perianin i surad., Buiochem. Biophys. Res. Commun. 161, 520 (1989)) vazodilatacija, bronhospazam, refleks ili nervna kontrola utrobe (Mantyh i surad., PNAS (1988) 85, 3235-9) i, moguće za sprečavanje ili usporavanje α-amiloidno posredovanih neurodegenerativnih promjena (Yankner i surad., Science, (1990) 250, 279-82) u senilnoj demenciji Alzeheimer-ovog tipa, Alzheimer-ovoj bolesti i Down-ovog sindroma. Supstanca P može također igrati ulogu u demielinaciji bolesti kao što su multipla skleroza i amiotropna lateralna skleroza (J. Luber-Narod i surad., poster prezentiran na C.I.N.P. XVIII-tom kongresu, 28-mog lipnja- 2-gog srpnja, 1992).
Antagonisti selektivni za supstancu P i/ili neurokinin A Receptor može biti koristan u tretiranju asmatičnih bolesti (Frossard i surad., Life Sci., 49, 1941-1953 (1991); Advenier, i surad., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992)).
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule I.
[image]
Izum se odnosi također na farmaceutske formulacije sa ovim novim spojevima kao aktivnih komponentama i na upotrebu novih spojeva i njihovih formulacija u tretiranju izvjesnih poremećaja.
Spojevi prema ovom izumu su antagonisti receptori tahikinina i korisna su u tretiranju inflamatornih bolesti, bola ili migrene i astme.
Ovaj izum je usmjeren na spojeve formule I.
[image]
ili njihove farmaceutske soli,
gdje je dušik izrično prikazan gore opcijski kvaterniziran sa C1-4 alkil ili fenil C1-4 alkil ili je opcijski prisutan kao N-oksid (N+O-), i gdje su:
1 i m svaki neovisno, 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, pod uvjetom da je
1 + m jednako sa 1, 2, 3, 4 ili 5;
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) vodika,
(2) linearnog ili razgranatog C1-8 alkil, linearnog ili razgranatog C2-8 alkenil, ili linearnog ili razgranatog C2-8 alkinil, gdje je C1-8 alkil, C2-8 alkenil ili C2-8 alkinil opcijski mono, di, tri ili tetra supstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od
(a) hikdroksi
(b) okso,
(c) cijano,
(d) halogena koji je definiran da obuhvaća Br, Cl, I, i F,
(e) trifluorometil,
(f) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) fenil
(2) hidroksi,
(3) C1-3 alkil,
(4) cijano,
(5) halogena,
(6) trifluorometil,
(7) -NR6COR7, gdje su R6 i R7 neovisno odabrani od:
(a) vodika,
(b) C1-6 alkil, ili mono ili disupstituiranog C1-6 alkil, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) fenil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa hidroksi, C1-3 alkil, cijano, halogenom, trifluorometil ili C1-4 alkoksi,
(2) hidroksi,
(3) okso,
(4) cijano,
(5) halogena,
(6) trifluorometil
(c) fenil, piridinil, ili tiofen ili mono, di ili trisupstituirani fenil, piridinil ili tiofen, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) hidroksi,
(2) C1-4 alkil,
(3) cijano,
(4) halogena,
(5) trifluorometil,
(d) C1-3 alkiloksi,
ili
R6 i R7 su spojeni međusobno tako da tvore 5-to, 6-to, ili 7-mo člani monociklični zasićen prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od dušika, kisika, sumpora, i u kome je prsten nesupstituiran ili mono ili disupstituiran, a supstituenti su nezavisno odabrani od
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) cijano,
(d) halogena,
(e) trifluorometil
(8) -NR6CO2R7
(9) -NR6CO2R7,
(10) -NR6S(O)jR7 gdje je j 1 ili 2,
(11) -CONR6R7,
(12) -COR6,
(13) -CO2R6,
(14) -OR6,
(15) -S(O)kR6, gdje je k 0,1 ili 2
(16) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) benzimidazolil,
(2) benzofuranil,
(3) benzoksazolil,
(4) furanil,
(5) imidazolil,
(6) indolil,
(7) izoksazolil,
(8) izotiazolil,
(9) oksadiazolil,
(10) oksazolil,
(11) pirazinil,
(12) pirazolil,
(13) piridil,
(14) pirimidil,
(15) pirolil,
(16) hinolil,
(17) tetrazolil,
(18) tiadiazolil,
(19) tiazolil,
(20) tienil, i
(21) triazolil,
gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di, ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od,
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) cijano,
(d) halogena,
(e) trifluorometil,
(g) -NR6R7,
(h) -NR6COR7,
(i) -NR6CO2R7,
(j) -NR6CONHR7,
(k) -NR6S(Oj)R7,
(l) -CONR6R7,
(m) -COR6,
(n) -CO2R6,
(o) -OR6,
(p) -S(O)kR6,
(q) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) benzimidazolil,
(2) benzofuranil,
(3) benzoksazolil,
(4) furanil,
(5) imidazolil,
(6) indolil,
(7) izoksazolil,
(8) izotiazolil,
(9) oksadiazolil,
(10) oksazolil,
(11) pirazinil,
(12) pirazolil,
(13) piridil,
(14) pirimidil,
(15) pirolil,
(16) hinolil,
(17) tetrazolil,
(18) tiadiazolil,
(19) tiazolil,
(20) tienil,
(21) triazolil,
gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di, ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) fenil,
(2) hidroksi,
(3) okso,
(4) cijano,
(5) halogena,
(6) trifluorometil,
gdje je dušik iz definicije R1 2(g) kao što je definiran gore opcijski kvaterniziran sa C1-4 alkil ili fenil C1-4 alkil ili je opcijski prisutan kao N-oksid (N+O-)
W je odabran iz grupe koja se sastoji od
(1) kovalentne veze
(2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa
(a) okso,
(b) hidroksi,
(c) OR6,
(d) halogena,
(e) trifiuorometil
(f) fenil ili mono, di, ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) hidroksi,
(2) cijano,
(3) halogena,
(4) trif1uorometil,
(3) S(O)k,
(4) (C1-3 alkil)-S(O)k,
(5) S(O)k-(C1-2 alkil),
(6) S(O)k-NH,
(7) S(O)j-NH(C1-2alkil),
(8) S(O)j-NR6,
(9) S(O)j-NR6-(C1-2 alkil),
(10) CONH,
(11) CONH-(C1-2alkil),
(12) CONR6,
(13) CONR6-(C1-2alkil),
(14) CO2,
(15) CO2-(C1-2 alkil);
Q = NR2, O, S, S(O), ili SO2 pod uvjetom da kada je W kovalentna veza i X je C1-3 alkil, tada Q mora biti NR2;
R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) vodika,
(2) C1-8 linearnog ili razgranatog alkil, supstituiranog ili multi supstituiranog sa
(a) -OR6,
(b) =O,
(c) -NHCOR6,
(d) -NR6R7,
(e) -CN,
(f) -halogena,
(g) -CF3,
(h) -fenil, nesupstituiranog ili supstituiranog, gdje su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) hidroksi,
(2) cijano,
(3) halogena,
(4) trifluorometil,
(3) S(O)R8, gdje je R8 C1-6 linearni ili razgranati alkil, nesupstituiran, mono, di ili trisupstituiran sa
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) cijano,
(d) -OR6,
(e) -NR6R7,
(f) -N R6COR7,
(g) -halogenom,
(h) -CF3,
(i) -fenil ili mono, di ili trisupstituiranim fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) hidroksi,
(2) okso,
(3) cijano,
(4) -NHR6,
(5) -NR6R7,
(6) -NR6COR7,
(7) halogena,
(8) -CF3, i
(9) C1-3 alkil,
(4) SO2R8, ili
(5) COR8,
(6) CO2R8,
(7) CONR7R8;
X je odabran iz grupe koja se sastoji od
(1) kovalentne veze
(2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa
(a) okso,
(b) OR6,
(c) halogena,
(d) trifluorometil,
(e) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od
(1) OR6
(2) halogena, i
(3) trifuorometil,
(3) S(O)k,
(4) C1-3 alkil)S(O)k,
(5) S(O)k(C1-2 alkil),
(6) NHS(O)j,
(7) NH(C1-2 alkil)S(O)j,
(8) S(O)jNR6,
(9) S(O)j-NR6-(C1-2 alkil),
(10) NHCO,
(11) NHCO-(C1-2 alkil),
(12) NR6CO,
(13) NR6-(C1-2 alkil)CO,
(14) O(CO), i
(15) (C1-2 alkil)O(CO),
Y-Z promatrani zajedno su 2 pripojena atoma prstena.
[image]
a navedeni prsten je fenil, naftil ili heteroaril grupa, sa heteroarilima odabranim iz grupe koja se sastoji od:
(1) benzimidazolil,
(2) benzofuranil,
(3) benzoksazolil,
(4) furanil,
(5) imidazolil,
(6) indolil,
(7) izoksazolil,
(8) izotiazolil,
(9) oksadiazolil,
(10) oksazolil,
(11) pirazinil,
(12) pirazolil,
(13) piridil,
(14) pirimidil,
(15) pirolil,
(16) hinolil,
(17) tetrazolil,
(18) tiaziazolil,
(19) tiazolil,
(20) tienil,
(21) triazolil,
i gdje je aril ili heteroaril grupa nesupstituirana, mono, di ili tri supstituirana, a supstituenti su odabrani od:
(a) vodika,
(b) C1-6 alkil, razgranatog ili nerazgranatog, nesupstituiranog ili mono ili disupstituiranog, a supstituenti su odabrani od vodika i hidroksi,
(c) okso,
(d) OR6, gdje je R6 kao što je definirano odmah gore,
(e) halogena,
(f) trifluorometil,
(g) nitro,
(h) cijano,
(i) NHR6,
(j) NR6R7,
(k) NHCOR6,
(l) NR6COR7,
(m) NHCO2R6,
(n) NR6CO2R7,
(o) NHS(O)jR6.
(p) NR6S(O)jR7,
(q) CONR6R7,
(r) COR6,
(s) CO2R6,
(t) S(O)jR6,
(u) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od:
(a) benzimidazolil,
(b) benzofuranil,
(c) benzoksazolil,
(d) furanil,
(e) imidazolil,
(f) indolil,
(g) izoksazolil,
(h) izotiazolil,
(i) oksadiazolil,
(j) oksazolil,
(k) pirazinil,
(l) pirazolil,
(m) piridil,
(n) pirimidil,
(o) pirolil,
(p) hinolil,
(q) tetrazolil,
(r) tiadiazolil,
(s) tiazolil,
(t) tienil,
(u) triazolil,
i gdje je heteroaril nesupstituiran mono ili di supstituiran, a supstituenti su odabrani od
(1) vodika,
(2) C1-6 alkil, razgranatog ili nerazgranatog, nesupstituiranog ili mono ili di supstituiranog ili mono ili di supstituiranog, a supstituenti su odabrani od vodika i hidroksi,
(3) okso,
(4) OR6,
(5) trifluorometil,
(6) nitro,
(7) cijano,
(8) NHR6,
(9) NR6R7,
(10) NHCOR6,
(11) NR6COR7,
(12) NHCO2R6,
(13) NR6CO2R7,
(14) NHS(O)jR6,
(15) NR6S(O)jR7,
(16) CONR6R7,
(17) COR6,
(18) C02R6,
(19) S(O)jR6, i
(20) fenil.
Jedna podklasa ovog izuma sastoji se od struktura navedenih niže vezanih za R1 (kao što je dano detaljno odmah gore) preko izlomljene veze, i opcijski supstituiranih na položajima označenim brojevima 1-8 sa
(a) hidroksi,
(b) okso,
(c) cijano,
(d) -NR6R7,
(e) -NHCOR6R7,
(f) -halogena,
(g) -CF3,
(h) -fenil ili mono, di, ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) do (g) i C1-3 alkil; navedene strukture su
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kao što je jasno iz primjera i šema, obilježavanje:
[image]
u formuli I je izmjenjivo sa (CH2)1 ili odnosno (CH2)m. Kao što je jasno stručnjacima, halogen (halo) kao što je upotrijebljeno ovdje, namijenjeno je da obuhvaća klor (kloro), fluor (fluoro), brom (bromo) i jod (jodo).
Kao primjer ovog pronalaska služe spojevi iz primjera koji obuhvaćaju grupu koja se sastoji od
(a) 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin -3,4'-piperidina);
(b) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metan-sulfonil-spiro (indolin-3,4'-piperidina);
(c) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metil-amino))butil)-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidina);
(d) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluoro-metilbenzoil) (metilamino))butil)-1-metansulfonil
-spiro)indolin-3,4'-piperidina);
(e) 1'(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin
-3,4'-piperidina);
(f) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorobenzoil)(metilamino)butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin
-3,4'-piperidina);
(g) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-trifluorometil-benzoil) (metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(h) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)1-metan-sulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(i) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-trifluorometilfenilacetil) (metilamino))butil)-1-metansulfonil
-spiro(indolin-3,4'piperidina);
(j) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-izopropiloksi-fenilacetil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil
-spiro(indolin-3,4'- piperidina);
(k) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzolsulfonil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin
-3,4'-piperidina);
(l) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-benziloksi-karbonil
-spiro(indolin-3,4'-piperidina);
(m) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidina);
(n) 1'-(3-((S)-(3,4-dikloroenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-propionil-spiro(indolin
-3,4'- piperidina);
(o) 1'-(3-((S)-3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-formil-spiro(indolin
-3,4'piperidina);
(p) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-t-butil-karbonil
-spiro(indolin-3,4'-piperidina;
(q) 1'-(3-((S-(3,4-diklorofenil))-4-(N-3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metil-aminokarbonil
-spiro(indolin-3,4'-piperidina);
(r) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)jbutil)-1-etoksi-karbonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina;
(s) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-etan-sulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(t) 1'-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-i-propansulfonil-spiro
(indolin-3,4'piperidina);
(u) 1'-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)1'-metil-1-metansulfonil
-spiro-indolin-3,4'-piperidinijum jodida;
(v) 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3-metilbenzoil)(metilamino))pentil)-1-metan-sulfonil-spiro
(indolin-3,4'piperidina);
(w) 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-bis(trifloorometil)benzoil) (metilamino))-pentil)-1
-metansulfonilspiro(indolin-3,4'-piperidina);
(x) 1'-(3)-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-dimetilbenzoil) (metilamino))pentil)-1-metansulfonil
-spiro(indolin-3,4'piperidina);
(y) 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-diklorobenzoil) (metilamino))pentil)-1-metansulfonil
-spiro(indolin-3,4'piperidina);
(a) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-difluorobenzoil) (metilamino))butil)-1-metansuffonil-spiro
(indolin-3,4'piperidina);
(ab) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)(metilamino))butil-1
-metansulfonil-spiro(indolin3,4'piperidina);
(ac) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidina);
(ad) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(2-klorofenilsulfonil)(metilamino))butil)-1-metil-sulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(ae) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorofenilsulfonil)(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(af) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-klorofenilsulfonil)(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(ag) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorofenilsulfonil)(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidina);
(ah) 1'-(3-((S)-(3,4-dikloroenil))-4-(N-(3-fluoro-5-(trifuorometil)benzoil)(metilamino))-butil)-1-acetil
-spiro(indolin-3,4'piperidina);
(ai) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)1-acetilspiro(indolin-3,4'-piperidina;
(aj) (1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-brom-5-metilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil
-spiro(indolin-3,4'piperidina);
(ak) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)1-(2-aminoacetil)-spiro (indolin-3,4'-piperidina);
(al) 1'(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1- metil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidina);
(am) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)1-metil-spiro(izoindol-1-on -3,4'-piperidina);
(an) 1'-(3-((S)-(3,4- diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)) butil)spiro (2-okso- tetrahidro hinolin-4,4'- piperidina;
(ao) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)1-metil-spiro(2-okso
-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidina);
U jednoj alternativnoj realizaciji gornji spojevi se mogu ko-primjenjivati sa 2-agonistom kao što je Bambuterol, US 4,419,364 izdanog firmi Draco 6/12/83; Bitofterol mezilat, US 4,138,581 izdanog firmi Sterling 6/2/79; Carbuterol, US 3,763,232 izdanog firmi SmithKline 2/10/73; Clenbuterol, US 3,536,712 izdanog firmi Boehringer Ingelheim 27/10/70; Dopexamine, US 4,645,768 izdanog firmi Fisons 24/2/87; Formoterol, US 3,994,974 izdatog firmi Yamanouchi 30/11 /76; Mabuterol, US 4,119,710 izdanog firmi Boehringer Ingelheim 10/10/78; Pirbuterol hidroklorid US 3,700,681 izdanog firmi Pfizer 24/10/72; Procterol hidroklorid US 4,026,897 izdanog firmi Otsuka 31 /5/77; Ritodrin hidroklorid US 3,410,944 izdanog firmi North American Philips 12/11 /68; Brosaterol, US 4,276,299 izdanog firmi Zambon 30/6/81 i US 4,520,200 izdanog firmi Zambon 28/5/85; Cimaterol, US 4,407,819 izdanog firmi American Gyanamid 4/10/83; Docarpamin, US 4,228,183 izdanog firmi Tanabe 14/10/80; Salmeterol, US 4,992,474 izdanog firmi Glaxo 21 /2/91 i US 5,091,422 izdanog firmi Glaxo 25/2/92.
Spojevi formule I su naročito korisni u tretiranju bolesti ili stanja koja se pogodno tretiraju sa pratećim antagonizmom za oba i NK1 i NK2 receptora ili NK1, NK2 i NK3 receptore. Ove bolesti uključuju neuropatiju, kao što je dijabetična ili periferalna neuropatija i kemoterapijom-izazvana neuropatija; astma; osteoartritis; reumatoidni artritis; i migrena.
U drugoj alternativnoj realizaciji, spojevi formule I mogu se ko-primjenjivati sa jednim drugim NK1 ili NK2 kao što su oni opisani u Prijavi No. DO-139125, podnijetoj 08-lipnja-78, objavljenoj 12-prosinca-79; Prijavi No. EP-82568, podnijetoj 22-prosinca-81, objavljenoj 29-lipnja-83; Prijavi No. EP490379, podnijetoj 13-prosinca-90 objavljenoj 17-lipnja-92. Prijavi No. EP-353732, podnijetoj 05-kolovoza-88, objavljenoj 07-veljače-90; Prijavi No. EP161007, podnijetoj 13-siječnja-84, objavljenoj 13-studenog-85; Prijavi No. EP385-43, podnijetoj 28-veljače-89, objavljenoj 05-rujna-90; Prijavi No. W08301251, podnijetoj 09-listopada-81, objavljenoj 14-travnja-83; Prijavi No. BE-894602, podnijetoj 09-listopada-81, objavljenoj 31-siječnja-83. Prijavi No. DE3205991, podnijetoj 19-veljače-82; objavljenoj 01-rujna-83; Prijavi No. EP327009, podnijetoj 02-veljače-88, objavljenoj 09-kolovoza-89; Prijava No. EP336230, podnijetoj 05-travnja-88, objavljenoj 11-listopada-89; Prijavi No. 394989, podnijetoj 28-travnja-89, objavljenoj 31-listopada-90; Prijavi No. AU9068010, podnijetoj 22-prosinca-89, objavljenoj 27-lipnja-91; Prijavi No. EP482539, podnijetoj 24-listopada-90, objavljenoj 29-travnja-92; Prijava No. EP443132, podnijetoj 10-prosinca-90, objavljenoj 28-kolovoza-91; Prijavi No. EP498069, podnijetoj 21-prosinca-90, objavljenoj 12-kolovoza-92; Prijavi No. W09222569, podnijetoj 19-lipnja-91, objavljenoj 23-prosinca-92; Prijavi No. J04297492, podnijetoj 24-listopada-91, objavljenoj 21-listopada-92; Prijavi No. U54997853, podnijetoj 02-prosinca-88, objavljenoj 05-ožujka-91; Prijava No. EP-272929, podnijetoj 24-prosinca-86, objavljenoj 29-lipnja-88; Prijavi No. EP360390, podnijetoj 25-srpnja-88, objavljenoj 28-ožujka-90; Prijavi No. U53862114, podnijetoj 22-studenog-71, objavljenoj 21-siječnja-75; Prijavi No. EP-219258, podnijetoj 30-rujna-85, objavljenoj 22-travnja-87; Prijava No. U54742156, podnijetoj 30-rujna-85, objavljenoj 03-svibnja-88; Prijavi No. EP401177, podnijetoj 29-svibnja-89, objavljenoj 05-prosinca-90; Prijavi No. W09202546, podnijetoj 03-kolovoza-90, objavljenoj 20-veljače-92; Prijavi No. EP-17643fi, podnijetoj 26-rujna-84, objavljenoj 02-travnja-86; Prijavi No. U54680283, podnijetoj 26-rujna-84, objavljenoj 14-srpnja-87; Prijavi No. W09220661, podnijetoj 22-svibnja-91, objavljenoj 26-studenog-92; Prijavi No. EP-520555, podnijetoj 24-lipnja-91, objavljenoj 30-prosinca-92; Prijavi No. EP347802, podnijetoj 20-lipnja-88, objavljenoj 27-prosinca-89; Prijavi No. EP412542, podnijetoj 10-kolovoza-89, objavljenoj 13-veljače-91; Prijavi No. W09005729, podnijetoj 23-studenog-88, objavljenoj 31-svibnja-90; Prijavi No. W09005525, podnijetoj 23-studenog-88, objavljenoj 31-svibnja-90; Prijavi No. EP-436334, podnijetoj 04-siječnja-90, objavljenoj 10-srpnja-91; Prijavi No. W09118878, podnijetoj 31-svibnja-90, objavljenoj 12-prosinca-91; Prijavi W09118899, podnijetoj 01-lipnja-90, objavljenoj 12-prosinca 91; Prijavi No. W09201688, podnijetoj 23-srpnja-90, objavljenoj 06-veljače-92; Prijavi No. W09206079, podnijetoj 28-rujna-90, objavljenoj 16-travnja-92; Prijavi No. W09212152, podnijetoj 03-siječnja-91, objavljenoj 23-srpnja-92; Prijavi No. W09212151, podnijetoj 10-siječnja-91, objavljenoj 23-srpnja-92; WO 9215585, podnijetoj 01-ožujka-91, objavljenoj 29-travnja-92, Prijavi No. W0022-676, podnijetoj 22-svibnja-91, objavljenoj 26-studenog-92; Prijavi No. W09221677, podnijetoj 31-svibnja-91, objavljenoj 10-prosinca-92; Prijavi No. W0930031, podnijetoj 20-lipnja-91, objavljenoj 07-lipnja-93; Prijavi No. W00300330, podnijetoj 21-lipnja-91, objavljenoj 07-siječnja-93; Prijava No. W09109844, podnijetoj 11-srpnja-91, objavljenoj 11-srpnja-91; Prijavi No. EP-429366, podnijetoj 23-studenog-89, objavljenoj 29-svibnja-91; Prijavi No. EP-430771, podnijetoj 23-studenog-89, objavljenoj 05-lipnja-91; Prijavi No. EP-514274, podnijetoj 17-svibnja-91, objavljenoj 19-studenog-92; Prijavi No. EP-514276, podnijetoj 17-svibnja-91, objavljenoj 19-studenog-92; Prijavi No. EP-514275, podnijetoj 17-svibnja-91, objavljenoj 19-studenog-92; Prijavi No. EP-514273, podnijetoj 17-svibnja-91, objavljenoj 19-studenog-92; Prijavi No. EP-428434, podnijetoj 06-studenog-89, objavljenoj 22-svibnja-91; Prijavi No. EP-474561, podnijetoj 09-svibnja-90, objavljenoj 11-ožujka-92; Prijavi EP-512901, podnijetoj 03-svibnja-91, objavljenoj 11-studenog-92; Prijavi No. EP-512902, podnijetoj 03-svibnja-91, objavljenoj 25-studenog-92; Prijavi No. U54472305, podnijetoj 17-svibnja-83, objavljenoj 18-rujna-84; Prijavi No. U54839465, podnijetoj 20- siječnja-87, objavljenoj 13-lipnja-89; Prijavi No. EP-101929, podnijetoj 28- srpnja-82, objavljenoj 07-ožujka-84; Prijavi No. W09102745, podnijetoj 16- kolovoza-89, objavljenoj 07-ožujka-91; Prijavi No. U53912711, podnijetoj 03- srpnja-72, objavljenoj 14-listopada-75; Prijavi No. U54059693, podnijetoj 11- lipnja-76, objavljenoj 22-studenog-77; Prijavi No. U54481139, podnijetoj 13- travnja-83, objavljenoj 06-studenog-84; Prijavi No. U57358073, podnijetoj 24-listopada-88, objavljenoj 19-prosinca-89; Prijavi No. U57261627, podnijetoj 24- listopada-88, objavljenoj 19-prosinca-89; Prijavi No. U57261627, podnijetoj 24- listopada-88, objavljenoj 07-ožujka-89 koje su ovdje inkorporirane referencom.
Spojevi formule I su korisni u prevenciji i tretiranju veoma različitih kliničkih stanja (kao što je detaljno dano u ovoj specifikaciji) koja se karakteriziraju prekomjernom stimulacijom tahikinin receptora, naročito NK1, NK2 i NK3.
