JPH08208606A

JPH08208606A - 治療用化合物

Info

Publication number: JPH08208606A
Application number: JP7278127A
Authority: JP
Inventors: Peter Bernstein; ピーター・バーンスタイン; Scott Miller; スコット・ミラー
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1994-10-27
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1996-08-13
Also published as: EP0709376A3; GB9421709D0; EP0709376A2; DE69531331D1; DE69531331T2; US5731309A; EP0709376B1; JP2008019266A; ES2203632T3

Abstract

(57)【要約】【課題】ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗する化
合物を提供すること。【解決手段】ＳＰおよびＮＫＡの非ペプチドアンタゴ
ニストである式Ｉ【化１】（式中、例えば、Ｑ¹は４−アセトアミド−４−フェニ
ルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニ
ル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリ
ジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１
−イル）ピペリジノであり、Ｑ²は水素、ベンジル、ホ
ルミル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、ア
セチルまたはメチルであり、Ｑ³はベンジル、フェネチ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−
メトキシベンジルまたは２−メトキシベンジルであり、
そしてＱ⁴は３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−
メチレンジオキシフェニルである。）を有する化合物、
それらのＮ−オキシドおよびそれらの薬学的に許容しう
る塩は、ニューロキニンの薬理学的作用に拮抗し、喘息
および関連症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニューロキニンと
して知られる内因性神経ペプチドタチキニンの薬理学的
作用に、特に、ニューロキニン１（ＮＫ１）およびニュ
ーロキニン２（ＮＫ２）受容体において拮抗する新規の
置換１，４−ジアミノブタン誘導体に関する。新規の
１，４−ジアミノブタン誘導体は、このような拮抗作用
が望まれる場合はいつも有用である。例えば、このよう
な化合物は、ＮＫ１および／またはＮＫ２受容体が関係
している疾患の治療において、例えば、喘息および関連
症状の治療において有効でありうる。本発明は、更に、
このような治療において用いるための新規の１，４−ジ
アミノブタン誘導体を含む薬剤組成物、それらの使用の
ための方法、並びに新規の１，４−ジアミノブタン誘導
体の製造のための方法および中間体を提供する。

【０００２】

【従来の技術】哺乳動物ニューロキニンは、末梢および
中枢神経系において見出される一連のペプチド神経伝達
物質を含む。３種類の主要なニューロキニンは、ＳＰ
（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロ
キニンＢ（ＮＫＢ）である。更に、少なくともＮＫＡの
Ｎ末端に伸長した形がある。少なくとも３種類の受容体
種類が、３種類の主要なニューロキニンについて知られ
ている。ニューロキニンアゴニストＳＰ、ＮＫＡおよび
ＮＫＢを好むそれらの相対的選択性に基づいて、受容体
をそれぞれニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニ
ン２（ＮＫ２）およびニューロキニン３（ＮＫ３）受容
体として分類する。末梢において、ＳＰおよびＮＫＡ
は、Ｃ線維として知られる無髄神経終末を特徴とするＣ
球心感覚性ニューロンに局在し且つこれらのニューロン
の選択的脱分極またはＣ線維の選択的刺激によって放出
される。Ｃ線維は気道上皮に局在し、そしてタチキニン
は、喘息患者において明らかに類似した多数の症状が観
察された強烈な作用を引き起こすことが知られている。
哺乳動物気道におけるタチキニンの放出または導入の作
用としては、気管支収縮、増加した微細血管透過性、血
管拡張、増加した粘液分泌およびマスト細胞の活性化が
ある。したがって、タチキニンは、喘息患者において見
られる病態生理学および気道過応答性に関係しており、
放出されたタチキニンの作用の阻止は、喘息および関連
症状の治療において有用でありうる。ＮＫ１およびＮＫ
２受容体両方に選択的なシクロペプチドアンタゴニスト
（ＦＫ−２２４）は、喘息および慢性気管支炎を患うヒ
ト患者において臨床的効能が実証されている。Ｍ．イチ
ノセ（Ｉｃｈｉｎｏｓｅ）ら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９
２，３４０，１２４８。非ペプチドタチキニンアンタゴ
ニストは、例えば、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２
８４３４号明細書、ＥＰＡ４７４５６１号明細書、Ｅ
ＰＡ５１２９０１号明細書、ＥＰＡ５１２９０２号
明細書、ＥＰＡ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ
５５９５３８号明細書に、更にはＷＯ９４／１０１４
６号明細書、ＥＰＡ０６２５５０９号明細書およびＥ
ＰＡ０６３０８８７号明細書に報告されている。本発
明者は、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の一連の非ペプチド
アンタゴニストを発見しており、これが本発明の根拠で
ある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（本
明細書中以下の実施例の後に、ローマ数字で示された他
の式と一緒に記載された式）［式中、Ｑ¹は、式Ｉａ、
Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｊおよ
びＩｋを有する基から成る群より選択される基であり、
ここにおいて、式Ｉａを有する基に対して、Ｚ^aは窒素
または基ＣＲ^ad（式中、Ｒ^adは水素であるかまたはＲ^ad
はＲ^acおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合
を形成する）であり；Ｒ^aaはＡｒまたはＨｅｔであり；
Ｒ^abは水素であり且つＲ^acは水素若しくはヒドロキシで
あるかまたはＲ^acはＲ^adおよび存在する炭素−炭素結合
と一緒に二重結合を形成し、或いはＲ^acおよびＲ^adは一
緒にジラジカル−（ＣＨ₂）_j−（式中、ｊは１〜５の整
数である）を形成し；或いはＲ^abおよびＲ^acは一緒にジ
ラジカル−（ＣＨ₂）_k−（式中、ｋは２〜６の整数であ
る）を形成するか、またはＲ^abおよびＲ^acは一緒にオキ
ソ若しくは式＝Ｎ−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ^aeＲ^af（式
中、ｑは２または３の整数であり且つＲ^aeおよびＲ^afは
独立して水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキルであるかま
たは基ＮＲ^aeＲ^afがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモ
ルホリノである）を有するジアルキルアミノアルキルオ
キシイミノであり；式Ｉｂを有する基に対して、Ｚ^bは
置換イミノ基Ｒ^baＮまたはＲ^baＣＨ₂Ｎ（式中、Ｒ^baは
（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであ
る）であり；またはＺ^bは二置換メチレン基Ｒ^bb（Ｃ
Ｈ₂）_p−Ｃ−Ｒ^bcであり、式中、Ｒ^bbはＡｒまたはＨｅ
ｔであり；ｐは０または１の整数であり；そしてＲ^bcは
水素、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
Ｃ）アルカノイルオキシ、ＣＯＯＲ^bd（式中、Ｒ^bdは水
素または（１〜３Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲ
^beＲ^bfまたはＳＲ^bgであり、ここにおいてＲ^beおよびＲ
^bfは独立して水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）ヒドロキシアルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノ
イルであるか、または基ＮＲｂ^eRbfがピロリジノ、ピペ
リジノ若しくはモルホリノであり；そしてＲ^bgは水素ま
たは（１〜４Ｃ）アルキルであり；またはＲ^bcは、それ
が結合している炭素原子と一緒におよびピペリジン環中
の隣接する炭素原子と一緒に二重結合を形成し；或いは
Ｚ^bは、スピロ環状環を形成する二置換メチレン基Ｒ^bh
ＣＲ^biであり、ここにおいてＲ^bhは、オルト置換基ジラ
ジカルＸ^bによってＲ^biに対して結合しているフェニル
であり、該フェニルＲ^bhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキ
ル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３
Ｃ）アルキルチオ、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル
および（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルから選択される
更に別の置換基を有していてよく；ジラジカルＸ^bはメ
チレン、カルボニルまたはスルホニルであり；そしてＲ
^biはオキシまたは式−ＮＲ^bj−（式中、Ｒ^bjは水素また
は（１〜３Ｃ）アルキルである）を有するイミノであ
り；式Ｉｃを有する基に対して、Ｒ^caはＡｒまたはＨｅ
ｔであり；そしてＺ^cはオキソ、チオ、スルフィニル、
スルホニルまたは式−ＮＲ^cb−（式中、Ｒ^cbは（１〜３
Ｃ）アルキルまたはＲ^ccＲ^cdＮ−（ＣＨ₂）_q−であり、
ここにおいてｑは２または３の整数であり且つＲ^ccおよ
びＲ^cdは独立して水素若しくは（１〜３Ｃ）アルキルで
あるかまたは基Ｒ^ccＲ^cdＮがピロリジノ、ピペリジノ若
しくはモルホリノである）を有するイミノであり；式Ｉ
ｄを有する基に対して、Ｒ^daは１、２または３であり；
式Ｉｅを有する基に対して、Ｊ^eは酸素、硫黄またはＮ
Ｒ^ea（式中、Ｒ^eaは水素または（１〜３Ｃ）アルキルで
ある）であり；Ｒ^ebは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒ
ドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ置換
基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここ
においてビニル炭素は窒素に結合していない）、２−ヒ
ドロキシエチル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、Ａｒま
たはＨｅｔであり；Ｒ^ecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル
（ヒドロキシ置換基および／または１〜３個のフルオロ
置換基を有していてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキ
ル、（１〜５Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合の
み）、（３〜６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊｅが酸素であ
る場合のみ）、または０〜７個の炭素原子を有する式Ｎ
Ｒ^edＲ^eeを有するアミノ基であり、ここにおいてＲ^edお
よびＲ^eeはそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキ
ル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、また
は基ＮＲ^edＲ^eeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若し
くはピペラジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３
Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）であり；式Ｉｆ
を有する基に対して、Ｊ^fは水素、硫黄またはＮＲ
^fa（式中、Ｒ^faは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであ
る）であり；Ｌ^fは、基Ｊ^fを有する炭素に対して１位が
結合している二価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌ^f
はトリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレ
ン、シス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シ
ス，シス−ブタジエニレン、ペンタメチレンおよびシス
−ペンテニレンから選択され、二価の基Ｌ^f自体が１個
または２個のメチル置換基を有していてよく；式Ｉｇを
有する基に対して、Ｚ^gは（１〜８Ｃ）アルキルまたは
（３〜８Ｃ）シクロアルキルであり、これは、ハロ、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノ
イルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミ
ノ（（１〜６Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロ
アルキル置換基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基また
はアロイル置換基を有していてよい）、ヒドロキシイミ
ノ（ヒドロキシイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アル
キル置換基またはフェニル置換基を有していてよい）、
式ＮＲ^gaＲ^gbを有するアミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdを有する
アミノ基、式Ｃ（＝ＮＲ^gg）ＮＲ^geＲ^gfを有するアミジ
ノ基および式ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giを有するカルバモイ
ル基から成るが、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基
が一緒にカルボキシ基を形成する任意の基を除く群より
選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよ
く、ここにおいて式ＮＲ^gaＲ^gbを有するアミノ基は０〜
７個の炭素原子を有し且つＲ^gaおよびＲ^gbはそれぞれ独
立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６
Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^gaＲ^gbがピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；そしてここにおいてＲｇｃは
水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり且つＲ^gdは（１
〜５Ｃ）アルカノイル、アロイル若しくはヘテロアロイ
ルであり；またはＲ^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）ＮＲ^geＲ^gf（式
中、Ｊ^gは酸素、硫黄、ＮＲ^ggまたはＣＨＲ^gjである）
を有する基であり；そしてここにおいてアミノ基ＮＲ^ge
Ｒ^gfは０〜７個の炭素原子を有し且つＲ^geおよびＲ^gfは
それぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは
（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、或いは基ＮＲ^geＲ
^gfはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニ
ル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてよい）であるかまたはＲ^geは水素若しくは
（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲ^gfはＲ^ggと一緒にエ
チレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒ^ggは水
素、（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたはＲ^gfと一緒に
エチレン基若しくはトリメチレン基を形成し；Ｒ^gjはシ
アノ、ニトロまたはＳＯ₂Ｒ^gkであり且つＲ^gkは（１〜
４Ｃ）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ^ghおよびＲ^gi
は独立して（１〜３Ｃ）アルキルであり；そしてここに
おいてＺ^g上の置換基であるかまたはＺ^g上の置換によっ
て形成される環状基は、更に別の置換基として炭素上に
１個またはそれ以上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有して
いてよいし；そしてここにおいて基Ｚ^gの一部分である
任意のアリール基またはヘテロアリール基は、１個また
はそれ以上のハロ置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換
基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基、シアノ置換基、ト
リフルオロメチル置換基またはニトロ置換基を有してい
てよく；式Ｉｈを有する基に対して、Ｇ^hは単結合、二
重結合または二価の炭化水素基を示し；Ｊ^hは、Ｇ^hが二
重結合を示すかさもなければ二重結合によって結合され
た基を示す場合、単結合によって環に結合した基を示
し；Ｍ^hはヘテロ原子、置換ヘテロ原子または単結合を
示し；そしてＬ^hは、Ｍ^hに対して１位が結合している炭
化水素基を示し；ここにおいてＧ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^h
の意味は、（ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
であり；Ｍ^hはオキシ、チオまたはＮＲ^haであり；そし
てＬ^hはＬ^haである；（ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hは
ＮＲ^haであり；そしてＬ^hはＬ^haである；（ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまた
はＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ
^haである；（ｄ）Ｇ^hは、１個または２個のメチル置換基を有して
いてよいメチレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、スルフィニル、
スルホニルまたはＮＲ^haであり；そしてＬ^hはＬ^hbであ
る；（ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ^hcで
ある；（ｆ）Ｇ^hは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有してい
てよいメチンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮ
Ｒ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ^h ^dであ
る；（ｇ）Ｇ^hは、１個または２個のメチル置換基を有して
いてよいシス−ビニレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキ
ソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hは
Ｌ^heである；および（ｈ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
であり；Ｍ^hは単結合であり；そしてＬ^hはＬ^hfであるから選択され；ここにおいてＲ^haは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは水素、（１〜３Ｃ）アルキ
ル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニ
トロであり；Ｒ^hcおよびＲ^hdは独立して水素若しくは
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲ^hcＲ^hdがピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；Ｒ^heは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haはエチレン、シス−ビニレ
ン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌ^ha
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^hbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌ^hb
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^hcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル
であり、基Ｌ^hc自体が１個または２個のメチル置換基を
有していてよく；Ｌ^hdはシス−ビニレンであり、基Ｌ^hd
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^heはメチンであり、基Ｌ^he自体が（１〜３Ｃ）ア
ルキル置換基を有していてよく；そしてＬ^hfは４−オキ
サブタン−１−４−ジイルであり；式Ｉｊを有する基に
対して、Ｘ^jは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、
−ＣＨ₂ＳＲ^ja、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣＨ₂Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（ＯＲ^je）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ
（Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jgまたは−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合であり且つＬ
^jは、Ｂ^jに対して１位が結合している炭化水素鎖であ
り、Ｌ^jはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−
ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択
され；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり且つＬ^jは、エチレ
ン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される
炭化水素鎖であり；またはＢ^jはＮであり且つＬ^jは、Ｂ
^jに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌ^jは
シス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イ
ルであり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独立して酸素または硫黄で
あり；Ｒ^ja、Ｒ^jfおよびＲ^jhは独立して水素または（１
〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jbおよびＲ^jcは独立して水
素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲ^jb
Ｒ^jcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニ
ル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてよい）であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレン
およびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を
形成し；Ｒ^jgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして式
Ｉｋを有する基に対して、Ｚ^kは、式ＩＩを有する窒素
に結合した基であり、式中、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ
⁴は、二価の４員鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ⁴−）を形成
し、ここにおいてＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はそれぞれメ
チンであり；またはここにおいてＥ¹、Ｅ²、Ｅ³および
Ｅ⁴の内１個または２個は窒素であり且つ残りのＥ¹、Ｅ
²、Ｅ³およびＥ⁴はメチンであり；そして更にここにお
いて、メチンであるＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴の内１個ま
たはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置
換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルコキシ置換
基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換基、（１〜３Ｃ）ア
ルキルスルフィニル置換基若しくは（１〜３Ｃ）アルキ
ルスルホニル置換基を有していてよく；そして基Ｆ^k、
Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は、（ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ
（Ｙ^k）−を有する基であり、そしてＦ^kは、−ＣＨ＝お
よび−Ｎ＝から選択される基である；（ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝
Ｊ^k）−を有する基であり、そしてＦ^kは、−Ｎ（Ｒ^kf）
−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ
（Ｒ^kf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基であ
る；（ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）
は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、そしてＦｋ
は、−ＣＨ₂−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される基
である；および（ｄ）Ｇ^kは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝
ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉ
^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、そし
てＦ^kは直接結合であるから選択され；ここにおいてＪ^kは酸素または硫黄であ
り；Ｙ^kは−ＯＲ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯ
Ｒ^ka、−Ｃ（＝Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）
（ＯＲ^kd）（ＯＲ^ke）であり；Ｊ^kaは酸素または硫黄で
あり；Ｒ^kaおよびＲ^kfは独立して水素または（１〜６
Ｃ）アルキルであり；Ｒ^kbおよびＲ^kcは独立して水素ま
たは（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲ^kbＲ^kc
はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；Ｒ^kdおよびＲ^keは独立して
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲ^kdおよびＲ^keは
一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いは
Ｚ^kは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、
グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および
３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であ
り、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１
〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該
フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ
置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル
置換基を有していてよく；そして基Ｑ¹に対して、Ａｒ
はフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族であ
る１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式
炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまた
はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^xa、（１〜５
Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、
ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ
^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xcおよびＣＯＯＲ^xjから選択され
る１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここ
においてｎは０、１または２の整数であり；Ｒ^xaは（１
〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは
フェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル
置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３
Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基Ｎ
Ｒ^xbＲ^xcは０〜７個の炭素を有し且つＲ^xbおよびＲ^xcは
それぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは
（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^xb
Ｒ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニ
ル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてよい）であり；そしてＲ^xdは水素または
（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲ^xeは（１〜５Ｃ）ア
ルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊ^x）ＮＲ^xg
Ｒ^xhを有する基であり、ここにおいてＪ^xは酸素、硫
黄、ＮＲ^xfまたはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、（１〜
５Ｃ）アルキルであるかまたはＲ^xgと一緒にエチレン若
しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲ^xgＲ^xh
は０〜７個の炭素を有し且つＲ^xgおよびＲ^xhはそれぞれ
独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６
Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^xgＲ^xhはピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと一緒にエ
チレン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲ
^xhは水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒ^xiは
シアノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまた
はフェニルスルホニルであり；そしてＲ^xjは水素、（１
〜５Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔ
は、炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１
〜４個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子
を有する単環式芳香族環の環炭素の環炭素によって結合
した基（またはその安定なＮ−オキシド）、またはプロ
ペニレン、トリメチレン、テトラメチレン若しくはベン
ズジラジカルを縮合することによってそれらから誘導さ
れたオルト縮合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換
であってよいしまたはＡｒについて上記に定義された置
換基の１個またはそれ以上によって炭素上に置換されて
いてよいし且つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に
置換されていてよく；Ｑ²は水素、（１〜３Ｃ）アルキ
ル、フェニル（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²
または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴であり、ここにおいてフェ
ニル環は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
（１〜３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよび
メチレンジオキシから独立して選択される１個または２
個の置換基を有していてよいし；Ｑ³はフェニル（１〜
３Ｃ）アルキルであり、ここにおいてフェニル環は、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキ
シから独立して選択される１個または２個の置換基を有
していてよいし；またはＱ²およびＱ³は、それらが結合
している窒素と一緒にフタルイミド基を形成し；Ｑ
⁴は、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜
３Ｃ）アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレ
ンジオキシから独立して選択される１個または２個の置
換基を有していてよいフェニルであるか；またはＱ
⁴は、いずれもハロ置換基を有していてよいチエニル、
イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチ
ルであり；またはＱ⁴はビフェニリルであり；或いはＱ⁴
は、１位にベンジル置換基を有していてよい炭素に結合
したインドリルであり；Ｒ²は水素、（１〜６Ｃ）アル
キルまたは（１〜６Ｃ）アルコキシであり；そしてＲ³
およびＲ⁴は独立して水素または（１〜３Ｃ）アルキル
である］を有する化合物；または式Ｉａ〜Ｉｋにおいて
Δで示されたＱ¹のピペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素
である場合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素
の）Ｎ−オキシド；或いはその薬学的に許容しうる塩；
または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリ
ジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらか
の塩基性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が
（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアン
モニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に
許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩であ
る本発明の化合物を提供する。