Ova stanja mogu obuhvatiti poremećaje centralnog nervnog sustava kao što su anksioznost, depresija, psihoze i shizofrenija; neurodegenerativni poremećaji kao što su SIDI srodna demencija, senilna demencija Alzeheimerovog tipa, Alzeheimerova bolest i Down-sov sindrom; demielinecijske bolesti kao što su multipla skleroza i amiotropna lateralna skleroza i drugi neuropatološki poremećaji kao što je dijabetička i periferalna neuropadija. SIDI srodna neuropatija, kemoterapijom izazvana neuropatija, i neuralgija; respiratorne bolesti, kao što je kronična obstruktivna bolest dišnih puteva, bronhopneumonija, bronhospazam i astma; inflamatorne bolesti kao što je inflamatorna bolest utrobe, psorijaza, fibrozitis, osteoartritis i reumatoidni artritis; alergije kao što su ekcem i rinitis; hipersenzitivni poremećaji kao što je otrovni bršljan; oftalamičke bolesti kao što je konjuktivitis, proljetni konjuktivitis, i slično; kožne bolesti kao što su kontaktni dermatitis, atipični dermatitis, urtikarija, i drugi eksematoidni dermatitis; adikcijski poremećaji (poremećaji navike) kao što je alkoholizam; somatični poremećaji povezani sa stresom; refleksna simpatetična distrofija kao što je rame/ruka sindrom; distimični poremećaji; nepovoljne imunološke reakcije kao što je odbacivanje transplantiranih tkiva, i poremećaji povezani sa imunim povećanjem ili supresijom kao što je sistemski lupus eritematosis; gastrointestinalni (GI) poremećaji i poremećaji GI trakta kao što su poremećaji povezani sa neurološkom kontrolom utrobe, kao što je ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest i inkontinencija; poremećaji funkcije mjehura; bolesti fibroze i kolagena kao što su skleroderma i eosinofilična fascioliaza; poremećaji toka krvi izazvani vazodilatacijom i vazospastične bolesti kao što je angina, migrena i Reynaudova bolest; i bol ili nocicepcija, na primjer, koja se može pripisati na ili je povezana sa bilo kojim od prethodnih stanja, naročito transmisiji bola kod migrene. Stoga se, ovi spojevi lako adaptiraju na terapeutsku upotrebu za tretiranje fizioloških poremećaja povezanih sa prekomjernom stimulacijom receptora tahikinina, naročito NK1, NK2 i NK3.
Spojevi prema ovom izumu su naročito pogodni u tretiranju bola ili nocicepcije i/ili inflamaciji i poremećajima povezanim sa ovim kao što su, na primjer: neuropatija, kao što je dijabetička ili periferijalna neuropatija i kemoterapijom izazvana neuropatija; astma; osteoartritis; reumatoidni artritis; i migrena.
Za tretiranje bilo koje od ovih bolesti, spojevi formule I mogu se primjenjivati oralno, lokalno, parenteralno, ICV, inhalacijom spreja ili rektalno u jediničnim dozama formulacija koje sadrže ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvane i prenosioce. Izraz parenteralno, kao što je upotrijebljen ovdje. Obuhvaća subcutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intracisternalne injekcije ili infuzione tehnike. Pored tretiranja toplokrvnih životinja kao što su miševi, štakori, konji, stoka, ovce, psi, mačke, itd., spojevi prema ovom izumu su efikasni u tretiranju ljudi.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivnu komponentu, mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu, na primjer, kao tablete, trošeje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, praškovi koji se mogu dispergirati ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Kompozicije namijenjene za oralnu upotrebu mogu se dobiti prema bilo kojem postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržavati jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja se sastoji od sredstava za zaslađivanje, sredstava za davanje ukusa, sredstava za bojenje i konzervansi u cilju da se dobiju farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivnu komponentu u smjesi sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu na primjer, biti inertni razblaživači, kao što su kalcij karbonat, natrij karbonat, laktoza, kalcij fosfat ili natrij fosfat, sredstva za granuliranje i dezintegracijska sredstva, na primjer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; vezivna sredstva, naprimjer škrob, želatin ili akacija, i sredstva za podmazivanje, na primjer, magnezij stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, i da se na taj način osigura neprekidno djelovanje tokom dužeg perioda. Na primjer, mogu se upotrijebiti materijali koji vremenski odlažu djelovanja, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Tablete se mogu obložiti tehnikama opisanim u U.S. Patentima 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 da bi se dobile osmotske terapeutske tablete sa kontroliranim oslobađanjem.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu također biti kao tvrde želatinske kapsule, gdje se aktivna komponenta miješa sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primjer, kalcij karbonatom, kalcij fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule gdje se aktivna komponenta pomiješa sa vodenim ili uljanim medijem, na primjer kikiriki uljem, tekućim parafinom, ili maslinovim uljem.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smjesi sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzijska sredstva, na primjer natrij suspenzija. Takvi ekscipijenti su karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi-propilmetilceluloza, natrij alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i akacija guma; disperzijska sredstva ili sredstva za kvašenje mogu biti prirodni fosfatidi, na primjer lecitin ili kondenzacijski proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primjer polioksietilen stearat, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugačkog niza, na primjer heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa parcijalnim esterima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacijski proizvodi etilen oksida sa parcijalnim esterima izvedenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer polietilen sorbiton monooleat. Vodene suspenzije mogu također sadržati jedan ili više konzervansa, na primjer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedan ili više začina, i jedno ili više sredstava za zaslađivanje, kao što su saharoza ili saharin.
Uljane suspenzije mogu se formulirati suspendiranjem aktivne komponente u biljnom ulju, na primjer arahis ulju, maslinovom ulju, sezamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tekući parafin. Uljane suspenzije mogu sadržavati sredstvo za zgrušnjavanje, na primjer pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje kao što su ona navedena gore, i začini se mogu dodavati da bi se osigurao ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu konzervirati dodatkom anti-oksidanta kao što je askorbinska kiselina.
Praškovi koji se mogu dispergirati i granule pogodni za dobivanje vodene suspenzije dodatkom vode osiguravaju aktivnu komponentu u smjesi sa disperzijskim sredstvom i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergiranje ili kvašenje i suspenzijska sredstva su dana primjerima koji su već spomenuti gore. Također mogu biti prisutni dodatni ekscipijenti, na primjer sredstva za zaslađivanje, začini i sredstva za bojenje.
Farmaceutske kompozicije prema izumu mogu također biti u obliku ulje-u-vodi emulzijama. Uljana faza može biti biljno ulje, na primjer maslinovo ulje, ili arahinsko ulje, ili mineralno ulje, na primjer tekući parafin ili njihove smjese.
Pogodni emulgatori mogu biti prirodne gume, na primjer akacija guma ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, na primjer soja, lecitin, i esteri ili parcijalni esteri izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer sorbitan monooleat, i kondenzacijski proizvodi navedenih parcijalnih estera sa etilen oksidom, na primjer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu sadržati sredstva za zaslađivanje i začine.
Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa sredstvima za zaslađivanje, na primjer glicerin, propilen glikol, sorbit ili saharoza. Takve formulacije mogu također sadržavati sredstvo za umirenje (smanjenje nadražaja), konzervans i sredstva za davanje ukusa i za bojenje. Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnih injekcijskih vodenih ili uljanih suspenzija. Ova suspenzija može se formulirati prema poznatim tehnikama upotrebljavajući ona pogodna disperzijska sredstva i sredstva za kvašenje i suspenzijska sredstva koja su spomenuta gore. Sterilni injekcijski preparat može također biti sterilna injekcijska otopina ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim prenosiocima i otapalima koji se mogu upotrijebiti su voda, Ringer-ova otepina i izotonični natrij kloridna otopina. Pored toga, konvencionalno se upotrebljavaju sterilna neisparljiva ulja, kao otapalo ili suspenzijski medij. U ovu svrhu može se upotrijebiti bilo koja smjesa neisparljivog ulja uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina nalaze primjenu u dobivanju preparata za injekcije.
Spojevi formule I mogu se također primjenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primjenu lijeka. Ove kompozicije mogu se dobiti miješanjem lijeka sa pogodnim ne-iritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na normalnim temperaturama, ali tekuć na rektalnoj temperaturi i stoga će se otopiti u rektumu, pri čemu se oslobađa lijek. Takvi materijali su kakao maslac i polietilen glikoli.
Za lokalnu upotrebu, upotrebljavaju se kreme, masti, želeji, otopine ili suspenzije, itd. suspenzije, itd., koje sadrže spojeve formule I (Za svrhe ove prijave, lokalna primjena treba obuhvatiti otopine za pranje usta i ispiranje grla).
U tretiranju stanja povezanih sa viškom tahikinina, pogodan nivo doze će uglavnom biti oko 0.001 do 50 mg na kg tjelesne težine pacijenta na dan koja se može primjeniti u jediničnoj ili višestrukoj dozi. Prvenstveno nivo doze će biti oko 0.01 do oko 25 mg/kg na dana; još pogodnije oko 0.05 do oko 10 mg/kg na dan. Pogodan nivo doze može biti oko 0.001 do 25 mg/kg na dan, oko 0.005 do 10 mg/kg na dan, ili oko 0.005 do 5 mg/kg na dan. U ovom području doza može biti 0.005 do 0.05, 0.05 do 0.5 ili 0.5 do 5.0 mg/kg na dan. Spojevi se mogu primjenjivati režimom od 1 do 4 puta na dan, prvenstveno jednom ili dva puta na dan.
ANALIZA ANTAGONIZMA TAHIKININA
Spojevi prema ovom izumu su korisni za antagoniziranje tahikinina, naročito supstance P i neurokinina A u tretiranju gastrointestinalnih poremećaja, poremećaja centralnog nervnog sistema, inflamatornih bolesti, bola ili migrene i astme kod sisavaca kome je potreban takav tretman. Ova aktivnost se može prikazati slijedećom analizom.
A. Ekspresija receptora u COS
Da bi se ekspresioniziralo klonirani neurokinin-1-receptor (NK1 R) prijelazno u COS, cDNK za humani NK1 R se klonira u ekspresijski vektor pCDOM9 koji se izvodi iz pCDM8 (INVITROGEN) ubacivanjem rezistentnog gena za ampicilin (nukleotid 1973 do 2964 iz BLUESCRIPT SK+) u Sac II položaj. Transfekcija 20 μg plazmidne DNK u 10 milijuna COS stanica koje se postiže elektroporacijom u 800 μl transfekcijskog pufera (135 mM NaCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 2.4 mM K2HPO4, 0.6 mM KH2PO4, 10 mM glukoze, 10 mM HEPES pH 7.4) na 260 V i 950 uF upotrebljavajući IBI Genezapper (IBI, New Haven, CT). Stanice se inkubiraju u 10% fetalnom telećem serumu, 1 mM glutamina, 100 U/ml penicilina-streptomicina, i 90% DMEM medija (GIBCO, Grand Island, NY) u 5% CO2 na 37°C tri dana prije analize vezivanja. Slični postupci su upotrijebljeni za ekspresioniranje NK2 receptora.
B. Stabilna ekspresija u CHO
Da bi se uspostavila stabilna stanična linija koja ekspresionira klonirani humani NF1R, cDNK se subklonira u vektor pRcCMV (INVITROGEN). Transfekcija 20 μg plazmidne DNK u CHO stanice postiže se elektroporacijom u 800 μl transfekcijskog pufera dopunjenog sa 0.625 mg/ml IBI GENEZAPPER (IBI). Transfektirane stanice se inkubiraju u CHO mediju (10% fetalnog telećeg seruma, 100 U/ml penicilina-streptomicina, 2 mM glutamina, 1/500 hipoksantin-timidina (ATCC), 90% IMDM medija (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0.7 mg/ml g418 (GIBCO) u 5% CO2 na 37°C sve dok kolonije ne postanu vidljive. Svaka kolonija se odvaja i razvija. Stanični klon sa najvišim brojem humanog NK1 R se selektira za naredne primjene kao što je pretraživanje lijeka.
Slični postupci su upotrebljeni za ekspresioniranje NK2 NK2 receptora.
C. Protokol analize koji koristi COS ili CHO
Analiza vezivanja humanog NK1R ekspresioniranog bilo u COS ili CHO stanicama zasniva se na upotrebi 125l-supstance P(125l-SP, od firme DU PONT, Boston, MA) kao radioaktivno obilježenog liganda, koji se nadmeće sa neobilježenom supstancom P ili bilo kojim drugim ligandom za vezivanje za humani NK1R. Monoslojne stanične kulture COS ili CHO se dislociraju sa neenzimatskom otopinom (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) i ponovno suspendiraju u pogodnoj zapremnini vezujućeg pufera (50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl, 0.04 mg/ml bacitracina, 0.004 mg/ml leupeptina, 0.02 mg/ml BSA, 0.01 mM fosforamidona) tako da će 200 μl stanične suspenzije dati oko 10,000 cpm specifičnog 125l-SP vezivanja (približno 50,000 do 200,000 stanica). U analizi vezivanja, 500 μl stanica se dodaju u epruvetu koja sadrži 20 μl 1.5 do 0.25 nM 125l-SP i 5 μl neobilježene supstance P ili bilo kojeg drugog test spoja u DMSO. Epruvete se inkubiraju na 4°C ili na sobnoj temperaturi 1 sat uz blago mućkanje. Vezana radioaktivnost se odvaja od nevezane radioaktivnosti pomoću GF/C filtra (BRANDEL, Gaithersurg, MD), koji se prethodno pokvasi sa 0.1 % polietilenimida, Filter se pere sa 3 ml pufera za pranje (50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MnCl2, 150 mM NaCl) tri puta i njegova radioaktivnost se određuje gama brojačem. Slična analiza je upotrijebljena za NK2 osim što je 125l-NKA upotrijebljen kao ligand.
Aktivacija fosfolipaze C pomoću NK1R može se također mjeriti u CHO stanicama koje ekspresioniraju humani NK1R određivanjem akumulacije inozitol monofosfata koji je degradacijski proizvod IP3. CHO stanice se zasijavaju u ploče sa 12 udubljenja pri 250,000 stanica po udubljenju. Poslije inkubacije u CHO mediju 4 dana, stanice se opterećuju sa 0.025 uCi/ml 3H mioinozitola inkubacijom preko noći. Ekstracelularna radioaktivnost se uklanja pranjem sa fosfatom puferiranim slanom otopinom. U udubljenje se dodaje LiCl pri finalnoj koncentraciji od 0.1 mM sa ili bez test spoja, i inkubiranje se nastavlja na 37�C 15 minuta. Dodaje se supstanca P u udubljenje pri finalnoj koncentraciji od 0.3 nM da bi se aktivirao humani NK1R. Poslije 30 minuta inkubacije na 37°C, uklanja se medij i dodaje se 0.1 N HCI. Svako udubljenje se tretira ultrazvukom na 4°C i ekstrahira se sa CHCl3/metanolom (1:1). Vodena faza se nanosi na 1 ml Dowex AG 1 XS iono izmjenjivačku kolonu. Kolona se pere sa 0.1 N mravljom kiselinom, a zatim sa 0.025 M amonij formijatom-0.1 N mravljom kiselinom. Inozitol monofosfat seeluira sa 0.2 M amonij formijatom-0.1 N mravljom kiselinom i određuje se kvantitativno pomoću beta brojača. Slični postupci su upotrebljeni da se odredi antagonizam na NK2 receptor, osim što je NKA upotrijebljen kao stimulacijski agonist.
Spojevi formule I kao što su dani u PRIMJERIMA niže, nađeno je da se premješta radioaktivni ligand za NK-1 receptor, pri području koncentracije od 0.01 nM do 1.0 um, za NK-2 receptor, 0.01 nM do 5 uM, i za NK-3 receptor, 1.0 nM do 10 um.
Nekoliko postupaka za dobivanje spoja prema izumu ilustrirano je u slijedećim Šemama i Primjerima.
Spojevi prema ovom izumu se dobivaju alkiliranjem azacikličnog spoja 1, gdje je R1 = H, pod pogodnim uvjetima (Šema 1). Potrebni azaciklični spojevi, polazni materijali dobivaju se koristeći postupke opisane u literaturi; kao što je opisano u Ong, H.J. i surad., Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26, 981-986, i Nargund, R. i surad., USSN 08/147,226 (3-studeni, 1993), EP 93309867.5 ovdje inkorporiranih referencom. Ni jedan od spojeva u ovim referencama nije zaštićen kao neurokinin antagonisti neurokinina.
Prema tome, azaciklični spoj 1 (R1 = H) se sjedinjava sa pogodnim aldehidom i intermedijarni imin se reducira do tercijarnog amida, kemijski /na pr. upotrebljavajući natrij cijanoborhidrid) ili katalitički na pr., upotrebljavajući vodik i paladij na ugljenu ili Raney nikl katalizator) (Šema 1). Aldehid, potreban za ovu reakciju može se dobiti postupcima uglavnom poznatim u kemijskoj literaturi; za svrhe ovog izuma, dobivanje reprezentativnih aldehida je opisan u Hale, J.J.; Finke, P.E.; MacCoss, M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322.
U jednoj alternativnoj realizaciji ovog izuma, azaciklični spoj 1 (R1 = H) može se alkilirati sa alkil halogenidom ili alkil sulfonatom esterom (sa ili bez dodate baze da se neutralizira mineralna kiselina ili sulfo kiselina, nus proizvodi reakcije), pri čemu se dobiva željeni spoj (Šema 1). Alkil halogenid ili alkil sulfonat potrebni za ovu reakciju, mogu se dobiti postupcima opće poznatim u kemijskoj literaturi; za svrhe ovog izuma aldehid dobiven kao što je prikazano gore, može se reducirati do alkohola sa natrij borhidridom, dizobutilaluminij hidridom ili litij aluminij hidridom, i proizvod, alkohol se konvertira bilo u alkil halogenid koristeći postupke opisane u March J. "Advanced Organic Chemistry", 3-će izd., John Wiley & Sons, New York, str. 382-384 (1985), ili alkil sulfonatni ester koristeći postupke opisane u March J. "Advanced Organic Chemistry, 3-će izd., John Wiley & Sons, New York, str., 444 (1985).
U jednoj alternativnoj realizaciji ovog izuma 1 (R1 = H) može se acilirati, pri čemu se dobiva tercijarni amid i zatim se reducira sa jakim redukcijskim sredstvom (npr., diboran uključujući boran dimetilsulfid; i, litij aluminij hidrid), pri čemu se dobiva željeni spoj (Šema 1). Sredstvo za aciliranje potrebno za ovu reakciju može se dobiti postupcima opće poznatim u kemijskoj literaturi; za svrhe ovog izuma, aldehid, dobiven kao što je opisano gore, može se oksidirati upotrebljavajući takve uobičajeno upotrebljavane reagense kao permanganat u kiselini ili srebro oksid, i dobivena kiselina se aktivira kao kiselinski klorid ili mješoviti anhidrid koji se može upotrijebiti da se acilira I (R1 = H). Proizvod, amid može sam i po sebi biti neurokinin antagonist ili se može reducirati sa jakim redukcijskim sredstvom, kao što je diboran ili litij aluminij hidrid, pri čemu se dobiva tercijarni amin.
Opcijski spoj I tvoren u stupnju alkiliranja može se dalje modificirati u slijedećim reakcijama. U jednoj ilustraciji takvog prilaza, aldehidni fragment sadrži t-butoksikarbonilamino grupu (Primjer 2). Poslije reduktivne aminacije, 1-butoksikarbonil zaštitna grupa se uklanja tretiranjem sa jakom kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili mravlja kiselina i dobiveni amin se acilira da bi se dobili željeni spojevi (Primjer 3). Alternativno, zaštitna grupa može također biti prisutna u azaciklo dijelu kao što je ilustrirano sa benziloksikarbonil grupom u Primjeru 6. Prema tome, azaciklični spoj koji sadrži benziloksikarbonilindolin (dobiven u Primjeru 4) se alkilira sa aldehidom u prisustvu redukcijskog sredstva. Zatim se uklanja zaštitna grupa da bi se oslobodio slobodan amin (Primjer 7) i amin dalje reagira da bi se dobili dodatni analozi (Primjer 8).
ŠEMA 1
[image]
U alternativnoj realizaciji ovog izuma, alil kiselina 2 (opisana u Hale i surad; vidjeti gore) može se konvertirati u N-metil metoksi amid 3, koji se zatim tretira sa alkil ili aril metalnim reagensom, na primjer sa metillitijem ili butillitijem, pri čemu se dobiva keton 4 (Šema 2). Keton se može konvertirati u imin koji se tada može reducirati do sekundarnog amina 5, kamijski (na pr., upotrebljavajući natrij cijanoborhidrid ili natrij borhidrid), ili katalitički (na pr. upotrebljavajući vodik i paladij na ugljenu ili Raney nikl katalizator). Aciliranje pod standardnim uvjetima, na primjer sa kiselinskim kloridom, osigurava amid 6. Alil grupa u 6 može se oksidativno cijepati do aldehida 7 sa osmij tetroksidom, a zatim sa natrij perjodatom ili sa ozonom na niskoj temperaturi. Reduktivno aminiranje aldehida 7 sa azacikličnim spojem 1 tada se može izvesti pod uvjetima opisanim gore.
Supstituirani spiro(indolin-3,4' piperidin) derivati se mogu dobiti kao što je prikazano u Šemi 3 polazeći od pogodno supstituiranih fenilhidrazina. Radeći prema Fischer-ovoj indolnoj reakciji i redukcijom intermetijarnog imina sa blagim redukcijskim sredstvom kao što je natrij borhidrid, dušik indolina može reagirati sa elektrofilom kao što je acil klorid ili sulfonil klorid. Zaštitna grupa, se može ukloniti tretiranjem sa vodikom u prisustvu paladija na ugljenu ili izlaganjem trimetilsilil jodidu, pri čemu se dobiva oslobođen zaštite supstituirani apiro)indolin-3,4' piperidin).
ŠEMA 2
[image]
ŠEMA 3
[image]
Dobivanje spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin) derivata prikazano je u Šemi 4. Reakcija N-Boc zaštićenog 4-piperidona sa litijevom soli metil fenil sulfoksida a zatim bazom posredovano eliminacijsko premještanje i bazno osiguranje navedeni alilni alkohol. Alkohol se može konvertirati u premješteni alilni klorid sa tionil kloridom u toluolu u prisustvu 2,6- lutidina kao skupljača protona. Premještanje klorida sa funkcionaliziranim 2-bromtiofenolom osigurava alilni sulfid, koji se može ciklizirati pod radikalnim uvjetima, pri čemu se dobiva ilustrirani spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin). Cijepanje tbutoksikarbonil grupe pod standardnim uvjetima, kao što je trifluoroctena kiselina, tada osigurava željeni spirociklični spoj.
ŠEMA 4
[image]
Spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) derivati mogu se dobiti kao što je ilustrirano u Šemi 5. Tretiranje pogodno supstituiranog estera 2-fluorofenilacetata sa mekloretamin hidrokloridom pod baznim uvjetima osigurava piperidinski proizvod, koji tretiranjem sa jakim redukcijskim sredstvom kao što je litij aluminij hidrid daje odgovarajući 4-(hidroksimetil) spoj. Ciklizacija sa bazom osigurava benzofuran derifat, a cijepanje N-metil grupe se tada može izvršiti upotrebljavajući 1-kloretil klorformijat ili drugo pogodno N-demetilirajuće sredstvo.
ŠEMA 5
[image]
Spojevi sa alternativnim rasporedima amidne veze mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 6. Ilustrirana kiselina može se homologirati pod ArndtEistert uvjetima, pri čemu se dobiva kiselina sa produženim lancem, koja se može derivatizirati pod standardnim uvjetima aciliranja sa, na primjer, anilin derivatom, pri čemu se dobiva odgovarajući amid. Oksidativno cijepanje olefina sa osmij tetroksidom ili ozonom tada osigurava aldehidni intermedijar pogodan zakupliranje kao što je ranije opisano.
ŠEMA 6
[image]
Pored toga ketonski derivati mogu se dobiti proširivanjem kemije date gore, kao što je prikazano u Šemi 7. Drugo Arndt-Eistert produžavanje landa osigurava prikazani derivat heptenske kiseline, koji poslije konverzije u njegov N-metoksi-N-metil amid, može reagirati sa aril organometalnim reagensom, kao što je aril magnezij bromid, pri čemu se dobiva keton. Tada, rutinsko oksidativno cijepanje daje željeni aldehid, koji se može kuplirati sa spiropiperidin derivatom kao što je opisano gore.
ŠEMA 7
[image]
[image]
Alkohol koji sadrži antagoniste može se dobiti prema postupcima danim u Šemi 8. Tvorba N-metil-N-metoksi amida prikazane kiseline, a zatim oksidativno cjepanje olefina osigurava intermedijarni aldehid. Kupliranje sa spiro(indolin-3,4'-piperidin) derivatom, a zatim adicijom organometalnog reagensa na amid, osigurava prikazani keton. Tretiranje sa hidridnim redukcijskim sredstvom, kao što je natrij borhidrid, tada daje željene alkoholne derivate.