【０００４】式Ｉを有する化合物が１個またはそれ以上
の不斉置換された炭素原子を有することができることお
よびこのような化合物は光学活性体、ラセミ体および／
またはジアステレオ異性体で単離することができること
は理解される。化合物は多形性を示すことがある。本発
明が、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト性質を有する
任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性体、多
形体若しくは立体異性体またはその混合物を包含すると
いうことは理解されるべきであり、光学活性体を（例え
ば、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成
によって）どのように製造するか並びにＮＫ１およびＮ
Ｋ２アンタゴニストの性質を当該技術分野において知ら
れている標準的な試験および本明細書中以下に記載の試
験によってどのように決定するかということは当該技術
分野において周知である。式Ｉにおいて＊で示された中
心で（Ｓ）−立体配置である形を、例えば、少なくとも
９５％、９８％または９９％鏡像異性体過剰で含むよう
に特性決定される形の式Ｉを有する化合物を用いること
は好ましいかもしれない。

【０００５】本明細書中においてＲ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、Ｒ²等
は一般的な基を表わし、他の意味はない。「（１〜３
Ｃ）アルキル」および「（１〜６Ｃ）アルキル」などの
総称としては直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基があ
るが、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する論
及は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロ
ピル」などの分岐状鎖異性体は具体的に論及されるとい
うことは理解されるべきである。同様の慣例は他の一般
的な基、例えば、アルコキシ、アルカノイル等に適用さ
れる。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
ある。アリールはフェニル基、または少なくとも１個の
環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト
縮合二環式炭素環状基を示す。ヘテロアリールは、炭素
並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個の
ヘテロ原子から成る５個の環原子を含むまたは炭素およ
び１個若しくは２個の窒素から成る６個の環原子を含む
単環式芳香族環の環炭素によって結合した基、並びにそ
れらから誘導された約８〜１０個の原子を有するオルト
縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれに
対してプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチ
レンジラジカルを縮合することによって誘導されたも
の、更にはその安定なＮ−オキシドを包含する。

【０００６】前記の式Ｉを有する化合物の基、置換基お
よび範囲についての具体的な意味を単に例示のために記
載するが、それらは基および置換基についての他の定義
された意味または定義された範囲内の他の意味を除外し
ない。

【０００７】Ａｒの具体的な意味は、非置換であってよ
いしまたはクロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換
基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフィニル置換
基を有していてよいフェニルである。Ｈｅｔの具体的な
意味はフリル、チエニル、２−イミダゾリル、１，３，
４−オキサジアゾル−２−イル、ピリジルまたはピリミ
ジニルであり、その環は非置換であってよいしまたはク
ロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキ
シ置換基、メチルスルフィニル置換基、メトキシカルボ
ニル置換基若しくはエトキシカルボニル置換基を有して
いてよい。アリールの具体的な意味はフェニルである。
ヘテロアリールの具体的な意味はフリル、ピリジルまた
はピリミジニルである。ハロの具体的な意味はクロロま
たはブロモである。（１〜３Ｃ）アルキルの具体的な意
味はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであ
り；（１〜４Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ
−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルについてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルであ
り；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘ
キシルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキルについては
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１
−プロピルブチルまたはオクチルである。（３〜６Ｃ）
シクロアルキルの具体的な意味はシクロプロピル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルであり；（３〜７Ｃ）
シクロアルキルについてはシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；そ
して（３〜８Ｃ）シクロアルキルについてはシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルまたはシクロオクチルである。（３〜６Ｃ）アルケニ
ルの具体的な意味はアリル、２−ブテニルまたは３−メ
チル−２−ブテニルである。（１〜４Ｃ）アルカノイル
の具体的な意味はホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリルまたはイソブチリルであり；そして（１〜５
Ｃ）アルカノイルについてはホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリルまたはピバロイルである。

【０００８】Ａｒの更に具体的な意味は、非置換であっ
てよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基若し
くはメチルスルフィニル置換基を有していてよいフェニ
ルである。Ｈｅｔの更に具体的な意味はピリジルまたは
ピリミジニルであり、その環は非置換であってよいしま
たはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換基またはメチルス
ルフィニル置換基を有していてよい。ヘテロアリールの
更に具体的な意味はピリジルである。ハロの更に具体的
な意味はクロロである。（１〜３Ｃ）アルキルの更に具
体的な意味はメチルであり；（１〜４Ｃ）アルキルにつ
いてはメチルまたはエチルであり；（１〜５Ｃ）アルキ
ルについてはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルについてはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
またはｔ−ブチルであり；そして（１〜８Ｃ）アルキル
についてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
１−エチルプロピルまたは１−プロピルブチルである。
（３〜６Ｃ）シクロアルキルの更に具体的な意味はシク
ロプロピルまたはシクロペンチルであり；（３〜７Ｃ）
シクロアルキルについてはシクロプロピルまたはシクロ
ペンチルであり；そして（３〜８Ｃ）シクロアルキルに
ついてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチルである。（３〜６Ｃ）アルケ
ニルの更に具体的な意味はアリルである。（１〜４Ｃ）
アルカノイルの更に具体的な意味はホルミルまたはアセ
チルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルについて
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたは
イソブチリルである。

【０００９】Ｑ¹の具体的な意味は４−アセトアミド−
４−フェニルピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニ
ルフェニル）ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジ
ノ）ピペリジノまたは４−（２−オキソペルヒドロピリ
ミジン−１−イル）ピペリジノであり；Ｑ²については
水素、ベンジル、ホルミル、フェネチル、Ｎ−メチルア
ミノカルボニル、アセチルまたはメチルであり；Ｑ³に
ついてはベンジル、フェネチル、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェネチル、３−メトキシベンジルまたは２−
メトキシベンジルであり；そしてＱ⁴については３，４
−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレンジオキシフ
ェニルである。

【００１０】Ｑ¹の更に具体的な意味は４−アセトアミ
ド−４−フェニルピペリジノであり；そしてＱ³につい
ては２−メトキシベンジルである。

【００１１】式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ¹
が式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉ
ｈ、ＩｊまたはＩｋを有する基である化合物である。

【００１２】式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ¹
が式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋを有する
基から選択される化合物である。

【００１３】式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ²
およびＱ³が前記に定義の意味のいずれかを有する式Ｉ
ＩＩの化合物である。

【００１４】式Ｉを有する化合物の具体的な群は、Ｑ²
が水素またはメチルである化合物である。

【００１５】式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる
塩としては、生理学的に許容しうる陰イオンを与える強
無機酸または有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などによ
って製造されるものがある。

【００１６】式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の複
素環式化合物の製造について当該化学技術分野において
知られている方法を含む方法によって製造することがで
きる。前記に定義の式Ｉを有する化合物の製造のための
このような方法および中間体を本発明のもう一つの特徴
として提供し、そして特に断らない限り一般的な基の意
味が前記に定義の通りである以下の手順によって例証す
る。

【００１７】（ａ）Ｑ²が水素、（１〜３Ｃ）アルキル
またはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有す
る化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを適当なアル
デヒドで還元的にアルキル化する。還元的アルキル化
は、好ましくは、実施例１および１４に記載のように、
慣用的な還元的アルキル化条件下において、例えば、現
場での酸に触媒された塩の生成に続いて、アルコール性
溶媒中でのシアノボロヒドリドナトリウムによる還元に
よって行なわれる。

【００１８】（ｂ）Ｑ²が水素、（１〜３Ｃ）アルキル
またはフェニル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有す
る化合物に対して、式ＩＶを有するアミンを式Ｖ（式
中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でアルキ
ル化する。脱離基Ｙの典型的な意味としては、例えば、
ヨージド、ブロミド、メタンスルホネート、ｐ−トルエ
ンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等が
ある。反応は、標準的な条件下において、例えば、ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トル
エンまたはジエチルエーテルなどの適当な不活性溶媒中
において−５０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０
℃の範囲の温度で行なうことができる。

【００１９】（ｃ）Ｑ²が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²である式Ｉを
有する化合物に対して、式ＶＩを有するアミンを、式Ｖ
ＩＩを有する対応する活性酸誘導体、例えば、Ｘがクロ
ロである酸塩化物またはＸがＲ²Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である
酸無水物などでアシル化することによる。アシル化は、
便宜上、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテルなど
の不活性溶媒中において−５０〜１００℃の範囲、好ま
しくは−２０〜５０℃の範囲の温度で行なうことがで
き；そして便宜上、適当な塩基存在下で行なうことがで
きる。式ＶＩを有するアミンのアシル化に適当な条件は
実施例１０に記載されている。

【００２０】（ｄ）Ｑ²がホルミルである式Ｉを有する
化合物に対して、標準的な条件を用いて、Ｑ²が水素で
ある式Ｉを有する対応する化合物をホルミル化すること
による。ホルミル化は、便宜上、例えば、１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールなどの適当なカップリング試薬
の存在下の、例えば、テトラヒドロフラン、トルエンま
たはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中において−５
０〜１００℃の範囲、好ましくは０〜５０℃の範囲の温
度で行なうことができる。式ＩＶを有するアミンのホル
ミ化に適当な条件は実施例２に記載されている。

【００２１】（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示された
Ｑ¹のピペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である場合の
Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキ
シドに対して；式Ｉを有する対応する化合物のピペリジ
ノ窒素を、慣用法を用いて、例えば、メタノール中の過
酸化水素、過酢酸、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン）中の３−クロロペルオキシ安息香酸またはアセトン
中のジオキシランなどを用いて酸化すること。

【００２２】（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示された
Ｑ¹のピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合のＱ
¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモ
ニウム塩に対して、式Ｉを有する対応する化合物におけ
るピペリジノ窒素を、式Ｒ¹Ｙ（式中、Ｙは脱離基であ
る）を有するアルキル化剤でアルキル化すること。

【００２３】（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合
物に対して、スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合
物の硫黄を、慣用法を用いて酸化すること。

【００２４】（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物
に対して、式Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基
またはスルフィニル基を、慣用法を用いて酸化するこ
と。

【００２５】（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの
化合物に対して、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対
応する化合物のエーテルを、慣用法を用いて開裂するこ
と。

【００２６】上記工程の全部または一部分の際に、場合
により保護基を用いるのが望ましいことがあり、最終化
合物が生成されたら、引続き保護基を除去してよい。

【００２７】次に、上記手順のいずれかに対して、式Ｉ
を有する化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる
場合、それは、式Ｉを有する化合物と、生理学的に許容
しうる対イオンを与える酸とを反応させることによって
または任意の他の慣用法によって得ることができる。

【００２８】更に、本発明の化合物中の種々の任意の置
換基のいくつかは、標準的な芳香族置換反応によって導
入されうるしまたは上記工程の前か若しくは直後の慣用
的な官能基修飾によって生じさせることができ、そして
それ自体、本発明の工程態様に包含されることは理解さ
れる。このような手順のための試薬および反応条件は当
該化学技術分野において周知である。

【００２９】商業的に入手可能でない場合、上記手順に
必要な出発物質は、有機化学の標準的な技術、既知の構
造的に類似の化合物の合成に類似している技術および上
記の手順または実施例に記載された手順に類似している
技術から選択される手順によって製造することができ
る。出発物質およびそれらの製造法もまた本発明の態様
である。

【００３０】式Ｉを有する化合物の製造に好都合な中間
体は、スキームＩで示されたように製造することができ
るＱ²が水素である式ＩＶを有するアミンである。式Ｖ
ＩＩＩを有するニトリルの、臭化２−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシエチルによるアルキル化後のニトリ
ルの還元は、式Ｘを有するアミンを生じる。アセタール
の加水分解後のアミンの保護、例えば、フタルイミド誘
導体の生成は、式ＸＩを有するアルコールを生じる。ア
ルコールの酸化は、式ＸＩＩを有するアルデヒドを生じ
る。式ＸＩＩを有するアルデヒドと式Ｑ¹Ｈを有するア
ミンとの還元的結合は、式ＸＩＩＩを有する中間体を生
じ、これもまた本発明の化合物である。アミンの脱保護
は、Ｑ²が水素である式ＩＶを有する化合物を生じる。

【００３１】式Ｑ¹−Ｈを有するピペリジンは、容易に
入手可能な出発物質から、既知の合成法を用いて製造す
ることができる。例えば、式Ｑ¹−Ｈを有するピペリジ
ンは、欧州特許出願公開第（ＥＰＡ）４２８４３４号明
細書、ＥＰＡ４７４５６１号明細書、ＥＰＡ５１２
９０１号明細書、ＥＰＡ５１２９０２号明細書、ＥＰ
Ａ５１５２４０号明細書およびＥＰＡ５５９５３８
号明細書に、更にはＷＯ９４／１０１４６号明細書、
ＥＰＡ０６２５５０９号明細書およびＥＰＡ０６３０
８８７号明細書に開示されている。当業者に明らかであ
るように、出発物質の製造には様々な経路が利用可能で
あるが、本発明の出発物質および生成物をもたらす経路
は、合成法および存在する基に関して適当に考慮するな
らば変更することができる。

【００３２】本発明の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩（以下、集合的に「化合物」と称する）の有用性
は、上記のＥＰＡ公開に開示されたものおよび以下に記
載されたものを含む標準試験および臨床実験によって実
証することができる。

【００３３】ＳＰ受容体結合検定（試験Ａ）ＮＫ１受容体でのＳＰの結合に拮抗する本発明の化合物
の能力は、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現
されるヒトＮＫ１受容体を用いる検定を用いて実証する
ことができる。ヒトＮＫ１受容体は、Ｂ．ホプキンス
（Ｈｏｐｋｉｎｓ）ら、「ヒト肺ＮＫ１受容体ｃＤＮＡ
の単離および特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄ
Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈ
ｕｍａｎｌｕｎｇＮＫ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｃＤＮ
Ａ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍ．，１９９１，１８０，１１１０〜１１１７に記
載のように単離され且つ特性決定されたし；そしてＮＫ
１受容体は、以下の試験Ｂに記載されたのと同様の手順
を用いてマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現さ
れた。

【００３４】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合検
定（試験Ｂ）ＮＫ２受容体でのＮＫＡの結合に拮抗する本発明の化合
物の能力は、アハロニー（Ａｈａｒｏｎｙ），Ｄ．ら、
「ハンプスター・ニューロキンＡ受容体ｃＤＮＡの単離
および薬理学的特性決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄ
ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＣｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＨａｍｐｓｔｅｒＮｅ
ｕｒｏｋｉｎｉｎＡＲｅｃｅｐｔｏｒｃＤＮ
Ａ）」ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１９９４，４５，９〜１９に記載されたように、マ
ウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞において発現されるヒトＮ
Ｋ２受容体を用いる検定を用いて実証することができ
る。この検定の最初の使用において、標準的な化合物Ｌ
−６５９，８７７について測定されたＩＣ₅₀は、ＭＥＬ
Ｍに対する³Ｈ−ＮＫＡの結合に対して３０ｎＭである
ことが分かった。

【００３５】ＮＫ１およびＮＫ２受容体に結合するため
の化合物の選択性は、標準的な検定、例えば、ＮＫ３受
容体に選択的な組織標本中のＮＫＢのトリチウム化誘導
体を用いる検定を用いて、他の受容体でのその結合を確
認することによって示されるかもしれない。

【００３６】概して、試験された本発明の化合物は、試
験Ａおよび試験Ｂにおいて統計学的に有意の結合活性が
実証され、典型的に、１μＭまたはそれよりはるかに小
さいＫ_iが測定された。例えば、実施例３の化合物は、
試験Ａにおいて０．４３μＭのＫ_iおよび試験Ｂにおい
て０．０１３μＭのＫ_iが実証された。

【００３７】ウサギ肺動脈：ＮＫ１インビトロ機能検定
（試験Ｃ）肺組織においてアゴニストＡｃ−［Ａｒｇ⁶、Ｓａｒ⁹、
Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称
する）の作用に拮抗する本発明の化合物の能力は、エモ
ンズ・アルト（Ｅｍｏｎｄｓ−Ａｌｔ），Ｘ．ら「新規
の強力な非ペプチドタチキニンＮＫ₁受容体アンタゴニ
ストＳｒ１４０３３３のインビトロおよびインビボの
生物学的活性（Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉ
ｖｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ
ｏｆＳｒ１４０３３３，ａｎｏｖｅｌｐｏｔｅｎ
ｔｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅｔａｃｈｙｋｉｎｉｎＮ
Ｋ₁ ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，１９９３，２５０，
４０３〜４３に記載されたのと同様の条件下で実施され
る；および以下のように実施される機能検定を用いて実
証することができる。

【００３８】雄のニュージーランド白ウサギを致死注射
（ネンブタール、６０ｍｇ／ｋｇをカニューレ挿入され
た耳静脈中に）によって屠殺する。血液凝固を減少させ
るために、ネンブタールの前にヘパリン１０００Ｕ／ｍ
ｌ溶液０．００２５ｍｌ／ｋｇを耳静脈中に注射する。
肺動脈の左右の枝を肺組織の残部から単離し且つ半分に
切断して、各被験動物から４個の環状断片を得た。完全
なままの内皮を有するそれら断片をステンレス鋼製スタ
ーラップの間に吊し、そして以下の組成（ｍＭ）、すな
わち、ＮａＣｌ，１１９．０；ＫＣｌ４．６；ＣａＣ
ｌ₂，１．８；ＭｇＣｌ₂，０．５；ＮａＨ₂ＰＯ₄，１．
０；ＮａＨＣＯ₃，２５．０；グルコース１１．０；イ
ンドメタシン０．００５（シクロオキシゲナーゼを阻
害するために）；およびｄｌ−プロプラノロール，０．
００１（β−アドレナリン性受容体を阻害するために）
を有し；９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を連続的に通気された生
理学的塩溶液が入っている水ジャケット付き（３７．０
℃）組織浴中に入れた。各組織に与えられた初期緊張は
２グラムであり、これを０．５時間の平衡時間中維持す
る。緊張の変化をグラス（Ｇｒａｓｓ）ＦＴ−０３力変
換器を介するグラスポリグラフで測定する。

【００３９】チオルファン１Ｘ１０^-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．
４．２４．１１を阻害するために）および選択的ＮＫ２
アンタゴニスト（ＮＫ₂受容体を阻害するために）、例
えば、ＷＯ９４／１４８，１８４号明細書、ＥＰＡ
０６２５５０９号明細書、ＥＰＡ０６３０８８７号明
細書に記載されたアンタゴニストまたはアンタゴニスト
ＳＲ４８９６８（３Ｘ１０^-8Ｍ）を、ＮＫ₁受容体アゴ
ニストＡｃ−［Ａｒｇ⁶、Ｓａｒ⁹、Ｍｅｔ（Ｏ₂）¹¹］
ＳＰ（６〜１１）（ＡＳＭＳＰと称する）の９０分前
に、試験化合物またはそのビヒクルと一緒に組織浴に加
える。組織を緊張させるために、フェニレフリン３Ｘ１
０^-6Ｍを加える。フェニレフリンを導入して１時間後、
ＡＳＭＳＰの累積濃度反応作用が得られ、そしてパパベ
リン１Ｘ１０^-3Ｍをそれぞれの実験の最後に加えて、弛
緩の最大の大きさ（１００％と定義される）を決定す
る。

【００４０】化合物の力価は、試験された各濃度の見掛
けの解離定数（Ｋ_B）を標準式Ｋ_B＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数
モルＥＣ₅₀）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ
₅₀）］である）を用いて計算することによって決定され
る。Ｋ_B値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫ_B（す
なわち、ｐＫ_B）として表わされる。アゴニストの力価
は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大弛緩の５０
％で決定される。ＥＣ₅₀値は負の対数に変換され且つ対
数モルＥＣ₅₀として表わされる。ＡＳＭＳＰに対する最
大弛緩反応は、アゴニストに対する最大反応をパパベリ
ンによって引き起こされた弛緩の百分率として表わすこ
とによって決定される。

【００４１】モルモット気管検定：ＮＫ２インビトロ機
能検定（試験Ｄ）肺組織におけるアゴニスト［β−Ａｌａ８］−ニューロ
キニンＡ（４−１０）（ＢＡＮＫと称する）の作用に拮
抗する本発明の化合物の能力は、エリス（Ｅｌｌｉ
ｓ），Ｊ．Ｌ．ら、「ヒト、モルモットおよびハムスタ
ーから単離された気道におけるタチキニンに対する受容
体依存性収縮反応の薬理試験（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓｍｅｄｉａｔｉｎｇｃｏｎｔｒａｃｔｉｌ
ｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ
ｓｉｎａｉｒｗａｙｓｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏ
ｍｈｕｍａｎ，ｇｕｉｎｅａｐｉｇａｎｄｈａ
ｍｓｔｅｒ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，１９９３，２６７，９５〜１０１に記載され
たのと同様の条件下で行なわれる；および以下のように
行なわれるモルモット気管における機能検定を用いて実
証することができる。

【００４２】モルモットを、後頭部に対する鋭い一撃に
よって屠殺した後、除血した。気管を取出し、余分の組
織を切取り（上皮の除去を含む）、そしてらせん形に切
断する。それぞれ縦に切断された気管断片をストリップ
として、以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ，１
１９；ＫＣｌ４．６；ＣａＣｌ₂，１．８；ＭｇＣ
ｌ₂，０．５；ＮａＨ₂ＰＯ₄，１；ＮａＨＣＯ₃，２５；
グルコース１１；およびインドメタシン，０．００５
（シクロオキシゲナーゼを阻害するために）を有し；９
５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を連続的に通気された生理学的塩溶
液が入っている水ジャケット付き（３７．５℃）組織浴
中に吊す。各組織に与えられた初期緊張は５グラムであ
り、これを、他の薬剤を加える前の０．５時間の平衡時
間中維持する。収縮反応をグラスＦＴ−０３力変換器を
介するグラスポリグラフで測定する。

【００４３】組織を単一濃度のカプサイシン（１Ｘ１０
^-6Ｍ）で１回刺激し、そして十分に洗浄した後、選択的
ＮＫ１アンタゴニスト、例えば、（＋）−ＣＰ９６３４
５（１Ｘ１０^-7Ｍ）（ＮＫ１受容体を阻止するために）
およびチオルファン、１Ｘ１０^-6Ｍ（Ｅ．Ｃ．３．４．
２４．１１を阻止するために）を加える。ＮＫ₂アゴニ
スト［β−Ａｌａ８］−ニューロキニンＡ（４−１０）
（ＢＡＮＫと称する）の累積付加は、チオルファンの添
加の３５分後に開始する。試験化合物はＢＡＮＫの１２
０分前に加える。

【００４４】化合物の力価は、試験された各濃度の見掛
けの解離定数（Ｋ_B）を標準式Ｋ_B＝［アンタゴニスト」／（用量比−１）（式中、用量比＝真数［（アゴニスト−化合物不含対数
モルＥＣ₅₀）−（アゴニスト−化合物含有対数モルＥＣ
₅₀）］である）を用いて計算することによって評価され
る。Ｋ_B値は、負の対数に変換され且つ対数モルＫ_B（す
なわち、ｐＫ_B）として表わされる。ＢＡＮＫの力価
は、それぞれの曲線におけるそれ自体の最大反応レベル
の５０％で決定される。ＥＣ₅₀値は負の対数に変換され
且つ対数モルＥＣ₅₀として表わされる。ＢＡＮＫに対す
る最大収縮反応は、ＢＡＮＫに対する最大反応をカパサ
イシンによって引き起こされた初期収縮の百分率として
表わすことによって決定される。

【００４５】概して、試験された本発明の化合物は、試
験ＣおよびＤにおいて機能活性が実証され、典型的に、
それぞれの試験において５またはそれ以上のｐＫＢが測
定された。例えば、実施例１０の化合物は試験Ｃにおい
て６．０２のｐＫＢおよび試験Ｄにおいて５．５０のｐ
ＫＢが実証された。

【００４６】モルモットの困難な腹式呼吸（呼吸困難）
検定：ＮＫ₁およびＮＫ₂インビボ機能検定（試験Ｅ）ＮＫ₁またはＮＫ₂受容体のアンタゴニストとしての化合
物の活性もまた、例えば、スナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）
ら、「ペプチドロイコトリエンアンタゴニストの評価の
ための意識のあるモルモットエーロゾルモデル（Ｃｏｎ
ｓｃｉｏｕｓｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇａｅｒｏｓｏｌ
ｍｏｄｅｌｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐ
ｅｐｔｉｄｅｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｓ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔ
ｈ．，１９８８，１９，２１９においてロイコトリエン
アンタゴニストの評価について記載された日常のモルモ
ットエーロゾル試験を適用することによって、実験動物
のインビボで実証することができ、これは以下のように
行なわれる。

【００４７】気管支収縮性アゴニストに対するモルモッ
トの頭部のみのエーロゾル暴露を確保するためのスナイ
ダーらによって前に記載された透明プラスチック室を用
いて、それぞれの実験計画の際に６匹の意識のあるモル
モットに対して同時にアゴニストをエーロゾルによって
投与する。３Ｘ１０^-5ＭのタチキニンＮＫ₁選択的アゴ
ニストＡＳＭＳＰかまたはタチキニンＮＫ₂選択的アゴ
ニストＢＡＮＫのどちらかを、室に入る空気流中にデビ
ルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ）２５型超音波噴霧器から
２Ｌ／分の速度でエーロゾル投与する。

【００４８】モルモット（２７５〜４００ｇ）を実験前
の約１６時間絶食させる。ＡＳＭＳＰ若しくはＢＡＮＫ
またはそれらのビヒクル（生理食塩水中１０％ＰＥＧ４
００）の作用の阻止について評価される化合物を、エー
ロゾルアゴニスト刺激前の種々の時間に、経口、静脈内
またはエーロゾル投与経路によって与える。被験動物は
全て、アトロピン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、４５分間
前処理）インドメタシン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、３
０分間前処理）、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内、３０分間前処理）およびチオルファン（１ｍｇ／
ｍｌエーロゾル５分間、１５分間前処理）によって予め
処理される。

【００４９】アゴニストによるエーロゾル刺激は、最初
に呼吸率を増加させた後、わずかに腹筋が関与する初期
徴候に伴って減少させる。呼吸率は更に減少し、そして
暴露を続けるにつれて腹筋がより大きく関与して呼吸は
一層困難になる。明らかに認識しうる終点は、顕著な腹
筋の関与を示す、モルモットの呼吸パターンが一貫して
遅く、深く、そして緩慢である点である。エーロゾル刺
激の開始からこの終点までの秒時間は、各被験動物につ
いてストップウォッチを用いることによって決定され
る。概して、被験動物は、終点到達後に衰弱し、そして
アゴニスト誘導呼吸困難から回復しなかった。アンタゴ
ニストは、終点に到達する時間を増加させる。被験動物
は、アゴニストのエーロゾル投与を最大７８０秒間受け
る。

【００５０】薬剤処置群および対応するビヒクル処置対
照群の間の差は、釣合わない知見についてスチューデン
トｔ検定を用いて比較する。結果を保護％値として報告
し、ここにおいて保護％＝［（薬剤時間−平均対照時間）／（最大エーロ
ゾル時間−平均対照時間）］Ｘ１００である。

【００５１】臨床実験本発明の化合物の効力を実証するための臨床実験は、標
準法を用いて行なうことができる。例えば、喘息の症状
または喘息様症状を予防するまたは治療する化合物の能
力は、吸入冷気またはアレルゲンの刺激並びにＦＥＶ₁
（１秒間の強制呼気量）およびＦＶＣ（強制肺活量）な
どの標準的な肺測定による評価を用いて実証することが
でき、統計分析の標準法によって分析することができ
る。

【００５２】前記試験における化合物の活性の関連性
は、喘息に制限されないがむしろ、それら試験がＳＰお
よびＮＫＡ両方の一般的な拮抗作用の根拠を与えるとい
うことは理解される。

【００５３】ＳＰおよびＮＫＡは、慢性関節リウマチ、
アルツハイマー病、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症痛、
胃腸運動亢進症、不安、嘔吐、ハンティングトン病、精
神病、高血圧症、片頭痛、膀胱運動亢進症およびじんま
疹を含む多数の疾患の病理学に関係している。したがっ
て、本発明の一つの特徴は、ＳＰまたはＮＫＡが関与し
ている且つその作用の拮抗作用が望まれる疾患の治療を
必要としているヒトまたは他の哺乳動物の疾患の治療に
おける式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しう
る塩の使用である。