ŠEMA 8
[image]
Tvorba heterociklično supstituiranih antagonista može se izvršiti prema postupku danom u Šemi 9 za supstituirane imidazole. Redukcija alil kiseline sa jakim redukcijskim sredstvom kao što je litij aluminij hidrid, a zatim tvorbom in situ trifluorometansulfonata tvorenog alkohola omogućava premještanje triflata sa nukleofilom kao što je 2-fenilimidazol. Oksidativno cijepanje pod standardnim uvjetima osigurava prikazani aldehid koji se tada može kuplirati pod uvjetima opisanim gore do pogodnog spiro derivata.
ŠEMA 9
[image]
Spiro(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidin) i spiro(1-okso-1,2,3,4,tetrahidroizohinolin-4,4'piperidin) mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 10. Polazeći od prikazanog spiro(2-oksoindan-3,4'-piperidina (opisanog u Cleremon, D.A. i surad., European Patent 0 431 943 943 A2, Evans, B.E. i surad., U.S. Patent 4,420,485 koji su svi inkorporirani referencom, i Parham i surad., Journal of Organic Chemistry, 41 2628 (1976) oslobađanje od zaštite dušika piperidina izvodi se tretiranjem sa kiselinom, na primjer trifluoroctenom kiselinom, a zatim zaštitom kao trifluoracetamid, i proizvod se izlaže dušikovodičnoj kiselini u prisustvu sumporne kiseline. Zagrijavanje ove smjese izaziva Schmidt-ovo premještanje, pri čemu se dobivaju i tetrahidrohinolin i tetrahidroizohinolin derivati. Ovi spiro spojevi mogu se dana odvojiti i kuplirati na funkcionalizirane aldehide metodologijom danom gore.
ŠEMA 10
[image]
Neurokinin antagonisti sa bilo kojim supstituentima mogu se također dobiti na način prikazan u Šemi 11. Prema tome, alil kiselina prodiskutirana ranije može se reducirati u odgovarajući alkohol sa, na primjer, litij aluminij hidridom. Ovaj alkohol može se alkilirati pomoću Williamson-ove etarske sinteze, deprotonacijom sa jakom bazom kao što je natrij hidrid ili natrij heksametildisiazid a zatim reakcijom sa benzil halogenidom kao što je benzil bromid. Proizvod se može obraditi preko stupnjeva oksidativnog cijepanja opisanih ranije, pri čemu se osigurava aldehid koji se dana može kuplirati sa spirocikl kunder reduktivnim uvjetima aminacije ili drukčije redukcijom u odgovarajući alkohol i konverzijom u bromid, bromid se tada može upotrijebiti da se alkilira spirociklično spoj pod uvjetima detaljno opisanim gore.
ŠEMA 11
[image]
Prema tome, u jednom drugom aspektu izum obuhvaća postupak za dobivanje spoja formule I
[image]
kao što je definirana gore, koji obuhvaća stupnjeve:
(a) reakciju spoja formule A
[image]
u pogodnom otapalu kao što je acetonitril ili dimetilacetimid sa spojem formule R1-X1 gdje je X1 grupa koja se udaljava kao što je brom (bromo, klor (kloro), tozil ili mezil opcijski u prisustvu pogodne baze kao što je trialkilamin; ili
(b) reakciju spoja formule A u drugom pogodnom otapalu kao što je metanol ili etanol sa spojem formule R-CH(O), gdje je R-CH2 = R1 kao što je definirano gore, u prisustvu redukcijskog sredstva kao što je natrij cijanoborhidrid ili vodik i paladij na ugljenu kao katalizator; ili
(c) c) reakciju spoja formule A u halogenougljikovodičnom otapalu kao što je metilen klorid sa spojem formule R-C(O)X2 gdje je X pogodna grupa koja se udaljava kao što je brom (bromo) ili klor (kloro) u prisustvu pogodne baze kao što je trialkilamin,
pri čemu se dobiva spoj formule I.
Primjer 1
3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(t-butoksikarbonil)metilamino)butanal
Otopina od 10 g (41 mmola) 3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-metilamino-1-pentena u 100 ml CH2Cl2 ohladi se u kupaonici sa ledom i tretira se sa 5.8 ml (41 mmola) trietilamina (Et3N) i 9 g (41 mmola) di-t-butil dikarbonata. Hladna kupaonica se uklanja poslije 5 minuta i miješanje se nastavlja 1 sat. Reakcijska smjesa se razblažuje sa CH2Cl2 i pere se sa vodom, 1.2 N HCl, zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Otopina se suši preko Na2SO4 i koncentrira, pri čemu se dobiva 14.58 preostalog ulja.
1H NMR (CDCl3 ppm granice su date zbog rotomjera amida i širenja linije) 1.36 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 2.60 & 2.70 (2s, 3H), 2.8-3.6 (m, 3H), 4.94 (m, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.9-7.4 (m, 3H).
Ostatak se otapa u 80 ml acetona, 40 ml t-butanola i 40 ml vode. U ovu otopinu se dodaje 1 ml osmij tetroksida (4% otopina u vodi) i 5.15 g (44 mmola) 4-metilmorfolin N-oksida. Poslije miješanja u toku 26 sati, reakcija se zaustavlja sa približno 5 g Na2SO3 i koncentrira se do 25% od originalne zapremnine. Ostatak se raspodjeljuje između vode i 1:1 etera (Et2O), etil acetata (EtOAc), i slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahira sa Et21O:EtOAc. Svaki organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom i suši se filtriranjem kroz Na2SO4. Filtrat se koncentrira, pri čemu se dobiva sirovi diol.
Otopina diola u 120 ml tetrahidrofurana (THF) i 40 ml vode tretira se sa 9.42 g (44 mmola) natrij perjodata. Poslije miješanja u toku 2 sata, reakcija se razblažuje sa Et2O:EtOAc i pere se sa vodom i slanom otopinom. Organski sloj se suši (Na2SO4) i filtrat se koncentrira. Ostatak se pročišćava preparativnom kromatografijom upotrebljavajući 30% EtOAc/heksan da bi se dobilo 11.74 g (83% prinos za tri stupnja) naslovnog spoja u obliku gustog ulja.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.38 (s, 9H), 2.69 & 2.75 (2s, 3H), 2.6-3.65 (m, 5H), 6.95-7.4 (m, 3H), 9.67 (s, 1H).
Primjer 2
1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil-1-metansulfonilspiro(indolin-3,4'-piperidin)
U otopinu od 0.76 g (2.2 mmola) 3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(t-butoksikarbonil)-metilamino)butanala (iz Primjera 1) u ml metanola, dodaje se 0.608 g (2 mmola) 1-metan-sulfonil-spiro(indolin- 3,4'-piperidin) hidroklorida i 0.6 g sprašenih 4 A molekularnih sita. Poslije 15 minuta dodaje se ukapavanjem otopina od 0.554 g (8.8 mmola) NaCNBH3 u 8 ml THF. Promatrano je nešto razvijanja plina. Poslije 2 sata kada je reakcija završena, određeno pomoću TLC (tankoslojne kromatografije), smjesa se filtrira kroz sloj celita, reakcijski balon i sloj celita se ispiru sa metanolom. Filtrat se koncentrira do približno 5 ml i ostatak se raspodjeljuje između zasićenih otopina NaHCO3 i Et2:EtOAc. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom i suši preko Na2SO4. Filtrat se koncentrira i ostatak se kromatografira na fleš koloni upotrebljavajući gradijent od 49:49;2 do 74:24:2 EtOAc:heksan:trietilamin pri čemu se dobiva 0.94 g (72%) naslovnog spoja u obliku pjene.
1H NMR (CDCl3), ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.37 (s, 9H), 1.6-3.6 (m, 15H), 2.61 & 2.72 (2s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.95-7.4 (m, 7H).
Primjer 3
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
Stupanj A:
1,3(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Hladna trifluorooctena kiselina (TFA, 4 ml) i 0.2 ml anizola se dodaju u 0.94 g (1.57 mmola) 1'-(3-(S)-(3-4-diklorofenil)-4- (N-(t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) i smjesa se u kupaonici s ledom sve dok se ne otopi sva pjena. Poslije miješanja smjese na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, ona se koncentrira u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između 0.5 N NaOH i CH2Cl2 i odvoje se slojevi. Organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši preko Na2SO4 i koncentrira, pri čemu se dobiva 0.7 g pjene koja se upotrebljava u slijedećem stupnju bez pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotomera amida i širenja linije) δ 1.7-2.7 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.9-3.4 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 6.8-7.4 (m, 7H).
Stupanj B:
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
Otopina od 0.12 g (0.52 mmola) 3,5-dimetilbenzoeve kiseline u 2 ml CH2Cl2 koji sadrži 1 kap DMF tretira se sa 85 μl oksalil klorida. (Pažnja razvijanje plina). Poslije 20 minuta otopina se koncentrira u vakuumu i ostatak se pomiješa sa 0.2 g (0.4 mmola) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-1-metan-sulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidina) dobivenog iz Stupnja A, i 0.14 ml (1 mmola) Et3N u 2 ml CH2Cl2. Poslije 1 sata, reakcijska smjesa se razblažuje sa CH2Cl2 i pere se sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom, i slanom otopinom.
CH2Cl2 otopina se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentrira. Pročišćavanjem ostatka pomoću preparativne TLC (tankoslojne kromatografije) upotrebljavajući 2% Et3N/EtOAc dobiva se 0.238 g (93% prinos) naslovnog spoja u obliku pjene. 1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.6-2.4 (m, 10H), 2.27 (s, 6H), 2.6-3.9 (m, 10H), 2.86 (s, 3H), 6.6-7.5 (m, 10H).
Slijedeći spojevi se dobivaju zamjenjujući 3,5-dimetilbenzoil klorid u Stupnju B sa željenim kloridom kiseline.
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 602 (37Cl+35Cl izotop), 600 (35Cl+35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 738 (37Cl + 35Cl izotop), 746 (35Cl + 35Cl izotop).
1'(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil- spiro(indolin-3,4'-piperidin).
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.6-2.4 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.6-3.9 (m, 10H), 2.86 (s, 3H), 6.75-7.5 (m, 11H).
Maseni spektar (FAB) 616 (37CI + 35Cl izotop), 614 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3-klorobenzoil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
1H NMR (CDCl3. ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.6-2.4 (m, 10H), 2.6-3.9 (m, 10H), 2.86 (s, 3H), 6.75-7.5 (m, 11H). Maseni spektar (FAB) 635
37Cl + 35Cl izotop), 633 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-trifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 669 (37Cl + 35Cl izotop), 667 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))-butil-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.6-2.4 (m, 10H), 2.6-3.9 (m, 10H), 2.86 (s, 3H), 6.75-7.5 (10H). Maseni spektar (FAB) 671 (37Cl + 35Cl izotop), 669 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-trifluorometilfenilacetil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 684 (37Cl + 35Cl izotop), 682 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-izopropiloksifenilacetil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
1'-(3((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(benzolsuifonil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.65 (m, 3H), 1.8-2.3 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 2.7-3.05 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.0-7.7 (m, 12H).
Maseni spektar (FAB) 637 (37Cl + 35Cl izotop), 635 (35Cl + 35Cl izotop).
Slijedeći spojevi se također dobivaju upotrebljavajući pogodan klorid kiseline pod uvjetima danim u Stupnju B gore:
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-difluorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolil-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 638 (37Cl + 35Cl izotop), 636 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-difluorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'piperidin)
Maseni spektar (Cl) 688 (37Cl + 35Cl izotop), 686 (35Cl + 35Cl izotop).
1'(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(1-n aftoil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) d
Maseni spektar (FAB) (37Cl + 35Cl izotop), (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(2-klorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-1-metilsutfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar: 200, 202, 228, 230, 279, 308, 310, 494, 496, 670, 672 (grupa).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-1-(N-(3-klorofenilsulfonil)-(metilamino))-4-butil)-1-metilsulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar: 200, 202, 228, 230, 279, 308, 310, 494, 496, 670, 672 (grupa).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-klorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)1-metilsulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar: 200, 228, 230, 279, 494, 496, 669 (grupa).
1'-(3.((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-metilsulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar: 228, 230, 279, 494, 496, 703, 705 (grupa).
Primjer 4
1-Benziloksikarbonil-spiro(indolin-3.4'-piperidinijev hidroklorid
Otopina od 99 g (489 mmola) 1'-metilspiro(indolil-3,4'-piperidina /dobivenog prema Ong-u, H, H, i surad., J. Med. Chem., 1983, 26, 981-986) u 1 litru CH2Cl2 i 82 ml (539 mmola) Et3N se ohladi do 0-5°C sa kupaonicom sa ledom i dodaje se 77 ml (539 mmola) i benzil kloroformijata u toku 30 minuta održavajući reakcijsku temperaturu ispod 10°C. Poslije miješanja u toku 2 sata, dodaje se 19 ml (136 mmola) Et3N i 15 ml (105 mmola) benzil klorformijata pošto je reakcija nekompletna i miješa se 2 sata. U tom trenutku, dodaje se dodatnih 19 ml (136 mmola) Et3N i 15 ml (105 mmola) benzil klorformijata. Poslije 1 sata kada TLC pokaže da je reakcija završena, otopina se koncentrira u vakuumu i ostatak se raspodjeljuje između etera i zasićene otopine NaHCO3. Odvajaju se slojevi, i organski sloj se pere sa zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom, i suši se preko MgSO4.
Filtrat se koncentrira i ostatak se kromatografira na 2 kg silika gela upotrebljavajući 1-5% MeOH/CH2Cl2 pri čemu se dobiva 117 g (71 %) benziloksikarbonil-1'-metil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) kao žuto ulje.
Žuto ulje se otapa u 800 ml 1,2-dikloretan i ohladi se u kupaonici sa ledom kada se dodaje 50 ml (463 mmola) 1-kloretil kloroformijata održavajući temperaturu ispod 10°C. Dobivena otopina se zagrijava do refluksa. Kada je temperatura dostigla 70-75°C zapaženo je razvijanje plina. Poslije 1 sata otopina se ohladi, koncentrira se do oko 250 ml u vakuumu i dodaje se 700 ml metanola. Smjesa se refluksira 1.5 sati i uočava se razvijanje plina. Reakcija se ohladi do sobne temperature i koncentrira u vakuumu do vlažne krute tvari. Kruta tvar se suspendira sa hladnim metanolom, kruta tvar se filtrira, pere se sa hladnim metanolom i suši. Filtrati i tekućine od pranja se sjedinjavaju i koncentriraju do mrke pjene. Mrka pjena i profiltrirana kruta tvar se suspendiraju u CH2Cl2, pere se sa 2.5 N NaOH i CH2Cl2, metanol, NH4OH, pri čemu se izolira 91.3 g slobodne baze u obliku mrkog ulja.
Ulje se otapa u 1 lit EtOAc dodavanjem metanola (oko 10 ml) i HCl plin se provodi kroz otopinu. Poslije miješanja kisele otopine 10 minuta, on se koncentrira do pjene. Pjena se triturira sa eterom i kruta tvar se filtrira, pere se sa još etera i suši, pri čemu se dobiva 91,5 g (73%) naslovnog spoja u obliku svijetlo žute čvrste tvari.
Primjer 5
3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(3,5-dimetilbenzoil)metilamino)-butanal
Naslovni spoj se dobiva upotrebljavajući postupke opisane u Primjeru 1, ali zamjenjujući di-t-butil dikarbonat sa 3,5-dimetilbenzoil kloridom.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije a 2.27 (s, 6H), 2.6-3.9 (m, 8H), 6.5-7.5 (m, 6H), 9.73 (s, 1 H).
Primjer 6
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-benzoiloksikarbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin
Naslovni spoj se dobiva iz 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((3,5-dimetilbenzoil)metilamino)butanala (Primjer 5) i 1-benziloksi karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidinij) hidroklorida (Primjer 4) radeći prema postupku iz Primjera 2.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) 1.6-2.35 (m, 10H), 2.27 (s, 6H), 2.6-3.9 (m, 10H), 5.23 & 5.3 (2s, 2H), 6.6-7.6 (m, 15H).
Maseni spektar (FAB) 686 (37Cl + 35Cl izotop), 684 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 7
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Otopina od 1.23 g (1.8 mmola) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(3,5- dimetilbenzoil(metilamino))butil)- 1-benzoiloksi karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) (Primjer 6) u 10 ml etanola i 0.8 ml octene kiseline (HOAc), dodaje se 0.15 g 10% Pd/C. Dobivena smjesa se hidrogenizira na Parr-ovoj aparaturi 20 sati. Katalizator se filtrira i pere se EtOH. Sjedinjeni filtrat se koncentrira u vakuumu i ostatak se otapa u CH2Cl2. CH2Cl2 otopina se pere sa razrijeđenom otopinom (oko 0.5 N) NaOH i slanom otopinom, i suši se filtracijom kroz Na2SO4. Filtrat se koncentrira, pri čemu se dobiva 1.03 g (kvantitativno) naslovnog spoja u obliku pjene, koja se upotrebljava u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) 1.6-2.45 (m, 10H), 2.27 (s, 6H), 2.6-3.9 (m, 10H), 6.5-7.5 (m, 10H).
Maseni spektar (FAB) 552 (37Cl + 35Cl izotop), 550 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 8
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Acetil klorid (16 ul) se dodaje u otopinu od 0.1 g (0.18 mmola) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5- dimetil benzoil) (metilamino))butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidina (Primjer 7) u 4 ml CH2Cl2 koji sadrži 30 ml piridina. Poslije miješanja 2 sata, reakcijska smjesa se razrjeđuje sa CH2Cl2 i pere se sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom, slanom otopinom i suši. Ostatak poslije koncentriranja filtrira se pročišćava pomoću preparativne TLC kromatografije upotrebljavajući 5% Et3N/EtOAc kao eluent, pri čemu se dobiva 90 mg (84%) naslovnog spoja.
1H NMR (CDCl3, ppm granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) ° 1.55-2.5 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)- 2.6-3.9 (m, 10H), 6.6-7.5 (m, 9H), 8.17 (d, 1H, J = 12 Hz).
Maseni spektar (FAB) 594 (37Cl + 35Cl izotop), 592 (35Cl + 35Cl izotop).
Slijedeći analozi se dobivaju zamjenjujući acetil klorid sa pogodnim sredstvom za aciliranje u gorenjem postupku.
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-propionil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 608 (37Cl + 35Cl izotop), 606 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-butil)-1-formil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 580 (37Cl + 35Cl izotop), 578 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-t-butilkarbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 636 (37Cl + 35Cl izotop), 634 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(n-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)butil)-1-metilaminokarbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 609 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop), 607 (M+H, 35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-etoksikarbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 624 (37Cl + 35Cl izotop), 622 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-etansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 643 (37Cl + 35Cl izotop), 641 (35Cl + 35Cl izotop).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-i-propansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB) 657 (37Cl + 35Cl izotop), 655 (35Cl + 35Cl izotop).
Slijedeći spojevi mogu se također dobiti pod uvjetima danim gore:
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-(benzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (FAB) (Cl) 652 (37Cl + 35Cl izotop), 650 (35Cl + 35Cl izotop).
Alternativni postupak (postupak B) je dan niže:
1' (3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1-Acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Acetil (1.4 ml, 19.9 mmola) se dodaje u otopinu od 5.35 g (16.6 mmola) 1'-benziloksi karbonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) u 33 ml CH2Cl2 i 3.2 ml (23.2 mmola) Et3N, održavajući temperaturu između 0-5°C hlađenjem u kupaonici sa ledom. Poslije 10 minuta hladna kupaonica se uklanja i reakcija se miješa 30 minuta u kom trenutku TLC pokazuje završenu reakciju. Otopina se razrjeđuje sa CH2Cl2 i pere se sa vodom, slanom otopinom i suši preko Na2SO4. Filtrat se koncentrira do gustog ulja i ulje se otapa u 40 ml EtOH. U otopinu se dodaju octena kiselina (3 ml) i 0.8 g 10% Pd/C i dobivena smjesa se hidrogenizira na Parr-ovoj aparaturi 3 sata. Katalizator se filtrira i pere se sa EtOAc i sjedinjeni filtrat se koncentrira. Ostatak se raspodjeljuje između CH2Cl2 i vode i 2N NaOH se dodaje u tu smjesu sve dok vodeni sloj ne bude bazan. Slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2. Sjedinjeni organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši preko Na2SO4 i filtrat se koncentrira, pri čemu se dobiva 2.93 g (77%) naslovnog spoja dovoljno čistog za upotrebu u slijedećoj reakciji.
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)) butil)-1-acetil-spiro(indolin-3.4'-piperidin)
U otopinu od 0.284 g (0.75 mmola) 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5- dimetilbenzoil)(metilamino))butanala (Primjer 5) u 2 ml MeOH, dodaju se 0.166 g (0.72 mmola) 1-acetil-spiro(indolin-3,4'piperidina), 0.5 g sprašenih 4 A molekularnih sita i 10 kapi (oko 0.1 ml) octene kiseline. Poslije miješanja smjese 1.5 sati dodaje se otopina od 0.189 g (3 mmola) NaCNBH3 u 3 ml THF. Uočeno je nešto razvijanja plina. Poslije 30 minuta kada je reakcija završena prema TLC smjesa se filtrira kroz sloj celita, reakcijski balon i sloj celita se ispiru sa MeOH. Filtrat se koncentrira do približno 3 ml i ostatak se razrijeđuje sa EtOAc. EtOAc otopina se pere sa vodom slanom otopinom, i suši se preko Na2SO4. Filtrat se koncentrira i ostatak se kromatografira na "fleš" koloni upotrebljavajući 50% EtOAc-heksan a zatim sa 2% Et3N-EtOAc i na kraju 93:5:2 EtOAc: MeOH: Et3N da bi se izoliralo 0.317 g (74%) naslovnog spoja u obliku bijele pjene.
Primjer 9
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(3,5-dimetilbenzoil(metilamino)) butil)-1'-metil-metansulfonil-spiroi(indolin
-3,4'-piperidinij jodid
Otopina od 53 mg (0.084 mmola) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(3,5- dimetilbenzoil (metil amino))butil)-1- metan sulfonil-spiro(indolin-3,4' piperidina) u 5 kapi MeOH se razrijedi sa 1 ml etera i dodaje se 0.5 ml metil jodida.
Reakcijska smjesa se miješa preko noći dok se tvori kruta tvar. Žućkasta kruta tvar se ostavi da se staloži i gornji sloj tekućine se uklanja. Kruta tvar se pere sa eterom i suši, pri čemu se dobiva 51 mg (78%) naslovnog spoja.
Primjer 10
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3-metilbenzoil)(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4' piperidin)
Stupanj 1:
N-Metoksi-N-metil-2-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenamid
Smjesa od 306 mg (1.25 mmola) (2S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenove kiseline (dobivene prema postupku Hale-a, J.J.; Finke-a, P.E.; MacCross-a, M. Bioorganic 6 Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322) i 202 mg (1.50 mmola) 1-hidroksibenzotriazol hidrata u 10 ml metilen klorida se ohladi do 0°C i tretira sa 287 mg (1.50 mmola) 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilkarbodiimida. Kupaonica za hlađenje se uklanja poslije 45 minuta kroz cjevčicu dodaje otopina od 365 mg (3.75 mmola) trietilamina u 10 ml metilen klorida. Smjesa se tada miješa na 22°C 4 sata, a zatim se zaustavlja sa 10 ml vode i razrješuje se sa 8 ml metilen klorida. Odvajaju se slojevi i vodeni sloj se ekstrahira sa metilen kloridom (2 x 10 ml). Sjedinjeni organski slojevi se peru sa 10 ml slane otopine, suši se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 75 g silika gela upotrebljavajući 1:9 v/v etil acetata/heksana kao eluent dobiva se 319 mg (89%) naslovnog spoja u obliku bistrog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (pentet, 1H), 2.75 (pentet, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.99-4.01 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 5.63-5.70 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 290 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 50%), 288 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Stupanj 2:
3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-heksen-2-on
Otopina od 319 mg (1.11 mmola) N-metoksi-N-metil-2-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenamida (iz Stupnja 1 gore) u 10 ml suhog tetrahidrofurana se ohladi do -70°C i tretira se sa 1.0 ml (1.40 mmola) metillitija i miješa se između -70°C do -40°C. Poslije 3 sata, reakcija se zaustavlja sa 5 ml vode, i razrijeđuje se sa 10 ml etil acetata. Odvajaju se slojevi i organski sloj se pere sa vodom (3 x 10 ml). Vodeni slojevi ekstrahiraju sa 10 ml etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa 10 ml zasićene vodene otopine natrij klorida, suši se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 44 g silika gela upotrebljavajući 1:3 v/v etil acetat/heksan kao eluant dobiva se 250 mg (93%) naslovnog spoja kao bistro ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.36 (pentet, 1H), 2.72 (pentet, 1H), 3.64 (t, 1H), 4.95-5.01 (m, 2H), 5.55-5.65 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.39 (d, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 245 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 30%), 243 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 50%), 155 (60%), 119 (100%).
Stupanj 3:
N-Metil-3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-heksen-2-(RS)-amin
Smjesa od 102 mg (0.42 mmola) 3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-heksen-2-ona (iz Stupnja 2 gore), 170 mg (2.52 mmola) metilamin hidroklorida, i 234 μl (1.68 mmola) trietilamina u 4.0 ml metanola se tretira sa 16 mg (0.25 mmola) natrij cijanborhidridom i miješa se na 22°C 20 sati. Dodaje se zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (1.0 ml) i dobivena mliječna kaša se razrjeđuje sa 5.0 ml etil acetata i 5.0 ml vode. Odvajaju se slojevi i organski sloj se pere sa vodom (3 x 5 ml). Vodeni slojevi se ekstrahiraju sa 10 ml etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se peru s 10 ml zasićene vodene otopine natrij klorida, suše se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira se, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 42 g silika gela upotrebljavajući 10:1 v/v etera/heksana kao eluant daje 64 mg izomera sa višom Rf vrijednošću (Izomer A) i 22 mg izomera sa nižom Rf vrijednošću (Izomer B), oba u obliku žutih ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); Izomer A; δ 1.04 (d, 3H), 2.29-2.35 (m, 4H), 2.50-2.68 (m, 3H), 4.86-4.95 (m, 2H), 5.48-5.56 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34 (d, 1H); Izomer B: 0.86 (d, 3H), 2.32-2.50 (m, 4H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 2H), 4.88-4.98 (m, 2H), 5.54-5.61 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (d, 1H).
Maseni spektar (Izomer A) (FAB): m/z 260 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 70%), 258 (M+H, 35Cl + 35Cl izotop, 100%).
Stupanj 4:
N-Metil-N-t-butoksikarbonil-3-(S)-(3,4-dikloroenil)-5-heksen-2-(RS)-amin
Otopina od 1.1 g (4.1 mmola) N-metil-3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-heksen-2-(R ili S)-amina (Izomer B iz Stupnja 3 gore) u 10 ml suhog metilen klorida se ohladi do 0°C i tretira se sa 690 μl (5.0 mmola) trietilamina i 1.2 g (5.3 mmola) di-terc-butil dikarbonata. Kupaonica za hlađenje se uklanja i reakcija se miješa na 22°C 20 sati. Reakcija se zaustavlja sa 10 ml vode i razrjeđuje se sa 25 ml metilen klorida. Odvoje se slojevi i vodeni sloj se ekstrahira sa metilen kloridom (2 x 10 ml). Sjedinjeni organski slojevi se peru sa 15 ml slane otopine, suše se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira se, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 72 g silika gela upotrebljavajući 1:3 v/v etil acetata/heksana kao eluant dobiva se 1.4 g (95%) naslovnog spoja u obliku žutog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.24-5.70 (22H), 6.88-7.40 (3H), 1.50(s, 3H, N-CH3).
Maseni spektar (FAB): m/z 358 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 30%), 302 (100%).
Stupanj 5
N-Metil-N-t-butoksikarbonil-3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(RS)-amino-pentanal
Otopina od 1.4 g (3.9 mmola) N-metil-N-t-butoksikarbonil-3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-heksen-2-(RS)-amina (iz Stupnja 4 gore) u 20 ml 2:1:1 v/v/v acetona/t-butanola/vode tretira se sa 30 mg (0.12 mmola) osmij tetroksida. Poslije 5 minuta dodaje se 691 mg (5.90 mmola) N-metilmorfolin N-oksida i dobivena smjesa se miješa na 22°C 4 sata. Reakcija se zaustavlja sa 491 mg natrij bisulfita i koncentrira se u vakuumu do 25% od originalne zapremine. Ostatak se raspodjeljuje između 20 ml metilen klorida i 10 ml vode i odvoje se slojevi. Vodeni sloj se ekstrahira sa metilen kloridom (2 x 10 ml). Sjedinjeni organski slojevi se suše preko anhidriranog natrij sulfata, filtriraju, i koncentriraju u vakuumu.
Otopina od sirovog diola u 24 ml 3:1 v/v tetrahidrofurana/vode se tretira sa 1.1 g (5.1 mmola) natrij perjodata i miješa se na 22�C 20 sati. Reakcijska smjesa se raspodjeljuje između 20 ml etil etera i 10 ml vode i odvoje se slojevi. Organski sloj se pere sa vodom (2 x 15 ml), suši se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 68 g silika gela upotrebljavajući 4:1 v/v etil etera/heksana kao eluant dobiva se 372 mg izomera sa višom vrijednošću Rf (Izomer A) i 879 mg izomera sa nižom vrijednošću Rf (Izomer B) oba u obliku žućkastog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) Izomer B: δ 1.19-1.34 (m, 13H), 2.45 (s, 3H, N-CH3), 2.68-281 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 4.20-4.50 (m, 1H), 6.98-7.32 (m, 3H), 9.60 (s, 1H, -CHO).
Maseni spektar (Izomer B) (Fab): m/z 360 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 20%), 242 (100%).
Stupanj 6:
1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(t-butoksikarbonil)(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro
(indolin-3,4'-piperidin)
Smjesa od 217 mg (0.60 mmola) N-metil-N-t-butoksikarbonil-3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(RS)amino-pentanala (iz Stupnja 5 gore) i 262 mg (0.86 mmola) 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) hidroklorida u 13 ml metanola tretira se sa 115 (1.83 mmola) natrij cijanoborhidrida i miješa se na 22°C 20 sati. Dodaje se zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (1.0 ml) i dobivena mliječna smjesa se koncentrira do 50% od njene originalne zapremnine. Ostatak se raspodjeljuje između 25 ml etil acetata i 15 ml vode i odvajaju se slojevi. Organski sloj se pere sa vodom (3 x 10 ml). Vodeni slojevi se ekstrahiraju sa 20 ml etil acetata. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa 15 ml slane otopine, suši se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 42 g silika gela upotrebljavajući 5:95 v/v metanola/metilen klorida kao eluant dobiva se 329 mg (89%) naslovnog spoja kao bijela pjena.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.20-2.90 (31 H), 3.74 (s, 3H, N-SO2CH3), 7.05-7.41 (m, 8H).
Maseni spektar (FAB): m/z 612 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Stupanj 7:
1'-(3(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(metilamino))pentil-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
U otopinu od 329 mg (0.54 mmola) 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-N(R ili S)-(t-butoksikarbonil)(metil-amino)) pentil)-1- metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) (iz Stupnja 6 gore) u 8 ml suhog metilen klorida na 0°C dodaje se 117 μl (1.1 mmola) anizola i 2.0 ml trifloroctene kiseline. Kupaonica za hlađenje se uklanja i reakcija se miješa na 22°C 20 minuta. Reakcija se koncentrira u vakuumu.
Ostatak se raspodjeljuje između 10 ml metilen klorida i 5.0 ml vode. Organski sloj se pere sa 2N NaOH (3 x 5 ml), suši se preko anhidriranog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. "Fleš" kromatografijom na 42 g silika gela upotrebljavajući 5:95:0.5 v/v/v metanola/metilen klorida/amonij hidroksida kao eluant dobiva se 221 mg (80%) naslovnog spoja u obliku bistrog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (d, 3H, J = 6.2Hz), 1.62-2.85 (m, 17H), 2.30 (s, 3H, N-CH3), 7.03-7.37 (m, 7H).
Maseni spektar (FAB): m/z 512 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 70%), 510 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Stupanj 8:
1'(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3-metilbenzoil)(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin
-3,4'-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva iz 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(R ili S)(metilamino)pentil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4'- piperidin) (iz stupnja 7 gore) upotrebljavajući postupak identičan sa Primjerom 3, Stupanj (b), zamjenjujući 3,5-dimetilbenzoil klorid sa m-toluoil kloridom.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.42 (3H, J = 6.7Hz), 1.60-2.30 (16H), 2.54 (s, 3H, ph-CH3), 2.87 (s, 3H, N-CH3), 3.74 (s, 3H, N-SO2CH3), 7.05-7.79 (m, 11H).
Maseni spektar (FAB): m/z 630 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 70%) 628 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Primjer 11
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-bis(trifluorometil)-benzoil)(metilamino)pentil)-1-metansulfonil –spiro (indolin-3,4'-piperidin
Naslovni spoj se dobiva iz 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(r ili S)-(metilamino)pentil)-1-metansulfonil- spiro (indolin- 3,4'-piperidina) (iz Primjera 1, Stupanj 7 gore) upotrebljavajući postupak identičan sa Primjerom 3, Stupanj (b9, zamjenjujući 3,5-dimetilbenzoil klorid sa 3,5-bis(trifluorometil)benzoil kloridom.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.38-3.00 (22H), 3.74 (s, 3H, N-SO2CH3), 6.40-7.41 (m, 10H).
Maseni spektar (FAB): m/z 752 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 40%), 750 (M+H), 37Cl + 37Cl izotop, 60%), 241 (100%).
Primjer 12
1'(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(R ili S)-(3,5-dimetilbenzoil(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva iz 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(R ili S)(metilamino)pentil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4'- piperidina) (iz Primjera 1, Stupanj 7 gore) upotrebljavajući postupak identičan sa onim Primjerom 3, Stupanj (B). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.37-2.86 (28H), 3.74 (s, 3H, N-SO2CH3), 6.24-7.41 (m, 10H).
Maseni spektar (FAB): m/z 642 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 70%), 644 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Primjer 13
(1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(R ili S)-(3,5-diklorobenzoil)metilamino)) pentil-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva iz 1'-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(R ili S)(metilamino)pentil)-1-metansulfonil- spiro(indolin- 3,4'piperidin) (iz Primjera 1, Stupanj 7 gore) upotrebljavajući postupak identičan sa Primjerom 3, Stupanj (b), zamjenjujući 3,5-dimetilbenzoilklorid sa 3,5-diklorobenzoil kloridom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, granice su date zbog rotamera amida i širenja linije) δ 1.38-2.93 (22H), 3.73 (s, 3H, N-SO2CH3), 6.53-7.42 (m, 10H).
Maseni spektar (FAB): m/z 684 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 70%), 686 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 100%).
Primjer 14
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-brom-5-metilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin
Stupanj A:
3-Brom-5-metilbenzoeva kiselina
U Otopinu od 0.38 g (1.44 mmola) 3-brom-5-metilbenzil bromida (dobivenog pomoću NBS bromiranja 3,5-dimetilbromo benzola) u 22 ml MeCN i 50 ml vode, dodaje se 7.8 ml (28.8 mmola) vodene otopine natrij hipoklorita (13% aktivnog Cl). Smjesa se ostavi da stoji u ultrazvučnoj kupaonici za čišćenje 14 sati. Reakcija se zakišeljava sa HCl do pH 3 i ekstrahira se sa CH2Cl2. Organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom i suši se sa Na2SO4. Filtrat se koncentrira i ostatak koji je smjesa željene kiseline i aldehida se otapa u 3 ml acetona. Otopina se tretira sa 6N Jones-ovim reagensom sve dok narandžasta boja ne ostane postojana. Poslije miješanja od 20 minuta višak reagensa se razara dodatkom nekoliko kapi iPrOH. Otopina se razblažuje sa vodom i ekstrahira sa CH2Cl2 sloj se pere sa slanom otopinom, suši i filtrat se koncentrira. Ostatak se pročišćava preparativnom tankoslojnom kromatografijom (TLC) upotrebljavajući 0.5:30:69.5 HOAc:EtOAc-heksana, pri čemu se izolira 0.14 g (45% 3-brom-5-metilbenzoeve kiseline).
Stupanj B:
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-brom-5-metilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
3-Brom-5-metilbenzoeva kiselina se upotrebljava u reakciji aciliranja prema postupku u Primjeru 3, Stupanj B, pri čemu se dobiva naslovni spoj. Maseni spektar (Cl) 696 (37Cl + 35Cl izotop), 694 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 15
1'(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-(2-aminoacetil)-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
Otopina od 65 mg (0.31 mmola) karbobenziloksiglicina u 3 ml CH2Cl2 se tretira sa 82 mg (0.41 mmola)1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)karbodiimida i 56 mg (0.41 mmola) 1-hidroksibenzotriazola i 42 mg (0.41 mmola) N-metilmorfolina. Poslije 10 minuta 123 mg (0.21 mmola) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N- (3,5- dimetil benzoil)- (metil amino))- butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidina (Primjer 7) se dodaje i reakcija se miješa 2 sata. Smjesa se razblažuje sa CH2Cl2 i pere se sa vodom, slanom otopinom, suši i koncentrira, pri čemu se dobiva 0.184 g ostatka. Ostatak u 10 kapi HOAc se otapa u 3 ml EtOH i otopina se hidrogenizira na Parr-ovoj aparaturi 16 sati. Katalizator se filtrira i pere sa EtOAc. Filtrat se pere sa 10% Na2CO3, slanom otopinom i koncentrira. Ostatak se pročišćava pomoću preparativne TLC upotrebljavajući 30% MeOH-EtOAc, pri čemu se dobiva 80 mg (69%) naslovnog spoja.
Maseni spektar (Cl) 651 (37Cl + 35Cl izotop), 649 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 16
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetiibenzoil)-(metilamino))butil)-1-metil-spiroi(indol-2-on-3,4'
-piperidin)
Stupanj A:
1,1'-Dimetil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidin)
Otopina od 0.1 g (0.68 mmola) N-metil-2-oksoindola u 2 ml THF se dodaje u dobro miješanu suspenziju od 0.14 g (3,4 mmola) NaH u 2 ml THF sa hlađenjem u kupaonici od leda. Pošto je prestalo razvijanje plina kupaonica za hlađenje se uklanja i smjesa se zagrijava u kupaonici od 50°C još 15 minuta. Reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature i dodaje se 0.68 ml DMSO i uočava se još razvijanja plina. Poslije miješanja 10 minuta, reakcijska smjesa se ohladi u kupaonici sa ledom i dodaje se 0.144 g mekloretamin hidroklorida. Smjesa se zagrijava do sobne temperature i miješa se preko noći. Slijedećeg jutra, reakcija se zaustavlja sa vodom i ekstrahira se sa EtOAc. EtOAc ekstrakt se pere sa slanom otopinom, suši se preko Na2SO4 i filtrira. Filtrat se koncentrira i ostatak se pročišćava preparativnom TLC upotrebljavajući 89:10:1 EtOAc:MeOH-Et3N, pri čemu se dobiva 25 mg (15) naslovnog spoja.
Stupanj B:
1-Metil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidin)
Otopina od 25 mg (0.11 mmola) 1,1'-dimetil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidina) (iz Stupnja A gore) u 1 ml suhog dikloretana se tretira sa 0.023 ml (0.22 mmola) 1-kloretil kloroformijata (ACECI) pod atmosferom suhog N2. Poslije 30 minuta na sobnoj temperaturi, otopina se drži u kupaonici od 50°C 30 minuta. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, dodaje se 2 ml MeOH i ponovno zagrije do 60°C. Poslije 30 minuta otopina se ohladi i koncentrira u vakuumu. Ostatak se raspodjeljuje između vode i EtOAc i pH vodene faze se podesi na pH 9 dodatkom 1 N otopine NaOH. Odvajaju se slojevi i sjedinjena EtOAc otopina se pere sa slanom otopinom i suši. Filtrat poslije koncentriranja daje 34 mg ostatka, koji je smjesa željenog spoja i polaznog materijala; ali je dovoljno čist da se upotrijebi u slijedećoj reakciji.
Stupanj C:
1'-(3-((S)-3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidin)
Reakcija od 49 mg (0.13 mmola) 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5- dimetilbenzoil)-metilamino)butanala (Primjer 5) sa 34 mg nečistog 1-metil-spiro(indol-2-on-3,4'-piperidina) (iz Stupnja B) prema postupku iz Primjera 8, postupak B, daje poslije pročišćavanja sa preparativnom TLC 32 mg naslovnog spoja.
Maseni spektar (Cl) 580 (37Cl + 35Cl izotop), 578 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 17
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)-(metilamino))butil)-1-metil-spiro(izoindol-1-on-3,4'
-piperidin
Maseni spektar (Cl) 622 (37Cl + 35Cl izotop), 620 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 18
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro((2-okso-tetrahidrohinolin-4,4'
-piperidin)
Stupanj A:
1'-Trifluoroacetil-spiro(1-indanon-3,4'-piperidin)
Hladna trifluorooctena kiselina (15 ml) i 0.6 ml anizola se dodaju u 2 g (6.6 mmola) 1'-t-butoksi- karbonil- spiro(1-indanon-3,4'-piperidina) i dobivena otopina se miješa u kupaonici sa ledom 1 sat. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak se raspodjeljuje između CH2Cl2 i 0,5N NaOH. Organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši sa Na2SO4 i koncentrira. Preostalo narandžasto ulje se otapa u 10 ml CH2Cl2 i dodaje se 1.92 ml (13.7 mmola (Et3N, 1 ml (7.1 mmola) anhidrida trifluorooctene kiseline i 3 kristala DMAP. Poslije miješanja od 4 sata, reakcijska smjesa se razblažuje sa CH2Cl2 i pere se sa vodom, slanom otopinom i suši. Otopina se filtrira i filtrat se koncentrira, pri čemu se dobiva 2.0 g (kvantitativno) željenog proizvoda u obliku čvrste supstance.
1H NMR (CDCl3) δ 1.65 (d, 2H, J=14Hz), 2.05 (m, 2H), 2.67 (ABq, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 4.11 (d, 1H, J=14Hz), 4.67 (dt, 1H, J=14 i 2 Hz), 7.5-7.8 (m, 4H).
Stupanj B:
1'-Trifluoroacetil-spiro-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinolin-4,4'-piperidin) i
1'1'-trifluoroacetil-spiro-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4,4'-piperidin
U smjesu od 1.09 g (16.8 mmola) natrij azida u 1.2 ml vode i 6.6 ml CHCl3 dodaje se 0.46 ml koncentrirane H2SO4 (36 N) održavajući temperaturu između 0-5°C (Pažnja!). Poslije 10 minuta hladna kupaonica se uklanja i reakcija se miješa 3 sata, kada se CHCl3 sloj odvaja od vodenog sloja. CHCl3 sloj koji sadrži HN3 se suši i filtrat se dodaje u otopinu od 2 g (6.7 mmola) 1'-trifluoroacetil-spiro(1-indanon-3,4'-piperidina) (iz Stupnja A) u 7 ml CHCl3. Dodaje se koncentrirana H2SO4 (1.8 ml u ovu otopinu i dopusti se da reakcija stari 30 minuta. Smjesa se zagrijava u kupaonici na 45°C 45 minuta i zatim se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Slijedećeg jutra, reakcijska smjesa se sipa u led i odvoje se slojevi. Vodeni sloj se neutralizira sa vodenom otopinom NaOH i ekstrahira se sa EtOAc. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše i koncentriraju. Ostatak se kromatografira upotrebljavajući 50-80% EtOAc-CH2Cl2, pri čemu se izolira 0.34 g (16%) 1'-trifluoro acetil- spiro(2- okso-1,2,3,4-tetrahidroinolin-4,4'-piperidina) i 0.13 g 1'-trifluoroacetil-spiro(1- okso-1,2,3,4-tetrahidro izohinolin-4,4'- piperidina). Pored toga, regenerira se 0.72 g (36%) polaznog indanona.
1H NMR (CDCl3) Izomer A: 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.75 (ABq, 2H, J=14Hz), 3.16 (t, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.9 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 6.8-87.3 (m, 4H), 8.49 (širok s, 1H);
Izomer B: 1.9-2.1 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (ABq, 2H), 3.94 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 6.72 (širok s, 1H), 7.3-7.6 (m, 3H), 8.11 (d, 1H).
Stupanj C:
Spiro-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidin
U otopinu od 0.3 g (0.97 mmola) 1'-trifluoroacetil-spiro-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidina) (iz Stupnja B) u 4 ml MeOH, dodaje se 0.16 g (2.9 mmola) KOH u 1 ml vode. Poslije miješanja reakcije 16 sati otopina se koncentrira i ostatak se raspodjeljuje između EtOAc i vode. EtOAc sloj se pere sa slanom otopinom, suši sa Na2SO4 i koncentrira, pri čemu se dobiva 0.16 g (76%) naslovnog spoja u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (CDCl3) δ 1.6-2.0 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 6.7-7.4 (m, 4H), 8.4 (širok s, 1H).
Stupanj D:
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro-(2-okso-tetrahidrohinolin-4-4'
-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva reduktivnom aminacijom 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(3,5- dimetilbenzoil)metilamino)-butanala (Primjer 5) pomoću spiro-(2-okso-1,2,3,4- tetrahidrohinolin-4-4'-piperidina) dobivenog u Stupnju C prema postupku iz Primjera 8, postupak B.
Maseni spektar (Cl) 580 (37Cl + 35Cl izotop), 578 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 19
1'-(3-((S)-3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)-(metilamino))butil)-1-metil-spiro(2-okso-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidin)
Stupanj A:
1-Metil-spiro-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidin)
U otopinu od 0.15 g (0.48 mmola) 1'-trifluoroacetil-spiro(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidina) (iz Primjera 18, Stupanj B) u 1.7 ml DMF, dodaje se 19 mg (0.77 mmola) 95% NaH na 0°C. Poslije 15 minuta dodaje se 0.063 ml (1 mmol) metil jodida i dopusti se da se reakcija zagrije do sobne temperature. Poslije miješanja 16 sati, reakcija nije bila završena, tako da se dodaje dodatnih 0.015 ml metil jodida i otopina se zagrije u kupaonici na 45°C. Poslije 2 sata reakcija se ohladi do sobne temperature i raspodjeljuje se između EtOAc i vode. EtOAc sloj se pere sa slanom otopinom, suši i filtrat se koncentrira. Ostatak se pročišćava preparativnom TLC upotrebljavajući 33% EtOAc-heksana, pri čemu se dobiva 1-metil -1'trifluoro acetil-spiro-(2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-4'-piperidin). Hidrolizom ovog trifluoroacetamida kao što je opisano u Primjeru 55, Stupanj C dobiva se 71 mg (64% naslovnog spoja.
1H NMR (CDCl3) δ 1.61 (d, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 4H).
Stupanj B:
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metil-spiro(2-okso-tetrahidrohinolin-4,4'-piperidin
Naslovni spoj se dobiva reakcijom amina iz Stupnja A i 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((3,5-diklorobenzoil)-metilamino)butanala, kao što je opisano u Primjeru 18, Stupanj D.
Maseni spektar (Cl) 636 (37Cl + 35Cl izotop), 634 (35Cl + 35Cl izotop).
Primjer 20
4-Brom-2-(S)-(4-fluorofenil)i-1-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)metilamino)butan
Stupanj A:
3-(S)-(4-Fluorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometil)benzoilmetilamino)butanol
Otopina od 1.67 g (3.84 mmola) 3-((S)-(4-fluorofenil)-4-(N-(3,5- (bistrifluorometil)benzoil)(metilamino))butanala (dobivenog iz 4-fluorofeniloctene kiseline kao što su opisali J. Hale i surad., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322) u 16 ml apsolutnog etanola na 0°C, tretira se sa 172 mg (4.55 mmola) natrij borhidrida. Poslije miješanja od 1 sata na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavlja sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira se dva puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se peru sa slanom otopinom, suše (MgSO4) i uparavaju, pri čemu se dobiva 1.59 preostalog ulja. Pročišćavanjem na silika gel fleš koloni (30:70 tada 50:50 etil acetata: heksana) osigurava se 1.21 g (72%) naslovnog spoja u obliku viskoznog ulja. Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=438.
Stupanj B:
4-Brom-2-(S)-(4-fluorofenil)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil) metilamino)butan
U otopinu od 1.19 g (2.72 mmola) 3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(N-(3,5- bistrifluorometilbenzoil)metilamino)-butanola u 20 ml acetonitrila, dodaje se 1.49 g (3.53 mmola) trifenilfosfin dibromida. Poslije 1.5 sati reakcija se raspodjeljuje između etil acetata i vode. Organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši (MgSO4) i koncentrira, pri čemu se dobiva 2.33 g sirove bijele čvrste supstance. Pročišćavanjem na silika gel fleš koloni (30:70 etil acetata:heksana) dobiva se 944 mg (69%) željenog bromida u obliku viskoznog ulja.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=500, 502 (79,81Br izotop).
Primjer 21
1'-(3-(S)-(4-Fluorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'
-piperidin)
U 40 mg (0.08 mmola) bromida dobivenog u Primjeru 20, Stupanj B i 0.21 μl (0.12 mmola) n,N-diizopropiletilamina u 0.5 ml acetonitrila, dodaje se 37 mg (0.16 mmola) 1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidina). Dobivena smjesa se zagrijava u dobro zatvorenoj ampuli na 50°C četiri dana. Otapalo se uparava i ostatak se pročišćava na preparativnoj ploči od 1000 mikrova silika gela (93:5:2 etil acetata:metanola:trietilamina), pri čemu se dobiva 46.6 mg (90%) naslovnog spoja u obliku bijele pjene.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=650.
Spojevi u Primjerima 22-26 se dobivaju kao u Primjeru 21 iz potrebnog bromida, dobivenog iz odgovarajuće feniloctene kiseline kao što je opisano u Primjeru 20, i željenog 1-supstituiranog-spiro(indolin-3,4'-piperidina).
Primjer 22
1'-(3-(S)-(3-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=666, 668 (35,37Cl-izotop).
Primjer 23
1'-(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=666, 668 (35,37Cl-izotop).
Primjer 24
1'(3-(S)-(3,4-Difluorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=668.
Primjer 25
1'-(3-(S)-(3,4-Metilendioksifenil)-4-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=712.