【００５４】喘息は、気道の慢性炎症および過反応性双
方を特徴とする。ＮＫ１受容体は、気道における炎症お
よび粘液分泌過多を媒介することが知られているし；Ｎ
Ｋ２受容体は気管支平滑筋の緊張の制御に関与してい
る。したがって、ＳＰおよびＮＫＡの作用にそれぞれＮ
Ｋ１およびＮＫ２受容体で拮抗することができる薬剤
は、喘息の症状である慢性炎症および気道過反応性両方
を緩和することができる。ＮＫ１およびＮＫ２に対する
混合親和性を有するアンタゴニストは、受容体選択的ア
ンタゴニストより治療的に優れていることがあると示唆
された。Ｃ．Ｍ．マギー（Ｍａｇｇｉ）、「タチキニン
受容体および気道病態生理学（Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ
ＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＡｉｒｗａｙＰａｔｈ
ｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）」ＥＵＲ．Ｒｅｓｐｉｒ．
Ｊ．，１９９３年，６，７３５〜７４２頁の７３９頁。
更に、気管支収縮に対する相乗作用は、ＮＫ１アンタゴ
ニストおよびＮＫ２アンタゴニストの同時適用の結果と
して生じうるということが示唆された。Ｄ．Ｍ．ファウ
ロン（Ｆｏｕｌｏｎ）ら、「モルモットにおけるＮＫ１
およびＮＫ２受容体依存性タチキニンおよびレジニフェ
ラトキシン誘導気管支痙攣（ＮＫ１ａｎｄＮＫ２
ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＭｅｄｉａｔｅｄＴａｃｈｙｋ
ｉｎｉｎａｎｄＲｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ−
ｉｎｄｕｃｅｄＢｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｉｎＧｕ
ｉｎｅａＰｉｇｓ）」ＡｍｅｒｉｃａｎＲｅｖｉ
ｅｗｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓ
ｅ，１９９３，１４８，９１５〜９２１。したがって、
本発明のもう一つの特徴は、喘息の治療を必要としてい
るヒトまたは他の哺乳動物の喘息の治療における式Ｉを
有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用で
ある。

【００５５】ＳＰおよびＮＫＡの作用に起因する効果の
範囲ゆえに、それらの作用を阻止することができる化合
物は、タチキニン系列の他の神経伝達物質の生物学的作
用を更に評価するための手段としても有用でありうる。
結果として、本発明のもう一つの特徴は、ＳＰ若しくは
ＮＫＡが関与している疾患を治療するためのまたはそれ
らの診断用検定のための新規の治療薬を開発するのに用
いるための新規の疾患モデルまたは検定の開発および規
格化のための薬理学的標準としての式Ｉを有する化合物
またはその塩の使用によって提供される。

【００５６】疾患の治療に用いられた場合、本発明の化
合物は、概して、本明細書中前記に定義の式Ｉを有する
化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に
許容しうる希釈剤または担体を含む適当な薬剤組成物と
して投与され、該組成物は選択された特定の投与経路に
適応される。このような組成物は、本発明のもう一つの
特徴として提供される。それは、慣用的な方法並びに賦
形剤および結合剤を用いて得ることができるし、しかも
種々の剤形の一つでありうる。このような剤形として
は、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、液剤また
は懸濁剤；直腸投与用の坐剤；静脈内または筋肉内注入
または注射による投与用の滅菌液剤または懸濁剤；吸入
による投与用のエーロゾルまたはネブライザ液剤若しく
は懸濁剤；または吹入による投与用の、ラクトースなど
の薬学的に許容しうる固体希釈剤を一緒に含む散剤があ
る。

【００５７】経口投与には、便宜上、式Ｉを有する化合
物を最大２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）
含む錠剤またはカプセル剤を用いることができる。吸入
による投与には、式Ｉを有する化合物をヒトに対して１
回量または２〜４回に分割された日用量において、例え
ば、５〜１００ｍｇの日用量範囲で投与する。同様に、
静脈内または筋肉内注射または注入には、便宜上、式Ｉ
を有する化合物を最大１０％ｗ／ｗまで（典型的には
０．０５〜５％ｗ／ｗ）含む滅菌液剤または懸濁剤を用
いることができる。

【００５８】投与される式Ｉを有する化合物の用量は、
当該技術分野において周知の原則にしたがって、投与経
路および症状の苛酷さ並びに治療下の患者の体格および
年齢を考慮して当然変更される。しかしながら、概し
て、式Ｉを有する化合物は温血動物（例えば、ヒト）に
対して、例えば、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（通常、
０．１〜５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量が与えられるよう
に投与される。概して、均等な量の式Ｉを有する化合物
の薬学的に許容しうる塩を用いることができることは理
解される。

【００５９】ここで、本発明を以下の非制限実施例によ
って例証するが、ここにおいて特に断らない限り、（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられ；作業は室温また
は周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行
なったし；（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
て；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて最
大６０℃までの浴温度によって減圧下（６００〜４００
０パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で行なったし；（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとはシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行なった
し；（ｉｖ）概して、反応経過はＴＬＣで追跡しており、反
応時間は例示のためにのみ与えられ；（ｖ）融点は不正確であり且つ（ｄｅｃ）は分解を示
し；与えられた融点は、記載のように製造された物質に
ついて得られたものであり；多形現象はいくつかの標品
において異なる融点を有する物質を単離させることがあ
り；（ｖｉ）最終生成物は納得のいくプロトン核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトルを有していたし；（ｖｉｉ）収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも
高度なプロセス開発によって得られるものではなく；よ
り多くの物質が必要である場合は製造を反復したし；（ｖｉｉｉ）与えられた場合のＮＭＲデータは、ペルジ
ューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ₆）を
溶媒として用いて３００ＭＨｚで決定された、内部標準
としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対するｐｐ
ｍで与えられた主な特徴的プロトンのδ値の形であり；
シグナル形状の慣用的な略号を用い；ＡＢスペクトルに
ついて直接的に観察されたシフトを報告し；結合定数
（Ｊ）はＨｚで与えられ；Ａｒは、このように割当てら
れた場合の芳香族プロトンを示し；（ｉｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単
位および記号を用い；（ｘ）減圧は絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えら
れ；高圧はゲージ圧としてバールで与えられ；（ｘｉ）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）関係で与えら
れ；そして（ｘｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プロー
ブを用いる化学イオン化法（ＣＩ）モードにおいて７０
電子ボルトの電子エネルギーを用いて実験されたし；そ
こにおいて示されたイオン化は電子衝撃法（ＥＩ）また
は高速原子衝撃法（ＦＡＢ）によって行なわれたし；ｍ
／ｚの値が与えられ；概して、親質量を示すイオンのみ
を報告している。

【００６０】

【実施例】実施例１．４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチ
ルアミン。

【００６１】４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル
アミン（０．３０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に
対して、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズア
ルデヒド（０．０８８ｍＬ）を加え、混合物を０℃まで
冷却した。この撹拌混合物に対して、酢酸（０．０４６
ｍＬ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．５０
ｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を順次に加えた。混
合物を徐々に室温まで一晩中加温し、そしてジクロロメ
タン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、５ｍ
Ｌ）で希釈した。層を分離し、そして水性層をジクロロ
メタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。酸性水性層を水酸
化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で塩基性にした
後、５：１のジクロロメタン：メタノール（３Ｘ１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライ
ン）、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて油を得、そ
れを溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４０：
１）を用いるクロマトグラフィーによって精製した。適
当な画分の蒸発により、標題化合物の部分水和物を白色
固体（０．１５４ｇ）として得た。ｍｐ６６〜６８
℃；ＮＭＲ：７．８２（ｓ，３），７．７５（ｓ，
１），７．５０（ｍ，２），７．３５〜５．１５（ｍ，
６），２．７５（ｍ，１），２．６５〜２．５５（ｍ，
２），２．３２〜１．９５（ｍ，６），１．８５（ｓ，
３），１．９５〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
６６０（Ｍ＋１，１００％）；Ｒ_f＝０．５１（１０：
１，ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｆ₆
Ｎ₃Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．７
９；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．３２；実測値：Ｃ，５７．
６８；Ｈ，５．０７；Ｎ，６．３０。

【００６２】中間体４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチルアミンは以下のように製造した。

【００６３】ａ．臭化２−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシエチレン。

【００６４】ジヒドロピラン（１０００ｍＬ）および強
酸樹脂（１０．０ｇ）のヘキサン（２０００ｍＬ）中の
機械的撹拌溶液に対して、３５〜４０℃の内部温度を維
持するための冷水浴中において２−ブロモブタノール
（９８５ｇ）を１．５時間にわたって滴加した。室温で
一晩中撹拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサ
ンを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ヘキ
サンを蒸発させて琥珀色液体を得、これを２インチ（５
ｃｍ）直径ビグローカラムを介して蒸留し、７５〜９５
℃（３，３００〜４，７００Ｐａ）で沸騰する物質を集
めた。この物質を再蒸留して、エーテルを油（１１９
５．５ｇ）として生じた。ｂｐ８０〜９０℃（２６６
６Ｐａ）；ＮＭＲ：４．６８（ｍ，１），４．０１
（ｍ，１），３．８９（ｍ，１），３．７７（ｍ，
１），３．５２（ｍ，３），１．７５〜１．５０（ｍ，
６）。

【００６５】ｂ． α−［２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル］−３，４−ジクロロフェニル
アセトニトリル。

【００６６】水素化ナトリウム（５５％油懸濁液２１
８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４Ｌ）中溶液に対し
て、氷／水浴中の１０℃において、テトラヒドロフラン
（２Ｌ）中３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
（８９３．０ｇ）を４５分間にわたって加え、得られた
溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷
却し、そして臭化２−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシエチル（１０７６．０ｇ）をそのままの油の状態で
２５分間にわたって滴加した。混合物を室温で一晩中撹
拌し、そして２リットルずつ４つに分けた。それぞれの
部分を飽和塩化アンモニウム（３Ｌ）で希釈し且つエー
テル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄
し（塩化アンモニウム水溶液）、乾燥させ、そして蒸発
させた。得られた物質を、溶離剤としてヘキサン：ジク
ロロメタン（勾配１００：０、０：１００）を用いるク
ロマトグラフィーによって精製して、ニトリルを油（９
３２ｇ）として生じた。ＮＭＲ：７．４７（ｍ，４），
７．２０（ｍ，２），４．５７（ｍ，２），４．０８
（ｍ，２），３．８５（ｍ，４），３．５４（ｍ，
３），３．３７（ｍ，１），２．１５（ｍ，４），１．
７７（ｍ，４），１．５６（ｍ，８）。

【００６７】ｃ．２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル
アミン。

【００６８】上記ニトリル（１２８．３ｇ）の９５％エ
タノール（１．１Ｌ）および濃水酸化アンモニウム（５
５０ｍＬ）中溶液に対してラニーニッケル（２５．０
ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（３．６５バー
ル）において室温で１．５日間水素化した。混合物を珪
藻土を介して濾過して触媒を除去し、得られた濾液を蒸
発させた。得られた物質を、溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール（勾配１００：０、９５：５）を用いる
クロマトグラフィーによって精製して、アミン（９１
ｇ）を油として生じた。ＮＭＲ：７．４０（ｓ，１），
７．３８（ｓ，１），７．３２（ｄ，１，Ｊ＝２．
１），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０７（ｄ
ｄ，１，Ｊ＝２．１，４．９），７．０４（ｄｄ，１，
Ｊ＝２．１，４．９），４．５０（ｍ，１），４．４３
（ｍ，１），３．７０（ｍ，４），３．４５（ｍ，
２），３．２７（ｍ，１），３．１７（ｍ，１），２．
９７〜２．７５（ｍ，６），２．００（ｍ，２），１．
８２〜１．６６（ｍ，６），１．５３（ｍ，８），１．
１８（幅広ｓ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋
１）。

【００６９】ｄ．２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−ヒドロキシブチルアミン。

【００７０】２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン
（５５０ｇ）のメタノール（３３００ｍＬ）中の機械的
撹拌溶液に対して、６．０Ｎ塩酸（３５２ｍＬ）を１滴
ずつ加え、僅かに発熱を生じた。３時間撹拌した後、反
応混合物を蒸発させ、そして残留物を水で３Ｌ容量まで
希釈した。この溶液をエーテル（２Ｘ５００ｍＬ）で抽
出し、水酸化ナトリウムペレット（１００ｇ）で塩基性
にし、そして酢酸エチル（４Ｘ５００ｍＬ）で抽出し
た。合わせた酢酸エチル抽出物を洗浄し（飽和塩化ナト
リウム８００ｍＬ）、乾燥させ、そして蒸発させてアル
コールを琥珀色油（３６７ｇ）として得、それを高圧下
で凝固させた。ＮＭＲ：７．３９（ｄ，１，Ｊ＝８．
２），７．２８（ｄ，１，Ｊ＝２．０），７．０４（ｄ
ｄ，１，Ｊ＝８．２，２．０），３．６５（ｍ，１），
３．５０（ｍ，１），２．９０（ｍ，２），２．７１
（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），１．８６（ｍ，
２）。

【００７１】ｅ．Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−ヒドロキシブチル］フタルイミド。

【００７２】２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
ヒドロキシブチルアミン（１３．４ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２５０ｍＬ）中溶液を入れた５００ｍＬ丸底フ
ラスコに対して、カルボエトキシフタルイミド（１２．
６ｇ）に続いてトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加え
た。反応混合物を還流させ且つ一晩中（約１８時間）還
流した。反応混合物を減圧下においてその初めの量の約
１／３まで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして０．１
Ｎ塩酸（７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を洗浄し
（飽和重炭酸ナトリウム）、乾燥させ、そして蒸発させ
て物質を得、それを、溶離剤としてジクロロメタン：メ
タノール（４：１）を用いるクロマトグラフィーによっ
て精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−ヒドロキシブチル］フタルイミドを粘着性淡黄色
固体（１０．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
７．８５（ｍ，４），７．５０（ｍ，２），７．２０
（ｄｄ，１，Ｊ＝１．９，８．３），６．４０（幅広
ｓ，ｅｘ，１），３．８０（ｍ，２），３．３（ｍ，
２），３．１５（ｍ，１），１．８（ｍ，２）；ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１，９９％）。

【００７３】ｆ．Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−オキソブチル］フタルイミド。

【００７４】５００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン
（７０ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．９ｍＬ）を入れ
且つ−７８℃まで冷却した。この溶液に対して、ジクロ
ロメタン（３０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４．
７ｍＬ）を加え、そして反応混合物をこの温度で１時間
撹拌した。Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシブチル］フタルイミド（１０．２ｇ）の
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の予め冷却された（０
℃）溶液を上記反応混合物に対して加えた。−７８℃で
更に１時間後、トリエチルアミン（１８ｍＬ）を加え且
つ混合物を−７８℃で４５分間維持した後、室温にし
た。混合物を水（５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（５０ｍ
Ｌ）で順次に希釈し、そして相を分離した。水性相をジ
クロロメタン（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
抽出物を洗浄し（水、ブライン）、乾燥させ、そして珪
藻土２ｃｍおよびシリカゲル４ｃｍのパッドを有するブ
フナーガラス濾過器を介して濾過した。濾液を蒸発させ
てアルデヒド（８．１３ｇ）を収率８４％でオフホワイ
ト固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５５
（ｓ，１），７．８０（ｍ，４），７．６０（ｄ，１，
Ｊ＝２．０），７．５０（ｄ，１，Ｊ＝８．３０），
７．２５（ｄｄ，１，Ｊ＝２．１，８．２７），３．８
０（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．０（ｍ，
２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１，１００％）。