Primjer 26
1'-((3-(RS)-(3,5-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=736, 738 (35,37Cl-izotop).
Primjer 27
1'(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva kao u Primjeru 21 iz 4-brom-2-(S)-(4-klorofenil)-1-(N- (3,5-bistrifluoro metilbenzoil)- metilamino) butana i spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin) hidroklorida osim što je upotrijebljeno 3 ekviv. diizopropiletilamina.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=641, 643 (35,37Cl-izotop).
Primjer 28
1'-(3-(RS)-(4-Piridil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva iz 3-(S)-(4-piridil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)metilamino)butanala (dobivenog iz 4-piridiloctene kiseline kao što su opisali J. Hale i surad., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322) reduktivnim aminiranjem kao što je opisano u Primjeru 2.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=633.
Primjer 29
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(etilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj A:
4-Brom-2-(S)-(3,4-diklorofenil)-1-(N-(3,5-dimetilbenzoil)metilamino)butan
Naslovni spoj se dobiva kao u Primjeru 20, Stupnjevi A i B iz 3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil) etilamino)butanala (dobivenog iz 3,4-diklorofeniloctene kiseline kao što su opisali J. Hale i surad., (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322) upotrebljavajući etilamin prije nego metilamin da bi se dobio intermedijarni amid).
Maseni spektar (Cl/NH3) M = 454, 456 (79,81Br izotop).
Stupanj B:
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(etilamino))butil-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Naslovni spoj se dobiva iz bromida dobivenog u Stupnju i 1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) kao što je opisano u Primjeru 21.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H=641, 643 (35,37Cl-izotop).
Primjer 30
5-Fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin)hidrokloridna sol
Stupanj 1:
4-(2,5-Difluorofenil)-4-metoksikarbonil-1-metilpiperidin
Metil 2,5-difluorofenilacetat (4.8 g, 26 mmola) i mekloretilamin hidroklorid (5.0 g, 26 mmola) u DMSO 615 ml) i THF (50 ml) na 0°C se pažljivo tretiraju sa NaH (2.5 g, 104 mmola). Reakcija se postupno zagrijava do refluksa u toku 1 sata i refluksira daljnjih 1 sat. Reakcija se ohladi do 0°C, i lagano se dodaje 6N HCl (25 ml). Reakcija se razblažuje sa 1N HCl (200 ml) i pere se sa heksanom (200 ml). Vodeni sloj se ohladi do 0°C i podesi se na pH 12 sa čvrstim K2CO3. Proizvod se ekstrahira sa etil acetatom (200 ml), pere se sa slanom otopinom (100 ml), suši (MgSO4), i koncentrira do 4.1 g (59%) naslovnog spoja kao ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dkvar., 1H), 6.88 (m, 1H), (ddd, 1H), 6.69 (minor NMe invertomer, dm), 6.59 (minor NMe invertomer, dd), 3.69 (s, 3H), 3.80 (minor invertomer, s), 2.71 (d, 2H), 2.48 (d, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (t, 2H) ppm.
Stupanj 2:
4-(2,5-Difluorofenil)-4-hidroksimetil-1-metilpiperidin
EtOH (5.1 ml, 86 mmola) se dodaje u 0.5 M LiA1H4 u glimu (CH3OC2H4OCH3) (82 ml, 41 mmola) na 0�C. Dodaje se 4-(2,5-difluorofenil)-4-metoksikarbonil-1-metil-piperidin (3.45 g, 12.8 mmola) u glimu (4 ml).
Zajedno sa celtirom (10 g) dodaje se zasićena vodena otopina natrij kalij tartarat (50 ml) i smjesa se miješa mehanički 1 sat na sobnoj temperaturi. Suspenzija se filtrira, organski sloj se ekstrahira sa 1N HCl. HCl se pere sa EtOAc i zatim se zaalkilira sa 3N NaOH. Proizvod se ekstrahira sa CH2Cl2, pere se sa 20% slanom otopinom, suši (MgSO4) i koncentrira do sirove čvrste tvari, koja se prekristalizira (EtOAc), pri čemu se dobiva 1.46 g (52% naslovnog spoja kao bezbojni kristali).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dt, 1H, J = 7.9 Hz), 6.88 (ddd, 1H, J = 3,9,9, Hz), 6.81 (ddd, J=3,9,13 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.96 (t, 2H, J=5 Hz) ppm.
Stupanj 3:
5-Fluoro-1'metil-spiro82,3-diklorobenzofuan-3,4'-piperidin)
NaH (158 mg, 6.56 mmola) se dodaje u 4-(2,5-difluorofenil)-4-hidroksimetil-1-metilpiperidin (1.45 g, 6.56 mmola) u DMF (20 ml). Suspenzija se zagrijava do 90°C 6 sati. Reakcija se razblažuje sa heksanom (200 ml), pere se sa vodom (200 ml), slanom otopinom (50 ml), suše (MgSO4), i koncentriraju, pri čemu se dobiva 1.21 g (92%) naslovnog spoja u obliku bijele kristalne tvari;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (dd, 1H), 6.54 (dt, 1H), 6.48 (dd, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (4H, pentuplet), 1.71 (m, 2H) ppm.
Stupanj 4:
5-Fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) hidrokloridna sol
5-Fluor-1'-metil-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) (1.21 g, 5.48 mmola) u 1,2-dikloretanu (12 ml) tretira se na sobnoj temperaturi sa 2-kloretil klorformijatom (1 ml, 9 mmola). Tvori se bijeli talog, i reakcija se refluksira 2 sata. Dodaje se MeOH (12 ml) i refluksiranje se nastavlja 2 sata. Reakcija se koncentrira do sirove čvrste tvari, koja se triturira sa EtOAc (5 ml) i filtrira, pri čemu se dobiva 1.27 g (95%) naslovnog spoja kao bijela kristalna čvrsta tvar.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.79 (d, 2H) ppm.
Reakcija 5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) hidroklorida sa 3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(t- butiksi karbonil-(metilamino)butanalom prema postupku datom u Primjeru 8, postupak B daje 1'-(3-((S)-(3,4- diklorofenil)) -4-(N-(t- butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'piperidin).
Uklanjanje BOC grupe i tvorba benzamida prema postupku datom u Primjeru 3, Stupnjevi A i B daju spojeve nabrojane u Primjerima 31-36.
Primjer 31
1'(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran
-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 611.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 613.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 32
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil9-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran
-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 609.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 611.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 33
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3-klorbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'
-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 575.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 577.2 (37Cl + 37Cl izotop + H+).
Primjer 34
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran
-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 569.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 571.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 35
1'(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3-metilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'
-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 555.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 557.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 36
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metilamino)-butil)-5-fluoro-spiro(2,3- dihidrobenzofuran-3,4'
-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 541.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 543.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Dobivanje spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) hidroklorida izvodi se analogno sa postupkom iznijetim u Primjeru 30, polazeći sa metil 2-fluorofenilacetatom. Reakcija spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin) hidroklorida sa 3-(S)-(3,4- diklorfenil)-4-(t-butoksikarbonil-metilamino)-butanalom prema postupku iznijetom u Primjeru 8, Stupanj B, daje 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin). Uklanjanje BOC grupe i tvorba benzamida prema postupku iznijetom u Primjeru 3, Stupnjevi A i B daju spojeve navedene u Primjerima 37-43.
Primjer 37
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(benzoil)-(metilamino))-butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 523.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 38
1'-(3-((S)-(4,3-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)-(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 537.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 539.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 39
1'-(3-((S)-(3,4-diklorfenil))-4.N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3- dihidrobenzoruran-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 551.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 553.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 40
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-klorobenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 557.0 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 41
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 591.0 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 593.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 42
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (Cl): m/z = 591.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 593.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 44
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin)
Stupanj 1:
1-t-Butoksikarbonil-3-hidroksi-4-metilen-piperidin
U otopinu diizopropilamina (3.32 ml, 23.7 mmola) u THF (15 ml) na -78°C dodaje se otopina n-butil litij (9.57 ml, 2.45 M u heksanu, 23.7 mmola). Poslije 30 minuta na -78°C dodaje se metil fenil suffoksid (3.32 g, 23.7 mmola) u THF (4 ml). Otopina se zagrijava do 0°C i ohladi se ponovno do -78°C. Dodaje se 1-t-butoksikarbonil-4-piperidinon (4.69 g, 23.7 mmola) u THF (20 ml). Reakcija se zagrijava do sobne temperature, zaustavi se dodatkom čvrstog NH4Cl, koncentrira se u vakuumu i raspodjeljuje se između H2O (100 ml) i EtOAc (100 ml). Organski sloj se pere sa H2O (50 ml), slanom otopinom (50 ml), suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Dobiveno ulje se zagrijava na 80°C u t-butanolu (50 ml) sa kalij t-butoksidom (3.4 g, 30 mmola) 2 sata. Dodaje se čvrst NH4Cl, i reakcija se koncentrira u vakuumu i raspodjeljuje između H2O (100 ml) i EtOAc (100 ml). EtOAc se pere sa salnom otopinom (50 ml), suši (MgSO4), koncentrira u vakuumu i pročišćava kromatografijom na koloni (silika gel 60, 0-50% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva 4.47 g (79% naslovnog spoja kao kristalna čvrsta tvar).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.67 (dt, 1H), 2.83 (dt, 1H), 2.77-2.50 (širok d, 1H), 2.26 (dt, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm.
Stupanj 2:
1-t-Butoksikarbonil-3,4-didehidro-4-(klorometil)piperidin
U 1-t-butoksikarbonil-3-hidroksi-4-metilen-piperidina (5.329 g, 25.1 mmola) u toluolu (120 ml) i 2,6-lutidina (3.1 ml, 26mmola) na 0°C, dodaje se SOC12 (2.0 ml, 26 mmola). Reakcija se zagrijava na 40°C 30 minuta, ohladi se do 0°C, pere sa 0°C 1N HCl (100 ml), 0.1 N HCl (100 ml), H2O (100 ml), slanom otopinom (50 ml), suši (MgSO4), i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva 5.18 g (89%) alilnog klorida kao žuto ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.24 (s, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
Stupanj 3:
1-t-Butoksikarbonil-4-((2-bromofenil)tio)-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin
Alilni Klorid (330 mg, 1.43 mmola) se otapa u acetonu (10 ml) i dodaje se 2-bromotiofenol (172 ml, 1.43 mmola) i K2CO3 (390 mg, 2.86 mmola). Reakcijska smjesa se zagrijava do 60°C 1 sat, a zatim se filtrira kroz silika gel (eter). Organski sloj se koncentrira u vakuumu i pročišćava kromatografijom na koloni (silika gel, 60, heksani/etil acetat 10/1), pri čemu se dobiva naslovni spoj u 84% prinosu (460 mg).
Stupanj 4:
1'-t-Butoksikarbonil-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin)
Intermedijarni adukt (proizvod pripajanja) iz Stupnja 3 gore (450 mg 1.17 mmola) se otapa u benzolu (60 ml) i dodaju se AIBN (10 mg) i tributilkalaj hidrid (644 ml, 2.39 mmola). Smjesa se refluksira 2 sata i koncentrira. Ostatak se otapa u Et2O i dodaje se Br2 sve dok reakcijska otopina ne postane mrke boje. U ovu mrku otopinu na sobnoj temperaturi se dodaju DBU (650 ml) ukapavanjem. Dobivena zamućena otopina se filtrira kroz silika gel i pere se sa Et2O. Et2O otopina se koncentrira i ostatak se pročišćava radijalnom kromatografijom (silika gel 60, 10/1 heksani/EtOAc), pri čemu se dobiva naslovni spoj (157 mg) u 43% prinosu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, 7Hz, 1H), 7.12 (t, 7Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Uklanjanje BOC grupe prema postupku izloženom u Primjeru 3, Stupanj A, a zatim reakcijom sa 3-((S)-(3,4- diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))-butanalom prema postupku izloženom u Primjeru 8, Postupak B daje 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))-butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin).
Uklanjanje BOC grupe i tvorba benzamida prema postupku opisanom u Primjeru 3, Stupnjevi A i B daje spojeve navedene u Primjerima 45-46:
Primjer 45
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobentotiofen-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 567.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 569.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 46
1'(3-((S)-(4-Klorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3- dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 533 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 535 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 47
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(6-butoksikarbonil)-(metilamino)butil)spiro(2,3-dihidrobenzotioen-3,4'-piperidin)-1-oksid
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(n-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin) (222 mg, 415 mmola) u CH2Cl2 (500 ul) na -78�C tretira se sa otopinom m-klorperbenzoeve kiseline (86 mg, 498 mola) u CH2Cl2 (1 ml). Reakcija se izruči u zasićenu otopinu NaHSO3 na 0°C. Organski sloj se pere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (1 ml), slanom otopinom (1 ml), suši (MgSO4), koncentrira u vakuumu i pročišćava kromatografijom na koloni (silika gel 60, 0-100% acetona/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 54.3 mg (24%) naslovnog spoja u obliku bijele pjene.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.48 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.10-7.04 (multipleti rotamera, 1H), 3.6-3.2 (m, 2H), 3.34, 3.32 (dva dubleta jednog dijastereoizomera, 1H), 3.16, 3.14 (dva dubleta drugog dijastereoizomera, 1H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.75-2.65 (singleti rotamera, 3H), 2.3-1.7 (m, 10H), 1.42 (s, 9H) ppm.
Primjer 48
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3- dihidrobenzotiofen-3,4'
-piperidin)-1-oksid
Naslovni spoj se dobiva oksidacijom 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(6- butoksikarbonil)- (metil amino))butil)- spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidina) kao što je opisano u Primjeru 47 gore, a zatim uklanjanjem BOC grupe i N-benzoiliranjem prema postupcima danim u Primjeru 3, Stupnjevi A i B.
Maseni spektar (Cl): m/z = 623.1 (35Cl + 35Cl izotop H+).
Primjer 49
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'
-piperidin)-1,1-dioksid
U 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidro-benzotiofen-3,4'-piperidina) (102 mg, 191 mmola) u MeOH (0.8 ml) na 0°C, dodaje se "Oxon" (176 mg, 287 mola) u vodi (0.4 ml). Poslije 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija se filtrira kroz sloj silika gela i koncentrira, pri čemu se dobiva 39.5 mg (36%) od naslovnog spoja kao bijela pjena.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.66 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.39 (t, 1H, J=8.3 Hz), 3.65-3.25 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.76-2.66 (singleti rotamera, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.95-1.65 (m, 5H), 1.40 (s, 9H) ppm.
Primjer 50
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3- dihidrobenzotiofen-3,4'- piperidin)- 1.1-dioksid.
Naslovni spoj se dobiva uklanjanjem BOC grupe i N-benzoiliranjem (prema postupcima danim u Primjeru 3, Stupnjevi A i B) proizvoda iz Primjera 49.
Maseni spektar (Cl): m/z = 639.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 51
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3- dihidrobenzotiofen-3,4' -piperidin)- 1,1-dioksid
U 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetil-benzoil)(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidina) (10 mg, 20 mmola) u MeOH (0.1 ml) na 0°C dodaje se 0.4 M vodena otopina "Oxona" (75 ul, 30 mmola). Reakcija se zagrijava do sobne temperature i miješa se preko noći. Reakcija se koncentrira u vakuumu, raspodjeljuje se između 1N NaOH (1 ml) i CH2Cl2 (1 ml). Organski sloj se koncentrira i pročišćava kromatografijomna koloni (silika gel 60, 0-100% acetona/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 9.0 mg (90%) naslovnog spoja kao bezbojan film.
Maseni spektar (Cl): m/z = 599.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 601.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 52
1'-(3-((S)-(4-Klorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil-spiro(2,3- dihidrobenzotiofen-3,4'
-piperidin)-1,1-dioksid.
Ovaj spoj se dobiva prema postupku danom u Primjeru 51 gore.
Maseni spektar (Cl): m/z = 567 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 565 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 53
1'-(3-((S)-(4-Klorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil9-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen)-3,4'
-piperidin)-1-oksid.
U 1'-(3-((S)-(4-klorofenil)))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))-butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidina)(25 mg, 47 mmola) u MeOH (1.0 ml) na 0°C, dodaje se otopina "Oxona" (38 mg, 61 mmola) u H2O (1.0 ml). Reakcija se miješa 2 minute i zaustavlja se sa 10% vodenom otopinom natrij bisulfita. Reakcijska smjesa se razblažuje sa H2O (10 ml), neutralizira se zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (15 ml), ekstrahira se sa CH2Cl2 (3 x 25 ml) pere se sa salnom otopinom (10 ml), suši (Na2SO2), koncentrira u vakuumu, i pročišćava kromatografijom na koloni (silika gel 60, 5-8% MeOH/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 25 mg (99%) bezbojne čvrste tvari.
Maseni spektar (CL): m/z = 549 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 551 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 54
1'-(3-((S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin), 1 oksid.
Naslovni spoj se dobiva postupkom oksidacije "Oxonom" opisanim u Primjeru 53.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H = 657, 659 (35,37Cl izotop).
Primjer 55
1'-(3-(S)-(4-Klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzotioen-3,4'-piperidin), 1,1-dioksid
Naslovni spoj se dobiva postupkom oksidacije "Oxonom" opisanim u Primjeru 51.
Maseni spektar (Cl/NH3) M+H = 673, 675 (35, 37Cl-izotop).
Supstituirani indolinspiropiperidin derivati se dobivaju upotrebljavajući supstituirane fenil hidrazine i 1-benziloksi karbonilpiperidin-4-karboksialdehid u Fisher-ovoj sintezi indola. Kada se tvore regionalni izomeri, oni se razdvajaju kao 1'-benzoiloksikarbonil-1-metan-sulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) derivat kromatografijom (silika gel 60, THF/heksan). Dobivanje reprezantno supstituiranog spiro(indolin-3,4'-piperidinij) hidroklorida je opisano niže:
Primjer 56
1'-Benziloksikarboni-5-fluoro-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Suspenzija 4-fluorofenilhidrazin hidroklorida (6.504 g, 40 mmola), piridina (6.56 ml, 80 mmola), toluola (360 ml), acetonitrila (40 ml) i N-benzilkarboksi-4-piperidin karboksialdehida (9.88 g, 40 mmola) se održava na 0°C 1 sat. Dodaje se trifluorooctena kiselina (18.5 ml, 240 mmola), i reakcija se zagrijava 20 sati na 60°C. Reakcija se ohladi do 0°C i dodaje se metanol (40 ml) a zatim NaBH4 (1.51 g, 40 mmola). Kupaonica za hlađenje se uklanja i dodaje se 30% vodena otopina NH4OH (100 ml). Odvaja se organski sloj, pere sa 5% vodenom otopinom NH4OH (100 ml) slanom otopinom (50 ml), suši (MgSO4), i koncentrira do sirovog ulja, koje se pročišćava kromatografijom na koloni (SG 60 silicij dioksid, 0-5% acetona/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 6.48 g (48%) naslovnog spoja kao bistro ulje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.36 (m, 5H), 6.76-6-71 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H, J=4.4, 8.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.12 (širok s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.95 (širok s, 2H), 1.73 (širok s, 3H) ppm.
Primjer 57
Stupanj 1)
1'-Benziloksikarbonil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
U otopinu 1'-benziloksikarbonil-5-fluoro-spiro(indolin-3,4'-piperidina)(6.48 g, 19.0 mmola) u CH2Cl2 (19 ml) i piridina (38 mmola, 3.1 ml) na 0°C dodaje se metansulfonil klorid (19 mmola, 1.52 ml). Reakcija se zagrijava do sobne temperature, razblažuje se sa etil acetatom (200 ml), pere se sa 1N vodenom otopinom HCl (100 ml), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml), slanom otopinom (50 ml), suši (MgSO4), i koncentrira do 7,81 g (98%) naslovnog spoja kao crvena pjena.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.32 (dd, 1H), J = 4.2, 9.0 Hz), 6.90 (dt, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 6.81 (1H, dd J=2.6, 8.2 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.22 (širok s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.92 (širok s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.79 (širok s, 2H), 1.69 (d, 2H, 13 Hz), ppm.
Stupanj 2)
5-Fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) hidrokloridna sol
U 1'-benziloksikarbonil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) (7.81 g, 18.7 mmola) u CHCl3 (18 ml) na sobnoj temperaturi, dodaje se trimeetilsilil jodid (20.5 mmola, 2.93 ml). Poslije 5 minuta, reakcijska smjesa se ohladi do 0°C i dodaje se 5 M otopina HCl u metanolu/metil acetatu uz snažno miješanje. HCl otopina se dobiva dodavanjem acetil klorida (190 mmola, 14 ml) u metanol (20 ml) na 0°C. Dodaje se 40 ml EtOAc, i suspenzija se snažno miješa na 0°C 4 sata. Čvrsta supstanca se profiltrira pod atmosferom suhog dušika, pere se sa etil acetatom na 0°C (10 ml) i zatim sa heksanom (10 ml), i suši pod vakuumom, pri čemu se dobiva 4.77 g (80%) naslovnog spoja u obliku svijetlo ružičaste čvrste tvari.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (širok s, 1H), 8.77 (širok s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J=4.4, 8.8 Hz), 7.11 (dt, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.8, 8.4 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.83 (d, 2H, J=14 Hz) ppm.
Supstituirani 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidinij) hidroktoridi mogu se reduktivno aminirati sa 3-(S)-(3,4- diklorofenil)-4-(t-butoksikarbonilmetilamino)butanalom prema postupku opisanom u Primjeru 8, Postupak B. Uklanjanje BOC grupe postupkom danim u Primjeru 3, Stupanj A osigurava intermedijarne spojeve sekundarne amine opisane niže koji se mogu benzolirati pod uvjetima iznijetim u Primjeru 3, Stupanj B, pri čemu se dobiva naznačeni benzamidni derivat.
Primjer 58
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(metilamino)butil)-1-metansulfonil-5-metoksi-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H, J=2.1, 8.3 Hz), 6.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.78 (d, 2H, J=7.1 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 5H), 1.7 (m, 3H) ppm.
Primjer 59
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-1-metansulfonil-5-metil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=10 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=2.0, 8.2 Hz), 7.00 (d, 1H, 1=8.8 Hz), 6.95 (s, 1H), 3.71 (dd, 2H, J=16= 5.4 Hz), 2.9 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (d, 2H, J=7.4 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.05- 1.85 (m, 5H), 1.75-1.60 (m, 3H) ppm.
Primjer 60
5-Kloro-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J=2.1 ), 7.24 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H, J=2.2, 8.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=2.0, 8.3 Hz), 3.76 (dd, 2H, J=4.5, 25 Hz), 3.18 (p, 1H), 2.10- 2.85 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.15 (t, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 5H) ppm.
Primjer 61
1'-(3((S)-3,4-Diklorofenil)-4-(metilamino)butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.81 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (m, 1 H), 2.34 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 5H), 1.7 (m, 3H) ppm.
Primjer 62
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-7-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.99 (dd, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 5H), 1.75 (m, 3H) ppm.
Primjer 63
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-5-metil-spiro(indolin
-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (FAB): m/z 642.0 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 64
5-Klor-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (FAB): m/z = 648.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 65
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metanosulfonil-5-metoksi-spiro (indolin-3,4'- piperidin)
Maseni spektar (FAB): m/z = 658 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 66
1'-(3-((S)-(3,4-Dikloorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 632.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 634.2 (37Cl + 35Cl + izotop + H+).
Primjer 67
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorofenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiroi(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB): m/z = 688.0 (37Cl + 35Cl izotop + 35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 68
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar: (Cl): m/z = 646.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 648.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 69
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-klorbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 652.2 (35Cl + 35Cl izotop + 35Cl + 35Cl izotop + H+), 656.2 (37Cl + 35Cl izotop + 35Cl + 657.2 (37Cl + 37Cl izotop + 37Cl + 35Cl izotop + H+), 658.2 (37Cl + 37Cl izotop + 37Cl + 37Cl izotop + H+).
Primjer 70
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 754.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 756.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 71
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-7-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 646.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 648.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 72
1-Acetil-1'-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-t-butoksi-karbonil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indollin-3,4,'-piperidin)
U 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-t-butoksikarbonil)-(metilamino))butil)-5-fluor-1-metan-sulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)(1.32 g, 2.15 mmola) u toluolu (5 ml) na 0°C dodaje se 3.4 M crvenog-Al/toluola (5.7 ml, 17.2 mmola). Poslije 4 sata na sobnoj temperaturi reakcija se ohladi na 0°C i zaustavlja se pažljivim dodavanjem 1N vodene otopine NaOH (2 ml). Dodaje se zasićena vodena otopina natrij kalij tartarata (30 ml), dvofazna smjesa se miješa mehanički na 0°C 1 sat. Proizvod se ekstrahira sa toluolom (3 x 10 ml), pere se sa 50% zasićenom otopinom natrij kalij tartarata (10 ml), H2O (10 ml), slanom otopinom (10 ml), suši (MgSO4), i koncentrira do grubo 5 ml zapremnine, i ohladi se do 0°C. Dodaju se piridin (705 ul, 8.6 mmola) i anhidrid octene kiseline (410 ul, 4.3 mmola). Poslije 16 sati na sobnoj temperaturi, reakcija se koncentrira i pročišćava se kromatografijom na koloni (silika gel 60, 0-50% acetona/CH2Cl2), pri čemu se dobija 830 mg (72%) naslovnog spoja kao bijela pjena.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.1- 7-0 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 3.95, 3.81 (singleti rotamera, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.74, 2.63 (singleti rotamera, 3H), 2.39, 2.20 (singleti rotamera, 3H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (m, 4H) ppm.