【００７５】ｇ．Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチル］フタルイミド。

【００７６】アルデヒド（８．１ｇ）のメタノール（３
０ｍＬ）中溶液に対して、４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジン（５．８５ｇ）のメタノール（７５ｍ
Ｌ）中溶液を加え、混合物を０℃まで冷却した。これに
対して、酢酸（１．８ｍＬ）、続いてシアノボロヒドリ
ドナトリウム（１．９７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）
中溶液を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室
温まで加温した。混合物をその初めの反応容量の約１／
３まで蒸発させ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）、水（５
０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希
釈した。混合物を、懸濁した固体が溶解するまで撹拌
し、そして層を分離した。水性層を塩化ジクロロメタン
で２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライ
ン）、乾燥させ、そして１５０ｍＬ（直径６．５ｃｍ）
のブフナーガラス濾過器において珪藻土２ｃｍおよびシ
リカゲル２ｃｍのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発
させて、Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］フタルイミドをオフホワイト泡（１０．９ｇ）とし
て生成した。ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢
酸）：７．８０（ｓ，４），７．７５（ｓ，１），７．
５３（ｍ，２），７．２２（ｍ，６），３．８３（ｍ，
２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．
１５（ｍ，６），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．
６５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，８６
％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（２０：１ジクロロメ
タン：メタノール）。この化合物もまた本発明の化合物
であることを注記する。

【００７７】ｈ．４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチルアミン。

【００７８】Ｎ−［４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］フタルイミド（１０．９ｇ）のエタノール（６
０ｍＬ）中溶液に対して、ヒドラジン（１．２ｍＬ）を
加え、混合物を静かに還流させた。１５分以内に多量の
沈殿が生成し、混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍ
Ｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、そして
両方の懸濁した固体が溶解するまで混合物を撹拌した。
濃塩酸をｐＨ１〜２が得られるまで徐々に加え、層を分
離し、そして水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加える
ことによって水性層をｐＨ１０〜１１まで塩基性にし
た。塩基性水性層をジクロロメタン（２Ｘ７５ｍＬ）で
２回抽出し、合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾
燥させ、そして蒸発させてアミンを白色泡（６．１７
ｇ）として得た。ｍｐ５６〜５８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ₂Ｏ）：７．７５（幅広ｓ，１），７．５５
（ｍ，２），７．４０〜７．１５（ｍ，５），２．８０
〜２．５５（ｍ，４），２．３５〜１．９５（ｍ，
６），１．９０（ｓ，３），１．６５（ｍ，１）；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０．１７（１０：１ジクロロメタン：メタノー
ル）。

【００７９】実施例２〜６３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
を必要なアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に
記載されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ¹
は４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ
²は水素であり、Ｑ⁴は３，４−ジクロロフェニルであ
り、そしてＱ³は指定された意味を有する）を有する以
下の化合物を製造した。

【００８０】実施例２．Ｑ³＝ベンジル；ｍｐ７６〜
７８℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₂Ｏ）：７．５５（２
ｄ，２），７．７７（ｓ，１），７．３４〜７．１３
（ｍ，１１），３．７２（ｓ，２），２．９５〜２．５
５（ｍ，４），２．３５〜２．０５（ｍ，６），１．７
５（ｓ，３），２．０〜１．６（ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５２４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．
１１（１０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₀
Ｈ₃₅Ｃ１₂Ｎ₃Ｏ・１．２５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，
６５．８７；Ｈ，６．９１；Ｎ，７．６８；実測値：
Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．４４。

【００８１】実施例３．Ｑ³＝フェネチル；ｍｐ７１
〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢
酸）：７．７７（ｓ，１），７．５０（ｄｄ，２），
７．４０〜７．０（ｍｍ，１１），２．８８〜２．５７
（ｍ，８），２．２８（ｍ，２），２．２０〜１．９５
（ｍ，４），１．９５〜．１７０（ｍ，３），１．５３
（ｍ，１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１，１００
％）。Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・０．５０Ｈ₂Ｏの分析：計
算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，６．９９；Ｎ，７．６７；
実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．７７；Ｎ，７．６
４。

【００８２】実施例４．Ｑ³＝３−メトキシベンジル；
ｍｐ５８〜６０℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフ
ルオロ酢酸）：７．５（ｍ，２），７．４０〜７．１０
（ｍ，７），６．８８〜６．７７（ｍ，３），３．７０
（ｓ，３），２．８０（ｍ，１），２．７５〜２．５５
（ｍ，２），２．２５（ｄ，２），２．２０〜１．９７
（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９７〜１．５５
（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１００
％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３６（１０：１ジクロロメ
タン：メタノール）。Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．５Ｈ₂
Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．８０；
Ｎ，７．４６；実測値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６．６
６；Ｎ，７．４４。

【００８３】実施例５．Ｑ³＝３，５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニルエチル；ｍｐ１１３〜１１５
℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：
７．９５（ｓ，３），７．７０（ｍ，２），７．５０〜
７．２０（ｍ，６），３．５５〜３．０５（ｍ，３），
２．８３（ｍ，１），２．７０〜２．４５（ｍ，４），
２．３５〜２．０５（幅広ｍ，４），１．９５（ｓ，
３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１００％）、Ｃ
₃₃Ｈ₃₆Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏ（Ｍ＋１）のＦＡＢ厳正質量：計
算値：６７４．２１４０；実測値：６７４．２１７１；
ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３７（１０：１ジクロロメタン：
メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏ・２．０Ｈ₂Ｏ・
１．５ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，
５．３３；Ｎ，５．４９；実測値：Ｃ，５１．９９；
Ｈ，５．０４；Ｎ，５．６８。

【００８４】実施例６．Ｑ³＝２−メトキシベンジル；
ｍｐ７１〜７３℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフ
ルオロ酢酸）：７．５５〜７．４５（ｍ，３），７．３
５〜７．１（ｍ，７），６．９５〜６．８０（ｍ，
２），３．７０（ｓ，３），２．６０（ＡＢｑ，２），
２．８５（ｍ，１），２．８０〜２．６５（ｍ，２），
２．２５（ｄ，２），２．２０〜２．０（ｍ，４），
１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５５（ｍ，４）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１，１８％）。Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｃ
_l2Ｎ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．
５４；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６
５．４６；Ｈ，６．５９；Ｎ，７．５０。

【００８５】実施例７．４−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３，４
−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］ブチルアミン。

【００８６】実施例１で用いた（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセ
トアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびベンズアルデ
ヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと
同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ６
５〜６７℃；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，１），７．７５
（ｓ，１），７．６５（ｓ，１），７．４５（ｓ，
１），７．４０〜６．９５（幅広ｍ，１０），３．８
５（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．６５（ｄ，１，Ｊ＝
１３．６），３．５６（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），３．
４２（ｄ，１，Ｊ＝１３．６），３．０５（ｍ，１），
２．７５〜２．４０（ｍ，４），２．３５〜２．１８
（ｍ，２），２．１８〜１．９５（ｍ，４），１．８５
（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋１，１００
％）。Ｃ₃₉Ｈ₃₉Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏの分析：計算値：Ｃ，６
１．１０；Ｈ，５．１３；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，
６１．１２；Ｈ，５．３４；Ｎ，５．６５。

【００８７】実施例８．４−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−フェネチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。

【００８８】実施例１で用いた（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセ
トアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］ブチルアミンおよびフェニルアセ
トアルデヒドで置き換えること以外は実施例１に記載さ
れたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
ｍｐ５５〜５７℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．１
〜６．９５（幅広ｍ，１１），３．８８（ｄ，１），
３．６５（ｄ，１），３．３５（ｄ，１），３．１５
（ｄ，１），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６
４（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４４（１
０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₄₀Ｈ₄₁Ｃｌ
₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏの分析：計算値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．
４０；Ｎ，５．５０；実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，
５．７１；Ｎ，５．３５。

【００８９】実施例９．４−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（フェネチル）ブチルアミン。

【００９０】実施例１で用いた（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチルアミンおよび３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ４−（４−アセ
トアミド−４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ−（フェネチル）ブチルアミン
（実施例３で製造された）およびフェニルアセトアルデ
ヒドで置き換えること以外は実施例１に記載されたのと
同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ｍｐ６
０〜６２℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢
酸）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ＋１，１００％）；Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．７６（５：１ジクロロメタン：メタ
ノール）。Ｃ₃₉Ｈ₄₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏの分
析：計算値：Ｃ，７２．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，６．
４９；実測値：Ｃ，７２．４４；Ｈ，７．０７；Ｎ，
６．８０。

【００９１】実施例１０．４−（４−アセトアミド−
４−フェニルピペリジノ）−Ｎ−アセチル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。

【００９２】４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチ
ルアミン（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）
中撹拌溶液に対して、無水酢酸（０．０８５ｍＬ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ）を加え
た。室温で２時間後、４−ジメチルアミノピリジン（７
ｍｇ）を加え、混合物を一晩中撹拌した。更に無水酢酸
（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間還流させ
た。混合物を冷却し、そして塩酸水溶液（１Ｎ、３ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で
希釈した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（２Ｘ
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライ
ン）、乾燥させ、そして蒸発させて粗生成物を得、それ
を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１５：
１）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を白色固体として得た。ｍｐ１１５〜１１７
℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：
８．０〜７．５（ｍ，５），７．４５〜７．２（ｍ，
６），４．８０〜４．４５（ｍ，２），３．４５（ｍ，
２），３．１（ｍ，４），２．８７（ｍ，１），２．６
７（ｍ，２），２．５５（ｓ，３），１．９５（ｓ，
３），２．０（幅広ｍ，５）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２
（Ｍ＋１，１００％）。Ｃ₃₄Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・１．
５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，５．
２５；Ｎ，５．７６；実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，
５．１１；Ｎ，５．７６。

【００９３】実施例１１〜１３４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを必
要なアミンで置き換えること以外は実施例１０に記載さ
れたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ¹は４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ²はア
セチルであり、Ｑ⁴は３，４−ジクロロフェニルであ
り、そしてＱ³は指定された意味を有する）を有する以
下の化合物を製造した。

【００９４】実施例１１．Ｑ³＝ベンジル；ｍｐ９６
〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００
％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．４８（１０：１ジクロロメ
タン：メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．５０
Ｈ₂Ｏ・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．８
０；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．８７；実測値：Ｃ，６３．
１３；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．６０。

【００９５】実施例１２．Ｑ³＝３−メトキシベンジ
ル；ｍｐ１０１〜１０３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６
（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３９（１
０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｃｌ
₂Ｎ₃Ｏ₃・１．７０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６０．
１８；Ｈ，６．２３；Ｎ，６．３８；実測値：Ｃ，６
０．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．３０。

【００９６】実施例１３．Ｑ³＝２−メトキシベンジ
ル；ｍｐ６４〜６６℃；部分ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
７．７５（ｓ，１），４．４０（ｄｄ，１），４．１５
（ｄｄ，１），３．７５（ｓ，３），１．９５（ｓ，
３），１．８５（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ
＋１，１１％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１
ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃
・１．０ＨＣｌの分析：計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，
６．３７；Ｎ，６．６４；実測値：Ｃ，６２．９５；
Ｈ，６．４２；Ｎ，６．４６。

【００９７】実施例１４．４−（４−アセトアミド−
４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］ブチルアミン。

【００９８】４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチ
ルアミン（０．３０ｇ）のメタノール（４ｍＬ）中撹拌
溶液に対して、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／
ｗ、０．０２７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃まで冷却
し、酢酸（０．０３８ｍＬ）を加えた後、シアノボロヒ
ドリドナトリウム（４３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）
中溶液を加えた。反応混合物を室温まで一晩中加温し、
そしてジクロロメタン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および
飽和重炭酸ナトリウム（ｍＬ）で希釈した。相を分離
し、水性層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、そし
て蒸発させて物質を生じ、それを、溶離剤としてジクロ
ロメタン：メタノール（３０：１）を用いるクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を半水和物
（０．１７５ｇ）として生成した。ｍｐ７２〜７４
℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ酢酸）：
７．７（ｍ，５），７．２５（ｍ，６），３．５２
（ｄ，１，Ｊ＝１４．４），３．２５（ｄ，１，Ｊ＝１
４．４），３．０（ｍ，１），２．７〜２．４５（ｍ，
４），２．５０（ｓ，３），２．３５〜１．９５（幅広
ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．９５〜１．５
（幅広ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１，１
００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５５（１０：１ジクロ
ロメタン：メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ₃Ｏ・
０．５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，
５．３１；Ｎ，６．１５；実測値：Ｃ，５７．９５；
Ｈ，５．２４；Ｎ，６．５２。

【００９９】実施例１５．４−（４−アセトアミド−
４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（メチ
ル）ブチルアミン。

【０１００】４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチ
ルアミンを、４−（４−アセトアミド−４−フェニルピ
ペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
（３−メトキシベンジル）ブチルアミン（実施例４で製
造された）で置き換えること以外は実施例１４で記載さ
れたのと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
ｍｐ５９〜６１℃；ＮＭＲ：７．５０（ｓ，１），
７．５（ｍ，１），７．４〜７．１（ｍ，６），３．６
５（ｓ，３），３．４０（ｄ，１），２．９５（ｍ，
１），１．８３（ｓ，３）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ
＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１
ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₂Ｈ₃₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ
₂・０．５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．５４；
Ｈ，６．９８；Ｎ，７．２８；実測値：Ｃ，６６．５
１；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．１６。

【０１０１】実施例１６．４−（４−アセトアミド−
４−フェニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−Ｎ−ホルミル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］ブチルアミン。

【０１０２】ギ酸（０．０９ｍＬ）のジクロロメタン
（３ｍＬ）中０℃溶液に対して、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．２３ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。こ
の混合物に対して、４−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］ブチルアミン（０．４０）およびＮ−メチルモルホ
リン（０．１３ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶
液を加えた。混合物を室温まで一晩中加温し、そして１
Ｎ塩酸（５ｍＬ）、ジクロロメタンおよび水（５ｍＬ）
で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタン（１
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライ
ン）、乾燥させ、そして蒸発させて物質を得、それを、
溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（２０：１）
を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物の水和物（０．２０６ｇ）を生成した。ｍｐ１０
８〜１１０℃；ＮＭＲ：８．１〜７．５（ｍ，６），
７．３（ｍ，６），４．７５〜４．４０（ｍ，２），
３．７５〜３．３（ｍ，４），３．３〜３．０（ｍ，
４），２．８５（ｍ，１），１．９５（ｓ，３），２．
２５〜１．８０（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ
＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒ_f＝０．４６（１０：１
ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｃｌ₂Ｆ₆Ｎ
₃Ｏ₂・１．５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．３
９；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８７；実測値：Ｃ，５５．
３８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．８４。

【０１０３】実施例１７〜２０４−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジノ）−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］ブチルアミンを、
必要なアミンで置き換えること以外は実施例１６で記載
されたのと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ¹は４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノであり、Ｑ²は
ホルミルであり、Ｑ⁴は３，４−ジクロロフェニルであ
り、そしてＱ³は指定された意味を有する）を有する以
下の化合物を製造した。

【０１０４】実施例１７．Ｑ³＝ベンジル；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ−トリフルオロ
酢酸）：７．７５（ｓ，１），７．４０〜７．１２
（ｍ，１２），４．５０〜４．１５（ＡＢｑ，２），
３．５〜３．２（ｍ，４），３．０５（ｍ，１），２．
３５〜１．９５（ｍｍ，６），１．８５（ｓ，３），
１．８８〜１．５５（ｍ，６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２
（Ｍ＋１，１００％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．５１（１
０：１ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｃｌ
₂Ｎ₃Ｏ₂・０．５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．３
１；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．４８；実測値：Ｃ，６６．
１４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．４２。

【０１０５】実施例１８．Ｑ³＝３−メトキシベンジ
ル；ｍｐ１１４〜１１６℃；ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ
−トリフルオロ酢酸）：７．５８（ｍ，２），７．４８
〜７．２６（ｍｍ，６），６．９５〜６．７５（ｍ，
３），４．４３（ｓ，２），４．１５（ｄ，１），３．
７５（ｓ，３），３．５５〜３．２５（ｍ，４），３．
２５〜２．９５（ｍ，４），２．９０〜２．５５（ｍ，
４），１．９５（ｓ，３），２．２５〜１．８５（幅広
ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１，１００
％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２９（１０：１ジクロロメ
タン：メタノール）。Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・１．００
ＨＣｌ・１．３０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５９．８
３；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．５４；実測値：Ｃ，５９．
８２；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．５６。

【０１０６】実施例１９．Ｑ³＝２−メトキシベンジ
ル；ｍｐ７６〜７８℃；ＮＭＲ：８．１５（ｓ，
１），７．８（ｓ，１），７．７（ｓ，１），７．５０
（ｍ，２），７．３５〜６．８５（ｍ，１１），４．４
５〜４．１０（ｍ，２），３．７５（２本の接近した一
重線，３），３．４０（ｍ，２），３．２５（ｍ，
１），３．０（ｍ，１），２．５（ｍ，２），２．２５
（ｄ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，
３），１．６（幅広ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８２
（Ｍ＋１，５％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２３（１０：１
ジクロロメタン：メタノール）。Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ
₃・０．５０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６４．９７；
Ｈ，６．４６；Ｎ，７．１０；実測値：Ｃ，６４．７
８；Ｈ，６．３５；Ｎ，７．０７。