Odgovarajuća 1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) spojevi se dobivaju selektivnim uklanjanjem metansulfonil grupe sa crvenim-Al i zatim tretiranjem sa anhidridom octene kiseline/piridinom u stadiju kada je metilamino grupa zaštićena sa BOC; reprezentativni postupak je dat u Primjeru 72 gore. BOC grupa može se ukloniti upotrebljavajući postupak dat u Primjeru 3, Stupanj A, pri čemu se dobivaju intermedijarna metilamina spojevi koji se benzoliraju prema Primjeru 3, Stupanj B, pri čemu se dobivaju spojevi u Primjerima 73-90.
Primjer 73
1-Acetil-5-klor-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.87 (dd, 2H), J=2.0, 10.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 2.81 (p, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6 (t, 2H), 1.5-1.4 (m, 3H) ppm.
Primjer 74
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-5-metil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.01 (p, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.5-2.1 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.1-1.7 (m, 6H), 1.65 (m, 2H) ppm.
Primjer 75
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (dt, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.93 3.83 (singleti rotamera, 2H), 3.13 (p, 1H), 3.04 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.69, 2.66 (singleti rotamera, 3H), 2.50 (p, 1H), 2.33 (p, 1H), 2.38, 2.20 (singleti rotamera, 3H), 2.13 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.7 (m, 4H), 1.73 (dd, 2H), ppm.
Primjer 76
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)-butil)-6-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.76 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.80 (dt, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.05 (t, 1H), 1.90 (t, 2H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 2H) ppm.
Primjer 77
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)-butil)-4-fluor-spiro(indolin-3,4'piperidin
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.88 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (kvar, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.23-3-13 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (t, 4H), 1.97 (p, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H) ppm.
Primjer 78
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metilamino))butil)-4-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 588.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 79
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-6-fluoro-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 610.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 612.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 80
1-Acetil-l'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metilamino))butil)-6-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 582.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 81
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetil-benzoil)-(metilamino))butil)-4-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 610.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 82
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 582.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 83
1-Acetil-1'-5-klor-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (FAB): m/z = 626.0 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 628.1 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 84
1-A etil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 616.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 85
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 650.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 86
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 596.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 598.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 87
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetil-benzoil)-(metilamino))butil-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 610.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 88
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorfenil)-4-(N-(3-izopropoksibenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 640.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 642.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 89
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 718.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 720.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 90
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-5-metil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (FAB): m/z = 606.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 608.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
N-Naftoil-metilamino derivati (Primjeri 91-101) se dobivaju analogno sa benzoil derivatima, upotrebljavajući komercijalno dostupne 1-naftoil kloride umjesto benzoil klorida:
Primjer 91
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 650.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 92
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 632.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 634.2 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 93
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)-(metilamino))butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 668.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 94
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino)butil)-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl); m/z = 668.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 95
1'-(3-((S)-3,4-Dikloroenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin
Maseni spektar (Cl): m/z = 607.2 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 96
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin) sulfon
Maseni spektar (Cl): m/z = 639.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 97
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 623.1 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 98
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil-5-fluor-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'
-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 609.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 611.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 99
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (Cl): m/z = 591.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 593.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 100
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftoil)-(metilamino))butil)-6-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl): m/z = 650.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 101
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil)-4-fluor-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Maseni spektar (Cl): m/z = 650.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+)
Benzilamin derivati mogu se sintetizirati redukcijom benzamida 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin derivata opisanih u nekim od Primjera. Metansulfonil grupa se može ukloniti zagrijavanjem sa HBr/octenom kiselinom/fenolom a zatim da se zamijeni sa acetil grupom tretiranjem sa anhidridom octene kiseline/piridinom. Reprezentativni postupci i spojevi su dati u Primjerima 102 i 103 niže:
Primjer 102
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftil-metil)-(metilamino))butil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin).
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) (96 mg) se otapa u 1M Dibal-u-H u toluolu (160 ul). Poslije 1/2 sata dodaje se zasićena vodena otopina natrij kalij tartarata (5 ml) i EtOAc (5 ml) i miješa se snažno 2 sata. Organski sloj se pere sa H2O (5 ml), slanom otopinom (5 ml), suši (MgSO4), i koncentrira se do sirovog ulja, koje se pročišćava kromatografijom na koloni (silika gel 60, 0-10% acetona/CH2Cl2) pri čemu se dobiva 55 mg (59%) naslovnog spoja u obliku bijele pjene;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=4.3, 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=5.8, 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.09 (d, J=2.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=7.5, 10.0 Hz), 6.92 (dt, 1H, J=2.5, 8.5 Hz), 6.88 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 3.85 (dd, 1H, J=8.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 3.75 (dd, 1H, J=8.0 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.80-2.66 (m, 3H), 2.62 (dd, 1H, J=8.8, 12.3 Hz), 2.51 (dd, 1H, J=6.5, 12.5 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.65 (d, 2H, J=10.5 Hz) ppm;
Maseni spektar (Cl): m/z = 672.4 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 103
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftimetil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina) (45.6 mg) i fenola (19 mg) u 30% HBr/HOAc (270 ul) zagrijavaju se na 70°C 6 sati u zatopljenoj posudi. Reakcija se koncentrira i raspodjeljuje se između CH2Cl2 (1 ml) i 1N NaOH (2 ml). Organski sloj se eluira kroz sloj od 3 x 3 cm silika gela sa 0-100% acetona/CH2Cl2, pri čemu se dobiva 30 mg (74%) naslovnog spoja u obliku žutog ulja.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.93 (d, 1H), J=8.5 HZ), 7.52 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=5.5, 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.8, 10.3 Hz), 7.02 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.78 (dd, 1H, J=2.3, 8.3 Hz), 6.75 (dd, 1H, J=2.3, 7.8 Hz), 6.56 (dd, 1H, J=4.0, 8.5 Hz) ppm;
Maseni spektar (Cl): m/z = 594.3 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 596.3 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 104
1-Acetil-1'-(3-((S)-(3,4-dikloroenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftimetil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)-(metilamino))butil-5-fluoro-spiro(indolin-3,4'piperidina) (10 mg) u CH2Cl2 (100 ul) se tretira sa jednom kapi anhidrida octene kiseline i 1 kapi piridina. Poslije 30 minuta, reakcija se eluira kroz 1 x 2 cm kolonu od silika gela upotrebljavajući 0-100% acetona/CH2Cl2 plus 1% NH4OH, pri čemu se dobiva 10 mg (93%) naslovnog spoja kao bistar film.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (dd, 1H, J=4.3, 8.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, 7.3 Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.22 (dd, 1H, 6.8, 7.09 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=8.0, 10.5 Hz), 6.91 (dt, 1H, J=2.0, 9.0 Hz), 6.86 (dd, 1H, J=2.0, 7.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=2.0, 8.5) Hz, 3.96, 3.81 1H, J=2.0, 7.5 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 3.96, 3.81 (singleti rotamera, 3H), 3.85 (d, 1H, J=13 Hz), 3.75 (d, 1H, J=13 Hz), 2.84 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H, J=8.5, 13 Hz), 2.51 (dd, 1H, J=7.0, 13 Hz), 2.43, 2.35 (singleti rotamera, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.3-2.2 (m, 3H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 1H) ppm;
Maseni spektar (Cl): m/z = 636,4 (35Cl + 35Cl izotop + H+), 638.4 (37Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 105
1'-(5-Fluoroindolil-3-(3-etanoil))-1-metansultonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
U otopinu 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) hidroklorida (373 mg, 1.23 mmola), 5-fluoroindol-3-octene kiseline (500 mg, 2.59 mmola) u DMF (15 ml) na sobnoj temperaturi, dodaje se N-metil-morfolin (261 mg, 2.59 mmola), hidroksibenzotriazol (381 mg, 2.82 mmola) i (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (473 mg, 2.47 mmola). Reakcija se miješa 48 sati, razblažuje se sa H2O (250 ml), ekstrahira se sa EtOAc (3 x 100 ml), pere se sa H2O (2 x 150 ml), slanom otopinom (150 ml), suši (Na2SO4), koncentrira u vakuumu i pročišćava se kromatografijom na koloni (SG 60 silicij dioksid, 5% MeOH/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 486 mg (89%) naslovnog spoja kao bezbojno ulje.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (širok s, 1H), 7.37 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=9.6, 2.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=8.9, 4.4 (Hz), 7.23 (dt, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.03 (t, 1H, J=7.3 Hz), 6.98 (dt, 1H, J=8.9, 2.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.73 (d, 1H, J=13.7 Hz), 3.96 (d, 1H, J=13.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.73 (t, 1H, J=13.5 Hz), 1.83 (dt, 1H, J=13.5, 4.4 Hz), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.40 (dt, 1H, J=13.0, 4.3 Hz) ppm;
Maseni spektar (Cl): m/z 44a (M+H).
Primjer 106
1'-(2-(3-(5-Fluoroindolil))etil))-1-metansulfonil-spiro-indolin-3,4'-piperidin)
U otopinu 1'-(5-fluoroindolil-3-(2-etanoil))-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'piperidina (100 mg, .226 mmola) u CH2Cl2 (8 ml) na -70�C dodaje se Dibal-H (1M u THF, 0.91 ml, .0906 mmola). Poslije 2,5 sati smjesa se zaustavlja dodatkom 1M NaOH (20 ml), razblažuje se sa CH2Cl2) i miješa se snažno 15 minuta. Smjesa se ekstrahira sa CH2Cl2 (Na2SO4), koncentrira u vakuumu i pročišćava kromatografijom na koloni (SG 60 silicij dioksid, 5% MeOH/CH2Cl2), pri čemu se dobiva 66 mg (68%) naslovnog spoja kao bezbojna čvrsta tvar.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (širok s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.08 (d, 2H, J=11.7 Hz), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=12.3 Hz), 2.07 (dt, 2H, J=13.2, 3.9 Hz), 1.75 (d, 2H, J=13.0 Hz) ppm;
Maseni spektar (Cl) m/z 428 (M+H).
Primjer 107
4-Fluor-3,5-dimetilbenzoeva kiselina
Stupanj 1)
1-Brom-4-fluor-3.5-dimetilbenzol
U smjesu 4-brom-2,6-dimetilaniline (8.3 g, 42 mmola) na 5°C i H2O (50 ml), dodaje se koncentrirana H2SO4 (6.25 ml). NaNO2 (4.1 g) se dodaje u porcijama sve dok se ne pokaže višak pomoću škrob jodidnog papira. Dodaje se voda (30 ml) da bi se dobila homogena smjesa. Poslije prebacivanja u plastičnu posudu, dodaje se ukapavanjem uz miješanje, HBF4 (50%, 13.7 g). Dobiven bijeli talog se sakuplja filtracijom u vakuumu, pere se sa H2O (30 ml), MeOH (30 ml), i Et2O (60 ml) i suši se preko P2O5 pod vakuumom u toku 16 sati. Čvrsta supstanca se zagrijava u staklenom balonu sa otvorenim plamenom sve dok se čvrsta supstanca ne raspadne. Preostala tekućina se razblažuje sa Et2O (50 ml) i 0.5 M NaOH (25 ml). Organski sloj se odvaja, pere se sa 0.5 M NaOH (25 ml), H2O (25 ml), slanom otopinom (25 ml), suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva 6,06 g (72%) 1-brom-4-fluoro-3,5-dimetilbenzola kao svijetlo žuta tekućina.
1NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, 2H, J=6.2 Hz), 2.21 (s, 6H) ppm.
Stupanj B)
4-Fluor-3,5-dimetilbenzoeva kiselina
U smjesu opiljaka magnezija (120 mg, 4.92 mmola) u THF (2 ml), dodaje se kristal joda a zatim se lagano dodaje otopina bromida (1.0 g, 4.92 mmola) u THF (3 ml). Reakcijska smjesa se zagrijava do refluksa 1 sat, a zatim se ohladi do sobne temperature, i dodaje se CO2 (višak), miješa se 1 sat i zaustavi se reakcija dodatkom 1 M HCl (10 ml). Smjesa se ekstrahira sa Et2O (3 x 25 ml), pere se sa slanom otopinom (25 ml), suši MgSO4), i koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobiva 0.82 g (99%) naslovnog spoja kao svijetlo žuta čvrsta tvar.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, 2H, J=6.7 Hz), 2.36 (s, 6H) ppm;
Maseni spektar (Cl) m/z 168 (M-H).
Spojevi iz Primjera 108-120 se dobivaju prema Primjeru 3 Stupanj B, upotrebljavajući prethodno dobivene amine i pogodne benzoeve i naftalinkarbonske kiseline:
Primjer 108
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluoro-benzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin
Maseni spektar (Cl) 656 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 654 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 109
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluoro-benzoil)-(metilamino))butil-5-fluor-1- metansulfonil- spiro-(indolin-3,4'- piperidin).
Maseni spektar (Cl) 674 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 672 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 110
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluorobenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 620 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 618 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 111
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluorobenzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 618 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 616 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 112
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluorobenzoil)-(metilamino)butil)-5-fluoro1-acetil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 636 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 634 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 113
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetil-benzoil)-(metilamino))butil)-5-fluoro-1-acetil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 636 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 628 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 114
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 648 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 646 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 115
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 688 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 686 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 116
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 612 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 610 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 117
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-)N-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 652 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 650 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 118
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 634 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 632 (35Cl + 35Cl + H+).
Primjer 119
1'-(3-((S)-(3,4-Dikloroenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)-(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 670 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 668 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 120
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)-metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Maseni spektar (Cl) 616 (37Cl + 35Cl izotop + H+), 614 (35Cl + 35Cl izotop + H+).
Primjer 121
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino)-4-fenil-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva u 6 stupnjeva iz 2-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenove kiseline upotrebljavajući postupak identičan sa onim u Primjeru 10 zamjenjujući metillitij u Primjeru 10 Stupanj 2, sa fenillitijem.
Maseni spektar (FAB): m/z 704 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 100%), 706 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 80%).
Primjer 122
1'-(4-(N-(3,5-Dimetilbenzoil)-(metilamino))-4-(fenil)butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'piperidin)
Naslovni spoj se dobiva u 6 stupnjeva iz 4-pentenove kiseline upotrebljavajući postupak identičan sa onim u Primjeru 10, zamjenjujući metillitij u Primjeru 10, Stupanj 2, sa fenillitijem.
Maseni spektar (FAB): m/z 524 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 100%), 526 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 50%).
Primjer 123
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(1-(2-fenilimidazo))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj 1)
1-(2-Fenilimidazolo)-2-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-penten
U otopinu od 0.178 g (0.77 mmola) 2-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-penten-1-ola (dobivenog u Primjeru 136, Stupanj A) i 0.099 ml (0.85 mmola) 2,6-lutidina u 1.5 ml metilen klorida na -53°C pod dušikom, dodaje se 0.136 ml (0.81 mmola) anhidrida trifluorometansulfonske kiseline. Otopina se miješa na temperaturi između -30°C i -40°C 15 minuta, kada se dodaje 0.333 g (2.31 mmola) 2-fenilimidazola. Ostavi se da se zagrije do -20°C kratkotrajno, i smjesa se zatim ohladi do -60°C, miješa se na toj temperaturi 1 sat, miješa se na -20°C 2 sata i zatim drži na 4°C 16 sati. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi 8 sati, smjesa se tretira sa 10 ml zasićene otopine natrij karbonata i 10 ml etil acetata i odvoje se slojevi. Vodena faza se ekstrahira sa 2 x 15 ml etil acetata i sjedinjeni vodeni slojevi se suše preko natrij sulfata, filtriraju i koncentriraju u vakuumu. Ostatak se djelomično pročišćava fleš kromatografjom na 36 g sililcij dioksida eluiranjem sa 500 ml 3:100 metanola:metilen klorida, zatim sa 300 ml 5:100:0.1 metanola: metilen klorida: amonijačnom vodom. Djelomično pročišćene frakcije proizvoda se fleš kromatografiraju na 66 g silicij dioksida eluiranjem sa 1.2 litre 83 : 17 metilen klorida:etil acetata, pri čemu se dobiva 85 mg (31 %) ulja.
1H BNR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (app, t, 2H), 2.85 (pentet 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H).
Maseni spektar (FAB): m/z 359 (M+H, 65%), 357 (M+H, 100%), 145 (7%).
Stupanj 2)
1'(2-((S)-(3,4-Diklorofenil))-1-(1-(2-fenilimidazolo))-4-butil)-1-metansulfonil)spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva upotrebljavajući kemizam izložen u Primjerima 1 i 2, upotrebljavajući 1-(2-fenilimidazolo) -2- ((S) - (3,4-diklorofenil))-3-buten umjesto 3-(S)-3,4-diklorofenil)-4-metilamino-1-pentena, a polazeći sa stupnjem sa osmij tetroksidom.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-2 (m, 8H), 2.08 (t, J=7.3, 2H), 2.63 (širok d, J=11, 1H), 2.70 (širok d, J=8.3, 1H), 2.86 (s, 3H) 2.9-3.0 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.13 (dd, J=14, 8.8, 1H), 4.25 (dd, J=14, 6.2, 1H), 6.66 (dd, J=6.2, 2.1, 1H), 6.79 (d, J=1.3, 1H), 6.94 (d, J=2.1, 1H), 7.03 (d, J01.3, 1H), 7.05 (d, J=6.4, 1H), 7.15 (d, J=6.5, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 6H).
Maseni spektar (FAB): m/z 609 (M+H, 25%), 279 (100%), 267 (50%), 212 (30%), 187 (35%).
Primjer 124
1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((N-(R ili S)-(3,5-dimetil-benzoil)-(metilamino))pentil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Naslovni spoj se dobiva u 6 stupnjeva iz (2S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenove kiseline upotrebljavajući postupke identične sa onima u Primjeru 10, zamjenjujući 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin) u Primjeru 10, Stupanj 6 sa 1-acetil- spiro (indolin-3,4'-piperidinom).
Maseni spektar (FAB): m/z 606 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 100%), 608 (M+H, 37Cl + 37Cl izotop, 80%).
Primjer 125
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-((N-(R ili S)-(4-fluoro-1-naftil)-(metilamino))pentil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin).
Naslovni spoj se dobiva u 6 stupnjeva iz (2S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenove kiseline upotrebljavajući postupke identične sa onima u Primjeru 10, zamjenjujući 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'piperidin) u Primjeru 10, Stupanj 6 sa 1-acetil-spiro (indolin-3,4'-piperidinom), i zamjenjujući benzoil klorid sa 4-fluor-1-naftoil kloridom.
Maseni spektar (FAB): m/z 646 (M+H, 37Cl + 35Cl izotop, 30%), 204 (100%).
Slijedeći spojevi opisani u Primjerima 126-129 dobivaju se postupkom opisanim u Šemi II i u Primjeru 10, osim što se u Stupnju 2 etilmagnezij klorid ili propil-magnezij klorid upotrebljavaju na sobnoj temperaturi umjesto metillitij na -78°C.
Primjer 126
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(R ili S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))heksil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.42-2.46 (S+m, 4H), 6.23 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.39 (t, 2H), 8.18 (d, 1H).
Maseni spektar (FAB) m/z 620 (m+).
Primjer 127
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(R ili S)-N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))heksil)-1-acetil-5-fluoro-spiro -(indolin-3,4'- piperidin).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 2.20 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.84-6.89 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.39 (5, 2H), 8.13 (dd, 1H).
Maseni spektar (FAB) m/z 638 (m+).
Primjer 128
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(R ili S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)-(metilamino))heptil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.41-2.45 (s+m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.39 (t, 2H), 8.18 (d, 1H).
Maseni spektar (FAB): m/z 634 (m+).
Primjer 129
1'-(3-((S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(R ili S)-(N-(3,5-dimetil-benzoil)-(metilamino))heptil)-1-acetil-5-fluoro-spiro -(indolin-3,4'- piperidin)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.38 (t, 2H), 8.13 (dd, 1H).
Maseni spektar (FAB) m/z 652 (m+).
Primjer 130
1'-(3((S)-(3,4-Diklorofenil))-4-(R ili S)-hidroksi-5-(3,5-dimetilfenil)pentil)-1-metan-sulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
U THF (3 ml) otopinu 3,5-dimetilbenzilmagnezij klorida (dobivenog iz 290 mg (1.9 mmola) 3,5-dimetilbenzilklorida i 53 mg (2.2 mola) magnezij u THF), dodaje se lagano 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-3-(N-metoksi-N- metilaminokarbonil) propil)-1- metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina)(100 mg, 0.19 mmola, dobivenog reakcijom proizvoda dobivenog u Primjeru 10, Stupanj 1 pod uvjetima oksidativnog cijepanja datim u Primjeru 1, a zatim postupkom kupliranja datim u Primjeru 2) u 1 ml THF. Reakcijska smjesa se miješa na 60°C 40 minuta i lijeva se u 20 ml 1N HCl. Otopina se ekstrahira sa 3 x 10 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedinjavaju, suše i koncentriraju. Proizvod se pročišćava preparativnom TLC (30% EtOAc u CH2Cl2), pri čemu se dobiva 20 mg ketona.
U MeOH (3 ml) otopina ketona (19.4 mg) dodaje se otopina natrij borhidrida (7 mg). Smjesa se miješa na 55°C 1 sat i koncentrira. Ostatak se pročišćava preparativnom TLC (4% MeOH u CH2Cl2), pri čemu se dobiva 15 mg izomera sa višom vrijednošću Rf (Izomer A) i 4 mg izomera sa nižom vrijednošću Rf (Izomer B).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), Izomer A: d 1.71 (d, 2H), 1.92-2.12 (m, 6H), 2.23-2.29 (s+m, 9H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.44 (s, 1H).
Maseni spektar (FAB) Izomer A, m/z 601 (m+), 603 (m++ 2).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), Izomer B: d 1.69 (d, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.24-2.36 (s+m, 8H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.55-2.58 (dd, 1H), 2.66-2.72 (d+dd, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.91-3.95 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.36 (t, 2H).
Maseni spektar (FAB) Izomer B, m/z 601 (m+) 603 (m++ 2).
Primjer 131
1'-(3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-5-(N-3,5-dimetilfenil-metilamino)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj 1)
Dijazometil-(2-(S)-(3,4-diklorofenil)-pent-4-en-il)-keton
U otopinu od 2-(S)-(3,4-diklorfenil)-pent-4-nove kiseline (5.04 g, 20.6 mmola) u 60 ml diklormetana, dodaje se oksalil klorid 2.15 ml (24.6 mmola) i dimetilformamid (0.1 ml) uz hlađenje u kupaonici od ledene vode. Tada se uklanja kupaonica za hlađenje i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom. Dobiveni materijal se razblažuje u etil acetatu i koncentrira se u vakuumu, da bi se uklonila preostala HCl. Preostali sirovi klorid kiseline se otapa u 70 ml etera i lagano se dodaje u 100 ml eterske otopine dijazometana (77 mmola). Poslije miješanja 2 sata na sobnoj temperaturi, otapalo se uklanja pod vakuumom. Dobiveno žuto ulje se kromatografira na koloni od silika gela eluiranjem sa gradijentom od heksana : etil acetata = 20 : 1 do 3 : 1, pri čemu se dobiva 4.66 g (84%) dijazometil-(2-(S)-(3,4- diklorofenil)- pent-4-en-il)-ketona.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.44 (app. kvintet 1H), 2.82 (app. kvintet, 1H), 3.43 (širok s, 1H), 4.98 & 5.02 (d iz AB kvarteta, 2H), 5.16 (širok s, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.09 (dd, J=2.2 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38 (d J=8.3 Hz).
Stupanj 2)
3-(R)-(3,4-Diklorofenil)heks-4-enska kiselina
U otopinu gornjeg dijazoketona 4.56 g (17.0 mmola) u 340 ml tetrahidrofurana, dodaje se 170 ml vodene otopine srebro nitrata 3.02 g (17.8 mmola). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, tetrahidrofuran se uklanja pod smanjenim tlakom. Preostali vodeni sloj se ekstrahira sa dvije porcije od po 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše se preko anhidriranog magnezij suffata, filtriraju, i koncentriraju. Dobiveni materijal se pročišćava kromatografijom na koloni od silika gela. Eluiranjem sa diklormetanom : metanolom = 10 : 1, dobiva se 3.94 g (90%) 3-(R) - (3,4-diklorofenil)-heks-4-enska kiselina.
Stupanj 3)
(N-(3,5-Dimetilfenil)-N-metil)-((3-(R)-(3,4-diklorofenil)-heks-5-en-il)amid
Karboksilna kiselina iz Stupnja 2 (300 mg, 1.16 mmola) se otapa u 5 ml diklorometana. U ovu otopinu se dodaje 0.131 ml (1.50 mmola) oksalil klorida, a zatim se dodaje kap dimetilformamida uz hlađenje u kupaonici sa ledenom vodom. Kupaonica za hlađenje se uklanja i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo i preostala HCl se uklanjaju kao što je opisano gore. Dobiveni sirovi klorid kiseline se tada otapa u 5 ml diklormetana. U ovu otopinu se dodaje N-metil-3,5-dimetilanilin 313 mg (3.32 mmola) (Dobiven iz 3,5-dimetilanilina prema postupku Berlueng-a J., Bayon-a A. M., i Asensio-a G. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1984 1334), a zatim dodavanjem trietilamina 0.5 ml (3.6 mmola) uz hlađenje u kupaonici sa ledenom vodom. Zatim se uklanja kupaonica zahlađenje i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom. Preostali čvrst materijal se otapa u 15 ml etil acetata i 5 ml vode. Organska faza se odvaja i vodena faza se ekstrahira sa dvije porcije od po 7 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju, i koncentriraju. Sirovi materijal se kromatografira na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom od 10 : 1 do 3 : 1 heksana-etil acetata, pri čemu se dobiva 386 mg (N-(3,5-dimetil fenil)-N- metil)-((3-(R)-(3,4-diklorofenil)heks-5-en-il)-amid (88%).
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 2.15-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.26 (kvintet, J=7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 5.5 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.91 (dd, J=2 Hz, 7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H).
Stupanj 4)
3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-5-(N-(3,5-dimetilfenil)-metilamino)-5-okso-pentanal
386 mg (1.03 mmola) proizvoda iz prethodnog stupnja se oksidira sa osmij tetroksidom do odgovarajućeg diola kao što je opisano u Primjeru 1, pri čemu se dobiva 413 mg sirovog diola. 381 mg ovog materijala se tada otapa u 10 ml benzola. U ovu otopinu se dodaje olovo tetraacetat 452 mg (1.02 mmola). Poslije miješanja 1 sat na sobnoj temperaturi, dodaje se 5 ml vode da bi se zaustavila reakcija. Reakcijska smjesa se ekstrahira sa dvije porcije od po 10 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se suše preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju, i koncentriraju. Sirovi materijal se kromatografira na silika gelu eluiranjem sa heksanom : etil acetatom = 2 : 1, pri čemu se dobiva 329 mg 3-(R)-(3,4-diklorofenil)-5-(N-(3,5- dimetilfenil) metilamino)- 5- okso-pentanal (94% iz dva stupnja).
Stupanj 5)
1'-(3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-5-(N-3,5-dimetilfenil-metilamino)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Radeći prema postupku opisnom u Primjeru 2, 107 mg (0.287 mmola) ovog aldehida se tretira sa 1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4'-piperidin) hidrokloridom, pri čemu se dobiva 103 mg (58% prinos) naslovnog spoja.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.23 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.9-7.2 (s, 8H).
MS(Cl): 628 (Mg + 1: 35Cl x 2), 630 (M++1: 35Cl & 37Cl).
Primjer 132
1'-(3-(R)-(3,-4-Diklorofenil)-5-(3,5-dimetilfenil)-5-oksopentil)-1-metansulfonil-spiroi(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj 1)
(N-Metoksi-N-metil)-3-(R)-(3,4-diklorofenil)-4-heksenil)-amid
U otopinu 3-(R)-(3,4-dikloroenil)-5-heksenske kiseline (Primjer 132, Stupanj 1) 744 mg (2.87 mmola), dodaje se 1-hidroksibenzotriazol hidrat 465 mg (3.44 mmola) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid 660 mg (3.44 mmola uz hlađenje u kupaonici sa ledenom vodom. Kupaonica za hlađenje se tada uklanja. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi 1 sat, dodaje se 5 ml diklormetanske suspenzije N,O-dimetilhidroksil amin hidroklorida 840 mg (8.61 mmola) i trietilamina 1.2 (8.6 mmola). Poslije miješanja preko noći, uklanja se otapalo pod vakuumom, razblažuje se sa etil acetatom i vodom. Organska faza se odvaja. Vodena faza se ekstrahira dva puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše se preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju i koncentriraju, kromatografiraju na silika gelu eluiranjem na gradijentu heksana: etil acetata = 5 : 1 do 2 : 1, pri čemu se dobiva 762 mg (88%)(N-metoksi-N-metil) -(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-4-heksenil)-amida.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.34 (m, 1H), 2.69 (App. d, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.23 (kvintet J=7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.98 (app. d, 1H), 5.6 (m, 1H), 7.0 (dd, J=2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H).
Stupanj 2)
3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-(N-metoksi-metilamino)-5-okso-pentanal
Ovaj gornji materijal se podvrgava oksidaciji sa osmij tetroksidom u odgovarajući diol kao što je opisano u Primjeru 1. Sirovi proizvod se tada tretira sa 1.23 g (2.77 mmola) olovo tetraacetata kao što je opisano u Primjeru 131, Stupanj 4. Kromatografskim pročišćavanjem na silika gelu (eluant; diklorometan : etil acetat = 5 : 1 ) dobiva se 618 mg (81% iz dva stupnja) 3-(R)-(3,4-diklorofenil)-(N-metoksi-metilamino)-5-okso-pentanala.
Stupanj 3)
1'-(3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-5-(N-metoksi-metilamino)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Uzorak od 332 mg (1.09 mmola) aldehida iz Stupnja 2 gore podvrgava se reduktivnoj aminaciji sa 1-metansulfonil- spiro(indolin-3,4'-piperidin) hidroklorida kao što je opisano u Primjeru 2, pri čemu se dobiva 369 mg (61%) 1'-(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-5-(N-metoksi)-N-(metil)-amino)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina).
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.87 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 360 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 7H).
Stupanj 4)
1'-(3-(R)-(3,4-Diklorofenil))-5-(3,5-dimetilfenil)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
U 1.2 ml THF otopine amida iz Stupnja 3 gore (73 mg, 0.13 mmola), dodaje se 1.1 ml 0.7 M otopine 3,5-dimetilfenilmagnezij bromida u THF (dobiven iz 5-brom-m-ksilola i otpiljaka magnezij u THF). Reakcijska smjesa se zagrijava do 50�C. Poslije miješanja 1.5 sati, ostavi se da se reakcijska smjesa ohladi do sobne temperature i reakcija se zaustavlja zasićenom vodenom otopinom NH4CI. THF se uklanja pod smanjenim tlakom, razblažuje se sa etil acetatom. Odvaja se organska faza i vodena faza se ekstrahira dva puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze se suše preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju, koncentriraju, kromatografiraju na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od diklorometana: etil acetata = 10 : 1 do 1 : 1, pri čemu se dobiva 55 mg /70%) naslovnog spoja.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.34 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 10H).
MS (Cl): 599 (M++1: 35Cl x 2), 601 (M++1: 35Cl & 37Cl).
Primjer 133
1'-(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-5-oksoheksil)-1-metansulfonil-spiroi(indolin-3,4'-piperidin)
70 mg (0.126 mmola) 1'-(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-5-(N-metoksi)-N- (metil)amino)-5- okso-pentil)-1- metan sulfonil- spiro (indolin-3,4'-piperidina) (PRimjer 132, Stupanj 3) tretira se sa 0.8 M THF otopinom 3,5-dimetil benzilmagnezij klorida kao u slučaju Primjera 132. Sirovi materijal se kromatografira na silika gelu u istom sistemu otapala, pri čemu se dobiva 33 mg naslovnog spoja (43%).
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.24 (s, gH), 2.86 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.8-7.4 (m, 8H).
MS (Cl): 613 (M++1: 35Cl x 2), 615 (M++1: 35Cl & 37Cl).
Primjer 134
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-6-oksoheksil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
3-(R)-(3,4-Diklorofenil)-4-heksenska kiselina (Primjer 131, Stupanj 2) se konvertira u 4-(S)-(3,4-Diklorofenil)-5-heptensku kiselinu kao u Primjeru 131, Stupnjevi 1 i 2. 4-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-heptenska kiselina se konvertira u (N-metoksi-N- metil)-(4-(S)-(3,4-diklorofenil)-6-heptenil)-amid a zatim se tretira sa 3,5-dimetilfenil-magnezij bromidom kao što je opisano u Primjeru 132, Stupanj 4, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 2.32 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.0-7.4 (m, 10H).
MS (Cl): 613 (M++1: 35Cl x 2), 615 (M++1: 35Cl & 37Cl).
Primjer 135
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-5-(RS)-metil-6-okso-heksil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj 1)
4-(S)-(3,4-Diklorofenil)-1-(3,5-dimetilfenil)-hept-6-en-1-on
1.42 g (4.50 mmola) (N-Metoksi-N-metil)-4-(S)-(3,4-diklorofenil)-6-heptenil)-amida (dobivenog u Primjeru 134) otapa se u 20 ml suhog THF. U ovu otopinu se dodaje 10 ml THF otopine 3,5-dimetilfenilmagnezij bromida dobivenog iz 1.8 g (9.6 mmola) 5-brom-m-ksilola i 463 mg otpiljaka magnezija. Poslije miješanja 2 sata na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavlja sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida. THF se uklanja pod smanjenim tlakom. Preostali materijal se razblažuje sa etil acetatom. Organska faza se odvaja, a vodena faza se ekstrahira dva puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju i koncentriraju, kromatografiranjem na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana : etil acetata = 10 : 1 do 5 : 1 dobiva se 1.57 g (4-(S)-(3,4-diklorofenil)-1-(3,5- dimetilfenil)- hept-6-en-1-ona (97%).
Stupanj 2)
4-(R)-(3,4-Diklorofenil)-1-(3,5-dimetilfenil)-2-(RS)-metil-hept-6-en-1-on
Heksametildisilazan (0.108 ml, 0.512 mmola), i 0.089 ml heksametilfosforamida otapaju se u 2 ml suhog THF. U ovu otopinu se dodaje 0.306 ml (0.49 mmola) n-butillitij (1.6 M otopina u heksanu) poslije hlađenja u kupaonici sa ledenom vodom. Poslije miješanja od 20 minuta, kupaonrca sa ledenom vodom se zamjenjuje sa kupaonicom sa duhim ledom-acetonom i dodaje se kroz cjevčicu 2 ml THF otopina 4-(S)-(3,4-diklorofenil)-1-(3,5-dimetilfenil)-hept-6-en-1-ona (154 mg, 0.426 mmola). Poslije miješanja od 1 sata dodaje se 0.066 ml (1.06 mmola) metiljodida. Kupaonica zahlađenje se uklanja i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Tada se uklanja otapalo pod smanjenim tlakom i preostali materijal se razblažuje u etil acetatu i vodi. Odvaja se organska faza. Vodena faza se ekstrahira dva puta sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze se peru sa slanom otopinom, suše se preko anhidriranog magnezij sulfata, filtriraju, koncentriraju, i kromatografiraju na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od heksana : etil acetata = 10 : 1 do 7 : 1, pri čemu se dobiva 150 mg 4-(R)-(3,4-diklorofenil)- 1-(3,5- dimetilfenil)-2-(R & S)-metil-hept-6-en-1-on (94%). Ovo je 1 prema 1 smjesa dva dijastereoizomera kao što je utvrđeno protonskom NMR.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 1.06 (d, J=7 Hz, 1.5H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 1.5H), 2.30, 2.31 (s, 6H), 2.5 (m, 0.5H), 2.6 (m, 0.5H), 3.1-3.2 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 6.8-7.4 (m, 6H).
Stupanj 3)
3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-5-(RS)-metil-6-(3,5-dimetilfenil)-6-okso-heksanal
Proizvod iz Stupnja 2 gore podvrgava se oksidaciji sa osmij tetroksidom a zatim se tretira sa natrij perjodatom kao što je opisano u Primjeru 1, pri čemu se dobiva 3-(S)-(3,4-diklorofenil)-5-(RS)-metil-6-(3,5-dimetilfenil)-6-okso-heksanal.
Stupanj 4)
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-6-(3,5-dimetil-fenil)-5-(RS)-metil-6-okso-heksil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Proizvod iz Stupnja 3 gore, podvrgava se reduktivnoj aminaciji sa 1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidinom) kao što je opisano u Primjeru 2, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
1H-NMR (CDCl3 400 MHz). δ 1.05 (d, J=7Hz), 1.08 (d, J=6.7 Hz), 2.30 & 2.32 (s, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.8-7.0 (m, 10H).
MS (Cl): 627 (M++1: 35Cl x 2), 629 (M++1: 35Cl & 37Cl).
Primjer 136
1-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(3,5-(bistrifluorometil)-benziloksi)-1-acetil-spiro(indolin-3,4'-piperidin)
Stupanj A:
2-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-penten-1-ol
U otopinu 2-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-pentenske kiseline (7.0 mg) (dobivene kao što su opisali J. Hale i surad. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1993, 3, 319-322) u eteru (50 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se u procijama u toku 5 minuta čvrst litij aluminij hidrid (700 mg). Reakcija se zagrijava za 40°C 3 sata i zatim se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija se izruči u vodu koja sadrži 25 ml 2N NaOH i ekstrahira se dva puta sa eterom. Eterski slojevi se peru sa slanom otopinom, sjedinjavaju i suše preko Na2SO4. Fleš kromatografijom se dobiva naslovni spoj (4.5 gm) kao ulje. /α/d = +14 (EtOH,c = 1.5).
Stupanj B:
2-(S)-(3,4-Diklorofenil)-1-(3,5-(bistrifluorometil)benziloksi)-4-penten
U otopinu 2-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-penten-1-ola (1.0 gm) u DMF (25 ml) dodaje se natrij hidrid (175 mg) dok se hladi u kupaonici sa ledom. Poslije 1 minute, dodaje se 3,5-(bistrifluorometil)benzil bromid (2.0 gm), a zatim druga porcija natrij hidrida (175 mg). Poslije 1 sata, reakcija se izruči u vodu i ekstrahira se dva puta sa eterom. Eterski slojevi se peru sa slanom otopinom, sjedinjavaju i suše preko Na2SO4. Fleš kromatografijom (heksani, zatim 2 i 5% etil acetata/heksana) dobiva se naslovni spoj (2.0 gm) kao ulje.
NMR (CDCl3): δ 2.30-2.40 i 2.50-2.60 (2m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.55-3.65 (d od AB q, 2H, J=6 i 9 Hz), 4.54 (AB q, 2H, J=13 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H), 5.55-5.70 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J=2 i 8 Hz), 7.32 (d, 1 h, J=2 Hz), 7.36 (d, 1 h, J=8 Hz), 7.65 (s, 2H), 7.76 (s, 1H).
Stupanj D
4-Brom-2-(S)-(3,4-diklorofenil)-1-(3,5-(bistrifluorometil)benziloksi)butan
3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(3,5-bistrifluorometil)benziloksi)butan-1-ol iz Stupnja C (500 mg) se konvertira u naslovni spoj (530 mg) sa Ph3P-Br2 kao što je opisano u Primjeru 20, Stupanj B.
Stupanj E:
1'-(3-(S)-(3,4-Diklorofenil)-4-(3,5-(bistrifluorometil)benziloksi)-1-acetil-spiro-(indolin-3,4'-piperidin).
4-Brom-2-(S)-(3,4-diklorofenil)-1-(3,5-(bistrifluorometil)benziloksi)butan (30 mg) iz Stupnja D se konvertira u naslovni spoj (42 mg) kao što je opisano u Primjeru 20, Stupanj C.
NMR (CDCl3): δ1.48-2.05 (m, 10H), 2.14 i 2.34 (2 s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.70 i 3.84 (2 s, 2H), 4.55 (AB q, 2H, J = 13 Hz), 6.90-7.15 (m, 4h), 7.33 (d, 1h, J = 2 Hz), 7.37 (d, 1h, J = 8 Hz), 7.66 (s, 2h), 7.76 (s, 1H), 8.18 (d, 1h, 8Hz).

Claims (21)

1. Spoj formule I [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, što je dušik izrično prikazan gore opcijski kvaterniziran sa C1-4 alkil ili je opcijski prisutan kao N-oksid N+O- i gdje su: l i m svaki neovisno 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uvjetom da je l + m jednako sa 1, 2, 3, 4, ili 5; R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) linearnog ili razgranatog C1-8 alkil, linearnog ili razgranatog C2-8 alkenil, ili linearnog ili razgranatog C2-8 alkinil, gdje je C1-8 alkil, C2-8 alkenil ili C2-8 alkinil di ili tri ili tetra supstituiran, a supstituenti su nezavisno odabrani od: (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena koji je definiran da obuhvaća Br, Cl, l, i F, (e) trifluorometil, (f) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) C1-3 alkil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (7) -NR6COR7, gdje su R6 i R7 neovisno odabrani od: (a) vodika, (b) C1-6 alkil, ili mono ili disupstituiranog C1-6 alkil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, nesuptituiranog ili supstituiranog sa hidroksi C1-3 alkil, cijano, halogenom, trifluorometil ili C1-4 alkoksi, (2) hidroksi, (3) okso, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (c) fenil, piridinil, ili tiofen ili mono, di ili trisupstituirani fenil, piridinil ili tiofen, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) C1-4 alkil, (3) cijano, (4) halogena, (5) trrfluorometil, (d) C1-3 alkiloksi, ili R6 i R7 su spojeni međusobno tako da tvore 5-to, 6-to, ili 7-mo člani monociklični zasićen prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana od dušika, kisika, sumpora, i u kome je prsten nesupstituiran ili mono ili disupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil, (8) -NR6CO2R7, (9) -NR6CONHR7, (10) -NR6S(O)jR7 gdje je j 1 ili 2, (11) -CONR6R7, (12) -COR6, (13) -CO2R6 (14) -OR6, (15) -S(O)kR6, gdje je k 0, 1 ili 2 (16) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) benzimidazolil, (2) benzofuranil, (3) benzoksazolil, (4) furanil, (5) imidazolil, (6) indolil, (7) izoksazolil, (8) izotiazolil, (9) oksadiazolil, (10) oksazolil, (11) pirazinil, (12) pirazolil, (13) piridil, (14) pirimidil, (15) pirolil, (16) hinolil, (17) tetrazolil, (18) tiadiazolil, (19) tiazolil, (20) tienil, i (21) triazolil, gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di, ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od, (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil, (g) -NR6R7, (h) -NR6COR7, (i) -NR6CO2R7, (j) -NR6CONHR7, (k) -NR6S(Oj)R7, (l) -CONR6R7, (m) -COR6, (n) -CO2R6, (o) -OR6, (p) -S(O)kR6, (q) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) benzimidazolil, (2) benzofuranil, (3) benzoksazolil, (4) furanil, (5) imidazolil, (6) indolil, (7) izoksazolil, (8) izotiazolil, (9) oksadiazolil, (10) oksazolil, (11) pirazinil, (12) pirazolil, (13) piridil, (14) pirimidil, (15) pirolil, (16) hinolil, (17) tetrazolil, (18) tiadiazolil, (19) tiazolil, (20) tienil, (21) triazolil, gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di, ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) okso, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, gdje je dušik iz definicije R1 2(g) kao što je definiran gore opcijski kvaterniziran sa C1-4 alkil ili fenil C1-4 alkil ili je opcijski prisutan kao N-oksid (N+O-); W je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze (2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa (a) okso, (b) OR6, (c) halogena, (d) trifluorometil (e) fenil ili mono, di, ili trisupstituiranog fenol, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) cijano, (3) halogena, (4) trifluorometil, (3) S(O)k, (4) (C1-3akil)-S(O)k, (5) S(O)k-(C1-2 alkil), (6) S(O)k-NH, (7) S(O)j-NH(C1-2 alkil), (8) S(O)j-NR6, (9) S(O)j-NR6-(C1-2 alkil), (10) CONH, (11) CONH-(C1-2 alkil), (12) CONR6, (13) CONR6-(C1-2 alkil), (14) CO2, (15) CO2-(C1-2 alkil); Q = NR2, O, S, S(O), ili SO2, pod uvjetom da kada je W kovalentna veza i X je C1-3 alkil, tada Q mora biti NR2; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) C1-8 linearnog ili razgranatog alkil, nesupstituiranog, mono supstituiranog ili multi supstituiranog sa (a) -OR6, (b) =O, (c) -NHCOR6, (d) -NR6R7, (e) -CN, (f) -halogena, (g) -CF3, (i) -fenil, nesupstituiranog ili supstituiranog, gdje su supstituenti odabrani iz grupe koja se sastoji od (1) hidroksi, (2) cijano, (3) halogena, (4) trifluorometil, (3) S(O)R8, gdje je R8 C1-6 linearni ili razgranati alkil, nesupstituiran, mono, di ili trisupstituiran sa (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) -OR6, (e) -NR6R7, (f) -NR6COR7, (g) -halogenom, i (h) -CF3, (i) -fenil ili mono, di ili trisupstituiranim fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) okso, (3) cijano, (4) -NHR6, (5) NR6R7, (6) -NR6COR7, (7) halogena, (8) -CF3, i (9) C1-3 alkil, (4) SO2R8, ili (5) COR8, (6) CO2R8; (7) CONR7R8; X je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze (2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa (a) okso, (b) OR6, (c) halogena, (d) trifluorometil, (e) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituienti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) OR6, (3) halogena, i (4) trifluorometil, (3) S(O)k, (4) (C1-3 alkil)S(O)k, (5) S(O)k(C1-2 alkil), (6) NHS(O)j, (7) NH(C1-2 alkil)S(O)j, (8) S(O)jNR6, (9) S(O)j-NR6-(C1-2 alkil), (10) NHCO, (11) NHCO-(C1-2 alkil), (12) NR6CO, (13) NR6-(C1-2 alkil)CO, (14) O(CO), i (15) (C1-2 alkil)O(CO), Y-Z promatrani zajedno su 2 pripojena atoma prstena [image] a navedeni prsten je fenil, naftil ili heteroaril grupa, sa heteroarilima odabranim iz grupe koja se sastoji od: (1) benzimidazolil, (2) benzofuranil, (3) benzoksazolil, (4) furanil, (5) imidazolil, (6) indolil, (7) izoksazolil, (8) izotiazolil, (9) oksadiazolil, (10) oksazolil, (11) pirazinil, (12) pirazolil, (13) piridil, (14) pirimidil, (15) pirolil, (16) hinolil, (17) tetrazolil, (18) tiadiazolil, (19) tiazolil, (20) tienil, (21) triazolil, i gdje je aril ili heteroaril grupa nesupstituirana, mono, di ili tri supstitirana, a supstituenti su odabrani od: (a) vodika (b) C1-6 alkil, razgranatog ili nerazgranatog, nesupstituiranog ili mono ili di supstituiranog, a supstituenti su odabrani od vodika i hidroksi, (c) okso, (d) OR6, gdje je R6 kao što je definirano odmah gore, (e) halogena, (f) trifluorometil, (g) nitro, (h) cijano, (i) NR6R7, (j) NR6COR7, (k) NR6CO2R7, (l) NHS(O)jR7, (n) COR6R7, (o) COR6, (p) CO2R6, (q) S(O)jR6, (r) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (a) benzimidazolil, (b) benzofuranil, (c) benzoksazolil, (d) furanil, (e) imidazolil, (f) indolil, (g) izoksazolil, (h) izotiazolil, (i) oksadiazolil, (j) oksazolil, (k) pirazinil, (l) pirazolil, (m) piridil, (n) pirimidil, (o) pirolil, (p) hinolil, (q) tetrazolil, (r) tiadiazolil, (s) tiazolil, (t) tienil, (u) triazolil, i gdje je heteroaril nesupstituiran, mono ili di supstituiran, a supstituenti su odabrani od (1) vodika, (2) C1-6 alkil, razgranatog ili nerazgranatog, nesupstituiranog ili mono ili disupstituiranog, a supstituenti su odabrani od vodika i hidroksi, (3) okso, (4) OR6, (5) trifluorometil, (6) nitro, (7) cijano, (8) NR6R7, (9) NR6COR7, (10) NR6CO2R7, (11) NHS(O)jR6, (12) NR6S(O)jR7, (18) CONR6R7, (19) COR6, (20) CO2R6, (21) S(O)jR6, i (22) fenil.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, što je: 1 + m jednako sa 2, 3 ili 4; Y i Z su svaki nezavisno atom ugljika; R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ili C8 linearnog ili razgranatog alkil, di, tri ili tetra supstituiranog, a supstituenti su neovisno odabrani od: (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) trifluorometil, (d) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) C1-3 alkil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (7) -NR6COR7, gdje su R6 i R7 neovisno odabrani od: (a) vodika, (b) C1-6 alkil, ili mono ili disupstituiranog C1-6 alkil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa hidroksi, C1-3 alkil, cijano, halogenom, trifluorometil ili C1-4 alkoksi, (2) hidroksi, (3) okso, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (c) fenil, piridil ili tiofen ili mono, di ili trisupstituiran fenil, piridinil ili tiofen, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) C1-4 alkil, (3) cijano, (4) halogena, (5) trifluorometil, (d) C1-3 alkiloksi, ili R6 i R7 su spojeni međusobno tako da tvore 5-to, 6-to, ili 7-mo člani monociklični zasićen prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od dušika, kisika i sumpora, i u kome je prsten nesupstituiran ili mono ili disupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil (8) -NR6CO2R7, (9) -NR6CONHR7, (10) -NR6S(O)jR7, gdje je j = 1 ili 2, (11) -CONR6R7, (12) -COR6, (13) -CO2R6, (14) -OR6, (15) -S(O)kR6, (16) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (a) pirazinil, (b) pirazolil, (c) piridil, (d) pirimidil, i (e) tienil, gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od, (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil, (e) -NR6COR7, (f) -NR6CO2R7, (g) -NR6CONHR7, (h) -NHS(O)jR6, (i) -COR6 (j) -OR6, (k) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) pirazinil, (2) pirazolil, (3) piridil, (4) pirimidil, i (5) tienil gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) fenil, (b) hidroksi, (c) okso, (d) cijano, (e) halogena, i (f) trifluorometil, W je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, (2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa okso, i (3) S(O)2; Q = NR2, S, S(O) ili SO2, pod uvjetima da kada je W kovalentna veza i X je C1-3 alkil, tada Q mora biti NR2; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ili C8 linearnog ili razgranatog alkil, nesupstituiranog, monosupstituiranog ili multi supstituiranog sa (a) -OR6, (b) =O, (c) -NR6R7, (3) SO2R8, gdje je R8 C1-4 linearni ili razgranati alkil, nesupstituiran, mono ili disupstituiran sa (a) -OR6, (b) -NHCOR6, (c) -NR6R7, (d) -halogenom, (e) -fenil; (4) COR8 ili (5) CO2R8; (6) CONR7R8, X je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, i (2) C1-3 alkil; Y-Z promatrani zajedno su dva pripojena atoma prstena [image] a navedeni prsten je fenil, naftil ili heteroaril, sa heteroarilom odabranim od (1) pirazinil, (2) pirazolil, (3) piridil, (4) pirimidil, i (5) tienil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što je 1 + m jednako 2, 3 ili 4; R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od: C1, C2, C3, C4, C5 ili C6 linearnog ili razgranatog alkil, di ili tri supstituiranog, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) C1-3 alkil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (d) -NR6COR7, gdje je R6 vodik ili C1-3 alkil i R7 je fenil, piridinil ili tiofen, fenil-C1-3 alkil, piridinilC1-3 alkil ili tiofen-C1-3 alkil, gdje su fenil, piridinil ili tiofen, fenil C1-3 alkil, piridinil C1-3alkil, ili tiofen C1-3 alkil, opcijski supstiturani sa Cl, F, CF3 ili C1-3 alkil, (e) -NHS(O)jR6, (f) -COR6, (g) -OR6, W je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, i (2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa, okso; Q je NR2, S, S(O) ili S(O)2; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) C1, C2, C3 ili C4 linearnog ili razgranatog alkil, nesupstituiranog, monosupstituiranog ili disupstituiranog sa okso, OR6, NR6R7 ili fenil, (3) SO2R8 (4) COR8 ili (5) CO2R8, (6) CONR7R8; X je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, i (2) metilen ili 1-etilen ili 2-etilen; Y-Z razmatrani zajedno su dva pripojena atoma prstena [image] a navedeni prsten je fenil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je 1 + m jednako 2 ili 3; R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od: C1, C2, C3, C4, C5 ili C6 linearnog ili razgranatog alkil, di ili tri supstituiranog, a supstituenti su odabrani neovisno do (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) metil ili etil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (d) -NR6COR7, gdje je R6 metil a R7 je fenil, piridinil ili tiofen, fenil C1-3 alkil, piridinil C1-3 alkil, ili tiofen C1-3 alkil, gdje su fenil, piridinil ili tiofen, fenil C1-3 alkil, piridinil C1-3 alkil ili tioen C1-3 alkil, opcijski supstituirani sa Cl, F, CF3 ili C1-3 alkil, W je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, i (2) C1-3 alkil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa okso, i Q je NR2; R2 je odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) vodika, (2) C1, C2, C3 ili C4 linearnog ili razgranatog alkil, nesupstituiranog, monosupstituiranog ili multisupstituiranog sa okso, OR6, NR6R7 i fenil, (3) SO2R8, (4) COR8, ili (5) CO2R8: (6) CONR7R8; X je odabran iz grupe koja se sastoji od (1) kovalentne veze, i (2) metilen ili 1-etilen ili 2-etilen; Y-Z promatrani zajedno su 2 pripojena atoma prstena [image] a navedeni prsten je fenil.