【０１０７】実施例２０．Ｑ³＝フェネチル；ｍｐ７
１〜７３℃；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５
（ｍ，２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，
１），３．４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．
７５（ｔ，１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，
２），２．１（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７
５（ｍ，４）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１，１００
％）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２６（１０：１ジクロロメタ
ン：メタノール）。Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂
Ｏの分析：計算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；
Ｎ，７．２４；実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６
０；Ｎ，７．４９。

【０１０８】実施例２１．Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジ
ル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）ブチルアミン。

【０１０９】酢酸（０．１２３ｇ）を、４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジンのメタノール（３ｍＬ）中溶
液に対して加えた。数分後、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジ
ル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブ
チルアミン（０．５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液
を加えた。２分後、シアノボロヒドリドナトリウム
（０．１２９ｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を加え
た。反応を酢酸によって急冷し、ジクロロメタンで希釈
し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）且つ蒸発させて白色固体を生じ、それを、溶離剤
としてメタノール：ジエチルエーテル（５：９５、続い
て８：９２）を用いるクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を白色固体（０．５４９ｇ）として生
成した。ｍｐ５７〜６２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ
＋１）；ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．２５（メタノール：ジクロ
ロメタン、５：９５）。Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂の分析：
計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，６．５２；Ｎ，５．３
３；実測値：Ｃ，６８．３５；Ｈ，６．５５；Ｎ，５．
６７。

【０１１０】ａ．Ｎ−ベンジル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ］ブチルアミン。

【０１１１】２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン
（０．５０ｇ）およびベンズアルデヒド（０．１８５
ｇ）を、実施例１のｇ部分で記載されたのと同様の手順
に供した。反応を、水および重炭酸ナトリウムの添加に
よって急冷し、ジクロロメタンで抽出し、そして得られ
た有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）且つ蒸発させた。得
られた物質を、溶離剤としてメタノール：ジクロロメタ
ン（２：９８）を用いるクロマトグラフィーによって精
製してベンジルアミンを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１
０（Ｍ＋１）。

【０１１２】ｂ．Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ブチルアミン。

【０１１３】Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ）ブチルアミンを、Ｎ−ベンジル−
２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ］ブチルアミンで置き換える
こと以外は実施例１０で記載されたのと同様の手順を用
いて、アセチル化合物を製造した。この物質を精製する
ことなく次の工程において用いた。

【０１１４】ｃ．Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
アミン。

【０１１５】３ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を、テトラヒド
ロフラン（１２ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｎ−ベンジル
−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（１．５６
ｇ）に対して加えた。５時間後、溶液を水酸化ナトリウ
ムで中和し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出
した。合わせた有機層を乾燥させ且つ蒸発させてアルコ
ール化合物（１．２ｇ）を生成した。

【０１１６】ｄ．Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４
（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチルアミ
ン。

【０１１７】Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアミン
（１．２ｇ）を、実施例１のｆ部分で記載されたのと同
様の条件を用いて酸化して物質を得、それを、溶離剤と
してメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を用いる
クロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド
（０．５６０ｇ）を生成した。ＴＬＣ；Ｒｆ＝０．３８
（メタノール：ジクロロメタン、５：９５）ＭＳ：ｍ
／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。

【０１１８】実施例２２〜４０上記の、または上記に引用された参考文献に記載された
のと同様の手順を用いて、式Ｉ（式中、Ｑ⁴はジクロロ
フェニルであり、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³は指定された意味
を有する）を有する以下の化合物を製造した。ラセミ体
として製造された実施例２９、３６および３８の化合物
を例外として、以下の化合物はそれぞれ、式Ｉにおいて
「＊」で印された中心での（Ｓ）鏡像異性体として製造
された。

【０１１９】実施例２２．Ｑ¹＝４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジノ；Ｑ²＝メチル；Ｑ³＝２−メトキシ
ベンジル；ｍｐ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２
（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｍ，２），７．３５
（ｍ，３），７．１（ｍ，２），４．１５〜４．６０
（ｍ，２），３．８０（ｒ，３），３．２５〜３．６５
（ｍ，４），２．９５〜３．２５（ｍ，４），２．５０
〜２．９０（ｍ，６），２．３０（ｍ，１），１．９０
〜２．２０（ｍ，３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ₂₉Ｈ₃₉
Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，５５．７３；
Ｈ，６．６２；Ｎ，５．４８；実測値：Ｃ，５５．５
６；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．３９。

【０１２０】実施例２３．Ｑ¹＝４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジノ；Ｑ²＝メチル；Ｑ³＝ベンジル；ｍ
ｐ９１〜９３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋１）；
ＮＭＲ：７．５５（ｑ，ｓ，２），７．２５（ｍ，
４），７．１５（ｑ，２），４．３５（ｍ，１），３．
５（ｑ，２），３．２５（ｍ，２），３．１（ｔ，
１），３．０（ｍ，１），２．４〜２．８（幅広
ｍ），２．２０（ｔ，２），２．０５（ｍ，３），１．
７５〜１．９５（ｍ，３），１．５〜１．７５（ｍ，
４）。Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・Ｈ₂Ｏの分析：計算値：
Ｃ，５６．３４；Ｈ，６．６７；Ｎ，５．７５；実測
値：Ｃ，５６．１２；Ｈ，６．３１；Ｎ，５．６５。

【０１２１】実施例２４．Ｑ¹＝４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ²＝アセ
チル；Ｑ³＝ベンジル；ｍｐ７２〜７４℃；ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６（ｍ，２），
７．１〜７．４５（ｍ，８），４．５５（ｑ，１），
４．２５（ｍ，２），３．６５（ｍ，１），３．３０〜
３．５５（ｍ，３），２．８５〜３．２０（２ｍ，
７），２．７６（ｍ，１），１．８５〜２．１５（ｍ，
６），１．６５〜１．８５（ｍ，１）。Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｃｌ₂
Ｎ₄Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６１．７
０；Ｈ，６．９３；Ｎ，１０．２８；実測値：Ｃ，６
１．４１；Ｈ，６．６１；Ｎ，１０．３７。

【０１２２】実施例２５．Ｑ¹＝４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ²＝アセ
チル；Ｑ³＝２−メトキシベンジル；ｍｐ７４〜７６
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６
０（ｍ，２），７．３０（ｍ，２），６．９５（ｍ，
３），４．１５〜４．５５（ｍ，２），３．８０（ｓ，
３），３．４０〜３．７０（ｍ，３），３．３５（ｍ，
１），２．９０〜３．２（２ｍ，１０），２．７０
（ｍ，１），１．９０〜２．１５（ｍ，７），１．６０
〜１．９０（ｍ，４）。Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・１．０
０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，６．９
６；Ｎ，９．６７；実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，６．
６６；Ｎ，９．５８。

【０１２３】実施例２６．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²＝メチル；Ｑ³＝２−メトキ
シベンジル；ｍｐ７５〜７７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６
８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７（ｍ，２），７．４〜７
−５（ｓ，ｍ，８），７．１５（ｄ，１），７．０５
（ｔ，２），４．１５〜４．６０（ｍ，２），３．８２
（２Ｓ，３），３．５５〜３．７０（ｍ，３），３．４
〜３．５５（ｍ，３），３．０〜３．２５（ｍ，３），
２．５〜２．９（ｍ，４），２．０〜２．２５（ｍ，
４），１．９５（ｓ，３）。高分解能質量計算値：５６
８．２４８７；実測値：５６８．２４９８。

【０１２４】実施例２７．Ｑ¹＝４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ²＝水
素；Ｑ³＝２−メトキシベンジル；ｍｐ５７〜５９
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７
（ｍ，２），７．４（ｍ，３），７．１（ｄ，１），
７．０（ｔ，１），４．３０（ｍ，１），４．１５（ｒ
ｒ，２），３．８（ｓ，８，３），３．５（ｄ，２），
３．３（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，ｕ），２．
９０〜３．１（ｍ，３），２．６（ｍ，１），２．１〜
２．２５（ｍ，１），１．９０〜２．１（ｍ，３），
１．７０〜１．９０（幅広ｍ，４）。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｃｌ₂
Ｎ₄Ｏ₂・１．００Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６０．３
３；Ｈ，７．１３；Ｎ，１０．４２；実測値：Ｃ，６
０．４４；Ｈ，６．９２；Ｎ，１０．５２。

【０１２５】実施例２８．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²＝水素；Ｑ³＝２−メトキシ
ベンジル；ｍｐ６９〜７１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４
（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７０（ｓ，２），７．３５〜
７．５０（ｍ，７），７．２５（ｍ，１），７．１５
（ｄ，１），７．０（ｔ，１），４．１５（ｄ，ｄ，
２），３．８５（ｓ，３），３．４５（ｄ，２），３．
３０（ｍ，２），３．１〜３．２５（ｍ，４），２．７
０（ｍ，１），２．６５（ｍ，１），２．０〜２．２５
（ｍ，４），１．９５（ｓ，３）。Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ
₂・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６５．５４；
Ｈ，６．８３；Ｎ，７．４０；実測値：Ｃ，６５．５
０；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．６１。

【０１２６】実施例２９．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²＝メチルアミノカルボニ
ル；Ｑ³＝２−メトキシベンジル；ｍｐ８５〜８７
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．７
５（ｓ，１），７．５５（ｄ，２），７．２５（ｍ，
８），６．８０（ｍ，１），６．７０（ｍ，２），４．
４０（ｄ，１），４．０５（ｄ，１），３．７０（ｓ，
３），３．３５（ｍ，４），２．６０（ｄ，３），２．
２５（ｍ，２），２．０５（ｍ，４），１．８５（ｓ，
３），１．７５（ｍ，４）。Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・
０．８０Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，
６．７０；Ｎ，８．９５；実測値：Ｃ，６３．１５；
Ｈ，６．５１；Ｎ，８．７９。

【０１２７】実施例３０．Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ；Ｑ²＝メチル；Ｑ³＝３，５−ジメ
チルベンジル；ｍｐ９６〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５
２５（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．６０（ｓ，１），７．５
６（ｓ，１），７．４５（ｄ，２），７．３５（ｔ，
２），７．２５（ｔ，２），６．７（ｓ，１），６．６
（ｓ，２），５．２５（幅広ｓ，１），３．３〜３．
５（ｍ，２），３．１〜３．６（幅広ｍ，３），２．７
〜３．１（幅広ｍ，４），２．４〜２．７（幅広
ｍ，４），１．９５〜２．３（ｍ，１２），１．８５
（ｍ，１），１．７５（ｄ，２）。Ｃ₃₁Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ
の分析：計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．４６；Ｎ，
３．９０；実測値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，６．５５；
Ｎ，３．８７。

【０１２８】実施例３１．Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ；Ｑ²＝アセチル；Ｑ³＝３，５−ジ
メチルベンジル；ｍｐ９３〜９５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５５３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．１５〜７．７０（ｍ，
８），６．８５〜６．９５（ｍ，３），３．２〜３．６
５（ｍ），３．０〜３．２（幅広ｍ，１），２．１
（幅広ｍ，６），１．８〜２．１（幅広ｍ，２），
１．４５〜１．８（ｍ，２）。Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂の
分析：計算値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，６．７３；Ｎ，
４．６８；実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．５０；
Ｎ，４．６２。

【０１２９】実施例３２．Ｑ¹＝４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ²＝ホル
ミル；Ｑ³＝２−メトキシベンジル；ｍｐ７１〜７３
℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２
（ｓ，１），７．９（ｓ，１），７．５〜７．７（ｍ，
２），７．１〜７．４（ｍ），６．８５〜７．１
（ｍ），６．３（幅広ｓ，１），４．２（幅広ｓ，
１），４．１〜４．３５（ｍ，２），３．８（２Ｓ，
３），３．４（ｍ，３），３．０５（ｍ，５），２．７
〜３．１５（幅広ｍ，１），１．７〜２．０（ｍ，
５），１．６５（幅広ｍ，１）。

【０１３０】実施例３３．Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ；Ｑ²＝ホルミル；Ｑ³＝３，５−ジ
メチルベンジル；ｍｐ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５３９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：８．２（ｓ，１），７．９
（ｓ，１），７．５５（ｔ，２），７．４５（ｍ，
２），７．３（ｔ，２），７．２（ｍ，２），６．９
（ｄ，１），６．８（ｄ，２），４．７（幅広ｓ，
１），４．３（ｍ，２），３．２〜３．６（幅広ｍ，
２），３．０（ｍ，１），２．４（ｍ，１），２．２５
（ｍ，８），２．１（ｍ，２），１．６〜１．９０
（ｍ，４），１．４５〜１．６０（ｄ，２）。Ｃ₃₁Ｈ₃₆
Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂の分析：計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，
６．７３；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，６７．９６；
Ｈ，６．６９；Ｎ，５．２５。

【０１３１】実施例３４．Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ；Ｑ²＝水素；Ｑ³＝３，５−ジメチ
ルベンジル；ｍｐ６５〜６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１
１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．４５〜７．７６（ｍ，
３），７．１５〜７．４５（ｍ，５），７．０（ｓ，
２），６．８〜６．９５（ｍ，２），５．１（幅広
ｓ，１），３．８５（ｍ，２），２．９〜３．２（ｍ，
３），２．６〜２．９０（ｍ，５），２．１〜２．３５
（ｍ，８），２．０（ｍ，１），１．７〜１．９（ｍ，
２），１．４〜１．７（ｍ，２）。

【０１３２】実施例３５．Ｑ¹＝４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ；Ｑ²＝ｔ−ブトキシカルボニル；
Ｑ³＝３，５−ジメチルベンジル；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１
１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：９．７５（幅広ｓ，１），
７．５５（ｍ，１），７．４５（ｍ，３），７．３
（ｔ，２），７．２（ｔ，２），６．８５（ｓ，１），
６．７５（ｓ，２），４．２（ｍ，２），２．９５〜
３．５５（幅広ｍ，４），２．４〜２．６（ｍ，
１），２．０〜２．４（ｍ，１），１．６〜１．９
（ｍ，４），１．５０（ｍ，２），１．１５〜１．４５
（幅広ｓ，９）。Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃・０．５０Ｈ₂
Ｏの分析：計算値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，７．３１；
Ｎ，４．５１；実測値：Ｃ，６７．３６；Ｈ，７．０
２；Ｎ，４．７５。

【０１３３】実施例３６．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²＝ホルミル；Ｑ³＝フェネチ
ル；ｍｐ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋
１）；ＮＭＲ：７．７５（ｍ，２），７．５５（ｍ，
２），７．２５（ｍ，８），３．５５（ｍ，１），３．
４５（ｍ，１），３．１０（ｍ，１），２．７５（ｔ，
１），２．６０（ｍ，１），２．２５（ｍ，２），２．
１０（ｍ，４），１．８５（ｓ，３），１．７５（ｍ，
４）。Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計
算値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．６９；Ｎ，７．２４；
実測値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．４
９。

【０１３４】実施例３７．Ｑ¹＝４−（２−オキソピペ
リジノ）ピペリジノ；Ｑ²＝メチル；Ｑ³＝３，５−ジク
ロロベンジル；ｍｐ９４〜９６℃；Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｃｌ₂Ｎ₃
Ｏ₃の分析：計算値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．９８；
Ｎ，７．８６；実測値：Ｃ，６２．７０；Ｈ，７．０
５；Ｎ，７．９１。

【０１３５】実施例３８．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²＝ベンジル；Ｑ³＝ベンジ
ル；ｍｐ７１〜７３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋
１）；ＮＭＲ：７．５０（幅広，１），７．０〜７．４
０（幅広ｍ，１８），３．５０〜３．６５（ｍ，
４），３．０５（ｍ，１），２．６０（ｍ，２），２．
２５（ｍ，３），２．０５（ｍ，３），１．８５（ｓ，
３），１．７５（ｍ，２），１．５０（ｍ，１）。Ｃ₃₇
Ｈ₄₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計算値：Ｃ，
７０．７５；Ｈ，６．８２；Ｎ，６．６９；実測値：
Ｃ，７０．６３；Ｈ，６．６６；Ｎ，６．８２。

【０１３６】実施例３９．Ｑ¹＝４−（２−オキソペル
ヒドロピリミジン−１−イル）ピペリジノ；Ｑ²および
Ｑ³は、それらが結合している窒素と一緒にフタルイミ
ド基を形成する；ｍｐ８０〜８２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５２９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：７．８８（ｍ，４），７．
５５（ｄ，１，Ｊ＝１．８３），７．５０（ｄ，１，Ｊ
＝８．２１），７．２０（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２９，
１．８６），６．１５（ｓ，１），４．０（ｍ，１），
３．８０（ｍ，２），３．１５（ｍ，１），３．０５
（ｍ，４），２．７５（ｍ，２），２．１（ｍ，２），
１．８０（幅広ｍ，６），１．５０（ｍ，２），１．
３５（ｍ，２）。Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃・１．００Ｈ₂Ｏ
の分析：計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．８９；Ｎ，
１０．２３；実測値：Ｃ，５９．４３；Ｈ，５．６３；
Ｎ，１０．３０。

【０１３７】実施例４０．Ｑ¹＝４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジノ；Ｑ²およびＱ³は、それらが結合
している窒素と一緒にフタルイミド基を形成する；ｍｐ
８９〜９１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１，１０
０％）；ＮＭＲ：７．８５（ｓ，４），７．４５〜７．
６０（ｓ，３），７．１５〜７．３０（ｍ，５），３．
８０（ｍ，２），３．２０（ｍ，１），２．６０（ｍ，
１），１．８５（ｓ，３），１．６５〜２．３０（ｍ，
９）。Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・０．７５Ｈ₂Ｏの分析：計
算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．６７；Ｎ，７．２７；
実測値：Ｃ，６４．４８；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．３
０。

【０１３８】化学式

【化９】

【化１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 211/52 211/76 401/04 ２３９ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:58 239:10） (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:52 239:10） (72)発明者スコット・ミラーアメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィルミントン，コンコード・パイク・アンド・ニュー・マーフィー・ロード（番地なし），ゼネカ・インコーポレーテッド内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】［式中、Ｑ¹は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉ
ｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｊおよびＩｋ【化２】を有する基から成る群より選択される基であり、ここに
おいて、式Ｉａを有する基に対して、Ｚ^aは窒素または基ＣＲ^ad
（式中、Ｒ^adは水素であるかまたはＲ^adはＲ^acおよび存
在する炭素−炭素結合と一緒に二重結合を形成する）で
あり；Ｒ^aaはＡｒまたはＨｅｔであり；Ｒ^abは水素であ
り且つＲ^acは水素若しくはヒドロキシであるかまたはＲ
^acはＲ^adおよび存在する炭素−炭素結合と一緒に二重結
合を形成し、或いはＲ^acおよびＲ^adは一緒にジラジカル
−（ＣＨ₂）_j−（式中、ｊは１〜５の整数である）を形
成し；或いはＲ^abおよびＲ^acは一緒にジラジカル−（Ｃ
Ｈ₂）_k−（式中、ｋは２〜６の整数である）を形成する
かまたはＲ^abおよびＲ^acは一緒にオキソ若しくは式＝Ｎ
−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ^aeＲ^af（式中、ｑは２または３
の整数であり且つＲ^aeおよびＲ^afは独立して水素若しく
は（１〜４Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲ^aeＲ^afが
ピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノである）を
有するジアルキルアミノアルキルオキシイミノであり；
式Ｉｂを有する基に対して、Ｚ^bは置換イミノ基Ｒ^baＮ
またはＲ^baＣＨ₂Ｎ（式中、Ｒ^baは（３〜７Ｃ）シクロ
アルキル、ＡｒまたはＨｅｔである）であり；またはＺ
^bは二置換メチレン基Ｒ^bb（ＣＨ₂）_p−Ｃ−Ｒ^bcであ
り、式中、Ｒ^bbはＡｒまたはＨｅｔであり；ｐは０また
は１の整数であり；そしてＲ^bcは水素、ヒドロキシ、
（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオ
キシ、ＣＯＯＲ^bd（式中、Ｒ^bdは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルである）、シアノ、ＮＲ^beＲ^bfまたはＳＲ
^bgであり、ここにおいてＲ^beおよびＲ^bfは独立して水
素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ヒドロキシア
ルキル若しくは（１〜４Ｃ）アルカノイルであるか、ま
たは基ＮＲ^beＲ^bfがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモ
ルホリノであり；そしてＲ^bgは水素または（１〜４Ｃ）
アルキルであり；またはＲ^bcは、それが結合している炭
素原子と一緒におよびピペリジン環中の隣接する炭素原
子と一緒に二重結合を形成し；或いはＺ^bは、スピロ環
状環を形成する二置換メチレン基Ｒ^bhＣＲ^biであり、こ
こにおいてＲ^bhは、オルト置換基ジラジカルＸ^bによっ
てＲ^biに対して結合しているフェニルであり、該フェニ
ルＲ^bhは、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）
アルコキシ、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルキルチオ、
（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜３Ｃ）
アルキルスルホニルから選択される更に別の置換基を有
していてよく；ジラジカルＸ^bはメチレン、カルボニル
またはスルホニルであり；そしてＲ^biはオキシまたは式
−ＮＲ^bj−（式中、Ｒ^bjは水素または（１〜３Ｃ）アル
キルである）を有するイミノであり；式Ｉｃを有する基
に対して、Ｒ^caはＡｒまたはＨｅｔであり；そしてＺ^c
はオキソ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは式−
ＮＲ^cb−（式中、Ｒ^cbは（１〜３Ｃ）アルキルまたはＲ
^ccＲ^cdＮ−（ＣＨ₂）_q−であり、ここにおいてｑは２ま
たは３の整数であり且つＲ^ccおよびＲ^cdは独立して水素
若しくは（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基Ｒ^ccＲ
^cdＮがピロリジノ、ピペリジノ若しくはモルホリノであ
る）を有するイミノであり；式Ｉｄを有する基に対し
て、Ｒ^daは１、２または３であり；式Ｉｅを有する基に
対して、Ｊ^eは酸素、硫黄またはＮＲ^ea（式中、Ｒ^eaは
水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｒ^eb
は水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置換基およ
び／または１〜３個のフルオロ置換基を有していてよ
い）、（３〜６Ｃ）アルケニル（ここにおいてビニル炭
素は窒素に結合していない）、２−ヒドロキシエチル、
（３〜７Ｃ）シクロアルキル、ＡｒまたはＨｅｔであ
り；Ｒ^ecは水素、（１〜６Ｃ）アルキル（ヒドロキシ置
換基および／または１〜３個のフルオロ置換基を有して
いてよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜５
Ｃ）アルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合のみ）、（３〜
６Ｃ）シクロアルコキシ（Ｊ^eが酸素である場合の
み）、または０〜７個の炭素原子を有する式ＮＲ^edＲ^ee
を有するアミノ基であり、ここにおいてＲ^edおよびＲ^ee
はそれぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しく
は（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ
^edＲ^eeがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラ
ジニル（ピペラジニル基は４位に（１〜３Ｃ）アルキル
置換基を有していてよい）であり；式Ｉｆを有する基に
対して、Ｊ^fは水素、硫黄またはＮＲ^fa（式中、Ｒ^faは
水素または（１〜３Ｃ）アルキルである）であり；Ｌ^f
は、基Ｊ^fを有する炭素に対して１位が結合している二
価の炭化水素基であり、該二価の基Ｌ^fはトリメチレ
ン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス−ブテ
ニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタ
ジエニレン、ペンタメチレンおよびシス−ペンテニレン
から選択され、二価の基Ｌ^f自体が１個または２個のメ
チル置換基を有していてよく；式Ｉｇを有する基に対し
て、Ｚ^gは（１〜８Ｃ）アルキルまたは（３〜８Ｃ）シ
クロアルキルであり、これは、ハロ、（３〜６Ｃ）シク
ロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、ア
ロイル、ヘテロアロイル、オキソ、イミノ（（１〜６
Ｃ）アルキル置換基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換
基、（１〜５Ｃ）アルカノイル置換基またはアロイル置
換基を有していてよい）、ヒドロキシイミノ（ヒドロキ
シイミノはその酸素上に（１〜４Ｃ）アルキル置換基ま
たはフェニル置換基を有していてよい）、式ＮＲ^gaＲ^gb
を有するアミノ基、式ＮＲ^gcＲ^gdを有するアミノ基、式
Ｃ（＝ＮＲ^gg）ＮＲ^geＲ^gfを有するアミジノ基および式
ＣＯＮ（ＯＲ^gh）Ｒ^giを有するカルバモイル基から成る
が、ヒドロキシ置換基およびオキソ置換基が一緒にカル
ボキシ基を形成する任意の基を除く群より選択される１
個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここにお
いて式ＮＲ^gaＲ^gbを有するアミノ基は０〜７個の炭素原
子を有し且つＲ^gaおよびＲ^gbはそれぞれ独立して水素、
（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロアル
キルであるか、または基ＮＲ^gaＲ^gbがピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはそのＳ
−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは４
位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）で
あり；そしてここにおいてＲ^gcは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルであり且つＲ^gdは（１〜５Ｃ）アルカノイ
ル、アロイル若しくはヘテロアロイルであり；またはＲ
^gdは式Ｃ（＝Ｊ^g）ＮＲ^geＲ^gf（式中、Ｊ^gは酸素、硫
黄、ＮＲ^ggまたはＣＨＲ^gjである）を有する基であり；
そしてここにおいてアミノ基ＮＲ^geＲ^gfは０〜７個の炭
素原子を有し且つＲ^geおよびＲ^gfはそれぞれ独立して水
素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６Ｃ）シクロ
アルキルであり、或いは基ＮＲ^geＲ^gfはピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ（若しくはその
Ｓ−オキシド）若しくはピペラジニル（ピペラジニルは
４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよい）
であるかまたはＲ^geは水素若しくは（１〜４Ｃ）アルキ
ルであり且つＲ^gfはＲ^ggと一緒にエチレン基若しくはト
リメチレン基を形成し；Ｒ^ggは水素、（１〜４Ｃ）アル
キルであるかまたはＲ^gfと一緒にエチレン基若しくはト
リメチレン基を形成し；Ｒ^gjはシアノ、ニトロまたはＳ
Ｏ₂Ｒ^gkであり且つＲ^gkは（１〜４Ｃ）アルキルまたは
フェニルであり；Ｒ^ghおよびＲ^giは独立して（１〜３
Ｃ）アルキルであり；そしてここにおいてＺ^g上の置換
基であるかまたはＺ^g上の置換によって形成される環状
基は、更に別の置換基として炭素上に１個またはそれ以
上の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していてよいし；そし
てここにおいて基Ｚ^gの一部分である任意のアリール基
またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロ
置換基、（１〜４Ｃ）アルキル置換基、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ置換基、シアノ置換基、トリフルオロメチル置
換基またはニトロ置換基を有していてよく；式Ｉｈを有
する基に対して、Ｇ^hは単結合、二重結合または二価の
炭化水素基を示し；Ｊ^hは、Ｇ^hが二重結合を示すかさも
なければ二重結合によって結合された基を示す場合、単
結合によって環に結合した基を示し；Ｍ^hはヘテロ原
子、置換ヘテロ原子または単結合を示し；そしてＬ
^hは、Ｍ^hに対して１位が結合している炭化水素基を示
し；ここにおいてＧ^h、Ｊ^h、Ｍ^hおよびＬ^hの意味は、（ａ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソまたはチオキソ
であり；Ｍ^hはオキシ、チオまたはＮＲ^haであり；そし
てＬ^hはＬ^haである；（ｂ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはＮＲ^hbであり；Ｍ^hは
ＮＲ^haであり；そしてＬ^hはＬ^haである；（ｃ）Ｇ^hは二重結合であり；Ｊ^hはＯＲ^ha、ＳＲ^haまた
はＮＲ^hcＲ^hdであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ
^haである；（ｄ）Ｇ^hは、１個または２個のメチル置換基を有して
いてよいメチレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hはオキシ、チオ、スルフィニル、
スルホニルまたはＮＲ^haであり；そしてＬ^hはＬ^hbであ
る；（ｅ）Ｇ^hは単結合であり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまた
はＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ^hcで
ある；（ｆ）Ｇ^hは、（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有してい
てよいメチンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキソまたはＮ
Ｒ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hはＬ^h ^dであ
る；（ｇ）Ｇ^hは、１個または２個のメチル置換基を有して
いてよいシス−ビニレンであり；Ｊ^hはオキソ、チオキ
ソまたはＮＲ^heであり；Ｍ^hは窒素であり；そしてＬ^hは
Ｌ^heである；および（ｈ）Ｇｈは単結合であり；Ｊｈはオキソまたはチオキ
ソであり；Ｍｈは単結合であり；そしてＬ^hはＬ^hfであ
るから選択され；ここにおいてＲ^haは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルであり；Ｒ^hbは水素、（１〜３Ｃ）アルキ
ル、シアノ、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルまたはニ
トロであり；Ｒ^hcおよびＲ^hdは独立して水素若しくは
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは基ＮＲ^hcＲ^hdがピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（若しくはそのＳ−オキシド）若しくはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；Ｒ^heは水素または（１〜３
Ｃ）アルキルであり；Ｌ^haはエチレン、シス−ビニレ
ン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり、基Ｌ^ha
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^hbはエチレンまたはトリメチレンであり、基Ｌ^hb
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^hcはプロプ−２−エン−１−イリデン−３−イル
であり、基Ｌ^hc自体が１個または２個のメチル置換基を
有していてよく；Ｌ^hdはシス−ビニレンであり、基Ｌ^hd
自体が１個または２個のメチル置換基を有していてよ
く；Ｌ^heはメチンであり、基Ｌ^he自体が（１〜３Ｃ）ア
ルキル置換基を有していてよく；そしてＬ^hfは４−オキ
サブタン−１−４−ジイルであり；式Ｉｊを有する基に
対して、Ｘ^jは（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＨ₂ＯＲ^ja、
−ＣＨ₂ＳＲ^ja、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）Ｒ^jg、−ＣＨ₂Ｓ
（Ｏ）₂Ｒ^jg、−ＣＯＲ^ja、−ＣＯＯＲ^ja、−Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jc、−Ｃ（Ｒ^ja）（ＯＲ^jd）（ＯＲ^je）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ^ja）Ｒ^jf、−ＣＨ₂Ｎ
（Ｒ^ja）ＣＯＯＲ^jgまたは−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ^ja）Ｃ（＝Ｊ
^ja）ＮＲ^jbＲ^jcであり；Ｂ^jは直接結合であり且つＬ
^jは、Ｂ^jに対して１位が結合している炭化水素鎖であ
り、Ｌ^jはトリメチレン、テトラメチレン、シス−１−
ブテニレンおよびシス，シス−ブタジエニレンから選択
され；またはＢ^jはＮ（Ｒ^jh）であり且つＬ^jは、エチレ
ン、トリメチレンおよびシス−ビニレンから選択される
炭化水素鎖であり；またはＢ^jはＮであり且つＬ^jは、Ｂ
^jに対して１位が結合している炭化水素鎖であり、Ｌ^jは
シス−シス−プロプ−２−エン−１−イリジン−３−イ
ルであり；Ｊ^jおよびＪ^jaは独立して酸素または硫黄で
あり；Ｒ^ja、Ｒ^jfおよびＲ^jhは独立して水素または（１
〜６Ｃ）アルキルであり；Ｒ^jbおよびＲ^jcは独立して水
素または（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲ^jb
Ｒ^jcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニ
ル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてよい）であり；Ｒ^jdおよびＲ^jeは独立して
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたは一緒に、エチレン
およびトリメチレンから選択される二価の炭化水素鎖を
形成し；Ｒ^jgは（１〜６Ｃ）アルキルであり；そして式
Ｉｋを有する基に対して、Ｚ^kは、式ＩＩ【化３】を有する窒素に結合した基であり、式中、Ｅ¹、Ｅ²、Ｅ
³およびＥ⁴は、二価の４員鎖（−Ｅ¹＝Ｅ²−Ｅ³＝Ｅ
⁴−）を形成し、ここにおいてＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴
はそれぞれメチンであり；またはここにおいてＥ¹、
Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴の内１個または２個は窒素であり且
つ残りのＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およびＥ⁴はメチンであり；そし
て更にここにおいて、メチンであるＥ¹、Ｅ²、Ｅ³およ
びＥ⁴の内１個またはそれ以上は、ハロ置換基、（１〜
３Ｃ）アルキル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜３
Ｃ）アルコキシ置換基、（１〜３Ｃ）アルキルチオ置換
基、（１〜３Ｃ）アルキルスルフィニル置換基若しくは
（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル置換基を有していてよ
く；そして基Ｆ^k、Ｇ^kおよびＩ^k（Ｘ^k）は、（ａ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式＝Ｃ
（Ｙ^k）−を有する基であり、そしてＦ^kは、−ＣＨ＝お
よび−Ｎ＝から選択される基である；（ｂ）Ｇ^kは直接結合であり、Ｉ^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝
Ｊ^k）−を有する基であり、そしてＦ^kは、−Ｎ（Ｒ^kf）
−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−Ｎ
（Ｒ^kf）−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択される基であ
る；（ｃ）Ｇ^kは式−ＣＨ₂−を有する基であり、Ｉ^k（Ｘ^k）
は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、そしてＦ^kは、
−ＣＨ₂−および−Ｎ（Ｒ^kf）−から選択される基であ
る；（ｄ）Ｇ^kは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝
ＣＨ−および−Ｎ＝ＣＨ−から選択される基であり、Ｉ
^k（Ｘ^k）は式−Ｃ（＝Ｊ^k）−を有する基であり、そし
てＦ^kは直接結合であるから選択され；ここにおいてＪ^kは酸素または硫黄であ
り；Ｙ^kは−ＯＲ^ka、−ＳＲ^ka、−ＣＯＲ^ka、−ＣＯＯ
Ｒ^ka、−Ｃ（＝Ｊ^ka）ＮＲ^kbＲ^kcまたは−Ｃ（Ｒ^ka）
（ＯＲ^kd）（ＯＲ^ke）であり；Ｊ^kaは酸素または硫黄で
あり；Ｒ^kaおよびＲ^kfは独立して水素または（１〜６
Ｃ）アルキルであり；Ｒ^kbおよびＲ^kcは独立して水素ま
たは（１〜６Ｃ）アルキルであり；または基ＮＲ^kbＲ^kc
はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル
（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を
有していてよい）であり；Ｒ^kdおよびＲ^keは独立して
（１〜３Ｃ）アルキルであるかまたはＲ^kdおよびＲ^keは
一緒にエチレン若しくはトリメチレンを形成し；或いは
Ｚ^kは、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、
グルタルイミド並びに３−オキサ−、３−チア−および
３−アザグルタルイミドから選択されるイミド基であ
り、ここにおいてイミド基は１個またはそれ以上の（１
〜３Ｃ）アルキル置換基を有していてよいし、更に、該
フタルイミドの芳香族部分は１個またはそれ以上のハロ
置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜３Ｃ）アルキル
置換基を有していてよく；そして基Ｑ¹に対して、Ａｒ
はフェニル基、または少なくとも１個の環が芳香族であ
る１０個の環原子の内の９個を有するオルト縮合二環式
炭素環状基であり、基Ａｒは非置換であってよいしまた
はハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、メチレンジオキシ、
ヒドロキシ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^xa、（１〜５
Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシ、
ニトロ、ＮＲ^xbＲ^xc、ＮＲ^xdＲ^xe、Ｃ（＝ＮＲ^xf）ＮＲ
^xgＲ^xh、ＣＯＮＲ^xbＲ^xcおよびＣＯＯＲ^xjから選択され
る１個またはそれ以上の置換基を有していてよく、ここ
においてｎは０、１または２の整数であり；Ｒ^xaは（１
〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは
フェニル（フェニルはハロ置換基、トリフルオロメチル
置換基、（１〜３Ｃ）アルキル置換基または（１〜３
Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい）であり；基Ｎ
Ｒ^xbＲ^xcは０〜７個の炭素を有し且つＲ^xbおよびＲ^xcは
それぞれ独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは
（３〜６Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^xb
Ｒ^xcはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモル
ホリン（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニ
ル（ピペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基
を有していてよい）であり；そしてＲ^xdは水素または
（１〜４Ｃ）アルキルであり且つＲ^xeは（１〜５Ｃ）ア
ルカノイル、ベンゾイル；または式Ｃ（＝Ｊ^x）ＮＲ^xg
Ｒ^xhを有する基であり、ここにおいてＪ^xは酸素、硫
黄、ＮＲ^xfまたはＣＨＲ^xiであり；Ｒ^xfは水素、（１〜
５Ｃ）アルキルであるかまたはＲ^xgと一緒にエチレン若
しくはトリメチレンジラジカルを形成し、基ＮＲ^xgＲ^xh
は０〜７個の炭素を有し且つＲ^xgおよびＲ^xhはそれぞれ
独立して水素、（１〜５Ｃ）アルキル若しくは（３〜６
Ｃ）シクロアルキルであるか、または基ＮＲ^xgＲ^xhはピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
（若しくはそのＳ−オキシド）またはピペラジニル（ピ
ペラジニルは４位に（１〜３Ｃ）アルキル置換基を有し
ていてよい）であり；またはＲ^xgはＲ^xfと一緒にエチレ
ン若しくはトリメチレンジラジカルを形成し且つＲ^xhは
水素若しくは（１〜５Ｃ）アルキルであり；Ｒ^xiはシア
ノ、ニトロ、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニルまたはフ
ェニルスルホニルであり；そしてＲ^xjは水素、（１〜５
Ｃ）アルキルまたはベンジルであり；そしてＨｅｔは、
炭素並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４
個のヘテロ原子から成る５個若しくは６個の環原子を有
する単環式芳香族環の環炭素によって結合した基（また
はその安定なＮ−オキシド）、またはプロペニレン、ト
リメチレン、テトラメチレン若しくはベンズジラジカル
を縮合することによってそれらから誘導されたオルト縮
合二環式複素環であり、基Ｈｅｔは非置換であってよい
しまたはＡｒについて上記に定義された置換基の１個ま
たはそれ以上によって炭素上に置換されていてよいし且
つ（１〜３Ｃ）アルキルによって窒素上に置換されてい
てよく；Ｑ²は水素、（１〜３Ｃ）アルキル、フェニル
（１〜３Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²または−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴であり、ここにおいてフェニル環は、
ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）
アルコキシ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオ
キシから独立して選択される１個または２個の置換基を
有していてよいし；Ｑ³はフェニル（１〜３Ｃ）アルキ
ルであり、ここにおいてフェニル環は、ハロ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、
（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから独立
して選択される１個または２個の置換基を有していてよ
いし；またはＱ²およびＱ³は、それらが結合している窒
素と一緒にフタルイミド基を形成し；Ｑ⁴は、ハロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコキ
シ、（１〜３Ｃ）アルキルおよびメチレンジオキシから
独立して選択される１個または２個の置換基を有してい
てよいフェニルであるか；またはＱ⁴は、いずれもハロ
置換基を有していてよいチエニル、イミダゾリル、ベン
ゾ［ｂ］チオフェニルまたはナフチルであり；またはＱ
⁴はビフェニリルであり；或いはＱ⁴は、１位にベンジル
置換基を有していてよい炭素に結合したインドリルであ
り；Ｒ²は水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜６
Ｃ）アルコキシであり；そしてＲ³およびＲ⁴は独立して
水素または（１〜３Ｃ）アルキルである］を有する化合
物；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピ
ペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のど
ちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或
いはその薬学的に許容しうる塩；または式Ｉａ〜Ｉｋに
おいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素（またはＺ^aが
窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル
窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキル
またはベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且
つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンで
あるその第四アンモニウム塩。
【請求項２】Ａｒが、非置換であってよいしまたはク
ロロ置換基、メチル置換基、メトキシ置換基、ヒドロキ
シ置換基若しくはメチルスルフィニル置換基を有してい
てよいフェニルであり；Ｈｅｔがフリル、チエニル、２
−イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イ
ル、ピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置
換であってよいしまたはクロロ置換基、メチル置換基、
メトキシ置換基、ヒドロキシ置換基、メチルスルフィニ
ル置換基、メトキシカルボニル置換基若しくはエトキシ
カルボニル置換基を有していてよく；アリールはフェニ
ルであり；ヘテロアリールはフリル、ピリジルまたはピ
リミジニルであり；ハロはクロロまたはブロモであり；
（１〜３Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまた
はイソプロピルであり；（１〜４Ｃ）アルキルはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルまたはｔ−ブチルであり；（１〜５Ｃ）アルキルは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはイソペンチルで
あり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシル
であり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、イソペンチル、１−エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、１−プロピルブチルまた
はオクチルであり；（３〜６Ｃ）シクロアルキルはシク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
り；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルで
あり；（３〜８Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまた
はシクロオクチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルはア
リル、２−ブテニルまたは３−メチル−２−ブテニルで
あり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルまたはイソブチリルであ
り；そして（１〜５Ｃ）アルカノイルはホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリルまたはピバロイルである請求項１に記
載の化合物；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示された
Ｑ¹のピペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である場合の
Ｑ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキ
シド；或いはその薬学的に許容しうる塩；または式Ｉａ
〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素（ま
たはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペ
ラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）
アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素
であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰
イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項３】Ａｒが、非置換であってよいしまたはメ
トキシ置換基、ヒドロキシ置換基若しくはメチルスルフ
ィニル置換基を有していてよいフェニルであり；Ｈｅｔ
がピリジルまたはピリミジニルであり、その環は非置換
であってよいしまたはメトキシ置換基、ヒドロキシ置換
基またはメチルスルフィニル置換基を有していてよく；
ヘテロアリールはピリジルであり；ハロはクロロであ
り；（１〜３Ｃ）アルキルはメチルであり；（１〜４
Ｃ）アルキルはメチルまたはエチルであり；（１〜５
Ｃ）アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはイソプ
ロピルであり；（１〜６Ｃ）アルキルはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまた
はｔ−ブチルであり；（１〜８Ｃ）アルキルはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル
または１−プロピルブチルであり；（３〜６Ｃ）シクロ
アルキルはシクロプロピルまたはシクロペンチルであ
り；（３〜７Ｃ）シクロアルキルはシクロプロピルまた
はシクロペンチルであり；（３〜８Ｃ）シクロアルキル
はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルであり；（３〜６Ｃ）アルケニルは
アリルであり；（１〜４Ｃ）アルカノイルはホルミルま
たはアセチルであり；そして（１〜５Ｃ）アルカノイル
はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたは
イソブチリルである請求項１に記載の化合物；または式
Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素
の（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基
性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いはその薬学
的に許容しうる塩；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示
されたＱ¹のピペリジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場
合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素）が、窒
素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジ
ルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対
イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四
アンモニウム塩。
【請求項４】Ｑ¹が４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジノ、４−（２−メチルスルフィニルフェニル）
ピペリジノ、４−（２−オキソピペリジノ）ピペリジノ
または４−（２−オキソペルヒドロピリミジン−１−イ
ル）ピペリジノであり；Ｑ²が水素、ベンジル、ホルミ
ル、フェネチル、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセチ
ルまたはメチルであり；Ｑ³がベンジル、フェネチル、
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル、３−メトキ
シベンジルまたは２−メトキシベンジルであり；そして
Ｑ⁴が３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−メチレ
ンジオキシフェニルである請求項１に記載の化合物；ま
たは式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジ
ノ窒素のＮ−オキシド；或いはその薬学的に許容しうる
塩；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピ
ペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）ア
ルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素で
あり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イ
オンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項５】Ｑ¹が４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジノであり；そしてＱ³が２−メトキシベンジル
である請求項１に記載の化合物；または式Ｉａ〜Ｉｋに
おいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素のＮ−オキシ
ド；或いはその薬学的に許容しうる塩；または式Ｉａ〜
ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素が、窒
素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジ
ルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合した対
イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるその第四
アンモニウム塩。
【請求項６】Ｑ¹が４−アセトアミド−４−フェニル
ピペリジノであり；そしてＱ⁴が３，４−ジクロロフェ
ニルである請求項１に記載の化合物；または式Ｉａ〜Ｉ
ｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素のＮ−オ
キシド；或いはその薬学的に許容しうる塩；または式Ｉ
ａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素
が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）アルキルまたは
ベンジルである四価のアンモニウム窒素であり且つ結合
した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イオンであるそ
の第四アンモニウム塩。
【請求項７】Ｑ¹が、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉ
ｊおよびＩｋを有する基から選択される請求項１に記載
の化合物；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ
¹のピペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である場合のＱ
¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシ
ド；或いはその薬学的に許容しうる塩；または式Ｉａ〜
ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒素（また
はＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペラ
ジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜４Ｃ）ア
ルキルまたはベンジルである四価のアンモニウム窒素で
あり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容しうる陰イ
オンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項８】Ｑ²が水素またはメチルである請求項６
に記載の化合物；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示さ
れたＱ¹のピペリジノ窒素のＮ−オキシド；或いはその
薬学的に許容しうる塩；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔ
で示されたＱ¹のピペリジノ窒素が、窒素上の第四基Ｒ¹
が（１〜４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のア
ンモニウム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的
に許容しうる陰イオンであるその第四アンモニウム塩。
【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の式
Ｉを有する化合物；または式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示
されたＱ¹のピペリジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である
場合のＱ¹のどちらかの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ
−オキシド；或いはその薬学的に許容しうる塩；または
式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリジノ窒
素（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基
性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜
４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウ
ム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容し
うる陰イオンであるその第四アンモニウム塩を含む薬剤
組成物。
【請求項１０】請求項１〜８のいずれか１項に記載の
式Ｉを有する化合物；またはΔで示されたピペリジノ窒
素の（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩
基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシド；或いはその薬
学的に許容しうる塩；またはΔで示されたピペリジノ窒
素（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらかの塩基
性ピペラジニル窒素）が、窒素上の第四基Ｒ¹が（１〜
４Ｃ）アルキルまたはベンジルである四価のアンモニウ
ム窒素であり且つ結合した対イオンＡが薬学的に許容し
うる陰イオンであるその第四アンモニウム塩の製造法で
あって、（ａ）Ｑ²が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニ
ル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対
して、式ＩＶ【化４】を有するアミンを適当なアルデヒドで還元的にアルキル
化し；（ｂ）Ｑ²が水素、（１〜３Ｃ）アルキルまたはフェニ
ル（１〜３Ｃ）アルキルである式Ｉを有する化合物に対
して、式ＩＶ【化５】を有するアミンを式Ｖ【化６】（式中、Ｙは脱離基である）を有するアルキル化剤でア
ルキル化し；（ｃ）Ｑ²が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²である式Ｉを有する化合物
に対して、式ＶＩ【化７】を有するアミンを、式ＶＩＩ【化８】を有する対応する活性酸誘導体でアシル化することによ
り；（ｄ）Ｑ²がホルミルである式Ｉを有する化合物に対し
て、Ｑ²が水素である式Ｉを有する対応する化合物をホ
ルミル化することにより；（ｅ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリ
ジノ窒素の（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちら
かの塩基性ピペラジニル窒素の）Ｎ−オキシドに対し
て、式Ｉを有する対応する化合物のピペリジノ窒素を酸
化し；（ｆ）式Ｉａ〜ＩｋにおいてΔで示されたＱ¹のピペリ
ジノ窒素（またはＺ^aが窒素である場合のＱ¹のどちらか
の塩基性ピペラジニル窒素）の第四アンモニウム塩に対
して、式Ｉを有する対応する化合物におけるピペリジノ
窒素を、式Ｒ¹Ｙ（式中、Ｙは脱離基である）を有する
アルキル化剤でアルキル化し；（ｇ）スルフィニル基を有する式Ｉの化合物に対して、
スルフィド基を有する式Ｉの対応する化合物の硫黄を酸
化し；（ｈ）スルホニル基を有する式Ｉの化合物に対して、式
Ｉを有する対応する化合物のスルフィド基またはスルフ
ィニル基を酸化し；または（ｉ）芳香族ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物に対し
て、芳香族アルコキシ基を有する式Ｉの対応する化合物
のエーテルを開裂することを特徴とする上記方法。