5. Spoj prema zahtjevu, naznačen time, što je 1 + m = 3. R1 je [image] gdje je B: (a) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, gdje su supstituenti neovisno klor, metil, fenil ili CF3; (b) -CH2 fenil ili mono ili disupstituirani -CH2 fenil gdje su supstituenti neovisno klor, metil, fenil ili CF3; (c) piridil ili mono, di ili trisupstituirani piridil gdje su supstituenti neovisno klor, metil, fenil ili CF3; i (d) tiofen ili mono ili disupstituirani tiofen gdje su supstituenti neovisno odabrani od klor, metil, fenil ili CF3.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što je B: (a) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, gdje su supstituenti neovisno klor, metil, fenil ili CF3.
7. Spoj formule I prema zahtjevu 1, [image] naznačen time, što je grupa [image] opcijski mono, di ili trisupstituirana grupa odabrana od: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] opcijski supstituenti se nalaze na nesupstituiranim položajima 1, 2 ili 3 na gornjim grupama, a supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) -NR6R7, (e) -NHCOR6R7, (f) halogena, (g) -CF3, (h) -fenil, mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) okso, (3) cijano, (4) -NR6R7, (5) -NHCOR6R7, (6) -halogena, (7) -CF3, i (8) -C1-3 alkil.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, što je: R1 odabran iz grupe koja se sastoji od: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ili C8 linearnog ili razgranatog alkil, di, tri, ili tetra supstituiranog, a supstituenti su neovisno odabrani od: (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) trifluorometil, (d) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, a supstituienti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) C1-3 alkil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (7) -NR6COR7, gdje su R6 i R7 neovisno odabrani od: (a) vodika, (b) C1-6 alkil, ili mono ili disupstituiranog C1-6 alkil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, nesupstituiranog ili supstituiranog sa hidroksi, C1-3 alkil, cijano, halogenom, trifluorometil ili C1-4 alkoksi, (2) hidroksi, (3) okso, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (c) fenil, piridinil ili tiofen ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, piridinil ili tiofen, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) C1-4 alkil (3) cijano, (4) halogena, (5) trifluorometil, (d) C1-3 alkiloksi, ili R6 i R7 su spojeni međusobno tako da tvore 5-to, 6-to, ili 7-mo člani monociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma neovisno odabrana od dušika, kisika ili sumpora, a u kome je prsten nesupstituiran ili mono ili disupstituiran, a supstituenti su odabrani od (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil, (8) -NR6CO2R7, (9) -NR6CONHR7, (10) -NR6S(O)jR7, gdje je j = 1 ili 2, (11) -CONR6R7, (12) -COR6, (13) -CO2R6, (14) -OR6, (15) -S(O)kR6, (16) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (a) pirazinil, (b) pirazolil, (c) piridil, (d) pirimidil, i (e) tienil, gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od, (a) hidroksi, (b) okso, (c) cijano, (d) halogena, (e) trifluorometil, (e) -NR6COR7, (f) -NR6CO2R7, (g) -NR6CONHR7, (h) -NHS(O)jR6, (i) -COR6, (j) -OR6, (k) heteroaril, gdje je heteroaril odabran iz grupe koja se sastoji od: (1) pirazinil, (2) pirazolil, (3) piridil, (4) pirimidil, i (5) tienil, gdje je heteroaril nesupstituiran ili mono, di ili trisupstituiran, a supstituenti su neovisno odabrani od (a) fenil, (b) hidroksi, (c) okso, (d) cijano, (e) halogena, i (f) trif1uorometil.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, što je: R1 odabran iz grupe koja se sastoji od: C1, C2, C3, C4, C5 ili C6 linearnog ili razgranatog alkil, di ili tri supstituiranog, a supstituenti .su neovisno odabrani od: (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) fenil ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) C1-3 alkil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (d) -NR6COR7, gdje je R6 vodik ili C1-3 alkil, i R7 je fenil, piridinil ili tiofe)(N-(3,5-dimetilbenzoil) -(metil amino))butil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina), (e) –NHS(O)jR6 (f) –COR6 (g) –OR6
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, što je grupa [image] je opcijski mono, di ili trisupstituirana grupa odabrana od [image] supstituenti se nalaze na 1, 2 ili 3 položajima od 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 položaja gornjih grupa, a supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od (a) hidroksi (b) okso, (c) cijano, (d) –NHR6, (e) –NR6R7, (f) –NHCOR6R7 (g) –halogena, (h) –CF3, (i) –fenil, ili mono, di ili trisupstituiranog fenil, a suspstituenti su neovisno odabrani od (1) hidroksi, (2) okso, (3) cijano, (4) –NHR6, (5) –NR6R7 (6) –-NHCOR6R7, (7) –halogena, (8) –CF3, i (9) –C1-3 alkil.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, što je: R1 odabran iz grupe koja se sastoji od: C2, C3, C4 ili C5 linearnog ili razgranatog alkil, di ili trisupstituiranog, a supstituenti su neovisno odabranai od: (a) hidroksi, (b) Cl ili F, (c) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, a supstituenti su neovisno odabrani od (1) fenil, (2) hidroksi, (3) metil ili etil, (4) cijano, (5) halogena, (6) trifluorometil, (d) -NR6COR7, gdje je R6 metil, a R7 je fenil, piridinil, ili tiofen, fenil C1-3 alkil, piridinil C1-3 alkil ili tiofenel C1-3 alkil, gdje su fenil, piridinil, ili tiofen, fenil C1-3 alkil, piridinil C1-3 alkil ili tiofenel C1-3 alkil, opcijski supstituirani sa Cl, F, CF3 ili C1-3 alkil.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, što je R1 [image] gdje je B (a) fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil, gdje su supstituenti neovisno kloro, metil, fenil ili CF3; (b) -CH2-fenil ili mono ili disupstituirani CH2-fenil, gdje su supstituenti neovisno kloro, metil, fenil ili CF3 (c) piridil ili mono, di ili trisupstituirani piridil, gdje su supstituenti neovisno kloro, metil, fenil ili CF3; (d) tiofen ili mono ili disupstituirani tiofen, gdje su supstituenti neovisno kloro, metil, fenil ili CF3.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što je B fenil ili mono, di ili trisupstituirani fenil gdje su supstituenti neovisno kloro, metil, fenil ili CF3.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od (a) 1’-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-t-butoksikarbonil)(metilamino)butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (b) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil-1-metan-sulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (c) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)-(metil-amino))-butil)-1-metansulfonil-spiro-(indolin-3,4’-piepridina); (d) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4-piperidina); (e) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonila-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (f) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorfenil))-4-(N-(3-klorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidinil); (g) 1’-(s((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3-trifluorometil-benzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (h) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (i) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-trifluorometil-fenilacetil)metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (j) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-izopropiloksi-fenilacetil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (k) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzolsulfonil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (l) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-benziloksikarbonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (m) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diemtilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (n) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-propionil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (o) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamn+ino))butil)-1-formil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (p) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-t-butilkarbonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (q) 1’-(s((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metilaminokarbonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (r) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-etoksikarbonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (s) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil)))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)butil)-1-etansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (t) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-i-propansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (u) 1’-(S((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1’-metil-1-metansulfonil-spiro-indolin-3,4’-piperidinijum jodida; (v) 1’-(3(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3-metilbenzoil)(metilamino))pentil)-1-metan-sulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (w) 1’-(3(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)(metilamino))-pentil-1 -metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (x) 1’-(3)-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(R ili S)-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (y) 1’-(3)-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-((R ili S)-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (aa) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-difluorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (ab) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-fluoro-5-(trifluormetil)benzoil)(metilamino))butil-1 -metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (ac) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1.naftoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina); (ad) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(2-klorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro (indolin-3,4’-piepridina); (ae) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (af) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-klorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (ag) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorofenilsulfonil)-(metilamino))butil)-1-metilsulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (ah) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-fluoro-5-(trifluorometil) benzoil)(metilamino))-butil)- 1-acetil- spiro(indolin-3,4’-piperidina); (ai) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’ -piperidina); (aj) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-brom-5-metilbenzoil)metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (ak) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-(2-aminoacetil)-spiro (indolin-3,4’-piperidina); (al) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metil-spiro(indolin-3,4’ -piperidina); (am) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metil-spiro(indolin-3,4’ -piperidina); (an) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metil amino))butil)-spiro-(2- okso-tetrahidro hinolin-4,4’-piperidina); i (ao) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dilorobenzoil)(metilamino)) butil)-1-metil-spiro (2-okso-tetrahidro hinolin-4,4’-piperidina);
15. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, što su odabrani od (a) 1’-(3-(S)-4-fluorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))-butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (b) 1’-(3-(S)-(3-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (c) 1’-(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (d) 1’-(3-(S)-(3,4-difluorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (e) 1’-(3-(S)-(3,4-metilendioksifenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (f) 1’-(3-(RS)-(3,5-diklorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (g) 1’-(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil-spiro (dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidina), (h) 1’-(3-(RS)-(4-piridil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (i) 1’-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(etilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (j) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (k) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorbenzoil)(metilamino))butil-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (l) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (m) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (n) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)(metilamino))butil-5-fluoro-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (o) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (p) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’piperidina), (q) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’piperidina), (r) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (s) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (t) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (u) 1’-(3-((S)-(3,4-dikloroenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-spiro-(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidina), (v) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidina), (w) 1’-(3-((S)-(4-klorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’piperidina), (x) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidina), (y) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluor-1-naftilmetil)(metilamino))-buti)-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidin)-1-oksida, (``) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-spiro(2,3dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidin)-1,1-dioksida, (aa) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-butil-spiro(2,3-dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidin)-1,1-dioksida, (ab) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil) (metilamino))butil)-spiro(dihidro benzotiofen-3,4’- piperidin)-1,1-dioksida, (ac) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3 -dihidrobenzotiofen)-3,4’-piperidin)-1,1-dioksida, (ad) 1’-(3-((S)-(4-klorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro-(2,3-dihidrobenzotiofen -3,4’-piperidin)-1-oksida, (ae) 1’-(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3 -dihidrobenzotiofen-3,4’piperidin)-1-oksid, (af) 1’-(3-(S)-(4-klorofenil)-4-(N-(3,5-bistrifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3 -dihidrobenzotiofen-3,4’piperidin)-1,1-dioksid, (ag) 1’-benziloksikarbonil-5-fluor-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’piperidina), (ah) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino))butil)-1-metansulfonil.5.metoksi-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ai) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-1-metansulfonil-5-metil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ak) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (al) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-7-fluoro-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (am) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-5-metil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (an) 5-klor-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (ao) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-5-metoksi -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ap) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (aq) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorobenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’piperidina), (ar) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil-5-fluoro-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (as) 1'-(3-((S)-(3,4-dikloroenil))-4-(N-(3-klorbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4'-piperidina), (at) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-(metilamino))butil-5-fluoro-1 -metansulfonil-spiro(indolin-3,4'-piperidina), (au) 1'-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino)) butil)-7- fluoro-1- metan sulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (av) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-t-butoksikarbonil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidin), (aw) 1-acetil-5-klor-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ax) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((metilamino)butil)-5-metil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ay) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((metilamino)butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (az) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino))butil)-6-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ba) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(metilamino)butil)-4-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (bb) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)))-4-(N-(benzoil)(metilamino))butil)-4-fluoro-spiro(indolin-3,4’ -piperidina), (bc) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-6-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bd) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)(metilamino))butil)-6-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (be) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-4-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bf) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(benzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (bg) 1-acetil-1’-5-kloro-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bh) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klorobenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(idolin -3,4’-piperidina), (bi) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-diklorbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bj) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-metilbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin -3,4’-piperidina), (bk) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bl) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-izopropoksibenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bm) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)(metilamino))-butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bn) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-5-metil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bo) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil))metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (bp) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin-3,4’ -piperidina), (bq) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (br) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (bs) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-spiro (2,3dihidrobenzotiofen)-3,4’-piperidina), (bt) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3 -dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidin)sulfona, (bu) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3 -dihidrobenzotiofen-3,4’-piperidina), (bv) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro-(2,3 -dihidrobenzofuran-3,4’-piperidina), (bw) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-spiro(2,3-dihidrobenzofuran -3,4’-piperidina), (bx) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil-6-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (by) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1- naftoil)(metil amino))butil)-4-fluoro- spiro(indolin- 3,4’-piperidina), (bz) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)(metilamino))butil)-5-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (ca) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro(indolin -3,4’-piperidina), (cb) 1-acetil-1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftilmetil)(metilamino))butil)-5-fluoro-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cd) 1’-(5-fluoroindolil-3-(2-etanoil))-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ce) 1’-(2-(3-(5-fluoroindolil))etil))-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cf) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cg) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluorobenzoil)(metilamino))butil-5-fluoro-1 -metansulfonil-spiro-(indolin-3,4’-piperidina), (ch) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluorobenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin -3,4’-piperidina), (ci) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluorobenzoil)(metilamino))butil)-5-fluor-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cj) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3-klor-4-fluorobenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (ck) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-5-fluoro-1-acetil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cl) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cm) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cn) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (co) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-3-trifluorometilbenzoil)(metilamino))-butil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cp) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidin), (cq) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(4-fluoro-1-naftoil)(metilamino))butil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cr) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(1-naftoil)(metilamino))butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cs) 1’-(3((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-4-fenil-butil)-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (ct) 1’-(4-N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-4-(fenil)butil)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cu) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(1-(2-fenilimidazolo))butil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cv) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-4-(metil)butil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cw) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-((N-(4-fluoro-1-naftil)(metilamino))-4-(metil)butil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cx) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(R i S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))heksil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (cy) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(R i S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))heksil)-1-acetil-5-fluoro -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (cz) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(R i S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))heptil)-1-acetil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (da) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil)-4-(R i S)-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))heptil)-1-acetil-5-fluoro -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (db) 1’-(3-((S)-(3,4-diklorofenil))-4-(R i S)-hidroksi-5-(3,5-dimetilbenzoil)pentil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (dc) 1’-(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-5-(N-(3,5-dimetilbenzoil)(metilamino))-5-okso-pentil)-1-metansulfonil -spiro(indolin-3,4’-piperidina), (dd) 1’-(3-(R)-(3,4-diklorofenil))-5-(3,5-dimetilfenil)-5-okso-pentil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (de) 1’-(3-(R)-(3,4-diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-5-okso-heksil)metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (df) 1’-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-6-okso-heksil)-1-metansulfonil-spiro(indolin-3,4’-piperidina), (dg) 1’-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-6-(3,5-dimetilfenil)-5-(R i S)-metil-6-okso-heksil)-1-metansulfonil-spiro (indolin-3,4’-piperidina), (dh) 1’-(3-(S)-(3,4-diklorofenil)-4-(3,5-(bistrifluorometil)benziloksi)-1-acetil-spiro(indolin-3,4’-piperidina),
16. Farmaceutska kompozicija za antagoniziranje efekta supstance P kod pacijenta kome je potreban takav tretman, naznačena time, što obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i ne-toksičnu terapeutski efikasnu količinu spojeva prema zahtjevu 1.
17. Farmaceutska kompozicija za antagoniziranje efekta neurokinina A, kod pacijenta kome je potreban takav tretman, naznačena time, što obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač i ne-toksičnu terapeutski efikasnu količinu spojeva prema zahtjevu 1.
18. Postupak za antagoniziranje efekta supstance P kod pacijenta kome je potrebno takvo antagoniziranje, naznačen time, što obuhvaća primjenu na pacijentu ne-toksične terapeutski efikasne količine spojeva prema zahtjevu 1.
19. Postupak za antagoniziranje efekta neurokinina A kod pacijenta kome je potrebno takvo antagoniziranje, naznačen time, što obuhvaća primjenu na pacijentu ne-toksične terapeutski efikasne količine spojeva prema zahtjevu 1.
20. Postupak za tretiranje i prevenciju astme kod pacijenta kome je to potrebno, naznačen time, što obuhvaća primjenu na pacijenta ne-toksične terapeutski efikasne količine spojeva prema zahtjevu 1.
21. Postupak za dobivanje spoja formule I prema zahtjevima 1 do 14, [image] naznačen time, što obuhvaća stupnjeve: (a) reakciju spoja A [image] u pogodnom otapalu sa spojem formule R1-X1 gdje je X1 grupa koja se udaljava, opcijski u prisustvu pogodne baze kao što je trialkilamin; ili (b) reakcija spoja formule A u drugom pogodnom otapalu sa spojem formula R-CH(O), gdje je R-CH2=R1 kao što je definirano gore, u prisustvu redukcijskog sredstva; ili (c) reakciju spoja formule A u halogeno ugljikovodičnom otapalu sa spojem formule R-C(O)X2, gdje je X2 pogodna grupa koja se udaljava kao što je brom ili klor u prisustvu pogodne baze; pri čemu se dobiva spoj formule I.
HR08/072,904A 1993-06-07 1994-06-06 Spyro-substituted azacycles as neurokinin antagonists HRP940337A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7290493A 1993-06-07 1993-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP940337A2 true HRP940337A2 (en) 1997-04-30

Family

ID=22110458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/072,904A HRP940337A2 (en) 1993-06-07 1994-06-06 Spyro-substituted azacycles as neurokinin antagonists

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0702681A1 (hr)
JP (1) JPH08511522A (hr)
AU (1) AU680020B2 (hr)
CA (1) CA2163995A1 (hr)
HR (1) HRP940337A2 (hr)
IL (1) IL109836A0 (hr)
WO (1) WO1994029309A1 (hr)
ZA (1) ZA943946B (hr)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
WO1996033189A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
EA199800337A1 (ru) * 1995-10-27 1998-10-29 Мерк Энд Ко., Инк. Способ получения гормона роста, усиливающего секрецию
US6028196A (en) * 1995-10-27 2000-02-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of a growth hormone secretagogue
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
JP2000500760A (ja) * 1995-11-23 2000-01-25 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド スピロピペリジン誘導体およびタキキニン拮抗薬としてのその使用
HU224225B1 (hu) 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
GB9601724D0 (en) * 1996-01-29 1996-03-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9603137D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9603136D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
CA2257964A1 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
DE69629846T2 (de) * 1996-10-28 2004-07-08 Schering Corp. Substituierte arylalkylamine als neurokinin-antagonisten
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5783579A (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Schering Corporation Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists
IL132962A0 (en) 1997-05-30 2001-03-19 Sankyo Co Salts of an optically-active sulfoxide derivative pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof
US6013644A (en) * 1997-12-12 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
WO2002089802A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
JP4320252B2 (ja) 2001-09-06 2009-08-26 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患の処置のための１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型インヒビター
EP1436281B1 (en) 2001-10-17 2010-06-16 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamides as 17beta hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
AU2003284984B2 (en) * 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
TW200524868A (en) 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
US7091211B2 (en) 2003-07-31 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
GB0328907D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0328908D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2563164A1 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanoic acid compounds as orl1-receptor antagonists
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8604200B2 (en) 2005-03-08 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-{4,4}-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
GB0808030D0 (en) * 2008-05-01 2008-06-11 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
WO2010132442A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Reserch, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CN102741252A (zh) 2010-02-05 2012-10-17 英特维特国际股份有限公司 用作驱虫剂的螺吲哚啉化合物
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
WO2013017678A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP2881391A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spiroindoline carbocycle derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN107001369A (zh) * 2014-11-21 2017-08-01 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 针对疼痛具有多模式活性的螺‑异喹啉‑1,4’‑哌啶化合物
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301857A (en) * 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
JPS54109983A (en) * 1978-02-13 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivative and its preparation
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ZA943946B (en) 1995-01-20
WO1994029309A1 (en) 1994-12-22
EP0702681A1 (en) 1996-03-27
AU7201194A (en) 1995-01-03
JPH08511522A (ja) 1996-12-03
CA2163995A1 (en) 1994-12-22
AU680020B2 (en) 1997-07-17
IL109836A0 (en) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP940337A2 (en) Spyro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6013652A (en) Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US5869496A (en) Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
US5434158A (en) Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5604252A (en) Azanorbornane derivatives
JP6096370B2 (ja) 置換トリアゾロピリジンとその使用方法
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
DE69937372T2 (de) Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
JPH06501267A (ja) 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
US5929094A (en) Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
JP2006523692A (ja) ５−ｈｔ１ｆ作用薬としての（ピペリジニルオキシ）フェニル、（ピペリジニルオキシ）ピリジニル、（ピペリジニルスルファニル）フェニル、および（ピペリジニルスルファニル）ピリジニル化合物
JPH08208606A (ja) 治療用化合物
JP2000504731A (ja) 非ペプチジルバソプレッシンＶ▲下１ａ▼アンタゴニスト
JP2006522835A (ja) 環状アミン誘導体およびブラジキニンによって媒介される炎症関連障害の処置におけるそれらの使用
CA3039853A1 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
SK159299A3 (en) Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
US5869489A (en) Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
JP2014503519A (ja) 新規ベンゾフラン化合物
CN112368274A (zh) 作为钠通道抑制剂的吡啶-磺胺衍生物
EP3464246A1 (en) Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors
CN111936494A (zh) 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
JP2008520714A (ja) ピペリジニルピペリジンタキキニン受容体アンタゴニスト
RU2190615C2 (ru) Соли соединений, лекарственное средство, композиция, способ профилактики, способ лечения
KR20030036834A (ko) 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn