MX2007000428A - Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. - Google Patents

Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.

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Bruce F Molino
Shuang Liu
Barry A Berkowitz
Peter R Guzzo
Marlene Cohen
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Abstract

Los compuestos de la presente invencion son representados por la estructura quimica encontrada en la Formula (I): en donde: el atomo de carbono designado * esta en la configuracion R o S; y X es un carbociclo o heterociclo biciclico fusionado seleccionado del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo. indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4ltriazolo[4,3a]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, 1H- pirrolo[2,3-b]piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, behzo[1,2,3]triazinilo, benzo[1,2,4]triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo biciclico fusionado o heterociclo biciclico fusionado opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en numero) como se definen en R14; con R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R14 como se definen en la presente.

Description

TETRAHIDROISOQUINOLINAS SUSTITUIDAS CON ARILO Y HETEROARILO Y USO DE LAS MISMAS PARA BLOQUEAR LA CAPTACIÓN DE NOREPINEFRINA, DOPAMINA Y SEROTONINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos derivados de tetrahidroisoquinolina sustituidos con carbociclo y heterociclo, 4-biciclicos, las combinaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, los métodos para utilizar tales compuestos para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y fisiológicos, y para la terapia en combinación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es bien sabido que los neurotransmisores, dopamina (DA), norepinefrina (NE) , y serotonina (5-HT) regulan un número de procesos biológicos y que los niveles disminuidos de DA, NE y 5-HT están asociados con un número de trastornos neurológicos y sus manifestaciones fisicas. Ha sido gastado esfuerzo significativo para considerar los métodos para ajustar los niveles de estos neurotransmisores con el fin de producir un efecto farmacológico deseado. La prevención de la recaptación de estos neurotransmisores en cualquier combinación de uno, dos o los tres de ellos es probable que sea efectiva en el tratamiento de estos trastornos. La REF:i78653 dirección al objetivo del transportador de dopamina (DAT), el transportador de nerepinefriña (NET) , y el transportador de serotonina (SERT) , que son proteinas ha probado ser una manera efectiva para incrementar los niveles de las monoaminas respectivas. El metilfenidato, que es actualmente utilizado para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), sabe que es selectivo para la inhibición de DAT. La patente de los Estados Unidos No. 5,444,070 describe los inhibidores selectivos de la captación de dopamina como tratamientos para la enfermedad de Parkinson y la adicción o abuso de fármacos incluyendo cocaína y anfetaminas. Se ha descrito también los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (NARI) . Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,352,986 describe los métodos para tratar ADHD, trastornos adictivos, y trastornos por el uso de sustancias psicoactivas con Reboxetina. Además, la atomoxetina (Strattera®) es actualmente comercializado como un inhibidor selectivo de la captación de NET para ADHD. El uso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) ha mostrado también que es efectiva en el tratamiento de trastornos depresivos. La sertralina, el citalopram y la paroxetina son ejemplos bien conocidos de SSRIs utilizados para tratar trastornos tales como depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, y ataques de pánico. Existen varias dificultades conocidas con la clase SSRI de productos terapéuticos, incluyendo el inicio lento de acción, los efectos colaterales no deseados y la existencia de un subgrupo significativo de la población que no responde a terapia con SSRI. Los inhibidores selectivos de la recaptación de DAT, ENT y SERT pueden ser también co-administrados uno con el otro o con otros fármacos. La patente de los Estados Unidos No. 5,532,244 describe el uso de los inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con un antagonista de la serotonina ÍA para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, depresión, y obesidad. El uso de un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina en combinación con un antagonista del receptor de neurocinina 1 ha sido descrito en la patente de los Estados Unidos No. 6,121,261 para el tratamiento de ADHD. La patente de los Estados Unidos No. 4,843,071 describe el uso de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina en combinación de un precursor de norepinefrina en el tratamiento de la obesidad, abuso de fármacos o drogas o narcolepsia. La patente de los Estados Unidos No. 6,596,741 describe el uso del inhibidor de NE, DA, ó 5-HT, ya sea con un antagonista del receptor de neurocinina 1 o un antagonista de serotonina 1A para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones. También es ventajoso el uso de los compuestos que inhiben uno o más de los neurotransmisores al mismo tiempo. Las cualidades antidepresoras del inhibidor de la recaptación del NET y SERT doble, la duloxetina, se describe en la patente Europea No. 273658. La venlafaxina se describe en Patente de los Estados Unidos No. 4,535,186 como un inhibidor de la recaptación de NE y 5-HT para el tratamiento de trastornos depresivos. La Patente de los Estados Unidos No. 6, 635, 675 describe el uso del inhibidor doble de la recaptación de NE y 5-HT, milnacripan, para el tratamiento de síndrome de fatiga crónica y síndrome de fibromialgia. Además, los inhibidores de la recaptación doble de NE y 5-HT se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,136,083, para el tratamiento de la depresión. Se reconoce también que los compuestos que inhiben la recaptación de NE, DA y 5-HT en proporciones variantes, no mencionados específicamente aqui, podrían ser ventajosos. El tratamiento de la enfermedad por inhibición a la recaptación de las monoaminas, ya sea a través de la terapia en combinación o "inhibidores triples" puede tener también beneficio clínico. La Publicación Internacional del PCT Nos. WO 03/101453 y WO 97/30997 describen una clase de compuestos que son activos contra los tres transportadores de monoamina. La razón para la inclusión de un componente aumentador de la dopamina en la terapia con antidepresores incluye los déficit observados en la función dopaminérgica, el éxito de la terapia en combinación con los agonistas de dopamina y los antidepresores tradicionales, y una sensibilidad incrementada en los receptores de la dopamina, debido a la administración crónica del antidepresor (Skolnick et al., Life Sciences 73:3175-3179 (2003)). Como tal, la actividad inhibitoria contra la recaptación de DA, además de la recaptación de NE y 5-HT, se espera que proporcione un inicio más rápido de efecto anti-depresor, en comparación a otros inhibidores mixtos que son seleccionados para NET y SERT sobre DAT. Además, la Publicación Internacional del PCT No. WO 03/049736 describe una serie de piperidinas 4-sustituidas, cada una de las cuales muestra una actividad similar contra los transportadores de DA, NE y 5-HT. Los biciclo[2.2. l]heptanos, (Axford et al., Bioorg Med Chem Let t 13:3277-3280 (2003)) y los azabiciclo [3.1.0] hexanos (Skolnick et al., Eur J Pharm , 461:99-104 (2003)) son también descritos como inhibidores triples de los tres transportadores de monoamina. La Patente de los Estados Unidos No. 3,947,456 describe las tetrahidroisoquinolinas que se dice tienen utilidad como antidepresores. La Patente de los Estados Unidos No. 3,666,763 describe el uso de los derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como antidepresores y antihipotensores . La Solicitud de Patente Canadiense No. 2,015,114 describe el uso de derivados de fenil-tretrahidroisoquinolina como antidepresores. Los compuestos descritos en ésta son aparentemente no selectivos para la captación de norepinefrina, serotonina y dopamina. La Solicitud de Patente del Reino Unido No. 2,271,566 describe el uso de los derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como agentes anti-HIV. La Publicación Internacional del PCT No. WO 98/40358 describe el uso de los derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina que son útiles en el tratamiento de trastornos de las vias metabólicas de la glucosa. La Publicación Internacional del PCT No. WO 97/36876 describe el uso de los derivados de fenil-tetrahidroisoquinolina como agentes anticancerosos. La Publicación Internacional del PCT No. WO 97/23458 también describe las tetrahidroisoquinolinas sustituidas con 4-fenilo, como ligandos del receptor de NMDA útiles para las condiciones asociadas con la pérdida neuronal. Las tetrahidroisoquinolinas sustituidas con fenilo son también descritas en Mondeshka et al., II Fárma co 49:475-481 (1994) . La Patente de los Estados Unidos No. 6,579,885 describe el uso de las tetrahidroisoquinolinas sustituidas con 7-arilo, que son útiles para el tratamiento de trastornos que involucran la disponibilidad disminuida de la serotonina, norepinefrina, o dopamina. Tupper et al., J Heterocycli c Chem 33:1123-1129 (1996) describe la sintesis de las tetrahidroisoquinolinas sustituidas con un grupo 2- ó 3-tienilo en la posición 4 como posibles antagonistas de la dopamina Di y D2. Prat et al., J Heterocyclic Chem 37 :767-771 (2000) describe la sintesis de las N-metil-4-piridil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinas, asi como los análogos de 2-piridilo y 3-piridilo, que fueron diseñados como análogos potenciales de serotonina, pero no se reportó la actividad. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Let t 43:1885-1888 (2002) describió la sintesis de la trans-4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-2-bencil-3-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; no obstante, no se reportó ni el uso ni la actividad. López et al., Tetrahedron 50:9097-9106 (1994) describió la sintesis del 2-(1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolin-3-ol; no obstante, no se reportó ni el uso ni la actividad. Uno et al., J Heterocyclic Chem 38:341-346 (1991) describió la sintesis de la 1-etil-l ' -pentafluoroetil-1, 2, 3, - tetrahidro-[4,4 ] bis (isoquinolina) ; no obstante, no se reportó ni el uso ni la actividad. La Nomifensine®, que es un derivado de tetrahidroisoquinolina 4-fenil-sustituido, se sabe que inhibe la captación neuronal de la dopamina y otras catecolaminas, y ha mostrado eficacia clínica para ADHD. No obstante, la administración a largo plazo de la Nomifensine® dio como resultado anemia hemolitica inmune fatal en un número muy pequeño de pacientes, provocando que el fabricante descontinuara este fármaco del mercado. De este modo, sigue existiendo una necesidad continua para desarrollar nuevos compuestos que traten ADHD, pero que no tengan los efectos colaterales serios asociados con Nomifensine® o los psicoestimuladores actualmente descritos. La presente invención está dirigida a lograr estos objetivos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención son representados por la estructura quimica encontrada en la fórmula (I) : Formula I en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo biciclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-oJ piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo biciclico fusionado o heterociclico biciclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [ 1, 2, ] triazolo [4 , 3-a]piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a]piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0)NR1]~R12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [ 1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NRnC (O) R12, -NRnC (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRUR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son también representados por la estructura quimica encontrada en la fórmula (I) : Fo'rmula I en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo biciclico aromático fusionados, opcionalmente sustituido con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14, con la condición de que X ? isoquinolinilo, naftilo, o ftalimidilo; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRX1R12, -NRR10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2 , 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [ 1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R>14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR >?1?1, (0) 2R1¿, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la presente invención son representados por la estructura quimica encontrada en la fórmula (I) : Formula I en donde : el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo biciclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [ 1, 2, ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbocJclo biciclico fusionado o heterociclico biciclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14, con la condición que (1) donde X = naftilo y R4 es NH2 u OR11, R5 no pueden ser hidrógeno, y (2) donde X = naftilo y R5 = OR11, R4 no sean hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -CÍOJNR^R12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -CÍOJNR^R12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [ 1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, imidazo [ 1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NRnC (0) R12, -NR C (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12. -CN, -C(0)R12, -C (0) NR R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son también representados por la estructura quimica encontrada en la fórmula (I ) : Formula I en donde : el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo biciclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5- a] piridinilo, [ 1, 2, ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo biciclico fusionado o heterociclico biciclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uñó de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR R12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [ 1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRuR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [ 1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1, Ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NR R12, -NRnC (O) R12, -NRnC (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRX1R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10. El proceso involucra el tratamiento de un primer intermediario del compuesto de la fórmula (XVIII) : Fórmula (XVIII) con un agente reductor, bajo condiciones efectivas para producir el compuesto producto. Resultados de investigaciones clínicas recientes con fármacos, tales como duloxetina, venlafaxina, atomoxetina y otros que funcionan mecanisticamente a través de la inhibición de la recaptación de los transportadores, proporcionan evidencia de que la potencia y selectividad son factores importantes en conducir a fármacos con una eficacia mejorada, Índice terapéutico mejorado, y utilidad para tratamiento de nuevas indicaciones clínicas. La duloxetina, un inhibidor de la recaptación de transportador, de acción doble, es un inhibidor selectivo para la recaptación de la proteína transportadora de serotonina ("SERT") y la recaptación de la proteína transportadora de norepinefrina ("NET") (Sorberá et al., Drugs of the Future, 25 ( 9) : 907-916 (2000), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) y está en desarrollo clínico para el tratamiento de la depresión y la incontinencia urinaria por estrés. En estudios clínicos, los investigadores atribuyen el efecto de la medicación a un amplio espectro de síntomas de la depresión, que incluyen síntomas físicos y emocionales', y dolorosos así como ansiedad, a su inhibición de recaptación doble de la serotonina y la norepinefrina. La venlafaxina, que es también reportada como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y la norepinefrina (de la clase SNR1), se ha reportado que exhibe un inicio de acción más rápido. Esto ha sido un inconveniente con los antidepresores de primera generación, por ejemplo, los inhibidores de la recaptación selectivos de serotonina de acción simple (clase SSRI) . Prozac®, el fármaco prototipo en esta clase, puede tomar cuatro semanas o más para que la actividad antidepresora completa tenga efecto. La atomoxetina (Strattera®) fue recientemente probada para el tratamiento de trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) . La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación del transportador norepinefrina. De manera contraria a Ritalin®, uno de los fármacos más frecuentemente utilizados para el tratamiento de ADHD, la atomoxetina tiene poca o ninguna actividad en el transportador de dopamina. Como resultado, la atomoxetina tiene una ventaja de que éste no está programado como una sustancia controlada debido a que tiene potencial minimo para el abuso de sustancias. De una manera similar a los agentes clínicos más nuevos como la atomoxetina, la duloxetina y la venlafaxina, los compuestos de la presente invención pueden mostrar eficacia mejorada hacia síntomas más amplios de la depresión. Los compuestos de la presente invención pueden también mostrar inicio más rápido de acción en el tratamiento de trastornos del CNS como la depresión. Además de proporcionar eficacia mejorada, los compuestos de la presente invención pueden también mostrar menos efectos colaterales indeseables. Finalmente, debido a que los compuestos de la presente invención poseen un perfil diverso de inhibición de la recaptación del transportador, se espera que éstos sean útiles para una más amplia variedad de trastornos del CNS.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son representados por la estructura química encontrada en la fórmula ( I ) : 6 X _. Rl *S T .R7 R4 ' V^N R3 R2 Fórmula I en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2,3] triazinilo, benzo [1, 2, 4] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (OJNR^R12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRuR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [ 1, 2, 4 ] triazinilo, [ 1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [ 1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1, 0 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRUR12, -NRnC (0) R12, -NRnC (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S (0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (0) NR R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se utilizó anteriormente, y a todo lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos a no ser que se indique de otro modo, tendrán los siguientes significados. El término "carbocíclico bicíclico fusionado" significa un sistema de anillo bicíclico que consiste de aproximadamente 8 a 11 átomos de carbono, preferentemente de 9 a 10. Uno o ambos de los anillos es aromático. Los carbociclos bicíclicos fusionados, representativos, incluyen indenilo, indanilo, naftilo (o naftalenilo) , dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, y similares . El término "heterociclo bicíclico fusionado" significa un sistema de anillo bicíclico que consiste de aproximadamente 8 a 11 átomos en el anillo, preferentemente 9 ó 10, en el cual uno o más de los átomos de anillo es o son elementos diferentes en el carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, o azufre. El prefijo aza, oxa, o tia antes del heterociclo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo es opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Los heterociclos bicíclicos fusionados, representativos incluyen benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno [2, 3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, cromenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, benzo [1, 2 , 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4 ] triazinilo, y similares. El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado teniendo aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más de los grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están enlazados a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo ejemplares incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y 3-pentilo. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contienen un doble enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado teniendo aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más de los grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están enlazados a una cadena de alquenilo lineal. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo e i-butenilo. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contienen un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser lineal o ramificado teniendo aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más de los grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están enlazados a una cadena de alquinilo lineal. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo y n-pentinilo. El término "arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo. Los términos "naftilo" y "naftalenilo" son utilizados intercambiablemente. El término "alcoxi" significa un grupo alquil-O-grupo en donde el grupo alquilo es como se utiliza en la presente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, y heptoxi. El término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes se entiende que abarcan los compuestos de la fórmula general "I" cornos se describió anteriormente en la presente, cuya expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, donde el contexto así lo permita. Similarmente, la referencia de intermediarios, ya sea que éstos sean o no por si mismos reclamados, se entiende que abarcan sus sales o solvatos, en donde el contexto lo permita así. Para fines de claridad, los ejemplos particulares, cuando el contexto lo permita así, son algunas veces indicados en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende que excluyan otras instancias cuando el contexto asi lo permita. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares . El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo en el cual el cicloalquilo y el alquilo son como se definen en la presente. Los grupos cicloalquilalquilo ejemplares incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo. El término "halo" o "halógeno" significa flúor, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido con uno o más átomos de halógeno, donde el grupo alquilo es como se describe en la presente . El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con al menos un átomo de halógeno, en donde el grupo alcoxi es como se describe en la presente. El término "sustituido" o "sustitución" de un átomo significa que uno o más átomos de hidrógeno sobre el átomo designado son reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal del átomo designado no sea excedida. Los átomos "no sustituidos" llevan todos lo átomos de hidrógeno dictados por su valencia. Cuando un sustituyente es ceto (por ejemplo, =0), entonces son reemplazados 2 hidrógenos sobre el átomo. Las combinaciones del sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables; por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales por adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxicas, y las sales por adición de base de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in si tu durante el aislamiento final y purificación de los compuestos. En particular, las sales por adición de ácido pueden ser preparadas al hacer reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre por un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal formada de este modo. Las sales por adición de ácido ejemplares incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isotionatos, di -p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinateslaurilsulfonato, y similares. (Ver por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci , 66:l-sup.l9 (1977) y Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 17th ed, Easton, Pa . , Mack Publishing Company, p. 1418 (1985), que se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad) . La sales por adición de base pueden ser también preparadas al hacer reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la sal formada de este modo. Las sales por adición de base incluyen las sales de metal y de amina farmacéuticamente aceptables. Las sales de metal adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Son preferidas las sales de sodio y potasio. Las sales por adición de base inorgánica, adecuadas, son preparadas a partir de bases metálicas que incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, e hidróxido de zinc. Las sales por adición de base amina adecuadas, son preparadas a partir de las aminas que tienen suficiente alcalinidad para formar una sal estable y preferentemente incluyen aquellas aminas que son frecuentemente utilizadas en la química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para el uso médico. Los ejemplos de tales aminas incluyen amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos tales como lisina y arginina, diciclohexilamina, y similares. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente, significa aquellos profármacos de los compuestos útiles de acuerdo a la presente invención que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y similares, conmensurados con una proporción razonable en beneficio/riesgo, y efectivo para su uso pretendido, así como las formas anfotéricas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa los compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales que pueden ser rápidamente transformados, por escisión metabólica in vivo forman una clase de grupos activos con los grupos carboxilo de los compuestos de la presente invención. Estos incluyen, pero no están limitados a, grupos tales como alcanoilo (tales como acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroilo sustituido o no sustituido (tal como benzoilo y benzoilo sustituido) , alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo) , trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo) , monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tal como succinilo), y similares. Debido a la facilidad con la cual los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo a esta invención son escindidos in vivo, los compuestos que poseen tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que poseen los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que éstos pueden mostrar biodisponibilidad mejorada como resultado de la solubilidad mejorada y/o velocidad de absorción conferida sobre el compuesto progenitor en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. Una discusión completa de los profármacos es proporcionada en lo siguiente: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs," Krogsgaard-Larsen, ed., A . Textbook of Drug Design and Development , Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews " 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences , 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull , 32:692 (1984); Higuchi, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A . C. S . Symposi um Series , Vbl. 14, y "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), las cuales se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, acetato, formiato, y benzoato, derivados de alcohol y grupos funcionales amino en los compuestos de la invención. El término "cantidades terapéuticamente efectivas" se entiende que describen una cantidad del compuesto de la presente invención efectiva para incrementar los niveles de serotonina, norepinefrina, o dopamina en la sinapsis, y de este modo, para producir el efecto terapéutico deseado. Tales cantidades en general varían de acuerdo a un número de factores muy por dentro del panorama de los expertos ordinarios en la técnica dada la descripción proporcionada en la presente, para determinar y explicar. Estos incluyen, sin limitación: el sujeto particular, así como su edad, peso, altura, condición fisica general e historia médica, el compuesto particular utilizado, así como el portador en el cual éste es formulado, y la ruta de administración seleccionada para éste, y la naturaleza y la severidad de la condición que se trate. El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) y al menos un compuesto seleccionado de los portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservadores, rellenadores, agentes desintegradores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosis. Los ejemplos de agentes suspensores incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser originada por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos adecuados incluyen agua, etanol, polioles, mezclas adecuadas de los mismos, agentes vegetales (tales como aceite de oliva) , y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de leche, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico. Los ejemplos de agentes desintegradores incluyen almidón, ácidos algínicos, y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. El término "farmacéuticamente aceptable" significa que es, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuado para el uso en contacto con las células de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, rotación y respuesta alérgica indebidas, y similares, y son conmensurados con una proporción razonable, beneficio/riesgo. El término "formas de dosis farmacéuticamente aceptables" significa las formas de dosis del compuesto de la invención, e incluye, por ejemplo, tabletas, grageas, polvos, elíxires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, rocíos, inhalantes, tabletas, pastillas, emulsiones, soluciones, granulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyección, incluyendo preparaciones liposomales. Las técnicas y formulaciones pueden ser en general encontradas en Remington ' s Pharmaceuti cal Sciences , 11 th ed, Easton, Pa . , Mack Publishing Company (1985) , la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Una modalidad de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) donde: X se selecciona del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [ 1, 2 , 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [ 1, 2-c] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9 -CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NR R12, -NRUC (O) R12, -NR C (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; Otra modalidad más de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) donde: X es benzofuran-2-ilo, 5-cloro-benzofuran-2-ilo, 4-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 6-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 1,1-dioxo-lH-l?6-benzo [b]tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 3-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-ilo, 4-ciano-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-hidroxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metil-benzo [6] tiofen-5-ilo, 1, 1-dioxo-lH-l?6-benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 3-trifluorometi1-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-hidroxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metil-benzo [b] tiofen-6-ilo, 1, 1-dioxo-lh-l?6-benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, lH-indazol-1-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-5-ilo, 7-cloro-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, indol-1-ilo, l-metil-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo, 7-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-5-ilo, l-metil-indol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, l-metil-indol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indol-6-ilo, 2H-isoindol-1-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, 2H-isoindol-4-ilo, 2H-isoindol-5-ilo, indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo, indolizin-8-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, benzooxazol-6-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, benzooxazol-7-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2-metilbenzotiazol-5-ilo, benzotiazol-ß-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-6-ilo, benzoisotiazol-7-ilo, benzoisoxazolil-4-ilo, benzoisoxazolil-5-ilo, benzoisoxazolil-6-ilo, benzoisoxazolil-7-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-5-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-6-ilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-ilo, tieno [2,3-b] piridin-2-ilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridin-7-ilo, tieno[2,3-b]piridin-6-ilo, tieno [2, 3-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-2-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-ilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-ilo, 3H-inden-5-ilo, indan-5-ilo, naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1-fluoro-naftalen-2-ilo, 1-cloro-naftalen-2-ilo, 1-metoxi-naftalen-2-ilo, 1-metil-naftalen-2-ilo, 3-fluoro-naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 4-fluoro-naftalen-2-ilo, 4-cloro-naftalen-2-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 5-fluoro-naftalen-2-ilo, 5-cloro-naftalen-2-ilo, 5-ciano-naftalen-2-ilo, 5-metil-naftalen-2-ilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 6-cloro-naftalen-2-ilo, 6-fluoro-naftalen-2-ilo, 6-ciano-naftalen-2-ilo, 6-metansulfonil-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-cloro-naftalen-2-ilo, 7-fluoro-naftalen-2-ilo, 7-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 8-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluoro-naftalen-2-ilo, 8-ciano-naftalen-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 3-cinnolinilo, 6-cinnolinilo, 7-cinolinilo, 6-ftalazinilo, 2H-cromen-3-ilo, o 8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilo; R1 es hidrógeno, metilo, etilo, o isopropilo; R2 es hidrógeno, metilo, o gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, flúor, cloro, o CN; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, -OR11, morfolin-4-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-metil-l-morfolin-4-iletilo, 1-morfolin-4-il-ciclopropilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilamino-l-metiletilo, 1-dimetilamino-ciclopropanilo, metilaminometilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metilamino-ciclopropilo, aminometilo, 1-amino-l-metiletilo, 1-aminociclopropilo, metanesulfonilo o -CN; o R4 es fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2 , 4 -difluorofenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetiloaminofenilo, 2-metilsufonilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-met ilsulfonilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifuorometilfenilo, 4-trifilorometilfenilo, furan-2-ilo, 4-metil-furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4 -metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-met il-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metilpiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-pirida zin-3-i lo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3-ilo, piridazin-4 -ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2-ilo, [ 1 , 2 , 4 ] triazin-3-ilo, [ 1 , 2 , 4 ] triazin-5-ilo, [ 1 , 2 , ] triazin-6-ilo, cinnolin-3-ilo, ftalazin-1-ilo, ftalazin-7-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, 3-oxo- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] piridin-2-ilo, o 2-oxo-2H-piridin-1-ilo; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, -OH, o metoxi; R6 es hidrógeno; flúor, cloro, metilo, -OH, o metoxi; R7 es hidrógeno; y R8 es hidrógeno, flúor, cloro, -OH, -CN, metilo, o etilo. Otra modalidad más de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) en donde el átomo de carbono designado* está en la configuración R. Otra modalidad más de la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) en donde el átomo de carbono designado* está en la configuración S. Otra modalidad más de la presente invención se refiere a una mezcla de compuestos estereoisoméricos de la fórmula (I) en donde el átomo de carbono designado* está en la configuración S ó R. Dentro de estas modalidades, la selección de un sustituyente preferido particular en cualquiera de R1-R8 no afecta la selección de un sustituyente en ninguno de los otros de R1-R8. Es decir, los compuestos específicos proporcionados en la presente tienen cualquiera de los sustituyentes específicos en cualquiera de las posiciones. Por ejemplo, como se describió anteriormente en la presente, R1 es preferentemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la selección de R1 como cualquiera de alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, no limitan la elección de R2 en particular a cualquiera de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Más bien, R1 como cualquiera de alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, R2 es cualquiera de hidrógeno, alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Similarmente, la selección de R2 como cualquiera de hidrógeno, de alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, no limitan la selección de R3 en particular a cualquiera de hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono sustituido. Otros compuestos específicos de la invención son aquellos dentro de los siguientes sustituyentes: 7 TABLA A Formula I a: SI = ciclopropilo 52 = cianometilo 53 = 2-dimetilaminoetilo 54 = 2-hidroxietilo 55 = isopropilo 56 = morfolin-4-ilo en donde el átomo de carbono designado * está en la 1 0 configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4-(benzo[b]tiofen-2-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo [b] tiofen-2-il) -1-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-(benzo[b]tiofen-2-il) -2-etil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -1, 2-dimetil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [4] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-cloro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2 , 5-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 7-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [1) ] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piri azin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b]tiofen-2-il) -2-etil-7-piridazin-3-il-l,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7- ( 6-metiIpiridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin- 3-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7-piridazin-3-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 8-dimeti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-.neti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo[b]tiofen-2-il-7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b]tiofen-2-il-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-flúoro-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-4-il- 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2- metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7- [l,3,5]triazin-2-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [1,2, 4] triazin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [ 1,2,4 ] triazin-6-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; 1- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina; 2- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3, - tetrahidroisoquinolin-7-i1) -quinazolina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 7- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -quinazolina; 2- ( 4 -benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H- [1, 2, 4] triazol [4 , 3- a] piridin-3-ona; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [b]tiofen-2-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-2-il-2-eti1-7-morfolin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 8-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-metil-7-piperazin-1-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-morfolin-4-ilmetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 1-metil-1-morfolin-4-i1- etil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7-piperidin-1-ilmeti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-pirrolidin-l-ilmetil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -dimetilamina; [1- (4-benzofb] tiofen-2-il-2-meti1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-meti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-eti11-metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3, - tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- ( 4-benzo [b]tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina; 1- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -ciclopropilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina- 7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [17] tiofen-3-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -1-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-5-il) -2-metil-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-l,»2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-etil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il)-l, 2-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-metil-benzo[b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo[b]tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-piridazin-3-il-4- ( 3-trifluorometi1-be zo [b] tiofen- 5-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-2-ilo-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 5-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7-pirimidin-4-ilo-4- ( 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 5-il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-5-ilo-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 5-il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirazin-2-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrthidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -7- (piridazin- 3-il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- ( 6-metil-piridazin- 3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b]tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-5-ol; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - benzo [b] tiofen-4-ol; 5-(2-etil-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen- 4-ol; 2-etil-4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-ol; 4 -benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -4-metoxi-2-metil-l , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-metoxi-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; -benzo [b] tiofen-5-i1-2-eti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 6-meti1-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquJnolina ; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (6-trifluorometil-piridazin- 3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-8-flúoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-Í1-8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinoliha; 4-benzo [b] tiofen-5-il-5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2 , 4-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-4-i1) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-5-i1-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-meti1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-pirazin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2 , 8-dimeti1-7-pirazin-2-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 8-dimetil-7-pirimidin-2-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-(benzo[b]tiofen-5-il)-2, 8-dimetil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2- metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-7- [1,3,5 ] triazin-2-il-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7 [1, 2, 4 ] triazin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7 [1,2, 4 ] triazin-6-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; 1- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina; 2- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 7- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H-[l,2,4]triazol[4,3- a] piridin-3-ona; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzofb] tiofen-5-il-2-etil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-meti1-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo fb] tiofen-5-il-5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-piperazin-l-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) meti1- 1,2,3, 4-tetahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 1-meti1-1-morfolin-4-il- etil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-Í1-2-metil-7- (l-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo fb] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -dimetilamina; [1- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-meti1-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -metilamina; [1- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) metilamina; 1- (4-benzof 13] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; l-(4-benzo[b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina; 1- (4-benzo[b]tiofen-5-il-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-metansulfoni1-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina- 7-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 8-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -1-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b) ] tiofen-6-il) -2-etil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -1, 2-dimetil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-( 2-metil-benzo[b] tiofen-6-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4 - tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-4-cloro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-piridazin-3-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-2-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-4-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-5-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7-pirazin-2-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-6- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-i1-4- (3-trifluorometil-benzo [b]tiofen-6- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b]tiofen-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b]tiofen-6-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 8-fluoro-4- (7-metoxibenzo [b]tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -7- (piridazin- 3-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (6-metil-piridazin- 3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il)- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b]tiofen-6-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ol; (benzo [b] tiofen-6-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2 , 3, - tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin- 3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4 -benzo [b]tiofen-6-il-2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2 , 4-dimetil-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-meti1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo[b]tiofen-6-il-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2, 8-dimetil-7-pirazin-2-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b]tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b]tiofen-6-il-2, 8-dimetil-7-pirimidin-2-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b]tiofen-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2- metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (5-metil-tiazol-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-7- [l,3,5]triazin-2-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-7- [1, 2, 4 ] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- f 1,2,4 ] triazin-5-il-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- [ 1,2,4 ] triazin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- ( 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; l-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina 2- (4-benzo[b]tiofen-6-il-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinoxalina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 6- (4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 7- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-ona; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b]tiofen-6-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-i1) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; -benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-Í1-2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-6-il-5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; -benzo [b] tiofen-6-i1-2, 4-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-7-piperazin-1-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-6-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il)metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- (l-metil-l-morfolin-4-il- etil)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- (1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piperidin-l-il)metil- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -dimetilamina; [l-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin7-ilmetil) -metilamina; [l-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina; l-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina; l-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -1H-piridin-2-ona ; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -7-metansulfonil-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-.netil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-etil-1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -8-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-etil-8-fluoro-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-ciclopropil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - acetonitrilo; [2- (4-benzo [b]tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etil] -dimetilamina; 2- (4-benzo [b]tiofen-5-il-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etanol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-isopropil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-8-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo. Además, otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes sustituyentes: TABLA B Fo'rmula I en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (benzofuran-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 5-cloro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -8-f luoro-2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-metoxi-benzofuran-2-il ) -2-metil-7- (morf olin-4-il ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -8-f luoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-i1-2-meti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- ol; 4-benzofuran-2-il-4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2, 4-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-il-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4- (benzofuran-2-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2, 5-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-hidroxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; ; 6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-2-il) -2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-2-il) -2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirazin-2-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- [1, 2, 4] triazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il)-2-metil-7-[l, 2,4] triazin-d-il-l^^^- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- [1, 2, 4 ] triazin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- ( 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 5-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-eti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7-morfolin-4-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-2-i1) -2, 8-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-eti1-8-fluoro-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( enzofuran-2-i1) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-2-il) -2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-il-2-meti1-7-piperazin-l-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-il-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; ; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -metilamina; ; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; ; C-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; ; 1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (4-benzofuran-2-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-2-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2,3,4- 1 1 tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-2-i1) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; - (benzofuran-2-il) -2, 8-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-3-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-3-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-3-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-4-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -1,2, 3, -tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; - (benzofuran-5-il) -1, 2-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; - ( 3-metil-benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-5-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-5-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4- (benzofuran-5-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ol; 4- (benzofuran-5-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2, 7-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-eti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il-metilamina; ; 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin- 3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7-piridazin-3-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-etil-8-fluoro-7-pridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-i1) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7-pirazin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimetil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2 , 8-dimetil-7-pirimidin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (bénzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1 6 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- [1,3, 5]triazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil- [1, 2, 4] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- [1, 2, 4 ] triazin-5-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-6-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il ) -2-etil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-meti1-7-morfolin-4-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 4-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] dimetilamina; [1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil-dimetilamina; (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil) -metilamina; ; [1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; ; C- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-5-il) -7-metansulfoni1-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimetil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -4-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ol; 4- (benzofuran-6-il) -7-metoxi-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- (4-benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] dimetilamina; [6- (4-benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-i1-metilamina; 6- (4-benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-piriazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-eti1-8-fluoro-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-6-il-) -2-meti1-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- . 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7-pirazin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimeti1-7-pirazin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- [1,3,5] triazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- [1,2, 4 ] triazin-5-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- [1,2, 4 ] triazin-6-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6-(4-(benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzofuran-6-i1-2-meti1-7- (morfolin-4-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etJl-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-i1-2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-6-i1-2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; ' (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroiso quinolin-7-i1) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-6-il-) -7-metanesulfonil-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -8-fluoro-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-etil-8-fluoro-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Además, otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes sustituyentes: 17 TABLA C Formula I 1 19 4 en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (lH-indol-1-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (lH-indol-2-il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- ( 5-metoxi-lH-indol-2-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-2-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4-(lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (lH-indol-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; -etil-4- (lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-( 6-metilpiridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 8-fluoro-4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4-(lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 6-fluoro-4-(lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, - tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-(lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- ( lH-indol-2-il) -2-meti1-7-pirimidin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-met 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- 0 il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -2H-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-2-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indol-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-2-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoq inolina; 8-fluoro-4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-2-il)-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (lH-indol-2-il) -2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-2-il) -2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, -tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahi.droisoquinolin-7- il) -ciclopropilamina; 1- (4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-2-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 2, 8-dimeti1-4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-(lH-indol-5-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-5-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4-(lH-indol-5-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimeti1-4- ( lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 6-metilpiridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- ( 6-morfolin-4-i1-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometi1-piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (ÍH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il)-2-metil-7-pyridazin-3-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimeti1-4- ( lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il)-2-metil-7-(pirazin-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il)-2-metil-7-(tiazol-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indol-5-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- ( lH-indol-5-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4-(lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- (lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropilamina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-5-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4- (lH-indol-5-il) -2, 8-dimeti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (l-bencil-lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( ÍH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (ÍH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4-dimeti1-4- ( lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4-(lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4-(lH-indol-6-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimeti1-4- ( lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4-(lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4 (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (?iridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-metil-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; [ 6- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-o1; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin- -ol; 2, 4-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-6-il)-2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-6-il)-2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (4- (ÍH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il)-2H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-metil-lH-indol-6-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indol-6-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 6-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (ÍH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] metilamina; [1- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 17 1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropilamina; 1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-6-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -7-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- carbonitrilo; 2, 8-dimetil-4- ( ÍH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( l-metil-lH-indol-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4 (l-metil-lH-indol-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( 1-metil-lH-indol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-bencil-lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- [5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- [5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- iImetill-benzonitrilo; 2-metil-4- ( l-metil-lH-indol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- ( 1-metil-lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( 1-metil-lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-bencil-lH-indol-6-il ) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- [6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetil] benzonitrilo; 2- [ 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetil] -benzonitrilo; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes sustituyentes: TABLA D Fo'rmula I 2 en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (indazol-1-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-3-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-4-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-metoxi-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metil-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-eti1-4- (lH-indazol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4-(lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 1, 2-dimetil-4- (lH-indazol-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- ol; 4- (lH-indazol-5-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2,4-dimetil-4-(lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4-(lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ol; 4- (lH-indazol-5-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4-(lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (lH-indazol-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il)-2-metil-7-(piridazin-3-il)-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indazol-5-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il) -dimetilamina; [6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- ( ÍH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-5-il)-2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- ( 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indazol-5-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-eti1-4- (lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4-(lH-indazol-5-il)-7-morfolin-4-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-o1; 2, 8-dimetil-4- ( IH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( (morfolin-4-il) metil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-7-piperidin-1-ilmetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-pirrolidin-1-ilmetil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; [4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -dimetilamina; [4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -metilamina; 1- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -lH-piridin-2-ona; 4- ( lH-indazol-5-il) -7-metansulfonil-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4-(lH-indazol-5-il) -2, 8-dimetil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7-fluoro-4- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-bencil-lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- [5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- [5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] benzonitrilo; 4- (lH-indazol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( 1-metil-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- ( lH-indazol-6-il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 1,2-dimetil-4- ( lH-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indazol-6-il) -4-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- ol; 4- (lH-indazol-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4-(lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ol; 4- (lH-indazol-6-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (lH-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-6-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (ÍH-indazol-6-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; [6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-6-il)-2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-6-il)-2-metil-7-(tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-meti1-7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( l-metil-lH-indazol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil- 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-et il-4- (lH-indazol-6-il) -7-morf olin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-inda zol- 6-il) -2 -met il-7 -morf olin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indazol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4-(lH-indazol-6-il)-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il)-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l,2,3,4- t et rahidroi soquinol ina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-met il-7-morf olin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (lH-indazol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- (lH-indazol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-6-il)-2-metil-7-(pirrolidin-l-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-ilmetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (l-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-piperidin-1-ilmetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-pirrolidin-l-ilmetil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; [4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -dimetilamina; [4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -metilamina; 1- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -lH-piridin-2-ona; 4- (1H-indazol-6-il) -7-metansulfoni1-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-6-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7-fluoro-4- ( 1-metil-lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-bencil-lH-indazol-6-il) -2-metil-1, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolina; 3- [6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- [ 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 4- ( lH-indazol-7-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes sustituyentes: TABLA E Formula I en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (pirrolidin-l-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-4-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (2-metil-benzooxazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (2-metil-benzooxazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-7-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (morfolin-4-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-4-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (2-metil-benzotiazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (2-metil-benzotiazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-7-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-4-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d]isotiazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d]isotiazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d]isotiazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-7-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-4-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-7-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo[l,2-a]piridin-6-il-2-metil-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-Í1-2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-i1-2-metil- (piperidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; -imidazo [1, 2-a] piridin-6-i1-2-metil- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo[l,2-a]piridin-7-il-2-metil-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-metil-7- (piperidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-.neti1-7- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1,5-a] piridin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-pirazolo [1, 5-c] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-5-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-5-Í1-7- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) -4-pirazolo [1,5-a] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-pirazolo [1,5-a] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1,5-a] piridin-6-i1-7- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) -4- [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6- il-1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4 [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4 [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-[l,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-7-il-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-7- i1-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-7- il-1, , 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-l-il)-4-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 7-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1- -tieno [2, 3-b] piridin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [2, 3-b] piridin-2-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (pirrolidin-l-il)-4-tieno [2, 3-b] piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-tieno [2, 3-b] piridin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno[2, 3-b] piridin-5-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-tieno[2, 3-b] piridin-6-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno[2, 3-b] piridin-6-il-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno[3,2-b]piridin-2-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [3,2-b] piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [3,2-b] piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno[3,2-b]piridin-5-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-5-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-l-il)-4-tieno [3,2-b] piridin-5-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [3,2-b]piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno [3, 2-b] piridin-6-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-6-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; -indolizin-7-i1-2-metil-7-pirimidin-5-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-inden-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (indan-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes sustituyentes: TABLA F Formula I en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 2-meti1-4- (naftalen-1-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-4- ( 4-metilnaftalen-l-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (naftalen-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 5-dimeti1-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4-(8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, 7-metoxi-4- (naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (l-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il)-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 4- (5-metil-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-metoxi-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-naftalen-2-i1) -2-metil-7- (piridazin-3-il)- 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- ( 6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (2-meti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- 1 il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 2-eti1-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- [6- ( 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; metil- [6- (2-metil-4-naftalen-2-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; 6- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-il-carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-eti1-8-fluoro-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-( 3-metil-pirazin-2-il) -4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tet rahidroi soquinol ina; 2-met il-7- ( 6-met il-pira zin-2-il ) -4- (naf talen-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina; 7- ( 6-metoxi-pirazin-2il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7-[l,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7-[l,2,4] triazin-d-il-l^S^- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1,2,4 ] triazin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (2-metil-4-naftalen-2-il-2-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -2H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-one; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-naftalen-2-i1) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4 -il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 2-metil-4- ( 5-metil-naftalen-2-il) -7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- ( 6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil-4-naftalen-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7- (morfolin-4-il) -4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 5-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4 -dimetil-7- (morfolin-4-il) - ( 4-naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7-piperazin-l-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -amina; 2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -dimetilamina; 2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropil] -dimetilamina; metil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -amina; [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -metilamina; [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropil] -metilamina; C- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-one; 7-metanesulfonil-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4-(naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente acepetable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Además, otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes substituyentes: TABLA G Formula I en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (2H-cromen-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 3- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7-metoxi-2-metil-4-quinolin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - quinolina; 2-meti1-4-quinolin-6-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 2' -metil-1' ,2' ,3' , 4' -tetrahidro- [3, 4 ' ] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo; 2- (2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-piperidin-1-il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 2- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-1-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-morfolin- -il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- - il) -ftalazina; 3- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 6- ( 2-metil-7-piperidin-1-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; - (2-meti1-7-piperidin-l-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; - (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; - (8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente acepetable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. La Tabla H ejemplifica varios de los compuestos ópticamente puros preparados en esta invención.
TABLA H Formula I *la rotación óptica medida utilizando la sal de maleato **la rotación óptica medida utilizando la sal de fumarato Otra modalidad de la presente invención se refiere a una mezcla de los compuestos de la fórmula (I) donde el compuesto de la fórmula (I) está radiomarcado, por ejemplo en donde uno o más de los átomos descritos son reemplazados por un isótopo radioactivo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado con 14C y H reemplazado con 3H) . Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos en la determinación de la habilidad de un producto farmacéutico potencial para enlazarse a las proteínas transportadoras de neurotransmisores. Los compuestos de la presente invención son también representados por la estructura química encontrada en la fórmula ( I) : Fórmula I 57 TABLA F Formula I 258 259 260 262 263 265 266 267 en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 2-metil-4- (naftalen-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( 4-metilnaftalen-l-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (naftalen-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 5-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tet ahidroisoquinolin-4-ol ; 4-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2, 4-dimeti1-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-i1) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7-ol 7-metoxi-4- (naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimeti1-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 7-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(l-cloro-naftalen-2-il)-2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 270 4- (5-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 4- (5-metil-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-metoxi-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il ) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- 71 il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il)-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 2-etil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- [6- (2-meti1-4-naftalen-2-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; metil- [6- (2-metil-4-naftalen-2-il-l,2,3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; 6- ( 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil- -naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-il-carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (pirida in-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-i1) -4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- ( 6-metoxi-pirazin-2il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il)-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 2 , 8 -dimet i 1-4- (naf talen-2-il ) -7- (pirazin-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 274 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimeti1-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [ 1,3,5 ] triazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1,2, 4 ] triazin-3-i1-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7-[l,2,4] triazin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina,• 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [ 1, 2 , 4] triazin-6-il-1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- ( 2-metil-4 -naftalen-2-il-2-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il)-2H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-one; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) -4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (2-meti1-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 5-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-meti1-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 2-metil-4- (5-metil-naftalen-2-il) -7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- 277 tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil-4-naftalen-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7- (morfolin-4-il) -4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-meti1-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimeti1-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 5-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (morfolin-4-il)- (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-naftalen-2-il-7-piperazin-l-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- 279 tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -amina; 2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -dimetilamina; 2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropil] -dimetilamina; metil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -amina; [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -metilamina; 280 [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropil] -metilamina; C- (2-metil- [l-(4-naftalen-2-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-one; 7-metanesulfonil-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-(5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente acepetable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. Además, otros compuestos específicos de la presente invención son aquéllos con los siguientes substituyentes: TABLA G Formula I 283 en donde el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S. Es decir, los compuestos específicos en la presente incluyen: 4- (2H-cromen-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 3- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7-metoxi-2-metil-4-quinolin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (7-metoxi-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - quinolina; 2-metil-4-quinolin-6-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 2' -metil-1' , 2' , 3' , 4' -tetrahidro- [3,4' ] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 285 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4, 6' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,7' ]biisoquinolinilo; 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,7' Jbiisoquinolinilo; 2- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 2- (2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-4-il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 3- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 287 - (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; - (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; - (8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; o un óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente acepetable de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos. La Tabla H ejemplifica varios de los compuestos ópticamente puros preparados en esta invención.
TABLA H Formula I *la rotación óptica medida utilizando la sal de maleato **la rotación óptica medida utilizando la sal de fumarato Otra modalidad de la presente invención se refiere a una mezcla de los compuestos de la fórmula (I) donde el compuesto de la fórmula (I) está radiomarcado, por ejemplo en donde uno o más de los átomos descritos son reemplazados por un isótopo radioactivo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado con 14C y H reemplazado con 3H) . Tales compuestos tienen una variedad de usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos en la determinación de la habilidad de un producto farmacéutico potencial para enlazarse a las proteínas transportadoras de neurotransmisores. Los compuestos de la presente invención son también representados por la estructura química encontrada en la fórmula ( I) : Fórmula I 291 en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclico aromático fusionados, opcionalmente sustituido con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14, con la condición de que X ? isoquinolinilo, naftilo, o ftalimidilo; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o 292 R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, 293 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; 294 R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR R12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, 295 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o 296 R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [ 1, 2 ] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opciohalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o 297 R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1 , Ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NR R12, -NRnC (O) R12, -NRnC (O) 2R12, -NR C(0)NR12R13, -S (O) nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 298 halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R °; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, los compuestos de la presente invención son representados por la estructura química encontrada en la fórmula ( I ) : Formula I en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5- a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 299 quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [ 1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; con la condición de que (1) en donde X = naftilo y R4 es NH2 u OR11, R5 no puede ser hidrógeno, y (2) donde X = naftilo y R5 = OR11, R4 no puede ser hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sust.ituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes 300 independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o 301 cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3- 302 b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o 303 cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de' carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada 304 aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente 305 sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NR C (O) R12, -NR1XC (O) 2R12, -NRuC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NR R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono 306 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad más de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno que es creado por o es dependiente de la disponibilidad disminuida de la serotonina, norepinefrina, o dopamina. El método involucra administrarle a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad más, el método de la presente invención involucra además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de serotonina ÍA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . El antagonista del receptor ÍA de serotonina puede ser WAY 100135 o espiperona. WAY 100135 (N- (t-butil) -3- [a-(2-metoxifenil) piperazina-1-il] -2-fenilpropanamida) es 307 descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,988,814 a Abou-Gharbia et al., que es incorporada por referencia en la presente en su totalidad, que tiene una afinidad para el receptor de 5-HTiA. También, Cliffe et al., J Med Chem 36: 1509-10 (1993) , que es incorporada por referencia en la presente en su totalidad, mostró que el compuesto es un antagonista de 5-HT?ft. La espiperona (8- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -1-fenil-1, 3, 3, 8-triazaspiro [4, 5] decan-4-ona) es un compuesto bien conocido, y se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,155,669 y 3,155,670, que es incorporada por referencia en la presente en su totalidad. La actividad de la espiperona como un antagonista de 5-HT?A es mostrada en Middlemiss et al., Neuroso and Biobehav Rev. 16: 75-82 (1992), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. En otra modalidad más, el método de la presente invención involucra además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor selectivo de neurocinina 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los antagonistas del receptor de neurocinina-1 que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto de la Fórmula (I) en la presente invención son completamente descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,162,339, 308 5,232,929, 5,242,930, 5,496,833 y 5,637,699; Las Publicaciones de Patente Internacionales del PCT Nos. WO90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 Y 97/49710; Solicitudes de Patente del Reino Unido Nos. 2,266,529, 2,268,931, 2,269,170, 2,269,590, 2,271,774, 2,292,144, 2,293,168, 2,293,169 y 2,302,689; y Publicaciones de Patente Europea Nos. EP-0360,390, 0,517,589, 0,520,555, 0,522,808, 0,528,495, 0,532,456, 0,533,280, 0,536,817, 0,545,478, 309 0,558,156, 0,577,394, 0,585,913, 0,590,152, 0,599,538, 0,610,793, 0,634,402, 0,686,629, 0,693,489, 0,694,535, 0,699,655, 0,394,989, 0,428,434, 0,429,366, 0,430,771, 0,436,334, 0,443,132, 0,482,539, 0,498,069, 0,499,313, 0,512,901, 0,512,902, 0,514,273, 0,514,274, 0,514,275, 0,514,276, 0,515,681, 0,699,674, 0,707,006, 0,708,101, 0,709,375, 0,709,376, 0,714,891, 0,723,959, 0,733,632 y 0,776,893, que se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. Las preparaciones de tales compuestos son completamente descritas en las patentes y publicaciones anteriormente mencionadas. En otra modalidad más, el método de la presente invención involucra además administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El precursor de norepinefrina puede ser L-tirosina o L-fenilalanina. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación sináptica de norepinefrina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I). Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación sináptica de serotonina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende 310 administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación sináptica de dopamina en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I). Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método terapéutico descrito en la presente, en donde el (+) -estereoisómero del compuesto de la Fórmula (I) es empleado. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método terapéutico descrito en la presente, en donde el (-) -estereoisómero del compuesto de la Fórmula (I) es empleado. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un equipo que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto antagonista del receptor de serotonina ÍA, un compuesto antagonista del receptor selectivo de neurocinina-1, y un compuesto precursor de norepinefrina . Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno referido en las modalidades anteriormente mencionadas en un paciente en 311 necesidad del mismo, que comprende inhibir la captación sináptica de serotonina y norepinefrina al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), que funciona como un inhibidor de acción doble de la captación de serotonina y norepinefrina. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno referido en las modalidades anteriormente mencionadas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende inhibir la captación sináptica de serotonina y dopamina al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), que funciona como un inhibidor de acción doble de la captación de serotonina y dopamina. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno referido en las modalidades anteriormente mencionadas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende inhibir la captación sináptica de dopamina y norepinefrina al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), que funciona como un inhibidor de acción doble de la captación de dopamina y norepinefrina. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno referido en las modalidades anteriormente mencionadas en un paciente en necesidad del mismo, que comprende inhibir la captación 312 sináptica de norepinefrina, dopamina y serotonina, al administrar una cantidad inhibitoria terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) que funciona como un inhibidor de acción triple de la captación de norepinefrina, dopamina y serotonina. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de serotonina en mamíferos, que comprende el administrar a un mamífero que requiere neurotransmisión incrementada de serotonina, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I ) . Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de serotonina en mamíferos, que comprende el administrar a un mamífero que requiere neurotransmisión incrementada de dopamina, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) . Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para inhibir la captación de serotonina en mamíferos, que comprende el administrar a un mamífero que requiere neurotransmisión incrementada de norepinefrina, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) . Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para suprimir el deseo de los humanos 313 para fumar, que comprende administrarle a un humano en necesidad de tal supresión una dosis efectiva para aliviar el deseo de fumar, del compuesto de la Fórmula (I). Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para suprimir el deseo de los humanos de consumir alcohol, que comprende administrarle a un humano en necesidad de tal supresión una dosis efectiva para aliviar el deseo de consumir alcohol, del compuesto de la Fórmula (I). Se aprecia que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden ser también proporcionadas en combinación en una modalidad simple. De manera contraria, diversas características de la invención que son, por brevedad, descritas en el contexto de una modalidad simple, pueden ser también proporcionadas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Los compuestos de acuerdo a la invención, por ejemplo, los materiales iniciales, intermediarios o productos, son preparados como se describe en la presente por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por los cuales se entienden los métodos utilizados hasta ahora o descritos en la literatura. Los compuestos útiles de acuerdo a la invención pueden ser preparados por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se entienden los métodos 314 utilizados hasta ahora descritos en la literatura, por ejemplo, aquellos descritos por Larock, Comprenensi e Organic Transforma tions , VCH Publishers (1989), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Un compuesto de la Fórmula (I) que incluye un grupo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo, puede ser convertido al compuesto correspondiente en donde uno o más átomos de nitrógeno del anillo del grupo están oxidados a un N-óxido, preferentemente mediante la reacción con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el reflujo, preferentemente a temperatura elevada. En las reacciones descritas de aquí en adelante, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, donde éstos son deseados en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden ser utilizados de acuerdo con la práctica estándar; por ejemplo, ver Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991), y McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) , las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. Los nuevos inhibidores de la recaptación de tetrahidroisoquinolina de la Fórmula (I) de esta invención pueden ser 315 preparados mediante el esquema general descrito más adelante (Esquema de Reacción 1) . Las N-bencilaminas R1-sustituidas de la Fórmula (III) pueden ser adquiridas de fuentes comerciales, o alternativamente, obtenidas de un protocolo de aminación reductiva simple. De este modo, los compuestos que contienen carbonilo de la Fórmula (II) pueden ser tratados con H2N-RX en solventes alcohólicos de alquilo inferior (preferentemente metanol o etanol) a temperaturas de o por debajo de Ja temperatura ambiente. La imina resultante puede ser reducida lo más comúnmente con borohidruros alcalinotérreos (preferentemente borohidruro de sodio) para proporcionar intermediarios de amina deseados .
Esquema de Reacción 1 VI HRMH) VIII (R8=H) VII 316 El tratamiento de los intermediarios de la Fórmula (II) con los intermediarios de la Fórmula (V) genera limpiamente los productos de alquilación de la Fórmula (VI). Las reacciones de alquilación pueden ser corridas bajo una amplia variedad de condiciones familiares para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes típicos incluyen acetonitrilo, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, cloruro de metileno y alcoholes alquilo incluyendo etanol. Las reacciones pueden ser exitosamente corridas a temperaturas en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. El progreso de la reacción es convencionalmente monitorizado mediante métodos estándares cromatográficos y espectroscópicos. La reacción de alquilación es opcionalmente corrida con la adición de una base orgánica no nucleofílica tal como, pero no limitada a, piridina, trietilamina y diisopropiletilamina. El intermediario anteriormente mencionado de la Fórmula (V) puede ser adquirido de fuentes comerciales o preparado vía el tratamiento de una cetona opcionalmente sustituida de la Fórmula (IV) con agentes de bromación comunes tales como, pero no limitados a, bromo, NBS, o tribromuro de tetrabutilamonio que proporciona fácilmente las bromoacetofenonas deseadas de la Fórmula (V) . Estas reacciones son óptimamente conducidas en ácido acético o 317 cloruro de metileno con metanol, utilizado como un cosolvente para el reactivo de tribromuro con temperaturas de reacción en o por debajo de la temperatura ambiente. Otra modalidad más de esta metodología podría incluir el uso de compuestos de cloroacetofenona de la Fórmula (V) . Las cetonas de la Fórmula (IV) son también disponibles de fuentes comerciales o son convenientemente obtenidas vía varios métodos bien conocidos, incluyendo el tratamiento de los intermediarios correspondientes de ácido carboxílico aromático o heteroaromático con dos equivalentes estequiométricos de metil-litio (ver, por ejemplo, Jorgenson , Organic Rea ctions, 18: 1 (1970), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Alternativamente, se pueden tratar los aldehidos aromáticos o heteroaromáticos correspondientes con un alquil-Grignard (por ejemplo, MeMgBr) o nucleófilo de alquil-litio (por ejemplo, MeLi) seguido por oxidación rutinaria a la cetona (ver, por ejemplo, Larock, Cromprehensive Organic Transforma tions, VCH Publishers, Nueva York, p. 604 (1989), la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Las reducciones de los compuestos de la Fórmula (VI) a los alcoholes secundarios de la Fórmula (VII) procede con muchos agentes reductores que incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio y aluminio. Las 318 reducciones son llevadas a cabo por un periodo de tiempo entre 1 hora a 3 días a temperatura ambiente, o temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Si se utiliza el borano, éste puede ser empleado como un complejo por ejemplo, pero no limitado a, el complejo de borano-sulfuro de metilo, .complejo de borano-piperidina, o complejo de borano-tetrahidrofurano. Una persona experta en la técnica entenderá la combinación óptima de agentes reductores y condiciones de reacción necesarias, o puede buscar una guía a partir del texto de Larock, R. C, Comprehensive Organic Transforma tions, VCH Publishers, Nueva York, p. 604 (1989), la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula (VII) pueden ser ciclizados a los compuestos de tetrahidroisoquinolina de la Fórmula (VIII) de esta invención, mediante tratamiento breve con un ácido fuerte. Los ácidos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, ácido metansulfónico y ácido trifluoroacético. Las reacciones son corridas puras o en la presencia opcional de un co-solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno o 1, 2-dicloroetano . Las ciclizaciones pueden ser conducidas a temperaturas en el intervalo de 0°C hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Una persona experta en la técnica de la química heterocíclica entenderá fácilmente 319 estas condiciones o puede consultar las enseñanzas de Mondeshka, II Fármaco, 49: 475-480 (1994) y Venkov, Synthesis, 253-255 (1990), que se incorporan por referencia en la presente en su totalidad. Las ciclizaciones pueden también ser efectuadas por tratamiento de los compuestos de la Fórmula (VII) con ácidos de Lewis fuertes, tales como tricloruro de aluminio típicamente en solventes halogenados tales como cloruro de metileno. Una persona experta en la técnica estará familiarizada con la enseñanza precedente mostrada por Kaiser, J Med chem 27: 28-35 (1984) y Wyrick, J Med Chem 24: 1013-1015 (1981), la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Finalmente, los compuestos objetivo de la Fórmula (I) de esta invención pueden ser preparados mediante tratamiento de los compuestos de la Fórmula (VIII; Y=Br, I, OS02CF3) con ácidos aril o heteroaril-borónicos o esteres de ácidos aril- o heteroaril-borónicos, donde Z es equivalente a B(OH)2 o B(ORa) (ORb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, o tomados conjuntamente, Ra y Rb son alquileno inferior, por ejemplo, de 2 a 12 átomos de carbono) en presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte para dar los compuestos de isoquinolina de la Fórmula (XIII). Los catalizadores de metal incluyen, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel (por ejemplo, Cu (OAc) 2, 320 PdCl2 (PPh3)2 y NiCl2 (PPh3)2). Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino (preferentemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio) , hidruros de metal alcalinotérreo, dialquilaminas de metal alcalino (preferentemente diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de sodio) , trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferentemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N,N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferentemente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden ser 321 corridas en vidriería convencional o en una de las muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles. Los ácidos borónicos o los esteres de ácido borónico no comercialmente disponibles, pueden ser obtenidos del haluro de arilo correspondiente, opcionalmente sustituido, como se describe por Gao, Tetrahedron, 50: 979-988 (1994), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Podrá ser también apreciado por una persona experta en la técnica que los compuestos de la Fórmula (VIII) pueden ser convertidos al ácido borónico o éster de boronato, y subsecuentemente tratados con el haluro de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, deseado, en pasos discretos o en tándem, como es mostrado por Baudoin, J Org Chem 67: 1199-1207 (2002), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula (VI) pueden ser tratados con un reactivo de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -litio o un reactivo de Grignard de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los alcoholes terciarios resultantes pueden ser luego convertidos a los compuestos de la Fórmula (VIII), en donde R8 es el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono correspondiente, luego los compuestos de la Fórmula (I), en donde R8 es el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono correspondiente, utilizando los métodos anteriormente mencionados. 322 Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser también preparados de acuerdo al Esquema de Reacción descrito más adelante (Esquema de Reacción 2) . Las isoquinolinas 4-sustituidas de la Fórmula (IX) pueden ser compradas de fuentes comerciales. El tratamiento de los compuestos de la Fórmula IX (típicamente Y=Br) con un ácido borónico de carbociclo bicílico o heterociclo bicíclico o un éster de boronato de carbociclo bicíclico o heterociclo bicíclico donde Z es equivalente a B(OH)2 o 'B(ORa) (ORb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, o tomados conjuntamente, Ra y Rb son alquileno inferior, por ejemplo, de 2 a 12 átomos de carbono) en presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte para dar los compuestos de isoquinolina de la Fórmula (X) . Los catalizadores de metal incluyen, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel (por ejemplo, Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3)2 y NiCl2 (PPh3)2) . Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino (preferentemente hidruro de sodio), alcóxidos de metal alcalino 323 (preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio), hidruros de metal alcalinotérreo, dialquilaminas de metal alcalino (preferentemente diisopropilamida de litio), bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil ) amida de sodio), trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferentemente éter de dietilo), éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1 , 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N, N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida), sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo), hidrocarburos aromáticos (preferentemente benceno o tolueno) o haloalcanos (preferentemente cloruro de metileno) . Las temperaturas de reacción preferidas están en el intervalo de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional o en una de las muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles. Los ácidos borónicos o los esteres de ácido borónico no comercialmente disponibles, pueden ser obtenidos del haluro de arilo correspondiente, 324 opcionalmente sustituido, como se describe por Gao, Te trahedron , 50: 979-988 (1994), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Podrá ser también apreciado por una persona experta en la técnica que los compuestos de la Fórmula (IX) pueden ser convertidos al ácido borónico o éster de boronato correspondiente, y subsecuentemente tratados con el haluro de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, deseado, en pasos discretos o en tándem, como es mostrado por Baudoin, J Org Chem 67: 1199-1207 (2002), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad, para dar las isoquinolinas deseadas de la Fórmula (X) . El tratamiento de los intermediarios de la Fórmula (X) con un reactivo de alquilación adecuado R1-W donde W puede ser equivalente pero no limitado a I, Br, -OS02CF3 (preferentemente -OS02CF3) proporciona los isoquinolinios de la Fórmula (XI) . Los solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de metileno, dicloroetano, tolueno, éter dietílico y tetrahidrofurano. Las reacciones pueden ser exitosamente corridas a temperaturas en o por debajo de la temperatura ambiente. Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional, o en una de muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles. 325 Esquema de Reacción 2 I R8 = H Los compuestos de la Fórmula (XI) pueden ser reducidos a la tetrahidroisoquinolina, más comúnmente con cianoborohidruro de sodio, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) . Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no están limitados a, alcoholes inferiores que incluyen metanol y etanol. Las reacciones pueden ser corridas a temperaturas en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8= OH de esta invención pueden ser preparados mediante el esquema general descrito más adelante (Esquema de Reacción 3) . La cetona sustituida con R1 de la Fórmula (XIV) puede ser preparada utilizando la metodología mostrada por Hanna, J Med Chem 17(9): 1020-1023 (1974), la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. De este modo, los 326 bis-ésteres de la Fórmula (XII) son convenientemente obtenidos de los ácidos orto-metil-benzoicos comercialmente disponibles, opcionalmente sustituidos o, el benzoato de orto-metilo/etilo, por medio de varios métodos bien conocidos tales como, pero no limitados a, esterificación, bromación, N-alquilación, condensación tipo Claisen y descarboxilación. Los compuestos de la Fórmula (XIV) pueden ser convenientemente convertidos a los compuestos de la Fórmula (I), en donde R8=OH, mediante el tratamiento de un reactivo de Grignard con la fórmula de X-MgBr o un reactivo de litio con la fórmula de X-Li por una persona experta en la técnica.
Esquema de Reacción 3 I R8 = CI, F, CN U ORu Además, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=0H, pueden ser fácilmente alquilados (ver arriba) para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=ORn. El tratamiento de los compuestos de la Fórmula (I) en donde R-OH, con un reactivo de fluoración tal como, pero 327 no limitado a, trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) , proporciona fácilmente los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=F. El tratamiento de los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH, con un reactivo de cloración tal como, pero no limitado a, cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo puede proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=C1. La referencia adicional puede ser obtenida de la revisión de Hudlicky, Organic Reactivons 35: 513-637 (1985), la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. El tratamiento de los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH, con un reactivo de cianación, tal como, pero no limitado a, cianuro de sodio o cianuro de trimetilsililo puede proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=CN . Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH, de esta invención, pueden ser también preparados de acuerdo a la enseñanza de Kihara, Tetrahedron 48: 67-78 (1992) y Blomberg, Syn thesis, p. 18-30 (1977), las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. De este modo, los compuestos de cetona de la Fórmula (VI) que poseen un orto-yoduro pueden ser tratados con bases fuertes, tales como, pero no limitadas a, bases de litio de alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente t-BuLi o n-BuLi) para proporcionar el intercambio del halógeno-metal anticipado, seguido por la ciclización intramolecular de Barbier para generar los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH. Los solventes inertes tales como los éteres de dialquilo (preferentemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1,4-dioxano) son necesarios, y las temperaturas de reacción son mantenidas bajas (-78°C a -25°C) para evitar los subproductos. Alternativamente, el intercambio de halógeno-metal puede ser también efectuado en presencia del níquel cerovalente, en cuyo caso las N, -dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) sirven como solventes ideales. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH es conveniente convertido a los compuestos de la Fórmula (I) en donde R8=OH vía la deshidratación seguida por la reducción con un agente reductor tal como, pero no limitado a, cianoborohidruro de sodio. En otra modalidad más de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R7=H pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (XV) como se describe más adelante (Esquema de Reacción 4) . Los compuestos de la Fórmula (XV) son obtenidos de fuentes comerciales o pueden ser convenientemente obtenidos por medio de métodos bien conocidos. La conversión de los ácidos fenilacéticos de la Fórmula (XV) a los cloruros de acilo correspondientes puede ser lograda mediante el uso de reactivos comunes tales como, pero no limitados a, cloruro de 329 tionilo o cloruro de oxalilo en solventes tales como, pero no limitados a, tolueno. El cloruro de acilo así formado puede ser fácilmente transformado, sin separación de la mezcla de reacción, a las amidas de la Fórmula (XVI) después del tratamiento de H2N-R?.
Esquema de Reacción 4 La conversión de las amidas de la Fórmula (XVI) a las dihidroisoquinolinonas de la Fórmula (XVII) procede con aldehidos R2CHO en presencia de un medio ácido tal como, pero no limitado a ácido polifosfórico, ácido pirofosfórico o el reactivo de Eaton (pentóxido de fósforo, solución a 7.7% en peso en ácido metansulfónico) . El tratamiento de las dihidroisoquinolinonas de la Fórmula (XVII) con un compuesto de la Fórmula X-haluro (preferentemente bromuro) , o un compuesto de la Fórmula X-OS02CF3 en presencia de un catalizador metálico con una base en un solvente inerte, da las dihidroisoquinolinonas de la Fórmula (XVIII). Los catalizadores metálicos pueden incluir, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel [por ejemplo Pd(OAc)2, Cul, 330 PdCl2 (PPh3)2, PdCl2dppf, NiCl2 (PPh3) 2] . Los catalizadores metálicos preferidos pueden ser generados in si tu mediante el mezclado de las sales metálicas (preferentemente Pd(OAc)2) con ligandos de fosfina (preferentemente 2 , 8 , 9-tri-i-butil-2, 5, 8, 9-tetraaza-l-fosfabiciclo [3.3.3] undecano, 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo o 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' binaftilo) . Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino (preferentemente hidruro de sodio) , alcóxidos de metal alcalino (preferentemente metóxido de sodio o etóxido de sodio) , hidruros de metal alcalinotérreo, dialquilaminas de metal alcalino (preferentemente diisopropilamida de litio) , bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de sodio), trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres de dialquilo (preferentemente éter de dietilo) , éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N, N-dialquilacetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N, N-dialquilformamidas (preferentemente 331 dimetil formamida ) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo ) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente tolueno ) . Las temperaturas de reacción preferidas van desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado . Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional o en una de muchas unidades sinteti zadoras paralelas , comercialmente disponibles . La reducción de la dihidroisoquinolinonas de la Fórmula (XVI I I ) a los compuestos de la Fórmula ( I ) procede con los agentes reductores que incluyen por ej emplo , pero no limitados a, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio-aluminio . Las reducciones son llevadas a cabo de 0°C hasta temperatura elevada hasta el punto de reflujo del solvente empleado. Si el borano es utilizado, éste puede ser empleado como un complejo por ejemplo, pero no limitado a, complejo de borano-sulfuro de metilo, complejo de borano-piper idina, o complejo de borano-tetrahidrofurano. Una persona experta en la técnica entenderá la combinación óptima de agentes reductores y las condiciones de reacción necesarias o puede buscar guías a partir del texto de Larock, R. C , Comprehensive Organic Tran formations, VCH Publishers, Nueva York, p. 604 (1989) , la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R4 es arilo, heteroarilo o NR9R10 y R7=H, pueden ser obtenidos utili zando 332 la metodología similar descrita por el Esquema de Reacción 4 o como se describe en el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5 XXIV XVIII Los compuestos de la Fórmula (XIX; V=Br, Cl u OS02CF3) pueden ser obtenidos a partir de las fuentes comerciales y son convenientemente convertidos a los compuestos de la Fórmula (XXIII) vía los pasos químicos como se describe para la conversión de los compuestos de la Fórmula (XV) a los compuestos de la Fórmula (I) en el Esquema de Reacción 4. Los compuestos objetivo de la Fórmula (I) de esta invención pueden ser preparados mediante tratamiento de los compuestos de la Fórmula (XXIII) con ácidos aril- o heteroaril-borónicos o esteres de ácido aril- o heteroaril-borónico o HNR9R10, en presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte. Los catalizadores metálicos pueden incluir, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel [por ejemplo, Pd(OAc)2, Cul, PdCl2(PPh3)2, PdCl2dppf y NiCl2 ( PPh3) 2] . Los catalizadores metálicos preferidos pueden ser generados in si tu mediante el mezclado de las sales metálicas (preferentemente Pd(OAc)2) con ligandos de fosfina. Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, fosfato de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalinotérreo, , y alquilamidas de metal alcalino, (bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de sodio), trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N, N-dialquialcetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N, N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente tolueno) . Las temperaturas de reacción preferidas van desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional o en una de 334 muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles . Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (XXIII) pueden ser convertidos a los ácidos borónicos o esteres de ácido borónico correspondientes, en donde V=B(OH)2 o B(ORa) (ORb) (donde Ra y Rb son alquilo inferior, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, o tomados conjuntamente, Ra y Rb son alquileno inferior, por ejemplo de 2 a 12 átomos de carbono) utilizando métodos bien conocidos. El tratamiento de estos ácidos borónicos o esteres de ácido borónico formados así con un haluro de arilo o de heteroarilo, o triflato de arilo o de heteroarilo, en presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte, pueden proporcionar los compuestos de la Fórmula (I). Los catalizadores metálicos pueden incluir, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel [por ejemplo, Pd(OAc)2, Cul, PdCl2 (PPh3) 2 , PdCl2dppf y NiCl2 (PPh3) 2] . Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxidos de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, fosfato de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino, (preferentemente t-butóxido de sodio) , hidruros de metal alcalinotérreo, y 335 alquilamidas de metal alcalino, (bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de sodio) , trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N,N-dialquialcetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N,N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente tolueno) . Las temperaturas de reacción preferidas van desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional o en una de muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles. El tratamiento de las dihidroisoquinolinonas de la Fórmula (XXI) con un ácido aril- o heteroaril-borónico, o éster de boronato de arilo o de heteroarilo, o HNR9R10 en presencia de un catalizador metálico con o sin una base en un solvente inerte, genera los compuestos de la Fórmula (XXIV) . Los catalizadores metálicos pueden incluir, pero no están limitados a, sales o complejos de fosfina de cobre, paladio o níquel [por ejemplo, Pd(OAc)2, Cul, PdCl2 (PPh3) 2, PdCl2dppf y NiCl2 ( PPh3) 2] . Los catalizadores metálicos preferidos pueden 336 ser generados in si tu mediante el mezclado de las sales metálicas (preferentemente Pd(OAc)2) con ligandos de fosfina (preferentemente 2,8, 9-tri-i-butil-2, 5, 8, 9-tetraaza-l-fosfabiciclo [3.3.3] undecano, 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' , 6' -triisopropilbifenilo o 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' binaftilo) . o Cul con L-prolina. Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, carbonatos de metal alcalinotérreo, bicarbonatos de metal alcalinotérreo, hidróxido de metal alcalinotérreo, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, (preferentemente K3P0 ) , hidróxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino alcóxidos de metal alcalino (preferentemente t-butóxido de sodio) , hidruros de metal alcalinotérreo, dialquilaminas de metal alcalino, bis ( trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de sodio) , trialquilaminas (preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina) o aminas aromáticas (preferentemente piridina) . Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a acetonitrilo, éteres cíclicos (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N,N-dialquilacetamidas (preferentemente dimetilacetamida), N,N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente tolueno) . Las temperaturas de reacción preferidas van desde 337 la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Las reacciones pueden ser corridas en vidriería convencional o en una de muchas unidades sintetizadoras paralelas, comercialmente disponibles. Finalmente, la conversión de los compuestos de la Fórmula (XXIV) a los compuestos de la Fórmula (XVIII), luego a los compuestos de la Fórmula (I), puede ser lograda similarmente mediante los métodos descritos para la conversión de los compuestos de la Fórmula (XVII) a los compuestos de la Fórmula (I) (Esquema de Reacción 4). Los compuestos enantioméricamente enriquecidos de la Fórmula (XVIII) y los compuestos de la Fórmula (XXII) pueden ser obtenidos mediante el uso de ligandos quirales tales como por ejemplo, pero no limitados a (+) o (-)-2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo. Los métodos que son descritos para las rutas sintéticas utilizadas en el Esquema de Reacción 4 y el Esquema de Reacción 5 son también aplicables a la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) en donde X es un arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser obtenidos en forma enantioméricamente pura (R) y (S), mediante cristalización con sales quirales tales como, pero no limitadas a, la sal del ácido (+-) -di-p-toluoil-D-tartárico, la sal del ácido (-) -di-p-toluoil-L-tartárico, sal 338 del ácido (ÍS) - (+) -10-camforsulfónico, sal del ácido (+)-dibenzoil-D-tartárico, sal del ácido (-) -dibenzoil-L-tartárico, sal del ácido L- ( -tJ -tartárico, sal del ácido D-(-) -tartárico, sal del ácido D- (+) -málico, sal del ácido L-(-) -málico, sal del ácido S- (+) -mandélico, ácido R-(-)-mandélico, la sal del ácido de S-(-)-Mosher [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] , la sal del ácido R-(+)-Mosher [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] . Las sales quirales adicionales pueden ser descritas en el libro de Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience Publication: Nueva York, p. 334 (1994), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. El procedimiento de resolución puede ser realizado bajo una amplia variedad de condiciones familiares para una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes típicos incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico y una mezcla de dos o más de estos solventes. El procedimiento de resolución puede, en algunas etapas tener temperaturas en el intervalo de -50°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser obtenidos en forma (R) y (S) enantiomérica pura a partir de la mezcla racémica correspondiente a través de HPLC 339 quiral empleando columnas quirales comercialmente disponibles . Los compuestos de la Fórmula (I) en forma (R) o (S) enantioméricamente pura, pueden ser convertidos a la mezcla racémica correspondiente de los compuestos mediante el tratamiento con una base en presencia o ausencia de un catalizador de éter corona en- un solvente inerte. Las bases pueden incluir, pero no están limitadas a, hidróxido de metal alcalino, hidruros de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino (preferentemente t-butóxido de sodio) , alcanos de metal alcalino, dialquilamidas de metal alcalino, bis (trialquilsilil) amidas de metal alcalino (preferentemente bis (trimetilsilil) amida de potasio). Los solventes inertes pueden incluir, pero no están limitados a, acetonitrilo, éteres (preferentemente tetrahidrofurano o 1, 4-dioxano) , N,N-dialquilformamidas (preferentemente dimetilformamida) , sulfóxidos de dialquilo (preferentemente sulfóxido de dimetilo) , hidrocarburos aromáticos (preferentemente tolueno) . Cuando el alcóxido de metal alcalino es la base, un alcohol tal como, pero no limitado a, etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, isobutanol o etilenglicol, es preferido como un co-solvente o para ser el solvente únicamente. El éter corona típico es 18-Corona-6. Las temperaturas de reacción preferidas están en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente empleado. Esta reacción 340 puede ser llevada a cabo en un recipiente presurizado o en un reactor de microondas. Las metodologías sintéticas descritas para el Esquema de Reacción 4 y Esquema de Reacción 5 son adecuadas para el proceso sintético a gran escala (a escala de múltiples kilogramos) . Se apreciará que los compuestos útiles de acuerdo a la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S y tales compuestos son capaces de girar un plano de luz polarizada en un polarímetro. Si el plano de luz polarizada es provocado por el compuesto para girar en una dirección en contra de las manecillas del reloj , se dice que el compuesto es el estereoisómero (-) del compuesto. Si el plano de luz polarizada es provocado por el compuesto a girar en la dirección a favor de las manecillas del reloj, se dice que el compuesto es el estereoisómero ( +) del compuesto. Será aparente para aquellos expertos en la técnica que ciertos compuestos útiles de acuerdo a la invención pueden también mostrar isomerismo geométrico. Se debe entender que la presente invención incluye los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la Fórmula (I) anteriormente mencionada. Tales isómeros pueden ser separados a partir de sus mezclas, mediante la aplicación 341 o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o éstos son separadamente preparados a partir de los isómeros apropiados de sus intermediarios . Los compuestos radiomarcados de la invención son sintetizados por un número de medios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de materiales iniciales que incorporan en éstos uno o más radioisótopos. Los compuestos de la presente invención donde ha sido introducido sintéticamente un radioisótopo estable, tal como carbono-14, tritio, yodo-121, u otro radioisótopo, son agentes de diagnóstico útiles para identificar las áreas del cerebro o del sistema nervioso central que pueden ser afectadas por trastornos donde están implicados los transportadores de norepinefrina, dopamina o serotonina y su mecanismo de captación. La presente invención proporciona las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente, incluyendo, en particular, las composiciones farmacéuticas que comprenden las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos y los portadores farmacéuticamente aceptables. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar los equipos que tienen una pluralidad de ingredientes activos (con o sin el portador) los cuales, conjuntamente, pueden ser efectivamente utilizados para 342 llevar a cabo las nuevas terapias en combinación de la invención . Otro objetivo más de la invención es proporcionar una nueva composición farmacéutica que es efectiva, en y por sí misma, para la utilización en una terapia en combinación benéfica, debido a que ésta incluye una pluralidad de ingredientes activos, que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención. La presente invención también proporciona los equipos o envases simples que combinan dos o más ingredientes activos útiles en el tratamiento de la enfermedad. Un equipo puede proporcionar (solo o en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable) , el compuesto de la fórmula (I) y el ingrediente activo adicional (solo o en combinación con el diluyente o portador) seleccionado de un antagonista del receptor ÍA de serotonina, y un antagonista del receptor selectivo de neurocinina-1 y un precursor de norepinefrina . En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden en general ser administrados parenteralmente, intravenosamente, subcutáneamente, intramuscularmente, colónicamente, nasalmente, intraperitonealmente, rectalmente u oralmente. Los productos de acuerdo a la invención pueden ser presentados en formas que permiten la administración por la 343 ruta más adecuada, y la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un producto de acuerdo a la invención, que son adecuados para el uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos acostumbrados, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos solventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden ser presentadas en la forma de tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones, soluciones inyectables, elíxires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos del grupo que comprende endulzantes, saborizantes, colorantes, o estabilizadores, con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo son en general determinados de acuerdo con las propiedades de solubilidad y químicas del producto, el modo particular de administración y las provisiones que van a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegradores tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato 344 de sodio y talco, pueden ser utilizados para preparar tabletas. Para preparar cápsulas, es ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas son utilizadas, éstas pueden contener agentes emulsificantes o agentes que facilitan la suspensión. Pueden ser también utilizados diluentes tales como sucrosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de los mismos. Para la administración parenteral, se utilizan emulsiones, suspensiones o soluciones de los productos de acuerdo a la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol, esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo a la invención son especialmente útiles para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las soluciones acuosas, que comprenden también soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden ser utilizadas para la administración intravenosa con la condición de que el pH sea adecuadamente ajustado, que éstas sean juiciosamente amortiguadas y hechas isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio y que éstas sean esterilizadas 345 por calentamiento, y radiación o microfiltración. Las composiciones adecuadas que contienen los compuestos de la invención pueden ser preparadas por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser disueltos o suspendidos en un portador adecuado, para el uso en un nebulizador o un aerosol de suspensión o solución, o pueden ser absorbidos o adsorbidos sobre un portador sólido adecuado para el uso en un inhalador de polvo seco . Las composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con los métodos conocidos, y que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) . El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede ser variado, siendo necesario que éste debe constituir una proporción tal que será obtenida una dosis adecuada. Obviamente, pueden ser administradas varias formas de dosis unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración de tratamiento, y la condición del paciente. En el adulto, las dosis son en general de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100, preferentemente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia por inhalación, de aproximadamente 0.01 a 346 aproximadamente 100, preferentemente de 0.1 a 70, más especialmente de 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50, preferentemente de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal por día mediante administración intravenosa. En cada caso particular, la dosis será determinada de acuerdo con los factores distintivos para el sujeto que se trate, tal como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que puedan influenciar la eficacia del producto medicinal. Los productos de acuerdo a la invención pueden ser administrados tan frecuentemente como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja, y pueden encontrar como adecuadas dosis de mantenimiento mucho más bajas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a la proporción de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. En general, el producto activo puede ser administrado oralmente 1 a 4 veces al día. Huelga decir que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por día. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la captación sináptica de la norepinefrina, dopamina y serotonina, y se cree por lo tanto que son útiles en el 347 tratamiento de un trastorno que es creado por o es dependiente de la disponibilidad disminuida de la serotonina, la norepinefrina o la dopamina. Aunque los compuestos de la Fórmula (I) inhiben la captación sináptica de norepinefrina, dopamina y serotonina, en cualquier compuesto individual estos efectos inhibitorios pueden ser manifestados a la misma o a diferentes concentraciones o dosis. Como resultado, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno a dosis a las cuales la captación sináptica de norepinefrina puede ser sustancialmente inhibida, pero a la cual la captación sináptica de serotonina o la captación sináptica de dopamina no es sustancialmente inhibida, o viceversa. También, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno a dosis a las cuales la captación de dopamina sináptica puede ser sustancialmente inhibida, pero a la cual la captación sináptica de norepinefrina o serotonina no es sustancialmente inhibida, o viceversa. Y de manera contraria, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno, a dosis a las cuales la captación sináptica de serotonina puede ser sustancialmente inhibida, pero a la cual la captación sináptica de norepinefrina o dopamina no es sustancialmente inhibida, o viceversa. Otros compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno, a dosis a las 348 cuales son sustancialmente inhibidas las captaciones sinápticas de norepinefrina, dopamina y serotonina. La presente invención proporciona los compuestos donde los efectos inhibitorios sobre la captación de serotonina y norepinefrina ocurren a concentraciones similares o incluso a las mismas concentraciones de estos compuestos, mientras que los efectos sobre la inhibición de la captación de dopamina ocurre a concentraciones o dosis bastamente diferentes. Como resultado, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno a dosis a las cuales la captación sináptica de serotonina y norepinefrina pueden ser sustancialmente inhibidas pero a las cuales la captación sináptica de dopamina no es sustancialmente inhibida, o viceversa. La presente invención proporciona los compuestos donde los efectos inhibitorios sobre la captación de la serotonina y la dopamina ocurren a concentraciones similares o incluso las mismas concentraciones de estos compuestos, mientras que los efectos sobre la inhibición de la captación de norepinefrina ocurre a concentraciones o dosis bastamente diferentes. Como resultado, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno a dosis a las cuales la captación sináptica de serotonina y dopamina puede ser sustancialmente inhibida, pero a las cuales la captación sináptica de norepinefrina no es sustancialmente 349 inhibida, o viceversa. La presente invención proporciona los compuestos donde los efectos inhibitorios sobre la captación de norepinefrina y dopamina ocurren a concentraciones similares o incluso a las mismas concentraciones de estos compuestos, mientras que los efectos sobre la inhibición de la captación de dopamina ocurren a concentraciones o dosis bastamente diferentes. Como resultado, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno, a dosis a las cuales la captación sináptica de norepinefrina y dopamina puede ser sustancialmente inhibida pero a las cuales la captación sináptica de serotonina no es sustancialmente inhibida, o viceversa. La presente invención proporciona los compuestos donde los efectos inhibitorios sobre la captación de norepinefrina, dopamina y serotonina ocurren a concentraciones similares o incluso a las mismas concentraciones. Como resultado, algunos compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de tal trastorno a dosis a las cuales puede ser sustancialmente inhibida la captación sináptica de norepinefrina, dopamina y serotonina. Las concentraciones o dosis a las cuales un compuesto de prueba inhibe la captación sináptica de norepinefrina, dopamina y serotonina es fácilmente determinada por el uso de ensayos y técnicas estándares bien 350 conocidos y apreciados por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, el grado de inhibición a una dosis particular en ratas puede ser determinado mediante el método de Dudley, J Pharmacol Exp ther 217: 834-840 (1981), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. La dosis inhibitoria terapéuticamente efectiva es una que es efectiva en inhibir sustancialmente la captación sináptica de norepinefrina, la captación sináptica de dopamina, o la captación sináptica de serotonina e inhibir la captación sináptica de dos o más de norepinefrina, dopamina y serotonina. La dosis inhibitoria terapéuticamente efectiva puede ser fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica mediante el uso de técnicas de hallazgo de intervalo convencionales, y los resultados análogos obtenidos en los sistemas de prueba descritos anteriormente. Los compuestos de esta invención proporcionan un índice terapéutico particularmente benéfico con relación a otros compuestos disponibles para el tratamiento de trastornos similares. Sin pretender estar limitados por teoría, se cree que esto es debido, al menos en parte, a algunos de los compuestos que tienen afinidades de enlace más altas para uno o dos de los trasportadores de neurotransmisores, por ejemplo, la selectividad hacia la proteína transportadora de norepinefrina ("NET") sobre los transportadores para otros productos neuroquímicos, por 351 ejemplo, la proteína transportadora de dopamina ("DAT") y la proteína transportadora de serotonina. Otros compuestos de esta invención pueden demostrar selectividad hacia SERT sobre los transportadores para otras sustancias neuroquímicas, por ejemplo, la DAT y la NET. Otros compuestos de esta invención pueden demostrar selectividad hacia DAT sobre los transportadores para otras sustancias neuroquímicas, por ejemplo, la SERT y la NET. Otros compuestos de esta invención pueden demostrar selectividad hacia SERT y NET sobre el transportador para otras sustancias neuroquímicas, por ejemplo, la DAT. Otros compuestos de la invención pueden demostrar selectividad hacia SERT y DAT sobre el transportador para otras sustancias neuroquímicas, por ejemplo, la NET. Otros compuestos de la invención pueden demostrar selectividad hacia NET y DAT sobre el transportador para otras sustancias neuroquímicas, por ejemplo, la SERT. Finalmente, otros compuestos poseen afinidad casi idéntica hacia NET, DAT y SERT. Las afinidades de enlace son demostradas por un número de medios bien conocidos para los expertos ordinarios en la técnica, incluyendo sin limitación, aquellos descritos en la sección de Ejemplos más adelante. En resumen, por ejemplo, los extractos que contienen proteína provenientes de las células, por ejemplo, las células HEK293E, que expresan 352 las proteínas transportadoras son incubados con ligandos radiomarcados para las proteínas. El enlace de los radioligandos a las proteínas es reversible en presencia de otros ligandos de proteína, por ejemplo, los compuestos de esta invención; dicha reversibilidad, como se describe más adelante, proporciona un medio para medir las afinidades de enlace de los compuestos para las proteínas (Ki) . Un valor Ki más alto para un compuesto, es indicador de que el compuesto tiene menor afinidad de enlace para una proteína que la que tiene para un compuesto con una Ki menor; de manera contraria, valores más bajos de Ki son indicadores de mayores afinidades de enlace. En consecuencia, la diferencia en la selectividad del compuesto para las proteínas, es indicada por una menor Ki para la proteína para la cual el compuesto es más selectivo, y una Ki más alta para la proteína, para la cual el compuesto es menos selectivo. De este modo, entre mayor sea la proporción en los valores Ki de un compuesto para la proteína A sobre la proteína B, mayor es la selectividad de los compuestos para el último sobre el primero (el primero que tiene una Ki más alta y el último que tiene una Ki menor para ese compuesto) . Los compuestos proporcionados en la presente poseen un amplio intervalo de perfiles de selectividad para los trasportadores de norepinefrina, dopamina y serotonina como es reflejado por las proporciones 353 de los valores de Ki experimentalmente determinados. Los compuestos seleccionados ("inhibidores de la recaptación de transportadores de mono acción") de la presente invención, tienen afinidad de enlace potente para cada uno de los transportadores de amina biogénicos NET, DAT o SERT. Por ejemplo, los compuestos seleccionados de esta invención poseen afinidad de enlace potente (NET Ki <100 nM) y selectiva para NET, donde la proporción Ki de DAT/NET y SERT/NET es mayor de 10:1. Otros compuestos seleccionados de la presente invención poseen potente afinidad de enlace (SERT Ki<100 nM) y selectiva para SERT, donde la proporción de Ki de NET/SERT y DAT/SERT es mayor de 10:1. Otros compuestos seleccionados de la presente invención poseen una afinidad de enlace potente (DAT Ki <100 nM) y selectiva para DAT, donde la proporción Ki de NET/DAT y SERT/DAT es mayor de 10:1. Los compuestos seleccionados ("inhibidores de la recaptación de transportadores de acción doble") de la presente invención tienen potente afinidad de enlace para dos de los transportadores de amina biogénica NET, DAT o SERT. Por ejemplo, los compuestos seleccionados de esta invención poseen afinidad de enlace potente (valores de Ki de NET y SERT <100 nM) y selectiva para NET y SERT, donde la proporción de Ki de DAT/NET y DAT/SERT es mayor de 10:1, mientras que la proporción Ki de SERT/NET o NET/SERT es menor de 10:1. Otros compuestos seleccionados de esta invención 354 poseen afinidad de enlace potente (valores de Ki de NET y DAT <100 nM) y selectiva para NET y DAT, donde la proporción de Ki de SERT/NET y SERT/DAT es mayor de 10:1, mientras que la proporción de Ki de DAT/NET o NET/DAT es menor de 10:1. Otros compuestos seleccionados de esta invención poseen afinidad de enlace potente (valores de Ki de DAT y SERT <100 nM) y selectiva para DAT y SERT, donde la proporción de Ki de NET/DAT y Sert/Dat es mayor de 10:1 mientras que la proporción Ki de SERT/NET o NET/SERT es menor de 10:1. Los compuestos seleccionados ("inhibidores de la recaptación de transportador de acción triple") de la presente invención tienen potente afinidad de enlace, simultáneamente para los tres de los transportadores de amina biogénica, NET, DAT o SERT. Por ejemplo, los compuestos seleccionados de esta invención poseen afinidad de enlace potente (valore de Ki de NET, DAT y SERT <100 nM) donde las proporciones de Ki de NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET y SERT/DAT son menores de 10:1. Los compuestos seleccionados de la presente invención tienen afinidad de enlace potente (valores de Ki <100 nM) para uno, dos o tres de los transportadores de amina biogénica, NET, DAT y SERT donde las proporciones Ki para cualquiera de NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET y SERT/DAT caen fuera de los límites definidos para los "inhibidores de la recaptación de transportadores de acción 355 única, doble o triple" definidos anteriormente. Los compuestos seleccionados de la presente invención tienen afinidad de enlace menos potente (valores Ki entre 100 nM y 1000 nM) para uno, dos o tres de los transportadores de amina biogénicos NET, DAT y SERT donde las proporciones Ki para cualquiera de NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET y SERT/DAT caen dentro de los límites definidos para los "inhibidores de la recaptación de transportadores de acción única, doble o triple" definidos anteriormente. Finalmente, los compuestos seleccionados de la presente invención tienen afinidad de enlace menos potente (valores Ki entre 100 nM y 1000 nM) para uno, dos o tres de los transportadores de amina biogénicos, NET, DAT y SERT donde las proporciones Ki para cualquiera de NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET y SERT/DAT caen fuera de los límites definidos para los "inhibidores de la recaptación de transportadores de acción única, doble o triple" definidos anteriormente . La presente invención proporciona los métodos para tratar a sujetos afectados con diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos, al administrarle a dichos sujetos una dosis de una composición farmacéutica proporcionada en la presente. Dichos trastornos incluyen, sin limitación, trastorno de hiperactividad con déficit de 356 atención (ADHD) , deterioro de la cognición, trastornos de ansiedad, especialmente trastorno de ansiedad generalizada (GAD) , trastorno de pánico, trastorno bipolar, también conocido como trastorno por depresión maniaca o maniacodepresivo, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno por estrés post-traumático (PTSD), trastorno de estrés agudo, fobia social, fobia simple, trastorno disfórico pre-menstrual (PMDD) , trastorno de ansiedad social (SAD) , trastorno depresivo mayor (MDD) , parálisis supranuclear, trastornos de la alimentación, especialmente obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y trastorno de la alimentación por parranda, analgesia (incluyendo dolor neuropático, especialmente neuropatía diabética) , trastornos de abuso de sustancias (incluyendo dependencias a productos químicos) como adicción a nicotina, adicción a cocaína, adicción al alcohol y a la anfetamina, síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Parkinson, síndrome de la fase lútea tardía o narcolepsia, síntomas psiquiátricos de enojo tales como sensibilidad al rechazo, trastornos de movimiento, como síndrome extrapiramidal, trastornos tipo Tic y síndrome de la pierna sin descanso (RLS) , discinesia tardía, parálisis supranuclear, trastorno de alimentación relacionado al sueño (SRED) , síndrome de alimentación nocturna (NES) , incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia urinaria por 357 estrés (SUI) e incontinencia mixta), migraña, síndrome de fibromialgia (FS), síndrome de fatiga crónica (CFS), disfunción sexual especialmente eyaculación prematura e impotencia masculina, trastornos termorreguladores (por ejemplo, bochornos que pueden estar asociados con la menopausia), y dolor de la espalda baja. Los compuestos proporcionados en la presente son particularmente útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos debido, al menos en parte, a su habilidad para enlazarse selectivamente a las proteínas transportadoras para ciertas sustancias neuroquímicas, con una mayor afinidad que a las proteínas transportadoras para otras sustancias neuroquímicas . Los compuestos de la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica aparecerán más claramente a partir del examen de los siguientes ejemplos, los cuales son presentados como una ilustración únicamente, y no son considerados como limitantes de la invención en su alcance .
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son proporcionados para ilustrar las modalidades de la presente invención, pero de ningún modo están destinados a limitar su alcance. A no ser que se indique de otro modo, los reactivos 358 y solventes fueron utilizados como fueron recibidos de los proveedores comerciales. Todas las reacciones fueron bajo atmósfera de nitrógeno, a no ser que se indique de otro modo. El progreso de las reacciones fue monitorizado mediante cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en ingles), cromatografía en gel (GC por sus siglas en ingles) o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC por sus siglas en ingles) . La cromatografía en capa delgada (TLC) fue realizada utilizando las placas de gel de sílice Analtech o EMD, y visualizadas mediante luz ultravioleta (UV) (a 254 nm) . La GC fue realizada bajo las siguientes condiciones: columna Hewlett Packard 5-MS, de 30 m x 0.25 mm x 0.25 µm, temperatura de inyección a 150°C, temperatura inicial 100°C, tiempo inicial de 2.0 minutos, temperatura final 320°C, velocidad 20°C/minuto. La HPLC fue realizada bajo las siguientes condiciones: Phenomenex Synergi polar-RP, 4 µ, 150 x 4.6 mm; o Phenomenex Luna C18(2), 4 µ, 150 x 4.6 mm; acetonitrilo: agua (que contiene TFA o ácido acético), eluyente a 1 ml/minuto, detección a 220 nm, 230 nm o 254 nm. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones fueron obtenidos sobre un espectrómetro Bruker AV-500 o Bruker AV-300. Los espectros son dados en ppm (d) , y las constantes de acoplamiento J son reportadas en Hertz. Se utilizó tetrametilsilano como un estándar interno para los 359 espectros de protones y el pico de solvente fue utilizado como el pico de referencia para los espectros de carbono. Los espectros de masa fueron obtenidos sobre un espectrómetro de masa de ionización a presión atmosférica Perkin Elmer Sciex 100 (APCl) , un espectrómetro de masa de ionización de electro-rocío, de trampa de iones Finnigan LCQ Dúo LCMS (ESI), o un Thermofinnigan AQA. La purificación utilizando HPLC preparativa fue realizada utilizando una columna Phenomenex Luna 10 µ C18(2) (250 x 21.20 mm) sobre un Varian Prostar con detección de UV a 220, 230 ó 254 nm. La resolución quiral fue realizada sobre una columna CHIRALCEL OD, CHIRALPAK AD, CHIRALCEL OJ o CHIRALPAK ADH. La cromatografía se refiere a la cromatografía instantánea, la cual fue llevada sobre gel de sílice (gel de sílice EMD de 60 Á) o cromatografía líquida de presión media, llevada a cabo sobre un sistema CombiFlash Companion o Biotage Horizon. Las rotaciones ópticas fueron medidas sobre un polarímetro Perkin Elmer (modelo 341 o modelo 343) sobre las bases libres. Los análisis elementales fueron llevados a cabo por Robertson Microlit Laboratories, Inc o Quantitative Technologies Inc. Los rendimientos reportados no están optimizados.
Ejemplo 1 - Preparación de la 4- (benzo [b] iofen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El producto del Paso A del Ejemplo 3 360 (0.34 g, 1.3 mmol) en CH3OH (10 ml) se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.49 g, 7.8 mmol) y se agitó por 2 horas. La adición de HCl 3M (4 ml gota a gota) volvió la reacción de una solución blanca lechosa a amarilla/verde y negra a una solución blanca lechosa. La mezcla se alcalinizó con una solución de Na2C03 2N, y luego se concentró a va cí o hasta obtener un sólido blanco. El residuo se dividió en H20 (30 ml ) y acetato de etilo (30 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml ) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a va cí o . La cromatografía (Si02, 250 g, metanol : acetato de etilo 1:49) proporcionó el producto puro como un aceite (0.29 g); HPLC 94.2% de pureza; RMN X1H (500 MHz, CDC13) d 7.70 (d, J = 7.84 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 7.76 Hz, ÍH), 7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 3.85 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.47 Hz, ÍH), 6.89 (s, ÍH), 4.32 (t, J = 5.16 Hz, ÍH), 4.06 (dd, J = 24.6, 16.6 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 13.0, 4.64 Hz, ÍH), 3.30 ( dd, J = 13.0, 4.64, ÍH) 1.88 - 2.10 (s amplio, ÍH); ESI MS m/z 266 [M+l] . Paso B: El producto del Paso A (0.18 g, 6.8 mmol) se agitó en etanol (3.0 ml ) y se agregó ácido fumárico (0.08 g, 6.8 mmol) disuelto en CH3OH (0.5 ml ) . 361 Parte de la mezcla de reacción se precipitó pero la agitación se continuó por 1 hora y luego se agregó éter dietílico (2 ml) y la mezcla de reacción se filtró para dar un sólido blanco (0.16 g) ; HPLC 98.6% de pureza; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d, 7.83(d, J = 7.90 Hz, ÍH), 7.74 (d, J = 7.76 Hz, ÍH) , 7.32 (m, ÍH), 7.26 (m, 2H), 7.16 (t, J = 4.92 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.55 (s, ÍH), 4.50 (t, J = 7.20 Hz, ÍH) , 4.06 (d, J = 16.1 Hz, ÍH), 3.99 (d, J = 16.1 Hz, ÍH), 3.36 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, ÍH), 3.16 (dd, J = 12.4;6.15 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 266 [M+l]. Ejemplo 2 - Preparación de la sal de clorhidrato de la (+) -4-(benzo [b] furan-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4- etrahidroisoquinolina, y de la sal de clorhidrato de la (-) -4- (benzo [b] furan-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (benzo[b] furan-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir del ácido 2-benzo [b] furanborónico y 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 36 (Pasos D a F) . Este compuesto racémico (120 mg) se separó sobre HPLC quiral semi-prep (chiralcel OD-H, 1 x 25 cm, eluyente: 3% de isopropanol en heptano, flujo: 3.1 ml/minuto, inyecciones de 500 µl, 20 mg/inyección) . Las bases libres resultantes fueron disueltas en acetato de etilo y se trataron con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de 362 clorhidrato de la (+) -4- (benzo [b] furan-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (13 mg, 99.6% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, Acetona-d6) d 7.71-7.80 (m, ÍH), 7.50-7.58 (m, ÍH) , 7.31-7.45 (m, 2H) , 7.01-7.23 (m, 5H) ; 5.35-5.50 (m, ÍH) , 4.47-4.70 (m, 2H) , 3.70-4.00 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) ; El MS m/z = 263 [C?8HX7NO]+; [a]25D +37° (c 0.5, MeOH, base libre) y la sal de clorhidrato de la (-)-4- (benzo [b] furan-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (49 mg, 99.7% de AUC HPLC, 100% de HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, Acetona-d6) d 87.64-7.71 (m, ÍH) 7.42-7.49 (m, ÍH) , 7.25-7.36 (m, 2H) , 6.93-7.15 (m, 4H) , 5.22-4.40 (m, ÍH) , 3.40-4.60 (m, 2H) , 3.60-3.90 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) ; El MS m/z = 263 [C?8H?7NO] +; [a]25D -40° (c 0.5, MeOH, base libre) .
Ejemplo 3 - Preparación de la sal de fumarato de la 4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-etil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 4-bromoisoquinolina (0.64 g, 3.0 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (4 ml), ácido benzotiofen-2-borónico (0.69 g, 4.0 mmol), y Na2C03 (3 ml) 2 N se desgasificó por 5 minutos y luego se purgó bajo atmósfera de nitrógeno por 5 minutos dos veces. Una cantidad catalítica de Pd(PPh3)4 (0.36 g, 0.3 mmol) fue agregada y la reacción fue desgasificada y purgada con N2. La reacción se 363 calentó a 80°C con agitación por 12 horas durante lo cual la solución se volvió de un color café oscuro. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 20 ml de H20 y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a va cío . La cromatografía (Si02, 200 g, acetato de etilo/hexanos 1:3) proporcionó el producto puro como un aceite (0.65 g) ; HPLC 99.5% de pureza; RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 9.27 (s, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.48 Hz, ÍH) , 8.05 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.86 - 7.91 (m, 2H) , 7.72 - 7.75 (m, ÍH) , 7.64 - 7.67 (m, ÍH) , 7.5 (s,lH), 7.37 - 7.44 (m, 2H) ; ESI MS m/z 262 [M+l]. Paso B: El producto del Paso A (0.35 g, 1.3 mmol) fue agitado en cloruro de metileno (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó triflato de etilo (0.2 ml, 1.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas (la ESI MS mostró M+l= 290), la cromatografía en capa delgada no indicó material inicial. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se agregó CH3OH (30 ml) con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.2 g, 3.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a va cío y se dividió en 30 ml H20 y acetato de etilo (30 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera 364 (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío . La cromatografía (SÍ02, 150 g, acetato de etilo/hexanos 1:5) proporcionó el producto puro como un aceite (0.26 g) ; HPLC 97.3% de pureza; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.7d, J = 7.92 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.81 Hz, ÍH) 7.25 -7.28 (m, ÍH) , 7.18 - 7.22 (m, ÍH) , 7.13 (t, J = 10.7Hz, 3H) , 7.07 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 7.33 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH), 3.68 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.02 (dd, J = 11 . , 4.86 Hz, ÍH), 2.91 (dd, J = 11.4, 6.27Hz, ÍH) , 2.56 -2.67(m, 2H) , 1.17 (t, J = 9.57 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 294 [M+l]. Paso C: El producto del Paso B (0.25 g, 0.85 mmol) se agitó en etanol (2.5 ml) y se agregó ácido fumárico (0.09g, 0.85 mmol). La mezcla de reacción se calentó suavemente hasta que se formó un precipitado. La mezcla se dejó en el congelador por 1 hora luego se trituró con éter dietílico y se filtró para dar un sólido blanco (0.16 g) , HPLC 98.5% de pureza; RMN H (500 MHz, CD3OD) d 7.78 (d, J = 7.95 Hz, ÍH), 7.75 (d, 8.07 Hz, ÍH) , 7.28 - 7.35 (m, 4H) , 7.24 (t, J = 10.6 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.78 Hz, ÍH) , 6.67 (s, 2H) , 4.94 (dd, J = 9.79, 5.79 Hz, ÍH) , 4.39 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 4.28 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.73 - 3.77 (m, ÍH) , 3.42 (dd, J = 12.1,10.0 Hz, ÍH) , 3.15-3.20 (m, 2H) , 1.37 (t, J = 9.70 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 294 [M+l]. 365 Ejemplo 4 - Preparación de la sal de clorhidrato de la (+) -4-(benzofuran-2-il) -2 , 7-dimetil-l ,2 ,3, 4-tetrahidroisoquinolina, y de la sal de clorhidrato de la (-) -4- (benzofuran-2-il) -2 , 7-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4-benzofuran-2-il-2, 7-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir del 2-acetilbenzofurano y de la 3-tolilmetilamina como se describe en Ejemplo 26. Este compuesto racémico (105 mg) se separó sobre HPLC quiral semi-prep (chiralcel OD-H, 1 x 25 cm, eluyente: 3% etanol en heptano, flujo: 4 ml/minuto, inyecciones de 500 µl, 5 mg/inyección) . Las bases libres resultantes fueron disueltas en acetato de etilo y se trataron con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato de la (+ )-4-benzofuran-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (39 mg, 100% de AUC HPLC, 99.4% de AUC HPLC quiral): RMN ?H (300 MHz, Acetona-d6) d 7.63-7.70 (m, ÍH) , 7.20-7.47 (m, 6H) , 7.00-7.08 (m, 2H) , 5.31-5.43 (m, ÍH) , 4.43-4.62 (m, 2H) , 3.70-3.88 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) ; El MS m/z 277 [C?9H?9NO]+, [a]25D +20° (c 1.0, MeOH, base libre) y la sal de clorhidrato de la (-) -4-benzofuran-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (40 mg, 100% de AUC HPLC, 100% de HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, Acetona-d6) d 7.63-7.69 (m, ÍH) , 7.21-7.47 (m, 6H) , 7.00-7.10 (m, 2H) , 5.32-5.45 (m, ÍH) , 366 4.43-4.66 (m, 2H) , 3.67-3.90 (m, 2H) , 3.02 (s, 3H) ; El MS m/z = 277 [C?9H?9NO]+; [a]25D -17° (c 1.0, MeOH, base libre).
Ejemplo 5 Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzofuran-2-il) -2 , 5-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4-benzofuran-2-il-2, 5-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (99.3% de AUC HPLC) se preparó como se describe en Ejemplo 26 a partir del 2-acetilbenzofurano y de la 3-tolilmetilamina : RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.17-7.49 (m, 7H) , 6.20 (s, ÍH) , 6.14 (s, 2H) , 4.87 (s, ÍH), 4.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 4.11 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 3.81 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, ÍH) , 3.05 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , El MS m/z = 278 [C?9H?9NO+H] + .
Análisis calculado para C23H23N05: C, 70.07; H, 5.85; N, 3.55 con 0.11% H20. Encontrado: C, 66.80; H, 5.65; N, 3.29.
Ejemplo 6 Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzofuran-2-il) -2 , 8-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4-benzofuran-2-il-2, 8-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (99.0% de AUC HPLC) se preparó como se describe en Ejemplo 26 a partir del 2-acetilbenzofurano y de la 2-tolilmetilamina : RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.57 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.10-7.31 (m, 5H) , 6.67 (s, ÍH) , 6.21 (s, 2H) , 4.87-4.89 (m, 367 ÍH) , 4.51 (s, 2H) , 3.89-3.93 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , El MS m/z = 278 [C?9H?9NO+H] + . Análisis calculado para C23H23N05: C, 69.39; H, 6.00; N, 3.45 con 0.46% H20 y 2.5% etanol. Encontrado: C, 68.38; H, 6.30; N, 3.30.
Ejemplo 7 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (5-cloro-l-benzofuran-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de clorhidrato de la 4- (5-cloro-l-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (16 mg, 95.8% de AUC HPLC) se preparó a partir del 5-clorosalicilaldehído como se describe en Ejemplo 8: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.50-7.63 (m, ÍH) , 7.34-7.49 (m, 2H) , 7.06-7.25 (m, 4H) , 6.80-6.93 (m, ÍH) , 4.74-4.96 (m, ÍH) , 4.26-4.53 (m, 2H) , 3.47-3.83 (m, 2H) , 2.81 (s amplio, 3H) ; DI MS m/z 299 [C18H16C1N0+H] +.
Ejemplo 8 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (5-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó clorometil trimetilsilano (5.0 g, 41 mmol) y yoduro de sodio (6.1 g, 41 mmol) a una mezcla de 5-fluorosalicilaldehído (5.2 g, 37 mmol) y carbonato de potasio (15.2 g, 110 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla resultante fue calentada a 65°C por 15 horas y luego enfriada 368 a la temperatura ambiente, apagado con agua y extraída con éter dietílico dos veces. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y secados sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el intermediario deseado como un sólido blanquecino (7.7 g, 93%, 97.2% de AUC HPLC): RMN TH (500 MHz, DMSO-d6) d 10.30-10.10 (m, ÍH) , 7.50-7.30 (m, ÍH) , 7.30-7.10 (m, 2H) , 3.65 (s amplio, 2H) , 0.20 (s amplio, 9H) . Paso B: Una mezcla del producto del Paso A (7.7 g, 34 mmol) y fluoruro de cesio (15.6 g, 103 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a 95°C por 3 días. La mezcla resultante se diluyó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un residuo crudo. Este residuo se diluyó con MTBE, se lavó con agua y salmuera, y se secó para proporcionar el intermediario de hidroxidihidrobenzofurano deseado como un líquido café (3.9 g, 76.2% de AUC GC) : RMN JH (500 MHz, CDC13) d 6.91 (dd, J = 7. 6, 2.9 Hz, 1H), 6.78 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, ÍH) , 6.60 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, ÍH), 5.12 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, ÍH) , 4.36 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, ÍH), 4.23 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, ÍH) , 2.57 (s amplio, ÍH) . Paso C: El producto del Paso B (3.7 g, 24.0 mmol) fue deshidratado con cloruro de tionilo (10 equivalentes) en 369 piridina (75 ml) para proporcionar el intermediario de benzofurano (1.97 g, 60%, 89.1% de AUC HPLC) como se describe en Ejemplo 9 (Paso B) . Paso D: La sal de clorhidrato de la 4-(5-fluoro-l-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (99.1% de AUC HPLC) fue preparada a partir del producto del Paso C y la 4-bromoisoquinolina como se describe en Ejemplo 10, utilizando un procedimiento alternativo para generar la sal de clorhidrato. La base libre (53 mg, 188 mmol) se disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se trató con HCl en éter dietílico (92 µm 2M) a temperatura ambiente. Los sólidos comenzaron a precipitar. Se agregó MTBE y la mezcla resultante se filtró para dar la sal de clorhidrato deseada como un sólido amarillo (36 mg, 77%, 95.2% de AUC HPLC): RMN XH (400 MHz, D20) d 7.05-7.49 (m, 7H) , 6.95-7.00 (td, J = 9.6, 2.3 Hz, ÍH) , 4.59-4.81 (m, 3H) , 3.65-4.03 (m, 2H) , 3.00 (s amplio, 3H) ; DI MS m/z 282 [C?8H?6FNO+H]+.
Ejemplo 9 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó yodometil-trimetilsilano (6.0 ml, 40 mmol) a una mezcla de 3-fluorosalicilaldehído (5.0 g, 36 mmol) y carbonato de potasio (15.2 g, 110 mmol) en 370 dimetilformamida (100 ml) . La mezcla resultante se calentó a 60°C por 6 horas después de lo cual se agregó yodometil-trimetilsilano adicional. Después de agitar a 60°C por 15 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Se agregó fluoruro de cesio (16.4 g, 108 mmol) al filtrado y la mezcla resultante se calentó a 105°C por 36 horas. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, se lavó con agua y secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un aceite rojo/café (3.6 g) que solidificó después del reposo. Estos sólidos crudos se trituraron con hexanos para dar agujas café claro (2.3 g, 42%): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 7.06 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.00 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, ÍH) , 6.75 (ddd, J = 12.0, 7.9, 4.4 Hz, ÍH) , 5.61 (d, J = 5.7 Hz, ÍH) , 5.18 (s amplio, ÍH) , 4.46 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, ÍH) , 4.19 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, ÍH) . Paso B: Se agregó cloruro de tionilo (11.0 ml, 150 mmol) en un periodo de 5 minutos a una solución del producto del Paso A (2.3 g, 15 mmol) en piridina (12 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 90 minutos. Se agregaron 100 ml de diclorometano y la reacción se apagó cuidadosamente con 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso al 10% para alcanzar un pH de 5. Se agregaron luego 30 g de bicarbonato de sodio sólido, seguido por 100 ml de agua. Las dos capas fueron separadas y la fase acuosa se extrajo con 371 100 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) y agua (100 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl ÍN dos veces y agua para eliminar cualquier piridina residual. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar el benzofurano deseado (1.5 g, 73%, 98.3% de AUC HPLC): RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 7.95 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.17-7.05 (m, 2H) , 6.94 (t, J = 2.5 Hz, ÍH) . Paso C: sal de clorhidrato de la 4- (7-fluoro-1-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, (99.1% de AUC HPLC) se preparó a partir del producto del Paso B y la 4-bromoisoquinolina como se describe en Ejemplo 10: RMN ? (500 MHz, CDC13) d 7.07-7.38 (m, 5H) , 6.92-7.04 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, ÍH) , 4.57 (d, J = 16.1 Hz, ÍH) , 4.29-4.50 (m, ÍH) , 4.11-4.28 (m, ÍH) , 3.73-3.83 (m, ÍH) , 3.51-3.66 (m, ÍH) , 3.00 (s amplio, 3H) ; DI MS m/z 282 [C?8H16FNO+H] +.
Ejemplo 10 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: 5-metoxibenzofurano (1 g, 6.8 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a -30°C. La 372 solución se trató con n-BuLi (3.5 ml, 8.9 mmol, 2.5 M en hexanos) en 30 minutos, manteniendo la temperatura internamente a -30 °C durante la adición, para dar una solución roja. Después de 1 hora a -30°C, se agregó borato de trimetilo (1 ml, 8.8 mmol) en 10 minutos, y la solución se volvió café pálido. La solución resultante se dejó calentar lentamente a 10°C en 2 horas después de lo cual ésta se apagó con 10 ml de HCl 6 M y se extrajo con acetato de etilo (30 ml) . Las sustancias orgánicas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, la solución orgánica se concentró y el ácido borónico precipitó por adición de hexanos. Los cristales fueron filtrados y lavados con hexanos para dar un sólido blanquecino (983 mg, 76%): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (s amplio, 2H) , 4.47 (d amplio, J = 8.8 Hz, ÍH), 7.20 (s amplio, ÍH) , 6.94 (dd amplio, J = 8.8, 2.5 Hz, ÍH) , 3.79 (s amplio, 3H) . Paso B: Una solución del producto del Paso A (1.0 g, 5.1 mmol) En 1, 2-dimetoxietano (10 ml) se trató con carbonato de sodio acuoso (6.0 ml, 2 M solución), 4-bromoisoquinolina (1.0 g, 4.8 mmol) y acetato de paladio catalítico y trifenilfosfina. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas. Se agregaron acetato de paladio y trifenilfosfina adicionales y la reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura 373 ambiente y se diluyó con agua. El producto se extrajo con cloruro de metileno dos veces, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un aceite café (1.5 g, 83.1% de AUC HPLC) . Paso C: Una solución del producto del Paso B (1.5 g, 5.5 mmol) en cloroformo (20 ml) se trató con yodometano (1.0 ml, 16.4 mmol) y se calentó a 60°C por 3.5 horas. Se agregó yodometano adicional y la mezcla se calentó a 60°C toda la noche. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con cloroformo para dar la isoquinolina metilada deseada como un sólido amarillo (1.7 g, 84% a partir de la 4-bromoisoquinolina, 90.8% de AUC HPLC): RMN XH (500 MHz, DMSOde) d 10.03 (s, ÍH) , 9.22 (s, ÍH) , 8.85 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.62-8.54 (m, ÍH) , 8.45-8.36 (m, ÍH) , 8.22-8.14 (m, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.72 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.36 (d amplio, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.11 (dd amplio, J = 8.8, 2.2 Hz, ÍH) , 4.55 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) . Paso D: El producto del Paso C (0.50 g, 1.2 mmol) fue suspendido en metanol (25 ml) y tratado con cianoborohidruro de sodio (0.17 mg, 1.7 mmol) y unas pocas gotas de solución verde de bromocresol en metanol. La mezcla verde resultante se trató con una solución 2.0 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico hasta que el color de la solución se volvió amarillo. La mezcla se agitó por 2 horas 374 a temperatura ambiente manteniendo en color amarillo, por la adición de más cloruro de hidrógeno en éter. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (10 ml, 3.0 M) para apagar la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro para dar un aceite amarillo crudo (0.28 g) . La sal de clorhidrato correspondiente fue preparada al hacer pasar una corriente de gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto crudo en acetato de etilo. Los materiales orgánicos se redujeron en volumen y se trataron con hexanos para precipitar la sal deseada. La suspensión fue filtrada y lavada con hexanos para dar un sólido amarillo pálido (0.24 g, 60%, 100% de AUC HPLC): RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d 7.60-6.80 (m, 8H) , 5.15-4.82 (m, ÍH) , 4.70-4.30 (m, 2H) , 4.20-3.55 (m, 5H), 3.00 (s, 3H) ; DI MS m/z = 294 [C?9H?9N02+H] + .
Ejemplo 11- Preparación de la sal de clorhidrato de la (+) -4- (7-metoxibenzo [b] furan-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y de la sal de clorhidrato de la (-) - 4- (7-metoxibenzo [b] furan-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La 4- (7-metoxibenzo [b] furan-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica, fue preparada a partir del ácido 2-(7-metoxibenzo[b] furan) borónico y la 4-bromoisoquinolina como se 375 describe en Ejemplo 36 (Pasos D al F) . 260 mg de este compuesto racémico se separaron sobre HPLC quiral semi-prep (chiralcel OD-H, 1 x 25 cm, eluyente: 2% de etanol en heptano, flujo: 3.7 ml/min, inyecciones de 500 µl, 20 mg/inyección) . Las bases libres resultantes fueron disueltas en acetato de etilo y tratadas con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato de la (+) -4- (7-metoxibenzo[b] furan-2-il) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (48 mg, 95.0% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral): RMN 4. (300 MHz, MeOD) d 7.25-7.40 (m, 4H) , 7.13-7.19 (m, 2H) , 6.90 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, ÍH) , 6.70 (s amplio, 1H),4.75-4.92 (m, ÍH), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, ÍH) , 3.10 (s, 3H) ; El MS m/z = 294 [C?9H?9N02+ll]+, [a] 5D+5.3° (c 1.0, MeOH, base libre) y sal de clorhidrato de la (-)-4- (7-metoxibenzo [b] furan-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (48 mg, 97.3% de AUC HPLC, 100% de HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, MeOD) d.25-7.40 (m, 4H) , 7.13-7.19 (m, 2H) , 6.85-6.92 (m, ÍH) , 6.70 (s amplio, ÍH) ,4.78-4.92 (m, ÍH) , 4.50-4.56 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85-3.95 (m, 2H) , 3.09 (s, 3H) ; El MS in/z = 294 [C?9H?9N02+H]+; [a]25D -10.4° (c 1.0, MeOH, base libre).
Ejemplo 12 - Preparación de la sal de clorhidrato 4-(benzo [b] furan-3-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una solución de 2-metoxifenilacetona (5 g, 30.5 mmol) en el dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida 376 (8.7 ml, 73.1 mmol) se agitó a 80°C por 4 horas. La mezcla se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (40 ml), se enfrió a 0°C y se trató con una solución de tribromuro de boro (5 ml, 52.9 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de agitar a 0°C por 1 hora, se agregó tribromuro de boro adicional (5 ml, 52.9 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos más y se vació en una mezcla de hielo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua una vez y se secaron con sulfato de sodio anhidro para dar 3-acetilbenzofurano (4.7 g, 96%, 94.5% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.16-8.19 (m, 2H) , 7.44-7.48 (m, ÍH), 7.29-7.32 (m, 2 H) , 2.50 (s, 3H) . Paso B: Una solución de tribromuro de tetrabutilamonio (12.3 g, 25.4 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó gota a gota a una solución del producto del Paso A (3.7 g, 23.1 mmol) en diclorometano (15 ml) y 15 ml de metanol a temperatura ambiente. A la terminación de la adición, la solución roja-naranja resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y 377 se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para dar el compuesto de bromo deseado (5.5 g, 99%): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.41 (s, ÍH), 8.22-8.26 (m, ÍH) , 7.56-7.60 (m, ÍH) , 7.41-7.44 (m, 2 H) , 4.36 (s, 2H) . Paso C: Bencilmetilamina (2.8 g, 23.0 mmol) se agregó gota a gota a una solución del producto del Paso B (5.5 g, 23.0 mmol) en diclorometano (45 ml) a 0°C. A la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 15 minutos y se agregó gota a gota diisopropiletilamina (4.4 ml, 25.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas después de lo cual ésta se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración del filtrado y la purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1) dieron el intermediario deseado (3.2 g, 50%): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.69 (s, ÍH) ; 8.26-8.29 (m, ÍH) , 7.53-7.56 (m, ÍH) , 7.28-7.41 (m, 7H) , 3.68 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) . Paso D: borohidruro de sodio (0.43 g, 11.3 mmol) se agregó a una solución del producto del Paso C (3.2 g, 11.4 mmol) en 35 ml de metanol a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El metanol se 378 eliminó a vacío . El residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para dar el intermediario de alcohol deseado (2.4 g, 75%) después de la cromatografía: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.60 (s, ÍH) , 7.46-7.49 (m, 2H) , 7.17-7.39 (m, 7H), 5.03 (dd, J = 11.1, 0.6 Hz, ÍH) , 3.82 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 13.2 Hz, ÍH) , 2.94 (dd, J = 12.3, 10.8 Hz, ÍH) , 2.68 (dd, J = 12.3, 3.3 Hz, ÍH) , 2.41 (s, 3H) . Paso E: Se agregó cloruro de aluminio (2.0 g, 15.3 mmol) en porciones a una solución del producto del Paso D (2.4 g, 8.5 mmol) en diclorometano (90 ml) a 0°C. Al final de la adición, la mezcla se agitó por 1.5 horas a 0°C, se vació sobre hielo y diclorometano y se agitó por 15 minutos adicionales. La mezcla se lavó con agua y con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo resultante se purificó mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 4:1) y TLC preparativa (heptano/acetato de etilo 1:1) para dar la 4-benzofuran-3-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.13 g, 6%, 99.6% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.46-7.51 (m, 2H) , 7.26-7.32 (m, 2H) , 7.08-7.18 (m, 5H) , 4.53 (t, J = 3.6 Hz, ÍH) , 4.14 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, ÍH), 3.81 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J = 379 14.7 Hz, ÍH) , 3.05 (ddd, J = 11.4, 5.7, 1.2 Hz, ÍH) , 2.82 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, ÍH), 2.48 (s, 3H). Paso F: El producto del Paso E (0.12 g, 0.48 mmol) se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se trató con HCl 2 M en éter dietílico (0.48 ml, 0.95 mmol) para dar la sal de clorhidrato de la 4-benzofuran-3-il-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.12 g, 88%, 99.3% de AUC HPLC) después de la filtración: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s amplio, ÍH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.88-7.36 (m, 7H) , 4.90-5.02 (m, ÍH), 4.52-4.70 (m, 2H), 3.61-3.82 (m, 2H), 2.95 (s, 3H); El MS m/z 264 [C?8H7NO+H] + . Análisis calculado para C?8H?8ClNO: C, 72.11; H, 6.05; N, 4.67. Encontrado: C, 71.97; H, 6.31; N, 4.52.
Ejemplo 13 - Preparación de sal de maleato de la 4-(benzo [b] furan-4-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La 4 -benzo [b] furan-4 -i 1-2 -metil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina fue preparada a partir del 3-bromofenol como se describe en Ejemplo 14 (Pasos A y B) y se convirtió a su sal de maleato (0.39 g, 100% de AUC HPLC) como se describe en Ejemplo 69: RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.74 (d, J = 2.4 Hz, ÍH), 7.52-7.55 (m, ÍH), 7.15-7.38 (m, 5H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 6.50-6.51 380 (m,lH), 6.26 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, ÍH), 4.62-4.68 (m, 2H) , 3.86-3.94 (m, ÍH) , 3.58-3.68 (m, ÍH), 3.11 (s, 3H); El MS m/z = 264 [C?8H?7NO+H] + . Análisis calculado para C22H2?N05: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69. Encontrado: C, 69.36; H, 5.80; N, 3.34.
Ejemplo 14 - Preparación de la sal de clorhidrato de la (+) -4- (benzo [b] furan-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, y la sal de clorhidrato de la (-) -4-(benzo [b] furan-5-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 4-bromofenol (5.0 g, 29 mmol), dietilacetal de bromoacetaldehído (4.5 ml, 30 mmol), carbonato de potasio (4.1 g, 30 mmol) y yoduro de potasio (0.2 g, 1 mmol) en butanona (30 ml) se agitó a 80°C por 8 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (1 M) , agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (3.8 g, 46%, 100% de AUC GC) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.38 (dt, J = 9.0, 3.3 Hz, 2H) , 6.83 (dt, J = 9.0, 3.3 Hz, 2H) , 4.83 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 3.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (qd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2H) , 3.65 (qd, J = 9.3, 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 381 Paso B: La 4-benzo [b] furan-5-il-2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.5 g, 98.1%) se preparó a partir del producto del Paso A como se describe en Ejemplo 40 (Pasos B al E) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.42-7.45 (m, 2H) , 7.05-7.19 (m, 4H) , 7.00 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 6.72 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, ÍH) , 4.40 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 3.80 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.09 (ddd, J = 11.4, 5.7, 1.2 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, ÍH) , 2.46 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B se separó sobre HPLC quiral semi-prep (chiralcel OD-H, 1 x 25 cm, eluyente: 2% de etanol en heptano (0.1% de Et3N) , flujo: 4 ml/minuto, inyecciones de 500 µl, 5 mg/inyección) . Las bases libres resultantes se disolvieron en acetato de etilo y se trataron con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato de la (+ )-4-benzo [b] furan-5-il-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (33 mg, 99% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral) : RMN ?ti (300 MHz, MeOD, base libre) d 7.81 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.57 (s amplio, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.16-7.40 (m, 4H) , 6.92 (d, 7.8 Hz, ÍH) , 6.84 (s amplio, ÍH) , 4.60-4.85 (m, 3H), 3.82-3.94 (m, ÍH) , 3.59 (t, J = 12 . 3 Hz, ÍH) , 3.11 (s, 3H) ; El MS m/z = 264 [C?8H?7NO+H] +; [a]25D +37° (c 1.0, MeOH, base libre), y la sal de clorhidrato de la (-)-4- 382 benzo [b] furan-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (28 mg, 99.5% de AUC HPLC, 100% de HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.81 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.57 (s amplio, ÍH) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.25-7.38 (m, 3H) , 7.18 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.84 (s amplio, ÍH) , 4.55-4.88 (m, 3H) , 3.80-3.96 (m, ÍH) , 3.59 (t, J = 11.7 Hz, ÍH ) , 3 . 11 ( s , 3H ) ; El MS m/ z = 264 [C?8H?7NO+H] +, [a] 25D -37 ° ( c 1 . 0 , MeOH, base libre ) .
Ejemplo 15 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzo [b] furan-5-il) -2 , 7-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La 4-benzo [b] furan-5-il-2, 7-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina fue preparada a partir del ácido 7-metilcinámico y 5-bromofurano como se describe en Ejemplo 41 (Pasos A al H) y se convirtió a la sal de maleato correspondiente (0.29 g, 98.3% de AUC HPLC) como se describe en Ejemplo 69: RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.79 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.50-7.53 (m, 2H) , 7.07-7.18 (m, 3H) , 6.80-6.83 (m, 2H) , 6.24 (s, 2H) , 4.67 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, ÍH) , 4.51-4.58 (m, 2H) , 3.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, ÍH) , 3.54-3.63 (m, ÍH) , 3.09 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ; El MS m/z = 278 [C?9H?9NO+H] + . Análisis calculado para C23H23N05: C, 69.97; H, 5.91; N, 3.52 con 0.08 equivalente de etanol. Encontrado: C, 69.31; H, 5.88; N, 383 3.39.
Ejemplo 16 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4-(benzo [b] furan-5-il) -7-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de clorhidrato de la 4-benzo [b] furan-5-il-7-fluoro-2, metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.26 g, 96.5% de AUC HPLC) se preparó a partir del ácido 7-fluorocinámico y 5-bromofurano como se describe en Ejemplo 41: RMN 1H (300 MHz, DMS0-d6) d 11.65 (s amplio, ÍH) 8.03 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (s, ÍH) , 6.96-7.50 (m, 4H), 6.78 (s amplio, ÍH) , 4.66-4.74 (m, ÍH) , 4.53 (s amplio, ÍH), 3.45-3.80 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) ; El MS m/z = 282 [C?8H?6FN0+H]+. Análisis calculado para C18H?7ClFNO: C, 67.21; H, 5.51; N, 4.36 con 1.1 equivalente de HCl. Encontrado: C, 67.32; H, 5.41; N, 4.19.
Ejemplo 17 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (benzo [b] furan-6-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina La 4-benzo[b]furan-6-il-2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 3-bromofenol como se describe en Ejemplo 14 (Pasos A y B) y se convirtió a su sal de maleato (0.28 g, 98.2% de AUC HPLC) como se describe en Ejemplo 69: RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.79 (d, J = 384 2.1 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.25-7.42 (m, 4H) , 7.14 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 6.96 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.86-6.87 (m, ÍH) , 6.26 (s, 2H) , 4.60-4.76 (m, 3H) , 3.86-3.92 (m, ÍH) , 3.62 (t, J = 12.0 Hz, ÍH) , 3.09 (s, 3H) ; El MS m/z = 264 [C?8H?7NO+H] + . Análisis calculado para C22H21N05: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69. Encontrado: C, 69.67; H, 5.65; N, 3.39.
Ejemplo 18 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4-(benzo [b] furan-6-il) -7-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de clorhidrato de la 4-benzo [b] furan-6-il-7-fluoro-2, metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.21 g, 97.3% de AUC HPLC) se preparó a partir del ácido 7-fluorocinámico y 6-bromofurano como se describe en Ejemplo 41: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11.53 (s amplio, ÍH) 8.02 (d,J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.53 (s amplio, ÍH) , 6.97-7.20 (m, 4H) , 6.79 (s amplio, ÍH) , 4.68-4.74 (m, ÍH) , 4.53 (s amplio, 21H) , 3.39-3.82 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) ; El MS m/z = 282 [C?8H?6FNO+14]+. Análisis calculado para C?8H?7ClFNO: C, 67.20; H, 5.51; N, 4.36 con 1.1 equivalente HCl. Encontrado: C, 67.30; H, 5.66; N, 4.30.
Ejemplo 19 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzo [b] furan-7-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4-benzo[b] furan-7-il-2-metil-l, 2, 3, 4- 385 tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 2-bromofenol como se describe en Ejemplo 14 (Pasos A y B) y se convirtió a su sal de maleato (0.64 g, 100% de AUC HPLC) como se describe en Ejemplo 69: RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.74 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, ÍH) , 7.15-7.33 (m, 5H) , 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 6.26 (s, 2H) , 5.06-5.12 (m, ÍH) , 4.64 (s, 2H) , 3.79-3.96 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) ; El MS m/z = 264 [C?8H?7NO+H] + . Análisis calculado para C22H2?N05: C, 69.64; H, 5.58; N, 3.69. Encontrado: C, 69.67; H, 5.82; N, 3.49.
Ejemplo 20 - Preparación de la sal de fumarato de la (+) y (-) -4- (benzo [b] tiofen-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del ácido isoquinolin-4-borónico (378 mg, 2.013 mmol) y 5-bromobenzotiofeno (286 mg, 1.342 mmol) en dicloroetano (8 ml) , carbonato de sodio (2 M acuoso, 2 ml, 4 mmol) se agregó y la solución se desgasificó mediante evacuación y liberación alternadas de argón tres veces. A esta mezcla heterogénea se agregó tetrakistrifenilfosfina paladio (76 mg, 0.6711 mmol), la mezcla de reacción se desgasificó 3 veces y se calentó a 90°C con agitación por 12 horas. A esta mezcla se agregó acetato de etilo (100 ml) , la mezcla se lavó con agua (3 x 100 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30 g, 50% de acetato de etilo/hexano) proporcionó el producto como un sólido 386 blanco (316 mg) : RMN X H (CDC13, 300 MHz) d 9.29 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.06-7.97 (m, 4H) , 7.68-7.65 (m, 2H) , 7.56-7.42 (m, 3H) . ESI-MS calculado para C17H11NS [M+H]+ 262. Encontrado 262. Paso B: A una solución del producto del Paso A (400 mg, 1.530 mmol) en THF anhidro (15 ml) a 0°C se agregó borohidruro de litio (1 M solución en THF, 18 ml, 18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se agregaron metanol (50 ml) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se concentraron hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml), la capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante cromatografía en columna (Si02, 30 g, 33% a 100% de acetato de etilo/hexano luego 10% de metanol/cloroformo) proporcionó el producto como un aceite incoloro (228 mg) : RMN ?ti (CDC13, 300 MHz) d 7.80 (d, J = 8.3, ÍH), 7.49 (s, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4, ÍH) , 7.25-7.07 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 7.5, ÍH) , 4.25-4.07 (m, 5H) , 3.43 (dd, J = 5.2, 10.0, ÍH), 3.15 (dd, J = 6.5, 13.0, ÍH) . ESI MS calculado para d7H?5NS [M+H]+ 266. Encontrado 266. Paso C: La base libre fue convertida a su acetato mediante concentración de una solución del producto del Paso B (65 mg, 0.245 mmol) en ácido acético (5 ml) hasta sequedad. La liofilización a partir de acetonitrilo (2 ml) y agua (2 387 ml) proporcionó el producto racémico como un sólido blanco (45 mg) : p.f. 118-120°C. RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.85 (d, J = 9.0, ÍH) , 7.72 (d, J = 7.4, ÍH) , 7.8 (d, J = 5.5, ÍH) , 7.33 (d, J = 5.1, ÍH) , 7.23-7.11 (m, 4 H) , 6.86 (d, J = 7.6, ÍH) , 4.47-4.22 (m, 3H) , 3.62-3.57 (m, ÍH) , 3.32-3.30 (m, ÍH) , (1.92 (s, 3H) . ESI MS calculado para C?7H15NS [M+H]+ 266. Encontrado 266. Paso D: Los enantiómeros simples se obtuvieron a través de la cromatografía quiral (Chiralpak AD, 10% isopropanol/heptano con 0.1% dietilamina) del producto del Paso B. (+) -enantiómero (80 mg) : [a]D +6.0 (0.15, Metanol). (-) -enantiómero (80 mg) : [a]D -30.7 (0.15, Metanol) . Paso E: A una solución del (-) -enantiómero obtenido del Paso D (73 mg) en etanol (5 ml) se agregó una solución de ácido fumárico (32 mg) en metanol (1 ml) a 0°C. La solución se agitó a 0°C por 2 horas, luego se concentró, y el residuo se lavó con etanol. La sal de fumarato se aisló como un polvo blanco (73 mg) : p.f. 192-197°C; HPLC >99% ee (columna Chiralpak AD) ; RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.89 (d, J = 8.3, 1H), 7.69 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.5, ÍH) , 7.34-7.16 (m, 5H) , 6.90 (d, J = 6.7, ÍH) , 6.67 (s, 2H) , 4.58-4.32 (m, 3H) , 3.73-3.67 (m, ÍH) , 3.44-3.40 (m, ÍH) . ESI MS calculado para C?7H?5NS [M+H]+ 266. Encontrado 266. 388 El fumarato del (+) -enantiómero fue obtenido similarmente. (+) -enantiómero; p.f. 165-172°C. HPLC 95.7% ee (columna Chiralpak AD) .
Ejemplo 21 - Preparación de 4- (benzotiofen-2-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (benzotiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del ácido 2-benzotiofenborónico y la 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 36 (Pasos D al F) : p.f. 89-91°C; RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH), 7.32-7.23 (m, 3H) , 7.07-7.17 (m, 4H) , 4.55 (t, J = 5.0 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, ÍH), 2.48 (s, 3H) ; IR (KBr) 2945, 2783, 1493, 1458 cm'; Cl MS m/z = 280 [C?8H?7NS + H]+; HPLC 99.1%, t , = 16.07 min. Análisis calculado para C?8H?7NS: C, 77.38; H, 6.13; N, 5.01. Encontrado; C, 77.23; H, 6.16; N, 4.97.
Ejemplo 22 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzotiofen-2-il) -2 , 8-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4-benzotiofen-2-il-2, 8-dimetil-1,2, 3, -tetrahidroisoquinolina (98.7% de AUC HPLC) se preparó como se describe en el Ejemplo 26 a partir del 2-acetilbenzotiofeno y 2-tolilmetilamina : RMN 1H (300 MHz, 389 MeOD) d 7.75-7.83 (m, 2H) , 7.19-7.39 (m, 5H) , 7.08 (t, J 4.5 Hz, ÍH) , 6.21 (s, 2H) , 5.03 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, ÍH) , 4.57 (d, J = 15.6 Hz, ÍH), 4.45 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.93 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, ÍH) , 3.72 (dd, J = 12.0, 9.9 Hz, ÍH) , 3.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) , El MS m/z = 294 [C?9H19NS+H] +. Análisis calculado para C23H23N04S: C, 66.83; H, 5.74; N, 3.33; S, 7.61 con 0.36% H20 and 2.00% etanol. Encontrado: C, 65.68; H, 5.60; N, 3.20; S, 7.70.
Ejemplo 23 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (4-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (4-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (45 mg, 95.6% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-fluorobencenotiol y el dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.56 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.31 (s, ÍH), 6.95-7.19 (m, 6H) , 5.89 (s, 2H) , 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98-4.21 (m, 2H) , 3.32-3.59 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) ; El MS m/z 298 [C?8H?6FNS+H] + .
Ejemplo 24 - Preparación de la 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-etil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina A una solución del producto del Paso A en el 390 Ejemplo 20 (100 mg, 0.383 mmol) en diclorometano anhidro (2.5 ml) a 0°C se agregó triflato de etilo (60 µL, 0.459 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se concentró hasta sequedad y se volvió a disolver en metanol (5 ml) /diclorometano (5 ml) . A esta solución se agregó cianoborohidruro de sodio (240 mg, 2.00 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) y la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) , con salmuera (25 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación mediante HPLC semi preparativa proporcionó el producto como un aceite incoloro (81 mg) : ESI MS calculado para C19H?9NS [M+H]+ 394. Encontrado 394.
Ejemplo 25 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (benzotiofen-2-il) -2 , 5-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4-benzotiofen-2-il-2, 5-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, (97.3% de AUC HPLC) se preparó como se describe en el Ejemplo 26 a partir del 2-acetilbenzotiofeno y la 3-tolilmetilamina: RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.82 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.67 (t, J = 4.2 Hz, ÍH) , 7.28-7.41 (m, 4H) , 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 3H) , 6.23 (s, 3H) , 5.00 (t, J = 4.2 Hz, ÍH) , 4.64 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.94 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 391 2.18 (s, 3H) , El MS m/z = 294 [C?9H?9NS+H] +. Análisis calculado para C25H25N06S: C, 63.34; H, 5.28; N, 2.96; S, 6.76 con 1.28% H20. Encontrado: C, 63.76; H, 5.45; N, 2.76; S, 6.53.
Ejemplo 26 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzotiofen-2-il) -2 , 7-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una solución de tribromuro de tetrabutilamonio (15.0 g, 312 mmol) en diclorometano (80 ml) se agregó gota a gota a una solución de 2-acetilbenzotiofeno (5.0 g, 28 mmol) en diclorometano (20 ml) y 20 ml de metanol a temperatura ambiente. A la terminación de la adición, la solución rojo-naranja resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para dar el compuesto de bromo deseado (7.3 g, 100%): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.07 (s, ÍH) , 7.91 (dd, J = 12.0, 8.1 Hz, 2 H) , 7.42-7.53 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) . Paso B: Se agregó gota a gota 3-tolilmetilamina (1.6 g, 11.7 mmol) a una solución del producto del Paso A (3.0 g, 11.7 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0°C. A la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó a 392 0°C por 15 minutos y se agregó gota a gota diisopropiletilamina (2.3 ml, 12.9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, después de lo cual ésta se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el intermediario deseado (1.8 g, 49%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.99 (s, ÍH) , 7.78 (d, 7.8 Hz, 2H) , 7.29-7.41 (m, 2H), 6.98-7.18 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) . Paso C: Se agregó borohidruro de sodio (0.2 g, 5.8 mmol) a solución del producto del Paso B (1.8 g, 5.8 mmol) en metanol (20 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El metanol se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el alcohol deseado (1.6 g, 86%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1 a 2:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.73 (del , 7.81-7.85 (m, ÍH) , J = 6.6, 1.5 Hz, ÍH) , 7.23-7.38 (m, 4H) , 7.12-7.15 (m, 3H) , 5.10 (dd, J = 10.8, 3.9 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 393 13.2 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 12.6, 10.2 Hz, ÍH) , 2.74 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Paso D: Se agregó en porciones cloruro de aluminio (1.20 g, 8.7 mmol) a una solución del producto del Paso C (1.50 g, 4.8 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0°C. Al final de la adición, la mezcla se agitó a 0°C por 1.5 horas, se vació sobre hielo y diclorometano y se agitó por 15 minutos adicionales. La mezcla se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio para dar una mezcla cruda que contenía una proporción de 2 a 1 de los regioisómeros. La purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 4:1 a 2:1) proporcionó la 4-benzotiofen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.57 g, 40%, 99.1% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.58-7.66 (m, 7.13-7.24 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.96 (s,2H), J = 1. 5 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 11.4 Hz, ÍH) , 4.44 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.51 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, ÍH) , 2.80 (dd, J = 11.4, 6.3 Hz, ÍH) , 2.40 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) y la 4-benzotiofen-2-il-2, 5-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.21 g, 15%, 96.0% de AUC HPLC): RMN ?H (300 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J 7.63 (dd, J = 7.8 Hz, ÍH) , J = 6.9, 1.2 Hz, ÍH) , 7.16-7.32 (m, 3H) , 7.03 (t, J = 14.7 Hz, ÍH) , 6.89 (s, ÍH) , 4.45 (s amplio, 394 ÍH), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.13 (dt, 11.4, 1.8 Hz, ÍH) , 2.79 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Paso E: La 4-benzotiofen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.57 g) se cristalizó con ácido maleico (1 equivalente) en etanol para dar la sal de maleato de la 4-benzotiofen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.20 g, 26%, 99.5% de AUC HPLC): RMN 1K (300 MHz, MeOD) d 7.76-7.84 (m, 2H) , 7.31-7.40 (m, 3H) , 7.12-7.18 (m, 3H) , 6.25 (s, 2.7H, ácido maleico), 5.00 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, ÍH) , 4.58 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.52 (d, J = 15.9 Hz, ÍH), 3.98 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, ÍH) , 3.74 (dd, = 12.0, 10.2 Hz, ÍH) , 3.13 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , El MS m/z = 294 [C?9H?9NS+H] + . Análisis calculado para C23H23N04S: C, 64.70; H, 5.43; N, 3.08; S, 7.05 con 0.39% H20 y 1.35 equivalente de ácido maleico. Encontrado: C, 62.86; H, 5.25; N, 2.90; S, 7.20.
Ejemplo 27 - Preparación de la sal de fumarato de la 4-(benzo [b] tiofen-5-il) -4-hidroxi-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina Paso A: A una solución de 5-bromo-l-benzotiofeno (511 mg, 2.4 mmol) a -75°C, se agregó t-butil-litio (1.7 M en pentano, 1.6 ml, 2.6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -75°C por 1 hora. A la mezcla café 395 oscura resultante se agregó 2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoquinolin-4-ona (323 mg, 2.0 mmol), que se preparó utilizando el método descrito por Hanna et al., J. Med. Chem . 17 ( 9) : 1020-1023 (1974), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. La mezcla de reacción se agitó por 15 horas con calentamiento gradual. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice a presión media (acetato de etilo/hexanos 10-40%) seguido por HPLC preparativa proporcionó el producto (65 mg, 11%) : RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.34-7.23 (m, 4H) , 7.20 (s, ÍH) , 7.18 (d, ÍH, J = 7.3 Hz), 7.10 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 3.91 (s, ÍH) , 3.84 (d, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.53 (d, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.11 (dd, ÍH, J = 1.4, 11.6 Hz), 2.87 (d, ÍH, J = 11.6 Hz), 2.50 (s, 3H) , ESI MS m/z = 296 [M+H]+. Paso B: El producto del Paso A (59.1 mg, 0.2 mmol) se disolvió en 1 ml de etanol y se agregó una solución de ácido fumárico (24 mg, 0.2 mmol) en metanol (0.5 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, 396 y se secó a 50°C a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanco (60 mg, 73%):RMN H (CD3OD, 500 MHz) d 7.81 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, ÍH, J = 7.2 Hz), 7.40 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.25 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.20 (s, ÍH) , 6.70 (s, 2H), 4.25 (d, ÍH, J = 15.4 Hz), 4.20 (d, ÍH, J = 15.4 Hz), 3.54 (d, ÍH, J = 12.1 Hz), 3.48 (d, ÍH, J = 12.1 Hz), 2.83 (s, 3H), ESI MS m/z = 296 [M + H]+.
Ejemplo 28 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (5-fluorobenzo [b [tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (5-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (638 mg, 97.6% de AUC HPLC) se preparó a partir del 4-fluorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN ?H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.98 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, ÍH) , 7.44 (s, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H), 6.13 (s, 2H) , 4.86-4.99 (m, ÍH), 4.40 (d, J = 11.4 Hz, ÍH) , 4.27 (d, J = 15.3 Hz, ÍH), 3.41-3.79 (m, 2H), 2.87 (s, 3H) ; El MS m/z = 298 [C?8H?6FNS+H] + . Análisis calculado para C22H20FNO4S: C, 63.32; H, 4.89; N, 3.36 con 0.83% H20. Encontrado: C, 63.07; H, 4.60; N, 397 3.46.
Ejemplo 29 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (6-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (6-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (252 mg 96.5% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-fluorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN rH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.82-7.86 (m, 2H) , 7.41 (s, ÍH), 7.21-7.34 (m, 4H) , 7.15 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.09 (s, 2H), 4.89 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.40 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.26 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.42-3.73 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) ; El MS m/z = 298 [C?8H16FNS+H] +. Análisis calculado para C22H20FNO4S: C, 63.40; H, 4.90; N, 3.36; S, 7.68 con 0.70% H20. Encontrado: C, 62.97; H, 4.70; N, 3.01; S, 7.60.
Ejemplo 30 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (7-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (7-fluorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (617 mg, 99.7% de AUC HPLC) se preparó a partir de 2-fluorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el 398 Ejemplo 36: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.41 (dt, J = 7.8, 5.4 Hz, ÍH) , 7.16-7.34 (ni, 5H) , 6.10 (s, 2H) , 4.86-4.98 (m, ÍH) , 4.37 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 4.20 (d, J = 13.8 Hz, ÍH) , 3.39-3.71 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) ; El MS m/z = 298 [C18H?6FNS+H] + . Análisis calculado para C22H20FNO4S: C, 63.51; H, 4.86; N, 3.37; S, 7.70 con 0.54% H20. Encontrado: C, 63.22; H, 4.49; N, 3.29; S, 7.94.
Ejemplo 31 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (4-clorobenzo [b] tiof en-2-il) -2-metil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (4-clorobenzo[b]tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (290 mg, 96.1% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-clorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.23-7.57 (m, 7H) , 6.15 (s, 2H) , 4.96-5.13 (m, ÍH) , 4.47 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.52-3.85 (m, 2H), 2.91 (s, 3H) ; El MS m/z = 314 [C?8H?6ClNS + H] + . Análisis calculado para C22H20ClNO4S : C, 60.65; H, 4.73; N, 3.22; S, 7.35 con 1.24% H20. Encontrado: C, 60.31; H, 4.49; N, 3.14; S, 7.64. 399 Ejemplo 32 - Preparación de la 4- (5-clorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (5-clorobenzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 4-clorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36 (Pasos A al F) : RMN H (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.017.14 (m, 6H) , 4.45 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 2.87 (ddd, J = 18.3, 11.4, 4.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 31-1); El MS m/z = 314 [C18H?6ClNS+H]+.
Ejemplo 33 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (6-clorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 4- (6-clorobenzo[b]tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de maleato (364 mg, 100% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-clorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.43 (m, 5H) , 7.15 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 6.09 (s, 2H) , 4.89 (t, 6.6 Hz, ÍH) , 4.37 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 4.23 (d, J = 14.4 Hz, ÍH) , 3.45-3.75 (m, 2H) , 2.84 (s, 311); El MS m/z = 314 [C?8H?6ClNS+H] +. Análisis calculado para 400 C22H20ClNO4S: C, 61.46; H, 4.69; N, 3.26; S, 7.46. Encontrado: C, 61.24; H, 4.51; N, 3.36; S, 7.53.
Ejemplo 34 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (7-clorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (7-clorobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (373 mg, 98.4% de AUC HPLC) se preparó a partir de 2-clorobencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36: RMN JH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.82 (d, J = 6.6 Hz, ÍH), 7.54 (s, ÍH), 7.21-7.49 (m, 5H) , 7.17 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.10 (s, 2H) , 4.85-5.03 (m, ÍH) , 4.39 (d, J = 14.4 Hz, ÍH) , 4.23 (d, J 13.5 Hz, ÍH) , 3.38-3.75 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) ; El MS m/z = 314 [C?8H?6ClNS-l-H] + . Análisis calculado para C22H20NO4S: C, 60.14; H, 4.78; N, 3.19; con 2.06% H20. Encontrado: C, 58.57; H, 4.84; N, 2.92.
Ejemplo 35 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen- 2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (73 mg, 99.1% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-metoxibencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el 401 Ejemplo 36: RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.25-7.41 (m, 7H) , 6.87 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 4.99-5.04 (m, ÍH) , 4.50-4.61 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 4H) , 3.69-3.76 (m, ÍH) , 3.09 (s, 311); El MS m/z = 310 [C?9H?9NOS+H] + .
Ejemplo 36 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (5-metoxibenzotiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El dietilacetal del bromoacetaldehído (10.2 ml, 68 mmol) se agregó gota a gota a una suspensión del 4-metoxibencenotiol (10.0 g, 71 mmol) y carbonato de potasio (9.8 g, 71 mmol) en acetona (120 ml) a temperatura ambiente.
Después de agitar bajo estas condiciones por 15 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, se enjuagó con acetona y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en agua y acetato de etilo. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (1 M) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 19:1) para dar el producto deseado (16.2 g, 89%, 94.1% de AUC GC) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.38-7.43 (m, 2H) , 6.83-6.87 (m, 2H) , 4.61 (t, 402 J = 5. 1 Hz, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.49-3.71 (m, 4H) , 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 6H). Paso B: Una solución del producto del Paso A (15.0 g, 58.5 mmol) en clorobenceno (65 ml) se agregó gota a gota a una solución de ácido polifosfórico (125 g) en clorobenceno (375 ml) calentado a 135°C. Después de la agitación a 135°C por 1.5 horas, la mezcla se enfrió por debajo de 50°C. La capa de clorobenceno se vació del matraz de reacción y se concentró a vacío. Mientras tanto, se agregó agua al recipiente de reacción para descomponer el ácido polifosfórico. La fase acuosa resultante se agregó al residuo proveniente de la capa de clorobenceno. Se agregaron agua y diclorometano adicionales y las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 15:1) para dar el producto ciclizado (4.5 g, 47%, 100% de AUC GC) : RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.87 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.39-7.42 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, ÍH) , 4.01 (s, 3H) . Paso C: La N, N, N ' , N ' -tetrametiletilendiamina (2.0 ml, 13.4 mmol) se agregó gota a gota a una solución del producto del Paso B (2.0 g, 12.2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -40°C. Después de la terminación de la adición, la 403 mezcla se agitó por 15 minutos bajo estas condiciones. Se agregó gota a gota n-butil-litio (9.0 ml, 1.6 M) y la mezcla resultante se agitó por 1 hora permitiendo que la temperatura alcanzara los -30°C. Se agregó gota a gota borato de trimetilo (1.5 ml, 13.4 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 20°C toda la noche. La reacción se apagó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo tres veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar el ácido borónico crudo deseado (2.6 g, cuantitativo). Este material se utilizó en siguiente Paso sin purificación. Paso D: El producto crudo del Paso C (2.5 g, 12.0 mmol) se agregó a una solución de 4-bromoisoquinolina (1.7 g, 8.0 mmol) y trifenilfosfina (0.4 g, 1.6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 ml) . La mezcla fue desgasificada tres veces con argón. Se agregó acetato de paladio (0.2 g, 0.8 mmol) y La suspensión se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó carbonato de sodio acuoso (9.6 ml, 2 M solución) y la suspensión fue desgasificada tres veces con argón. Después de agitar a 85°C por 15 horas, la mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1) para dar la isoquinolina deseada (1.8 g, 76%, 97.9% de AUC HPLC) después de la purificación mediante cromatografía: RMN 1H (300 MHz, 404 CDC13) d 9.21 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.58-7.71 (m, 3H) , 7.38 (s, ÍH), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 6.99 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, ÍH) , 3.84 (s, 3H) . Paso E: Una solución del producto del Paso D (1.8 g, 6.2 mmol) y yodometano (1.2 ml, 18.5 mmol) en cloroformo (40 ml) se agitó a 60°C por 15 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío para proporcionar El material crudo metilado (2.6 g, 97%, 79% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.83 (s, ÍH) , 8.71 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 8.46 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 8.34 (s, ÍH) , 8.10 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.96 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.68-7.74 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 2.4 Hz), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, ÍH) , 4.75 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) . Paso F: Se agregaron cianoborohidruro de sodio (0.85 g, 13.5 mmol), seguido por dos gotas de una solución metanólica verde de bromocresol se agregó a una solución del producto crudo del Paso E (2.6 g, 6.0 mmol) en metanol (10 ml) . Se observó un color azul. Se agregó HCl metanólico hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora con la adición periódica de HCl metanólico para mantener el color amarillo. La mezcla se apagó por la adición de hidróxido de sodio acuoso (10 ml, 3 M) y se extrajo con 405 acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (1.6 g, 86%, 99.3% de AUC HPLC) después de la purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.60 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.09-7.21 (m, 6H) , 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, ÍH) , 4.55 (t, J = 10.8 Hz, ÍH), 3.86 (s, 3H) , 3.79 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.02 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, ÍH), 2.50 (s, 3H) . Paso G: El producto del Paso F (1.6 g) fue cristalizado con ácido maleico en diclorometano. Los sólidos resultantes se trituraron con MTBE y se secaron a vacío para dar la sal de maleato de 4- (5-metoxibenzotiofen-2-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (2.1 g, 95%, 99.3% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, MeOD) 0.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.25-7.37 (m, 6H) , 6.99 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 5.04 (dd, J = 9.9, 6.0 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 3.75 (dd, J = 12.3, 10.2 Hz, ÍH) , 3.11 (s, 3H) , El MS m/z = 310 [C?9H?9NOS+H] +. Análisis calculado para C23H23N05S: C, 63.17; H, 5.44; N, 3.15; S, 7.20 con 1.7% H20. Encontrado: C, 62.94; H, 5.42; N, 2.75; S, 6.80. 406 Ejemplo 37 - Preparación de 4- (6-metoxibenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- ( 6-metoxibenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (29 mg, 96.9% de AUC HPLC) se preparó a partir del 3-metoxibencenotiol y dietilacetal del bromoacetaldehído como se describe en el Ejemplo 36 (Pasos A al F) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 7.09-7.22 (m, 4H) , 7.07 (s, ÍH) , 6.95 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, ÍH) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.02 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, ÍH) , 2.90 (dd, J = 6.3, 11.4 Hz, ÍH), 2.51 (s, 3H) ; El MS m/z = 310 [C?9H19NOS+H] +.
Ejemplo 38 - Preparación de 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-metil-1 ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del ácido 3-benzo [b] tiofenborónico y la 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 36 (Pasos D al F) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.55-7.58 (m, 7.88-7.82 (m, ÍH) , ÍH) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 6.90-7.10 (m, 5H) , 4.69 (dd, J = 6.9, 6.6 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.63 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, ÍH), 2.73 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, ÍH) , 2.38 ( s , 3H ) ; El MS m/ z = 280 [C?8H?7NS+H] + . 407 Ejemplo 39 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-l ,2,3,4, tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.13 g, 99.6% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-bromobencenotiol como se describe en el Ejemplo 69: RMN ?H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.87 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.01-7.34 (m, 6H) , 6.62 (d, J = 1.1 Hz, ÍH) , 4.87-4.92 (m, ÍH) , 4.39 (q, J = 15.5 Hz, 2H) , 3.60-3.64 (m, ÍH) , 3.4 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 2.78 (s, 3H) ; El MS m/z = 280 [C?8H17NS+H] + . Análisis calculado para C22H21N04S: C, 64.60; H, 5.48; N, 3.42; S, 7.83.
Encontrado: C, 66.55; H, 5.52; N, 3.46; S, 7.87.
Ejemplo 40 - Preparación de la sal de clorhidrato de la (+) -4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y de la sal de clorhidrato de la (-) - 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó gota a gota el dietilacetal del bromoacetaldehído (19 ml, 132 mmol) a una suspensión de 4-bromobencenotiol (25 g, 126 mmol) y carbonato de potasio (18 g, 132 mmol) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente.
Después de agitar por 15 horas bajo estas condiciones, la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, se enjuagó con acetona y el filtrado se concentró 408 a vacío. El residuo resultante se recogió en agua y acetato de etilo. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (1 M) y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (35 g, 91%, 100% de AUC GC) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1): RMN VH (300 MHz, CDC13) d 7.24-7.45m, 4H) , 4.64 5.5 Hz, ÍH) , 3.49-3.74 (m, 4H) , 1.71 (d, 5.5 Hz, 2H) , 1.18-1.27 (m, 6H) . Paso B: Una solución del producto del Paso A (35 g, 92 mmol) en clorobenceno (50 ml) se agregó gota a gota a una solución de ácido polifosfórico (100 g) en clorobenceno (250 ml) a 135°C. Después de agitar a 135°C por 1 hora, la mezcla se enfrió por debajo de 50°C. La capa de clorobenceno se vació del matraz de reacción y se concentró a vacío. Mientras tanto, se agregó agua al recipiente de reacción a 0°C para descomponer el ácido polifosfórico. La fase acuosa resultante se agregó al residuo proveniente de la capa de clorobenceno. Se agregaron agua y diclorometano adicionales y las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar el producto ciclizado (18 g, 72%) después de 409 la cromatografía (100% de heptano) : RMN 2H (300 MHz, CDC13) d 7.98 d J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.44-7.50 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) . Paso C: El ácido isoquinolin-4-ilborónico (2.4 g, 14.0 mmol) se agregó a una solución del producto del Paso B (2.0 g, 9.4 mmol) y trifenilfosfina (0.5 g, 1.9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) . La suspensión fue desgasificada con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio (0.2 g, 0.9 mmol) y el lote se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó carbonato de sodio acuoso (11.3 ml, solución 2 M) y la suspensión fue desgasificada nuevamente con nitrógeno. La mezcla se agitó a 85°C por 3.5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1) para dar la isoquinolina deseada (1.8 g, 74%, 98% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.30s, ÍH) , 8.59, s, ÍH), 7.95-8.07 m, 4H) , 7.43-7.72 (1, 5H) . Paso D: Una solución del producto del Paso C (1.8 g, 7.0 mmol) y yodometano (1.3 ml, 21.0 mmol) en cloroformo (30 ml) se agitó a 60°C por 15 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío para proporcionar el material crudo metilado (3.1 g, 81.9% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) 410 d 10.99 (s, ÍH), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) , 8.02-8.17 (m, 4H) , 7.49-7.55 (m, 4H) , 4.86 (s, 3H) . Paso E: Se agregaron cianoborohidruro de sodio (1.1 g, 17.3 mmol) seguido por dos gotas de una solución metanólica verde de bromocresol a una solución del producto crudo del Paso D (3.1 g, 7.7 mmol) en metanol (50 ml ) . Se observó un color azul. El HCl metanólico se agregó hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas con la adición periódica de HCl metanólico para mantener el color amarillo. La mezcla se apagó por la adición de hidróxido de sodio acuoso (3 M) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (1.5 g, 78% para 2 Pasos, 97.4% de AUC HPLC) después de la purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 3:1): RMN tH (300 MHz, CDC13) d 7.81 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.68 (s, 114), 7.44 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.3 (s, ÍH) , 7.10-7.22 (m, 41-1), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.42 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 3.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.10 (ddd, J = 11.4, 5.7, 1.2 Hz, ÍH) , 2.63-2.69 (m, ÍH) , 2.46 (s, 3H) . Paso F: El compuesto racémico del Paso E (105 mg) se 411 separó sobre HPLC quiral semi-prep (chiralcel OD-H, 1 x 25 cm, eluyente: 3% de isopropanol en heptano, flujo: 4 ml/minuto, 500 µl inyecciones, 5 mg/inyección) . Las bases libres resultantes fueron disueltas en acetato de etilo y se trataron con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato de la (+) -4-benzo[b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (47 mg, 100% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH), 7.65 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.19-7.37 (m, 5H) , 6.93 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH), 4.64-4.81 (m, 3H) , 3.90-3.96 (m, ÍH) , 3.62 (t, J = 12.3 Hz, ÍH) , 3.12 (s, 3H) ; El MS m/z = 280 [C?8HNNS+H]+; [(a] 5D+60° (c 1.0, metanol, base libre), y la sal de clorhidrato de la (44-benzo[b] tiofen-5-il-2-metil-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (46 mg, 99.7% de AUC HPLC, 100% HPLC quiral): RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.65 (dd, J= 5.4, 2.4 Hz, ÍH), 7.19-7.39 (m, 5H) , 6.93 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.64-4.82 (m, 3H) , 3.86-3.96 (m, ÍH) , 3.61 (t, J= 12.6 Hz, ÍH) , 3.12 (s, 3H) ; El MS m/z = 280 [C?8H?7NS+H]+, [a]25D -60° (c 1.0, metanol, base libre).
Ejemplo 41 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4-(benzo [b] tiofen-5-il) -2 , 7-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: se agregó gota a gota cloroformiato de etilo (28 ml, 293 mmol) a una solución del ácido 4- 412 metilcinámico (40 g, 247 mmol) y trietilamina (69 ml, 492 mmol) en acetona (300 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora. Se agregó gota a gota una solución de azida de sodio (26 g, 400 mmol) en agua (100 ml) manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 5°C. A la terminación de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron agua (400 ml) y la acetona fue eliminada a vacío (nota: la temperatura del baño del evaporador rotatorio fue mantenida a 40 °C y se colocó una coraza de protección en frente del evaporador rotatorio) . La suspensión resultante se extrajo con tolueno (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se agregó gota a gota a una solución de tributilamina (120 ml, 503 mmol) en éter difenílico (200 ml) a 190°C. El tolueno se destiló de la mezcla de reacción conforme progresó la adición. Al final de la adición, la mezcla se agitó a 210°C por 2 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con heptano para dar la isoquinolona deseada (24 g, 62%) como un sólido amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.25 (s, ÍH), 7.47-7.51 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 2.52 (s, 3H) . Paso B: Una solución de bromo (4.8 ml, 94 mmol) en ácido acético (50 ml) se agregó gota a gota a una solución 413 del producto del Paso A (15.0 g, 94 mmol) en ácido acético (300 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, se vació sobre agua con hielo, se extrajo con diclorometano tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto deseado (24.2 g) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.24 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.63 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 2.55 (s, 3H) . Paso C: Una solución del producto del Paso B (24.2 g, 102 mmol) en oxicloruro de fósforo (250 ml) se agitó a 110°C por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó el oxicloruro de fósforo a vacío. El residuo se apagó con bicarbonato de sodio saturado a 0°C y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio para dar el material deseado (22.0 g, 91% para 2 Pasos): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.41 (s, ÍH) , 8.10 (d, J = 0.6 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH) , 2.63 (s, 3H) . Paso D: Se agregó fósforo rojo (3.9 g, 125 mmol) a una solución del producto del Paso C (9.5 g, 27 mmol) en ácido yodhídrico (22.7 ml, 57% en peso en agua) y la mezcla se agitó a 140°C por 5 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vació en bicarbonato de 414 sodio saturado (500 ml, que contenía 10 g de sulfito de sodio) . Se agregaron diclorometano (250 ml) y la mezcla se filtró a través de tierras de diatomeas para eliminar el fósforo. El filtrado se extrajo con diclorometano tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio para dar la 4-bromo-7-metilisoquinolina (4.6 g, 76%, 98.3% de AUC GC) después de la purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.01 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 2.53 (s, 3H) . Paso E: El bis (pinacolato) diboro (1.3 g, 5.12 mmol) , dicloro [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (0.1 g, 0.14 mmol) y acetato de potasio (1.4 g, 14.26 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml el cual había sido secado con una pistola de calor a vacío y enfriado bajo atmósfera de nitrógeno antes del uso. La mezcla fue desgasificada con nitrógeno tres veces. Se agregó una solución de 5-bromotiofeno (1.0 g, 4.69 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) , la mezcla fue desgasificada nuevamente tres veces y se agitó a 85°C por 1.5 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de tierras de diatomeas y se enjuagó con agua y acetato de etilo. Se agregó agua adicional al filtrado que se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron 415 con salmuera una vez y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el material deseado (0.8 g, 64%, 100% de AUC GC) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 9:1 hasta 5:1): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.24 (s, ÍH) , 7.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.68 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, ÍH) , 1.30 (s, 12H) . Paso F: Una solución acuosa de bicarbonato de sodio (4.30 ml, 2 M) se agregó a una solución de la bromoisoquinolina del Paso D (0.64 g, 2.9 mmol), el producto del Paso E (0.75 g, 2.9 mmol) y trifenilfosfina (0.30 g, 1.2 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desgasificada con nitrógeno tres veces. Se agregó acetato de paladio(II) (0.07 g, 0.3 mmol), la mezcla fue desgasificada con nitrógeno tres veces y se agitó a 80°C por 15 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de tierras de diatomeas y se enjuagó con agua y acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, para dar la isoquinolina acoplada deseada (0.70 g, 88%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1 hasta 3:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.94 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 7.75-7.78 (m, 2H) , 7.47 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.40-7.44 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) . 416 Paso G: El producto del Paso F (0.7 g, 2.5 mmol) fue metilado de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 40 (Paso D) para dar la isoquinolina metilada deseada (1.0 g, 95%): RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 9.93 (s, ÍH) , 8.79 (d, J = 0.9 Hz, ÍH), 8.30-8.33 (m, 2H) , 8.07-8.16 (m, 3H) , 7.96 (d, J = 5. 1 Hz, ÍH) , 7.58-7.63 (m, 2H) , 4.53 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) . Paso H: El producto del Paso G (1.01 g, 2.4 mmol) fue reducido siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 40 (Paso E) para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (0.38 g, 53%, 97.3% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.80 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.28-7.29 (m, ÍH) , 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, ÍH) , 6.89-6.94 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.08 (ddd, J = 11.4, 5.7, 1.2 Hz, ÍH) , 2.63 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . Paso I: La sal de clorhidrato de la 4-benzo [b] t iofen-5-il-2 , 7-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.24 g, 64%) se preparó mediante la disolución del producto del Paso H (0.33 g, 1.1 mmol) en acetato de etilo y el tratamiento de la solución resultante con ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (2 417 equivalentes) a temperatura ambiente: RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 11.52 (s amplio, 1H)8.01 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.07 (s, ÍH), 7.05 (d, J = 6.3 Hz, ÍH), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64-4.75 (m, ÍH), 4.49 (s, 2H) , 3.45-3.82 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); El MS m/z = 294 [C?9H?9NS+H] +. Análisis Calculado para C?9H20ClNS: C, 68.44; H, 6.03; N, 4.20 con 1.1 equivalente HCl. Encontrado: C, 68.49; H, 5.76; N, 4.05.
Ejemplo 42 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (2-metilbenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 4-bromotiofenol (5.0 g, 26.4 mmol), 2, 3-dicloro-l-propeno (2.6 g, 23.8 mmol) y carbonato de potasio (4.4 g, 31.7 mmol) en acetona (20 ml) se agitó a 55°C por 6 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la acetona fue eliminada a vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 1 M, con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se agregaron dietilanilina (30 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó a 185°C por 15 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla enfriada y la dietilanilina se eliminó 418 mediante lavado con HCl 1 M cuatro veces. La capa orgánica se secó sobre carbonato de sodio para dar 5-bromo-2-metilbenzotiofeno (5.3 g, 88%, 95.1% de AUC GC) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.70 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, ÍH) , 6.83 (s, 1H) , 2.51 (s, 3H) . Paso B: La 4- (2-metilbenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del 5-bromo-2-metilbenzotiofeno y el ácido isoquinolin-4-ilborónico como se describe en el Ejemplo 40 (Pasos C al E) . La base libre se disolvió en acetato de etilo y se trató con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato correspondiente (0.41 g, 98.8% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 11.09 (s amplio, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.09-7.27 (m, 5H) , 6.76 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 4.69 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, ÍH) , 4.55 (s amplio, 2H) , 3.54-3.83 (m, 2H) , 2.94 (s, 1H) , 2.57 (s, 3H) ; El MS m/z = 293 [C?9H?9NS]+. Análisis calculado para C?9H20ClNS: C, 68.61; H, 6.10; N, 4.21 con 0.73% H20. Encontrado: C, 68.35; H, 6.55; N, 4.00.
Ejemplo 43 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La sal de clorhidrato de la 4- (benzo [b] tiofen-5-il) - 419 7-fluoro-2, metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.31 g, 99.5% de AUC HPLC) se preparó a partir del ácido 7-fluorocinámico y 5-bromotiofeno como se describe en el Ejemplo 41: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 11.48 (s amplio, ÍH) 8.03 (d,J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.81-7.82 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.00-7.08 (m, ÍH) , 6.79 (s amplio, ÍH) , 4.68-4.76 (m, ÍH) , 4.54 (s, 2H) , 3.54-3.82 (m, 3H) , 2.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ; El MS m/z = 298 [C?8H6FNS+H]+. Análisis calculado para C?8H?7ClFNS: C, 64.01; H, 5.07; N, 4.15 con 1.1 equivalente HCl. Encontrado: C, 63.91; H, 5.50; N, 3.86.
Ejemplo 44 - Preparación de sal de maleato de la 4-(benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La sal de maleato de la 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.09 g, 99.7% de AUC HPLC) se preparó a partir de 3-bromobencenotiol como se describe en el Ejemplo 69: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.80-7.86 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.11-7.22 (m, 4H) , 6.76 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.00 (s, 2H) , 4.53-4.59 (m, ÍH) , 4.34-4.46 (m, 2H) , 3.65-3.81 (m, ÍH) , 3.46 (t, J = 11.3 Hz, ÍH) , 3.26 (s, 3H) ; El MS = 280 [C18H?7NS+H]+. Análisis calculado para C22H2?N04S: C, 66.82; H, 5.35; N, 3.54; S, 8.11. Encontrado: C, 66.76; H, 5.26; N, 420 3.42; S, 7.97.
Ejemplo 45 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4-indol-l-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 4-indol-l-ilisoquinolina (0.88 g, 3.6 mmol) y yodometano (0.67 ml, 10.8 mmol) en cloroformo (18 ml) se agitaron a 60°C por 15 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío para proporcionar el material crudo metilado (1.5 g, 76.4% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 11.05 (s, ÍH) , 8.86-8.89 (m, ÍH) , 8.39-8.42 (m, ÍH) , 8.08-8.13 (m, 2H) , 7.89-7.92 (m, ÍH) , 7.77-7.80 (m, ÍH) , 7.58 (d, J = 3.3 Hz, ÍH), 7.24-7.30 (m, 2H) , 7.09-7.12 (m, ÍH) , 6.93 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 4.86 (s, 3H) . Paso B: Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.55 g, 8.7 mmol) seguido por dos gotas de una solución metanólica verde de bromocresol, a una solución del producto crudo del Paso A (1.5 g, 3.9 mmol) en metanol (20 ml). Se observó un color azul. Se agregó HCl metanólico hasta que la mezcla de reacción se volvió amarilla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas con la adición periódica de HCl metanólico para mantener el color amarillo. La mezcla se apagó por la adición de hidróxido de sodio acuoso (3 M) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron para dar la 421 tetrahidroisoquinolina deseada (0.65 g, 64% para 2 Pasos, 94.9% de AUC HPLC) después de la purificación dos veces mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.01-7.19 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.39-6.40 (m, ÍH) , 5.70-5.74 (m, ÍH) , 3.66 (s, 2H) , 3.00 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, ÍH) , 2.82 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, ÍH) , 2.37 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (37 mg, 0.14 mmol) fue disuelto en acetato de etilo (1 ml) y tratado con una solución 2 M de HCl en éter dietílico (0.14 ml) para dar la sal de clorhidrato de la 4-indol-l-il-2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina (28 mg, 64%, 98% de AUC HPLC) : RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.62 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.09-7.40 (m, 8H) , 6.59 (s, ÍH), 6.29 (m, ÍH) , 4.59-4.78 (m, 2H) , 3.81-4.08 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) ; El MS m/z 263 [C?8H18N2+H] ; Análisis calculado para C?8H?8N2 con 1.2 HCl: C, 70.59; H, 6.27; N, 9.15. Encontrado: C, 70.74; H, 6.41; N, 8.96.
Ejemplo 46 - Preparación de la 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se combinaron indol (3.00 g, 25.6 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (6.15 g, 28.2 mmol) como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso A. El 422 producto crudo se llevó al Paso B después de la concentración a vacío. Paso B: El producto crudo obtenido del Paso A y el borato de triisopropilo (7.22 g, 38.4 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso B para proporcionar, después de la recristalización, el producto como un sólido blanco (3.41 g, 51% en dos Pasos A y B) : RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 6.3 Hz, ÍH) , 7.28-7.17 (m, 2H) , 6.63 (s, ÍH) , 1.68 (s, 9H) . Paso C: El ácido borónico obtenido del Paso B (1.50 g, 5.74 mmol) y la 4-bromoisoquinolina (956 mg, 4.60 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso C para proporcionar, después de la cromatografía, el producto como un sólido blanco (1.05 g, 66%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 9.29 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.37 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 8.07-8.01 (m, 1H) , 7.68-7.62 (m, 4H) , 7.42-7.32 (m, 2H) , 6.72 (s, ÍH) , 0.87 (s, 9H) . Paso D: El producto obtenido en el Paso C (1.05 g, 3.05 mmol) y el triflato de metilo (551 mg, 3.36 mmol) fueron combinados como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso D para proporcionar una sal amarilla que se llevó al Paso E. Paso E: El producto crudo obtenido en el Paso D y el cianoborohidruro de sodio (767 mg, 12.2 mmol) se 423 combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso E para proporcionar el producto (698 mg, 87% en los Pasos D y E) como un sólido café claro. Paso F: El producto obtenido en el Paso E y ácido maleico (340 mg, 2.93 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso F para proporcionar, después de la recristalización, el producto (530 mg, 48%) como un sólido blanco, p.f 167-169 C; RMN JH (300 MHz, CD3OD) d 7.48 (d, J = 1. 8 Hz, ÍH) , 7.35-7.27 (m, 4H) , 7.15-6.97 (m, 3H), 6.34 (s, ÍH), 6.24 (s, 2H) , 4.84-4.80 (m, ÍH) , 4.53 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, ÍH) , 3.73-3.69 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 263 [C?8H?8N2+H] +; Análisis calculado para C?8H?8N2-C4H404: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Encontrado: C, 69.52; H, 5.86; N, 7.18.
Ejemplo 47 - Preparación de la 4- (lH-indazol-5-il) -2 , 7-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una mezcla del ácido lH-indol-2-carboxílico (2.50 g, 15.5 mmol) y cloruro de acetilo (31 ml, 0.43 mol) en éter dietílico (31.5 ml) se agregó el pentacloruro de fósforo (3.55 g, 17.1 mmol) en porciones, y la mezcla se calentó luego a reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido se recristalizó de este modo a partir de heptanos para dar el cloruro de ÍH- 424 indol-2-carbonilo (2.04 g, 73%) como agujas amarillas. Paso B: A una mezcla bifásica enfriada con hielo de hidróxido de potasio acuoso al 40% (7.88 g de KOH en 19.7 g de solución) y éter dietílico (67 ml) se agregó l-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (4.35 g, 29.5 mmol) en los 15 minutos. Después de 30 minutos, la solución de éter dietílico amarilla brillante de diazometano se decantó en un matraz Erlenmeyer enfriado con hielo que contenía lentejas de KOH. Después de 2 horas, la solución de diazometano enfriadas con hielo se decantó sobre un segundo matraz Erlenmeyer enfriado con hielo. Se agregó cloruro de ácido (2.04 g, 11.4 mmol) a la solución anterior en 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se almacenó a -30°C toda la noche. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción fría por 30 minutos, la cual se diluyó luego con 60 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, la cual se utilizó como tal en el Paso C. Paso C: A una suspensión enfriada con hielo del producto crudo del Paso B en éter dietílico (50 ml) se agregó HBr al 48% (3 ml) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (25 ml) y se lavó con agua. La capa acuosa se volvió a extraer con éter dietílico (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se 425 lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo (1.88 g, crudo), el cual se utilizó en el Paso D sin purificación adicional. Síntesis de m-tolilamina : A una solución de m-tolualdehído (6.4 ml, 54.0 mmol) en metanol (50 ml) se agregó metilamina acuosa al 40% (4.3 ml, 55.1 mmol) . Después de 20 minutos, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se agregó borohidruro de sodio (3.07 g, 81.1 mmol) en pequeñas porciones en 20 minutos. La mezcla se calentó luego a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida, y se dividió entre agua y cloruro de metileno (100 ml cada una) . La capa acuosa se volvió a extraer con cloruro de metileno (2 x 50 ml) , y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con HCl 2 N (3 x 30 ml) . La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (50 ml) , se trató con hidróxido de amonio concentrado (hasta pH 12), y extraída con cloruro de metileno (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentró bajo presión reducida para dar m-tolilamina (5.46 g, 75%), la cual se utilizó en el Paso D sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.26-7.05 (m, 4H) , 3.72 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Paso D: A una solución enfriada con hielo del 426 producto del Paso C (1.88 g, crudo) en cloruro de metileno (15.8 ml) se agregó m-tolilamina de metilo (1.1 g, 7.9 mmol), seguido por diisopropiletilamina (1.8 ml, 10.6 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo fría 30 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el producto se extrajo en cloruro de metileno (3 x 40 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno/hexanos, luego cloruro de metileno 90:10, cloruro de metileno/metanol 99:1 y cloruro de metileno/metanol 98:2) dio el producto parcialmente purificado (1.86 g) , el cual se utilizó en el Paso E como tal. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.84 (s amplio, ÍH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.41-7.09 (m, 8H) , 3.75 (s, 2 H), 3.67 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Paso E: A una mezcla del producto del Paso D (1.86 g) y DMAP (40 mg, 0.31 mmol) en CH3CN (25 ml) se agregó Boc20 (1.46 g, 6.68 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla luego se diluyó con agua y cloruro de metileno (50 ml cada una) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente, hexanos/acetato de etilo 95:5 a hexanos/acetato de etilo 75:25) dio el producto (1.02 g, 17% 427 en los 5 Pasos) como un aceite amarillo pálido: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.04 (d, J = 8. 4 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.42-7.39 (m, ÍH) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.08-7.03 (m, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.59 (s, 9H) . Paso F: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso E (1.02 g, 2.60 mmol) en metanol (6.7 ml) se agregó NaBH4 (0.11 g, 2.86 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, punto en el cual se agregó NaBH4 adicional (30 mg, 0.79 mmol) a la mezcla y la agitación se continuó por 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró luego hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente, 95:5 de hexanos/acetato de etilo hasta 60:40 de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (0.29 g, 28%) como un aceite amarillo: 7.99 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 7.26-7.06 (m, 6H) , 6.70 (s, ÍH) , 5.35-5.25 (m, ÍH), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.51 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.00-2.90 (m, ÍH) , 2.70-2.60 (m, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.67 (s, 9H) . Paso G: Una solución del producto del Paso F anterior (0.29 g, 0.74 mmol) en 1, 2-dicloroetano (2.4 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (2.7 ml) a 40°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se 428 vació sobre hielo. El pH de la mezcla resultante se ajustó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado, y el producto se extrajo en cloruro de metileno (4 x 15 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente, hexanos/acetato de etilo 90:10 que contenía 0.05% de TEA a hexanos/acetato de etilo 55:45) que contenía 0.05% de TEA) dio el producto deseado (59 mg, 29%) como un aceite café. Paso H: A una solución del producto del Paso G anterior (59 mg, 0.21 mmol) en etanol (0.5 ml) a -30°C se agregó ácido maleico (24 mg, 0.21 mmol) . La solución anterior se diluyó con etanol (1 ml) y se agregó gota a gota de éter dietílico (50 ml) a -30°C. El precipitado formado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó. El sólido blanquecino obtenido fue luego triturado con acetato de etilo/hexanos, se filtró y se secó bajo presión reducida al producto (47 mg, 51%) como un sólido blanquecino: RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 7.47 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.11-6.96 (m, 5H) , 6.31 (s amplio, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 4.76-4.72 (m, ÍH) , 4.42 (s amplio, 2H) , 3.833.79 (m, ÍH) , 3.60-3.50 (m, ÍH) , 3.01 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) ; ESI MS m/z 277 [C?9H20N2+H]+; Análisis calculado para C?9H20N2- 429 1.25C4H4O4-0.5H2O: C, 66.82; H, 6.10; N, 6.49. Encontrado: C, 67.16; H, 6.25; N, 6.29.
Ejemplo 48 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (5-metoxi-lH-indazol-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 5-metoxiindol (3.00 g, 20.4 mmol) en CH3CN (15 ml) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (4.90 g, 22.4 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N frío (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . La fase orgánica se secó sobre carbonato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno) dio el N-ter-butil-carboxilato-5-metoxiindol (4.89 g, 97%) como un sólido blanco. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.01 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 6.922 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, ÍH), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 1.66 (s, 9H) . Paso B: A una solución enfriada con hielo de N-ter-butil-carboxilato-5-metoxiindol (2.45 g, 9.90 mmol) y borato de triisopropilo (2.83 g, 15.1 mmol) en THF (12.5 ml) se agregó LDA 2.0 M (6.3 ml en THF, 12.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora, después de lo cual ésta 430 fue apagada con HCl 2 N (acuoso, 30 ml), y luego se extrajo con cloruro de metileno (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La recristalización del concentrado en CH3CN/H20 1:1 (40 ml) produjo el ácido N-ter-butil-carboxilato-5-metoxi-2-indolborónico (2.70 g, 94%) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (s , 2H) , 7.95 (d, J = 8. 9 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 6.87 (dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H) , 6.55 (s, ÍH), 3.77 (s, 3H) , 1.59 (s, 9H) . Paso C: Una mezcla de la 4-bromoisoquinolina (1.05 g, 5.04 mmol), el producto obtenido en el Paso B (2.20 g, 7.56 mmol), DME (13 ml) y carbonato de sodio 2 M (6.3 ml, 12.6 mmol) se desgasificó (cinco veces, vacío/argón). A esta mezcla se agregó Pd(PPh3)4 (291 mg, 0.252 mmol). La mezcla resultante se desgasificó (cinco veces, vacío/argón) y luego se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró, y la torta de filtro prensa se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se trató con hidróxido de sodio 1 N (acuoso, 20 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/hexanos 1:1, la mezcla se cargó sobre la columna como una solución en cloruro de metileno) dio el producto (1.12 g, 59%) como un aceite claro. RMN 1H (300 MHz, 431 CDC13) d 9.29 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.26 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 8.05-8.02 (m, ÍH) , 7.68-7.63 (m, 3H) , 7.09 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 7.03 (dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 0.87 (s, 9H) . Paso D: Se agregó gota a gota triflato de metilo (120 mg, 0.732 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (250 mg, 0.668 mmol) en cloruro de metileno (2.3 ml) . La suspensión resultante se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El triflato de metilo en exceso se apagó con metanol y la solución resultante se concentró a vacío para proporcionar la sal de piridinio como un sólido amarillo, que se llevó al Paso E sin purificación adicional . Paso E: Se agregó cianoborohidruro de sodio (105 mg, 1.67 mmol) a una solución del producto del Paso C en metanol (5 ml) . La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el metanol a vacío y el residuo se diluyó con cloruro de metileno. La solución se lavó con hidróxido de sodio 1 N (acuoso) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío . El aceite crudo se llevó al Paso F. Paso F: Una solución del producto del Paso E y ácido maleico (83 mg, 0.711 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a -30 °C por 1 hora. La suspensión formada se filtró bajo presión reducida y se lavó con acetato de etilo para dar el 432 producto (120 mg, 36% en los Pasos E y F) como un sólido blanco: p.f. 117-120°C; RMN :H (300 MHz, CD3OD) d 7.35-7.26 (m, 3H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.75 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, ÍH), 6.27-6.24 (m, 3H) , 4.82-4.77 (m, ÍH) , 4.54 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.74-3.69 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 293 [C?9H20N2O+H] +; Análisis calculado para C?9H20N2O-l .5C4H404 : C, 64.37; H, 5.62; N, 6.01. Encontrado: C, 64.00; H, 5.87; N, 6.17.
Ejemplo 49 - Preparación de 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se combinaron el 5-bromo-N-ter-butil-indolcarboxilato (1.28 mg, 4.34 mmol) y el ácido 4-isoquinolin borónico (900 mg, 5.20 mmol) como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso C para proporcionar, después de la cromatografía, el producto (314 mg, 21%) como un aceite café. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.26 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.07-8.04 (m, ÍH) , 7.97-7.94 (m, ÍH), 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.46 (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, ÍH), 1.72 (s, 9H). Paso B: El producto obtenido en el Paso A (314 mg, 0.918 mmol) y triflato de metilo (164 mg, 1.00 mmol) se hicieron reaccionar como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso D para proporcionar una sal amarilla que se 433 llevó al Paso C. Paso C: El producto crudo obtenido en el Paso B y cianoborohidruro de sodio (231 mg, 3.67 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso E. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío, diluida con cloruro de metileno y se lavó con hidróxido de sodio 1 N (acuoso) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (acetato de etilo/hexanos 2:5, la mezcla se cargó sobre la columna como una solución en cloruro de metileno) dio el producto (217 mg, 65% en los Pasos B y C) como un aceite claro. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.04 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 7.39 (d, 1.5 Hz, ÍH) , 7.16-7.02 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 6.50 (d, J = 3.7 Hz, ÍH) , 4.38 (t, . 1= 7.0 Hz, ÍH) , 3.82-3.61 (m, 2H) , 3.11-3.05 (m, ÍH) , 2.65-2.58 (m, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 1.66 (s, 9H) . Paso D: A una solución del producto obtenido en el Paso C (217 mg, 0.599 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agregó TFA (5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, después de lo cual la solución se concentró a va cío . El concentrado se disolvió luego disuelto en etanol (10 ml), al cual se agregó hidróxido de amonio concentrado (6 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se concentró a vacío, después de lo 434 cual el concentrado se disolvió en cloruro de metileno (30 ml) y se lavó con hidróxido de sodio 2 N (acuoso) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio 98/1.5/0.5, la mezcla se cargó sobre la columna como una solución en cloruro de metileno) dio el producto (40 mg, 25%) como un sólido café claro. RMN H 500 MHz, CDC13) d 8.24 (s, ÍH), 7.48 (s, ÍH) , 7.29 (d, J 8.4 Hz, ÍH) , 7.16-7.08 (m, 3H) , 7.03 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.91 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 4.39 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 3.82 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.13-3.01 (m, ÍH) , 2.62 (t, J = 10 J Hz, ÍH) , 2.45 (3H). Paso E: El producto obtenido en el Paso D y ácido maleico (19 mg, 0.167 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 48, Paso F para proporcionar, después de la recristalización, el producto (38 mg, 55%) como un sólido blanquecino: p.f. 185-189°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.44 (m, ÍH), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.31-7.21 (m, 4H) , 6.97 (d, J-7.7 Hz, ÍH) , 6.92 (dd, 8.4 Hz, 1.6 Hz, ÍH) , 6.41 (d, J2. 5 Hz, 1H) , 6.24 (s, 2H) , 4.64-4.55 (m, 3H) , 3.87-3.83 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 263 [C18H?8N2+H]+; Análisis calculado para C?8H18N2-l .3C4H404 : C, 67.50; H, 5.66; N, 6.80. Encontrado: C, 67.43; H, 5.66; N, 435 6.78 Ejemplo 50 - Preparación de la sal de clorhidrato 2-metil-4-(2-metilbenzo [b] tiazol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó en porciones nitrito de sodio (0.9 g, 13 mmol) a una suspensión del diclorhidrato de 2-metil-5-aminobenzotiazol (2.0 g, 8 mmol) en ácido bromhídrico (24 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agregó gota a gota a una solución de bromuro de cobre (I) (4.0 g, 14 mmol) en ácido bromhídrico (50 ml) a 0°C. Después de agitar a 0°C por 2 horas, se agregó agua. La mezcla de reacción se alcalinizó a pH 9 utilizando hidróxido de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio para dar 2-metil-5-bromobenzotiazol (1.0 g, 52%, 82% de AUC GC) después de la cromatografía (9:1 heptano/acetato de etilo): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 8.02 (dd,lH) J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.56 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, ÍH), 2.81 (s, 3H). Paso B: 2-metil-4- (2-metilbenzo [b] tiazol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, sal de clorhidrato (0.06 g, 97.4% de AUC HPLC) se preparó a partir del producto del Paso A y 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 41 (Pasos E al I): RMN 1R (300 MHz, MeOD) d 7.98 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.85 (s, ÍH) , 7.24-7.36 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 436 ÍH), 4.75-4.85 (m, ÍH) , 4.65 (s amplio, 2H) , 3.85-4.00 (m, ÍH), 3.55-3.68 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) , 2.87 (s, 3H) ; El MS m/z = 295 [C18H?8N2S+H]+. Análisis calculado para C18H?9ClN2S: C, 61.91; H, 5.45; N, 8.02 con 1.5 equivalente HCl. Encontrado: C, 61.61; H, 5.79; N, 7.90.
Ejemplo 51 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(lH-inden-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El éster de lH-inden-2-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico se sintetizó con un rendimiento del 87% siguiendo un procedimiento publicado en Huffman et al., J Med. Chem . 39:3875-3877 (1996), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad, utilizando la 2-indanona: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.05 (s, ÍH) , 7.43-7.20 (m, 4H), 6.68 (s, ÍH) , 3.66 (s, 2H) . Paso B: Una solución de éster de lH-inden-2-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (2.58 g, 10.39 mmol), bis (pinacolato) diboro (5.28 g, 20.79 mmol) y KOAc (3.06 g, 31.18 mmol) en DMSO (54 ml) se purgó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2dppf-cloruro de metileno (0.679 g, 0.83 mmol). La mezcla resultante se purgó con argón y se calentó a 80°C por 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (50 ml) y extraída con cloruro de metileno (1 x 200 ml, 2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta un volumen más pequeño bajo presión 437 reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml, 2 x 25 ml) , salmuera (2 x 25 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 2- ( lH-inden-2-il) -4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano como un aceite negro, el cual se llevó al Paso C sin purificación adicional. Paso C: Una solución del producto obtenido en el Paso B (~10 mmol), 4-bromoisoquinolina (1.39 g, 6.66 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.46 g, 0.40 mmol) en DMF (33 ml) se purgó con argón. A esta mezcla se agregó una solución de carbonato de cesio (8.68 g, 26.64 mmol) en agua (13 ml) . La mezcla resultante se purgó con argón y se calentó a 88 °C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (25 ml) y extraída con acetato de etilo (3 x 150 ml) . La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida, purificación mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/hexanos/EtOAc 1:1:1:) dio el producto (0.649 g, 40%) como un sólido café: RMN H (300 MHz, CDC13) d 9.18 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.28 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.77-7.45 (m, 4H) , 7.40-7.18 (m, 2H) , 3.94 (s, 2H) . Paso D: El triflato de metilo (0.153 ml, 1.35 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (0.30 g, 1.23 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) . La solución resultante se agitó a 0°C por 438 1.5 horas y luego a temperatura ambiente por 0.5 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar la sal de piridinio como un sólido amarillo, que se llevó al Paso E sin purificación adicional. Paso E: Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.144 g, 2.26 mmol) a una solución del producto del Paso C en metanol (6 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) e hidróxido de sodio 2 N (10 ml) , y luego se extrajo con CH2C12 (3 x 100 ml) . La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (eluyente: 98: a 96:4 a 92:8 cloruro de metileno/metanol) dio el producto (0.24 g, 75% en los dos Pasos) como un aceite. Paso F: Una solución del producto del Paso E (0.236 g, 0.90 mmol) y ácido maleico (0.107 g, 0.92 mmol) en etanol (2 ml) se enfrió -20°C. La suspensión formada se filtró bajo presión reducida y se lavó con etanol para dar el producto como un sólido blanquecino (0.135 g, 39%): p.f. 184-187°C; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) d 7.43-7.19 (m, 711), 7.14 (td, ÍH, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.75 (s, ÍH) , 6.22 (s, 2H) , 4.66-4.55 (m, ÍH), 4.50 (s, 2H) , 3.83-3.69 (m, ÍH) , 3.68-3.57 (m, ÍH) , 3.46-3.32 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) ; ESI m/z 261 [C?9H?9N + H] + . Análisis calculado para C?9H19N+H]+ 1.05C4H4O4: C, 72.71; H, 6.10; N, 3.65. Encontrado: C, 72.78; H, 6.17; N, 3.65. 439 Ejemplo 52 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 4-(indan-5-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4-indan-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 5-acetilindano y bencilamina como se describe en el Ejemplo 58 (Pasos A al D) . Éste se disolvió en acetato de etilo y se trató con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (2 equivalentes) para dar la sal de clorhidrato correspondiente (2.15 g, 99.4% de AUC HPLC) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.22-7.34 (m, 4H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.02 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 4.54-4.66 (m, 3H) , 3.81-3.87 (m, ÍH), 3.51 (t, J = 12.3 Hz, ÍH) , 3.10 (s, 3H) , 2.87-2.94 (m, 4H) , 2.03-2.14 (m, 2H) , El MS m/z = 264 [C19H2iN+H] +. Análisis calculado para C?9H22ClN: C, 76.11; H, 7.40; N, 4.67. Encontrado: C, 75.87; H, 7.57; N, 4.52.
Ejemplo 53 - Preparación de la 2-metil-4- (naftalen-l-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 2-meti1-4-naftalen-l-il-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (0.16 g, 99.5% de AUC HPLC) se preparó a partir del ácido 1-naftalenborónico y la 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 56: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.92 (dd, J = 4.5, 4.8 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.47-7.57 (m, 2H) , 7.40 (t, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 440 7.15-7.22 (m, 3H) , 7.05-7.10 (m, ÍH) , 6.89 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 5.17 (s amplio, ÍH) , 3.72-3.88 (m, 2H) , 3.16 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, ÍH) , 2.72-2.88 (m, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; El MS m/z = 274 [C20H?9N+H] + .
Ejemplo 54 - Preparación de la 2-metil-4- (4-metilnaftalen-l-il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina La 2-metil-4- ( 4-metilnaftalen-l-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.17 g, 98.9% de AUC HPLC) se preparó a partir del ácido 4-metil-l-naftalenborónico y 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 56: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.07-8.10 (m, ÍH) , 7.50-7.60 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 6H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.14 (s amplio, ÍH) , 3.70-3.82 (m, 2H) , 3.16 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, ÍH) , 2.70-2.88 (m, ÍH) , 2.70 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) ; El MS m/z = 288 [C2?H2?N+H] + .
Ejemplo 55 - Preparación de la 2-metil-4- (na talen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El ácido 2-naftalenborónico (1.2 g, 7.2 mmol) se agregó a una solución de 4-bromoisoquinolina (1.0 g, 4.8 mmol) y trifenilfosfina (0.3 g, 0.9 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml). La mezcla se desgasificó con argón. Se agregó acetato de paladio(II) (0.1 g, 0.5 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. 441 Se agregó carbonato de sodio acuoso (5.8 ml, 2 M) y la suspensión se desgasificó con argón. Después de agitar a 85°C por 3 horas, la mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano una vez. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1) para dar el producto deseado (1.1 g, 90%, 95% de AUC GC) : RMN XH (300 MHz, CDC13) S 9.32 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 7.92-8.12 (m, 6H) , 7.56-7.72 (m, 5H) . Paso B: Una solución del producto del Paso A (1.0 g, 4 mmol) y yodometano (0.8 ml, 12 mmol) en cloroformo (15 ml) se agitó a 60°C por 2 horas. La mezcla se concentró a vacío para proporcionar el intermediario deseado (1.0 g, 61%, 86% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.79 (s, ÍH) , 8.58 (d, J = 8. 1 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 7.74-7.93 (m, 7H) , 7.37-7.43 (m, 3H) , 4.63 (s, 3H) . Paso C: Se agregaron cianoborohidruro de sodio (0.34 g, 5.4 mmol) seguido por dos gotas de solución metabólica verde de bromocresol, a una solución del producto del Paso C (0.97 g, 2.4 mmol) en metanol (40 ml) . Se observó un color azul. Se agregó HCl metabólico (3 M) hasta que se obtuvo un color amarillo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora con adición periódica de HCl metabólico para mantener el color amarillo. La mezcla se apagó por la adición de hidróxido de sodio acuoso (20 ml, 3 442 M) , y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar la 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.61 g, 93%, 96% de AUC HPLC) como un sólido blanco: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.62-7.69 (m, 3H) , 7.57 (s, ÍH) , 7.28-7.36 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 6.90-7.06 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, 8.4, 6.3 Hz, ÍH) , 3.72 (d, 15.0 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.02 (ddd, J = 11.7, 6.0, 1.5 Hz, ÍH) , 2.59 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.35 (s, 3H) ; El MS m/z = 274 [C20H?9N+H]+.
Ejemplo 56 - Preparación de la sal de maleato de la 2,5-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina la sal de maleato de la 2, 5-dimetil-4-naftalen-2-il-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.16 g, 98.5% de AUC HPLC) se preparó como se describe en el Ejemplo 58: RMN 1H (300 MHz, MeOD) d 7.84-7.92 (m, 2H) , 7.69-7.73 (m, ÍH) , 7.44-7.51 (m, 2H) , 7.34-7.39 (m, 3H) , 7.22-7.24 (m, 2H) , 6.17 (s, 2H) , 4.86 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 4.66 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.47 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.97 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, ÍH) , 3.72-3.85 (m, ÍH) , 3.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) , El MS m/z = 288 [C2?H2?N+H]+. Análisis calculado para C25H25N04 : C, 72.59; H, 6.38; N, 3.35 con 2.00% H20 y 1.37% EtOH. Encontrado: C, 443 72.24; H, 6.38; N, 3.05.
Ejemplo 57 - Preparación de la sal de maleato de la 2,7-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una solución de tribromuro de tetrabutilammonio (15.6 g, 32 mmol) en diclorometano (80 ml) se agregó gota a gota a una solución de 2-acetilnaftaleno (5.0 g, 29 mmol) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente. A la terminación de la adición, la solución rojo-naranja resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para dar el compuesto bromado deseado (7.6 g, 100%): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.05 (s, ÍH) , 7.04 (dd, 4.2, 1.8 Hz, ÍH) , 8.02 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.56-7.67 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H) . Paso B: La 3-tolilmetilamina (2.7 g, 20 mmol) se agregó gota a gota a una solución del producto del Paso A (5.0 g, 20 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó a 0°C por 15 minutos y se agregó gota a gota diisopropiletilamina (3.8 ml, 22 mmol). La mezcla se agitó a 444 temperatura ambiente por 15 horas después de lo cual éste se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el intermediario deseado (2.7 g, 45%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 19:1 a 9:1): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.50 (s, ÍH) , 8.03 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, ÍH), 7.87-7.95 (m, 3H) , 7.56-7.64 (m, 2H) , 7.11-7.28 (m, 4H) , 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . Paso C: Se agregó borohidruro de sodio (0.34 g, 8.9 mmol) a una solución del producto del Paso B (2.70 g, 8.9 mmol) en metanol (40 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El metanol se eliminó a vacío. El residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el alcohol deseado (1.5 g, 55%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 19:1 a 3:1): RMN lH (300 MHz, CDC13) d 7.84-7.88 (m, 4H) , 7.47-7.52 (m, 3H) , 7.27 (t, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.12-7.17 (m, 3H) , 6.46 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.55 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 2.62-2.75 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . 445 Paso D: Se agregó en porciones cloruro de aluminio (1.20 g, 8.8 mmol) a una solución del producto del Paso C (1.50 g, 4.9 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0°C. Al final de la adición, la mezcla se agitó a 0°C por 1.5 horas, se vació sobre hielo y diclorometano y agitó por 15 minutos adicionales. La mezcla se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio para dar una mezcla cruda que contenía una proporción 1.4 a 1 de regioisómeros. La purificación mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1 a 1:1) proporcionó la 4-naftalen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.23 g, 16%, 98.7% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, CDC13) 6 7.59-7.73 (m, 4H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.32 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.53 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 2.99 (ddd, J = 11.4, 5.4, 1.2 Hz, ÍH) , 2.56 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH), 2.35 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) y 4-naftalen-2-il-2, 5-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.44 g, 31%, 99.1% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.63-7.72 (m, 3H) , 7.41 (s, ÍH) , 7.29-7.34 (m, 2H) , 7.18-7.21 (m, ÍH) , 7.08 (t, J = 7.5 Hz, ÍH), 6.95 (d, 7.5 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 4.22 (t, J = 3.9 Hz, ÍH) , 3.87 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H) , 2.75-2.83 (m, 2H) , 2.79 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, ÍH) , 2.23 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) . 446 Paso E: La 4-naftalen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.18 g) se cristalizó con 1 equivalente de ácido maleico en alcohol reactivo para dar la sal de maleato de la 4-naftalen-2-il-2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.07 g, 27%, 99.4% de AUC HPLC): RMN 1R (300 MHz, MeOD) d 7.80-7.91 (m, 4H) , 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.08-7.149 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H) , 6.74 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, ÍH) , 4.62 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.56 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.91 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, ÍH) , 3.66 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 3.10 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , El MS m/z = 288 [C21H2?N+H] + .
Ejemplo 58 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 2,8-dimetil-4-naftalen-2-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El o-tolualdehído se convirtió a la metil- (2-metil-bencil) -amina vía la aminación reductiva utilizando metilamina acuosa y NaBH4. La metil- (2-metil-bencil) -amina fue luego alquilada con 2-bromo-2 ' -acetonaftona, seguida por la reducción por NaBH4 para dar la 2- [metil- (2-metil-bencil) -amino] -1-naftalen-2-il-etanol como un aceite amarillo claro ligero: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.78-7.87 (m, 4 H) , 7.40-7.51 (m, 3H) , 7.14-7.30 (m, 4H) , 4.89 (dd, J = 10.1,3.9 Hz, ÍH), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.54 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 2.70 (dd, J = 12.3, 10.3 Hz, ÍH) , 2.62 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 447 ÍH), 2.41 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H) ; Cl MS m/z 306 [C2?H23NO+H] + . Paso B: El producto del Paso A (1.25 g, 4.1 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (TFA, 7.5 ml), luego se agregó anhídrido trifluoroacético (TFAA, 7.5 ml). Después de la agitación por 24 horas, los solventes se eliminaron a vacío, el residuo se disolvió en metanol, y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en hidróxido de amonio acuoso, luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, el solvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g) • eluyendo con 5% a 30% de acetato de etilo/hexanos con 1% de Et3N para dar la 2, 8-dimetil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.73 g, 61%) como un aceite amarillo oscuro claro: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.66-7.88 (m, 4 H) , 7.38-7.48 (m, 2 H) , 7.26 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, ÍH) , 6.93-7.04 (m, 2 H) , 6.74 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 4.45 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.51 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 3.06 (ddd, J = 11.2, 5.6, 0.9 Hz, ÍH) , 2.67 (ddd, J = 11.4, 8.5 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3H) . Paso C: Utilizando HCl etéreo y metanol, el producto del Paso B (0.73 g, 2.5 mmol) fue convertido a su sal de sal de clorhidrato (136 mg, 17%, 98.4% de AUC HPLC) como un sólido amorfo blanco: p.f. 210-214°C; RMN 1H (300 448 MHz, CD3OD) d 7.76-7.90 (m, 4H) , 7.47-7.55 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, ÍH), 7.10-7.21 (m, 2 H) , 6.77 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 4.78 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, ÍH) , 4.65 (d, J = 15.7 Hz, ÍH) , 4.48 (d,J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.87 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, ÍH) , 3.66 (t, J = 11.8 Hz, ÍH) , 3.13 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H), IR (KBr) 3434, 2926, 2546, 1459, 754, 479 cm"1; Cl MS m/z 288 [C2?H21N+H]+; Análisis calculado para C2?H2?N«HCl»0.5 H20: C, 75.77; H, 6.96; N, 4.21. Encontrado: C, 76.04; H, 6.85; N, 4.14.
Ejemplo 59 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (8-cloronaftalen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 7-bromo-3, 4-dihidronaftalen-1-ona se preparó a partir de bromobenceno y anhídrido succínico como se describe en el Ejemplo 64 (Pasos A a C) . Paso B: Se agregó acetato de sodio (12.4 g, 150 mmol) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (10.6 g, 150 mmol) en metanol (230 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El producto del Paso A (30.9 g, 140 mmol) se agregó en porciones en 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se agregaron agua (300 ml), la mezcla se aclaró al principio, y luego los sólidos comenzaron a precipitar. La suspensión se agitó a temperatura ambiente 449 por 1 hora y luego se filtró. Los sólidos resultantes se destilaron azeotrópicamente con acetato de etilo tres veces para dar la oxima deseada (28.3 g, 86%): RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 7.94 (d, 0.9 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, ÍH) , 7.15 (d, J-= 8.1 Hz, ÍH) , 2.61-2.68 (m, 4H) , 1.68-1.78 (m, 2H) . Paso C: Se agregó ácido sulfúrico concentrado (33.9 ml, 636 mmol) a una mezcla del producto del Paso B (28.3 g, 118 mmol), y anhídrido acético (33.9 ml, 359 mmol) en ácido acético (170 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 95°C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron agua (170 ml). La mezcla se alcalinizó a pH 13 con hidróxido de sodio 6 M y se extrajo con éter ter-butílico de metilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio para dar el 2-amino-7-bromonaftaleno (14 g, 53%) después de la purificación mediante cromatografía (hexanos/acetato de etilo 19:1) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (6.0 g, 30 mmol) y 13.4 ml de HC 6 M, se agitaron a temperatura ambiente hasta que se formó un sólido. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó lentamente una solución de nitrito de sodio (1.9 g, 30 mmol) en agua (5.6 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión café resultante se agitó a 0°C por 15 minutos y luego se agregó a una solución de 450 cloruro de cobre(II) (3.3 g, 30 mmol) en 15.4 ml de HCl 6 M. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 60°C por 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó diclorometano. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio para dar el 7-bromo-l-cloronaftaleno (2.8 g, 43%) después de la cromatografía (100% de hexanos): RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.96-8.02 (m, 2H) , 7.74-7.78 (m, 2H) , 7.55 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) . Paso E: sal de maleato de la 4- (8-cloronaftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.29 g, 99.5% de AUC HPLC) se preparó a partir del producto del Paso D como se describe en el Ejemplo 63 (Pasos C y D) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.12 (s, ÍH) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.74 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.29-7.32 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, ÍH) , 6.83 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.05 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, ÍH) , 4.54 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.80 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, ÍH) , 3.56 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 2.90 (s, 3H) ; El MS m/z = 308 [C20H?8ClN+H]+. Análisis calculado para C24H22C1N04: C, 67.35; H, 451 5.23; Cl, 8.28; N, 3.27 con 0.95% H20. Encontrado: C, 67.55; H, 5.53; Cl, 8.45; N, 3.15.
Ejemplo 60 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (8-fluoronaftalen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: 14 g de 2-amino-7-bromonaftaleno se prepararon como se describe en el Ejemplo 60 (Pasos A al C) . Paso B: Una solución del producto del Paso A (5 g, 21 mmol) en éter ter-butílico de metilo (20 ml) se trataron con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (16.9 ml, 2 M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, los sólidos habían precipitado y se filtraron y se lavaron con éter ter-butílico del metilo. Estos sólidos fueron agregados a 57.7 ml de HCl 6 M y la suspensión resultante se enfrió a 0°C. Se agregó en porciones nitruro de sodio (4.7 g, 70 mmol) seguido por tetrafluoroborato de sodio (7.4 g, 70 mmol), manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, luego se filtró. El filtrado se lavó con agua enfriada con hielo y se extrajo con éter ter-butílico de metilo enfriado con hielo, para dar el 7-bromo-l-fluoronaftaleno (4 g, 85%): RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.97 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.72 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, ÍH) , 7.55 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, ÍH) , 7.39 (ddd, J = 10.8, 7.8, 0.9 Hz, ÍH) . 452 Paso C: La sal de maleato de la 4- (8-fluoronaftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.23 g, 96.5% de AUC HPLC) se preparó a partir del producto del Paso B como se describe en el Ejemplo 63 (Pasos C y D) : RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.99-8.04 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.19-7.56 (m, 6H) , 6.84 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 6.05 (s, 2H), 4.77 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, ÍH) , 4.54 (d, J = 15.3 Hz, ÍH), 4.44 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.78 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, ÍH), 3.57 (t, J = 11.1 Hz, ÍH) , 2.91 (s, 3H) ; El MS m/z = 292 [C20H18FN+H] + . Análisis calculado para C24H22FN04: C, 70.47; H, 5.47; F, 4.64; N, 3.43 con 0.38% H20. Encontrado: C, 70.33; H, 5.78; F, 4.38; N, 3.30.
Ejemplo 61 - Preparación de la 4- (6-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (6-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del ácido 6-metoxi-2-naftalenborónico y la 4-bromoisoquinolina como se describe en el Ejemplo 56: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.55-7.63 (m, 3H), 6.96-7.16 (m, 6H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.35 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.74 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.03 (ddd, J = 11.4, 5.7, 1.2 Hz, ÍH), 2.59 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.39 (s, 3H) ; El MS m/z = 304 [C2?H2?NO+H] +. 453 Ejemplo 62 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (7-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El hidróxido de sodio (20 ml, ÍM) y sulfato de dimetilo (15.0 ml, 158 mmol) se agregaron gota a gota a una solución de la 2, 7-dihidroxinaftaleno (6.6 g, 40 mmol) en diclorometano (100 ml) y agua (60 ml) . Se agregaron hidróxido de sodio (20 ml, ÍM) y sulfato de dimetilo adicionales (15.0 ml, 158 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 M, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/acetato de etilo 5:1) para dar el 2-hidroxi-7-metoxinaftaleno (2.1 g, 30%, 100% de AUC HPLC): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.66-7.70 (m, 2H) , 6.94-7.08 (m, 4H) , 4.90 (s, ÍH) , 3.92 (s, 3H) . Paso B: Se agregó anhídrido tríflico (6.7 ml, 6.6 mmol) a una solución del producto del Paso A (1.0 g, 5.7 mmol) y trietilamina (1.9 ml, 13.3 mmol) en diclorometano a -23°C. Después de la terminación de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato 454 de sodio para dar el producto (1.9 g, 100% de AUC GC) : RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.66-7.86 (m, 3H) , 7.15-7.25 (m, 3H) , 3.95 (s, 3H) . Paso C: Se agregó el ácido isoquinolin-4-ilborónico (0.76 g, 4.4 mmol) a una solución del producto del Paso B (0.9 g, 2.9 mmol) y trifenilfosfina (0.15 g, 0.6 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (15 ml) . La suspensión se desgasificó con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio (0.06 g, 0.3 mmol) y el lote se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó carbonato de sodio acuoso (3.5 ml, solución 2 M) y la suspensión se desgasificó nuevamente con nitrógeno. La mezcla se agitó a 85°C por 3.5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía (heptano/acetato de etilo 5:1) para dar la isoquinolina deseada (0.46 g, 55%, 98.7% de AUC HPLC): RMN ?H (300 MHz, CDC13) d 9.30 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) , 8.06-8.10 (m, ÍH) , 7.83-8.00 (m, 4H) , 7.64-7.69 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 7.24-7.27 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) . Paso D: La 4- (7-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del producto del Paso C como se describe en el Ejemplo 56 (Pasos B y C) y se convirtió a la sal de maleato correspondiente 455 (0.15 g, 99.0% de AUC HPLC) mediante cristalización con ácido maleico (1 equivalente) en etanol: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 7.83 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 2H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.16-7.30 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.05 (s, 2H) , 4.61-4.67 (m, ÍH), 4.43-4.55 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.78 (dd, J = 6.0, 11.4 Hz, ÍH), 3.55 (t, J = 11.2 Hz, ÍH) , 2.93 (s, 3H) ; El MS m/z = 304 [C2?H21NO+H]+. Análisis calculado para C25H25N05: C, 71.58; H, 6.01; N, 3.34. Encontrado: C, 71.55; H, 6.22; N, 3.28.
Ejemplo 63 - Preparación de la sal de maleato de la 4- (8-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó bromobenceno (150 ml, 1.42 mol) en una porción de una mezcla de cloruro de aluminio (109 g, 0.82 mmol) y anhídrido succínico (41 g, 0.41 mol) en ciciohexano (200 ml) a 80°C y la mezcla resultante se agitó a 80°C por 2 horas. Después del enfriamiento por debajo de 40°C, la mezcla se vació lentamente en 200 ml de HCl 6 M y hielo, y los sólidos amarillos se precipitaron. Se agregó ter-butílico de metilo para disolver los sólidos y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y se extrajo en hidróxido de sodio 2 M. Los extractos acuosos se acidificaron a pH 1 con HCl 6 M, se extrajeron con éter ter-butílico de metilo, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un residuo. Éste material se recristalizó mediante la disolución del residuo en 456 ciclohexano/tolueno/isopropanol 50:35:15 a 70°C, seguido por el enfriamiento a temperatura ambiente, filtración y destilación azeotrópica de los sólidos resultantes con hexanos para dar el compuesto deseado (57 g, 55%) como un sólido blanco: RMN ?H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.89-7.93 (ra, 2H) , 7.72-7.77 (m, 2H) , 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H) . Paso B: Una mezcla del producto del Paso A (57 g, 223 mmol) , hidróxido de potasio (43 g, 760 mmol) e hidrato de hidrazina (26 ml, 830 mmol) en dietilenglicol (2865 ml) se agitó a 195°C por 3 horas. Después de enfriar por debajo de 40°C, la mezcla se diluyó con agua (300 ml), se vacío en hidróxido de sodio 3 M y se lavó con diclorometano tres veces. Se agregó salmuera para romper la emulsión. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 6 M y se extrajo con éter ter-butílico de metilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, para dar el ácido 4- (4-bromofenil) butírico (41 g, 75%): RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) d 7.44-7.48 (m, 2H) , 7.14-7.20 (m, 2H) , 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 1. 5 Hz, 2H), 1.72-1.82 (ra, 2H). Paso C: El producto del Paso B (97 g, 397 mmol) se agregó al ácido polifosfórico (580 g) y la mezcla resultante se agitó a 90°C por 10 minutos. Después del enfriamiento a 0°C, se agregaron 2 1 de NaOH 6 M, y la mezcla se extrajo con 457 éter ter-butílico de metilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio para dar la 7-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-ona (49 g, 55%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 6:1 a 4:1) y recristalización del ciciohexano: RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.91 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.71 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.99-2.07 (m, 2H) . Paso D: Una solución de tribromuro de tetrabutilammonio (11.8 g, 24.4 mmol) en diclorometano (80 ml) se agregó gota a gota a una solución del producto del Paso C (5.0 g, 22.2 mmol) en diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente en 1 hora. A la terminación de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas y luego se concentró. El residuo se recogió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado tres veces. La capa orgánica se concentró y el residuo se disolvió en dimetilformamida (100 ml) . Se agregó carbonato de litio (5.3 g, 71.1 mmol) y bromuro de litio (4.1 g, 46.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 140°C por 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y se enjuagaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua cuatro veces y se secó sobre sulfato de sodio para dar el 7-bromonaftalen-l-ol (2.7 g, 56%): RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 8.41 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.7 458 Hz, ÍH) , 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.28-7.35 (m, ÍH) , 6.62 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 5.80 (s amplio, ÍH) . Paso E: Se agregaron carbonato de potasio (3.3 g, 23.9 mmol) y yoduro de metilo (1.5 ml, 23.9 mmol) a una solución del producto del Paso D (2.7 g, 11.9 mmol) en acetona (40 ml ) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 65°C por 2 horas. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con acetato de etilo y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua dos veces. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio para dar el 7-bromo-l-metoxinaftaleno (2.5 g, 88%) después de la cromatografía (heptano/acetato de etilo 19:1): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.49 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, ÍH) , 7.39-7.43 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, ÍH), 3.15 (s, 3H) . Paso F: La sal de maleato de la 4- (8-metoxinaftalen-2-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.29 g, 96.2% de AUC HPLC) se preparó a partir del producto del Paso E como se describe en el Ejemplo 63 (Pasos C y D) : RMN XH (300 MHz, MeOD) d 459 8.18 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.23-7.47 (m, 6H) , 6.93-7.00 (m, 2H), 6.23 (s, 2H) , 4.76-4.82 (m, ÍH), 4.62 (s amplio, 2H) , 3.88-3.96 (m, 1H), 3.59-3.70 (m, ÍH) , 3.10 (s, 3H) ; El MS m/z = 304 [C2?H2?NO+H] + . Análisis calculado para C25H25N05: C, 71.05; H, 6.10; N, 3.27 con 0.2% H20 y 0.17 EtOH. Encontrado: C, 70.53; H, 6.04; N, 3.13.
Ejemplo 64 - Preparación de la sal de clorhidrato de la 2-metil-4- (5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina La 2-metil-4- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir de 6-acetiltetralina y bencilamina como se describe en el Ejemplo 58 (Pasos A al D) . Éste se disolvió en acetato de etilo y se trató con cloruro de hidrógeno 2 M en 2 equivalentes de éter dietílico para dar la sal de clorhidrato correspondiente (0.43 g, 98.6% de AUC HPLC): RMN XH (300 MHz, MeOD) d 7.22-7.34 (m, 3H) , 7.08 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.94 (s amplio, 3H) , 4.49-4.62 (m, 3H) , 3.81 (dd, 12.0, 6.0 Hz, ÍH) , 3.53 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 3.08 (s, 3 H) , 2.76 (s amplio, 4H) , 1.82 (s amplio, 4H) , El MS m/z = 278 [C20H23N+H] +. Análisis calculado para C20H24C1N: C, 75.60; H, 7.59; N, 4.41 con 1.1 equivalente HCl. Encontrado: C, 75.44; H, 8.11; N, 4.26. 460 Ejemplo 65 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(2H-cromen-3-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (0.49 g, 12.4 mmol, dispersión al 60% en aceite) en THE (34.3 ml) se agregó salicilaldehído (1.1 ml, 10.3 mmol) en 25 minutos. Después de 2.5 horas a 0°C, se agregó trimetil-2-fosfonoacrilato (1.6 ml, 10.3 mmol) a la mezcla de reacción en 10 minutos. El baño de hielo se retiró, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego a 70°C por 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se apagó con agua, y el producto se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml) . El extracto de éter dietílico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se volvió a disolver en éter dietílico (100 ml), se lavó con NaHS03 al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto (1.96 g, cuantitativo, crudo) como un sólido blanco: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.44 (s, ÍH) , 7.23-7.20 (m, ÍH) , 7.13 (dd, J = 1. 2, 1.6 Hz, ÍH) , 6.92 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 5.00 (d, J = 1.3 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) . Paso B: A un solución enfriada con hielo de éster (1.96 g, 10.3 mmol) del Paso A en THF/agua/metanol 2:1:1 461 (120 ml) se agregó LiOH«H20 (0.87 g, 20.6 mmol). El baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, y se acidificó a pH 3-4 con HCl concentrado. El precipitado blanco formado se filtró, se volvió a disolver en cloruro de metileno/metanol, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el ácido 2H-cromen-3-carboxílico (1.43 g, 79% en 2 pasos): RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7.45 (s, ÍH) , 7.34-7.31 (m, ÍH) , 7.25 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, ÍH) , 6.95 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 4.91 (d, J = 1.3 Hz, 2H). Paso C: A una solución de LiOAc«2H20 (0.16 g, 1.62 mmol) en CH3CN/H20 97:3 (30 ml) se agregó el ácido 6-cloro-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (1.43 g, 8.12 mmol), seguido por NBS (1.52 g, 8.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró luego hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente, hexanos, luego hexanos/éter dietílico 98:2 a 90:10) dio el 3-bromo-6-cloro-2H-cromeno (0.47g, 27%) como un aceite amarillo pálido: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.14-7.10 (m, ÍH), 6.94-6.88 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 4.88 (d, J = 1.5 Hz, 2H) . Paso D: A una mezcla del pinacol diborano (0.62 g, 462 2.45 mmol), KOAc (0.65 g, 6.68 mmol) y el bromuro (0.47 g, 2.23 mmol) del Paso C anterior, se agregó DMSO (21.8 ml). La solución se desgasificó (tres veces, vacío/argón) , y el PdCl2dppf-cloruro de metileno (110 mg, 0.13 mmol) se agregó a ésta. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente (tres veces, vacío/argón), y se calentó a 80°C por 3.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el éster de boronato crudo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso E: A una mezcla del éster de boronato crudo del Paso D anterior y la 4-bromoquinolina (0.42 g, 2.03 mmol) en DMF (8.4 ml) se agregó una solución de carbonato de cesio (2.64 g, 8.11 mmol) en agua (3.8 ml) . La mezcla se desgasificó (tres veces, vacío/argón) , y se agregó a ésta Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente (tres veces, vacío/argón) , y se calentó a 80°C toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente, hexanos/acetato de etilo 95:5 a 70:30) produjo el producto parcialmente purificado (0.36 g) , que se utilizó en 463 el Paso F sin purificación adicional. Paso F: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso E anterior (0.36 g) en cloruro de metileno (4.68 ml) se agregó triflato de metilo (0.17 ml, 1.53 mmol) gota a gota. El baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La reacción se apagó con metanol (1 ml), y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se utilizó como tal en el Paso G. Paso G: A una solución del producto crudo del Paso F anterior en metanol (48 ml) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.19 g, 3.06 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno (5 x 25 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. Purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gradiente, hexanos/acetato de etilo 90:10 a 70:30) dio 0.20 g del producto parcialmente purificado, que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/hexanos 90:10 y acetato de etilo/hexanos 80:20), seguido por HPLC de fase inversa (la sal de TFA obtenida se convirtió a la base libre correspondiente con hidróxido de amonio concentrado) par obtener el producto deseado (54 mg, 8% 464 en 4 pasos) como un aceite amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.26-6.86 (m, 7H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.33 (s, ÍH) , 4.74 (dd, J = 14.5, 1.3 Hz, ÍH), 4.50 (dd, J = 14.5, 1.3 Hz, ÍH), 3.90-3.80 (m, ÍH), 3.58 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 2.85-2.75 (m, ÍH), 2.61 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) . Paso H: A una solución del producto del Paso G (54 mg, 0.18 mmol) en EtOH (0.5 ml ) se agregó ácido maleico (21 mg, 0.18 mmol), y la solución se enfrió a -30°C. La suspensión espesa formada se diluyó con 0.5 ml de etanol, y se calentó a temperatura ambiente. La solución amarillo claro obtenida se concentró bajo presión reducida para obtener una espuma, que se trituró con acetato de etilo, seguido por acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (26 mg, 36%) como un sólido blanquecino: RMN :H (500 MHz, CD3OD) d 7.37-7.35 (m, 3H), 7.27 (s amplio, ÍH), 7.14-7.11 (m, ÍH) , 7.03 (s amplio, 1H), 6.89 (s amplio, ÍH), 6.77-6.76 (m, ÍH) , 6.50-6.40 (s amplio, ÍH), 6.25 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, ÍH), 4.52-4.50 (m, ÍH), 4.45 (s, 2H), 4.23 (s amplio, ÍH), 3.70 (s amplio, ÍH), 3.50-3.40 (m, ÍH), 3.04 (s, 3H) ; ESI MS m/z 278 [C19H19NO+H] % Análisis Calculado para d9H?9NO-C4H4O4-0.25H20: C, 69.42; H, 5.95; N, 3.52. Encontrado: C, 69.28; H, 5.58; N, 3.47. 465 Ejemplo 66 - sal de maleato de la 4- (8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El 8-bromo-6, 7-dihidro-5H-benzociclohepteno fue sintetizado siguiendo un procedimiento publicado en Paquete et al., J. Org. Chem . 56:6199-6205 (1991), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.17-7.03 (m, 4H) , 6.94 (s, ÍH) , 2.95-2.79 (m, 4H) , 2.00-2.89 (m, 2H) . Paso B: Se hicieron reaccionar el 8-bromo-6,7-dihidro-5H-benzociclohepteno (1.0 g, 4.48 mmol), y bis (pinacolato) diboro (2.28 g, 8.98 mmol) como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, Paso D. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional en el Paso C. Paso C: El producto del Paso B (-0.48 mmol), y la 4-bromoisoquinolina (0.865 g, 4.07 mmol) se hace reaccionar como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, Paso E para proporcionar, después de la cromatografía, el producto como un sólido blanquecino (1.08 g, 82% en 2 pasos): RMN ?ti (300 MHz, CDC13) d 9.19 (s, 1H) , 8.47 (s, ÍH) , 8.06-7.97 (m, 2H) , 7.74-7.50 (m, 2H) , 7.24-7.14 (m, 4H) , 6.62 (s, ÍH) , 3.05-3.00 (m, 2H) , 2.74-2.67 (m, 2H) , 2.28-2.17 (m, 2H) . Paso D: El producto del Paso C (1.0 g, 3.68 mmol), y triflato de metilo (0.46 ml, 4.06 mmol) se hicieron 466 reaccionar como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, Paso F para proporcionar un sólido amarillo, el cual se llevó el Paso E sin purificación adicional. Paso E: El producto del Paso D (~ 3.68 mmol), y cianoborohidruro de sodio (0.578 g, 9.20 mmol) se combinaron como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, Paso G para proporcionar, después de la cromatografía, el producto como un sólido blanquecino (1.08 g, cuantitativo en 2 pasos) . RMN XH (300 MHz, DMSO-de) d 7.25-7.05 (m, 8H) , 6.50 (s, ÍH) , 3.85 (t, ÍH, J = 6.7 Hz), 3.57 (d, 1/2 AB, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.43 (d, 1/2 AB, ÍH, J = 15.0 Hz) , 2.91-2.79 (m, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.56-2.46 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.12-1.81 (m, 3H) . Paso F: El producto del Paso E (1.0 g, 3.45 mmol) y ácido maleico (0.43 g, 0.74 mmol) en 3 ml de etanol a temperatura ambiente, se agitó utilizando un generador de ultrasonido. La suspensión se filtró bajo presión reducida para dar el producto deseado (0.926 g, 93%) como un sólido blanco: p.f. 178-180°C; RMN ?H (300 MHz, CD3OD) d 7.43-7.30 (m, 3H) , 7.28-7.22 (m, ÍH) , 7.20-7.12 (m, 4H) , 6.68 (s, ÍH) , 4.48 (s, 2H) , 4.26 (dd, ÍH, J = 11.4, 6.5 Hz) , 3.79 (dd, ÍH, J = 12.2, 6.4 Hz), 3.49 (t, ÍH, J = 11.6 Hz), 3.07 (s, 3H) , 2 . 89-2 . 71 (m, 2H ) , 2 . 1H . 89 (m, 4H ) ESI m/z 28 9 [ C2?H23N+H ] + .
Análisis Calculado para C2?H23N-C4H404 : C , 74 . 05 ; H , 6 . 71 ; N , 3.45. Encontrado: C, 73.91; H, 6.73; N, 3.43. 467 Ejemplo 67 - Preparación de la sal de maleato de la 4-(benzo [b] tiofen-7-il) -2-metil-l ,2,3,4, tetrahidroisoquinolina La 4-benzo [b] tiofen-7-il-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó a partir del 2-bromobencenotiol como se describe en el Ejemplo 40 (Pasos A al E) y se convirtió la sal de maleato (0.14 g, 99.2% de AUC HPLC) mediante cristalización con ácido maleico (1 equivalente) en etanol (2 ml) : RMN ?ti (300 MHz, DMS0-d6) d 7.91 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.47 (t, J = 1 . 5 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 6.2 Hz, ÍH) , 6.09 (s, 2H), 4.89-4.95 (m, ÍH) , 4.54 (s, 2H) , 3.76-3.87 (m, 1H) , 3.573.65 (m, ÍH) , 2.96 (s, 3H) ; El MS m/z = 280 [C?8H?7NS+H] +.
Análisis calculado para C22H2N04S: C, 64.60; H, 5.48; N, 3.42; S, 7.83 con 3.2% H20. Encontrado: C, 64.11; H, 5.56; N, 2.98; S, 7.87.
Ejemplo 68 - Preparación del ftimarato de la 4-hidroxi-7-metoxi-2-metil-4- (quinolin-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina Paso A: A una solución de 6-bromoquinolina (624 mg, 3.0 mmol) a -75°C, se agregó t-butil-litio (1.7 M en pentano, 1.95 ml, 3.3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -75°C por 1 hora. A la mezcla café oscuro resultante se agregó la 7-metoxi-2-metil-2, 3-dihidro- 468 lH-isoquinolin-4-ona (383 mg, 2.0 mmol), que se preparó utilizando el método descrito por Hanna et al., J. Med. Chem . , 17 (9) : 1020-1023 (1974), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. La mezcla de reacción se agitó por 15 horas con calentamiento gradual. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice a presión media (0-5% de metanol/diclorometano) proporcionó el producto (225 mg, 35%): RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.90 (dd, ÍH, J = 1.7, 4.3 Hz) , 8.22-8.18 (m, 2H) , 8.00 (d, ÍH, J 8.9 Hz) , 7.50 (dd, ÍH, J = 2.0, 8.9 Hz), 7.41 (dd, ÍH, J = 4.3, 8.3 Hz), 6.85 (d, ÍH, J 8.6 Hz), 6.68 (dd, ÍH, J = 2.6, 8.6 Hz) , 6.60 (d, ÍH, J = 2.5 Hz), 4.50 (s amplio, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.69 (d, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.43 (d, ÍH, J 15.0 Hz), 2.98 (d, ÍH, J = 11.7 Hz), 2.75 (d, ÍH, J = 11.7 Hz), 2.44 (s, 3H) , ESI MS m/z 321 [M + H]+. Paso B: El producto del Paso A (45 mg, 0.14 mmol) se disolvió en 1 ml de etanol y se agregó una solución de ácido fumárico (17 mg, 0.14 mmol) en metanol (0.5 ml) . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado resultante se 469 recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a 50 °C a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (35 mg, 57%): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.87 (dd, ÍH, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.39 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 8.20 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.98 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 7.64 (dd, ÍH, J = 2.0, 8.9 Hz), 7.58 (dd, ÍH, J 4.3, 8.3 Hz) , 6.89-6.81 (m, 3H), 6.70 (s, 2H) , 4.38 (d, ÍH, J = 15.5 Hz) , 4.27 (d, ÍH, J = 15.5 Hz), 3.81 (s, 3H) , 3.53 (d, ÍH, J = 12.3 Hz), 3.43 (d, ÍH, J = 12.3 Hz), 2.88 (s, 3H) . ESI MS m/z 321 [M + H]+.
Ejemplo 69 - Preparación de la sal de fumarato de la 7-metoxi-2-metil-4- (quinolin-6-il) -1,2,3,4-tetrandroisoquinolina Paso A: El producto del Paso A del Ejemplo 70 (250 mg, 0.78 mmol) se calentó a reflujo con HCl/etanol (preparado el mezclado de 1.5 ml de cloruro de acetilo con 25 ml de etanol) por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en metanol (25 ml) y se agregó a la solución borohidruro de sodio (300 mg, 7.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El análisis de ESI MS indicó que la reacción no estaba completa. Se agregó cianoborohidruro de sodio adicional (250 mg, 4 mmol) a esta mezcla. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 470 horas. La mezcla se apagó luego con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice a presión media (0-5% de metanol/diclorometano) proporcionó el producto (105 mg, 44%): RMN 1ti (CD3OD, 500 MHz) d 8.80 (dd, ÍH, J = 1.6, 4.3 Hz) , 8.30 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, ÍH, J - 8.7 Hz), 7.77 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.56 (dd, ÍH, J = 1.9, 8.7 Hz) , 7.51 (dd, ÍH, J = 4.3, 8.3 Hz), 6.74-6.66 (m, 3H) , 4.48 (dd, ÍH, J = 6.2, 8.9 Hz), 3.81 (d, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.76 (s, 3H) , 3.66 (d, ÍH, J = 15.0 Hz), 3.17-3.13 (m, ÍH) , 2.67 (dd, ÍH, J = 9.4, 11.6 Hz), 2.75 (d, ÍH, J = 11.7 Hz), 2.44 (s, 3H) , ESI MS m/z = 305 [M+H]+. Paso B: El producto del Paso A (51 mg, 0.16 mmol) se disolvió en etanol (1 ml) y se agregó a una solución de ácido fumárico (19 mg, 0.16 mmol) en metanol (0.5 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (55 mg, 82%): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.85 (dd, 471 ÍH, J = 1.6, 4.3 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.87 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 7.60-7.54 (m, 2H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.79 (d, 2H, J = 1.4 Hz), 4.72 (dd, ÍH, J = 6.1, 10.6 Hz), 4.37 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.71 (dd, ÍH, J = 6.1, 12.1 Hz), 3.39 (d, ÍH, J = 11.1 Hz) , 2.91 (s, 3H) , ESI MS m/z = 305 [M+H]+.
Ejemplo 70 - Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(benzo [b]tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -4-(benzo[b]tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, con HCl acuoso (2 M) , con agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN -""H (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencil- 472 metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregó 10 ml de trietilamina y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó 473 en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 1. 9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s , 3H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH), 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. El extracto orgánico se separó y el extracto acuoso se lavó con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto ciclizado deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 474 ÍH) , 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH), 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de 7-metoxi tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 4.49 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH), 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 475 mmol) del Paso 'E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN 1ti (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una mezcla del triflato (1.0 g, 2.3 mmol) del Paso F anterior, bis (pinacolato) diboro (0.65 g, 2.6 mmol) y acetato de potasio (0.69 g, 7.0 mmol) se agregó 15 ml de sulfóxido de dimetilo. La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (57 mg, 0.07 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con 476 argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (1.3 g, crudo) como un aceite rojizo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, ÍH), 7.16 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS m/z 406 [M+H]+. Paso H: A una mezcla del éster de boronato (1.3 g, crudo) del Paso G anterior, 3, 6-dicloropiridazina (0.69 g, 4.6 mmol) y carbonato de sodio (0.75 g, 7.1 mmol) se agregaron N, N-dimetilformamida (20 ml) y agua (5.1 ml). La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (94 mg, 0.12 mmol). La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 2 horas. La 477 solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando el sistema Biotage MPLC (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto parcialmente purificado (0.83 g, 91%) como un sólido café claro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.87 (s, ÍH) , 7.80-7.69 (m, 4H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.53-7.24 (m, 3H) , 7.20 (s, ÍH) , 4.62 (s amplio, ÍH) , 3.86 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.07-3.04 (m, ÍH) , 2.96-2.92 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 392 [M+H]+. Paso I: A una solución parcialmente disuelta de la cloropiridazina (0.40 g, 1.0 mmol) del Paso H anterior en una mezcla de etanol (55 ml) y metanol (20 ml) se agregaron monohidrato de hidrazina (2.0 ml, 42 mmol) y paladio sobre carbono (150 mg) . La solución de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 97:3) para dar el producto deseado (0.21 g, 59%) como una espuma amarillo 478 claro: RMN *H (CDC13, 500 MHz) d 9.14 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.82 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, ÍH), 7.77-7.73 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.51 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, ÍH) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.20 (s, ÍH) , 4.63 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.87 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.06 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, ÍH) , 2.94 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, ÍH) , 2.53 (s, 3H) . Paso J: A una solución de la 7-piridazinil-tetrahidroisoquinolina (0.21 g, 0.60 mmol) del Paso I anterior en una mezcla de metanol (10 ml) y diclorometano (3 ml) se agregó ácido maleico (69 mg, 0.60 mmol) . La solución de reacción se concentró bajo presión reducida hasta - 3 il y se diluyó con agua (10 ml). La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la 4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (280 mg, 99%) como un sólido amarillo claro: p.f. 113-115°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.18 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, ÍH) , 8.20 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH), 8.02 (dd, J = 1. 1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.84-7.79 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 6.24 (s, 2H) , 5.09 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, ÍH) , 4.65 (s amplio, 2H) , 3.98 (dd, J = 12 . A , 6.0 Hz, ÍH) , 3.75 (t, J = 11.6 Hz, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+. Paso K: La base libre de la sal de maleato de la 479 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.28 g) se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK OD, utilizando heptano/2-propanol/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para dar el (+ ) -enantiómero [[a]25D +122.7° (c 0.11, cloroformo)] y el (-) -enantiómero [[a]25D -39.1° (c 0.11, cloroformo)]. El ( + ) -enantiómero (0.11 g, 0.31 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (3 ml) y diclorometano (3 ml) y se agregó a la solución un equivalente de ácido maleico (35 mg, 0.31 mmol). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol (5 ml) y agua (25 ml) y se liofililzó toda la noche para proporcionar la sal de maleato de la (+ )-4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.14 g, 98%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanco: p.f. 99-102°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.18 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, ÍH) , 8.20 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH), 8.08 (s, ÍH), 8.02 (dd, J = 1. 1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.84-7.77 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 6.25 (s, 2H) , 5.09 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, ÍH) , 4.63 (s amplio, 2H) , 3.97 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, ÍH) , 3.73 (t, J = 11 . 6 Hz, ÍH) , 3.09 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H?9N3S-C4H404-H20: C, 63.53; H, 5.13; N, 8.55. Encontrado: C, 63.66; H 4.90; N, 8.43. El (-) -enantiómero (0.11 g, 0.31 480 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (3 ml) y diclorometano (3 ml) y se agregó a la solución un equivalente de ácido maleico (35 mg, 0.31 mmol). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de metanol (5 ml) y agua (25 ml) y se liofilizó toda la noche para proporcionar la sal de maleato de la (-) -A - (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.14 g, 98%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanco: p.f. 100-104°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.18 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, ÍH) , 8.20 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 8.02 (dd, J = 1. 1 , 1.2 Hz, ÍH) , 7.847.77 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.40-7.32 (m, 3H) , 6.25 (s, 2H) , 5.09 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, ÍH) , 4.63 (s amplio, 2H) , 3.97 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, ÍH) , 3.73 (t, J = 11.6 Hz, ÍH), 3.09 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H?9N3S-C4H404-H20: C, 63.53; H, 5.13; N, 8.55. Encontrado: C, 63.46; H 5.07; N, 8.43.
Ejemplo 71 - Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 481 horas, y luego se lavó con agua, con HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDCI3, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de cetona (7.1 g, 22 mmol) 482 del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó el ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y 483 salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8. 5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%). La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin 484 purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH), 7.23 (td, J - 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 4.49 (t, J = 5. 1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C, se agregaron sucesivamente gota a gota piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 485 15.4 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una mezcla de triflato (1.0 g, 2.3 mmol) del Paso F anterior, se agregó bis (pinacolato) diboro (0.65 g, 2.6 mmol) y acetato de potasio (0.69 g, 7.0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (15 ml). La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (57 mg, 0.07 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (1.3 g, crudo) como un aceite rojizo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS 486 m/z 406 [M+H]+. Paso H: A una mezcla del éster de boronato (0.12 g, 0.3 mmol) del Paso G anterior, 2-cloropirazina (0.053 ml, 0.59 mmol) y carbonato de sodio (95 mg, 0.90 mmol) se agregó dimetilformamida (3 ml) y agua (0.75 ml) . La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (12 mg, 0.015 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (67 mg, 62%) como un sólido amarillo claro: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.99 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 8.61 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, ÍH) , 8.49 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.75-7.68 (m, 3H) , 7.32-7.25 (m, 3H) , 7.19 (s, ÍH) , 4.63 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 3.87 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.07-3.04 (m, ÍH) , 2.96-2.92 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) . A una solución de la 7-pirazinil-tetrahidroisoquinolina recién obtenida (67 mg, 0.19 mmol) en metanol (2 ml), se agregó ácido maleico (22 mg, 0.19 mmol), seguido por la adición lenta de agua (10 ml) . La solución de reacción resultante se 487 liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, (87 mg) como un sólido blanquecino: p.f. 102-105°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 9.14 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 8.69 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, ÍH) , 8.56 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.06-8.03 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.42-7.32 (m, 4H) , 6.25 (s, 2H) , 5.08-5.05 (m, ÍH) , 4.60 (app s, 2H) , 3.94 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, ÍH) , 3.74-3.68 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 72 - Preparación de la sal de maleato de la (+/—) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, con HCl acuoso (2 M) , con agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromoacetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 488 (m, 2H), 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de la 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se 489 concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, 1H) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12 . A , 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12 . A , 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 490 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH), 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90- 491 1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ral) a 0°C se agregaron sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una mezcla de triflato (1.0 g, 2.3 mmol) del Paso F anterior, bis (pinacolato) diboro (0.65 g, 2.6 mmol) y acetato de potasio (0.69 g, 7.0 mmol) se agregó sulfóxido de dimetilo (15 ml) . La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'- 492 bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (57 mg, 0.07 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (1.3 g, crudo) como un aceite rojizo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 1. 9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, ÍH) , 7.16 (d, 1. 5 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; EST-MS m/z 406 [M+H]+. Paso H: A una mezcla del éster de boronato (0.12 g, 0.3 mmol) del Paso G anterior, 2-cloropirimidina (68 mg, 0.59 mmol) y carbonato de sodio (95 mg, 0.90 mmol) se agregaron N, N-dimetilformamida (3 ml) y agua (0.75 ml) . La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (12 mg, 0.015 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con 493 argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (34 mg, 31%) como un aceite amarillo claro: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.20-8.18 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.31-7.25 (m, 3H) , 7.18 (s, ÍH) , 7.17 (t, J = A . l Hz, ÍH) , 4.64-4.62 (m, ÍH) , 3.87 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.10-2.93 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) . A una solución de la 7-pirimidinil-tetrahidroisoquinolina (34 mg, 0.095 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (11 mg, 0.095 mmol), seguido por la adición lenta de agua (10 ml). La solución de reacción resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il ) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (42 mg) como un sólido amarillo claro: p.f. 103-106 °C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 8.36-8.34 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.40-7.32 (m, 5H) , 6.25 (s, 2H) , 5.07 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, ÍH) , 4.62 (s amplio, 2H) , 3.96 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, ÍH) , 3.77-3.62 (m, 1H) , 3.09 494 (s, 3H) ; EST-MS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 73 - Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromoacetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en 495 columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12 . A , 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. 496 Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente al hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH), 2.99 (dd, J = 11 . 5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente 497 y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 4.49 (t, 5. 1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH), 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F : A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregaron sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y 498 se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH), 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una mezcla de triflato (1.0 g, 2.3 mmol) del Paso F anterior, bis (pinacolato) diboro (0.65 g, 2.6 mmol) y acetato de potasio (0.69 g, 7.0 mmol) se agregó sulfóxido de dimetilo (15 ml). La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (57 mg, 0.07 mmol). La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (1.3 g, crudo) como un aceite rojizo, que se utilizó en el 499 siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, ÍH), 7.16 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, ÍH), 2.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS m/z 406 [M+H]+. Paso H: A una mezcla del éster de boronato (0.12 g, 0.3 mmol) del Paso G anterior, 5-bromopirimidina (94 mg, 0.59 mmol) y carbonato de sodio (95 mg, 0.90 mmol) se agregaron N, N-dimetilformamida (3 ml) y agua (0.75 ml). La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (12 mg, 0.015 mmol) a la solución. La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80 °C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (49 mg, 45%) como un sólido amarillo claro: RMN 1H (CDC13, 500 500 MHz) d 9.19 (s, ÍH) , 8.92 (s, 2H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.25 (m, 5H) , 7.21 (s, ÍH) , 4.63-4.61 (m, ÍH) , 3.85 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.08-3.04 (m, ÍH) , 2.97-2.93 (ra, ÍH) , 2.53 (s, 3H) . A una solución de la 7-pirimidinil-tetrahidroisoquinolina (49 mg, 0.14 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (16 mg, 0.14 mmol), seguido por la adición lenta de agua (10 ml) . La solución de reacción resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (64 mg) como un sólido blanquecino: p.f. 103-107°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 9.16 (s, ÍH), 9.09 (s, 2H) , 7.82 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.70-7.68 (m, 2H) , 7.42-7.32 (m, 4H) , 6.25 (s, 2H) , 5.06 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, ÍH) , 4.58 (app s, 2H) , 3.93 (dd, J = 12 . 2 , 5.9 Hz, ÍH) , 3.70 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, ÍH), 3.07 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 74 - Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La 501 solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , con agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN ?ti (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. 502 Paso C: A una solución de cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C, se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40 1.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente al hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El 503 extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH), 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi-tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin 504 purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 4.49 (t, J = 5. 1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 q , 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) ,57.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 505 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una mezcla del triflato (1.0 g, 2.3 mmol) del Paso F anterior, bis (pinacolato) diboro (0.65 g, 2.6 mmol) y acetato de potasio (0.69 g, 7.0 mmol) se agregaron sulfóxido de dimetilo (15 ml) . La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (57 mg, 0.07 mmol). La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (1.3 g, crudo) como un aceite rojizo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, ÍH), 7.16 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, ÍH) , 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS m/z 406 [M+H]+. 506 Paso H: A una mezcla del éster de boronato (0.12 g, 0.3 mmol) del Paso G anterior, 4-yodo-3, 5-dimetilisoxazol (0.13 g, 0.59 mmol) y carbonato de sodio (95 mg, 0.90 mmol) se agregaron N, N-dimetilformamida (3 ml) y agua (0.75 ml). La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (12 mg, 0.015 mmol) a la solución. La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos y se calentó a 80°C por 3 horas. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (28 mg, 25%): RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.32 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.28-7.21 (m, 3H) , 7.00 (dd, J = 1. 9, 1.6 Hz, ÍH) , 6.97 (s, ÍH) , 4.59 (app s, ÍH) , 3.80 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.06-3.04 (m, ÍH) , 2.94 (dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 375 [M+H]+. A una solución de la 7-isoxazol-tetrahidroisoquinolina (28 mg, 0.075 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (8.7 mg, 0.075 mmol), seguido por adición lenta de agua (10 ml). La solución de reacción 507 resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (35 mg) como un sólido amarillo claro: p.f. 92-95°C; XH RMN (CD3OD, 500 MHz) d 7.83 (d, J = 1. 8 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.39-7.29 (m, 6H) , 6.25 (s, 2H) , 5.05 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, ÍH) , 4.59 (app s, 2H) , 3.97 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, ÍH) , 3.77-3.72 (m, ÍH) , 3.09 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 375 [M+H]+.
Ejemplo 75 - Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: 508 RMN XH (CDCI3, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15 para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDCI3, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H] + . Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución 509 resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81(d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; EST-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto ciclizado deseado (3.4 g, 52%) como un aceite 510 rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.99 (dd, J = 11 . 5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxitetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, el cual se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH), 7.13 (s, ÍH), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J = 511 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 4.49 (t, J = 5 . 1 Hz, ÍH), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH), 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M-H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos Pasos) como un aceite amarillo: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d,J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; EST-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una solución del triflato (0.10 g, 0.23 512 mmol) del Paso F anterior en tolueno (2.5 ml) se agregó carbonato de cesio (67 mg, 0.14 mmol), 2-(diciclohexilfosfino) -2' , 4' , 6-tri-i-propil-l, 1 ' -bifenilo (0.19 g, 0.58 mmol) y morfolina (41 µL, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón por 5 minutos, y luego se agregó acetato de paladio (8 mg, 0.04 mmol). El matraz de reacción se tapó y se calentó en un horno de microondas a 160°C por 2 horas. La solución de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (57 mg, 68%) como una espuma amarilla: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.31-7.22 (m, 2H), 7.13 (s, ÍH) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 6.71 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, ÍH), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 4.49 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.85-3.83 (m, 4H) , 3.72 (d, 14.9 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.13-3.11 (m, 4H) , 2.99 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, ÍH), 2.86 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) . Paso H: A una solución de la 7-morfolinil-tetrahidroisoquinolina (56 mg, 0.15 mmol) del Paso G anterior en metanol (5 ml) se agregó ácido maleico (18 mg, 0.15 mmol). 513 La solución resultante se concentró bajo presión reducida a ~ 2 ml y se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato correspondiente (73 mg, 99%) como un sólido amarillo claro: p.f. 110-113°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, ÍH), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.38-7.30 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, ÍH) , 6.80 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 4.91 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, ÍH) , 4.50 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.91 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, ÍH) , 3.83-3.81 (m, 4H) , 3.71-3.60 (m, ÍH) , 3.17-3.15 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 365 [M+H]+. Paso I: La base libre del producto del Paso H (0.27 g) se disolvió mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK AD, utilizando heptano/isopropanol/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para dar el (+ ) -enantiómero [[a]25D +44.8° (c 0.11, metanol)] y el (-) -enantiómero [ [a] 25D -45.5° (c 0.13, metanol)]. A una solución del (+) -enantiómero (0.13 g, 0.36 mmol) en metanol (5 ml) se agregó ácido maleico (41 mg, 0.35 mmol), seguido por adición lenta de agua (25 ml) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+) -A- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolina-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.17 g, 97% de AUC HPLC >99%) como un sólido blanquecino: p.f. 142-146°C; 514 RMN 1R (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH), 7.74-7.29 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.95 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, ÍH) , 6.80 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 4.92 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, ÍH) , 4.50 (d, J = 15.2 Hz, ÍH), 4.45 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.91 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, ÍH), 3.83-3.80 (m, 4H) , 3.70-3.59 (m, ÍH) , 3.18-3.15 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 365 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H2N2OSC4H404 : C, 62.56; H, 5.95; N, 5.51. Encontrado: C, 62.45; H 5.89; N, 5.32.
Ejemplo 76 - Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y de la sal de maleato de la (-)-4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, con HCl acuoso (2 M) , con agua y con salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente Paso sin purificación 515 adicional: RMN xti (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de la 3-metoxibencil-metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 Pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso 13 anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La 516 solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH), 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12 . A , 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12 . A , 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente al hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto ciclizado deseado (3.4 g, 52%) como un aceite 517 rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 57.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8. 5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH), 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi-tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH), 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, 518 J = 2.3 Hz, ÍH) , 4.49 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregaron sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos Pasos) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH), 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS in/z 428 [M+H]+. Paso G: A una solución del triflato (0.60 g, 1.4 mmol) del Paso F anterior en tolueno (18 ml) se agregaron 519 carbonato de cesio (1.15 g, 3.5 mmol) y 2-(diciciohexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6' -tri-i-propil-1, 1 ' -bifenilo (0.40 g, 0.85 mmol) . La mezcla de reacción se purgó con argón por 10 minutos y luego se agregó a ésta acetato de paladio (II) (47 mg, 0.21 mmol). La solución resultante se purgó con argón por 5 minutos, y luego piperidina (0.29 ml, 2.8 mmol) por medio de una jeringa. El matraz de reacción se tapó y se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 96:4) para dar el producto deseado (0.38 g, 74%) como una espuma amarilla: RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.73 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 7.19 (s, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.79 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 1.5 Hz, ÍH), 4.59 (s amplio, ÍH) , 3.72 (d, J = 15. 0 Hz, ÍH), 3.60 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.15-3.10 (m, 5H), 2.76 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, ÍH), 2.45 (s, 3H) , 1.72-1.57 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 363 [M+H]+. Paso H: La 7-piperidinil-tetrahidroisoquinolina (0.42 g, 1.2 mmol) del Paso G anterior se resolvió con HPLC quiral preparativa (columna CHIRALCEL OJ, utilizando heptano/etanol/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para 520 dar el (+) -enantiómero [[a]25D +52.7° (c 0.15, metanol)] y el (-) -enantiómero [[a]25D -55.6° (c 0.14, metanol)]. El ( +)-enantiómero (0.20 g, 0.55 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se agregó a éste ácido maleico (64 mg, 0.55 mmol). A esta solución se agregaron agua (25 ml) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para proporcionar la sal de maleato de la (+) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-(piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.26 g, 98%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: p.f. 114-116°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 6.24 (s, 2H) , 4.90 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, ÍH) , 4.48 (d, J = 15.3 Hz, ÍH), 4.43 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.89 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, ÍH) , 3.63 (t, J = 10.4 Hz, ÍH) , 3.20-3.18 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 363 [M+H]+; Análisis Calculado para C23H25N2S-C4H04-1.5H20: C, 64.14; H, 6.58; N, 5.54. Encontrado: C, 63.94; H 6.20; N, 5.40. El (-)- enantiómero (0.20 g, 0.55 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y se agregó ácido maleico (63 mg, 0.55 mmol) . A esta solución se agregó agua (25 ml) y la solución resultante se liofilizó toda la noche para proporcionar la sal de maleato de la (-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.25 g, 98%, 521 >99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: p.f. 113-115°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.37-7.28 (M, 3H) , 7.07 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 2.5 Hz, ÍH), 6.24 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, ÍH) , 4.48 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.43 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.89 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, ÍH) , 3.63 (t, J = 10.4 Hz, ÍH) , 3.20-3.18 (m, 411), 3.05 (s, 3H), 1.72-1.58 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 363 [M+H]+; Análisis Calculado para C23H25N2S-CHO4-0.75H20: C, 65.90; H, 6.45; N, 5.69. Encontrado: C, 65.74; H 6.27; N, 5.51.
Ejemplo 77 - Preparación de la sal de maleato (+/-) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 522 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de la 3-metoxibencil metilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 90:10 a 85:15) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 Pasos) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 ramol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo 523 presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d,J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH) , 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH) , 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH), 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente al hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 50:50) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 524 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH), 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH) , 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH), 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución del 7-metoxi-tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%). La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 4.49 (t, J = 5. 1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH), 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90- 525 1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua/salmuera 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano hasta diclorometano/metanol 98:2) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos Pasos) como un aceite amarillo: XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH), 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una solución del triflato (0.11 g, 0.26 mmol) del Paso F anterior en tolueno (3 ml) se agregó carbonato de cesio (0.21 g, 0.66 mmol) y 2- (diciclóhexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6' -tri-i-propil-1, 1 ' -bifenilo (37 mg, 0.08 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con argón por 526 10 minutos. A esta solución se agregó acetato de paladio (II) (4.7 mg, 0.02 mmol). La solución de reacción se purgó con argón nuevamente por 5 minutos, y luego se agregó pirrolidina (44 µL, 0.52 mmol) por medio de una jeringa. El matraz de reacción se tapó y se calentó a 100°C por 20 horas. La solución de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano/metanol 99:1), seguido por cromatografía preparativa en capa delgada (hexanos/acetato de etilo 66:34) para dar el producto deseado (60 mg, 66%) como una espuma blanca: RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.71 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.28-7.25 (m, ÍH) , 7.22 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.13 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.38 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, ÍH) , 6.25 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 4.48 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J'= 14.7 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.26-3.23 (m, 4H) , 2.99-2.96 (m, ÍH) , 2.85 (dd, J = 14.4, 6.3 Hz, ÍH) , 2.46 (s, 3H) , 1.99-1.95 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+. Paso H: A una solución de la 7-pirrolidin-tetrahidroisoquinolina (60 mg, 0.17 mmol) del Paso G anterior en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (20 mg, 0.17 mmol), seguido por adición lenta de agua (10 ml) . La solución 527 resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (79 g, 98%) como un sólido blanco: p.f. 105-108°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.37- 7.27 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.57 (dd, J = 8.4, 2.1, Hz, ÍH), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 4.90- 4.84 (m, ÍH), 4.50 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.90 (dd, J = 12.5, 6.1 Hz, ÍH) , 3.69-3.56 (m, ÍH) , 3.31-3.26 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.05-2.01 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
Ejemplo 78 - Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del ( + ) -enantiómero, base libre del Paso H en el Ejemplo 79 (0.25 g, 0.82 mmol) en tolueno (10 ml) a -78°C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (0.90 ml, 0.90 mmol, 1 M en tolueno). Después de la adición, la solución de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. A la mezcla de reacción resultante se agregó luego lentamente una solución saturada de la sal de Rochelle y la suspensión obtenida se agitó vigorosamente por 2 horas. La fase orgánica se separó y la solución acuosa se extrajo con 528 acetato de etilo dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (78 mg, 30%) como un aceite incoloro: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 9.95 (s, ÍH) , 7.73 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.63-7.61 (m, 2H) , 7.33-7.25 (m, 3H) , 7.18 (s, ÍH), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.84 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.70 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.04 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.93 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, ÍH) , 2.52 (s, 3H) . Paso B: A una solución del aldehido (78 mg, 0.25 mmol) del Paso A anterior en diclorometano (8 ml ) a temperatura ambiente se agregaron morfolina (28 µL, 0.32 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (80 mg, 0.38 mmol), ácido acético (5 µL) y 0.5 g de tamices moleculares 4Á. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio acuoso (2 M) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa en capa delgada (94:6 diclorometano/metanol) para dar el producto deseado (68 mg, 72%) como una espuma blanca: 529 [a]2 D +37.2° (c 0.11, metanol); RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.16 (s, ÍH) , 7.11-7.05 (m, 3H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.73-3.69 (m, 4H) , 3.62 (d, J = 14.9 Hz, ÍH), 3.44 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH), 2.89 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) , 245-2.41 (m, 4H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+. A una solución de la tetrahidroisoquinolina (62 mg, 0.16 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (38 mg, 0.33 mmol), seguido por agua (15 ml). La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de ( +/- ) -4- (benzo [b] t iofen-2-il ) -2-metil-7- (morfolin-4-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (94 mg, 91% de AUC HPLC >99%): p.f. 80-82°C; RMN 2H (CD3OD, 500 MHz) d 7.80 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 1 . 5 Hz, ÍH), 7.40-7.31 (m, 6H), 6.26 (s, 4H) , 5.01 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, ÍH), 4.50-4.47 (m, 2H) , 4.19 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 12.3, 10.2 Hz, ÍH), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.03 (s, 3H); ESI-MS m/z 379 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H24N2OS-2C4H404-1.875H20: C, 57.77; H, 5.90; N, 4.35. Encontrado: C, 58.09; H 5.58; N, 3.95. 530 Ejemplo 79 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo y la sal de maleato de la (-) -4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo Paso A: A una solución de 2-acetilbenzo [b] tiofeno (5.0 g, 28 mmol) en cloroformo (120 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (9.6 g, 28 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (7.4 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente Paso sin purificación adicional: 1H RMN (CDC13, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) . Paso B: A una solución de 3-metoxibencilmetilamina (4.3 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (7.3 g, 29 mmol) del Paso A anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna 531 (90:10 a 85:15 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (7.1 g, 76% en 2 pasos) como un aceite rojizo: RMN 1H (CDC13. 500 MHz) d 8.09 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.97-6.95 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8. 5 Hz, ÍH), 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso C: A una solución de la cetona (7.1 g, 22 mmol) del Paso B anterior en metanol (100 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.89 g, 24 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se retiró luego bajo presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en diclorometano. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, 8.1 Hz, ÍH) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.21 (s, ÍH) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 5.07 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, ÍH), 4.40-4.03 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.83 (dd, J = 12.4, 10.2 Hz, ÍH), 2.72 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. 532 Paso D: A una solución del alcohol (6.9 g, 21 mmol) del Paso C anterior en diclorometano (150 ml) se agregó ácido metansulfónico (14 ml, 210 mmol) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, y luego se agregó lentamente a hidróxido de sodio acuoso enfriado con hielo (120 ml, 2 M) y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (95:5 a 50:50 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (3.4 g, 52%) como un aceite rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) , 6.61 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 4.50 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.73 (d, 14.5 Hz, ÍH), 3.59 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, ÍH), 2.87 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de la 7-metoxi tetrahidroisoquinolina (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso D anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso (25 ml, 48%) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente 533 y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recogió en una mezcla de diclorometano, agua y una pequeña cantidad de metanol. La solución resultante se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.6 g, crudo) como un sólido café, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.72 (d, J-7.7 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.29 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.23 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.01 (d,J = 8.4 Hz, ÍH), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.53 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 4.49 (t, J = 5. 1 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.57 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.00 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH), 2.85 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) , 1.90-1.45 (m, ÍH) ; ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso F: A una solución de este fenol (1.6 g, 5.1 mmol) del Paso E anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregaron sucesivamente piridina (0.80 ml, 10 mmol) y anhídrido tríflico (1.1 ml, 6.6 mmol) gota a gota. La solución de reacción resultante se agitó a 0°C por 1 hora, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con 1:1 agua/salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y 534 se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna (diclorometano a 98:2 diclorometano/metanol) dio el triflato deseado (1.6 g, 73% en dos pasos) como un aceite amarillo: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.70 (d,J = 7.8 Hz, ÍH), 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 (s, ÍH) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 4.54 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 3.78 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH) , 2.50 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso G: A una solución del triflato (1.8 g, 4.3 mmol) del Paso F anterior en N, N-dimetilformamida (15 ml) se agregó cianuro de zinc (1.0 g, 8.6 mraol). La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego tetrakis (trifenilfosfina) ) paladio(O) (0.50 g, 0.43 mmol) se agregó. La solución resultante se desgasificó con argón por 5 minutos y se calentó a 120°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (83:17 a 66:34 eluyente hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (0.50 g, 38%) como una espuma amarilla: RMN 535 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8. 0 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.40-7.26 (m, 5H) , 7.17 (s, ÍH) , 4.57 (t, J = 5.3 Hz, ÍH), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.02 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, ÍH) , 2.91 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, ÍH) , 2.51 (s, 3H) . Paso H: La 7-carbonitrilo-tetrahidroisoquinolina (0.67 g) del Paso G anterior se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 85:15:0.1 heptano/etanol/dietilamina como el eluyente) para dar el (+)-enantiómero [[a]25D +129.3° (c 0.16, metanol)] y el (-)-enantiómero [[a]25D -133.6° (c 0.11, metanol)]. El (+ )-enantiómero (83 mg, 0.27 mmol) se disolvió en metanol (3 ml) y se trató con ácido maleico (32 mg, 0.27 mmol), seguido por la adición lenta de agua (10 ml) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato del (+)-4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo (105 mg, 91%, AUC HPLC >99%) como un sólido amarillo: pf 91-94°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.82 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8. 0 Hz, ÍH) , 7.41-7.32 (m, 4H) , 6.26 (s, 3H) , 5.05 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, ÍH), 4.51 (app s, 2H) , 3.89 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, ÍH) , 3.66 (dd, J = 12.0, 10.3 Hz, ÍH) , 3.03 (s, 3H) ; ESl-MS m/z 305 [M+H]+; Análisis Calculado para C?9H?6N2S-l .5C4H404-1.5H20: C, 59.40; H, 4.98; N, 5.54. Encontrado: C, 59.36; H, 536 4.60; N, 5.64. Paso I: A una solución del (-) -enantiómero (0.18 g, 0.59 mmol) como se preparó a partir del Paso H metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (68 mg, 0.59 mmol), seguido por la adición lenta de agua (15 ml) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para proporcionar la sal de maleato del (-)-4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo (0.24 g, 96%, 97.1% AUC HPLC) como un sólido amarillo claro: pf 80-84 °C; RMN XH (CD30D, 500 MHz) d 7.82 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 1. 5 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.41-7.32 (m, 4H) , 6.26 (s, 3H) , 5.01 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, ÍH) , 4.46 (app s, 2H), 3.84 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, ÍH) , 3.62 (dd, J = 12.0, 10.3 Hz, ÍH) , 3.00 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 305 [M+H]+.
Ejemplo 80 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del 3-bromotiofenol (14.8 g, 78 mmol) en N, N-dimetilformamida (270 ml) a 0°C se agregó hidruro de sodio (3.6 g, 90 mmol) en lotes. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y dimetilacetal del bromoacetaldehído (9.7 ml, 82 mmol) se agregó a ésta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 537 horas. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos a 95:5 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (20.6 g, 95%) como un aceite amarillo claro: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.51 (t, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.53 (t, J = 5. 5 Hz, IH) , 3.38 (s, 6H), 3.11 (d, J = 5. 5 Hz, 2H) . Paso B: A una solución de ácido polifosfórico (90 g) en clorobenceno (250 ml) a reflujo se agregó una solución del acetal del tiofenol (27.6 g, 99.6 mmol) del Paso A anterior en clorobenceno (120 ral) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se calentó a reflujo por 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La capa superior se separó; la capa inferior se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró por secado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos) para dar una mezcla 1:1 de 4-bromobenzo [b] tiofeno y 6-bromobenzo [b] tiofeno (15.5 g, 73%), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicionales. Paso C: A una solución de bromobenzo [b] tiofeno 538 isomérico (14.2 g, 66.5 mmol) del Paso B anterior en N,N-dimetilformamida (130 ml) se agregaron piridina (7.5 ml) y cianuro de cobre(I) (7.75 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 20 horas. La solución de reacción se enfrió luego a 60°C y se vació en una solución de etilendiamina en agua. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera/agua 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (95:5 a 91:9 hexanos/acetato de etilo) para dar 4-cianobenzo [b] tiofeno (4.15 g, 39%) como un sólido amarillo claro, y 6-cianobenzo [b] tiofeno (4.34 g, 41%) como un aceite rojizo: RMN ?H para 4-cianobenzo [b] tiofeno (CDC13, 500 MHz) d 8.10 (d,J = 8.2 Hz, ÍH), 7.74-7.70 (in, 2H) , 7.62 (dd, J = 5. 5, 0.6 Hz, ÍH), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) ; RMN 1H para 6-cianobenzo[b] tiofeno (CDC13, 500 MHz) d 8.22 (app s, ÍH) , 7.90 (d,J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.42 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, ÍH) . Paso D: A un matraz de reacción equipado con un agitador mecánico bajo atmósfera de argón se agregaron bromuro de cobre (I) (0.19 g, 1.3 mmol) y bromuro de metilmagnesio (26 ml, 78 mmol, 3 M en éter dietílico) a 539 -78°C. A la suspensión resultante se agregó luego una solución de 4-cianobenzo [b] tiofeno (4.15 g, 26.1 mmol) del Paso C anterior en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución de reacción se agregó luego lentamente a cloruro de amonio acuoso saturado mientras se agitaba. La mezcla resultante se extrajo luego con acetato de etilo dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (94:6 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto parcialmente purificado (5.9 g, crudo), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.37 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.08 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 2.73 (s, 3H) . Paso E: A una solución de la metilcetona (5.9 g, 24 mmol) del Paso D anterior en cloroformo (100 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (8.0 g, 24 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (6.4 g, crudo), que se utilizó en 540 el siguiente paso sin purificación: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.34 (dd, J = 5. 5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.13 (d, J = 8. 0 Hz, ÍH) , 7.97 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, ÍH) , 7.70 (d, 5.6 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.59 (s, 2H) . Paso F: A una solución de 3-metoxibencilmetilamina (4.4 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (6.4 g, 24 mmol) del Paso E anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) . El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (86:14 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (3.9 g, 46% en 3 pasos) como un aceite amarillo claro: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.29 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.95 (d, 7.5 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, ÍH), 6.93-6.90 (m, 2H) , 6.80 (dd, J = 1. 1, 2.5 Hz, ÍH), 3.88 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) . Paso G: A una solución de la cetona (3.9 g, 12 mmol) del Paso F anterior en metanol (80 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.5 g, 13 mmol) en pequeñas porciones. 541 La solución de reacción se agitó a 0°C por 2 horas, y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% crudo) como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.80 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.33 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.90 (s amplio ÍH) , 6.84 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, ÍH) , 5.20 (dd, J = 20.6, 3.3 Hz, ÍH) , 4.44-4.03 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 3.76 (d, J = 23.0 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.77 (dd, J = 12.6, 11.2 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso H: A una solución del alcohol (3.9 g, 12 mmol) del Paso G anterior en diclorometano (150 ml) se agregaron pentóxido de sodio (2 g) y ácido metansulfónico (1.6 ml, 24 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar por 2 horas, se agregó a ésta una solución de ácido metansulfónico adicional (1.6 ml, 24 mmol) en diclorometano (3 ml) . Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso 542 saturado, agua y salmuera. El extracto orgánico resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (95:5 a 50:50 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (1.4 g, 38%) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.77 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.66 (d, 2.5 Hz, ÍH) , 6.62 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, ÍH) , 4.79-4.76 (m, ÍH) , 3.81 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.64 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.13-3.08 (m, ÍH) , 2.68 (dd, J = 21.5, 8.2 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso I: A una solución de 7-metoxi-tetrahidroisoquinolina (1.4 g, 4.5 mmol) del Paso H anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (25 ml) . La mezcla resultante se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.4 g, crudo) como una espuma gris, que se utilizó en el siguiente paso sin 543 purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.77 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 5. 5 Hz, 1H) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.56-6.50 (m, 2H) , 4.78-4.75 (m, ÍH) , 3.77 (d, J = 25.0 Hz, ÍH) , 3.60 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.15-3.11 (m, ÍH) , 2.68 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, ÍH), 2.44 (s, 3H) , 1.95-1.56 (m, ÍH) . Paso J: A una solución de fenol (1.4 g, 4.5 mraol) del Paso I anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó piridina (0.73 ml, 9.0 mmol), seguido por anhídrido tríflico (1.0 ml, 5.9 mmol) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora, y luego apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano a 98:2 diclorometano/metanol) para dar el triflato deseado (1.6 g, 85% en dos pasos) como un aceite rojizo: RMN 1R (CDCI3, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.07-7.04 (m, 2 H) , 6.94 (app s, 2H) , 4.83-4.80 (m, ÍH) , 3.86 (d, J = 15.3 Hz, ÍH), 3.68 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.16-3.11 (m, ÍH) , 2.72 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, ÍH) , 2.46 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso K: A una solución del triflato (0.10 g, 0.23 544 mmol) del Paso J anterior en tolueno (2.5 ml) se agregaron carbonato de cesio (67 mg, 0.14 mmol), 2-(diciclohexilfosfino) -2' , 4' , 6' -tri-i-propil-1, 1 ' -bifenil (0.19 g, 0.58 mmol) y morfolina (41 µl, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón por 5 minutos, y luego se agregó acetato de paladio(II) (8 mg, 0.04 mmol). El matraz de reacción se tapó, se calentó en un horno de microondas (160°C) por 45 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró a través de un tapón de celite y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano a 97:3 diclorometano/metanol) para dar el producto deseado (11 mg, 13%) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.77 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8. 1 Hz, ÍH) , 6.65-6.63 (m, 2H) , 4.77 (s amplio ÍH) , 3.86-3.84 (m, 4H) , 3.79 (d, J = 14.5 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 14.5 Hz, ÍH), 3.14-3.11 (m, 5H) , 2.71-2.68 (m, ÍH) , 2.44 (s, 31); ESI-MS m/z 365 [M+H]+. Paso L: A una solución de 7-morfoliniltetrahidroisoquinolina (11 mg, 0.03 mmol) del Paso K anterior en metanol (1 ml) se agregó ácido maleico (3.5 mg, 0.03 mmol), seguido por agua (5 ml) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la 545 (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (15 mg, 99%) como un sólido amarillo claro: pf 103-107°C; RMN *H (CD3OD, 500 MHz) d 7.92 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.61 (d, 4.8 Hz, ÍH) , 7.36 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.34-7.10 (m, 2H) , 6.87-6.84 (m, 2H) , 6.75 (s amplio ÍH), 6.25 (s, 2H) , 5.02-4.98 (m, ÍH) , 4.67-4.50 (m, 2H) , 3.87 (dd, 12.1, 6.1 Hz, ÍH) , 3.86-3.82 (m, 4H) , 3.72-3.54 (m, ÍH) , 3.16-3.13 (m, 4H) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
Ejemplo 81 - Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-(benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del 3-bromotiofenol (14.8 g, 78 mmol) en N, N-dimetilformamida (270 ml) a 0°C se agregó hidruro de sodio (3.6 g, 90 mmol) en lotes. Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y dimetilacetal del bromoacetaldehído (9.7 ml, 82 mmol) se agregó a ésta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos a 95:5 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (20.6 g, 95%) como un aceite amarillo claro: 546 RMN XH (CDCI3, 500 MHz) d 7.51 (t, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.14 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 4.53 (t, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 3.38 (s, 6H), 3.11 (d, J = 5. 5 Hz, 2H) . Paso B: A una solución de ácido polifosfórico (90 g) en clorobenceno (250 ml) a reflujo se agregó una solución del acetal del tiofenol (27.6 g, 99.6 mmol) del Paso A anterior en clorobenceno (120 ml) gota a gota. Después de la adición, la solución de reacción se calentó a reflujo por 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La capa superior se separó; la capa inferior se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró por secado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos) para dar una mezcla 1:1 de 4-bromobenzo [b] tiofeno y 6-bromobenzo [b] tiofeno (15.5 g, 73%), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación o caracterización adicionales. Paso C: A una solución de bromobenzo [b] tiofeno isomérico (14.2 g, 66.5 mmol) del Paso B anterior en N,N-dimetilformamida (130 ml) se agregaron piridina (7.5 ml) y cianuro de cobre (I) (7.75 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 20 horas. La solución de reacción se enfrió luego a 60°C y se vació en una solución de etilendiamina en agua. La mezcla resultante se agitó por 30 547 minutos y se extrajo con éter dietílico y acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera/agua 1:1, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (95:5 a 91:9 hexanos/acetato de etilo) para dar 4-cianobenzo [b] tiofeno (4.15 g, 39%) como un sólido amarillo claro, y 6-cianobenzo [b] tiofeno (4.34 g, 41%) como un aceite rojizo: RMN H para 4-cianobenzo [b] tiofeno (CDC13, 500 MHz) d 8.10 (d,J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.74-7.70 (in, 2H) , 7.62 (dd, J = 5. 5 , 0.6 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) ; RMN XH para 6-cianobenzo[b] tiofeno (CDC13, 500 MHz) d 8.22 (app s, ÍH) , 7.90 ( d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.42 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, ÍH) . Paso D: A un matraz de reacción equipado con un agitador mecánico bajo atmósfera de argón se agregaron bromuro de cobre (I) (0.19 g, 1.3 mmol) y bromuro de metilmagnesio (26 ml, 78 mmol, 3 M en éter dietílico) a -78°C. A la suspensión resultante se agregó luego una solución de 4-cianobenzo [b] tiofeno (4.15 g, 26.1 mmol) del Paso C anterior en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La solución de reacción se agregó luego lentamente a cloruro de amonio acuoso saturado mientras se agitaba. La 548 mezcla resultante se extrajo luego con acetato de etilo dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (94:6 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto parcialmente purificado (5.9 g, crudo), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 8.37 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.08 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 2.73 (s, 3H) . Paso E: A una solución de la metilcetona (5.9 g, 24 mmol) del Paso D anterior en cloroformo (100 ml) se agregó perbromuro de bromuro de piridinio (8.0 g, 24 mmol) en dos lotes. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se lavó con agua, HCl acuoso (2 M) , agua y salmuera. La solución resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la bromocetona deseada (6.4 g, crudo), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación: RMN t (CDC13, 500 MHz) d 8.34 (dd, J = 5. 5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.13 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.97 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, ÍH) , 7.70 (d, 5.6 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.59 (s, 2H) . Paso F: A una solución de 3-metoxibencilmetilamina 549 (4.4 g, 29 mmol) en diclorometano (150 ml) se agregaron trietilamina (10 ml) y la bromocetona (6.4 g, 24 mmol) del Paso E anterior. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (86:14 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (3.9 g, 46% en 3 pasos) como un aceite amarillo claro: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.29 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.95 (d, 7.5 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.37 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, ÍH), 6.93-6.90 (m, 2H) , 6.80 (dd, J = 1. 1, 2.5 Hz, ÍH) , 3.88 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.69 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) . Paso G: A una solución de la cetona (3.9 g, 12 mmol) del Paso F anterior en metanol (80 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (0.5 g, 13 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 2 horas, y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el alcohol deseado (6.9 g, 96% 550 crudo) como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.80 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.33 (t, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 7.27 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.90 (s amplio ÍH) , 6.84 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, ÍH) , 5.20 (dd, J = 20.6, 3.3 Hz, ÍH) , 4.44-4.03 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 3.76 (d, J = 23.0 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 2.77 (dd, J = 22.6, 11.2 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H] + . Paso H: A una solución del alcohol (3.9 g, 12 mmol) del Paso G anterior en diclorometano (150 ml) se agregaron pentóxido de sodio (2 g) y ácido metansulfónico (1.6 ml, 24 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar por 2 horas, se agregó a ésta una solución de ácido metansulfónico adicional (1.6 ml, 24 mmol) en diclorometano (3 ml) . Después de la adición, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y luego La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. El extracto orgánico resultante se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (95:5 a 50:50 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado (1.4 551 g, 38%) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.77 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.66 (d, 2.5 Hz, ÍH) , 6.62 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, ÍH) , 4.79-4.76 (ra, ÍH), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.64 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.13-3.08 (m, ÍH) , 2.68 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, ÍH), 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso I: A una solución de 7-metoxi-tetrahidroisoquinolina (1.4 g, 4.5 mmol) del Paso H anterior en ácido acético (25 ml) se agregó bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (25 ml) . La mezcla resultante se calentó a 100°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano y se apagó cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH > 8. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.4 g, crudo) como una espuma gris, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.77 (d, J = 8. 1 Hz, ÍH), 7.38 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.28-7.24 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.56-6.50 (m, 2H) , 4.78-4.75 (m, ÍH) , 3.77 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.60 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.15-3.11 (m, ÍH) , 2.68 (dd, J = 11.5, 552 9.5 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 1.95-1.56 (m, ÍH) . Paso J: A una solución de fenol (1.4 g, 4.5 mmol) del Paso I anterior en diclorometano (50 ml) a 0°C se agregó piridina (0.73 ml, 9.0 mmol), seguido por anhídrido tríflico (1.0 ml, 5.9 mmol) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0°C por 1 hora, y luego apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano a 98:2 diclorometano/metanol) para dar el triflato deseado (1.6 g, 85% en dos pasos) como un aceite rojizo: RMN *H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.07-7.04 (m, 2 H), 6.94 (app s, 2H) , 4.83-4.80 (m, ÍH) , 3.86 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.68 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.16-3.11 (m, ÍH) , 2.72 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso K: A una solución del triflato (1.4 g, 3.3 mmol) del Paso J anterior en sulfóxido de dimetilo (22 ml) se agregaron bis (pinacolato) diboro (0.91 g, 3.6 mmol) y acetato de potasio (0.98 g, 10 mmol) . La solución de reacción se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (81 mg, 0.10 mmol) . La solución de reacción se desgasificó con argón por 553 5 minutos, se calentó a 80°C por 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano a 95:5 diclorometano/metanol) para dar el producto deseado (1.4 g, crudo) , que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.78-8.1 Hz, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.27-7.24 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH) , 4.85 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 14 . 1 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.14 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, ÍH) , 2.70 (dd, 11.4, 9.4 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) . Paso L: A un matraz de reacción con éster de boronato (1.4 g, crudo) del Paso K anterior, se agregaron 3, 6-dicloropiridazina (0.98 g, 6.6 mmol) y carbonato de sodio (1.08 g, 10 mmol) y se agregó N, N-dimetilformamida (30 ml) y agua (7.6 ml) . La solución resultante se purgó con argón por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (0.14 g, 0.17 mmol) . La solución de reacción se desgasificó nuevamente con argón por 5 minutos, se calentó a 80°C por 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se 554 secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando el sistema Biotage MPLC (99:1 a 95:5 diclorometano/metanol) para dar el producto parcialmente purificado (0.97 g, 75%) como una espuma rosada, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.94 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.80-8.2 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, ÍH) , 7.54-9.0 Hz, ÍH) , 7.41 (d, 5.3 Hz, ÍH) , 7.31-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 4.89 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.97 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.20-3.16 (m, ÍH) , 2.76 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 392 [M+H]+. Paso M: A una solución de cloropiridazina (0.55 g, 1.4 mmol) del Paso L anterior en una mezcla de etanol (30 ml) y metanol (30 ml) se agregó hidrozina (1.4 ml, 28 mmol) y paladio sobre carbono (0.11 g) . La solución de reacción se calentó a reflujo por 16 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano a 97:3 diclorometano/metanol) para dar el producto deseado (0.28 g, 54%) como una espuma amarilla claro: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 9.14 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, ÍH), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.82 (td, J = 8. 6 , 1.6 Hz, 555 2H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, ÍH), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.90 (t, J =6.9 Hz, ÍH), 3.98 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.76 (d, J = 14.9 Hz, ÍH), 3.18 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, ÍH), 2.76 (dd, J = 11.5, 9.2 Hz, ÍH), 2.49 (s, 3H); ESl-MS m/z 358 [M+H]+. Paso N: A una solución de 7-piridaziniltetrahidroisoquinolina (0.28 g, 0.71 mmol) del Paso M anterior en metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (84 mg, 0.71 mmol), seguido por la adición lenta de agua (15 ml ) . La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la ( +/-)-4-(benzo[b]tiofen-4-il) -2 -meti 1-7- (pirida zin-3-il)-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.32 g, 95%) como un sólido amarillo claro: pf 94-97°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.17 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, ÍH), 8.18 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, ÍH), 7.81 (dd, J = 8. 1 , 5.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, 5.6 Hz, ÍH), 7.40 (t, J = 1. 1 Hz, ÍH), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 6.25 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, ÍH), 4.79 (app s, 2H), 3.97 (dd, J = 12 . A , 6.3 Hz, ÍH), 3.76 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.14 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+. 556 Ejemplo 82 - Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-(4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-)-4-(4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se preparó el 5-Bromo-4-metoxi-benzotiofeno siguiendo los procedimientos descritos en la literatura (Chenard et al., J Org. Chem . , 48:4312-4317 (1983), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Una mezcla de 5-bromo-4-metoxi-benzotiofeno (2.43 g, 10 mmol), ácido isoquinolin-4-borónico (2.08 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (9.77 g, 30 mmol) en (50 ml) 1,2-dimetoxietano y (10 ml) agua se desgasificó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (693 mg, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% a 50% acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (2.02 g, 69%): RMN 2H (CDC13, 500 MHz) d 9.31 (s, ÍH), 9.27 (s, 1H) , 8.07-8.05 (m, ÍH) , 7.75 (d, J = 8. 2 Hz, ÍH), 7.70-7.62 (m, 3H) , 7.56 (d, J = 5. A Hz, ÍH) , 7.50 (d, 5.5 Hz, ÍH), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 3.52 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 292 [M+H]+. 557 Paso B: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (1.0 g, 3.43 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó triflato de metilo (676 mg, 4.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 hora. El solvente se retiró luego bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1.6 g, >99% rendimiento crudo): ESI MS m/z = 306 [M]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso C: A una solución del producto crudo del Paso B (1.6 g, 3.43 mmol) en metanol (50 ml) se agregó cianoborohidruro de sodio (260 mg, 4.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.5 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% a 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (700 mg, 66% por 2 Pasos): RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.51 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.47 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 5. 6 Hz, ÍH) , 7.13-7.09 (m, 2H) , 7.06-7.04 (m, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.90-4.89 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H), 3.81 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 14.8 Hz, ÍH), 3.09-3.06 (m, ÍH) , 2.60 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 310 [M+H] + . Este material se 558 resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 99:1:0.1 heptano/IPA/dietilamina como el eluyente) para dar el ( + ) -enantiómero [[a]25D +66.4° (c 0.1, metanol)] (323 mg, 98.6% AUC HPLC) y el (-) -enantiómero [ [a]25D -36.0° (c 0.1, metanol)] (346 mg, >99% AUC HPLC). Paso D: A una solución del (+) -enantiómero del Paso C (103 mg, 0.333 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido fumárico (39 mg, 0.333 mraol). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de la (+)-4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanco (85 mg, 60%, >99% AUC HPLC): pf 97-99°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.70-7.57 (m, 2H) , 7.50 (d, 5.5 Hz, ÍH) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.22-7.15 (m, ÍH), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH), 6.69 (s, 2H) , 5.02-4.99 (m, ÍH) , 4.48 (d, J = 25.0 Hz, ÍH) , 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.72-3.65 (m, ÍH) , 3.52-3.46 (m, ÍH) , 2.98 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 310 [M+H]+. Paso E: A una solución de (-) -enantiómero del Paso C (106 mg, 0.342 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido fumárico (40 mg, 0.342 mmol). El solvente se eliminó bajo 559 presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de la (-)-4- (4-metoxi-benzo[b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanco (70 mg, 48%, >99% AUC HPLC): pf 94-96°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.66-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.68 (s, 2H) , 4.67 (dd, J = 9. 9, 6.1 Hz, ÍH) , 4.49 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 4.43 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.72-3.68 (m, ÍH) , 3.53-3.46 (m, ÍH) , 2.98 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 310 [M+H]+.
Ejemplo 83 - Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El bis (pinacolato) diboro (217 mg, 0.854 mmol) se agregó a una mezcla del producto crudo del Paso A del Ejemplo 85 (390 mg, 0.776 mmol) y acetato de potasio (229 mg, 2.33 mmol) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó PdCl2(dppf) (34 mg, 0.047 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se 560 lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para dar el boronato deseado (546 mg, >99% rendimiento crudo). ESI MS m/z 436 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B: 3, 6-Dicloropiridazina (180 mg, 1.17 mmol) se agregó a una mezcla del producto crudo del Paso A (546 mg, 0.776 mmol) y carbonato de sodio (2M, 1.2 ml, 2.4 mmol) en dimetilformamida (6 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Se agregó PdCl2(dppf) (34 mg, 0.047 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 1.5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2% a 8% MeOH/CH2Cl2 dio el producto deseado (177 mg, 54% por 3 Pasos): RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.88 (d, J = 1 . 2 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.66 (dd, J = 8. 1 , 1.7 Hz, ÍH) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.49 (d, 5.5 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.96-4.92 (m, ÍH) , 3.97 (s, 3H) , 3.92 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.14-3.10 (m, ÍH) , 2.65 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 422 [M+H]+. Paso C: A una solución del producto del Paso B (177 561 mg, 0.419 mmol) en etanol (10 ml) se agregó hidrazina (210 mg, 4.19 mmol) y 10% de Pd/C (80 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se filtró luego a través de celite y el lecho de celite se lavó con metanol. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% a 5% MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (100 mg, 62%) : RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 9.13 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.94 (d,J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.82 (dd, J = 8. 6 , 1.6 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH) , 7.55-7.48 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.03-7.00 (m, 2H) , 4.95 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 3 H) , 3.94 (d, 15.1 Hz, ÍH), 3.73 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.16-3.09 (m, ÍH) , 2.65 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 388 [M+H]+. Paso D: A una solución del producto del Paso C (92 mg, 0.237 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (27 mg, 0.237 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato de la (+)-4-(4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (119 mg, 96%, >99% AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.19 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.94 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, ÍH) , 7.80 (dd, J = 8. 1 , 4.9 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 5. 6 562 Hz, ÍH) , 7.53 5.6 Hz, ÍH) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.23 (s, 2H) , 5.11-5.07 (m, ÍH) , 4.72 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 4.67 (d, 15.2 Hz, ÍH), 3.87-3.82 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3 H) , 3.73-3.68 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 388 [M+H]+; Análisis Calculado para C23H2?N3OS»C4H404.H20: C, 62.17; H, 5.22; N, 8.06. Encontrado: C, 62.43; H, 5.09; N, 7.71.
Ejemplo 84 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-7- (6-metil-piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó 3-cloro-6-metil-piridazina (230 mg, 1.78 mmol) a una mezcla del producto crudo del Paso A del Ejemplo 83 (545 g, 1.19 mmol) y carbonato de sodio (2M, 1.8 ml, 3.6 mmol) en dimetilformamida (10 ml) . La mezcla de reacción se desgasificó con argón. PdCl2(dppff) (52 mg, 0.071 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 100°C por 3 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 3% a 6% MeOH/CH2Cl2 dio el producto deseado (300 mg, 63% por 3 pasos) : RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.90 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.72-7.67 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.48 (d, 5.5 Hz, ÍH) , 7.44 (d, 563 J = 5.5 Hz, ÍH), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.03-6.98 (m, 2H) , 4.96-4.93 (m, ÍH) , 3.97 (s, 3H) , 3.92 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.14-3.10 (m, ÍH) , 2.74 (s, 3H) , 2.65 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 402 [M+H]+. Paso B: A una solución del producto del Paso A (102 mg, 0.254 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (29.5 mg, 0.254 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato de la (+)-4-(4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina como un sólido café claro (122 mg, 93%, 95.3% AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.07 (s, ÍH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.91 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, ÍH), 7.71-7.64 (m, 3H) , 7.53 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 5.09-5.08 (m, ÍH) , 4.75-4.72 (m, 2H) , 3.91-3.87 (m, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.79-3.75 (m, ÍH) , 3.15 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 402 [M+H]+.
Ejemplo 85 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó anhídrido tríflico (416 mg, 1.74 ramol) a una solución del ( + ) -enantiómero del Paso F del Ejemplo 87 (434 mg, 1.33 mmol) y trietilamina (202 mg, 2.0 564 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 hora y luego se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el triflato deseado (670 mg, >99% rendimiento crudo): ESI-MS m/z = 458 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B: A una solución del producto crudo del Paso A (280 mg, 0.557 mmol) en tolueno (20 ml) se agregó morfolina (97 mg, 1.11 mmol), carbonato de cesio (544 mg, 1.67 mmol), X-Phos (159 mg, 0.334 mmol), y Pd(OAc)2 (19 mg, 0.084 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón, se calentó a reflujo por 15 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2% a 4% MeOH/CH2Cl2 dio el producto deseado (96 mg, 44% por 2 pasos): [a]25D +55.0° (c 0.1, metanol); RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.51 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.66-6.63 (m, 2H) , 4.83-4.80 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.76 (d, J = 565 14.8 Hz, ÍH), 3.61 (d, 14.8 Hz, ÍH) , 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.06 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, ÍH) , 2.57 (dd, J = 21.2, 9.0 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 395 [M+H]+. Paso C: A una solución del producto del Paso B (86 mg, 0.218 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (25 mg, 0.218 mmol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato de la (+)-4-(4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-7- (morf olin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (111 mg, 97%, 98.7% AUC HPLC) : RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.51-7.50 (m, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.89-6.87 (m, ÍH), 6.83-6.78 (m, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 4.91-4.89 (m, ÍH) , 4.56-4.53 (m, 2H) , 3.82-3.79 (m, 8H) , 3.58-3.56 (m, ÍH) , 3.14-3.12 (m, 4H) , 3.09 (s, 3H) ; ESI MS m/z 395 [M+H]+; Análisis Calculado para C23H26N2O2S«C4H4O4»0.75H2O: C, 61.87; H, 6.06; N, 5.34. Encontrado: C, 62.01; H, 5.83; N, 4.94.
Ejemplo 86 Preparación de la sal de maleato de la (+/—) -4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol Paso A: A una solución del regioisómero 5-hidroxílico del Paso E del Ejemplo 87 (96 mg, 0.295 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido maleico (34.6 mg, 0.295 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida para 566 proporcionar la sal de maleato del (+/—) -4- (4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-ol como un sólido blanquecino (130 mg, 99%, >99% AUC HPLC) : RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.57-7.47 (m, 3H) , 7.22-7.19 (m, ÍH) , 6.85-6.74 (ra, 3H) , 6.21 (s, 2H) , 5.01 (t, J =6.8 Hz, ÍH) , 4.57 (d,J = 14.8 Hz, 1H) , 4.43 (d,J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H), 3.86 (s amplio, ÍH) , 3.53 (s amplio, ÍH) , 3.01 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 326 [M+H]+.
Ejemplo 87 - Preparación de la sal de maleato del (-)-4-(4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, sal de maleato y (+) -4- (4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-[b]ol Paso A: El 5-Bromo-4-metoxi-benzotiofeno se preparó siguiendo los procedimientos descritos en la literatura (Chenard et al., J. Org. Chem . , 48:4312-4317 (1983) que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Una mezcla de 5-bromo-4-metoxi-benzotiofeno (9.39 g, 38.6 mmol), éter vinílico de n-butilo (19.3 g, 193 mmol), carbonato de potasio (6.4 g, 46.3 mmol), dppp (1.05 g, 2.55 mmol) y Pd(OAc)2 (260 mg, 1.16 mmol) en DMF (100 ml) y agua (10 ml) se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego 2 N HCl (150 ml) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura 567 ambiente por 0.5 hora y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% a 15% acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (7.06 g, 88%): RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.71 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) . Paso B: A una mezcla del producto del Paso A (7.06 g, 34.2 mmol) en acetato de etilo (75 ml) y cloroformo (60 ml) se agregó bromuro de cobre(II) (15.45 g, 68.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% a 20% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (6.37 g, 65%): RMN ? (CDC13, 500 MHz) d 7.74 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.67 (dd, J = 8. 5, 0.5 Hz, ÍH) , 7.56 (dd, J = 5.5, 0.5 Hz, ÍH) , 7.51 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 4.68 (s, 2H) , 4.11 (s, 3H) . Paso C: A una solución del producto del Paso B (4.37 g, 15.3 mmol) en diclorometano (60 ml) se agregó diisopropiletilamina (2.97 g, 23.0 mmol) y N-(3- 568 hidroxibencil)metilamina (2.52 g, 18.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y luego se diluyó con diclorometano (100 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1% a 4% metanol/diclorometano) proporcionó el producto deseado (3.96 g, 81%): RMN H (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (s, 2H) , 7.48 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 2H) , 7.15 (t, J = 7,7 Hz, ÍH) , 6.89-6.84 (m, 2H) , 6.75-6.72 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) . ESI-MS m/z = 342 [M+H]+. Paso D: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (3.96 g, 11.6 mmol) en metanol (60 ml) se agregó borohidruro de sodio (910 mg, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto deseado (3.90 g, 98% rendimiento crudo): ESI-MS m/z = 344 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . Paso E: A una solución del producto del Paso D (3.60 g, 10.5 mmol) en diclorometano (300 ml) se agregó ácido metansulfónico (7.41 g, 77.1 mmol) gota a gota. La mezcla de 569 reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se enfrió luego en un baño de hielo y se agregó bicarbonato de sodio saturado (250 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1% a 6% metanol/diclorometano) proporcionó el regioisómero 5-hidroxílico (1.56 g, 46%) y el regioisómero 7-hidroxílico (1.09 g, 32%). El regioisómero 5-hidroxílico : RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 5. 5 Hz, 1H) , 7.42-7.40 (m, 2H) , 7.05 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 1. 6 Hz, ÍH) , 6.58 (d, 8.0 Hz, ÍH) , (5.60 (s amplio 1H) , 4.63 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 4.05 (s, 3H) , 3.84 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 2.91 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, ÍH) , 2.78 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, ÍH) , 2.38 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 326 [M+H]+. El regioisómero 7-hidroxílico: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.52 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.52 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, ÍH) , 6.43 (s amplio ÍH) , 4.81 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 3.68 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.53 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.09 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, ÍH) , 2.59 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, ÍH), 2.44 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. 570 Paso F: El regioisómero 7-hidroxílico del Paso E (1.03 g) se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALCEL OD, utilizando heptano/IPA/dietilamina 80:20:0.1 como el eluyente) para dar el (-) -enantiómero [[a]25D -48.1° (c 0.104, metanol)] (493 mg, >99% AUC HPLC) y el (+) -enantiómero [[a]25D +58.3° (c 0.108, metanol)] (485 mg, >99% AUC HPLC) . Paso G: A una solución del (-) -enantiómero del Paso F (50 mg, 0.154 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (18 mg, 0.154 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato del (-)-4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol como un sólido blanco (65 mg, 95%, 97.5% AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.67-7.61 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.73-6.68 (m, 3H) , 6.25 (s, 2H) , 4.92-4.90 (m, ÍH) , 4.53-4.51 (m, 2H) , 3.80-3.78 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.63-3.61 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 326 [M+H]+. Paso H: A una solución del (+) -enantiómero del Paso F (50 mg, 0.154 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (18 mg, 0.154 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato del (+)-4- (4-metoxi-benzotiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol como un sólido blanco (65 mg, 95%, 571 >99% AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.67-7.61 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.74-6.68 (m, 3H), 6.24 (s, 2H) , 4.90-4.86 (m, ÍH) , 4.53-4.51 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.79-3.76 (m, ÍH) , 3.65-3.62 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 326 [M+H]+.
Ejemplo 88 Preparación de la sal de fumarato del (+) -5-(2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol y la sal de fumarato del (-) -5- (2-metil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b]tiofen-4-ol Paso A: Una mezcla del ( +) -enantiómero del Paso C del Ejemplo 82 (220 mg, 0.711 mmol) en HBr al 48% (5 ml) y ácido acético (1 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente y el HBr fueron retirados bajo presión reducida. El residuo se dividió con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% a 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el fenol deseado (100 mg, 48%, >99% AUC HPLC): [[a]25D +220.0° (c 0.12, metanol)]; RMN 1H (CDC13, 500 MHz) 6 13.84 (s, ÍH) , 7.40 (d, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.13-7.04 (m, 4H) , 572 4.16 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 4.11 (dd, J = 14.7, 1.2 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.31 (d, J = 11.9 Hz, ÍH) , 2.97 (dd, 11.9, 5.3 Hz, ÍH) , 2.61 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 296 [M+H]+. Paso B: A una solución del producto del Paso A (98 mg, 0.33 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (39 mg, 0.33 mmol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato del (+)-5-(2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol como un sólido blanco (80 mg, 71%, >99% AUC HPLC) : pf 213-215°C; RMN XH (CD30D, 500 MHz) d 7.39 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.34-7.30 (m, 2H) , 7.17-7.08 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 6.70 (s, 0.8H), 4.52-4.50 (m, ÍH) , 4.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.3 Hz, ÍH) , 3.38-3.26 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) . ESI-MS m/z = 296 [M+H]+. Paso C: Una mezcla del (-) -enantiómero del Paso D del Ejemplo 82 (240 mg, 0.775 mmol) en HBr al 48% (5 ml) y ácido acético (1 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente y el HBr fueron retirados bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se 573 secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% a 50% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto de fenol deseado (110 mg, 48%, >99% AUC HPLC) : [[a]25D -211.3° (c 0.12, metanol)]; RMN 1ti (CDC13, 500 MHz) d 13.84 (s, ÍH) , 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.13-7.04 (m, 4H) , 4.16 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 4.11 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.59 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.31 (d, J = 11.9 Hz, ÍH) , 2.97 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, ÍH) , 2.61 (s, 3H) . ESI MS m/z = 296 [M+H]+. Paso D: A una solución del producto del Paso C (106 mg, 0.359 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (42 mg, 0.359 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato del (-)-5-(2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol como un sólido blanco (95 mg, 75%, >99% AUC HPLC) : pf 214-216°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.35-7.31 (m, 2H) , 7.16-7.09 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 1. 1 Hz, ÍH), 6.70 (s, ÍH), 4.55-4.54 (m, ÍH) , 4.25 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.95-3.94 (m, ÍH) , 3.41-3.26 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) . 574 ESI-MS m/z = 296 [M+H]+.
Ejemplo 89 Preparación de la sal de fumarato del (+) -5-(2-etil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol y la sal de fumarato del (-) -5- (2-etil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol Paso A: Una mezcla del (+ ) -enantiómero del Paso B del Ejemplo 90 (225 mg, 0.695 mmol) en HBr al 48% (5 ml) y ácido acético (1 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente y el HBr en exceso fueron retirados bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0% a 2% metanol/diclorometano) proporcionó el fenol deseado (130 mg, 60%, >99% AUC HPLC) : [[a]25D +250.8° (c 0.13, metanol)]; RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 13.84 (s, ÍH), 7.41 (d, 5. 5 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, I H) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.11-7.06 (m, 4H) , 4.22-4.16 (m, 2H) , 3.57 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 11 . 1 Hz, ÍH) , 2.93 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, ÍH) , 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI MS m/z = 310 [M+H]+. Paso B: A una solución del producto del Paso A (124 mg, 0.40 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (47 575 mg, 0.40 mmol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato del (+ ) -5- (2-etil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-ol como un sólido blanco (120 mg, 70%, >99% AUC HPLC) : pf 158-159°C; RMN ?H (CD3OD, 500 MHz) d 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.21-7.09 (m, 4H) , 7.00-6.97 (m, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 4.74-4.73 (m, ÍH) , 4.39 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 4.19-4.17 (m, ÍH) , 3.53-3.46 (m, 2H) , 3.14-3.12 (m, 2H) , 1.37 (t, J = 7.2, 3H) ; ESI-MS m/z = 310 [M+H]+. Paso C: Una mezcla del (-) -enantiómero del Paso B del Ejemplo 90 (230 mg, 0.711 mmol) en HBr al 48% (5 ml) y ácido acético (1 ml) se calentó a reflujo por 2 horas. El solvente y el HBr fueron retirados bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0% a 4% metanol/diclorometano) proporcionó el fenol deseado (115 mg, 52%, >99% AUC HPLC) : [ [a] 25D -266.4° (c 0.13, metanol)], RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 13.84 (s, ÍH) , 7.41 (d, J 576 = 5.5 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.25-7.17 (m, 2H) , 7.11-7.06 (m, 4H) , 4.22-4.16 (m, 2H) , 3.57 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 11.7 Hz, ÍH) , 2.93 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, ÍH) , 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+. Paso D: A una solución del producto del Paso C (109 mg, 0.352 mmol) en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (41 mg, 0.352 mmol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50 °C a vacío para proporcionar la sal de fumarato del (-) -5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiof en-4-ol como un sólido blanco (60 mg, 41%, >99% AUC HPLC): pf 155-157°C; RMN H. (CD3OD, 500 MHz) d 7.46 (d, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.40-7.35 (m, 2H) , 7.21-7.10 (m, 4H) , 6.99-6.98 (m, ÍH) , 6.70 (s, 1.8H), 4.76-4.75 (m, ÍH) , 4.39 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 4.21-4.20 (m, ÍH), 3.53-3.44 (m, 2H) , 3.15-3.13 (m, 2H) , 1.37 (t, J = 7.1, 3H) ; ESI MS m/z = 310 [M+H]+.
Ejemplo 90 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4- (4-metoxi-benzo[b] tiofen-5-il) -2-etil-l ,2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-) -4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroi soquinolina Paso A: A una solución enfriada con hielo del 577 producto del Paso A del Ejemplo 82, (1.0 g, 3.43 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó triflato de etilo (672 mg, 3.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5 hora. El solvente se retiró luego bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado (1.7 g, >99% rendimiento crudo): ESI-MS m/z = 320 [M]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B: A una solución del producto crudo del Paso A (1.7 g, 3.43 mmol) en metanol (50 ml) se agregó cianoborohidruro de sodio (260 mg, 4.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 30% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (710 mg, 64% por 2 pasos): RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.52 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.91-4.88 (m, ÍH) , 3.94 (s, 3H) , 3.93 (d, J = 1A . 1 Hz, ÍH), 3.64 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.20-3.16 (m, ÍH) , 2.64-2.56 (m, 3H) , 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . ESI MS m/z = 324 [M+H] + . Este material se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando heptano/IPA/dietilamina 578 98:2:0.1 como el eluyente) para dar el (+) -enantiómero [[a]25D +51.2° (c 0.1, metanol)] (331 mg, >99% AUC HPLC) y el (-) -enantiómero [ [a] 25D-88.5° (c 0.1, metanol)] (342 mg, >99% AUC HPLC) . Paso C: A una solución del (+) -enantiómero del Paso B (106 mg, 0.328 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido fumárico (38 mg, 0.328 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de la (+)-4- (4-metoxi-benzo[b] tiofen-5-il) -2-etil-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (94 mg, 65%, 98.6% AUC HPLC): pf 91-92°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.66 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 5. 6 Hz, ÍH) , 7.51 (dd, J = 5. 6, 0.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.26 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.68 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, ÍH) , 4.57 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 4.43 (d, J= 15.1 Hz, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 3.77-3.74 (m, ÍH), 3.51-3.46 (m, ÍH) , 3.32-3.28 (m, 2H) , 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI MS m/z = 324 [M+H]+. Paso D: A una solución de (-) -enantiómero del Paso B (112 mg, 0.346 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido fumárico (40 mg, 0.346 mmol) . El solvente se eliminó bajo 579 presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar sal de fumarato de la (-)-4-4-(metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-etil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (70 mg, 46%, 98.8% AUC HPLC): pf 88-90°C; RMN tH (CD3OD, 500 MHz) d 7.66 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.51 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH), 7.31-7.26 (m, 2H) , 7.23-7.19 (m, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.68 (s, 2H) , 5.01 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, ÍH) , 4.59 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 4.45 (d, J = 15.5 Hz, ÍH) , 3.79-3.76 (m, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.53-3.48 (m, ÍH) , 3.34-3.30 (m, 2H) , 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI-MS m/z = 324 [M+H]+.
Ejemplo 91 Preparación de la sal de fumarato del (+) -5- (2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo y la sal de fumarato del (-) -5- (2-Metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo Paso A: El producto racémico del Paso C en Ejemplo 82 (0.063 g, 2.0 mmol) se disolvió en ácido bromhídrico (25 ml) y se calentó a reflujo por 3.5 horas. La solución se concentró a vacío y se redisolvió en metanol y se concentró. El sólido se trató con solución saturada de bicarbonato de 580 sodio y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta obtener un sólido blanquecino (0.58 g, 96%). ESI-MS m/z 296 [M+H]+. Paso B: El producto del Paso A (0.57 g, 0.002 mmol) se disolvió en cloruro de metileno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó trietilamina (0.41 ml) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.40 ml) y se agitó por 3 horas. Se agregó la solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amarillo (0.84 g, 99%); ESI-MS m/z 428 [M+H]+. Paso C: El producto del Paso B (0.84 g, 2.0 mmol) y cianuro de zinc (0.46 g, 4.0 mmol) en N, N-dimetilformamida se desgasificó con argón. Se agregaron tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(O) (0.23 g, 0.2 mmol), tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (0.72 g, 0.79 mmol), y 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.17 g, 0.31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó luego a 100°C por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla fue primeramente lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó 581 sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0.09 g, 15%): RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.90 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.63-7.62 (m, ÍH) , 7.20-7.17 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.11-7.08 (m, ÍH) , 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.86 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.80 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.06 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, ÍH) , 2.78 (dd, J = 11.6, 6.2 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) . Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 90% de heptano/10% de alcohol isopropílico/0.1% de dietilamina) para dar el (+) -enantiómero [a]25D +68.6° fc=0.08, metanol) y el (-) -enantiómero [a]250-75.0° (c=0.05, metanol). El (+)-enantiómero (30 mg, 99 mmol) fue convertido a la sal del ácido fumárico mediante disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego combinando las dos soluciones y agitando por 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de fumarato del 5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen- 582 4-carbonitrilo (14.8 mg, >99%, 93.8% AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.17 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 5. 5 Hz, ÍH) , 7.30-7.17 (m, 4H, ) , 6.80 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J =2.0 Hz, 2H), 5.05 (d, J =6.2 Hz, ÍH) , 4.26-4.19 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 5.1 Hz, ÍH) , 3.27-3.23 (m, ÍH) , 2.82 (s, 3H) . Se utilizó el mismo procedimiento para transformar el (-) -enantiómero (37.0 mg, 115.0 mmol) para dar la sal de fumarato del 5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen-4-carbonitrilo (10.7 mg, >99%) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.17 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.30-7.18 (m, 4H) , 6.81 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.7 (s, 2H) , 5.08-5.05 (m, ÍH) , 4.30-4.21 (m, 2H) , 3.63 5.9 Hz, ÍH) , 3.26 (d, 10.6 Hz, ÍH), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 3H).
Ejemplo 92 Preparación de la sal de ftimarato de (+) -4-(benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-4-ol, y el (-) -4- (benzotiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-ol Paso A: A una solución de 5-bromobenzotiofeno (511 mg, 2.4 mmol) a -75°C, se agregó t-butil-litio (1.7 M en pentano, 1.6 ml, 2.6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -75°C por 1 hora. A la mezcla café 583 oscura resultante se agregó la 2-metil-2, 3-dihidro-lH-isoquinolin-4-ona (323 mg, 2.0 mmol), que se preparó utilizando el método descrito por Hanna et al., J. Med. Chem., 17(9): 1020-1023 (1974), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. La mezcla de reacción se agitó por 15 horas con calentamiento gradual. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice a presión media (10-40% acetato de etilo/hexanos) seguido por HPLC preparativa proporcionó el 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina-4-ol (65 mg, 11%) y el 4- (5-bromobenzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-4-ol (58 mg, 8%) . 4- (Benzotiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4-ol: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.34-7.23 (m, 4H) , 7.20 (s, ÍH) , 7.18 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 3.91 (s, ÍH) , 3.84 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.53 (d, J = 15.0 Hz, ÍH), 3.11 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, ÍH) , 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) ; ESI MS m/z =296 [M+H] + . 4-5-Bromobenzotiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- 584 tetrahidroisoquinolina-4-ol: RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.81 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.38 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, ÍH) , 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.11 (s, ÍH), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.48 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.10 (dd, J = 11.6, 1.3 Hz, ÍH) , 2.83 (d, J =11.6 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI MS m/z =374 [M+H]+. Paso B: El 4- (benzotiofen-5-il ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol del Paso A (59.1 mg, 0.2 mraol) se disolvió en etanol (1 ml ) y se agregó una solución de ácido fumárico (24 mg, 0.2 mmol) en metanol (0.5 ml ) . El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de 4- (benzotiofen-5-il ) -2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol como un sólido blanco (60 mg, 73%, >99% de AUC HPLC): pf 172-174°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.81 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, ÍH), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH), 6.70 (s, 2H), 4.25 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 4.20 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.54 (d, J = 12.1 Hz, ÍH), 3.48 (d, J = 12.1 Hz, ÍH), 2.83 (s, 3H); ESI MS m/z =296 [M+H]+. 585 Paso C: Este compuesto del Paso B fue resuelto mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK AD) para dar el (+) -enantiómero [a]25D +69.1° (c=0.06, metanol) y el (-) -enantiómero [a]25D -12 . 1 ° (c=0.06, metanol ) . Paso D: El ( + ) -enantiómero (0.14 g, 0.47 mmol) se convirtió a la sal de ácido fumárico mediante disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol, para disolver completamente el ácido, luego se combinan las dos soluciones y se agitan por 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de los cristales. La filtración produjo sal de maleato del 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (124 mg, 64%, >99 % de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 95-97°C; RMN 1R (500 MHz, CD3OD) d 8.03 (d, J = 1.2 Hz, ÍH), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 311), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 6.69 (s, 2H) , 4.46 (d, J = 15.4 Hz, ÍH), 4.34 (d, 15.3 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 12.3 Hz, ÍH), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, ÍH) 2.92 (s, 3H) . 586 Ejemplo 93 Preparación de la sal de ácido fumárico de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2 , 4-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de ácido fumárico de la (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2 , 4-dimetilo-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: N-metilbencilamina (0.26 ml, 2.0 mmol) se agregó a una solución agitada de 1-benzotiofen-5-il-2-bromo-etanona (0.5 g, 1.99 mmol), del Paso C del Ejemplo 96, en tetrahidrofurano (10 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.45 ml, 2.6 mmol) bajo N2 en 3.0 horas. El solvente se eliminó y se agregó agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.36 g, 62%) como un aceite amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.43 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.95-7.89 (m, 2H) , 7.51 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 7.41-7.27 (m, 6H) , 3.85 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: El producto del Paso A (0.35 g, 1.2 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (2.0 ml) y la solución se agregó gota a gota a una solución de yoduro metil-magnesio (0.8 ml, 2.4 mmol) en éter dietílico (8 ml) enfriado a -65°C. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente por 3 horas luego se concentró (0.29 g, 80% de rendimiento 587 del material crudo) como un aceite amarillo: Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS m/z 312 [M + H]+. Paso C: Se calentaron 10 ml de ácido metansulfónico a 40°C bajo atmósfera de nitrógeno. El producto crudo del Paso B (0.29 g, 0.9 mmol) se disolvió en dicloroetano (6 ml) y se agregó al ácido caliente, luego la mezcla se calentó a 80°C. Después de agitar por 30 minutes a 80°C, la mezcla se vació sobre hielo y se ajusto a pH 9-10 por la adición de hidróxido de amonio concentrado. La solución se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite café. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 25%-100%) para dar el producto deseado (99 mg, 37%) como un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.73-7.69 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, ÍH) , 7.27-7.24 (m, ÍH), 7.21-7.06 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.60 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 2.73 (d, J = 11.5 Hz, ÍH), 2.66 (d, J = 11.5 Hz, ÍH) , 2.35 (s, 3H) , 1.82 (s, 3H) . Paso D: El producto del Paso C (0.10 g, 0.34 mmol) se convirtió a la sal de ácido fumárico mediante la disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego se combinaron las dos soluciones y se agitaron por 2 horas. La solución se concentró a un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de fumarato de la (+/-)-4-benzo[b] tiofen-5-i1-2, 4-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (98.5 mg, 86%) como un sólido blanquecino: RMN *H (500 MHz, CDC13) d 7.84 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.72 (s, ÍH) , 7.57 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32-7.20 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 4.29 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 12.4 Hz, ÍH) , 3.40 (d, J = 12.4 Hz, ÍH) , 2.83 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) . Paso E: La base libre del Paso D (58.8 mg, 212 mmol) se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 90% de heptano/10% de alcohol isopropílico/0.1% de dietilamina) para dar el (+) -enantiómero [a]25D +39.6° (c 0.06, metanol) y el (-) -enantiómero [a]25D - 31.6° (c 0.06, metanol). El ( +) -enantiómero (8.5 mg, 0.03 mmol) se convirtió a la sal de ácido fumárico mediante la disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego combinando las dos soluciones y agitando por 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se 589 refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de fumarato de la 4-benzo[b] tiofen-5-il-2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, (12.0 mg, >99%, 97.3% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 95-97°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.81 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.26-7.18 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 6.9 Hz, ÍH), 6.69 (s, 2H) , 4.12-4.07 (m, 2H) , 3.35-3.34 (m, ÍH), 3.19-3.20 (m, ÍH) , 2.67 (s, 3H) , 1.89 (s, 3H) . El mismo procedimiento se utilizó para transformar el (-) -enantiómero (12 mg, 0.04 mmol) a su sal de fumarato para dar la sal de fumarato de 4-benzo [b] tiof en-5-il-2 , 4-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (16.5 mg, >99%, 98.5% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 95-97°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.81 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.54 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.30-7.29 (m, ÍH) , 7.24-7.18 (m, 4H) , 7.02 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 4.07-4.02 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, ÍH) , 3.16-3.17 (m, ÍH) , 2.65 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) .
Ejemplo 94 Preparación de la sal de fumarato del (+/-) 4-Benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo Paso A: Se agregó gota a gota cloruro de estaño (IV) en diclorometano (0.51 ml, 1.0 M) a una suspensión de 4- 590 benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (300 mg, 1.02 mmol) del Ejemplo 92, y cianuro de trimetilsililo (0.68 ml, 5.1 mmol) en diclorometano (4.5 ml) a 0°C. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó cloruro de estaño (IV) adicional en diclorometano (1.02 ml, l.O M) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas adicionales. Se agregaron carbonato de potasio (636 mg, 4.60 mmol), fluoruro de potasio hidratado (435 mg, 7.49 mmol) y luego agua (0.135 ml, 7.50 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche. Se agregaron gel de sílice (2.5 g) y suficiente agua para hacer a la mezcla agitable, y la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El material crudo se filtró a través de un tapón de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1). El filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 95:5, luego 90:10) para dar el 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (17 mg, 6%). La recristalización a partir de etanol dio 10 mg de un sólido blanco. El carbonitrilo (10 mg, 0.033 mmol) se convirtió a la sal de fumarato mediante disolución en una cantidad mínima de metanol y se trató con una solución de ácido fumárico (3.0 mg, 0.026 mmol) en metanol. La solución se concentró hasta 591 sequedad y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1:1 y se liofilizó para dar la sal de fumarato 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo (13 mg, 94%, >99.0% de AUC HPLC): pf 170-172°C; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.92 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 11.5 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.35-7.32 (m, ÍH) , 7.28-7.20 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 8.00 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1.4H), 3.90 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.70 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.34 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 2.95 (d, J = 12.0 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 95 Preparación de la sal de fumarato del (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol A una solución del (+) -enantiómero obtenido del Paso F del Ejemplo 96 (base libre, 0.5 g, 1.6 mmol) en ago (20 ml) se agregó HBr (20 ml, 48%). La reacción se calentó a reflujo por 3.5 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a vacío. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido blanquecino, el cual se purificó utilizando cromatografía de presión media 592 (eluyente: MeOH/diclorometano 1:99 a 5:95) para dar (+)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol como un sólido blanco (460 mg, 1.5 mmol, 96%): [a]25D +85° (c 0.02, metanol). El sólido (28 mg, 0.09 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y a esta solución se agregó ácido fumárico (11 mg, 0.10 mmol). La solución se concentró a menos de 1 ml . A esta solución se agregó agua (5 ml) . La suspensión resultante se liofilizó luego sobre un liofilizador para dar la sal de fumarato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-7-hidroxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (33 mg, 85%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 155-157 °C; RMN ?ñ (500 MHz, CD3OD) d 7.88 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H) , 6.73-6.71 (m, ÍH) , 6.69 (s, 2H) , 6.66-6.64 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, ÍH) , 4.32 (s, 2H) , 3.68 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H) , 3.32-3.31 (m, ÍH) , 2.91 (s, 3H) ; ESI-MS in/z 296 [M+H]+.
Ejemplo 96 Preparación de la sal de fumarato de la(+)-4-benzo [b] tiofen-5-il-7-metoxi-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de CuCN (86 g, 960 mmol), 5-bromobenzo [b] tiofeno (157 g, 723 mmol), piridina (80 ml) y DMF (1400 ml) se calentó a reflujo por 14 horas. Después de 593 que se enfrió a 80°C, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa fría de etilendiamina (400 ml en 2 Litros de agua) enfriada por un baño de hielo. El producto se extrajo con éter (2 x 1.5 litro) . La capa de éter se lavó con salmuera (1 litro), se secó sobre (Na2S04) , y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de CHCl3/Hexanos (50 ml/2000 ml) para dar el benzo [b] tiofen-5-carbonitrilo (106 g, 90%) como un sólido blanco: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.15 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) . Paso B: A una mezcla fría (-78°C) de bromuro de metil-magnesio en THF (3 M, 693 ml, 2.08 mol) y CuBr (5.5 g, 38 mmol) se agregó una solución de benzo [b] tiofen-5-carbonitrilo (106 g, 667 mmol) y TBSC1 (199 g, 1.32 mol) en THF (500 ml) . El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 40 minutes. La mezcla de reacción se vació dentro de 100 ml de agua con hielo lentamente. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . La capa orgánica se lavó con 100 ml de solución acuosa saturada de NH4C1, salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado (860 mg, 78%) como un sólido blanquecino: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.43 (s, ÍH) , 7.95-7.94 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 594 5.4 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.69 (s, 3H) . Paso C: A una solución del producto obtenido en el Paso B (1-benzo [b] tiofen-5-il-etanona) (60 g, 340 mmol) en CHC13 (1 litro) se agregó tribromuro de piridinio (110 g, 343 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó con un agitador mecánico a temperatura ambiente por 6 horas. Ésta se lavó con HCl ÍN (2 x ÍL) para eliminar la piridina. La capa orgánica se lavó luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: CH2Cl2/hex 30: 70) para obtener el producto deseado (50 g, 57%) como un sólido blanco: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.48 (s, ÍH) , 7.97-7.96 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 4.54 (s, 2H) . Paso D: A una solución enfriada (0°C ) y agitada de 3-metoxi-N-bencilamina (46 g, 305 mmol) y diisopropiletilamina (40 ml, 276 mmol) en CH2C12 (500 ml) se agregó el producto obtenido del Paso C (71 g, 276 mmol) en solución de CH2C12 (500 ml). La reacción se agitó luego a 0°C por 2 horas. Ésta se lavó con agua (500 ml), con NaHC03 acuoso saturado (500 ml) , con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto deseado como un líquido amarillo claro (107 g, crudo, quant.): RMN *H (300 Hz, CDC13) d 8.43 (s, ÍH), 7.94-7.92 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 595 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.25-7.21 (m, ÍH) , 6.93-6.80 (m, 3H), 3.83 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.67 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 326 [M+H]+. Paso E: A una solución enfriada (0°C ) y agitada del producto obtenido del Paso D (107 g, crudo mmol) en metanol (1000 m) se agregó lentamente NaBH4 (11 g, 290 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C por 3 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se recogió con agua (500 ml) . El producto se extrajo con diclorometano (2 x 1000 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentró para dar el producto deseado (107 g, crudo, cuantitativo) como un líquido espeso: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.85-7.82 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32-7.30 (m, 2H) , 6.95-6.80 (m, 4H) , 4.88 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, ÍH) , 3.81-3.81 (m, 4H) , 3.74 (d, J = 12.9 Hz, ÍH) , 3.52 (d,J = 12.9 Hz, ÍH) , 2.65-2.58 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 328 [M+H]+. Paso F: A una solución del producto obtenido del Paso E (25.0 g, 76.5 mmol) en CH2C12 (500 ml) se agregó MsOH (74 g, 770 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente por 15 minutes. La mezcla se agregó lentamente a una solución de NaOH enfriada con hielo (2 N, 500 ml) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml) una vez más. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua 596 (500 ml) y con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente: MeOH/EtOAc/Hex 1:9:15) para dar la 4-benzo[b] tiofen-5-il-7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (12.5 g, 53%) como un sólido espumoso. Éste se resolvió luego por una Columna CHIRALPAK AD (eluyente: 10 IPA/90Heptano/0.1 DEA). Una pequeña cantidad de (+) -enantiómero [[a]25D +74.3° (c 0.07, metanol)] (65 mg, 0.21 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) , y a esta solución se agregó ácido fumárico (24 mg, 0.21 mmol). La solución se concentró a menos de 1 ml. A esta solución se agregó agua (5 ml) . La suspensión resultante se liofilizó luego sobre un liofilizador para dar el fumarato de (+)-4-benzo [b] tiofen-5-il-7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (55 mg, 62%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 103-105 °C; RMN *H (500 MHz, CD3OD) d 7.89 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.60 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.84-6.80 (m, 3H) , 6.72 (s, 4H) , 4.60 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, ÍH) , 4.48-4.42 (m, 2H) , 3.37-3.74 (m, 4H) , 3.44 (t, J = 10.5 Hz, ÍH), 2.98 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 310 [M+H]+.
Ejemplo 97 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del producto obtenido de 597 acuerdo al Ejemplo 95 (base libre, 6.0 g, 20.3 mmol) en diclorometano (200 ml) enfriada a 0°C se agregó anhídrido tríflico (11.2 g, 40.7 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, el material de reacción se vació en una solución acuosa saturada de NaHC03 (200 ml) . La capa orgánica separada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el triflato deseado (9.0 g, cuantitativo, crudo) como un aceite amarillo claro: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.80 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28-7.26 (m, ÍH) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.05-7.03 (m, ÍH) , 6.97-6.94 (m, 2H) , 4.39 (t, J-12.0 Hz, ÍH) , 3.81 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; ESI-MS 428 [M+H]+. Paso B: Una mezcla de triflato (2.5 g, crudo, 5.9 mmol) obtenida del Paso A, bis (pinacolato) diboro (1.49 g, 5.9 mmol), KOAc (1.74 g, 17.7 mmol), y DMSO (20 ml) se purgó con argón. Se agregó PdCl2dppf (722 mg, 0.77 mmol) a la mezcla, y el sistema se purgó nuevamente con argón. La mezcla se calentó a 100°C por 3 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) , y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el éster de borano deseado (5.2 g, crudo) como un aceite oscuro: RMN 1H (300 598 MHz, CDCI3) d 7.78 (d,J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.26 (s, ÍH), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 4.42-4.40 (m, ÍH) , 3.80 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 3.66 (d, J = 15.9 Hz, ÍH), 3.10-3.08 (m, ÍH) , 2.62 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS 406 [M+H]+. Paso C: Una mezcla del éster (5.2 g, crudo, 5.9 mmol) obtenida del Paso B, cloruro de 3-piridacinilo (1.0 g, 8.8 mmol), Na2C03 (1.93 g, 17.9 mmol), H20 (5 ml), y DMF (25 ml) se purgó con argón. Se agregó PdCl2dppf (722 mg, 0.88 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C por 5 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: MeOH/EtOAc 1:9) para dar la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-Í1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (390 mg, 19% para tres pasos) como un aceite café claro. Éste se disolvió en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente, y a esta solución se agrega ácido fumárico (125 mg, 1.07 mmol). La solución se concentró aproximadamente a 2 ml . Se agregó agua (20 ml) a la solución. La suspensión resultante se liofilizó sobre un liofilizador toda la noche para dar la sal de fumarato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- 599 piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (355 mg, 59%, >99% de AUC HPLC) como un sólido café claro: [a]25D +7.3° (c 0.07, metanol); pf 122-124 °C; RMN ?H (500 MHz, CD3OD) d 9.15 (d, J = 4.9 Hz, ÍH), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.93-7.88 (m, 2H) , 7.80-7.77 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.35 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 6.71 (s, 4H) , 4.71 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, ÍH) , 4.52 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.73 (dd, J = 12,0, 6.0 Hz, ÍH) , 3.42-3.38 (m, ÍH) , 2.91 (s, 3H) ; ESI-MS 358 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H?9N3S»1.75C4H404: C, 62.13; H, 4.67; N, 7.50. Encontrado: C, 61.80; H, 4.81; N, 7.17.
Ejemplo 98 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -[4-6- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il-dimetil-amina Paso A: Una mezcla del producto obtenido del Paso B del Ejemplo 97 (2.0 g, crudo), 3, 6-dicloropiridazina (1.0 g) , Na2C03 (1.56 g, 14.7 mmol), H20 (4 ml) , y DMF (20 ml) se purgó con argón. Se agregó PdCl2dppf (600 mg, 0.74 mmol). La mezcla se calentó a 80°C por 4 horas, y a 85°C por 1 hora. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) , y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (200 ml) y 600 salmuera (200 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: MeOH/EtOAc/hexanos 1:9:10) para dar el producto deseado (410 mg, 87%) como un sólido blanquecino:. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.89 (b, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.68-7.65 (m, 2H) , 7.54 (d J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.4 Hz,lH), 7.29-7.27 (m, ÍH) , 7.19 (d, J-5.4 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.48-4.43 (m, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, ÍH) , 2.71-2.64 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) ; ESI-MS 392 [M+H] + . Paso B: Una mezcla del producto obtenido del Paso A (200 mg, 0.51 mmol), Me2NH (solución acuosa al 40%, 4 ml, 35 mmol) y DMF (10 ml) se colocó en un tubo sellado. El tubo se calentó luego a 110°C por 14 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía a presión media (eluyente: MeOH/EtOAc 1:9) para dar [6- (4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ill-dimetilamina (200 mg, 98%) como un semisólido amarillo. El compuesto se disolvió en metanol (2 ml), y a esta solución se agregó ácido fumárico (60 mg, 0.52 mmol) . A esta solución se agregó agua (15 ml) . La suspensión resultante se liofilizó sobre un liofilizador toda 601 la noche para dar la sal de fumarato de la (+)-[6-(4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il-dimetilamina (230 mg, 88%, 98.0% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: [a]25D +32.5° (c 0.08, metanol); pf 116-119 °C; RMN *H (500 MHz, CD3OD) d 7.92 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.87 amplio, 1H),7.81 (d, J = 10.0 Hz, ÍH) , 7.77 amplio, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 5.4, ÍH), 7.35 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 9.6 Hz, ÍH), 7.04 (d, J =8.3 Hz, ÍH) , 6.71 (s, 4H) , 4.73-4.67 (m, ÍH) , 4.60-4.49 (m, 2H) , 3.81-3.77 (m, ÍH) , 3.50-3.43 (m, ÍH) , 3.21 (s, 6H) , 2.99 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 401 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H2N4S»2.0C4H404*0.25H20: C, 60.32; H, 5.14; N, 8.79. Encontrado: C, 60.03; H, 4.94; N, 8.87.
Ejemplo 99 Preparación de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina y (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de la (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il- 7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (10.00 g, 32.3 mmol) que se obtuvo de acuerdo al Paso F en la preparación del Ejemplo 98 y etantiolato de sodio (11.3 g, 134.3 mmol) en DMF (250 ml) se calentó a 140°C bajo una 602 atmósfera de nitrógeno por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de la adición de cloruro de amonio saturado (250 ml) . La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 750 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 500 ml) , con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el (-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (6.64 g, 70%) como un sólido café naranja: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.66 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.50-6.40 (m, 2H) , 4.34 (dd, 9.0, 6.0 Hz, ÍH), 3.68 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.54 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.11 (dd, 11.5, 5.7 Hz, ÍH) , 2.58 (dd, J = 11.3, 9.7 Hz, ÍH), 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z =296 [M+H]+. Paso B: A una solución del (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (6.64 g, 22.5 mmol) en diclorometano (210 ml) enfriado a 0°C se agregó anhídrido tríflico (4.92 ml, 29.2 mmol). Después de agitar por 2 horas la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente por 30 minutes, luego se vació en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) . La capa orgánica separada se lavó con agua (200 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los materiales volátiles se eliminaron a 603 vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: Et20) para proporcionar el éster 4-benzo [b] tiofen-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquino-7-ílico del ácido (-) -trifluoro-metansulfónico (7.88 g, 82%) como un aceite amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.80 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28-7.26 (m, ÍH) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.05-7.03 (m, ÍH) , 6.97-6.94 (m, 2H) , 4.39 (t, J = 12.0 Hz, ÍH), 3.81 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.67 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.09 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 428 [M+H]+. Paso C: A una solución de la 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4.75 ml, 28.1 mmol) en THF (120 ml) a -30°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó n-BuLi (11.28 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 28.1 mmol). La solución se dejo calentar a 0°C por 30 minutos y luego se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de piridazina (2.04 ml, 28.1 mmol) en THF (9 ml) . La solución rojo profundo se agitó a -78°C por 30 minutos antes de la adición de ZnCl2 (112.30 ml de a 0.5 M solución en THF, 56.3 mmol) . La suspensión café resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución del éster 4-benzo [b] tiofen-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquino-7-ílico del ácido (-)-trifluoro-metansulfónico (6.00 g, 14.1 mmol) en THF (36 ml), seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.62 g, 1.41 604 mmol) . El sistema se inundó con argón y la mezcla se calentó a 70°C por 14 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente se agregó cloruro de amonio saturado (200 ml) y la mezcla se dividió con EtOAc (500 ml) y agua (300 ml) . Las capas se filtraron con el fin de permitir la separación de la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna (eluyente: 5% MeOH/CH2Cl2) para obtener una mezcla de los regioisómeros de 3- y 4-piridacilo. Este material se disolvió en EtOAc (15 ml) y la solución se dejó reposar toda la noche. El sólido precipitado se filtró para proporcionar la (-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.92 g, 18%) como un sólido café claro. El licor madre remanente se concentró a vacío y el residuo se eluyó a través de una columna combi-flash ISCO de 120 g (eluyente: 5% MeOH/EtOAc) para proporcionar una cantidad adicional del Ejemplo 99 [(-) -enantiómero] (1.01 g, 20%) más fracciones mixtas adicionales que contenían principalmente el producto regioisomérico . Las fracciones mixtas se concentraron a vacío y se purificaron utilizando una columna combi-flash ISCO de 40 g (eluyente: 5 a 10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar la (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (210 605 mg, 4%) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.45 (m, ÍH) , 9.20 (dd, J = 5.4, 1.0 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.69 (s, ÍH) , 7.62 (dd, J = 5.4, 2.5 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 9.7 Hz, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.37 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.18 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, ÍH), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.45 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.18 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, ÍH) , 2.69 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H), ESI-MS m/z =358 [M+H]+. Paso D: A una solución de la (-) -4-benzo [b] tiofen- 5-i1-2-meti1-7-piridazin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (210 mg, 0.59 mmol) en ter-butanol (6 ml) se agregó terbutóxido de potasio (396 mg, 3.53 mmol) . La mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 95°C por 20 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se agregó cloruro de amonio saturado (3 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando una columna combi-flash ISCO de 12 g (eluyente: 10% de MeOH/EtOAc) para proporcionar la (+/-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (200 mg, 95%) . El racemato se resolvió utilizando una columna CHIRALPAK AD (eluyente: 20 IPA/80Hep/0.1 DEA) para 606 proporcionar la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (77 mg, 77%) como un sólido blanquecino: [[a]25D +77.4° (c 0.10, metanol)] y la (-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-4-il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (75 mg, 75%) como un sólido blanquecino: E[a]25D -11 . 1 ° (c 0.08, metanol)].
Ejemplo 100 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una mezcla del producto obtenido del Paso A del Ejemplo 97 (2.5 g, crudo), morfolina (1.03 g, 11.8 mmol), Pd(0Ac)2 (198 mg, 0.88 mmol), X-phos (1.67 g, 3.51 mmol), Cs2C03 (5.58 g, 17.6 mmol) y tolueno (20 ml) se colocó en un recipiente de reacción de microondas. El recipiente se calentó en un reactor de microondas (programa: rampa de 10 minutos, 160°C, 30 minutos). Después se enfrió hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) , y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de presión media (eluyente: Metanol/EtOAc/hexanos 1:19:20) seguido por otra cromatografía de presión media (eluyente: 607 Metanol/CH2Cl2 1:39 a 1:19) para dar la 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (320 mg, 14% para tres pasos) como un aceite incoloro. Éste se disolvió luego en metanol (5 ml) , y a esta solución se agregó ácido fumárico (100 mg, 0.86 mmol). La solución se concentró aproximadamente a 2 ml. Se agregó agua (20 ml) a la solución resultante, la cual se liofilizó luego sobre un liofilizador por 48 horas para dar la sal de fumarato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (284 mg, 56%, 98.6% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: [a]25D +12.7° (c 0.06, metanol); pf 118-120°C; RMN *H (500 MHz, CD3OD) d 7.89 (d, 8.5 Hz, ÍH), 7.72 (s, ÍH), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.88-6.85 (m, ÍH) , 6.80-6.78 (m, 2H), 6.71 (s, 4H), 4.58 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, ÍH) , 4.44-4.37 (m, 2H) , 3.82-3.80 (m, 4H) , 3.74 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, ÍH) , 3.43-3.38 (m, ÍH), 3.14-3.12 (m, 4H) , 2.96 (s, 3H) ; EST-MS m/z 365 [M+H]+; Análisis Calculado para C22H24N2OS»l .75CH4O4«0.5H20: C, 60.3; H, 5.60; N, 4.85. Encontrado: C, 60.61; H, 5.57; N, 4.62.
Ejemplo 101 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-)- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una mezcla del producto obtenido en el Ejemplo 103 (base libre, 69 mg, 0.22 mmol), di-p-tosilato de 608 di (etilenglicol) (92.5 mg, 0.22 mmol), Na2C03 (71 mg, 0.67 mmol) y acetonitrilo se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró. El filtrado se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con salmuera (100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de presión media (eluyente: NH4OH/MeOH/CH2Cl2 3:27:970), seguido por HPLC preparativa para dar la ( +/-)- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-meti1-7-morfolin-4-ilmetil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (26 mg, 31%) como un semi-sólido. El sólido se disolvió en metanol (2 ml) , y a esta solución se agregó ácido fumárico (8.0 mg, 0.069 mmol). La solución se concentró hasta aproximadamente 1 ml, y a esta solución se agregó agua (5 ml). La suspensión resultante se liofilizó en un liofilizador toda la noche para dar la sal de fumarato de la (+/-)- (4-benzo [b] tiofen-5-Í1-2-metil-7-morfolin4-ilmeti1-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (30 mg, 87%) como un sólido blanco: pf 115-118°C; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 7.89 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.73 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.26 (s, ÍH) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 3H) , 4.62-4.61 (m, ÍH) , 4.40-4.30 (m, 2H) , 3.71-3.63 (m, 7H) , 3.34-3.32 (m, ÍH) , 2.89 (s, 3H) , 2.59 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 379 [M+H]+. 609 Ejemplo 102 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-)-(4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -dimetil-amina Paso A: A una solución enfriada (0°C) del ( +/-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo (180 mg, 0.59 mmol), que se obtuvo de la misma manera que aquella del producto del Ejemplo 104, en THF (5 ml) se agregó LAH en THF (1.8 ml, 1.0 M, 1.8 mmol). La reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción se apagó mediante agua con hielo. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de presión media (eluyente: NH4OH/Metanol/DCM 1:9:190) para dar el 4-benzo [b] tiofen-il-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbaldehído (35 mg, 19%) como un aceite incoloro: ESI-MS m/z 308 [M + H]+. Paso B: A una solución del producto obtenido del Paso A (35 mg, 0.11 mmol) en THF (2 ml) se agregó dimetilamina en THF (0.12 ml, 2.0M) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, se agregó NaBH4 (13 mg, 0.34 mmol) a la reacción a temperatura ambiente. La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se vació en solución 610 acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó con una columna biotage (eluyente: NH4OH/MeOH/DCM 3:27:970), seguido por HPLC para dar la (+/-)-( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-raetil- 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolin- 7 -i lmetil ) -dimetil-amina (10 mg, 26%) como un aceite espeso incoloro. El compuesto se disolvió en metanol (2 ml ) , y a esta solución se agregó ácido fumárico (5.0 mg, 0.043 mmol) . La solución se concentró aproximadamente hasta 1 ml , y a esta solución se agregó agua (5 ml ) . La suspensión resultante se liofilizó sobre un liofilizador toda la noche para dar la sal de fumarato de la ( +/-)- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2 -metil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil ) -dimetil-amina (14 mg, 85%) como un sólido blanco: pf 123-125°C; RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.85 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 6.99 (d, J.=8.0 Hz, ÍH), 6.70 (s, 511), 4.58-4.52 (m, ÍH) , 4.19 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.43-3.38 (m, ÍH) , 2.95-2.94 (m, ÍH), 2.80 (s, 6H), 2.65 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 337 [M + H]+. 611 Ejemplo 103 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -C-(4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina A una solución enfriada (0°C) y agitada del producto obtenido de acuerdo al Ejemplo 104 (base libre, 120 mg, 0.40 mmol) en THF (5 ml) se agregó LAH en THF (1.2 ml, 1.2 mmol) . La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó lentamente a agua con hielo, y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de presión media (eluyente: NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1:9:190) para dar la C-(4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina (86 mg, 70%) [[a]25D +71.1° (c 0.045, metanol)]. Este compuesto (16 mg, 0.052 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) , y a la solución se agregó ácido fumárico (6.0 mg, 0.052 mmol) . La solución se concentró hasta aproximadamente 1 ml, y a esta solución se agregó agua (5 ml) . La suspensión resultante se liofilizó sobre un liofilizador toda la noche para dar la sal de fumarato de la C- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina (18 mg, 56%, 95.3% de 612 AUC HPLC): pf 143-145°C ; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 7.86 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.71 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.31 (d, 1=5.4 Hz, ÍH), 7.29 (s, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.67 (s, 5H), 4.62-4.60 (m, 1H) , 4.29-4.15 (m, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.59-3.55 (m, ÍH) , 3.20-3.15 (m, ÍH) , 2.79 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 309 [M+H]+; Análisis Calculado para C19H20N2S«2.5C4H404»2.25H2O: C, 54.50; C, 5.44; N, 4.38. Encontrado: C, 54.72; H, 5.37; N, 4.04.
Ejemplo 104 Preparación de la sal de fumarato del (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo Una mezcla del producto obtenido del Paso A del Ejemplo 97 (300 mg, 0.702 mmol), cianuro de zinc (165 mg, 1.40 mmol) y DMF (6 ml) se purgó con argón. A la mezcla se agregó Pd(PPh3)4 (123 mg, 0.105 mmol) y la mezcla se purgó adicionalmente con argón. Ésta se calentó a 120°C por 4 horas. Después de enfriarse hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) , y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de presión media (eluyente: Metanol/EtOAc/hexanos 3:57:140) para dar el (+)-4- 613 benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo (68 mg, 32%) [[a]25D +97.8° (c 0.05, metanol)] como un semi-sólido incoloro. El compuesto (68 mg, 0.22 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) , y a esta solución se agregó ácido fumárico (26 mg, 0.07 mmol). La solución se concentró hasta aproximadamente 1 ml, y a esta solución se agregó agua (5 ml) . La suspensión resultante se liofilizó sobre un liofilizador toda la noche para dar la sal de fumarato del (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo (50 mg, 53%, 96% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 112-114°C; RMN ?H (500 MHz, CD3OD) d 7.88 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 7.71 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.33 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.4, ÍH), 7.06 (d, 1=8.1 Hz, ÍH) , 6.72 (s, 3H) , 4.59 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, ÍH), 4.22 (d, 15.5 Hz, 1H) , 4.09 (d, 15.5 Hz, ÍH) , 3.49 (dd, = 11.9, 6.0 Hz, ÍH), 3.10-3.08 (m, ÍH) , 2.73 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 305 [M+H]+; Análisis Calculado para CL9H16N2S»1.75C4H40 »H2O: C, 59.42; H, 4.79; N, 5.33. Encontrado: C, 59.27; H, 4.43; N, 5.33.
Ejemplo 105 Preparación de la sal de fumarato de la (+/) -4- (benzo [b] tiof en-5-il) -1 , 2-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 5-bromo-benzo [b] tiof eno (1.28 g, 6.0 mmol), ácido isoquinolin-4-borónico (1.04 g, 6 mmol) y carbonato de cesio (1.95 g, 6.0 mmol) en 1, 2-dimetoxietano 614 (50 ml) y 2 M carbonato de sodio (6 ml) se desgasificó con argón. Se agregó Pd(PPh3)4 (416 mg, 0.36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 15 horas. A la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% a 30% acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (510 mg, 32%) : RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 9.28 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.07-8.02 (m, 2H) , 7.96-7.93 (m, 2H) , 7.69-7.62 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, ÍH) , 7.42 (dd, J = 5.4, 0.4 Hz, ÍH) ; ESI-MS m/z = 262 [M + H]+. Paso B: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (240 mg, 0.918 mmol) en diclorometano (4 ml) se agregó triflato de metilo (181 mg, 1.102 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF, se enfrió en un baño con hielo y se trató con yoduro de metil-magnesio (3M en éter, 0.62 ml, 1.86 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas, se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado (300 mg, 615 >99% rendimiento crudo): ESI MS m/z = 292 [M + H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso C: A una solución del producto crudo del Paso B (300 mg, 0.918 mmol) en metanol (25 ml ) se agregó cianoborohidruro de sodio (300 mg, 4.77 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron otras dos porciones de cianoborohidruro (300 mg, 4.77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche para completar la reacción. La mezcla de reacción se apagó luego con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 15% a 40% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (70 mg, 26% para 3 Pasos): RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28-7.12 (m, 4H) , 7.03 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.81 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.41 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, ÍH) , 3.71 (q, J = 6.4 Hz, ÍH) , 3.18 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, ÍH) , 2.74 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, ÍH), 2.48 (s, 3H) , 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; ESI MS m/z = 294 [M + H]+. Paso D: A una solución del producto del Paso C (67 mg, 0.228 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido fumárico (27 mg, 0.228 mmol). El solvente se eliminó bajo presión 616 reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de la (+/)-4-(benzotiofen-5-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanco (70 mg, 75%, 98.0% de AUC HPLC): pf 179-181°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.89 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.35-7.31 (m, 2H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H) , 4.70-4.63 (m, 2H) , 3.74 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, ÍH) , 3.56-3.51 (m, , ÍH) , 2.96 (s, 3H) , 1.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; ESI MS m/z = 294 [M + H]+.
Ejemplo 106 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-) -4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-1 ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 2-anisaldehído (5.56 g, 40 mmol) en metanol (40 ml) se agregó metilamina (solución al 40% en peso en agua, 6.9 ml, 80 mol) y ácido acético (240 mg, 4 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se enfrió luego en un baño de hielo. A esta mezcla enfriada con hielo se agregó borohidruro de sodio (1.51 g, 40 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 617 ml) y acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar la 2-metoxibencilmetilamina deseada (4.7 g, 79%): RMN ?ti (CDC13, 500 MHz) d 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.91 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.86 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 152 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso B: A una mezcla enfriada con hielo del producto del Paso A (348 mg, 2.3 mmol) y diisopropiletilamina (394 mg, 3.0 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó 1- (benzotiofen-5-il) -2-bromo-etanona (ver Ejemplo 96 para la preparación) (600 mg, 2.03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y luego se diluyó con diclorometano (100 ml) . La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto deseado (800 mg, >99% rendimiento crudo): ESI-MS m/z = 326 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso C: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso B (800 mg, 2.0 mmol) en metanol (10 ml) se agregó borohidruro de sodio (80 mg, 2.1 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. 618 La capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto deseado (700 mg, 99% rendimiento crudo) : ESI-MS m/z = 328 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso D: A una solución enfriada con hielo del producto crudo del Paso C (500 mg, 1.43 mmol) en diclorometano (300 ml) se agregó ácido metansulfónico (1 ml, 15.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó otro ml de ácido metansulfónico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se ajusto a pH > 8 por la adición de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10 a 30% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (37 mg, 8% por 4 Pasos): RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, ÍH), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 8.1Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 4.39-4.37 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H) , 3.84 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 3.49 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 3.05-3.01 619 (m, ÍH) , 2.61 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, ÍH) , 2.46 (s, 3H) ; ESl-MS m/z = 310 [M+H]+. Paso E: A una solución del producto del Paso D (37 mg, 0.119 mmol) en metanol (1 ml) se agregó ácido fumárico (14 mg, 0.119 mmol). El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter dietílico. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico, y se secó a 50°C a vacío para proporcionar la sal de fumarato de la ( +/-)-4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, como un sólido blanco (40 mg, 91%, >99% de AUC HPLC) : pf 197-199°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.85 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.15-7.12 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 6.46 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.60-4.56 (m, ÍH) , 4.35 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 3.89 (s, 3H) , 3.52-3.48 (m, ÍH) , 3.15-3.11 (m, ÍH) , 2.80 (s, 31-1); ESI-MS m/z = 310 [M+H]+.
Ejemplo 107 Preparación del (+/) -4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol Paso A: A una mezcla del (2-yodo-6-metoxi-fenil) -metanol (2.00 g, 7.65 mmol) en cloroformo (35 ml) se agregó óxido de manganeso (IV) (17.96 g, 206.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de 620 reacción enfriada se filtró a través de una pequeña almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (gel de sílice; 10:90 acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (0.43 g, 22%) como un aceite amarillo: RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 10.25 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.13 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 3.91 (s, 3H) . Paso B: El producto del Paso A (0.43 g, 1.64 mmol), y metilamina (solución acuosa al 40% en agua, 0.14 ml, 1.67 mmol) se agitó en metanol (2.5 ml) a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y se trató con borohidruro de sodio (90 mg, 2.46 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con coluro de metileno tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (0.42 g, 93%) como un aceite amarillo: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 7.42 (d, .1= 7.9 Hz, ÍH) , 6.92 (t, .1=8.1 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.85 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (0.43 g, 1.55 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.26 g, 2.02 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se enfrió a 0°C y se trató con 1- 621 benzo [b] tiofen-5-il-2-bromo-etanona, que se preparó de acuerdo al Paso C en el Ejemplo 98, (0.475 g, 1.86 mmol), en porciones en un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g gel de sílice; 70:30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el producto (0.39 g, 56%) como un sólido amarillo claro: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 7.94 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.40 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 6.97 (t, J = 8.1 Hz, ÍH), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) . Paso D: Al producto del Paso C (0.39 g, 0.864 mmol) en THF (4 ml) se agregó n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.7 ml, 1.12 mmol) gota a gota a -70°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apagó con agua y una solución acuosa de cloruro de amonio (5 ml) . La solución se extrajo con acetato de etilo cuatro veces, se lavó con salmuera tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g gel de sílice; 60:40 acetato de etilo/hexano) proporcionó el 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (0.15 622 g, 53%, 99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.06 (s, ÍH) , 7.79 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.29-7.26 (m, ÍH), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.56 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.10 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 3.86 (s, 3H), 3.26 (d, 15.9 Hz, ÍH) , 2.90 (d, 1=11.5 Hz, ÍH) , 2.75 (d, J = 11.5 Hz, ÍH) , 2.52 (s, 3H) ; ESI MS m/z 326 [M +H]+.
Ejemplo 108 Preparación de la sal de ácido fumárico del (+) -4-benzo [b] -tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol , y la sal de ácido fumárico del (-) -4-Benzo [b] -tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol Paso A: Una solución de nitrito de sodio (4.5 g, 65 mmol) en agua (75 ml) se enfrió, y se agregó al ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (10.0 g, 65 mmol) en ácido clorhídrico 2 N (150 ml) a -5°C y la mezcla se agitó por 30 minutos. En un recipiente separado yoduro de sodio (21.5 g, 130 mmol) y yoduro de cobre(I) (6.2 g, 32.5 mmol) se disolvió en agua (75 ml) y se enfrió a -5°C. A esta solución se agregó la solución de diazonio anterior gota a gota. El precipitado café rojo resultante que se formó se dejo calentar hasta la temperatura ambiente en un periodo de 4 horas. El precipitado se aisló mediante filtración y el sólido se enjuagó con agua y se secó a vacío por más de 24 623 horas. El sólido café se suspendió en éter metílico de terbutilo y se calentó a 56°C; la sal inorgánica se filtró. El filtrado se concentró hasta una suspensión y se agregaron hexanos, provocando que se formara más precipitado. La mezcla se dejó agitar por más de 1 hora, luego se filtró y se enjuagó con hexanos y se secó adicionalmente en un horno a vacío para proporcionar el ácido 5-fluoro-2-yodo-benzoico (9.0 g, 52%): RMN ?H (500 MHz, CD3OD) d 8.01 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, ÍH) , 7.55 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, ÍH) , 7.05-7.01 (m, ÍH) . Paso B: El producto del Paso A (9.0 g, 34 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución 2.0 M de complejo de borano-sulfuro de metilo (42 ml, 8.5 mmol) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó por 30 minutos. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas a 70°C. El solvente se concentró a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de amonio saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (6.2 g, 73%) como un sólido blanquecino: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.78-7.69 (m, ÍH) , 7.31-7.22 (m, 1H) , 6.83-6.75 (m, ÍH) , 4.64 (s, 2H) , 2.04 (s, ÍH) . 624 Paso C: El producto del Paso B (6.2 g, 25.0 mmol) se disolvió en cloroformo (170 ml) y la solución se agregó a una suspensión de óxido de manganeso (IV) (43.0 g, 675 mmol) en cloroformo (150 ml) y la mezcla se agitó toda la noche a 75°C. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un lecho de tierra de diatomeas y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (3.7 g, 60% rendimiento crudo) como un sólido amarillo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 10.01 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) , 7.92 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, ÍH) , 7.10-7.06 (m, ÍH) . Paso D: El producto crudo del Paso C (3.7 g, 14.8 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y en solución acuosa al 40% de N-metilamina (1.3 ml, 15.0 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego en un baño de hielo y se agregó borohidruro de sodio (0.8 g, 22.0 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por más de 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío hasta obtener un aceite amarillo (3.3 g, 83% rendimiento crudo): RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.74-7.67 (m 1H) , 7.12-7.02 (m, ÍH) , 6.68-6.64 (m, ÍH), 3.66 (s, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 1.58 (s amplio, ÍH) . 625 Paso E: A una solución de la 1-benzo [b] tiofen-5-il-2-bromo-etanona (ver Ejemplo 98, Paso C, se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.51 ml, 2.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por más de 4 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío y luego se purificó mediante cromatografía en columna (5-40% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (0.97 g, 92%) como un aceite amarillo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.47 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.96-7.91 (m, 2H) , 7.77 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.42 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.30 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H) , 6.76-6.72 (m, ÍH) , 3.98 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . Paso F: Una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexanos (3.3 ml, 5.3 mmol) se agregó a una solución enfriada (-60°C) del producto obtenido en el Paso E (1.7 g, 4.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro en más de 10 minutos. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 ml) y cloruro de amonio saturado (5 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (5 a 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (0.72 g, 60%): RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 8.08 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 1.5 Hz, ÍH), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32 626 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, ÍH) , 6.94-6.86 (m, 2H) , 3.84 (d, J = 15.2 Hz, ÍH), 3.58 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 2.96 (dd, J = 11.9, 1.1 Hz, ÍH), 2.81 (d, 11.9 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) . Paso G: Este compuesto del Paso F se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALCEL OJ, utilizando 90% de heptano/10% de alcohol isopropílico/0.1% de dietilamina) para dar el (+) -enantiómero [a]25D +73.8° (0.07, metanol) y el (-) -enantiómero [a]25D -60.0° (0.06, metanol). El ( +) -enantiómero (14 mg, 0.05 mmol) se convirtió a la sal del ácido fumárico mediante disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego combinando las dos soluciones y agitando por 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de fumarato del 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (12.0 mg, >99%, 97.3% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 95-97.0°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.00 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, ÍH) , 7.06-6.97 (m, 3H) , 6.71 (s, 2H) , 4.32 (d, J = 15.5 Hz, ÍH), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.43-3.35 627 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) . Se utilizó el mismo procedimiento para transformar el (-) -enantiómero (15 mg, 0.05 mmol) a la sal de fumarato del 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (16.5 mg, >99%, 98.5% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 95-97 °C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.00 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 1.4 Hz, 8.5 Hz, ÍH) , 7.06-6.97 (m, 3H) , 6.71 (s, 2H) , 4.32 (d, J = 15.5 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.42-3.34 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) .
Ejemplo 109 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-ciclopropil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una mezcla de la 4-benzo [b] tiofen-5-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (250 mg, 0.94 mmol, la preparación de la cual se describió en el Ejemplo 20), (1-etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (987 mg, 5.66 mmol), ácido acético (600 mg, 9.42 mmol), cianoborohidruro de sodio (296 mg, 4.72 mmol), y tamices moleculares de 4Á se calentó a temperatura de reflujo por 16 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua, se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N y luego 628 salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 85% a 0% hexanos/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada (87 mg, 30%) . Este material se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de fumarato de la 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-ciclopropil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (100 mg, 95.5% de AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.84 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J =1.4 Hz, ÍH) , 7.56 (d, 5.5 Hz, ÍH) , 7.32 (d, 5.1 Hz, ÍH) , 7.20-7.07 (m, 4H) , 6.84 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.73 (s, 2H) , 4.48-4.43 (m, ÍH) , 4.23-4.10 (m, 2H) , 3.57-3.47 (m, 2H) , 3.13-3.06 (m, ÍH), 2.21-2.18 (m, ÍH) , 0.71-0.64 (m, 4H) ; ESI-MS m/z = 306 [+H]+.
Ejemplo 110 Preparación de la sal de fumarato del (+/-) -(4-benzo [b] tiofen-5-il-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) acetonitrilo Una mezcla de 4-benzo [b] tiofen-5-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (250 mg, 0.94 mmol, la preparación de la cual se describió en el Ejemplo 20) , cloroacetonitrilo (285 mg, 3.77 mmol), y carbonato de cesio (614 mg, 1.88 mmol) en DMF (2 629 ml) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución al 5% de LiOH, luego con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 85% a 0% hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada (90 mg, 31%) . Este material se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de fumarato del (4-benzo[b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acetonitrilo (91 mg, 73%, 97.6% de AUC HPLC): RMN XH (DMSO-de, 300 MHz) d 7.91 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.24-7.06 (m, 4H) , 6.83 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.63 (s, 2H) , 4.43-4.39 (m, ÍH) , 3.99-3.76 (m, 4H), 3.12-3.07 (m, ÍH) , 2.83-2.77 (m, lfl) ; ESI-MS m/z = 306 [M+H] .
Ejemplo 111 Preparación de la sal de fumarato de la (+/—) -[2- (4-Benzo[b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] dimetilamina Paso A: Una mezcla de 4-benzo [b] tiofen-5-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (250 mg, 0.94 mmol, la preparación de la cual se describió en el Ejemplo 20) , la sal de clorhidrato del cloruro 2-dimetilaminoetilo (271 mg, 1.89 mmol), y 630 carbonato de cesio (1.23 g, 3.77 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución al 5% de hidróxido de litio, luego con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 85% a 0% hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada (7.0 mg, 2%) . Este material se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de fumarato de la [2- (4-benzo[b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin2-il) -etil] dimetilamina (9.2 mg, 98%, 97.2% de AUC HPLC): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.82 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 1.4 Hz, ÍH), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.29-7.28 (m, ÍH) , 7.20-7.10 (m, 4H) , 6.90-6.88 (m, ÍH) , 6.75 (s, 2H) , 4.46-4.44 (m, ÍH), 4.04-3.94 (m, 2H) , 3.16-2.98 (m, 6H) , 2.64 (s, 3H) , 2.60 (s, 31-1); ESI-MS m/z 337 [M+H]+.
Ejemplo 112 Preparación de la sal de fumarato del (+/) -2- (4-Benzo [b] tiofen-5-il-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etanol Paso A: Una mezcla de 4-benzo [b] tiofen-5-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (40 mg, 0.15 mmol, la preparación de la cual se describió en el Ejemplo 20), 2-bromoetanol (23 mg, 0.18 mmol), y 631 carbonato de cesio (98 mg, 0.30 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución al 5% de hidróxido de litio, luego con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 85% a 0% hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada (13 mg, 28%) . Este material se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de fumarato del 2- (4-benzo[b] tiofen-5-il-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etanol (18 mg, 99%, 96.0% de AUC HPLC): RMN ?ti (CD3OD, 500 MHz) d 7.92 (d, 8.4 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J = 0.9 Hz, ÍH), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.36-7.30 (m, 3H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.74 (s, 2H) , 4.77-4.74 (m, ÍH) , 4.69 (s, 2H), 4.01-3.97 (m, 3H) , 3.65-3.58 (m, ÍH) , 3.48-3.46 (m, 2H) , ESI-MS m/z = 310 [M+H]+.
Ejemplo 113 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-(7-Metoxi-benzotiofen-6-il) -2-metil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-)-4-(7- Metoxi-benzotiofen-6-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El 2- (3-tienil) etanol (4.26 g, 33.0 mmol) se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se agregó a una 632 solución enfriada de dibromo-trifenilfosforano (14.01 g, 33.0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y piridina (2.68 ml, 33.0 mmol) y se agitó por 2 horas. Los solventes se concentraron y el residuo se disolvió en 50 ml de éter y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un semi-sólido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexanos) para dar el 3- (2-bromoetil) tiofeno (3.96 g, 62%) como un aceite amarillo pálido: RMN *H (500 MHz, CDC13) d 7.28 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, ÍH) , 7.06 (t, J = 1.0 Hz, ÍH) , 6.97 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, ÍH) , 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . Paso B: El producto del Paso A (3.96 g, 21.0 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó lentamente gota a gota a una mezcla enfriada de hidruro de sodio (0.83 g, 40.0 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y malonato de dietilo (3.32 g, 21.0 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos adicionales antes de que se retirara el baño de hielo, luego se agitó por una hora a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad catalítica de yoduro de sodio se agregó a la mezcla de reacción y se agitó por 48 horas. La mezcla se concentró hasta obtener un sólido y se volvió a disolver en acetato de etilo, luego se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos se secaron sobre 633 sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexanos) para dar el malonato deseado (3.0 g, 54%) como un aceite incoloro: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.26-7.25 (m, ÍH) , 6.98-6.94 (m, 2H) , 4.22-4.17 (m, 4H) , 3.34 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 2.71 2.68 (m, 2H) , 2.25-2.20 (m, 2H) , 1.28-1.26 (m, 6H) . Paso C: El producto del Paso B (3.0 g, 11.0 mmol) se disolvió en una solución al 20% de hidróxido de potasio (20 ml) y se calentó a 60°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se regresó a temperatura ambiente y luego se enfrió en un baño de hielo y se agregaron 25 ml de solución fría de cloruro de hidrógeno y 25 ml de éter dietílico. El baño de hielo se eliminó y la reacción se calentó a 40°C toda la noche. La reacción se regresó a temperatura ambiente y la capa acuosa se saturó con cloruro de sodio. La capa orgánica se extrajo con éter dietílico dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el ácido 2- (2-tiofen-3-il-etil) -malónico (2.4 g, 99%) como un aceite: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7.24 (dd, J = 4.6, 2.9Hz, ÍH) , 6.99-6.95 (m, 2H), 3.34 (t, J = 7.3 Hz, ÍH) , 2.76-2.73 (m, 2H) , 2.26-2.12 (m, 2H) . Paso D: El producto del Paso C (2.4 g, 11.0 mmol) 634 se disolvió en 20 ml de éter 2-metoxietílico y se calentó a reflujo por 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla se extrajo una vez con éter dietílico y se apartó. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo cuatro veces con éter dietílico. Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 4-tiofen-3-il-butírico (1.8 g, 95%) como un aceite. Paso E: El producto del Paso D (1.8 g, 11.0 mmol) se disolvió en 2 ml de éter 2-metoxietílico y se agregó cloruro de tionilo (0.89 ml, 12.2 mmol) y piridina (1 gota) y se calentó a 70°C por 24 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 0-15% acetato de etilo/hexanos como un eluyente) para proporcionar la 5, 6-dihidro-4H-benzotiofen-7-ona (1.16 g, 72%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.61 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 6.97 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 2.89-2.87 (m, 2H) , 2.63-2.60 (m, 2H) , 2.21 -2.16 (m, 2H) . Paso F: El producto del Paso E (1.16 g, 7.6 mmol) se disolvió en 20 ml de cloroformo) y se agregó una suspensión caliente (70°C) de bromuro cúprico (6.9 g, 30.0 mmol), acetato de etilo (15 ml) y se agitó por 48 horas. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se 635 concentró y volvió a disolver en éter dietílico. El óxido de aluminio activado, neutro para la cromatografía de 50-200 micrómetros, se utilizó para eliminar la mayor parte del color negro. La suspensión se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y sulfato de sodio. La mezcla se concentró para dar la 6, 6-dibromo-5, 6-dihidro-4H-benzotiofen-7-ona (1.95 g, 87% crudo) como un sólido café: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.75 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 4.9 Hz, ÍH), 3.13-3.11 (m, 2H) , 3.01-2.99 (m, 2H) . Paso G: El producto del Paso F (1.90 g, 6.0 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (15 ml) y se agregó carbonato de sodio (3.25 g, 30.0 mmol) y se calentó a 100°C por más de 1.5 horas. La suspensión se agitó luego por 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró sobre sulfato de sodio y se enjuagó con éter dietílico (50 ml) . El filtrado se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico. La capa orgánica se lavó (2 x 50 ml) con agua, luego se extrajo con solución acuosa al 5% de hidróxido de potasio (3 x 50 ml) . La solución acuosa alcalina se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo (3 x 50 ml) con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el 6-bromo-benzotiofen-7-ol (1.09 g, 77% crudo) como un sólido café rojizo: RMN H (500 MHz, CDC13) d 7.45-7.42 (m, 2H) , 636 7.31-7.29 (m, 2H) , 5.93 (s, ÍH) . Paso H: El producto del Paso G (1.08 g, 4.7 mmol) se disolvió en acetona (10 ml) y carbonato de potasio (1.30 g, 9.4 mmol) y sulfato de dimetilo (0.9 ml, 9.4 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a 50°C por 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción se concentró luego hasta obtener un aceite y se volvió a disolver en metanol (10 ml), y se agregó 1.5 g de hidróxido de sodio para descomponer el sulfato de dimetilo en exceso. La mezcla se agitó por 1 hora. El metanol se eliminó y el residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo (2 x 30 ml) con éter dietílico. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice, 0-100% acetato de etilo/hexanos como un eluyente) para dar el 6-bromo-7-metoxi-benzotiofeno (0.96 g, 84%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.50 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 4.05 (s, 3H) . Paso I: El producto del Paso H (0.59 g, 2.4 mmol), ácido 4-isoquinolinborónico (0.63 g, 3.6 mmol), trifenilfosfina (0.13 g, 0.5 mmol), 1.5 ml de carbonato de sodio 2 N y 10 ml de éter dimetílico de etilenglicol se agregaron todos en un recipiente de reacción y se evacuaron, luego se purgaron bajo atmósfera de argón por 15 minutos. Se 637 agregó luego acetato de paladio a la reacción y la mezcla se calentó a 80°C por 6 horas. La reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite café. El aceite se purificó sobre cromatografía en columna (gel de sílice, 5-90% de acetato de etilo/hexanos como un eluyente) para dar la 4-(7-metoxi-benzotiofen-6-il) -isoquinolina (0.50 g, 70%) como un aceite amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.33 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 8.10-8.07 (m, ÍH) , 7.73-7.65 (m, 4H) , 7.56 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.47 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 3.57 (s, 3H) . Paso J: El producto del Paso I (0.99 g, 3.4 mmol) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno y se agregó triflato de metilo (0.46 ml, 0.41 mmol) y se agitó por 30 minutos. El solvente se concentró hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se re-disolvió en metanol (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cianoborohidruro de sodio (1.29 g, 21 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó por 15 minutos luego la reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (40 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) . El extracto combinado se lavó con salmuera (50 ml), y la 638 capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo hexanos 10-70% como un eluyente) para dar la 4- (7-metoxi-benzotiofen-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (0.61 g, 58%) como un aceite amarillo: RMN ?H (300 MHz, CDC13) d 7.47 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.13-7.00 (m, 4H) , 6.84 (d, 7.6 Hz, ÍH) , 4.91-4.86 (m, ÍH) 3.98 (s, 3H) , 3.82 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.11-3.05 (m, ÍH) , 2.62 (dd, J = 11.3, 9.0 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; ESI-MS mz 310 [M+H]+. Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 95% de heptano/5% de alcohol isopropílico/0.1% de dietilamina) para dar el ( + ) -enantiómero [ [a] 25D +74.7 ° (c=0.19, metanol)] y el (-) -enantiómero [[a]25D -84.0° (c=0.1, metanol)]. El (+)-enantiómero (58 mg, 0.2 mmol) se convirtió a la sal de ácido fumárico mediante la disolución del aceite en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, combinando luego las dos soluciones y agitando por 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de fumarato de la 639 (+) -4- (7-metoxi-benzo[b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, (14.8 mg, >99%, 96.2% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 98-99°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.61 -7.58 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.21-7.18 (m, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 4.98 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, ÍH) , 4.45 -4.34 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.67 -3.64 (m, ÍH) , 3.45 -3.41 (m, ÍH) , 2.94 (s, 3H) . Se utilizó el mismo procedimiento para transformar el (-) -enantiómero (63.6 mg, 0.21 mmol) a su sal para dar la sal de fumarato de la (-) -4- (7-metoxi-benzotiofen-6-il) -2-metil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (10.7 mg, >99%, 97.4% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 98-99°C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.61 -7.58 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 7.21-7.18 (m, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 4.98 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, ÍH) , 4.45-4.34 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.67-3.64 (m, ÍH) , 3.45-3.41 (m, ÍH) , 2.94 (s, 3H) .
Ejemplo 114 Preparación de la sal maleato de (+/-) -4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol Paso A: Una mezcla de 3-metoxi-tiofenol (25.0 g, 175.0 mmol), carbonato de potasio (26.6 g, 192.0 mmol), y 640 dimetil-acetal del bromoacetaldehído (32.3 ml, 175.0 mmol) se agregó en acetona (250.0 ml) . La mezcla de reacción se agitó por más de 24 horas. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado, con cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (48.0 g, 99% crudo) como un aceite: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.20-7.17 (m, ÍH) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 6.73-6.71 (m, ÍH) , 4.65 (t, J = 5.5 Hz, ÍH), 3.79 (s, 3H) , 3.68 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 9.3-7.0 Hz, 2H) , 3.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H) . Paso B: El producto del Paso A (15.0 g, 58.5 mmol) se disolvió en coluro de metileno (125 ml) y la solución se agregó a una solución de dietileterato de trifluoruro de boro (7.86 ml, 62 mmol) en cloruro de metileno (900 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla hasta que ambas fases estuvieron claras. La capa orgánica se extrajo con coluro de metileno dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (100% de hexanos) para dar el 6-metoxi benzotiofeno deseado (5.0 g, 52%) como un aceite 641 incoloro: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.50 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.3 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.29 -7.25 (m, ÍH), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.96 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (9.1 g, 55.0 mmol) se agregó puro al clorhidrato de piridina (25.6 g, 22 mmol) a 200°C por más de 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se agregó agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite solidificó con el reposo, el cual fue luego triturado con hexanos para dar el producto deseado (4.42 g, 53.4%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.67 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.91 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, ÍH) , 4.81 (s, ÍH) . Paso D: El producto del Paso C (2.9 g, 19.0 mmol) se disolvió en coluro de metileno (40 ml) y trietilamina (4.0 ml, 29.0 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (3.75 ml, 21.0 mmol) y se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido amarillo (5.4 g, 99%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.86 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.81 642 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, ÍH) . Paso E: Una mezcla del producto del Paso D (5.4 g, 19 mmol), éter vinílico de n-butilo (9.84 ml), trietilamina (5.33 ml, 38 mmol) y 1, 3-bis (difenilfosfin) propano (4.73 g, 11 mmol) en N, N-dimetilformamida se desgasificó con argón y se agitó. Se agregó luego acetato de paladio (II) a la mezcla de reacción, la cual se calentó luego a 100°C en 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitó por 1 hora. La mezcla se concentró luego y se purificó mediante cromatografía en columna (5-25% de acetato de etilo/hexanos como el eluyente) para dar la cetona deseada (2.95 g, 87.5%) como un sólido amarillo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.52-8.51 (m, ÍH) , 7.97 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.67-5.5 Hz, ÍH) , 7.41-7.39 (m, ÍH) , 2.68 (s, 3H) . Paso F: El producto del Paso E (2.9 g, 16 mmol) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se agregó a una suspensión de bromuro de cobre (II) (7.35 g, 33.0 mmol) en cloroformo (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se concentró hasta obtener un sólido 643 café, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (5-10% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (3.71 g, 88.5%): RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 8.56-8.55 (m, ÍH) , 7.98 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.41 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H) . Paso G: El producto del Paso F (3.70 g, 14.5 mmol), 4-hidroxi-N-metil-bencilamina (2.37 g, 17.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.8 ml, 16.0 mmol) se suspendieron en cloruro de metileno y se agitaron por más de 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó luego con HCl, luego con solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (2-10% de metanol/cloruro de metileno como el eluyente) para dar el producto deseado (2.94 g, 65%): RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 8.52 (d, J = 0.5 Hz, ÍH) , 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.92-6.90 (m, 2H) , 6.77-6.75 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso H: El producto del Paso G (2.94 g, 9.0 mmol) se disolvió en metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (0.43 g, 11.0 mmol) a la mezcla de reacción y 644 se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El metanol se concentró a vacío y el sólido se re-disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua dos veces y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un sólido amarillo (2.75 g, 93%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.91 (s, ÍH), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.32-7.30 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.88 (dd, J = 3.6 Hz, 10.3 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 3.49 (d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 2.67-2.56 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 314 [M+H]+. Paso I: El producto del Paso H (2.75 g, 8.8 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se agregó a una solución de ácido metansulfónico (7.0 ml, 105 mmol) en cloruro de metileno (400 ml) y se agitó por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, luego se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se agitó por 1 hora. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10% de metanol/cloruro de metileno) para dar el 4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol deseado (0.98 g, 38%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 645 6.54 (dd, J = 2.6 Hz, 8.3 Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) , 4.33 (t, J = 5.9 Hz, ÍH), 3.67 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 3.09-3.05 (m, H), 2.59 (t, J = 8.9 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) . Paso J: El producto del Paso I (0.10 g, 0.35 mmol) se convirtió a la sal de ácido maleico mediante la disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido maleico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego combinando las dos soluciones y agitando por 1 hora La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales para dar la sal de maleato del 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (0.13 g, 90%, 98.7% de AUC HPLC): RMN ?H (500 MHz, CD30D) d 7.84 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) 6.74-6.6.8 (m, 3H) , 6.23 (s, 2H) , 4.61-4.59 (m, ÍH), 4.52-4.48 (m, 2H) , 3.84-3.82 (m, ÍH) , 3.49-3.47 (m, ÍH), 3.05 (s, 3H) .
Ejemplo 115 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -4- Benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: El producto del Paso J (1.54 g, 3.6 mmol) en el Paso K de la preparación del Ejemplo 148, 646 bis (pinacolato) diborano (1.4 g, 5.4 mmol), acetato de potasio (1.06 g, 10.8 mmol) en sulfóxido de dimetilo (50.0 ml) y se desgasificó con argón. Se agregó [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II) , formado en complejo con diclorometano (0.24 g, 0.3 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C por 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se enjuagó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua dos veces y una vez con salmuera, luego se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un aceite café oscuro (1.4 g, 99%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.62 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.33-7.31 (m, 2H) , 7.22 (d, J-5.4 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 6.7 Hz, ÍH), 4.39-4.36 (m, ÍH) , 3.76 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.06-3.03 (m, ÍH) , 2.61-2.56 (m, ÍH) , 2.39 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 406 [M+H]+. Paso B: El producto del Paso A (1.0 g, 2.6 mmol), 3, 6-dicloropiridazina (0.59 g, 3.9 mmol), carbonato de sodio 2 M (4.0 ml), y [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] dicloropaladio (II) , formado en complejo con diclorometano (0.15 g, 0.18 mmol) en N, N-dimetilformamida se calentó a 100°C por 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se 647 extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (2-10% de metanol/cloruro de metileno) para dar el producto deseado (0.39 g, 45%): RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.88 (s, ÍH) , 7.80-7.78 (m, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 5.8 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.45 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.14-3.10 (m, ÍH) , 2.71-2.67 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (0.38 g, .98 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) e hidrazina monohidratada (0.47 ml, 9.8 mmol) . Se agregó paladio sobre carbono (10% en peso, 0.20 g) a la mezcla de reacción y se calentó a 100°C por 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas, luego se enjuago con cloruro de metileno. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (2-10% de metanol/cloruro de metileno) para dar el producto deseado (0.21 g, 60%): RMN xti (500 MHz, CDC13) d 9.14 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.52-7.50 (m, ÍH) , 7.40 (d, J = 5.4, ÍH) , 7.31 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.22 (d, J = 648 8.2 Hz, ÍH), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.46 (t, J = 6.4 Hz, ÍH) , 3.88 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.14-3.11 (m, ÍH) , 2.71-2.67 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) . Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 80% de heptano/20% de etanol/0.1% de dietilamina) para dar el (+)-enantiómero [a]25D +53.3° (c=0.105, metanol) y el (-)-enantiómero [a]250 -67.9° 0.109, metanol). Paso D: El ( + ) -enantiómero (0.09 g, 0.25 mmol) del Paso C se convirtió a la sal de ácido maleico mediante la disolución de la base libre en una cantidad mínima de metanol, agregando un equivalente de ácido maleico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego combinando las dos soluciones y agitando por 1 hora. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de maleato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (86.0 mg, 99%, >99% de AUC HPLC) como un sólido café: RMN 2H (500 MHz, CD3OD) d 9.17 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.94 (dd, J = 1.6 Hz, 8.1 Hz, ÍH), 7.89 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.81-7.79 (m, ÍH), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 649 2H), 4.81-4.77 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.94-3.90 (m, ÍH) , 3.69-3.66 (m, ÍH) , 3.10 (s, 3H) . Se utilizó el mismo procedimiento para transformar el (-) -enantiómero, (0.09 mg, 0.25 mmol) a su sal maleica para dar la sal de maleato de la 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l,2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina (16.5 mg, 98.9%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.17 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, ÍH) , 7.94 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 7.89 (s, ÍH), 7.87 (s, ÍH), 7.81-7.79 (m, ÍH) , 7.62 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 4.79-4.77 (m, ÍH) , 4.68 (s, 2H) , 3.93-3.89 (m, 1H) , 3.67-3.65 (m, ÍH) , 3.09 (s, 3H) .
Ejemplo 116 Preparación de la sal de clorhidrato de la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-7-il-2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de clorhidrato de la(-)-4-benzo [b] tiofen-7-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: En un tubo sellado, una solución de 7-bromobenzotiofeno (330 mg, 1.55 mmol), 4-tributilestananil-isoquinolina (648 mg, 1.55 mmol) y trifenilfosfina (41 mg, 0.155 mmol) en DMF (3 ml) se desgasificó mediante congelamiento/descongelamiento. Se agregaron trietilamina (108 µl, 0.775 mmol), acetato de paladio(II) (17 mg, 0.078 650 mmol), y yoduro cuproso (59 mg, 0.31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C por 3 días. El producto crudo se obtuvo por medio del tratamiento acuoso utilizando CH2C12 como solvente de extracción. Paso B: El trifluorometansulfonato de metilo (179 µl, 1.58 mmol) se agregó a una solución del producto crudo del Paso A (375 mg, 1.44 mmol) y cloruro de metileno (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con metanol (3 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (226 mg, 3.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. Este producto fue resuelto mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, 97:3 heptano/IPA con 0.1% de dietilamina). El ( + ) enantiómero (127 mg, 35%) se obtuvo [a] 4D +42.6° (c 0.6, metanol) . Paso C: Una solución del producto del Paso B (127 mg, 0.455 mmol) y una solución 2N de HCl (455 µL, 0.909 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con éter dietílico y se filtró para proporcionar la (+/-)4-benzo [b] tiofen-7-il-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina 651 (97 mg, 68%) como un sólido verde pálido: p.f. 228-230°C; RMN XH (CDC13 500 MHz) d 13.63 (amplio, 1H) , 7.82 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.46-7.14 (m, 7H) , 6.93-6.92 (m, ÍH) , 5.47-5.43 (m, ÍH) , 4.91 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 4.26 (d, J = 13.6 Hz, ÍH) , 3.80-3.76 (m, ÍH) , 3.48-3.46 (m, ÍH) , 2.98 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 280 [M+H]+. Análisis Calculado para C?8H?7NS-HCl-0.25H20: C, 67.48; H, 5.82; N, 4.37; Cl 11.07. Encontrado: C, 67.78; H 5.45; N, 4.24; Cl, 11.00.
Ejemplo 117 Preparación de la sal de maleato de la (+/-)-4-benzofuran-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de benzofuran-2-il-metil-cetona (10 g, 62.4 mmol) en disulfuro de carbono (80 ml) se agregó una solución de bromo (3.2 ml, 62.4 mmol) en disulfuro de carbono (80 ml) gota a gota en 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante recristalización a partir de etanol caliente para dar la a-bromocetona deseada (10.14 g, 68%, dos cosechas) como cristales amarillo verdoso: RMN tH (500 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.35 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, ÍH) , 4.45 (s, 2H) . 652 Paso B: A una mezcla de (3-metoxibencil) metilamina (4.7 g, 40 mmol) y trietilamina (8.6 ml, 62 mmol) en diclorometano (62 ml) se agregó la a-bromocetona del Paso A (7.4 g, 31 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se vació en agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 85:15, luego hexanos/acetato de etilo 80:20 y 75:25) para dar la amina terciaria deseada (6.78 g, 70%) como un aceite anaranjado pardo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.69 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.56 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, ÍH) , 7.49-7.45 (m, ÍH) , 7.32-7.29 (m, ÍH) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 6.83-6.81 (m, ÍH) , 3.79 (s, 5H) , 3.71 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . Paso C: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso B (6.78 g, 21.9 mraol) en metanol (56.5 ml) se agregó borohidruro de sodio (0.91 g, 24.1 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. 653 El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el alcohol deseado (6.1 g, 89%) como un aceite café anaranjado: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.60-7.50 (m, ÍH), 7.45 (d, 8.2 Hz, ÍH) , 7.40-7.10 (m, 3H) , 6.95-6.68 (m, 4H), 4.91 (dd, J = 9.8 Hz, 3.7 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 3H) , 3.70 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.59-3.51 (m, ÍH) , 3.00 (dd, J = 12.4, 9.9 Hz, ÍH) , 2.77 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.32 (s, 3H) . Paso D: A una solución del producto crudo del Paso C (6.1 g, 19.6 mmol) en diclorometano (128 ml) se agregó ácido metansulfónico (12.7 ml, 196 mmol) gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla café oscuro se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos, y luego se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de hidróxido de sodio (128 ml, 2 M) . La mezcla obtenida se diluyó con agua, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces, y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 70:30, en gradiente), y el producto parcialmente purificado obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl 2 M (Nota: La sal de clorhidrato del producto deseado no pudo ser extraída en la 654 capa acuosa) . La capa orgánica se concentró, y se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol 90:10) para dar la sal de clorhidrato del producto deseado. Una solución de la sal de clorhidrato en diclorometano se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (1.3 g, 23%) como un aceite amarillo pálido: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.44-7.00 (m, 2H) , 7.21 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.16 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, ÍH), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, ÍH) , 6.63 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 6.34 (d, J = 0.7 Hz, ÍH), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, ÍH) , 2.95 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) . El regioisómero 5-metoxi fue también aislado (0.99 g, 17%) como un sólido amarillo. Paso E: A una solución del producto del Paso D (1.3 g, 4.4 mmol) en ácido acético (20 ml) se agregó una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (20 ml, solución al 33%). La mezcla se calentó a 100°C toda la noche, y la mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y diclorometano, y se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. El 655 extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.18 g, 96%) como una espuma café: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.44-7.39 (m, 2H) , 7.26-7.15 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, ÍH) , 6.51 (d, J = 2.1 Hz, ÍH) , 6.36 (s, ÍH) , 4.39 (t, J-5.9 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.54 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.11-2.95 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) . A una solución enfriada con hielo del fenol (1.18 g, 4.23 mmol) en diclorometano (42 ml) se agregaron piridina (0.7 ml, 8.5 mmol) y anhídrido tríflico (0.9 ml, 5.5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 45 minutos, y luego se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/hexanos 90:10, luego diclorometano) para dar el triflato deseado (1.34 g, 74%) como un aceite amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.49-7.47 (m, ÍH), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.29-7.19 (m, 3H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 6.39 (s, ÍH) , 4.44 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.5 Hz, ÍH), 3.65 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, ÍH), 2.99 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, ÍH) , 2.47 656 (s, 3H) . Paso F: A una mezcla desgasificada (Ar, 10 minutos) de triflato del Paso E (1.02 g, 2.48 mmol), acetato de potasio (0.73 g, 7.44 mmol) y bis (pinacolato) diboro (0.69 g, 2.72 mmol) en sulfóxido de dimetilo (16 ml) se agregó diclorobis (fosfinoferroceno) paladio (II) (0.06 g, 0.07 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano, luego diclorometano/metanol 99:1 y 98:2) para dar el éster de boronato parcialmente purificado (0.99 g) como un aceite amarillo pálido: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.65-7.55 (m, 2H) , 7.45-7.30 (m, 2H) , 7.26-7.10 (m, 3H) , 6.34 (s, ÍH) , 4.45 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.07 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, ÍH) , 3.04-2.90 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.34 (s, 12H) . A una mezcla del éster de boronato (0.99 g, 2.56 mmol) y 3, 6-dicloropiridazina (0.76 g, 5.11 mmol) en dimetilformamida (22 ml) se agregó una solución de carbonato de sodio (0.83 g, 7.87 mmol) en agua (5.7 ml) . La solución se desgasificó (Ar, 10 minutos) , y se agregó a ésta diclorobis (fosfinoferroceno) paladio (II) (0.17 g, 0.20 mmol). 657 La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 4 horas, se enfrió y se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se volvió a extraer luego con diclorometano dos veces, y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano, luego diclorometano/metanol 99:1, 98:2, 97:3 y 96:4) para dar el producto deseado (0.41 g,43%) como un sólido café: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.88 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.82-7.70 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.50-7.40 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.26-7.15 (m, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 4.52 (t, J = 5.9 Hz, ÍH) , 3.83 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.11 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, ÍH) , 3.03 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, ÍH) , 2.48 (s, 3H) . Paso G: A una solución del producto del Paso F (0.2 g, 0.5 ramol) en 10 ml de etanol y 7 ml de metanol, se agregó monohidrato de hidrazina (0.5 g, 10 mmol), seguido por 10% de paladio sobre carbono (50 mg) . La mezcla se calentó a 70°C toda la noche, y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron monohidrato de hidrazina adicional (0.25 g, 5.0 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (50 mg) a la mezcla de reacción, la cual se calentó luego a reflujo por 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea 658 en columna (diclorometano/hexanos 90:10, luego diclorometano, y finalmente diclorometano/metanol 99:1, 98:2, 97:3, 96:4 y 95:5) para dar el derivado de piridazina deseado (0.11 g, 61%) como una espuma blanquecina: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.16 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.84 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, ÍH), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, ÍH) , 7.48 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, ÍH) , 7.43 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.26-7.17 (m, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 4.52 (t, J = 5.9 Hz, ÍH), 3.83 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.11 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, ÍH) , 3.04 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1H) , 2.51 (s, 3H) . Paso H: A una solución del producto del Paso G (0.11 g, 0.31 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (36 mg, 0.31 mmol). La solución se diluyó con agua (12 ml) después de 1 hora, y luego se liofilizó para dar la sal de maleato de la (+/-) -4-benzofurano-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (142 mg, rendimiento teórico, 98.6% de AUC HPLC) como un sólido amarillo pálido: pf 96-98°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.18 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, 8.7, 1.5 Hz, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 8.03 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.32-7.21 (m, 2H) , 6.78 (s amplio, ÍH), 6.24 (s, 2H) , 4.97 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 4.63 659 (app s, 2H), 3.94 (app d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.11 (s, 3H) ; ESl-MS m/z 342 [M+H]+.
Ejemplo 118 Preparación de la sal de maleato de la (+/-)-4-benzofurano-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de benzofuran-2-il-metil-cetona (10 g, 62.4 mmol) en disulfuro de carbono (80 ml) se agregó una solución de bromo (3.2 ml, 62.4 mmol) en 80 ml de disulfuro de carbono gota a gota en 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante recristalización a partir de etanol caliente para dar la a-bromocetona deseada (10.14 g, 68%, dos cosechas) como cristales amarillo verdoso: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.74 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, ÍH) , 7.52 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, ÍH) , 7.35 (td, J = 7.5, 0.8 Hz, ÍH) , 4.45 (s, 2H) . Paso B: A una mezcla de la (3-metoxibencil)metilamina (4.7 g, 40 mmol) y trietilamina (8.6 ml, 62 mmol) en diclorometano (62 ml) se agregó la a-bromocetona del Paso A (7.4 g, 31 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se vació en agua. La capa orgánica se separó, 660 se lavó con agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 85:15, luego hexanos/acetato de etilo 80:20 y 75:25) para dar la amina terciaria deseada (6.78 g, 70%) como un aceite anaranjado café: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.69 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 0.9 Hz, ÍH), 7.56 (dd,8.7, 0.8 Hz, ÍH) , 7.49-7.45 (m, ÍH) , 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 6.83-6.81 (m, ÍH) , 3.79 (s, 5H) , 3.71 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . Paso C: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso B (6.78 g, 21.9 mmol) en metanol (56.5 ml) se agregó borohidruro de sodio (0.91 g, 24.1 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el alcohol deseado (6.1 g, 89%) como un aceite anaranjado café: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.60-7.50 (m, ÍH), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.40-7.10 (m, 3H) , 6.95-6.68 (m, 4H) , 4.91 (dd, J = 9.8 Hz, 3.7 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 661 3H) , 3.70 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.59-3.51 (m, ÍH) , 3.00 (dd, J = 12.4, 9.9 Hz, ÍH) , 2.77 (dd, 12.4, 3.7 Hz, ÍH) , 2.32 (s, 3H) . Paso D: A una solución del producto crudo del Paso C (6.1 g, 19.6 mraol) en 128 ml de diclorometano se agregó ácido metansulfónico (12.7 ml, 196 mmol) gota a gota por medio de un embudo de adición. La mezcla café oscuro se agitó a temperatura ambiente por 40 minutes, y luego se agregó gota a gota a una solución enfriada con hielo de hidróxido de sodio (128 ml, 2 M) . La mezcla obtenida se diluyó con agua, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces, y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 95:5 a 70:30, en gradiente), y el producto parcialmente purificado obtenido se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl 2 M (Nota: La sal de clorhidrato del producto deseado no pudo ser extraída en la capa acuosa) . La capa orgánica se concentró, y se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol 90:10) para dar la sal de clorhidrato del producto deseado. Una solución de la sal de clorhidrato en diclorometano se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se 662 filtró y se concentró para dar el producto deseado (1.3 g, 23%) como un aceite amarillo pálido: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.44-7.00 (m, 2H) , 7.21 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.16 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.73 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, ÍH) , 6.63 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 6.34 (d, J = 0.7 Hz, ÍH), 4.38 (t, 5.8 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.71 (d,J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.06 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, ÍH) , 2.95 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) . El regioisómero 5-metoxi no deseado fue también aislado (0.99 g, 17%) como un sólido amarillo. Paso E: A una solución del producto del Paso D (1.3 g, 4.4 mmol) en ácido acético (20 ml) se agregó una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético (20 ml, solución al 33%) . La mezcla se calentó a 100°C toda la noche, y la mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y diclorometano, y alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el fenol deseado (1.18 g, 96%) como una espuma café: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.44-7.39 (m, 2H) , 7.26-7.15 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 6.62 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, ÍH) , 6.51 (d, J = 663 2.1 Hz, ÍH) , 6.36 (s, ÍH) , 4.39 (t, J = 5.9 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.54 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.11-2.95 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) . A una solución enfriada con hielo del fenol (1.18 g, 4.23 mmol) en diclorometano (42 ml) se agregaron piridina (0.7 ml, 8.5 ramol) y anhídrido tríflico (0.9 ml, 5.5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 45 minutes, y luego se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/hexanos 90:10, luego diclorometano) para dar el triflato deseado (1.34 g, 74%) como un aceite amarillo: RMN *H (300 MHz, CDC13) d 7.49-7.47 (m, ÍH), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.29-7.19 (m, 3H) , 7.08-7.00 (m, 2H) , 6.39 (s, ÍH) , 4.44 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.5 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, ÍH), 2.99 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) . Paso F: A una mezcla de triflato del Paso E (0.1 g, 0.24 mmol), 2- (diciclohexilfosfin) -2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo (69 mg, 0.14 mmol) y carbonato de cesio (0.20 g, 0.61 mmol) en tolueno (2.6 ml) se agrega morfolina 664 (42 µl, 0.49 mmol), y la mezcla se desgasificó (Ar, 10 minutes). Se agregó acetato de paladio(II) (8 mg, 0.04 mmol) a la mezcla, la cual se calentó luego a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con metanol, se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Esta reacción fue repetida dos veces más (0.24 mmol de triflato por corrida) , y el producto crudo combinado se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna (diclorometano, luego diclorometano/metanol 98:2, 97:3 y 96:4) para dar el producto deseado (103 mg) como un aceite café. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en capa delgada preparativa (placas Analtech de 1 mm; eluyente diclorometano/metanol 95:5) para dar el producto deseado (23 mg, 9%) como un aceite amarillo pálido: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7.45-7.43 (m, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.22-7.18 (m, ÍH) , 7.16 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 6.35 (s, 1H) , 4.37 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.69 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.57 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.05 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, ÍH) , 2.94 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) . A una solución del derivado de morfolina (23 mg, 665 0.06 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (7.5 mg, 0.06 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución se concentró hasta sequedad, y el residuo se trituró con éter dietílico (2 ml) y metanol (2-3 gotas) dos veces. El sobrenadante se eliminó con pipeta, y el residuo se disolvió en metanol (2 ml) y agua (10 ml) , y la solución se liofilizó para dar la sal de maleato de la (+/-)-4-benzofurano-2-i1-2-meti1-7-morfolin-4-i1-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (26 mg, 86%, 98.4% de AUC HPLC) como un sólido tostado: pf 95-97°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.55 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.29-7.25 (m, ÍH), 7.22 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, ÍH) , 7.15 (s amplio, ÍH) , 7.00-6.95 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) , 6.75-6.50 (s amplio, ÍH), 6.25 (s, 2H) , 4.80-4.75 (m, 2H) , 4.60-4.40 (m, 2H) , 3.88 (s amplio, ÍH) , 3.82 (app t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.16 (app t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+.
Ejemplo 119 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-(lH-Indol-6-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir de 6-bromo-lH-indol mediante un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 122 (Pasos A al D) . Este compuesto racémico (450 mg) se separó sobre HPLC quiral serai-preparativa (Chiralcel OD, 90% de heptano/isopropanol con 0.1% de dietilamina). 666 Cada uno de los enantiómeros resultantes se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido maleico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró luego, y el sólido se suspendió con éter dietílico, la filtración proporcionó la sal de fumarato de la (+) -4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [160 mg, 42%, >99% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral (base libre)]: RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.55 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.31-7.21 (m, 5H) , 6.99 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.85 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, ÍH) , 6.74 (s, 4H) , 6.46-6.44 (m, ÍH) , 4.67-4.58 (m, 3H) , 3.89-3.83 (m, ÍH) , 3.64-3.60 (m, ÍH) , 3.07 (s, 3H) ; ESI-MS m/z =263 [M+H]+, [a]D25 +108.0° (c 0.08, MeOH, base libre), Análisis Calculado para C?8ll?8N2'2C4H404 0.375 H20: C, 62.29; H, 5.38; N, 5.59. Encontrado: C, 61.94; H, 5.19; N, 6.18.
Ejemplo 120 Preparación de la sal de maleato de la (+/)-4-(3-cloro-lH-indol-6-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 4-bromo-2-nitrotolueno (7.9 g, 36.6 mmol) en dimetilformamida (73 ml) se agregaron el dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida (14.5 ml, 110 ramol) y pirrolidina (4.7 ml), y la mezcla se calentó a 110°C por 90 minutes. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 667 éter dietílico, y se lavó con agua. La capa acuosa se volvió a extraer con éter dietílico dos veces, y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en ácido acético acuoso (245 ml, 80%), y se calentó a 75°C. Se agregó polvo de zinc (20.8 g, 318 mmol) a la solución caliente en pequeñas porciones en 2 horas. La mezcla de reacción se calentó luego a 85 °C por 3 horas y 30 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente y luego a 0°C. El precipitado formado se eliminó mediante filtración, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua dos veces. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5, luego hexanos/acetato de etilo 90:10) para dar 6-bromoindol como un sólido gris (2.61 g, 36%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.14 (s amplio, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.21 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, ÍH) , 7.17-7.15 (m, ÍH), 6.53-6.51 (m, ÍH) . Paso B: A una solución enfriada con hielo de 6-bromoindol (0.5 g, 2.55 mmol) en metanol (10 ml) se agregó N-clorosuccinimida (0.34 g, 2.55 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos, y a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se vació en agua enfriada con 668 hielo. La mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico cuatro veces, y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. A este residuo se agregó dicarbonato de di-t-butilo (0.56 g, 2.55 mmol), seguido por la N, N-dimetilaminopiridina (25 mg) y acetonitrilo (7 ml), y la mezcla se agitó por 30 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua, y el producto se extrajo en acetato de etilo dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo 95:5) para dar el compuesto deseado (0.61 g, 72%) como un sólido café: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.38 (s amplio, ÍH), 7.53 (s, ÍH), 7.46-7.41 (m, 2H) , 1.66 (s, 9H) . Paso C: A una mezcla del producto del Paso B (0.15 g, 0.45 mmol) y ácido isoquinolin-4-borónico (0.10 g, 0.54 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (2.1 ml) se agregó una solución de carbonato de cesio (0.45 ml, 2 M) , y la mezcla se desgasificó (Ar, 10 minutos) . Se agregó a la mezcla tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (26 mg, 0.02 mmol), la cual se calentó luego a reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo 669 y agua, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano/metanol 98:2) para dar el producto deseado (82 mg, 48%) como una espuma rosa: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.28 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH), 8.32 (s amplio, ÍH) , 8.06 (d, 7.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 82 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.68-7.64 (m, 3H) , 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH) , 1.60 (s, 9H) . Paso D: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (80 mg, 0.21 mmol) en diclorometano se agregó triflato de metilo (26 µl, 0.23 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos, y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en metanol (2.5 ml), y se enfrió a 0°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.13 g, 2.11 mmol) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano, y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (Placas Analtech de 1 mm; diclorometano/metanol 95:5 como 670 eluyente) para dar el producto deseado (55 mg, 65%) como un sólido blanco: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.00 (s amplio, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.15-7.04 (m, 4H) , 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.42 (t, J = 6.7 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.07 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 1.59 (s, 9H) . A una solución de derivado de cloroindol anteriormente obtenido (55 mg, 0.14 mmol) en dioxanos (3 ml) se agregó HCl 2 M (5 ml, solución en éter), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en HCl 4 M (5 ml, solución en dioxanos), y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa (Placas Analtech de 1 mm; eluyente: diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado 95:4.5:0.5) para dar el producto deseado (25 mg, 60%) como un sólido de color ante: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.00 (s amplio, 1H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.15-7.04 (m, 5H) , 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.65 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.07 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) . A una mezcla de la base libre del producto deseado 671 (25 mg, 0.08 mmol) y ácido maleico (9.6 mg, 0.08 mmol) se agregaron metanol (2 ml) y diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó por 1 hora. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en metanol y agua y se liofilizó para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (3-cloro-lH-indol-6-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (34 mg, cuantitativa, 93.9% de AUC HPLC a 254 nm, 98.2% de AUC HPLC a 220 nm) como un sólido blanquecino: pf 94-98°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.53 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.40-7.20 (m, 5H) , 6.96 (d, J = 7 .7 Hz, 2H) , 6.25 (s, 2H) , 4.71-4.40 (m, 3H) , 3.90-3.85 (m, ÍH) , 3.79 (s amplio, ÍH) , 3.07 (s, 3H) ; ESI MS m/z 297 [M+H]+.
Ejemplo 121 Preparación de la sal de maleato de la (+/)-4-(l-bencil-lH-indol/-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución enfriada con hielo de 5-bromoindol (2 g, 10.2 mmol) en DMF (17.6 ml) se agregó terbutóxido de potasio (2.40 g, 21.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y se enfrió a 0°C nuevamente. Se agregó gota a gota bromuro de bencilo (2.4 ml, 1.96 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó luego a temperatura ambiente por 1 hora y 45 minutos. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo (400 ml) , y se agitó por 15 minutos. El precipitado blanquecino formado se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión 672 reducida a 45°C toda la noche para dar el compuesto bencilado deseado (2.70 g, 92%) como un sólido blanquecino: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 7.74 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 3.0 Hz, ÍH), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.34-7.15 (m, 6H) , 6.48 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 5.42 (s, 2H) . Paso B: A una mezcla del producto del Paso A (0.50 g, 1.77 mmol) y ácido isoquinolin-4-borónico (0.4 g, 2.13 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (8.1 ml) se agregó una solución de carbonato de cesio (1.77 ml, 2 M) , y la mezcla se desgasificó (Ar, 10 minutos) . Se agregó a la mezcla tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.10 g, 0.89 mmol), la cual se calentó luego a reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (hexanos/acetato de etilo 80:20, luego hexanos/acetato de etilo 70:30 a 60:40) para dar el producto deseado (0.33 g, 56%) como un sólido rosa: RMN (500 MHz, CDC13) d 9.24 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 8.06-7.95 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 7.67-7.57 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.36-7.29 (m, 4H) , 7.24 (d, J = 3.1 Hz, ÍH), 7.21-7.18 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 673 5.40 (s, 2H) . Paso C: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso B (0.06 g, 0.17 mmol) en diclorometano se agregó triflato de metilo (21 µl, 0.19 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos, y se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en metanol (1.9 ml) , y se enfrió a 0°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (53 mg, 0.85 mmol) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos. Se agregaron metanol (12 ml) y diclorometano (6 ml) a la mezcla de reacción, seguido por cianoborohidruro de sodio (53 mg, 0.85 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó parcialmente mediante cromatografía en capa delgada preparativa (Placas Analtech de 1 mm; eluyente: diclorometano/metanol 93:7) para dar el producto deseado (40 mg) . Esta reacción fue repetida una vez más con el producto del Paso B (0.25 g, 0.75 mmol). El producto crudo de la reacción se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna (diclorometano, luego diclorometano/metanol 98:2 y 97:3) para dar el producto deseado (225 mg, parcialmente puro) . 674 Los dos lotes se combinaron y se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna Phenomenex Luna C18 (2)). La solución de la sal de trifluoroacetato del producto deseado obtenido se concentró (para eliminar el acetonitrilo) y luego se alcalinizó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución alcalina se extrajo con diclorometano cuatro veces, y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (58 mg, 18%) : RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.48 (s, ÍH) , 7.30-7.26 (m, 3H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.15-6.97 (m, 8H) , 6.48 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 5.29 (s, 2H) , 4.38 (t, J = 7.3 Hz, ÍH), 3.80 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.61 (d, 1=14.7 Hz, ÍH), 3.09 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, ÍH) , 2.61 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, ÍH), 2.43 (s, 3H) . A una solución del producto obtenido anteriormente (57 mg, 0.16 mmol) en metanol (2 ml) se agregó ácido maleico (19 mg, 0.16 mmol), y la mezcla se agitó por 40 minutos. A esta solución se agregaron metanol (6 ml) y agua (18 ml) , y la mezcla se liofilizó para dar la sal de maleato de la (+/-) -4- (l-bencil-lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, (75 mg, 99%, 97.6% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 81-85°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 7.45 (s amplio, ÍH) , 7.35-7.20 (m, 8H) , 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05-6.84 (m, 2H) , 6.48 (d, 3.1 Hz, ÍH) , 5.38 (s, 2H) , 675 6.24 (s, 2H), 4.68-4.42 (m, 3H) , 3.85-3.78 (m, ÍH) , 3.68-3.56 (m amplio, ÍH) , 3.05 (s, 3H) ; ESI MS m/z 353 [M+H]+.
Ejemplo 122 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-(lH-Indazol-5-il) -2-metil-l, 2 ,3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-) -4- (lH-Indazol-5-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de ácido isoquinolin-4-borónico (1.90 g, 10.1 mmol) y éster ter-butílico del ácido 5-bromoindazol-l-carboxílico (2.00 g, 6.74 mmol) en dimetoxietano (40 ml) se agregó una solución de carbonato de cesio acuoso (2 M, 6.7 ml, 13.47 mmol) y la solución desgasificó al evacuar y liberar alternadamente argón tres veces. A esta mezcla heterogénea se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (389 mg, 0.337 mraol), la mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se calentó a 85°C con agitación por 2 horas. La mezcla se enfrió, se agregaron 150 ml de acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro se luego concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (910 mg, 45%): RMN (CDC13, 300 MHz) d 9.29 (s, ÍH), 8.53 (s, ÍH), 8.34 (d,J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.27 (d, J = 0.7 Hz, ÍH), 8.09-8.07 (m, ÍH) , 7.88-7.85 (m, 2H) , 7.71-7.65 676 (m, 3H), 1.77 (s, 9H) ; ESI MS m/z = 346 [M+H]+. Paso B: A una solución de producto del Paso A (910 mg, 2.64 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) a 0°C se agregó trifluorometansulfonato de metilo (328 µl, 0.289 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, se concentró hasta sequedad y se volvió a disolver en metanol (100 ml). A esta solución se agregó cianoborohidruro de sodio (1.66 g, 26.3 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio solución (0.05 M, 50 ml) , salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada como un aceite incoloro (540 mg, 74%): ESI MS m/z = 364 [M+H]+. Paso C: A una solución del producto en el Paso B (540 mg) en diclorometano (20 ml) a 0 °C se agregó TEA (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% de hexano/acetato de etilo luego 90% de acetato de etilo/metanol + 1% de hidróxido de amonio) para proporcionar el producto como un sólido blanco (530 mg, 95%). RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 6 d.97 (s, ÍH) , 7.60 677 (s, ÍH), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.16-7.02 (m, 4H) , 6.80 (d, J =7.6 Hz, ÍH) , 4.46-4.41 (m, ÍH) , 3.87 (d, J =4.9 Hz, ÍH), 3.62 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 3.18-3.06 (m, ÍH) , 2.65-2.61 (m, ÍH) , 2.24 (s, 3H) . ESI-MS m/z = 264 [M+H]+. Paso D: Se obtuvieron enantiómeros simples a través de la HPLC quiral (Chiralcel OD, 99% de heptano/1% de isopropanol con 0.1% de dietilamina) de producto del Paso C. ( +) -enantiómero: HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD. [a]D25 +102.9° (c 0.07, metanol). (-) -enantiómero: HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD. [a]25D 54.0° (c 0.1, metanol). Paso E: A una solución de cada uno de los enantiómeros simples obtenidos del Paso D (320 mg, 1.22 mmol) en metanol (25 ml) se agregó una solución de ácido fumárico (141 mg, 1.22 mmol) en 15 ml de metanol a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, se concentró, y el residuo se suspendió con éter dietílico. Sal de fumarato de la (+)-4- (lH-Indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-)-4-(lH-Indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se obtuvieron mediante filtración como un polvo blanco (399 mg, 87%): RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 8.03 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.33-7.19 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 6.71 (s, 2H) , 4.76-4.70 (m, ÍH) , 4.57 (s, 3H) , 3.84 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, ÍH) , 3.05 (m, 3H) . ESI 678 MS m/z =264 [M+H]+. ( + ) -enantiómero; pf 105-114°C. HPLC >99% de AUC. Análisis Calculado para C?7El?N3«2.25C4H4O *H20 : C, 57.56; H, 5.20; N, 7.75. Encontrado: C, 57.57; H, 4.99; N, 7.57. (-) -enantiómero: pf >200°C. HPLC 96.9% de AUC. Paso F: A una solución enfriada con hielo del ( + )-enantiómero obtenido del Paso D (38 mg, 0.125 mmol) en DMF (2 ml) se agregó hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 9 mg, 0.190 mmol) y la suspensión se agitó a 0°C por 1 hora. A esta mezcla se agregó una solución de a-brorao-m-tolunitrilo (24.4 mg, 0.124 mmol) en DMF (2 ml) a 0°C, y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla se apagó con 2 ml de agua, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 50% a 100% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto objetivo como un aceite incoloro (15.4 mg, 33%) : RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.06 (s, ÍH), 7.64-7.48 (m, 6H), 7.23-7.16 (m, 3H) , 7.09-7.05 (m, ÍH), 6.84-6.81 (m, ÍH), 5.69 (s, 2H) , 4.49-4.44 (m, ÍH), 3.90-3.85 (d, J = 4.9 Hz,lH), 3.67-3.63 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 3.18-3.13 (m, ÍH), 2.66-2.59 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H). ESI MS m/z = 379 [M+H]+. [a]D25 +26.2° (c 0.07, metanol). HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD) . Paso G: A una solución del producto obtenido del 679 Paso D (14 mg, 0.037 mmol) en metanol (3 ml) se agregó una solución de ácido maleico (4 mg, 0.037 mmol) en metanol (1 ml ) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró, y el sólido se lavó con etanol y éter dietílico proporcionando el compuesto objetivo como un polvo blanco (13.4 mg, 73%) : pf 83-88°C. HPLC >99% de AUC. RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.08 (s, ÍH), 7.70-7.46 (m, 6H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, ÍH) , 6.24 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, ÍH), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, ÍH), 3.42-3.38 (m, ÍH), 2.94 (s, 3H) ; ESI-MS m/z = 379 [M+H]+.
Ejemplo 123 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (6-metoxi-lH-indazol-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 4- ( 6-metoxi-lH-indazol-5-il) -2-raetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir de 5-bromo-6-metoxi-lH-indazol como se describe en el Ejemplo 1 (Pasos A al D) . Este compuesto racémico (500 mg) fue separado sobre HPLC quiral semi-preparativa (Chiralcel OJ, 80% de heptano/20% de etanol con 0.1% de dietilamina) . Cada enantiómero resultante se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido maleico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico 680 proporcionando la sal de maleato de la 4- (6-metoxi-lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (enantiómero simple) [130 mg, 54%, >99% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral (base libre)]: RMN 1ti (CD3OD, 500 MHz) d 7.88 (s, ÍH), 7.30-7.25 (m, 4H) , 7.07 (s, ÍH) , 7.00-6.94 (m, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 4.94-4.93 (m, ÍH) , 4.60-4.50 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 5H), 3.07 (m, 3H) ; ESI-MS m/z = 294 [M+H], [a]D25 +28.0° (c 0.05, MeOH, base libre); Análisis Calculado para C18H19N3'1.25C4H4O4'0.75H20: C, 61.12; H, 5.69; N, 9.30. Encontrado: C, 61.11; H, 5.33; N, 9.19, y la sal de maleato de la (+) -A - ( 6-metoxi-lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [48 mg, 54%, 98.0% de AUC HPLC, 100% de AUC HPLC quiral (base libre)]: RMN *H (CD3OD, 500 MHz) d 7.88 (s, ÍH) , 7.30-7.25 (m, 4H) , 7.07 (s,lH), 7.00-6.94 (m, ÍH) , 6.25 (s, 6H) , 4.94-4.93 (m, ÍH) , 4.60-450 (m, 2H) , 3.90-3.70 (m, 5H), 3.07 (m, 3H) , ESI MS m/z = 294 [M+H], [a]D 25 +4.0° (c 0.08, MeOH, base libre).
Ejemplo 124 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(7-cloro-lH-Indazol-5-il) -2-metil-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de ácido isoquinolin-4-ilborónico (1.00 g, 5.78 mmol), 5-bromo-7-cloro-lH-indazol (892 mg, 3.85 mmol), 2.0 M carbonato de sodio (3.85 ml, 7.71 681 mmol) y dimetoxietano se desgasificó con argón. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (233 mg, 0.193 mmol), la mezcla se desgasificó nuevamente con argón, se calentó luego a 85°C por 24 horas. La reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con y se secó con sulfato de sodio. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de hexanos/acetato de etilo 9/1 a 6/4) para dar la 4- (7-cloro-lH-indazol-5-il) -isoquinolina (777 mg, 72%): RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.52 (s, ÍH) 9.31 (s, 1H) , 8.53 (s, ÍH) , 8.22 (s, ÍH), 8.09 (dd, J = 7.4, 1.62 Hz, ÍH ), 7.28 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, ÍH ), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, ÍH ), 7.81 (d, 1.2 Hz, 1H) , 7.72-7.64 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) . Paso B: A una suspensión del producto derivado del Paso A (776 mg, 2.77 mmol) y di-t-butil dicarbonato (909 mg, 4.16 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se agregó la 4-dimetilaminopiridina . La solución resultante se agitó toda la noche, el solvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3:1 hexanos/acetato de etilo) para dar el producto deseado protegido con BOC (778 mg, 74%) : RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 9.26 (s, ÍH), 8.76 (s, ÍH) , 8.53 (s, ÍH) , 8.07 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.3, Hz, ÍH ), 7.73-7.67 (m, 3H) , 7.54 682 (d, J = 1.3 Hz, ÍH), 1.75 (s, 9H) . Paso C: A una solución a 0°C del producto obtenido del Paso B (758 mg, 2.00 mmol) en diclorometano se agregó anisol (1 ml) y trifluorometansulfonato de metilo (344 mg, 2.09 mmol). La solución se dejo calentar a 10°C en 1.5 horas y se concentró hasta sequedad a vacío. Se cargó 1 ml de anisol al matraz y la mezcla se disolvió en metanol. Se agregó luego cianoborohidruro de sodio (503 mg, 8.00 mmol) y la reacción se agitó por 2.5 horas. La reacción se vació en una mezcla de salmuera (196 ml) y agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se concentraron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (75:25 a 60:40 hexanos/acetato de etilo en gradiente) para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (655 mg, 82%): RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.56 (s, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.21 (d, J = 1.2 Hz, ÍH), 7.18-6.89 (m, 3H) , 4.27 (t, J = 6.50 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 15.0 Hz, ÍH ), 3.67(d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 2.99 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, ÍH) , 2.66 (dd, J =11.6, 7.70 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 1.71 (s, 9H) . Paso D: A una solución del producto derivado del Paso C (655 mg, 1.65 mmol) en metanol (18.3 ml) se agregó HCl 1 N en éter (17.9 ml, 17.9 mmol) . La solución se agitó toda la noche, se concentró a vacío y el residuo se purificó 683 mediante cromatografía en columna (gradiente de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado 95:5:0.2 a 90:10:0.2) para dar el indazol desprotegido deseado (427 mg, 84%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 10.18 (s, ÍH), 8.04 (s, ÍH) , 7.49 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) , 7.26-7.06 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.36 (t, J'=6.50 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J = 14.9 Hz, ÍH ), 3.69 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.03 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, ÍH ), 2.65 (dd, J = 11.5, 7.80 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) . Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 8:2:0.01 heptano/IPA/t rietilamina como el eluyente) para dar el (+) -enantiómero [[a]25D +45.1° (c 0.04, metanol)] y el (-) -enantiómero [[a]25D -81.3° (c 0.03, metanol)]. El (+)-enantiómero (105 mg, 0.353 mmol) se convirtió a su sal de maleato mediante la disolución de etanol absoluto (1 ml), agregando un equivalente de ácido maleico en etanol y concentrando hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1:1 y se liofilizó para dar la sal de maleato de la ( + ) -4- ( 7-cloro-lH-indazol-5-il ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina como un sólido blanquecino (143 mg, 98%, >99% de AUC HPLC): pf 107.4-110.9 °C; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 8.12 (s, ÍH), 7.66 (s, ÍH) , 7.35-7.25 (m, 4H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 6.24 684 (s, 2H) 4.71 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, ÍH) , 4.58 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.54 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.85 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, ÍH) , 3.58 (t, J = 11.8 Hz, ÍH), 3.05 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 298 [M+H]+.
Ejemplo 125 Preparación de la sal de maleato de la (-) -4- (7-cloro-lH-indazol-5-il) -2-metil-1,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolina La base libre del (-) -enantiómero (112 mg, 0.376 mmol) del Paso D en el Ejemplo 126 se convirtió a su sal de maleato mediante la disolución de etanol absoluto (1 ml ) , agregando un equivalente de ácido maleico en etanol y concentrando hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo/agua 1:1 y se liofilizó para dar la sal de maleato de la (-) -4- (7-cloro-lH-indazol-5-il ) -2-metil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina como un sólido blanco (143 mg, 92%, >99% de AUC HPLC) : pf 104-110 °C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.12 (s, ÍH), 7.67 (s, ÍH), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 6.24 (s, 2 H) , 4.73 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, ÍH), 4.63 (d, J = 15.3 Hz, ÍH ), 4.57 (d, J = 15.3 Hz, ÍH ), 3.85 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, ÍH ), 3.63 (t, J = 11.8 Hz, ÍH), 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 298 [M+H]+. 685 Ejemplo 126 Preparación de la sal de fumarato de la (+) -4-(lH-Indazol-6-il) -2-metil-l, 2 ,3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-) -4- (lH-Indazol-6-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (7-metil-lH-indazol-5-il)-2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir del 5-bromo-7-metil-lH-indazol mediante un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 131 (Pasos A a D) . Este compuesto racémico (180 mg) se separó sobre HPLC quiral semi-preparativa (Chiralpak AD, 80% de heptano/20% de isopropanol con 0.1% de dietilamina). Las bases libres resultantes se disolvieron en metanol y se trataron con una solución de ácido maleico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de maleato de la (+ ) -4- (7-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina [23 mg, 9%, >99% de AUC HPLC, 96.6% de AUC HPLC quiral (base libre)]: RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.01 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.31-7.23 (m, 3H) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 6.23 (s, 2H) , 4.70-4.56 (m, 3H) , 3.88-3.84 (m, ÍH) , 3.64-3.60 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , ESI MS m/z = 278 [C?8H19N3+H] , [a]D25+51.7° (c 0.07, MeOH, base libre), y la sal de maleato de la (-) -4- (7-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [71 mg, 71%, 686 92.7% de AUC HPLC, 91.3% de AUC HPLC quiral, (base libre)]: RMN XH (CD30D, 500 MHz) d 8.01 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.31-7.23 (m, 3H) , 6.98-6.93 (m, 2H) , 6.23 (s, 2H) , 4.70-4.56 (m, 3H), 3.88-3.84 (ra, ÍH) , 3.64-3.60 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) , 2.52 (s, ESI-MS m/z = 278 [M+H], [a]D25-43.5° (c 0.06, MeOH, base libre) .
Ejemplo 127 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4- (lH-indazol-5-il-2-metil-7- (morfolina-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 5-bromo-indazol protegido con BOC (2.0 g, 6.7 mmol) y éter vinílico de n-butilo (4.4 ml, 33.6 mmol) en dioxano (20 ml) se agregaron tri-t-butilfosfina (0.41 g, 2.0 mmol) y N-metildiciclohexilamina (1.6 ml, 7.4 mmol) . La solución de reacción se purgó con argón por 5 minutos y luego se agregó a ésta tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0.37 g, 0.4 mmol). El matraz de reacción se purgó con argón por 5 minutos y luego se tapó y se calentó a 40°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, cloruro de amonio saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en una mezcla de 687 tetrahidrofurano (60 ml) y agua (30 ml) y se trató con ácido acético (5 ml) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua dos veces, con bicarbonato de sodio saturado acuoso dos veces y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó utilizando el sistema Biotage MPLC (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 65:35) para dar el producto deseado (0.91 g, 52%) como un agente rojizo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.38 (t, J = 0.7 Hz, ÍH) , 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 8.16 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, ÍH) , 2.69 (s, 3H) , 1.74 (s, 9H) . Paso B: A una solución de la metilcetona (0.85 g, 3.2 mmol) del Paso A anterior en tetrahidrofurano (12 ml) se agregaron tribromhidrato de 2-pirrolidinona (1.75 g, 3.4 mmol) y 2-pirrolidinona (0.26 ml). La solución de reacción se calentó a reflujo por 1 hora y se enfrió luego a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el filtrado formado. El filtrado obtenido se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purificó utilizando el sistema Biotage MPLC (hexanos/acetato de etilo 95:5 a 63:37) para proporcionar el producto deseado (0.91 g, 70%) como un sólido amarillo: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.44 688 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.18 (dd, J = 8.8 Hz, ÍH) , 4.51 (s, 2H) , 1.74 (s, 9H) . Paso C: A una solución de la metil- (3-morfolin-4-il-bencil) -amina (0.11 g, 0.51 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregaron la a-bromometilcetona (0.16 g, 0.47 mmol) del Paso B anterior y N, N-diisopropiletilamina (0.13 ml, 0.77 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se diluyó con diclorometano. La solución obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó parcialmente mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano/metanol 98:2) para dar el producto deseado (0.22 g) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 8.38 (s, ÍH) , 8.23 (d, J = 0.5 Hz, ÍH) , 8.21 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 8.16 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, ÍH) , 7.23 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 6.85-6.81 (m, 2H) , 3.87-3.82 (m, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.17-3.12 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H), 1.74 (s, 9H) ; ESI-MS m/z 465 [M+H]+. Paso D: A una solución de la cetona (0.22 g, 0.47 mmol) del Paso C anterior en 15 ml de metanol a 0°C se agregó borohidruro de sodio (19 mg, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos y el solvente fue luego eliminado bajo presión reducida. El residuo obtenido se 689 disolvió en diclorometano, se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (diclorometano/metanol 8:2 a 95:5) para dar el producto deseado (0.13 g, 58% en 2 Pasos) como un aceite amarillo claro: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 8.15-8.13 (m, 2H) , 7.75 (d, 0.6 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, ÍH) , 7.27-7.23 (m, ÍH) , 6.89 (s, ÍH), 6.86-6.83 (m, 2H) , 4.87 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, ÍH) , 4.26-4.06 (m, ÍH) , 3.88-3.86 (m, 4H) , 3.73 (d, J = 13.0 Hz, ÍH) , 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.18-3.16 (m, 4H) , 2.61-2.57 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.72 (s, 9H) . Paso E: A una solución del alcohol (0.12 g, 0.25 ramol) del Paso D anterior en diclorometano ( 6 ml ) se agregó N, N-diisopropiletilamina (70 µl, 0.50 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (23 µl, 0.30 mmol) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos, y luego se agregó ácido metansulfónico (0.16 ml, 2.5 mmol) a éste en dos lotes. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano dos veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa delgada 690 preparativa (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio concentrado 95:4.5:0.5) para dar el producto deseado (10 mg, 11%) como una espuma blanca: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 10.15-9.73 (s amplio, ÍH), 8.00 (d, J = 0.5 Hz, ÍH), 7.59 (s, ÍH), 7.39 (d, 8.9 Hz, ÍH), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 6.68-6.62 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, ÍH) , 3.86-3.83 (m, 4H), 3.72 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) 3.63 (d, J = 14.9 Hz, ÍH), 3.14-3.11 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, ÍH), 2.61 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, ÍH), 2.43 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+. Paso F: A una solución de la 7-morfolinil-tetrahidroisoquinolina (10 mg, 0.028 mmol) del Paso E anterior en metanol (2 ml ) se agrega ácido maleico (6.6 mg, 0.057 mmol), seguido por agua (10 ral). La solución resultante se liofilizó toda la noche para dar la sal de maleato de la ( + /—) -4- ( ÍH—indazol-5-il-2-metil-7- (morfolin-4-il ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina (16 mg, 96%) como un sólido amarillo claro: pf 71-75°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 8.02 (s, ÍH), 7.78-7.57 (m, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.28 (s, 5H), 4.65-4.43 (m, 3H) , 3.86-3.80 (m, 5H), 3.63-3.44 (m, ÍH), 3.15-3.13 (m, 4H), 3.07 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 349 [M+H]+. 691 Ejemplo 128 Preparación de la sal de maleato de la (+) -3-[5- (2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) indazol-1-ilmetilol-benzonitrilo Paso A: A una solución de ácido isoquinolin-4-borónico (1.90 g, 10.1 mmol) y éster ter-butílico del ácido 5-bromoindazol-l-carboxílico (2.00 g, 6.74 ramol) en dimetoxietano (40 ml) se agregó una solución de carbonato de cesio acuoso (2 M, 6.7 ml, 13.47 mmol) y la solución se desgasificó al evacuar y liberar alternadamente con argón tres veces. A esta mezcla heterogénea se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (389 mg, 0.337 mmol), la mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se calentó a 85°C con agitación por 2 horas. La mezcla se enfrió, se agregaron 150 ml de acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (910 mg, 45%) : RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 9.29 (s, ÍH), 8.53 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.27 (d, 0.7 Hz, ÍH) , 8.09-8.07 (m, ÍH) , 7.88-7.85 (m, 2H) , 7.71-7.65 (m, 3H), 1.77 (s, 9H) ; ESI-MS m/z = 346 [M+H]+. Paso B: A una solución de producto del Paso A (910 mg, 2.64 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml ) a 0°C se 692 agregó trifluorometansulfonato de metilo (328 µl, 0.289 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, se concentró hasta sequedad y se volvió a disolver en metanol (100 ml) . A esta solución se agrega cianoborohidruro de sodio (1.66 g, 26.3 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y la capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio (0.05 M, 50 ml), salmuera (2 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada como un aceite incoloro (540 mg, 74%): ESI-MS m/z = 364 [M+H]+. Paso C: A una solución del producto en Paso B (540 mg) en diclorometano (20 ml) a 0°C se agregó TFA (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 50% de hexano/acetato de etilo luego 90% de acetato de etilo/metanol + 1% de hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar la 4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina como un sólido blanco (530 mg, 95%). RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.97 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.16-7.02 (m, 4H) , 6.80 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 4.46-4.41 (m, ÍH) , 3.87 (d, J = 4.9 Hz, 693 ÍH) , 3.62 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 3.18-3.06 (m, ÍH) , 2.65-2.61 (m, ÍH) , 2.24 (s, ESI MS m/z = 264 [M+H]+. Paso D: Los enantiómeros simples fueron obtenidos a través de cromatografía quiral (Chiralcel OD, 99% de heptano/isopropanol con 0.1% de dietilamina) del producto del Paso C. (+) -enantiómero: HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD. [a]D25 +102.9° (c 0.07, metanol). (-) -enantiómero : HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD. [a]D25-54.0° (c 0.1, metanol). Paso E: A una solución enfriada con hielo del ( + )-enantiómero obtenido del Paso D (38 mg, 0.125 mmol) en DMF (2 ml) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 9 mg, 0.190 mmol) y la suspensión se agitó a 0°C por 1 hora. A esta mezcla se agrega una solución de a-bromo-m-tolunitrilo (24.4 mg, 0.124 mmol) en DMF (2 ml) a 0°C, y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla se apagó con 2 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 50% a 100% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el (+) 3- [5- (2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) indazol-1-ilmetil] -benzonitrilo como un aceite incoloro (15.4 mg, 33%): RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) d 8.06 (s, ÍH) , 7.64-7.48 (m, 6H) , 7.23-7.16 (m, 3H) , 7.09-7.05 (m, ÍH) , 6.84-6.81 (m, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 4.49-4.44 (m, ÍH) , 3.90-3.85 (d, J = 4.9 Hz,lH), 3.67-3.63 694 (d, J = 4.9 Hz, ÍH), 3.18-3.13 (m, ÍH) , 2.66-2.59 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) . ESI-MS m/z = 379 [M+H] + . [a]D25 +26.2° (c 0.07, Metanol) . HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD) . Paso F: A una solución del producto obtenido del Paso D (14 mg, 0.037 mmol) en metanol (3 ml ) se agregó una solución de ácido maleico (4 mg, 0.037 mmol) en metanol (1 ml ) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró, y el sólido se lavó con etanol y éter dietílico proporcionando la sal de maleato del ( + ) -3- [ 5- ( 2-met il-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-4-il ) indazol-1-ilmetil] -benzonitrilo como un polvo blanco (13.4 mg, 73%) : pf 83-88°C. HPLC >99% de AUC. RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 8.08 (s, ÍH) , 7.70-7.46 (m, 6H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.92-6.90 (m, ÍH), 6.24 (s, 2H) , 5.70 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, ÍH) , 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, ÍH), 3.42-3.38 (m, ÍH), 2.94 (s, 3H) . ESI-MS m/z 379 [M+H]+.
Ejemplo 129 Preparación de la sal de fumarato de la (+)-4-(lH-indazol-6-il) -2-metil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de fumarato de la (-) -4- (lH-Indazol-6-il) -2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 6-bromoindazol (2.57 g, 13.0 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se agrega dicarbonato de 695 di-t-butilo (4.3 mg, 19.6 mmol), y DMAP (80 mg, 6.52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 26 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto puro (2.09 g, 64%) como un sólido blanco: RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.43 (s, ÍH) , 8.13 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 7.60 (d, 8.4 Hz, ÍH) , 7.44 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, ÍH) , 1.73 (s, 9H) . Paso B: A una solución de ácido isoquinolin-4-borónico (4.36 g, 23.1 mmol) y el producto del Paso A (4.58 g, 15.4 mmol) en dimetoxietano (40 ml) se agregó una solución acuosa de carbonato de cesio (2 M, 15 ml, 30.8 mmol) y la solución se desgasificó al evacuar y liberar alternadamente con argón tres veces. A esta mezcla heterogénea se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (890 mg, 0.77 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se calentó a 85°C con agitación por 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con agua (3 x 150 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 0% de hexano/acetato de etilo) proporcionando el producto como un sólido amarillo (4.00 g, 70%): RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 9.31 (s, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 8.39 (s, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 8.10-8.07 (m, ÍH) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.71-7.66 (m, 2H) , 7.50-7.47 (m, ÍH) , 1.70 (s, 9H) ; ESI-MS m/z = 345 [M+H]+. 696 Paso C: A una solución del producto del Paso B (2.00 g, 5.79 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) a 0°C se agregó trifluorometansulfonato de metilo (720 µl, 6.37 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora, se concentró hasta sequedad y se disolvió en metanol (60 ml) . A esta solución se agregó cianoborohidruro de sodio (1.40 g, 23.2 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y la capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio (0.05 M, 50 ml), salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 85% a 0% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina como un aceite incoloro (1.56 g, 63%): ESI MS m/z = 364 [M+H]+. Paso D: A una solución del producto del Paso C (1.56 g) en diclorometano (20 ml) a 0°C se agregó TFA (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 1:0 a 1:1% de hexano/acetato de etilo luego 90% de acetato de etilo/10% de metanol + 1% de hidróxido de amonio) para proporcionar el producto como un sólido blanco (970 mg, 95%) : RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 7.99 (d, J = 0.6 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 697 ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , 7.21-7.15 (m, 2H) , 7.10-7.04 (m, ÍH) , 6.95-6.92 (m, ÍH) , 6.84-6.82 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.49-4.44 (m, ÍH), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.20-3.14 (m, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) ; ESI-MS m/z =264 [M+H]+. Paso E: Los enantiómeros simples fueron obtenidos a través de la cromatografía quiral (Chiralcel OD, 95% de heptano/5% de isopropanol con 0.1% de dietilamina) del producto del Paso D. ( + ) -enantiómero : [a]D25 +72.0° (c 0.05, metanol); HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD) . (-)-enantiómero: [a]D25 -89.5° (c 0.16, metanol); HPLC >99% ee (Columna CHIRALPAK AD) . Paso F: A una solución del enantiómero simple obtenido del Paso E (400 mg, 1.52 mmol) en metanol (40 ml) se agregó una solución de ácido fumárico (352 mg, 3.04 mmol) en metanol (15 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas luego se concentró, y el residuo se suspendió con éter dietílico. La sal de fumarato se aisló mediante filtración como un polvo blanco (650 mg, 87%): RMN XH (CD3OD, 300 MHz) d 8.04 (s, ÍH) , 7.79-7.76 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 6.99-6.92 (m, 2H) , 6.71 (s, 4H) , 4.73-4.67 (m, ÍH) , 4.46 (s, ÍH) , 3.80-3.74 (m, 1H) , 3.53-3.43 (m, ÍH) , 2.97 (s, 3H) ; ESI-MS = 264 [M+H]+. ( + )-enantiómero: pf 114-125°C. HPLC >99% de AUC. Análisis 698 Calculado para C17H?7N3»2C4H404»0.5H20: C, 59.52; H, 5.19; N, 8.33. Encontrado: C, 59.41; H, 5.02; N, 8.34. (-)-enantiómero: pf 110-117°C. HPLC >99% de AUC.
Ejemplo 130 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-(lH-indazol-6-il) -2-etil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -4- (lH-Indazol-6-il) -2-etil-l ,2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina La 4- (lH-indazol-6-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir del éter ter-butílico del ácido 6-isoquinolin-4-il-indazol-l-carboxílico y trifluorometansulfonato de etilo mediante un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 131. Este compuesto racémico (500 mg, 74%) fue separado sobre HPLC quiral semi-prep (Chiralcel OD, 95% de heptano/5% de isopropanol con 0.1% de dietilamina). Las bases libres resultantes se disolvieron en metanol y se trataron con una solución de ácido maleico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de maleato de la (+) -4- (lH-indazol-6-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [250 mg, 87%, >99% de AUC HPLC, 99.6% de AUC chiral HPLC (base libre)]: RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.03 (d, J = 0.86 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.33-7.19 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 8.7 699 Hz, ÍH), 6.24 (s, 2H), 4.76-4.70 (m, ÍH) , 4.70-4.50 (m, 2H) , 4.57 (s, 3H) , 3.84 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, ÍH) , 1.47-1.44 (m, 3H) ; ESI-MS m/z = 278 [M+H]+; [a]25D +70.0° (c 0.11, MeOH, base libre); Análisis Calculado para C?8H?9N3#C4H40 * 0.5 H20: C, 65.66; H, 6.01; N, 10.44. Encontrado: C, 65.35; H, 5.80; N, 10.27, y la sal de maleato de la (-) -4- (lH-indazol-6-il) -2-etil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina [280 mg, 97.0% de AUC HPLC, 100% de AUC chiral HPLC (base libre)]: RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.03 (d, J = 0.86 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 11-1), 7.33-7.19 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 4.76-4.70 (m, ÍH) , 4.70-4.50 (m, 2H) , 4.57 (s, 3H) , 3.84 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, ÍH) , 1.47-1.44 (m, 3H) , ESI-MS m/z = 278 [M+H]+; [a]25D -84.7.0° (c 0.08, MeOH, base libre) .
Ejemplo 131 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-benzooxazol-2-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 4-benzooxazol-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó mediante un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 132, comenzando a partir del benzooxazol (Pasos A al B) . La base libre (20 mg, 0.076 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) se agregó una solución de ácido maleico (8 mg, 0.076 mmol) en metanol (2 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 700 12 h, se concentró, y el residuo se suspendió con éter dietílico. La filtración proporcionó la sal de maleato de 4-benzooxazol-2-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina como un polvo blanco (28 mg, 98%): RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.69 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H) , 7.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H) , 7.48-7.36 (m, 5H) , 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 4.98-4.97 (m, ÍH) , 4.434.33 (m, 2H) , 4.03 (s, ÍH) , 3.81-3.77 (m, ÍH), 3.04 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 265 [M+H]+; pf 135-140°C; HPLC 97.5% de AUC.
Ejemplo 132 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4-benzotiazol-2-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 4-broraoisoquinolina (2.00 g, 9.61 ramol), benzotiazol (1.08 g, 8.01 mmol), y bromuro de cobre (374 mg, 1.60 mmol) en DMF (50 ml) se agregó carbonato de cesio (3.16 g, 9.70 mmol) y la solución se desgasificó al evacuar y liberar alternadamente con argón tres veces. A esta mezcla heterogénea se agregó acetato de paladio (II) (540 mg, 0.801 ramol), la mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se calentó a 150°C con agitación por 3 horas. La mezcla se enfrió, se agregaron 150 ml de éter dietílico, la capa orgánica se lavó con agua (3 X.50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 40 g, 100% a 0% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el 701 producto como un sólido amarillo (646 mg, 31%) : ESI-MS m/z = 263 [M+H]+. Paso B: A una solución del producto del Paso A (100 mg, 0.381 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) a 0°C se agregó trifluorometansulfonato de metilo (43 µl, 0.381 mmol) gota a gota a -40°C. La mezcla se agitó a -40°C por 1 hora, se concentró hasta sequedad y se volvió a disolver en metanol (100 ml) . A esta solución se agregó cianoborohidruro de sodio (1.66 g, 26.3 mmol) a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa semi-prep para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada como un sólido blanco (18 mg, 17%) . ESI-MS m/z = 281 [M+H]+. Paso C: A una solución del producto del Paso B (18 mg, 0.064 mmol) en 5 ml de metanol se agregó una solución de ácido maleico (7 mg, 0.064 mmol) en 2 ml de metanol a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, se concentró, y el residuo se suspendió con éter dietílico. La filtración proporcionó la sal de maleato de la (+/-) 4-benzotiazol-2-il-2-metil-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina como un polvo blanco (18 mg, 71%): RMN ?H (CD3OD, 500 MHz) d 8.00-7.92 (m, 2H) , 7.70-7.29 (m, 6H), 6.26 (s, 4H) , 5.11-5.04 (m, ÍH) , 4.64-4.44 (m, 2H) , 4.32-4.19 amplio, 1H) , 3.96-3.84 (m, ÍH) , 3.19-3.10 (m, 3H) . ESI MS m/z 702 = 281 [M+H]+. pf 165-170°C. HPLC 95.7% de AUC.
Ejemplo 133 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) 4-benzotiazol-6-il-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: La 4-benzotiazol-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina racémica se preparó a partir del 6-bromo-benzotiazol mediante un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 129 (Pasos B al C) . La tetrahidroisoquinolina deseada (20.5 mg) se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido maleico en 1 ml de metanol a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de maleato de la (+/-) 4-benzotiazol-6-il-2-metil-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (30 mg, 98%, >99% de AUC HPLC): RMN H (CD3OD, 500 MHz) d 9.28 (d, J = 3.9 Hz, ÍH), 8.09-8.08 (m, ÍH) , 8.00-7.99 (m, ÍH) , 7.44-7.42 (m, ÍH), 7.36-7.25 (m, 3H) , 6.93-6.92 (m, ÍH) , 6.26-6.25 (s, 2H) , 4.80-4.78 (m, ÍH), 4.64-4.56 (m, 2H) , 3.93-3.89 (m, ÍH) , 3.63-3.61 (m, ÍH) , 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 281 [M+H]+.
Ejemplo 134 Preparación de la sal de fumarato de la (-) -4-benzo[d] isotiazol-6-il-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y la sal de fumarato de la (+) -4-benzo[d] isotiazol-6-il-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Paso A: El ácido isoquinolin-4-borónico (1.01 g, 6.0 mmol) y solución 2 M de carbonato de sodio (5 ml) se 703 agregaron a una solución de 6-bromo-benzo [d] isotiazol (1.12 g, 5.0 mmol) en N, N-dimetilformamida . La mezcla se evacuó con argón y se agitó vigorosamente. Se agregó luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.6 g, 0.5 mmol) a la mezcla de reacción que se calentó a 85°C en 4 horas. La mezcla de reacción se regresó a la temperatura ambiente y se agregaron 10 ml de agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un aceite café. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5:95 a 40:60 de acetato de etilo/hexanos como el eluyente) para dar el producto deseado (0.76 g, 55%) como un sólido amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.33 (s, ÍH), 9.03 (s, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 8.22 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 8.11 -8.09 (m, 2H) , 7.89-7.87 (m, ÍH) , 7.72-7.60 (m, 3H) . Paso B: El producto del Paso A (0.74 g, 2.8 mmol) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. La solución se enfrió en un baño de hielo, luego se agregó gota a gota trifluorometansulfonato de metilo (0.38 ml) y se agitó por 5 minutos. La solución se concentró para proporcionar (0.78 g, >99%) como un sólido amarillo. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso C: El producto crudo del Paso B (0.78 g, 2.8 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y la solución se enfrió 704 en un baño de hielo. Se agregó en porciones cianoborohidruro de sodio (0.35 g, 5.6 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó por 2 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos adicionales. Se retiró el etanol y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 2.5% de metanol/cloruro de metileno) para dar el producto deseado (0.55 g, 79%) como un aceite amarillo: RMN *H (300 MHz, CDC13) d 8.86 (d, J = 0.6 Hz, ÍH) , 7.97 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.30 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.44 (t, J = 6.4 Hz, ÍH), 3.72 (s, 2H) , 3.05 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, ÍH) , 2.71 -2.69 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK AD column, utilizando 90:10 heptano/isopropanol con 0.1% de dietilamina como eluyente) para dar el ( +) -enantiómero [a]25D +67.9° (c 0.36, metanol) y el (-) -enantiómero [a]25D-72.8° (c 0.36, metanol) . Paso D: El ( +) -enantiómero del Paso C se convirtió a la sal de ácido fumárico mediante disolución de la base 705 libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente de ácido fumárico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego mezclando las dos soluciones y agitando en 2 horas. La solución se concentró hasta un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo el ( + ) -enantiómero, la sal de fumarato de la 4-benzo [d] isotiazol-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (326 mg, 88%, 96.6% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.96 (d, J = 0.8 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.33 (dd, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.28-7.25 (m, 2H) , 7.21-7.19 (m, ÍH) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.70 (s, 2H) , 4.74-4.71 (m, ÍH) , 4.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.67-3.63 (m, ÍH) , 3.32-3.27 (m, ÍH) , 2.85 (s, 3H) . El mismo procedimiento se utilizó para transformar el (-) -enantiómero a la sal de fumarato de la 4-benzo [d] isotiazol-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (302 mg, 93%, 97.9% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.96 (s, ÍH) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.34-7.26 (m, 3H) , 7.20-7.19 (m, ÍH) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 6.70 (s, 2H) , 4.72-4.69 (m, ÍH) , 4.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.62-3.59 (m, ÍH) , 3.30-3.23 (ÍH), 2.82 (s, 3H) . 706 Ejemplo 135 Preparación de la sal de maleato de la (-)-4-benzo [d] isotiazol-5-il-2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (+) -4-benzo [d] isotiazol-5-il-2-metil-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregó una solución de 2-bromo-5-fluorobenzaldehído (8.5 g, 41.9 mmol) a una mezcla de bencilmercaptano (5.2 g, 41.9 mmol) y carbonato de potasio (7.5 g, 54.4 mmol) en DMF (55 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 4 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter tres veces, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (120 g de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) proporcionó el producto deseado (6.1 g, 48%) como un sólido amarillo claro: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 10.17 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.32-7.21 (m, 6H) , 4.09 (s, 2H) . Paso B: Se agregó gota a gota cloruro de sulfurilo (1.6 ml, 20.3 mmol) a una suspensión del producto del Paso A (6.1 g, 19.9 mmol) en 1, 2-dicloroetano (30 ml) a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se suspendió en THF (30 ml) y se trató con amoniaco (7 N en metanol, 30 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y 707 la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el 5-bromo-benzo [d] isotiazol (3.63 g, 84%) como un sólido amarillo: RMN (CDC13, 500 MHz) d 8.85 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) . Paso C: Una mezcla de 5-bromo-benzo [d] isotiazol, obtenido del Paso B, (1.33 g, 6.21 mmol), ácido isoquinolin-4-borónico (1.61 g, 9.32 mmol), y Na2C03 2 N (9 ml) en éter dimetílico de etilenglicol (19 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó Pd(Pt3P)4 (0.72 g, 0.62 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a reflujo toda la noche. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice; hexanos/acetato de etilo 60:40) proporcionó el producto (1.04 g, 64%) como un sólido blanquecino: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) 6 9.32 (s, ÍH) , 9.01 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.13-8.08 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.68-7.50 (m, 3H) . 708 Paso D: Se agregó gota a gota triflato de metilo (0.25 ml, 2.29 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (0.500 g, 3.81 mmol) en cloruro de metileno (2.5 ml) . La suspensión resultante se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo (1.05 g, 3.8 mmol) se diluyó en metanol (12 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (600 mg, 9.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de sílice; cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el producto (280 mg, 26%) . Este material se resolvió mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano/isopropanol 95:5 con 0.1% de dietilamina). El (-) enantiómero (230 mg, 43%) se obtuvo como un aceite amarillo: [a]25D -58.6° (c 0.10, metanol); RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 8.84 (s, ÍH) , 7.89-7.86 (m, 2H1), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.19-7.06 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.43 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 3.72 (s, 2H) , 3.06-3.02 (m, ÍH) , 2.69-2.66 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . El (+) enantiómero (230 mg, 43%) se obtuvo como un aceite amarillo: [a]25D +55.0° (c 0.10, metanol); RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 8.84 (s, ÍH) , 7.89-7.86 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.19-7.06 (m, 3H) , 709 6.87 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.43 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 3.72 (s, 2H) , 3.06-3.02 (m, ÍH) , 2.69-2.66 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso E: Una solución del (-) enantiómero del Paso D (230 mg, 0.820 mmol) y ácido maleico (95 mg, 0.820 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( - ) -A -benzo [d] isotiazol-5-il-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (306 mg, 91%, >99.0 % de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 127-129°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.95 (s, ÍH) , 8.11-8.08 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.35-7.24 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.23 (s, 2H) , 4.62-4.55 (m, 2H) , 3.91-3.87 (m, ÍH) , 3.61 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 3.33-3.30 (m, ÍH) , 3.06 (s, 3H) ; ESI MS m/z 281 [M+H]+. Paso F: una solución del (+) -enantiómero del Paso D (230 mg, 0.820 mmol) y ácido maleico (95 mg, 0.230 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( + )-4-benzo [d] isotiazol-5-il-2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (303 mg, 88%, 97.9% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 145-147°C; RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.95 (s, ÍH) , 8.11-8.08 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.35-7.24 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.23 (s, 2H) , 4.62-4.5"5 (m, 2H) , 3.91-3.87 (m, 710 ÍH), 3.61 (t, J = 11.7 Hz, ÍH) , 3.33-3.30 (m, ÍH) , 3.06 (s, 3H) ; ESI MS m/z 281 [M+H]+.
Ejemplo 136 Preparación de la sal de maleato del (+) -8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol y la sal de maleato del (-) -8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol Paso A: Se agregó carbonato de potasio (29.2 g, 0.275 mol) a una solución de 2, 3-dihidroxibenzaldehído (38.0 g, 0.275 mol) en DMF (500 ml) a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó por 30 minutos y se agregó gota a gota yoduro de metilo. La mezcla se agitó toda la noche, se dividió con acetato de etilo (3 x 200 ml) y agua (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de Licl al 5% (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente hexanos/EtOAc 10:1) para dar, el metoxibenzaldehído (24.8 g, 59%) como un sólido amarillo: RMN 1ti (CDC13, 300 MHz) d 10.27 (s, ÍH) , 7.38-7.40 (m, ÍH) , 7.12-7.36 (m, 2H), 5.75 (s, ÍH) , 3.98 (s, 3H) . Paso B: Una solución del metoxibenzaldehído (7.10 g, 4.67 mmol) del Paso A anterior y metilamina (1.73 g, 56.0 mmol, 40% en peso de agua) en 150 ml de metanol se agitó por 15 minutos a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se 711 enfrió a 0°C y se agregó en porciones borohidruro de sodio (880 mg, 23.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió con EtOAc (3 x 200 ml) y agua (200 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de metilamino (5.0 g, 64%) como un sólido de color tostado que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 6.88-6.90 (m, ÍH) , 6.75-6.78 (m, 2H) , 4.30 amplio, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.77 (s, ÍH) , 3.74 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) . Paso C: Una solución del compuesto de metilamino (5.5 g, 32.9 mmol) del Paso B anterior y a-bromo-2 ' -acetonaftona (8.2 g, 32.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (4.25 g, 32.9 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) se agitó por 3 horas a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dividió con EtOAc (3 x 150 ml) y agua (200 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la cetona deseada (10.4 g, 95% crudo) como un sólido de color tostado que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.44 (s, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.85-7.91 (m, 3H) , 7.54-7.60 (m, 3H) , 6.92-7.01 (m, 3H) , 3.96 (s, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) . Paso D: A una solución de la cetona (10.4 g, 31.3 712 mmol) del Paso C anterior en metanol (150 ml) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (1.40 g, 37.6 mmol) en pequeñas porciones. La solución de reacción se agitó a 0°C por 2 horas, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se dividió con EtOAc (2 x 250 ml) y agua (200 ml) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el alcohol deseado que se utilizó en el siguiente paso sin purificación y caracterización adicionales. Este residuo se recogió en cloruro de metileno (200 ml) y se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó 1 hora, se vació en agua con hielo, y se alcalinizó con hidróxido de amonio concentrado hasta pH 10 y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (eluyente hexanos/EtOAc 7:3) para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (3.90 g, 39%) como una espuma tostada: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74-7.81 (m, 3H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.42-7.51 (m, 2H) , 7.27-7.28 (m, ÍH) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 5.30 (s, ÍH) , 4.38 (dd, J = 8.5 Hz, 6.0 Hz, 1H) , 3.91 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.58 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01 (dd, J = 8.5 Hz, 6.0 Hz, ÍH) , 2.60-2.64 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 320 [M+H]+. La base libre de la cetona (300 mg) se resolvió 713 mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando heptano/EtOH/dietilamina 85:15:0.1 como el eluyente) para dar el (+) -enantiómero [[a]23D +80.0° (c 0.08, metanol)] y el (-) -enantiómero [[a]230 -87.4° (c 0.135, metanol)]. El (+) -enantiómero (56.7 mg, 0.177 mmol) se disolvió en 3 ml de metanol y se agregó un equivalente de ácido maleico (20.6 mg, 0.177 mmol). La solución resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato del (+) -8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (69.0 mg, 89%, 98.7% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 85-90°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.82-7.87 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, ÍH), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 4.63-4.71 (m, 2H) , 4.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H) , 3.80-3.85 (m, ÍH) , 3.54-3.59 (m, ÍH), 3.10 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 [M+H]+; Análisis Calculado para C2?H2?NO2-C4H4O4-0.90H2O: C, 66.37; H, 5.77; N, 3.10. Encontrado: C, 66.49; H 5.54; N, 3.08. El (-) -enantiómero (100 mg, 0.312 mmol) se disolvió en metanol (3 ml) y se agregó un equivalente de ácido maleico (35.1 mg, 0.312 mmol). La solución resultante se concentró bajo presión reducida y se trituró con éter dietílico y para proporcionar la sal de maleato del (-) -8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (101.1 mg, 714 69%, 93.8% de AUC HPLC) como un sólido blanco: pf 85-90°C; RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.82-7.87 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.26 (dd, J = 8.5 Hz, 1.4 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 4.63-4.71 (m, 2H) , 4.44 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 3.80-3.85 (m, ÍH) , 3.54-3.59 (m, ÍH) , 3.10 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 320 [M+H]+.
Ejemplo 137 Preparación de la sal de maleato de la (-) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (+) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metil-amina (2.0 g, 9.99 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) se agregó diisopropiletilamina (3.5 ml, 20.0 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (2.49 g, 9.99 mmol) en porciones en un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar producto (3.57 g, 98%) como un aceite anaranjado viscoso: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 715 8.6 Hz, ÍH), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (440 mg, 11.6 mmol) en un periodo de 10 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (3.57 g, 9.69 mmol) en 45 ml de metanol. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto (2.74 g, 77%) como un aceite anaranjado: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5), 7.26 (s, ÍH) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.92 (dd, J = 3.8 Hz, 10.0 Hz, ÍH) , 3.99 (s, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.2 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.2 Hz, ÍH) , 2.69-2.61 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (2.74 g, 7.4 mmol) en 1, 2-dicloroetano (45 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (27 ml, 414 mmol) a 40°C y se agitó por 3.5 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción 716 se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de sílice, cloruro de metileno/metanol 99:1) proporcionó el producto (490 mg, 19%) como un sólido amarillo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (490 mg, 1.39 mmol), bis (pinacolato) diboro (389 mg, 1.53 mmol), KOAc (409 mg, 4.17 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (70 mg, 0.083 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite café, que se utilizó en el Paso E sin purificación adicional . Paso E: Una mezcla del producto crudo del Paso D (555 mg, 1.39 mmol), 3, 6-dicloro-piridazina (260 mg, 1.74 717 mmol), y carbonato de cesio (1.36 g, 4.17 mmol) en DMF (25 ml) y agua (5 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (68 mg, 0.08 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 4.5 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g, cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el producto (470 mg, 88%) como un sólido café claro; RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.90 (s, ÍH) , 7.81-7.77 (m, 4H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.67-7.64 (m, ÍH) , 7.53 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.47-7.45 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J = 6.2 Hz, ÍH) , 3.91 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.17-3.13 (m, ÍH) , 2.73-2.69 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H) . Paso F: La hidrazina (2.49 ml, 51.2 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (250 mg) se agregaron a una solución del producto del Paso E (470 mg, 1.22 mmol) en etanol (40 ml) y se calentaron a reflujo por 6.5 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó a chorro con metanol. El solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g de sílice, cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el producto deseado (150 mg, 35%). Este producto se resolvió 718 mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano/isopropanol 70:30 con 0.1% de dietilamina). El (-) -enantiómero (60 mg, 40%) se obtuvo como un sólido anaranjado claro [a]25d-37.0° (0.1, metanol); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.14 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 7.96 (s, ÍH), 7.95-7.77 (m, 4H) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 3H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.05 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 4.52 (t, J = 6.7 Hz, ÍH), 3.92 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 14.9 Hz, ÍH), 3.17-3.14 (m, ÍH) , 2.73 (m, ÍH) , 2.49 (s, 3H) . Paso G: Una solución del (-) -enantiómero del Paso F (60 mg, 0.171 mmol) y ácido maleico (20 mg, 0.171 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( - ) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (76 mg, 99%) como un sólido blanquecino: pf 91-93°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.16 (d, J = 4.8 Hz, ÍH), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.07 (s, 1H) , 7.90-7.78 (m, 6H), 7.52-7.50 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 0.8 H) , 4.81-4.77 (m, ÍH) , 4.58-4.55 (m, 2H) , 3.82-3.78 (m, ÍH) , 3.54-3.52 (m, ÍH) , 3.00 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 352 [M+H]+. Paso H: una solución del (+) -enantiómero del Paso F (80 mg, 0.228 mmol) y ácido maleico (26 mg, 0.228 mmol) en 719 metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( +)-2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (91.6 mg, 78%) como un sólido blanquecino: pf 86-88°C; RMN ?H (CD3OD, 500 MHz) d 9.16 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.17 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.90- 7.78 (m ,6H), 7.52-7.50 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 0.8 H) , 4.81-4.77 (m, 1H) , 4.58-4.55 (m, 2H) , 3.82-3.78 (m, ÍH) , 3.54-3.52 (m, ÍH) , 3.00 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
Ejemplo 138 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4- (1-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal se maleato de la (-)-4-(l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Se agregaron carbonato de potasio (5.2 g, 37.6 mmol) y sulfato de dimetilo (2.7 ml, 28.2 mmol) a una solución de 1 ' -hidroxi-2 ' -acetonaftona (3.5 g, 18.8 mmol) en acetona (50 ml) y se calentó a reflujo por 22.5 horas. El solvente de la mezcla de reacción enfriada se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (40 ml) , se trató con hidróxido de sodio (5.6 g) , y se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó 720 con agua y se extrajo con éter tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna (80 g de gel de sílice, 100% de hexanos) proporcionó el producto deseado (3.33 g, 89%) como un sólido blanquecino: RMN XH (CDC13, 300 MHz) d 8.24-8.21 (m, ÍH) , 7.87-7.84 (m, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.647.55 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) . Paso B: Se calentó bromuro cúprico (7.28 g, 32.6 mmol) en acetato de etilo (50 ml) a 78°C por 15 minutos. El producto del Paso A (3.33 g, 16.6 mmol) en cloroformo (50 ml) se agregó a la mezcla vía un embudo de adición. Después que se completó la adición, la mezcla de reacción se continuó agitando a 78 °C por 23 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con un exceso de acetato de etilo. El solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (120 g de gel de sílice, 100% de hexanos) proporcionó el producto deseado (1.73 g, 37%) como un sólido blanquecino: RMN *H (CDC13, 500 MHz) d 8.21 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.67-7.58 (m, 3H) , 4.74 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) . Paso C: A una solución de la (3-bromo-bencil) - 721 metil-amina (1.24 g, 6.20 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se agregó diisopropiletilamina (2.16 ml, 12.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con la 2-bromo-1- (3-metoxi-naftalen-2-il) -etanona obtenida en el Paso B (1.73 g, 6.20 mmol) en porciones en periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (rendimiento cuantitativo) como un aceite anaranjado viscoso: RMN ?H (CDC13, 500 MHz) d 8.19-8.17 (m, ÍH) , 7.87-7.84 (m, ÍH), 7.64 (s, 2H) , 7.60-7.54 (m, 2H) , 7.51 (s, ÍH) , 7.37 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.28-7.25 (m, ÍH) , 7.15 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.97 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) . Paso D: Se agregó borohidruro de sodio (281 mg, 7.44 mmol) en un periodo de 10 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (2.47 g, 6.20 mmol) en metanol (25 ml) . La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (2.37 g, 96%) como un aceite anaranjado: RMN XH (500 MHz, 722 CDC13) d 8.07 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.64-7.60 (m, 3H) , 7.51-7.47 (m, 4H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 5.33-5.29 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 3.90 (s, ÍH) , 3.74 (d, J = 13.3 Hz, ÍH), 2.66-2.64 (m, ÍH) , 2.42 (s, ÍH) , 2.37 (s, 3H) . Paso E: El producto del Paso D (2.37 g, 5.92 mmol) en 1, 2-dicloroetano (35 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (22 ml, 331 mmol) a 40°C y se agitó por 19 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno 99 : 1/metanol) proporcionaron 7-bromo-4- ( 1-metoxi-naftalen-2-i1) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina (690 mg, 31%) como un sólido blanquecino; RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.13 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.55-7.46 (m, 3H) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.80 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 4.92 (t, J = 8.5 Hz, ÍH), 3.98 (s, 3H) , 3.80 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.61 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.113.08 (m, ÍH) , 2.62-2.58 (m, ÍH) , 2.46 (s, 3H) . Paso F: Una mezcla del producto del Paso E (690 mg, 723 1.80 mmol), el bis (pinacolato) diboro (504 mg, 1.99 mmol), y KOAc (530 mg, 5.40 mmol) en DMSO (12 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdC12 (dppf) (88 mg, 0.108 mmol) . La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 3 horas. Después de la terminación (mediante análisis de cromatografía en capa delgada) , el material frío se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite café, que se utilizó en el Paso G sin purificación adicional. Paso G: Una mezcla del producto crudo del Paso F (773 mg, 1.80 mmol), 3, 6-dicloro-piridazina (335 mg, 2.25 mmol), y carbonato de cesio (1.76 g, 5.4 mmol) en DMF (30 ml) y agua (6 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (88 mg, 0.108 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó el producto deseado (570 mg, 76%) como un sólido café claro; RMN XH (500 724 MHz, CDC13) d 8.15 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.82-7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 5.07-5.04 (m, ÍH) , 4.03 (s, 3H) , 3.95 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.18-3.15 (m, ÍH) , 2.69-2.65 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) . Paso H: La hidrazina (2.8 ml, 57.5 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (280 mg) se agregaron a una solución del producto del Paso G (570 mg, 1.37 mmol) en etanol (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5.5 horas. Después de la terminación (mediante análisis de cromatografía en capa delgada) , el material frío se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó a chorro con metanol. El solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó el producto deseado (320 mg, 61%). Este material se resolvió mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano/isopropanol 60:40 con 0.1% de dietilamina). El (-) -enantiómero (140 mg, 44%) se obtuvo como un sólido anaranjado claro: [a] 25D-191.3° (c 0.11, metanol); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.14 (d, J = 6.4 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.95 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.68 (d, J =8.0 Hz, ÍH) , 7.56-7.48 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 5.07 (t, J = 6.9 Hz, 725 ÍH) , 4.03 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J-=15.0 Hz, 1H1), 3.19-3.15 (m, ÍH) , 3.67 (t, J = 9.2 Hz, ÍH) , 2.51 (s, 3H) . El ( + ) -enantiómero (110 mg, 34%) se obtuvo como un sólido amarillo claro: [a]25D +195.3° (c 0.11, metanol); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.14 (d, J = 6.4 Hz, ÍH) , 8.16 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.95 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56-7.48 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.99 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 5.07 (t, J = 6.9 Hz, ÍH), 4.03 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.19-3.15 (m, ÍH) , 3.67 (t, J = 9.2 Hz, ÍH) , 2.51 (s, 3H) . Paso I: Una solución del (-) -enantiómero del Paso H (140 mg, 0.367 mmol) y ácido maleico (42 mg, 0.367 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de (-)-4-(l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (152.10 mg, 81%, 99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 88-90°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.16 (s, ÍH), 8.18-8.12 (m, 3H) , 7.96-7.88 (m, 2H) , 7.81-7.79 (m, ÍH) , 7.69 (d, 8.5 Hz, ÍH), 7.60-7.55 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 6.25 (s, ÍH) , 5.27-5.24 (m, ÍH) , 4.81-4.66 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 4H) , 3.78-3.76 (m, ÍH) , 3.16 (s, 3H) ; ESI MS m/z 382 [M+H]+. 726 Paso J: Una solución del ( + ) -enantiómero del Paso G (110 mg, 0.228 mmol) y ácido maleico (33.5 mg, 0.228 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de la (+)-4- (l-metoxi-naftalen-2-il)-2-metil-7-piridazin-3-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (138.20 mg, 97%, >99.0% de AUC HPLC) como un sólido amarillo claro: pf 90-92°C; RMN XH (CD30D, 500 MHz) d 9.16 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.16 (t, J = 9.9 Hz, 2H) , 8.11 (s amplio, ÍH), 7.92-7.88 (m, 2H) , 7.81-7.78 (m, ÍH) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.61-7.50 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 6.24 (s, ÍH) , 5.27-5.24 (m, ÍH) , 4.77-4.68 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.91-3.87 (m, ÍH) , 3.72-3.69 (m, ÍH) , 3.13 (s, 3H) ; ESI MS m/z 382 [M+H]+.
Ejemplo 139 Preparación de la sal de maleato de la (+/-)- 2-metil-4-naf talen-2-il-7-pirazin-2-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (7.01 g, 35.0 rnmol) en cloruro de metileno (120 ml) se agregó diisopropiletilamina (12 ml, 70.0 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (8.73 g, 35.0 mmol) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato 727 de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (12.54 g, 97%) como un aceite anaranjado viscoso: RMN 1ti (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (1.55 g, 40.9 mmol) en un periodo de 30 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (12.54 g, 34.0 mmol) en metanol (140 ml) . La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 4 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio para proporcionar el producto deseado (11.67 g, 93%) como un aceite anaranjado: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (11.6 g, 31.3 mmol) en 1, 2-dicloroetano (170 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (110 ml, 1754 mmol) 728 a 40°C y se agitó por 6.5 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agitó luego a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (330 g gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (4.24 g, 38%) como un sólido blanquecino; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 314), 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH), 3.62 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (1.00 mg, 2.80 mmol), bis (pinacolato) diboro (793 mg, 3.12 mmol), KOAc (830 mg, 8.50 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (99 mg, 0.122 mmol) . La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 3 horas. Después de la terminación mediante análisis de cromatografía en capa delgada el material frío se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos 729 combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite café, el cual se utilizó en el Paso E sin purificación adicional. Paso E: Una mezcla del producto crudo del Paso D (565 mg, 1.42 mmol), 2-cloropirazina (200 mg, 1.77 ramol), y carbonato de cesio (1.5 g, 4.26 mmol) en DMF (21 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (70 mg, 0.085 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 4 horas.
La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, 100% de cloruro de metileno) proporcionó el producto (50 mg, 10%) como un sólido rojo claro; RMN *H (500 MHz, CDC13) d 9.00 (s, ÍH), 8.61 (s, 111), 8.48 (s, ÍH) , 7.82-7.76 (m, 4H) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.47-7.44 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J = 6.5 Hz, ÍH) , 3.91 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.16-3.13 (m, ÍH), 2.73-2.69 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) . Paso F: Una solución del producto del Paso E (40 mg, 0.114 mmol) y ácido maleico (13 mg, 0.114 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente 730 se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la 2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirazin-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (52.2 mg, 98%,>99% de AUC HPLC) como un sólido café: pf 89-91°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 9.12 (s, ÍH) , 8.69-8.68 (m, ÍH) , 8.56-8.55 (m, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.91-7.85 (m, 4H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.24 (s, ÍH) , 4.72 (s amplio, 2H) , 3.98-3.94 (m, ÍH) , 3.72 (t, 11.8 Hz, ÍH) , 3.30-3.29 (m, ÍH), 3.09 (s, 3H) ; EST-MS m/z 352 [M+H]+.
Ejemplo 140 Preparación de la sal de maleato de la (+) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidin-2-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (—) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidin-2-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (29.4 g, 146.9 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se agregó diisopropiletilamina (51 ml, 293.8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2 ' -acetonaftona (36.6 g, 146.9 mmol) en porciones en un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 5.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para 731 proporcionar el producto deseado (rendimiento cuantitativo) como un aceite anaranjado viscoso: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.617.54 (m, 3H) , 7.40 (d, 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (54.11 g, 155.4 mmol) en un periodo de 45 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (7.05 g, 186.4 mmol) en metanol (400 ml) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 21.5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (47.78 g, 83%) como un aceite anaranjado: RMN *H (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (in, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J =13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (47.78 g, 129.0 mmol) en 1, 2-dicloroetano (500 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (469 ml, 7226 mmol) a temperatura ambiente y se agitó por 6.5 horas 732 adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agitó luego a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (7.12 g,16%) como un sólido café claro; RMN *H (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: A una mezcla del producto del Paso C (0.72 g, 2.0 mmol), bis (pinacolato) diboro (571 mg, 2.24 mmol), KOAc (600 mg, 6.12 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (99 mg, 0.122 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se 733 filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite café, el cual se utilizó en el Paso E sin purificación adicional . Paso E: Una mezcla del producto crudo del Paso D (565 mg, 1.42 mmol), 2-cloropirimidina (395 mg, 1.77 mmol), y carbonato de cesio (1.5 g, 4.26 mmol) en DMF (21 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (70 mg, 0.085 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó la 2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (430 mg, 60%) . Este material se resolvió mediante HPLC quiral (Chiralpak OD, heptano/etanol 90:10 con 0.1% de dietilamina). El (+) -enantiómero (130 mg, 30%) se obtuvo como un sólido amarillo claro: [a]24D +209.47° (c 0.095, metanol); RMN :H (500 MHz, CDC13) d 8.78 (s, 2H) , 8.22 (s, ÍH), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.82-7.75 (m, 3H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.48-7.42 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.16 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 734 ÍH) , 3.91 (d, J = 14.9 Hz, H) , 3.75 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.16-3.12 (m, ÍH) , 2.72-2.66 (ra, ÍH) , 2.48 (s, 3H) . El (-) -enantiómero (130 mg, 30%) se obtuvo como un sólido amarillo claro [a] 24D-71.66° (c 0.10, metanol); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.78 (s, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.12 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.82-7.75 (m, 3H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.48-7.42 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.16 (t, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.03 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J = 6.4 Hz, ÍH), 3.91 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J =14.9 Hz, ÍH) , 3.16-3.12 (m, ÍH) , 2.72-2.66 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) . Paso F: Una solución del (+) -enantiómero del Paso E (127.7 mg, 0.363 mmol) y ácido maleico (42.2 mg, 0.363 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la (+) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (144.40 mg, 79%, 95.2% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 84-85°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.92-7.85 (m, 4H) , 7.53 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 9.7 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz,lH), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.25 (s, 2.5H), 4.73 (s amplio, 2H) , 3.98-3.94 (m, ÍH) , 3.75-3.73 (m, ÍH) , 3.13 (s, 3H) ; ESI MS m/z 352 [M+H]*; Análisis Calculado para C24H2?N3-l .25C4H404-0.25H20 : C, 69.52; 735 H, 5.33; N, 8.39. Encontrado: C, 69.61; H 5.24; N, 8.41. Paso G: Una solución del (-) -enantiómero del Paso E (130 mg, 0.369 mmol) y ácido maleico (42.9 mg, 0.369 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( - ) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidiin-2-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140.6 mg, 82%, 95.6% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 86-88°C; RMN XH (CD30D, 500 MHz) d 8.85 (s, 2H) , 8.38 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.91-7.81 (m, 4H) , 7.52 (d, J = 9.8 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 9.7 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.24 (s, 2H) , 4.73 (m, 2H) , 3.98-3.94 (m, ÍH) , 3.75-3.71 (m, ÍH) , 3.13 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 352 [M+H]+.
Ejemplo 141 Preparación de la sal de maleato de la (+) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidin-5-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidiin-5-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (29.4 g, 146.9 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se agregó diisopropiletilamina (51 ml, 293.8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (36.6 g, 146.9 mmol) en porciones, en un periodo 736 de 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 5.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (rendimiento cuantitativo) como un aceite anaranjado viscoso: RMN 1H (CDC13, 300 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.617.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (54.11 g, 155.4 mmol) en un periodo de 45 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (7.05 g, 186.4 ramol) en metanol (400 ml) . La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 21.5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (47.78 g, 83%) como un aceite anaranjado: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H), 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (47.78 g, 129.0 737 mmol) en 1, 2-dicloroetano (500 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (469 ml, 7226 mmol) a temperatura ambiente y se agitó por 6.5 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agitó luego a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (7.12 g, 16%) como un sólido café claro; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.76-7.75 (m, 3H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (680 mg, 1.93 mmol), bis (pinacolato) diboro (538 mg, 2.12 mmol), KOAc (568 mg, 5.79 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (95 mg, 0.116 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C 738 por 4.5 horas. Después de la terminación (mediante análisis de cromatografía en capa delgada) , el material frío se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar a aceite café, el cual se utilizó en el Paso E sin purificación adicional. Paso E: Una mezcla del producto crudo del Paso D (771 mg, 1.93 mmol), 5-bromopirimidina (429 mg, 2.70 mmol), y carbonato de cesio (2.04 g, 5.79 mmol) en DMF (21 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (95 mg, 0.116 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 5 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, 98:2 cloruro de metileno/metanol) proporcionó la 2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidiin-5-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (370 mg, 55%). Este material se resolvió mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, 70:30 heptano/IPA con 0.1% de dietilamina). El (-) -enantiómero 739 (160 mg, 43%) se obtuvo como un sólido blanquecino: [a]24D-73.0° (c 0.14, metanol) ; RMN 1ti (500 MHz, CDC13) d 9.18 (s, ÍH) , 8.93 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 7.33-7.26 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 4.51 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.19-3.13 (m, ÍH) , 2.76-2.69 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) . El ( + ) -enantiómero (150 mg, 41%) se obtuvo como un sólido rojo claro: : [a]24D +76.3° (c 0.14, metanol) ; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.18 (s, ÍH) , 8.93 (s, 2H) , 7.82-7.77 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H) , 7.33-7.26 (m, 3H) , 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.51 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.19-3.13 (m, ÍH) , 2.76-2.69 (m, 1H) , 2.50 (s, 3H) . Paso F: El ( + ) -enantiómero del Paso E (160 mg, 0.455 mmol) en metil-etil-cetona (6 ml) se calentó a 60°C. Se agregó una solución de ácido maleico en dioxano (ÍM, 48 µl) se agregó y se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El solvente se evaporó para producir la sal de maleato de la (+) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidiin-5-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (168.3 mg, 70%, 98% de AUC HPLC) como un sólido café claro: pf 62-64 °C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H) , 9.08 (s, 2H) , 7.91-7.85 (m, 4H), 7.71 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.53- 740 7.51 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.13 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.26 (s, 3. OH), 4.73 (s, 2H) , 3.99-3.92 (m, ÍH) , 3.82-3.68 (m, ÍH) , 3.39-3.30 (m, ÍH) , 3.11 (s, 3H) ; ESI MS m/z 352 [M+H]+. Paso G: El (-) -enantiómero Paso E (140 mg, 0.398 mmol) en metil-etil-cetona (5 ml) se calentó a 60°C. Una solución de ácido maleico en dioxano (1M, 42 µl) se agregó y se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El solvente se evaporó para producir la sal de maleato de la (-) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirimidiin-5-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (195.0 mg, 94%, 97% de AUC HPLC) como un sólido café claro: pf 62-64°C; RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, ÍH) , 9.08 (s, 2H) , 7.91-7.85 (m, 4H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.53-7.51 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.26 (s, 2.4H), 4.73 (s, 2H) , 3.99-3.92 (m, ÍH) , 3.82-3.68 (m, ÍH) , 3.39-3.30 (m, ÍH) , 3.11 (s, 3H) ; ESI MS m/z 352 [M+H] + . Análisis Calculado para C24H2iN3-l .25C4H404-1.5H20: C, 66.53; H, 5.58; N, 8.03. Encontrado: C, 66.28; H 5.39; N, 7.66.
Ejemplo 142 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -7- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-4-naftalen-2-il-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metil- 741 amina (7.01 g, 35.0 ramol) en cloruro de metileno (120 ml) se agregó diisopropiletilamina (12 ml, 20.0 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (8.73 g, 35.0 mmol) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción Se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (12:54 g, 97%) como un aceite anaranjado viscoso: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (1.55 g, 40.9 mmol) en un periodo de 30 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (12.54 g, 34.0 mmol) en metanol (140 ml). La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 4 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (11.67 g, 93%) como un aceite anaranjado: RMN 1H (500 MHz, 742 CDC13) d, 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J =13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: Producto del Paso B (11.6 g, 31.3 mmol) en 1, 2-dicloroetano (170 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (110 ml, 1754 mmol) a 40°C y se agitó por 6.5 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agitó luego a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (330 g de gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (4.24 g, 38%) como un sólido blanquecino; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (0.50 g, 1.4 mmol), bis (pinacolato) diboro (397 mg, 1.56 mmol), KOAc 743 (415 mg, 4.25 mmol) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (70 mg, 0.085 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a reflujo por 3 horas. Después de la terminación mediante análisis de cromatografía en capa delgada. El material frío se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar a aceite café, el cual se utilizó en Paso E sin purificación adicional. Paso E: Una mezcla del producto crudo del Paso D (565 mg, 1.42 mmol), 3, 5-dimetil-4-yodoisoxazol (395 mg, 1.77 mmol), y carbonato de cesio (1.5 g, 4.26 mmol) en DMF (21 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó PdCl2(dppf) (70 mg, 0.085 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla fría se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó el producto deseado (100 mg, 19%) como un sólido café; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.79 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 744 7.32 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.99 (s, ÍH) , 6.94-6.93 (m, 2H) , 4.47 (t, J = 1.95 Hz, ÍH) , 3.83 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.69 (d, J = 14.8 Hz, ÍH), 3.16-3.12 (m, ÍH) , 2.73-2.69 (m, ÍH) , 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . Paso F: A solución del producto del Paso E (98 mg, 0.266 mmol) y ácido maleico (31 mg, 0.266 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la 7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (128.89 mg, 99%, >99% de AUC HPLC) como un sólido café: pf 88-90 °C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.91-7.85 (m, 4H) , 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.23 (s, ÍH) , 4.81-4.78 (m, ÍH) , 4.64 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, ÍH) , 3.70-3.67 (m, ÍH) , 3.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ; ESI MS m/z 369 [M+H]+.
Ejemplo 143 Preparación de la sal de maleato de la (+) -2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (2.0 g, 10.0 mmol) en coluro de metileno (40 ml) se agregó diisopropiletilamina (3.5 ml, 20.0 mmol). La mezcla 745 de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (2.49 g, 10.0 mmol) en porciones en un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 5.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (3.67g, 99%) como un aceite anaranjado viscoso: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (453 mg, 12.0 mmol) en un periodo de 10 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (3.68 g, 10.0 mmol) en metanol (45 ml) . La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 2.5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con coluro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto (2.99 g, 81%) como un aceite anaranjado: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 746 (t, J = 6.1 Hz, ÍH), 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (2.99 g, 8.07 mmol) en 1, 2-dicloroetano (50 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (30 ml, 452 mmol) a 40°C y se agitó por 4 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de sílice, hexano/acetato de etilo 95:5) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (790 mg, 28%) como un sólido blanquecino; RMN (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24- 7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (790 mg, 2.24 mmol), morfolina (390 mg, 4.48 mmol), carbonato de cesio (1.82 g, 5.6 mmol), Xphos (641 mg, 1.34 mmol) en tolueno (25 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó acetato de paladio(II) (75 mg, 0.336 mmol). La mezcla 747 resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a reflujo por 16 horas. Después de la terminación (mediante análisis de cromatografía en capa delgada) , el material enfriado se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (80 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el producto (570 mg, 57%) como un sólido amarillo. Este producto se resolvió mediante HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano/isopropanol 80:20 con 0.1% de dietilamina). El (-) enantiómero (150 mg, 35%) se obtuvo como un sólido blanquecino [a]25D-65.1° (c 0.13, metanol); RMN 1 (500 MHz, CDC13) d 7.79-7.74 (m, 3H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.45-7.42 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.38-4.36 (m, ÍH) , 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.75 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J = 14.7 Hz, ÍH), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.07-3.06 (m, ÍH) , 2.65-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . El ( + ) enantiómero (191 mg, 42%) se obtuvo como un sólido blanquecino [a]25D +65.1° (c 0.11, metanol); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.79-7.74 (m, 3H) , 7.68 (s, ÍH), 7.45-7.42 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, ÍH) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.65 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 4.38-4.36 (m, ÍH) , 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.75 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J =14.7 Hz, ÍH) , 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.07-3.06 (m, ÍH) , 2.65-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . 748 Paso E: A solución del (-) -enantiómero del Paso D (150 mg, 0.419 mmol) y ácido maleico (48.5 mg, 0.419 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la (-)-2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (197.80 mg, 99%, > 99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 98-99°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.50-7.48 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.87-6.85 (m, ÍH) , 6.82-6.80 (m, 2H) , 6.24 (s, ÍH), 4.67-4.63 (m, ÍH) , 4.53-4.45 (m, 2H) , 3.84-3.80 (m, 5H) , 3.30-3.26 (m, ÍH) , 3.16-3.13 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) ; ESI MS m/z 358 [M+H]+. Paso F: Una solución del (+) -enantiómero del Paso D (184 mg, 0.513 mmol) y ácido maleico (59.6 mg, 0.513 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml) /agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la ( +)-2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (190.9 mg, 77%, > 99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: pf 94-96°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.87-7.82 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.82-6.80 (m, 2H), 6.24 (s, ÍH) , 4.68-4.65 (m, ÍH) , 4.57-4.48 (m, 2H) , 749 3.87-3.80 (m, 5H) , 3.60-3.58 (m, ÍH) , 3.16-3.13 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) ; ESI MS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 144 Preparación de la sal de maleato de la (+/—) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-piperdin-l-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (7.01 g, 35.0 mmol) en cloruro de metileno (120 ml) se agregó diisopropiletilamina (12 ml, 20.0 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (8.73 g, 35.0 mmol) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para proporcionar el producto deseado (12.54 g, 97%) como un aceite anaranjado viscoso: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J-7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (1.55 g, 40.9 mmol) en un periodo de 30 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (12.54 g, 34.0 mmol) en metanol (140 ml) . La mezcla de reacción se dejo 750 calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 4 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (11.67 g, 93%) como un aceite anaranjado: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J =13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (11.6 g, 31.3 mmol) en 1, 2-dicloroetano (170 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (110 ml, 1754 mmol) a 40°C y se agitó por 6.5 horas adicionales. La mezcla de reacción enfriada se agitó luego a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (330 g de gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 90:10) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (4.24 g, 38%) como un sólido blanquecino; RMN XH (500 MHz, 751 CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.62 (d, J =15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (260 mg, 0.738 mmol), piperidina (126 mg, 1.48 mmol), carbonato de cesio (0.601 g, 1.85 mmol), Xphos (0.211 mg, 0.443 mmol) en tolueno (12 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó acetato de paladio(II) (25 mg, 0.111 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a reflujo por 17 horas. La mezcla fría se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 95:5) proporcionó el producto deseado (110 mg, 38%) como un sólido amarillo claro; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.80-7.73 (m, 3H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.46-7.40 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 11.0 Hz, ÍH) , 6.68-6.66 (m, 2H) , 4.36 (t, J = 5.9 Hz, ÍH) , 3.73 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.61 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.08-3.04 (m, ÍH) , 2.67-2.55 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 1.71-1.67 (m, 4H) 1.58-1.54 (m, 2H) . Paso E: Una solución del producto del Paso D (110 mg, 0.28 mmol) y ácido maleico (32 mg, 0.28 mmol) en metanol 752 (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ral) produjo la sal de maleato de la ( +/-)-2-metil-4-naftalen-2-il-7-piperdin-l-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (131.45 mg, 99%, 94% de AUC HPLC) como un sólido amarillo claro: pf 88-90°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.87-7.81 (m, 3H) , 7.77 (s, ÍH) , 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.77 (d, J = 8.7 Hz, ÍH), 6.23 (s, ÍH) , 4.66-4.63 (m, ÍH) , 4.56 (q, J =15.2 Hz, 2H) , 3.84-3.81 (m, ÍH) , 3.54 (t, J = 11.9 Hz, ÍH) , 3.26-3.15 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 1.69-1.67 (m, 4H) , 1.61-1.58 (m, 2H) ; EST-MS m/z 357 [M+H]+.
Ejemplo 145 Preparación de la sal de maleato de la (+/-)-2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirrolidin-l-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de (3-bromo-bencil) -metilamina (29.40 g, 146.92 mmol) en cloruro de metileno (300 ml) se agregó diisopropiletilamina (37.9 ml, 293.85 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2-bromo-2'-acetonaftona (36.6 g, 146.92 mmol) en porciones en un periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 5.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó para 753 proporcionar el producto deseado (rendimiento cuantitativo) como un aceite anaranjado viscoso: RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.49 (s, ÍH) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso B: Se agregó borohidruro de sodio (7.05 g, 186.44 mmol) en un periodo de 45 minutos a una solución enfriada con hielo del producto del Paso A (54.11 g, 155.36 mmol) en metanol (400 ml) . La mezcla de reacción se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando por 21.5 horas adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (47.78 g, 83% en dos pasos) como un aceite anaranjado: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 7.84-7.81 (m, 4H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.24-7.20 (m, 2H) , 4.92 (t, J = 6.1 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 3.52 (d, J = 13.3 Hz, ÍH) , 2.69-2.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (47.78 g, 129.04 mmol) en 1, 2-dicloroetano (500 ml) se agregó gota a gota vía un embudo de adición al ácido metansulfónico (469 ml, 7226 754 mmol) a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora adicional. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se alcalinizó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado (600 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 50:50) proporcionó la 7-bromo-2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (4.72 g, 10%) como un sólido café; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81-7.75 (m, 3H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.46-7.44 (s, ÍH) , 7.27 (s, ÍH), 7.24-7.23 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.35 (t, J = 6.29 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.10-3.06 (m, ÍH) , 2.66-2.61 (m, 1H) , 2.43 (s, 3H) . Paso D: Una mezcla del producto del Paso C (470 mg, 1.33 mmol), pirrolidina (0.22 ml, 1.48 mmol), carbonato de cesio (1.08 g, 3.32 mmol), Xphos (0.38 g, 0.798 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó con argón. A esta mezcla se agregó acetato de paladio(II) (112 mg, 0.498 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón y luego se calentó a reflujo por 22.5 horas. La mezcla fría se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y el solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (40 g de gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 98:2) proporcionó 755 el producto deseado (220 mg, 48%) como un sólido amarillo claro; RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.78-7.72 (m, 3H) , 7.69 (s, ÍH), 7.44-7.42 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 6.33-6.29 (m, 2H) , 4.36 (t, J = 5.9 Hz, ÍH) , 3.75 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.63 (d, J = 14.7 Hz, ÍH) , 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.08-3.04 (m, ÍH) , 2.63-2.59 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 1.99-1.96 (m, 4H) . Paso E: Una solución del producto del Paso D (220 mg, 0.584 mmol) y ácido maleico (67.8 mg, 0.584 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. La liofilización a partir de acetonitrilo (0.5 ml)/agua (0.5 ml) produjo la sal de maleato de la (+/-) -2-metil-4-naftalen-2-il-7-pirrolidin-l-il-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (236.10 mg, 88%, 98.7% de AUC HPLC) como un sólido amarillo claro: pf 97-100°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.86-7.81 (m, 3H) , 7.76 (s, ÍH) , 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.50 (d,J = 8.6 Hz, ÍH), 6.40 (s, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 4.66-4.63 (m, ÍH) , 4.57-4.50 (m, 2H) , 3.86-3.83 (m, ÍH) , 3.44-3.43 (m, ÍH) , 3.30-3.25 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 2.03-2.00 (m, 4H) ; ESI MS m/z 343 [M+H]+.
Ejemplo 146 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-)-8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del fenol racémico (2.0 g, 756 6.26 mmol) del Paso D en el Ejemplo 138 en diclorometano (30 ml) a 0°C se agregó trietilamina (1.30 ml, 9.39 mmol), seguido por anhídrido tríflico (1.26 ml . 7.51 mmol) gota a gota. La solución de reacción se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se dividió con CH2C12 (2 x 100 ml) y agua (100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el triflato deseado (3.10 g, 100% crudo) como una espuma de color anaranjado tostado que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.76-7.83 (m, 3H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.24-7.26 (m, 1H) , 6.95 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 4.54-4.57 (m, ÍH) , 3.99 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 3.94 (s, 3H) , 3.69 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 3.10-3.14 (m, 1H) , 2.67-2.70 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 452 [M+H]+. Paso B: A una solución de triflato (2.10 g, 3.3 mmol) del Paso A anterior en DMSO (25 ml) se agregaron bis (pinacolato) diboro (1.30 g, 5.11 mmol) y acetato de potasio (1.37 g, 13.9 mmol). La solución se purgó con nitrógeno por 10 minutos, y luego se agregó 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (190 mg, 0.233 mmol) . La solución de reacción se calentó a 80°C por 4 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se diluyó con EtOAc (120 ml) , se lavó con agua (2 x 50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se 757 concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado (2.1 g, 100% crudo) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.74-7.81 (m, 3H), 7.68 (s, ÍH) , 7.41-7.51 (m, 2H) , 7.26-7.28 (m, ÍH) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.54 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 4.43 (dd, J = 8.5 Hz, 6.0 Hz, ÍH) , 3.90 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.60 (d, J = 15.4 Hz, ÍH) , 3.01-3.15 (m, ÍH) , 2.60-2.64 (m, ÍH), 2.46 (s, 3H) , 1.35 (s, 12H) . Paso C: A un matraz de reacción con el éster borónico (1.43 g, crudo) del Paso B anterior, cloropiridazina (460 mg, 4.01 mmol) y carbonato de sodio (1.06 g, 10.0 mmol) se agregaron DMF (15 ml) y agua (4.0 ml). La solución resultante se purgó con nitrógeno por 10 minutos, y luego se agregó 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (137 mg, 0.167 mmol) . La solución de reacción se calentó a 100°C por 5 horas y se dividió con EtOAc (3 x 150 ml) y agua (150 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/EtOH 95:5 seguido por CH2Cl2/i-PrOH 90:10) para dar el producto deseado (40 mg, 4%) como un sólido de color tostado: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 9.14 (dd, J = 3.2 Hz, 1.7 Hz, ÍH) , 8.06 (dd, J = 6.9 Hz, 1.7 Hz, ÍH) , 7.77-7.83 (m, 3H) , 7.72 (s, ÍH), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.43-7.52 (m, 758 3H) , 7.29 (dd, J = 6.7 Hz, 1.8 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 4.50-4.52 (m, ÍH) , 3.99-4.03 (m, ÍH) , 3.63 (d, J = 15.6 Hz, ÍH) , 3.54 (s, 3H) , 3.11-3.15 (m, ÍH) , 2.68 (dd, J = 8.8 Hz, 2.7 Hz, ÍH) , 2.52 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 382 [M+H]+. Paso D: A una solución de la 7-piridazinil tetrahidroisoquinolina (38.7 mg, 0.101 mmol) del Paso C anterior en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (12.0 mg, 0.101 mmol). La solución resultante se concentró bajo presión reducida para dar la sal de fumarato de la (+/-)-8-metoxi-2-metil-4-naftalen-2-il-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal de fumarato (41.0 mg, 82%, AUC HPLC=97.4%) como un sólido de color tostado: pf 182-186°C; RMN ? (CD3OD, 500 MHz) d 9.17 (dd, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz, ÍH) , 8.14 (dd, J = 8.6 hz, 1.6 Hz, ÍH) , 7.79-7.88 (m, 5H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 7.48-7.52 (m, 2H) , 7.31 (dd, J = 8.5 Hz, 1.8 Hz, ÍH), 7.31 (d, 8.5 Hz, ÍH) , 6.71 (s, 2H) , 4.72-4.76 (m, ÍH), 4.56 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 4.22 (d, J = 15.6 Hz, ÍH), 3.63-3.67 (m, ÍH) , 3.56 (s, 3H) , 3.32-3.35 (m, ÍH) , 2.91 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 382 [M+H]+.
Ejemplo 147 Preparación de la sal de maleato de la (+/-) -4- (quinoxalin-6-il) -2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 6-bromo-quinoxalina (1.09 g, 5.06 mmol), éter vinílico de n-butilo (2.53 g, 25.3 mmol), carbonato de potasio (839 mg, 6.07 mmol), dppp (138 mg, 0.334 759 mmol) y Pd(OAc)2 (34 mg, 0.152 mmol) en DMF (13 ml) y agua (1.5 ml) se calentó a reflujo por 6 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego HC12 N (20 ml) se agrega. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 0.5 hora y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% a 40% acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (324 mg, 37%): RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.95 (s, 2H) , 8.69 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 2.79 (s, 3H) ; ESI-MS m/z=229 [M+H]+. Paso B: A una suspensión de bromuro de cobre (840 mg, 3.76 mmol) en acetato de etilo (6 ml) se agregó una solución del producto del Paso A (324 mg, 1.88 mmol) en cloroformo (5 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y cloruro de amonio saturado (20 ml) y luego se filtró a través de celite. El lecho de celite se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% a 40% acetato de etilo/hexanos) 760 proporcionó el producto deseado (174 mg, 43%) : RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 8.97 (s, 2H) , 8.74 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 8.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, ÍH) , 8.22 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 4.61 (s, 2H) . Paso C: A una solución del producto del Paso B (174 mg, 0.693 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó diisopropiletilamina (134 mg, 1.04 mmol) y N-bencilmetilamina (130 mg, 1.04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas y luego se diluyó con diclorometano (20 ml) . La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 20% a 60% acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado (103 mg, 51%): RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d 8.94 (d, J = 1.7 Hz, ÍH) , 8.93 (d, J = 1.7 Hz, ÍH), 8.77 (d, 1.9 Hz, ÍH) , 8.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, ÍH), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.38-7.26 (m, 5 H) , 3.94 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS m/z=292 [M+H]+. Paso D: A una solución enfriada con hielo del producto del Paso C (103 mg, 0.353 mmol) en metanol (5 ml) se agregó borohidruro de sodio (15 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y agua. El extracto orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto deseado (100 mg, 97% rendimiento crudo) : EST MS 761 m/z=294 [M+H]+. Este producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso E: A una solución del producto del Paso D (100 mg, 0.34 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 ml) se agregó Reactivo de Eaton (0.9 ml). La mezcla se agitó a 90°C por 24 horas. La mezcla se enfrió luego en un baño de hielo y se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 4% a 5% metanol/diclorometano) proporcionó el producto deseado (37 mg, 39%): RMN 1H (CDC13, 500 MHz) d 8.81 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 8.80 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 111), 7.97 (d, 1.9 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, ÍH ), 7.19-7.13 (m, 2 1-1), 7.09-7.06 (m, 1 H) , 6.90 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.52 (t, J = 6.3 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 15.0 Hz, 111), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.08 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, ÍH) , 2.78 (dd, 11.5, 7.2 Hz, ÍH) , 2.44 (s, 3H) ; ESI-MS m/z =276 [M+H]+. Paso F: A una solución del producto del Paso E (37 mg, 0.134 mmol) en metanol (1 ml) se agregó ácido maleico (15.6 mg, 0.134 mmol) . El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar la sal de maleato de la (+/-)-4- (quinoxalin-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina como un sólido café claro (52 mg, 99%, 96.7% de AUC HPLC): RMN 1H 762 (CD3OD, 500 MHz) d 8.91 (s, 2H) , 8.13 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, ÍH) , 7.39-7.33 (m, 2 H) , 7.30-7.26 (m, ÍH) , 6.96 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 4.95-4.92 (m, ÍH) , 4.67 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 4.61 (d, J = 15.3 Hz, ÍH), 3.99-3.95 (m, 1 H) , 3.74-3.69 (m, ÍH) , 3.10 (s, 3H) ; ESI-MS m/z =276 [M+H]+.
Ejemplo 148 Preparación de la sal de maleato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la sal de maleato de la (-) -4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: Una mezcla de 3-metoxi-tiofenol (25.0 g, 175.0 mmol), carbonato de potasio (26.6 g, 192.0 mmol), y el dimetil-acetal del bromoacetaldehído (32.3 ml, 175.0 ml) se agregó en acetona (250.0 ml). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas. Se agregó agua a la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado, luego con cloruro de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla luego se filtró y se concentró para dar el producto deseado (48.0 g, 99% crudo) como un aceite: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.20-7.17 (m, ÍH) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 6.73-6.71 (m, ÍH) , 4.65 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 763 3.68 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H) , 3.55 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H) . Paso B: El producto del Paso A (15.0 g, 58.5 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (125 ml) y la solución se agregó a una solución de dietileterato de trifluoruro de boro (7.86 ml, 62 mmol) en cloruro de metileno (900 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla hasta que ambas fases estuvieron claras. La capa orgánica se extrajo con cloruro de metileno dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (100% de hexanos) para dar el 6-metoxibenzotiofeno deseado (5.0 g, 52%), como un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.50 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.3 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.29-7.25 (m, ÍH) , 6.75 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.96 (s, 3H) . Paso C: El producto del Paso B (9.1 g, 55.0 mmol) se agregó puro al clorhidrato de piridina (25.6 g, 22 mmol) a 200°C por más de 2.5 horas. La mezcla se dejó enfriar luego se agregó agua con hielo y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un aceite. El aceite solidificó con el reposo, el cual se trituró luego con 764 hexanos para dar el producto deseado (4.42 g, 53.4%): RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.67 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H) , 6.91 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, ÍH) , 4.81 (s, ÍH) . Paso D: El producto del Paso C (2.9 g, 19.0 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) y se agregó trietilamina (4.0 ml, 29.0 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (3.75 ml, 21.0 mmol) y se agitó por 30 minutos. Se agregó Solución saturada de cloruro de sodio se agregó a la mezcla y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. (5.4 g, 99%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.86 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, ÍH) . Paso E: El producto del Paso D (5.4 g, 19 mmol), éter vinílico de n-butilo (9.84 ml), trietilamina (5.33 ml, 38 mmol) y 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (4.73 g, 11 mraol) en N, N-dimetiloformamida se desgasificó con argón y se agitó. Se agregó luego acetato de paladio (II) a la mezcla de reacción, la cual se calentó luego a 100°C en 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró sobre un lecho de 765 tierra de diatomeas y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico ÍN (50.0 ml) y se agitó por 1 hora. La mezcla luego se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (5:95 a 25:75 acetato de etilo/hexanos como el eluyente) para dar la cetona deseada (2.95 g, 87.5%), como un sólido amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 8.52-8.51 (m, ÍH) , 7.97 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.41-7.39 (m, ÍH) , 2.68 (s, 3H) . Paso F: El producto del Paso E (2.9 g, 16 mmol) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se agregó A una suspensión de bromuro de cobre (7.35 g, 33.0 mmol) en cloroformo (40 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se concentró hasta obtener un sólido café, luego se purificó mediante cromatografía en columna (5-10% de acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado (3.71 g, 88.5%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.56-8.55 (m, ÍH) , 7.98 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.41 (dd, J = 5.4, 0.5 Hz, ÍH) , 4.53 (s, 2H) . Paso G: El producto del Paso F (3.70 g, 14.5 mmol), 4-hidroxi-N-metil-bencilamina (2.37 g, 17.5 mmol) y NA- 766 diisopropiletilamina (2.8 ml, 16.0 mmol) se suspendieron en cloruro de metileno y se agitaron por 24 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con HCl ÍN, luego con solución saturada de cloruro de sodio. La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (2-10% de metanol/cloruro de metileno como el eluyente) para dar el producto deseado (2.94 g, 65%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.52 (d, J = 0.5 Hz, ÍH) , 7.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.38 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 6.92-6.90 (m, 2H) , 6.77-6.75 (m, ÍH) , 3.86 (s, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Paso H: El producto del Paso G (2.94 g, 9.0 mmol) se disolvió en metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó borohidruro de sodio (0.43 g, 11.0 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El metanol se concentró a vacío y el sólido se redisolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua dos veces y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un sólido amarillo (2.75 g, 93%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.91 (s, ÍH), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 767 7.32-7.30 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.88 (dd, J = 3.6 Hz, 10.3 Hz, ÍH) , 3.71 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 3.49 (d, J = 12.1 Hz, ÍH) , 2.67-2.56 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) ; ESI MS m/z 314 [M+H]+. Paso I: El producto del Paso H (2.75 g, 8.8 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se agregó a una solución de ácido metansulfónico (7.0 ml, 105 mmol) en cloruro de metileno (400 ml) y se agitó por 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, luego se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se agitó por 1 hora. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol/cloruro de metileno 10:90) para dar el 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol deseado (0.98 g, 38%): RMN ?ti (500 MHz, CDC13) d 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.54 (dd, J = 2.6 Hz, 8.3 Hz, ÍH) , 6.49 (s, ÍH) , 4.33 (t, J = 5.9 Hz, ÍH), 3.67 (d, J = 14.9 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 3.09-3.05 (m, ÍH) , 2.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) . Paso J: El producto del Paso I (0.10 g, 0.35 mmol) se convirtió al ácido maleico sal mediante disolución de la base libre en una cantidad mínima de etanol, agregando un equivalente 768 de ácido maleico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego se combinan las dos soluciones y se agitan por 1 hora. La solución se concentró a un volumen mínimo, luego se refrigeró a-30°C hasta que ocurrió la formación de cristales para dar la sal de maleato del 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2 , 3, -tetrahidroisoquinolin-7-ol (0.13 g, 90%, 98.7% de AUC HPLC): RMN :H (500 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, 5.4 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) 6.74-6.6.8 (m, 3H) , 6.23 (s, 2H) , 4.61-4.59 (m, ÍH) , 4.52-4.48 (m, 2H) , 3.84-3.82 (m, ÍH) , 3.49-3.47 (m, ÍH) , 3.05 (s, 3H) . Paso K: El producto del Paso I (0.97 g, 3.3 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) y trietilamina (0.69 ml, 4.9 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.64 ml, 3.6 mmol) y se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución saturada de cloruro de sodio a la mezcla y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. (1.4 g, 99%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.82 (d, J = 8.2 Hz,lH), 7.76 (s, ÍH) , 7.51 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.35 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.14-7.11 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 5.30-5.02 (m, ÍH) , 4.70-4.65 (m, ÍH) , 4.30-4.27 (m, ÍH) , 3.91-3.79 (m, ÍH) , 3.26-3.25 (m, ÍH) , 3.03 (s, 3H) . 769 Paso L: El producto del Paso K (0.54 g, 1.3 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' bifenilo (0.36 g, 0.76 mmol), morfolina (0.22 ml, 2.5 mmol), carbonato de cesio (1.03 g, 3.2 mmol) en tolueno se agitó y se desgasificó con argón. Se agregó acetato de paladio (II) (0.04 g, 1.9 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó a 100°C por 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró sobre un lecho de tierra de diatomeas y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (metanol/cloruro de metileno 5:95) para dar el producto deseado (0.23 g, 50%): RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.29 (d,J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 1.4 Hz, 8.2 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 6.67-6.62 (m, 2H) , 4.32 (s, ÍH) , 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.71 (d, J-17.4 Hz, ÍH) , 3.61 (d, J = 14.8 Hz, ÍH) , 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.04 (dd, J = 5.6 Hz, 11.3 Hz, ÍH) , 2.60 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 2.42 (s, 3H) . Este compuesto se resolvió mediante HPLC quiral preparativa (Columna CHIRALPAK AD, utilizando 80% de heptano/20% de isopropanol/0.1% de dietilamina) para dar el (+) -enantiómero [a]25D +47.8° (c 0.069, metanol) y el (-)-enantiómero [a]25D-38.8° (c 0.17, metanol). Paso M: El ( +) -enantiómero del Paso L (0.10 g, 0.34 ramol) se convirtió a la sal de ácido maleico mediante 770 disolución de la base libre en una cantidad mínima de metanol, agregando un equivalente de ácido maleico en suficiente metanol para disolver completamente el ácido, luego se combinan las dos soluciones y se agitan por 1 hora. La solución se concentró a un volumen mínimo, luego se refrigeró a -30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La filtración produjo la sal de maleato de la (+) -4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-morfolin-4-i1-1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (86.0 mg, 64%, >99% de AUC HPLC) como un sólido café: RMN XH (500 MHz, CD30D) d 7.84 (d, J =8.0 Hz, ÍH), 7.79 (s, ÍH) , 7.59 (dd, J = 1.4 Hz, 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.90-6.88 (m, ÍH), 6.81 (s, 2H), 6.25 (s, 2H) , 4.63-4.52 (m, 3H) , 3.87-3.80 (m, 5H), 3.59-3.57 (m, ÍH) , 3.14 (s, 3H) , 3.06 (s, ÍH) . Se utilizó el mismo procedimiento para transformar el (-) -enantiómero (12 mg, 0.34 mmol) a su sal maleica para dar la sal de maleato de la (-) -4-benzo [b] tiofen-6-il-2-meti1-7-morfolin-4-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (16.5 mg, >99%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanquecino: RMN 1ti (500 MHz, CD3OD) d 7.84 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.59 (dd, 1.4 Hz, 5.4 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J = 4.4 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.90-6.88 (m, ÍH) , 6.81 (s, 2H) , 6.25 (s, 2H), 4.63-4.52 (m, 3H) , 3.87-3.80 (m, 5H) , 3.59-3.57 (m, ÍH) , 3.14 (s, 3H) , 3.06 (s, ÍH) . 771 Ejemplo 149 Preparación de la sal de fumarato de la (+/-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-8-morfolin-4-il-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución de 1, 3-dibromobenceno (29.2 g, 0.123 mol) en THF (300 ml) a -78°C se agregó gota a gota diisopropilamida de litio (83 ml, 0.148 mol, 1.8 M en THF) bajo atmósfera de nitrógeno. Después 30 minutos a -78°C, se agregó gota a gota N, N-dimetilformamida (10.9 g, 0.148 mol) a la suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y se agregó gota a gota ácido sulfúrico diluido (aproximadamente 500 ml) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 350 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el dibromobenzaldehído (32.3 g, 99%) como un sólido anaranjado que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 10.26 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.21-7.24 (m, ÍH) . Paso B: Una solución del dibromobenzaldehído (10.00 g, 4.67 mmol) del Paso A anterior y metilamina (1.40 g, 45.4 mmol, 40% en peso en agua) en metanol (200 ml) se agitó por 15 minutos a 25°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en porciones borohidruro de sodio (720 mg, 18.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió con acetato de etilo (3 x 200 ml) y agua (200 ml), se secó 772 sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de metilamina (8.9 g, 84%) como un aceite anaranjado que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.52-7.54 (m, 2H) , 6.95-6.98 (m, ÍH) , 4.09 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) . Paso C: Una suspensión de 5-bromobenzo [c] tiofeno (4.6 g, 21.6 mmol), 1 ', 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (2.40 g, 4.31 mmol), acetato de talio(I) (8.50 g, 32.4 mmol) y 1-(ter-butildimetilsililoxi) -metoxieteno (4.90 g, 28.1 ramol) en THF (150 ml) se purgó con nitrógeno por 15 minutos, y luego se agregó acetato de paladio(II) (485 mg, 2.16 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche, se dividió con acetato de etilo (3 x 200 ml) y agua (200 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente hexanos/acetato de etilo 10:1) para dar el éster metílico deseado (2.63 g, 59%) como un sólido ceroso blanco: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.73 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.34 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.15-7.24 (m, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) . Paso D: Una solución del éster metílico (2.63 g, 12.8 mmol) del Paso C anterior y hidróxido de litio (763 mg, 773 31.9 mmol) en THF (60 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se dividió con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . La capa acuosa se acidificó con HCl ÍN (120 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido deseado (1.90 g, 78%) como un sólido blanco: RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.83 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 3.72 (s, 2H) . Paso E: Una solución del ácido (1.40 g, 7.29 mmol) del Paso D anterior, el compuesto metilamino (2.13 g, 7.65 mmol) del Paso B anterior, EDC (1.82 g, 9.47 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1.28 g, 9.47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.82 g, 21.8 ramol) en cloruro de metileno (50 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dividió con cloruro de metileno (3 x 150 ml) y agua (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar hasta obtener un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente hexanos/acetato de etilo 5:1) para dar la amida deseada (1.68 g, 48%) como un sólido amarillo: RMN XH 774 (CDC13, 500 MHz) d 7.82 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.54-7.59 (m, 2H) , 7.42-7.44 (m, ÍH) , 7.29-7.31 (m, 2H) , 7.00-7.03 (m, ÍH) 5.05 (s, 1.5H, rotámero), 4.85 (s, 0.5H, rotámero), 4.09 (s, 0.5H, rotámero) 3.88 (s, 1.5H, rotámero) 2.75 (s 2.2H rotámero) 2.69 (s, 0.8H, rotámero). Paso F: Una solución de la amida (1.68 g, 3.71 mmol) del Paso E anterior en dioxano (8.0 ml) se agregó gota a gota a una solución desgasificada con nitrógeno de terbutóxido de potasio (624 mg, 5.56 mmol), bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (213 mg, 0.371 mmol) y 1, 3-bis (difenilfosfino) etano (221 mg, 0.556 mmol) en dioxano (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora, se dividió con EtOAc (3 x 100 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar hasta obtener un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente hexanos/acetato de etilo 5:1) para dar la lactama deseada (365 mg, 26%) como una espuma amarilla: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.79 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.49-7.51 (m, ÍH) , 7.41-7.43 (m, ÍH) , 7.24-7.26 (m, ÍH) , 7.11-7.17 (m, 3H) , 4.98 (s, ÍH) , 4.58 (s, 2H) , 3.15 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 372, 374 [M+H]+. Paso G: Se agregó gota a gota el complejo de 775 borano-sulfuro de dimetilo (5.80 ml, 5.80 mmol, 1.0 M en THF) a una solución de la lactama (362 mg, 0.972 mmol) del Paso F anterior en THF (8.0 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se agregaron carbonato de potasio (1.30 g, 9.72 mmol), dioxano (8.0 ml) y agua (4.0 ml) al residuo. La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas, se dividió con acetato de etilo (3 x 40 ml) y agua (50 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar la tetrahidroisoquinolina deseada (346 mg, 100% crudo) como un aceite: RMN XH (CDC13, 500 MHz) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.26-7.28 (m, ÍH) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, ÍH), 6.92-6.95 (m, ÍH) , 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 11-1), 4.38-4.43 (m, ÍH) , 3.83 (d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 3.56 (d, J = 15.9 Hz, ÍH), 3.04 (dd, J = 14.1 Hz, 6.6 Hz, ÍH) , 2.64 (dd, J = 11.4 Hz, 8.4 Hz, ÍH) , 2.49 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358, 360 [M+H]+. Paso H: Una mezcla de la tetrahidroisoquinolina (260 mg, 0.725 mmol) del Paso G anterior, morfolina (126 mg, 1.45 mmol), carbonato de cesio (710 mg, 2.18 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' , 4 ' , 6 ' -tri-i-propil-1, 1 ' -bifenilo (104 mg, 0.217 mmol) en m-xileno (10 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno por 10 minutos, y se agregó acetato de paladio(II) (16 mg, 0.0725 mmol) . La mezcla de 776 reacción se calentó a reflujo por 6 horas, y la mezcla se filtró sobre un lecho corto de celite lavando con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un residuo café que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar la morfolina objetivo (30 mg, 11%) como un sólido amarillo: ESI-MS m/z 365 [M+H]+. Paso I: A una solución de la morfolina objetivo (52 mg, 0.143 mmol) del Paso H anterior en metanol (3 ml) se agregó ácido fumárico (16.5 mg, 0.143 mmol) . La solución se concentró y se secó a vacío toda la noche para dar la sal de fumarato de la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-8-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (AUC HPLC =97.4%) como un sólido amarillo: pf 148-153°C; RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 7.88 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.59 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.12-7.23 (m, 3H) , 6.71 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 6.95 (s, 2H) , 4.66-4.72 (m, 2H) , 4.24 (d, J = 15.3 Hz, ÍH) , 3.83-3.93 (m, 4H) , 3.70-3.74 (m, ÍH) , 3.32-3.34 (m, ÍH) , 3.01-3.06 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.81-2.85 (m, 2H) ; ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
Ejemplo 150 Preparación de sal de fumarato del (+/-)-2-(4-benzo [b] tiofen-5-il-3 , 4-dihidro-lll-isoquinolin-2-il) -etanol Paso A: Una mezcla de 4-benzo [b] tiofen-5-il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (40 mg, 0.15 mmol, la 777 preparación de la cual se describió en el Ejemplo 20), 2-bromoetanol (23 mg, 0.18 mmol), y carbonato de cesio (98 mg, 0.30 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de hidróxido de litio al 5%, luego con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, 12 g, 85% a 0% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar la tetrahidroisoquinolina deseada (13 mg, 28%) . Este material se disolvió en metanol y se trató con una solución de ácido fumárico en metanol (5 ml) a 0°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se concentró, y el sólido se lavó con éter dietílico proporcionando la sal de fumarato del (+/-)-2-(4-benzo [b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) etanol (18 mg, 99%, 96.0% de AUC HPLC): RMN 1H (CD3OD, 500 MHz) d 7.92 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7,36-7.30 (m, 3H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H) , 4.77-4.74 (m, ÍH) , 4.69 (s, 2H) , 4.01-3.97 (m, 3H) , 3.65-3.58 (m, ÍH) , 3.48-3.46 (m, 2H) , ESI MS m/z=310 [M+H] .
Ejemplo 151 Preparación de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Una mezcla del éster de (+) -boronato crudo (200 mg, 778 0.89 mmol) preparado de acuerdo al Paso B del Ejemplo 97, 2-cloropirimidina (100 mg, 0.90 mmol), Cs2C03 (869 mg, 2.67 mmol), DMF (10 ml) y agua (1.5 ml) se lavó a chorro con argón vía un globo. Se agregó en caliente PdCl2(dppf) (44 mg, 0.05 nunol) y la mezcla se calentó a 90°C por 5 horas. Después del enfriamiento la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un cartucho ISCO de 40 g (eluyente: 100:0 a 95:5 de EtOAc/MeOH) para proporcionar la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (52 mg, 16%) como un sólido blanquecino: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.22 (s, ÍH) , 8.13 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, ÍH), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.42 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.13-7.22 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 4.47 (m, 1H) , 3.91 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.74 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.13 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, ÍH) , 2.67 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, ÍH) , 2.47 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 152 Preparación de la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del ácido 4- 779 bromofenilacético (50 g, 233 mmol) en S0C12 (170 ml, 2.32 mol) se agregó DMF (2 ml, 26 mmol) . Después de agitar a esta temperatura por 1 hora, el S0C12 en exceso se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (300 ml), y la solución resultante se agregó a una solución enfriada a 0°C de CH3NH2 (90 ml, 40% en peso en H20, 1.03 mol) en THF (200 ml) gota a gota. Después de que se completó la adición, la solución se agitó adicionalmente a 0°C por 15 min. Se agregó agua (400 ml) a la solución de reacción, y capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron y se concentraron para dar la 4-bromofenil-N-metilacetamida (54 g, cuantitativo) como un sólido blanco: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) . Paso B: 4-bromofenil-N-metilacetamida obtenida del Paso A (3.8 g, 16.7 mmol), paraformaldehído (550 mg, 18.4 mmol) y H4P207 (30 g) se mezclaron y se calentaron a 150-160°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo (200 ml) . El producto se extrajo con CH2C12 (2 x 100 ml) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 (100 ml) , salmuera (100 ml), se secó y se concentró para dar el producto deseado (3.4 g, 85%) como un sólido amarillo: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.32 (s, ÍH) , 7.03 (d, J-8.1 Hz, ÍH) , 780 4.46 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 240 [M+H]+. Paso C: A una solución de 5-bromobenzotiofeno (11.6 g, 55.5 mmol) en tolueno (150 ml) se agregó Pd(OAc)2. La mezcla se purgó con argón; se agregó a la mezcla 2,8,9-triisobutil-2, 5,8,9-tetraaza-l-fosfabiciclo[3,3,3] undecano (2.6 g, 7.6 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 2 minutos, se agregó NaOt-Bu (5.4 g, 56 mmol) a la mezcla, seguido por el producto obtenido del Paso B (9.0 g, 37.5 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 70°C por 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C1 (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante a cromatografía a presión media (eluyente: EtOAc/CH2Cl2 1:4) para dar el producto deseado (8.84 g, 63%) como un sólido amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.47-7.41 (m, 4H) , 7.23 (d, J = 5.6 Hz, ÍH) , 4.93 (s, ÍH), 4.64 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 4.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H),3.09 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 372 [M+H]+. Paso D: A una solución enfriada a 0°C del producto obtenido del Paso C (3.13 g, 8.4 mmol) en THF (50 ml) se agregó BH3-Me2S en THF (7.7 ml, 2.0 M, 15.4 mmol) durante 15 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C hasta temperatura ambiente por 20 minutos. Ésta se calentó luego a 781 50°C por 20 minutos. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente, el solvente se eliminó. Al residuo se agregaron dioxano (45 ml) y HCl (6 N, 15 ml). La solución resultante se calentó a reflujo por 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con hidróxido de sodio 2 N. El producto se extrajo con CH2C12 (2 x 100 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: MeOH/EtOAdhexanos 1:9:40) para dar el producto deseado (2.48 g, 82%) como una espuma blanca: RMN XH (500 MHz, DMSO-de) d 7.89 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 7.40-7.38 (m, 2H) , 7.24-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 3.58 (d, J = 15.0 Hz, ÍH) , 2.92 (m, ÍH), 2.62 (m, ÍH) , 2.31 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 358 [M+H]+. Paso E: El producto obtenido del Paso D (8.0 g, 22.4 mmol), BINAP (1.4 g, 2.24 mmol), KOt-Bu (5.5 g, 49 mmol), morfolina (7.8 g, 90 mmol) y tolueno se mezclaron, y la mezcla se purgó con argón. A la mezcla se agregó Pd(OAc)2 (502 mg, 2.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 0.5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2C12 (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) , salmuera (200 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: 782 MeOH/EtOAc 1:9) para dar el producto deseado (5.2 g, 64%) como una espuma pálida: RMN 1ti (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.41 (d, 5.3 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.68-6.63 (m, 2H) , 4.34-4.30 (m, ÍH) , 3.86-3.83 (m, 4H) , 3.73 (d, J = 14. 6 Hz, ÍH), 3.61 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.14-3.02 (m, 5H) , 2.62-2.56 (m, ÍH), 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS 365 [M+H]+. La (+/-)-4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina se preparó también utilizando una secuencia alternativa como se describe en el Paso F al Paso H siguientes : Paso F: A una solución del producto obtenido del Paso B (10 g, 41.7 mmol) se agregó L-prolina (1.9 g, 16.7 mmol), morfolina (28.6 g, 336 mmol), Cul (1.57 g, 83.4 mmol) y K3P04 (17.5 g, 83.4 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 40 horas. Después de que se enfrió a la temperatura ambiente, la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) , salmuera (300 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (eluyente: MeOH/EtOAc 1: 19) para dar el producto deseado (6.5 g, 63%) como un sólido amarillo: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.06 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 4.46 (s, 2H) , 3.88-3.85 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.14-3.10 (m, 7H) ; ESI-MS m/z 247 [M+H]Y Paso G: El producto obtenido del Paso F (5.5 g, 22 mmol), 5-bromobenzotiofeno (4.76 g, 22 mmol) y BINAP (684 mg, 783 2.2 ramol) se mezclaron con tolueno (50 ml) . La mezcla se purgó con argón. A la mezcla se agregó Pd(OAc)2 (264 mg, 1.1 mmol), seguido por NaOt-Bu (3.17 g, 33 mmol). La mezcla se calentó luego a 70°C por 1.5 horas. Después de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2C12 (200 ml) , y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml), salmuera (100 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía a presión media (eluyente: EtOAc) para dar el producto deseado (6.5 g, 79%) como un sólido amarillo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.77 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.50 (s, 1H),7.39 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.90-6.85 (m, ÍH), 6.77 (s, ÍH) , 4.91 (s, ÍH) , 4.64 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 4.28 (d, J = 15.9, ÍH) , 3.90-3.87 (m, 4H) , 3.20-3.17 (m, 4H), 3.08 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 379 [M+H]+. Paso H: A una solución del producto obtenido del Paso B (11.5 g, 30.4 mmol) en solución de THF (200 ml) calentada a reflujo, se agregó BH3-Me2S en CH2C12 (61 ml, 1.0 M, 61 mmol) gota a gota. La solución se calentó a reflujo por 1 hora. Después de que se enfrió a la temperatura ambiente, el solvente se eliminó. Al residuo se agregó MeOH (250 ml) y tetrametiletilendiamina (35 ml) . La mezcla se calentó a reflujo por 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante una cromatografía a presión media 784 (eluyente: MeOH/EtOAc 1: 9) para dar el producto deseado (7.0 g, 62%) como un sólido blanco: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.41 (d, 5.3 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.68-6.63 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, ÍH) , 3.86-3.83 (m, 4H) , 3.73 (d, J = 14. 6 Hz, ÍH) , 3.61 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.14-3.02 (m, 5H) , 2.62-2.56 (m, ÍH), 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS 365 [M+H]+. Se preparó también la 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina utilizando una secuencia alternativa como se describe en el Paso I al Paso M siguiente : Pasos I y J: Se preparó la 7-cloro-2-metil-l, 4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona utilizando ácido 4-clorofenilacético (69.22 g, 406.5 mmol) en dos pasos con un rendimiento total de 71% como un sólido amarillo, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en los Pasos A y B: RMN ?H (500 MHz, CDC13) d 7.28-7.22 (m, ÍH) , 7.16 (s, ÍH) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 4.46 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.10 (s, 3H) . Paso K: Se preparó la 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-cloro-2-metil-l, 4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona utilizando la 7-cloro-2-metil-l, 4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona obtenida del Paso J, con un rendimiento de 63% como una espuma amarilla, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el 785 Paso C: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.48-7.45 (m, ÍH) , 7.42 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, ÍH) , 7.17 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, ÍH) , 7.09 (d, J =8.8 Hz, ÍH) , 4.94 (s, ÍH) , 4.63 (d, J = 19.6 Hz, ÍH) , 4.30 (d, J = 16.0 Hz, ÍH) , 3.09 (s, 3H) . Paso L: Se preparó la 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-cloro-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina utilizando la 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-cloro-2-metil-l, 4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona obtenida del Paso K, con un rendimiento de 97% como un aceite claro, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Paso D: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 1.2 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J" 5.5 Hz, ÍH) , 7.27 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.14 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, ÍH), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.02 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, ÍH), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.36-4.31 (m, ÍH) , 3.73 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.61 (d, J = 15.1 Hz, ÍH) , 3.09-3.02 (m, ÍH) , 2.61 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H) . Paso M: Se preparó la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina utilizando la 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-cloro-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Paso L, con un rendimiento de 72% como un aceite claro, siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Paso E: RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 786 7.41 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.27-7.25 (m, ÍH) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.68-6.63 (m, 2H) , 4.34-4.30 (m, ÍH), 3.86-3.83 (m, 4H) , 3.73 (d, J = 14. 6 Hz, 1 H) , 3.61 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.14-3.02 (m, 5H) , 2.62-2.56 (m, ÍH), 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 365 [M+H]+.
Ejemplo 153 Preparación de la sal del ácido (+) -di-p-toluoil-D-tartárico de la (+) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina La (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin- 4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina obtenida del Ejemplo 152 (0.302 g, 8.30 mmol) se disolvió en acetona (5.0 ml, 60 mg/ml) a 50°C con agitación. Después de la disolución, se agregó el ácido (+) -di-p-toluoil-D-tartárico (0.320 g, 1 equiv) como un sólido. La temperatura se mantuvo a 50°C por 10 minutos, durante este tiempo se empezó a formar un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 20°C/hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche. Los sólidos se filtraron y se analizaron mediante HPLC quiral. La HPLC quiral para los sólidos mostró un rendimiento porcentual de 90.52%. La reacción proporcionó 0.247 g (39.7%) después del secado a vacío a 55°C. Este material se re-cristalizó a partir de 11 ml de THF a 60°C. Los sólidos se filtraron, se secaron a vacío a 55°C y se analizaron mediante HPLC quiral. La 787 cristalización proporcionó 0.158 g del material (recuperación total de 25.40% a partir de la (+/-) -4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina . El rendimiento porcentual para este material fue aumentado a 98.97%.
Ejemplo 154 Preparación de la (+/-) -4-benzo[b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Paso A: A una solución del producto obtenido del Paso D del Ejemplo 152 (4.31 g, 12.07 mmol), bis-pinacolatodiboro (4.68 g, 18.42 mmol) y acetato de potasio (4.93 g, 50.23 mmol) en DMSO (87 ml) se agregó PdCl2dppf (1.1 g, 1.34 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml) luego la mezcla resultante se lavó con agua (3 x 20 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía a presión media (eluyente: EtOAc/hexanos 95:5 a EtOAc 100 a EtOAc/MeOH 99:1) para dar el producto crudo deseado como un sólido blanco (aproximadamente 11 g) : RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.78 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.26 (s, ÍH) , 7.15 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, ÍH) , 3.80 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 3.66 (d, J = 15.9 Hz, ÍH) , 3.10-3.08 (m, ÍH) , 2.62 (t, J = 11.4 Hz, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 1.33 (s, 12H) ; ESI-MS nz/z 406 [M+H]+. Paso B: A una solución del producto crudo obtenida en el Paso A, Na2C03 (4.45 g, 41.99 ramol), 3,6-dicloropiridazina (3.75 g, 25.17 mmol) en una mezcla de DMF (210 ml) y H20 (42 ml), se agregó PdCl2dppf (1.1 g, 1.35 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 65°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H20 (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (3 x 300 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, luego se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para proporcionar un sólido café, el cual se trituró con una mezcla de EtOAc/MeOH (9:1). El sólido se aisló mediante filtración, se lavó secuencialmente con EtOAc, EtOAc/CH2Cl2 (9:1) y éter dietílico y luego se secó para proporcionar la 4-benzo [b] tiofen-5-il-7- ( 6-cloro-piridazin-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (2.82 g, 60% en 2 Pasos) como un sólido blanquecino. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida y se purificó utilizando cromatografía a presión media (eluyente: EtOAc 100 hasta EtOAc/MeOH 98:2) para proporcionar a segundo lote del producto deseado (1.20 g, 25% en 2 Pasos) como un sólido café: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 7.99 (d, J = 9.1 Hz, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 789 ÍH) , (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, ÍH) , 7.74-7.71 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, ÍH) , 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 111), 4.42 (t,J = 5.9 Hz, ÍH) , 3.77 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 3.72 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 2.98 (dd, J = 11.4, 5.5 Hz, ÍH) , 2.71-2.65 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H) . Paso C: A una solución del producto obtenido en el Paso B (2.02 g, 5.15 mmol) e hidrato de hidrazina (8 ml) en MeOH (100 ml), se agregó 10% de Pd/C (0.25 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo 8 horas, luego la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH2C12 (60 ml), luego se lavó con H0 (1 x 40 ml) . La fase acuosa se extrajo con una cantidad adicional de CH2C12 (3 x 20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía a presión media (eluyente: EtOAc/MeOH 9:1) para proporcionar la (+/-)-4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1.3 g, 71%, >99% de AUC HPLC) como un sólido blanco: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 9.14 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, ÍH), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 7.84-7.79 (m, 2H) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.51 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.4 Hz, ÍH), 7.28-7.26 (m, ÍH) , 7.20 (dd, J =8.3, 1.6 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.46 (m, ÍH) , 3.90 (d, J = 790 14.6 Hz, ÍH) , 3.76 (d, J = 14.6 Hz, ÍH) , 3.15-3.10 (m, ÍH) , 2.71-2.65 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) ; ESIMS m/z 358 [M+H]+.
Ejemplo 155 Ensayo de Enlace Primario Con el fin de evaluar la afinidad relativa de los diversos compuestos en los transportadores de NE, DA y 5HT, fueron desarrolladas líneas celulares HEK293E para expresar cada uno de los tres transportadores humanos. Los ácidos desoxirribonucleicos complementarios (cDNAs por sus siglas en inglés) que contenían las regiones de codificación completa de cada transportador fueron amplificadas mediante PCR a partir de bibliotecas de cerebro humano. Los cDNAs contenidos en los vectores de pCRII fueron secuenciados para verificar su identidad y luego subclonados dentro de un plásmido de expresión basado en el virus de Epstein-Barr (Shen et al., Gene 156: 235-239 (1995), que se incorporada por referencia en la presente en su totalidad) . Este plásmido que contenía la secuencia de codificación para uno de los transportadores humanos, fue transportado dentro de las células HEK293E. La transfección exitosa fue verificada por la habilidad de los bloqueadores de recaptación conocidos, para inhibir la captación de NE, DA o 5HT tritiados . Para el enlace, las células fueron homogeneizadas, 791 centrifugadas, y luego resuspendidas en el amortiguador de incubación (Tris 5 mM, cloruro de sodio 120 mM, cloruro de calcio 5 mM, pH 7.4) . Luego, se agregó el radioligando apropiado. Para el enlace de NET, se agregó la [3H]-nisoxetina (86.0 Ci/mmol, NEN/DuPont) hasta una concentración final de aproximadamente 5 mM. Para el enlace de DAT, se agregó [3H]- IN 35,428 (84.5 Ci/mmol) a 15 nM. Para el enlace de 5 HTT, se agregó [3H] -Citolapram (85.0 Ci/mmol) a 1 nM. Luego, las diversas concentraciones (10-5 a 10-11) del compuesto de interés fueron la temperatura por 1 hora en una placa de 96 pozos. Después de la incubación, las placas fueron colocadas sobre un cosechador y lavadas rápidamente 4 veces con (Tris 50 mM, cloruro de sodio 0.9%, pH 7.4) donde las membranas celulares que contenían el marcador radioactivo enlazado fueron atrapadas sobre filtros Whatman GF/B. El cóctel de cintilación fue agregado a los filtros que fueron luego contados en un Packard TopCount. Las afinidades de enlace de los compuestos de interés fueron determinadas mediante regresión de curva no lineal utilizando el software GraphPad Prism 2.01. El enlace no específico fue determinado mediante desplazamiento con mazindol 10 micromolar.
Ejemplo 156 Inhibición Funcional In V±tro de la Captación del Neurotransmisor en Sinaptosomas de Rata La habilidad funcional de los compuestos para 792 inhibir la captación de los neurotransmisores fue establecida mediante la medición de la inhibición de la captación de la [3H] -noradrenalina, [3H] -serotonina y [3H] -dopamina en sinaptosomas de cerebro de rata. Enseguida se muestra una descripción de los métodos utilizados: Captación de [3H] -Serotonina en Sinaptosomas de Cerebro de Rata Preparación del Sinaptosoma Las cortezas frontales fueron homogeneizadas en sucrosa 0.32 M enfriada con hielo (1:20 p/v) utilizando un ajuste suelto (espacio libre: 0.5 mm) , un homogeneizador impulsado por motor de vidrio/Teflón (12 carreras, 800 rpm). Los núcleos y los desechos celulares fueron luego retirados mediante centrifugación a 1,500 x g por 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 18,000 x g por 10 minutos. El botón sinaptosomal crudo resultante fue luego resuspendido en amortiguador de Krebs Henseleit enfriado con hielo, pH 7.4 a 25°C (equivalente a 8.3 mg de peso húmedo de tejido/ml). Todas las centrifugaciones fueron llevadas a cabo a 4°C.
Ensayo de Captación Se incubaron sinaptosomas corticales frontales crudos en un baño de agua, con agitación, por 15 minutos a 37°C. Las alícuotas 793 (150 µl; equivalente a 1.25 mg de peso húmedo del tejido/tubo) fueron luego agregadas a tubos que contenían 275 µl de amortiguador de Krebs Henseleit y 50 µl de amortiguador (captación total) o 50 µl de la solución del fármaco a 10 concentraciones en el intervalo de 10~n a 10~4 M o 50 µl de zimeldina (10~5 M, captación no específica) . La captación fue iniciada por la adición de 25 µl de [3H] 5-HT (2 nM) recién preparado, seguido por agitación en torbellino y se continuó por 5 minutos a 37 °C en el baño de agua con agitación. La captación fue terminada por filtración a vacío a través de filtros Skatron 11734 utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con solución salina enfriada con hielo (ajuste de lavado 9,9,0). Discos de papel filtro con estrías fueron colocados en frascos de cintilación de plástico y se transfirieron con pipeta 25 µl de [3H] 5-HT dentro de cuatro frascos para la determinación precisa de la concentración agregada a cada tubo. La radioactividad (dpm) fue determinada mediante conteo de cintilación líquida (cintilador Packard MV Gold de 1 ml) .
Captación de [3H] noradrenalina en Sinaptosomas de Cerebro de Rata Preparación del Sinaptosoma Las cortezas frontales fueron homogeneizadas en sucrosa 0.32 M enfriada con hielo (1:10 p/v) utilizando un ajuste suelto (espacio libre: 0.5 mm) , un homogeneizador 794 impulsado por motor de vidrio/Teflón (12 carreras, 800 rpm). Los núcleos y los desechos celulares fueron luego retirados mediante centrifugación a 1,500 x g por 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 18,000 x g por 10 minutos. El botón sinaptosomal crudo resultante fue luego resuspendido en amortiguador Fisiológico de Krebs enfriado con hielo, se gasificó con 95% de 02/5% de C02 (equivalente a 16.7 mg de peso húmedo de tejido/ml). Todas las centrifugaciones fueron llevadas a cabo a 4°C.
Ensayo de Captación Se incubaron sinaptosomas corticales frontales crudos en un baño de agua, con agitación, por 15 minutos a 37°C. Las alícuotas (150 µl; equivalente a 2.5 mg de peso húmedo del tejido/tubo) fueron luego agregadas a tubos que contenían 275 µl de amortiguador Fisiológico de Krebs y 50 µl de amortiguador (captación total) o 50 µl de la solución del fármaco a 10 concentraciones en el intervalo de 10"11 a 10"4 M o 50 µl de desipramina (10~5 M, captación no específica). La captación fue iniciada por la adición de 25 µl de [3H] noradrenalina recién preparada (10 nM) , seguido por agitación en torbellino y se continuó por 5 minutos a 37°C en el baño de agua con agitación. La captación fue terminada por filtración a vacío a 795 través de filtros Skatron 11734 utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con solución salina enfriada con hielo (ajuste de lavado 9,9,0). Discos de papel filtro con estrías fueron colocados en frascos de cintilación de plástico y se transfirieron con pipeta 25 µl de [3H] noradrenalina dentro de cuatro frascos para la determinación precisa de la concentración agregada a cada tubo. La radioactividad (dpm) fue determinada mediante conteo de cintilación líquida (cintilador Packard MV Gold de 1 ml) .
Captación de [3H] dopamina en Sinaptosomas de Cerebro de Rata Preparación del Sinaptosoma Los cuerpos estriados fueron homogeneizados en sucrosa 0.32 M enfriada con hielo (1:40 p/v) utilizando un ajuste suelto (espacio libre: 0.5 mm) , un homogeneizador impulsado por motor de vidrio/Teflón (12 carreras, 800 rpm) .
Los núcleos y los desechos celulares fueron luego retirados mediante centrifugación a 1,500 x g por 10 minutos. El sobrenadante resultante se centrifugó a 18,000 x g por 10 minutos. El botón sinaptosomal crudo resultante fue luego resuspendido en amortiguador de Krebs Henseleit enfriado con hielo, pH 7.4 a 25°C (equivalente a 4.17 mg de peso húmedo de tejido/ml). Todas las centrifugaciones fueron llevadas a cabo a 4°C. 796 Ensayo de Captación Los sinaptosomas de cuerpos estriados crudos fueron incubados en un baño de agua con agitación por 15 minutos a 37 |C. Se agregaron luego alícuotas (150 µl; equivalente a 0.625 mg de peso húmedo de tejido/tubo) a los tubos que contenían 275 µl de amortiguador de Krebs Henseleit y 50 µl de amortiguador (captación total) o 50 µl de solución del fármaco a 10 concentraciones en el intervalo de 10-11 a 10~4 M 0 50 µl de GBR 12909 (10~5 M, captación no específica) . La captación fue iniciada por la adición de 25 µl de [3H] dopamina recién preparada (2.5 nM) , seguido por agitación en torbellino, y se continuó por 5 minutos a 37 °C en un baño de agua con agitación. La captación fue terminada por filtración a vacío a través de filtros Skatron 11734 utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con solución salina enfriada con hielo (ajuste de lavado 9,9,0). Discos de papel filtro con estrías fueron colocados en frascos de cintilación de plástico y se transfirieron con pipeta a 25 µl de [3H] -dopamina dentro de cuatro frascos para la determinación precisa de la concentración agregada a cada tubo. La radioactividad (dpm) fue determinada mediante conteo de cintilación líquida (cintilador Packard MV Gold de 1 ml) . 797 Análisis de Datos Constantes de inhibición (valores K±) La concentración del compuesto, requerida para inhibir 50% de la captación específica (IC50) fue calculada utilizando Prism dentro del cual se introducen los datos de las cuentas (dpm) directamente del Analizador de Cintilación Líquida. Este programa calcula la captación específica en ausencia y presencia de una gama de concentraciones del compuesto, y luego convierte los valores de captación específica, en presencia y ausencia de cada concentración del compuesto, a porcentajes de captación específica en ausencia del compuesto como se describe para una concentración simple. La captación específica porcentual en cada concentración del compuesto fue luego trazada gráficamente contra el logaritmoio de la concentración del compuesto. La IC50 fue calculada utilizando la siguiente fórmula: % de Captación específica donde 100 = enlace máximo (por ejemplo el enlace en ausencia del compuesto) P = factor de pendiente que es análogo a la pendiente de Hill D = concentración del compuesto (M) 798 La pendiente de Hill fue calculada para detectar las desviaciones de las interacciones simples de un sitio. Una pendiente de Hill que se aproxima a la unidad indica el desplazamiento desde un sitio simple, significativamente menor que la unidad indica el desplazamiento de sitios múltiples y significativamente mayor de la unidad indica cooperatividad positiva. La constante de afinidad ( K± ) del compuesto para el sitio de captación será luego calculada utilizando la ecuación de Cheng y Prussoff2: donde [L] = la concentración del radioligando (M) Kd = la afinidad del sitio de captación por el radioligando . La concentración del radioligando [L] nM = dpm (radioligando de ensayo total) x 1 SA x (2.22 x 1012) volumen de ensayo Donde SA = actividad específica del radioligando (Ci/mmol) . 799 Ejemplo 157 Determinación In vivo de la Ocupación del Transportador por Enlace Ex vivo en Rata El modelo de enlace ex vivo en la rata fue utilizado para evaluar la habilidad de los compuestos de prueba para llegar a los transportadores objetivo en el cerebro de rata, después de la dosificación oral. El protocolo para el enlace ex vivo en la rata fue similar a los procedimientos experimentales publicados (Bymaster, et al., Neuropsychopharmacology 25: 871-880 (2001), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) para evaluar la ocupación del transportador de duloxetina (noradrenalina y serotonina) en el tejido cerebral. La duloxetina es un SNRI conocido, actualmente comercializado como Cymbalta para el tratamiento de la depresión. Los estudios de enlace ex vivo en la rata fueron realizados utilizando [3H] -nisoxetina y [3H] -citalopram como los radioligandos en el ensayo. Con el fin de medir la ocupación del transportador de dopamina, fue establecido un protocolo de enlace ex vivo en la rata, con el radioligando [3H] -WIN 35428. Además de probar que los compuestos de prueba llegaron a los objetivos deseados en el cerebro de rata, este experimento proporcionó una medición sustituta de las propiedades farmacocinéticas de los compuestos, por ejemplo, la biodisponibilidad oral y la penetración cerebral. Una descripción de los métodos utilizados se muestra 800 enseguida : Animales Ratas macho Sprague-Dawley (250-300 g) fueron obtenidas de Charles River (Márgate, Kent) y alojadas en grupos a 21 ± 4°C y 55 ± 20% de humedad en un ciclo normal de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07.00 horas) con libre acceso a croquetas estándares para roedores y agua de la llave por al menos una semana antes del uso.
Tratamiento con Fármaco En el día de la prueba, los animales (n = 5) fueron dosificados oralmente con vehículo, el compuesto AMRI o duloxetina (control positivo) . Las ratas fueron sacrificadas 1 hora después del tratamiento. Los cerebros enteros fueron retirados y la corteza frontal y los cuerpos estriados disectados y congelados sobre hielo seco. El tejido fue almacenado a -80°C hasta el día del ensayo. La corteza frontal de cada hemisferio fue congelada separadamente. Una se utilizó para determinar la ocupación de los sitios transportadores de NA y la otra ocupación de los sitios transportadores de 5-HT. El cuerpo estriado fue utilizado para determinar la ocupación de los sitios transportadores de DA. El tejido remanente (excluyendo el cerebelo) fue disectado y analizado para determinar la concentración 801 cerebral del fármaco.
Preparación de la Membrana La corteza frontal de cada hemisferio de cada animal o el cuerpo estriado, fue homogeneizada individualmente en amortiguador de ensayo con hielo seco, utilizando un homogeneizador de vidrio/Teflón, de ajuste hermético, y utilizado inmediatamente en el ensayo de enlace.
Enlace del [3H] -Citalopram a los Sitos Transportadores de 5-HT en Cerebro de Rata Membranas corticales frontales (400 µl; equivalentes a 1.25 mg de peso húmedo de tejido/tubo) fueron incubadas con 50 µl de [3H] citalopram a una concentración simple de 1.3 nM y 50 µl de amortiguador (enlace total) o 50 µl de paroxetina (0.5 µM; enlace no específico) por 1 hora a 27°C por triplicado. La radioactividad enlazada a la membrana fue recuperada mediante filtración a vacío a través de filtros Skatron 11734 prehumedecidos en 0.5% de polietilenimina (PEÍ) utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con amortiguador Tris 50 mM con hielo seco (ajuste de lavado 9,9,0) y la radioactividad se determinó mediante conteo de cintilación líquida (cintilador 802 Packard MV Gold de 1 ml) .
Enlace del [3H] -Nisoxetina a los Sitos Transportadores de Noradrenalina en Cerebro de Rata Las membranas corticales frontales (400 µl; equivalentes a 6.0 mg de peso húmedo de tejido/tubo) fueron incubadas con 50 µl de [3H] nisoxetina a una concentración simple de 0.6 nM y ya sea 50 µl de amortiguador (enlace total) o 50 µl de mazindol (1 µM; enlace no específico) por 4 horas a 4°C por triplicado. La radioactividad enlazada a la membrana fue recuperada mediante filtración a vacío a través de filtros Skatron 11734 utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con amortiguador Tris 50 mM enfriado con hielo seco (ajuste de lavado 9,9,0) y la radioactividad se determinó mediante conteo de cintilación líquida (cintilador Packard MV Gold de 1 ml) .
Enlace de [3H] -WIN 35428 a los Sitos Transportadores de DA en Cerebro de Rata Las membranas estriadas (200 µl; equivalentes a 2 mg de peso húmedo de tejido/tubo) fueron incubadas con 25 µl de [3H]WIN 35428 a una concentración simple de 24 nM y 25 µl de amortiguador (enlace total) o bien 25 µl de GBR12935 (1 µM; 803 enlace no especifico) por 2 horas a 4°C por triplicado. La radioactividad enlazada a la membrana fue recuperada mediante filtración a vacío a través de filtros Skatron 11734 prehumedecidos en Pei al 0.5%, utilizando un cosechador de células Skatron. Los filtros fueron rápidamente lavados con amortiguador de fosfato enfriado con hielo (ajuste de lavado 9,9,0) y la radioactividad (dpm) se determinó mediante conteo de cintilación líquida (cintilador Packard MV Gold de 1 ml) .
Análisis de Datos Un valor para el enlace específico (dpm) fue generado mediante la sustracción del enlace medio no específico (dpm) a partir del enlace medio total (dpm) para cada animal. Los datos fueron presentados como el enlace específico porcentual medio del control tratado con vehículo y el análisis estadístico apropiado fue aplicado.
Ejemplo 158 Determinación de la Actividad Funcional en Ratón Via los Experimentos de Conversión Biogénica de Amina Antecedentes y Objetivo del Estudio - Inhibición de la Conversión de 5-HT en Cerebro de Ratón La 5-hidroxitriptamina (5-HT) es formada después de la acción de la enzima descarboxilasa de aminoácido aromático 804 sobre el 5-hidroxitriptofano (5-HTP). La medición de 5-http ha sido previamente encontrada como índice útil de la conversión de 5-HT (Fuller et al., Federación Proc . , 36: 2154-2158 (1977), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . En estos estudios, el inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos, la m-hidroxibencilhidrazina (NSD-1015) , se utiliza para prevenir la descarboxilación de 5-HTP a 5-HT. La acumulación de 5-HTP puede ser luego medida utilizando la cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica (HPLC-ECD) . El objetivo de este estudio es medir los efectos de los nuevos fármacos sobre los niveles de 5-HTP en cerebro de ratón. Los compuestos que inhiben la recaptación de 5-HT ex vivo disminuyen los niveles de 5-HTP. El inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT, la paroxetina, se utilizó como un comparador positivo.
Animales Fueron conducidos experimentos en 40 ratones macho CDl (20-30 g) obtenidos de Charles River (Márgate, Kent) . Los animales fueron alojados en grupos a 21 ± 4°C y 55 ± 20% de humedad en un ciclo normal de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07.00 horas) con acceso libre a croquetas estándares para roedor y agua de la llave. Los animales se dejaron aclimatar a la jaula de animales por al 805 menos una semana antes de la experimentación.
Procedimientos experimentales Cada experimento contuvo 5 diferentes grupos de tratamiento (vehículo, paroxetina y 3 grupos de tratamiento con el compuesto (por ejemplo una dosis de 3 diferentes fármacos o tres dosis de un fármaco, n = 8) . En el día de la prueba, los ratones fueron dosisficados oralmente con el vehículo, paroxetina o el compuesto de prueba. Treinta minutos después todos los ratones fueron administrados con NSD 1015 (100 mg/kg ip) para prevenir el metabolismo de 5-HTP a 5-HT. Después de 30 minutos adicionales (por ejemplo 60 minutos después de la administración del fármaco) los animales fueron sacrificados y los cerebros enteros menos los cerebelos fueron retirados y congelados utilizando nitrógeno líquido. Los tejidos fueron preparados para el análisis de HPLC-ECD utilizando métodos bien establecidos. Las concentraciones cerebrales de 5-HTP fueron determinadas utilizando la altura máxima, por referencia a una solución estándar de 5-HTP inyectada separadamente.
Fármacos y reactivos Todos los fármacos de prueba fueron proporcionados por AMRI . NSD-1015 fue adquirida de Sigma-Aldrich (Poole). Todos los fármacos fueron constituidos en fresco cada día. 806 Los fármacos fueron disueltos en un fármaco adecuado y administrados en un volumen de dosis en el intervalo de 1 a 10 ml/kg. Todas las dosis de los fármacos son expresadas como la base libre a no ser que se indique de otro modo. Todos los reactivos para el análisis de HPLC-ECD y el estándar de 5-HTP fueron obtenidos de Sigma-Aldrich o un proveedor comercial similar.
Análisis de datos y análisis estadístico Los resultados fueron expresados como las medias ± SEM. Los análisis estadísticos fueron realizados en alojamiento. Las pruebas estadísticas exactas empleadas dependieron de los datos obtenidos, no obstante, las comparaciones estadísticas entre los niveles de 5-HTP de diferentes grupos de ratones fueron usualmente realizadas mediante análisis de varianza, seguido por las pruebas T adecuadas o la prueba de comparaciones múltiples (de dos colas) para comparar cada grupo de tratamiento con los controles tratados con vehículo. P<0.05 se considera que son estadísticamente significativos.
Antecedentes y Objetivo del Estudio - Inhibición de la Conversión de Noradrenalina en Cerebro de Ratón La noreadrenalina es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso central. Una ruta de inactivación 807 para la noradrenalina consiste de la conversión primeramente a 3, 4-dihidroxifenilglicolaldehído por la monoamina-oxidasa (MAO) y luego a 3, 4-dihidroxifenilglicol (DHPG) por la aldehído-reductasa . El DHPG es subsecuentemente metilado para formar el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) . Ya que COMT está localizada extraneuronalmente, ésta es idealmente adecuada para proporcionar un marcador de liberación y la utilización funcional de la noradrenalina. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos de los nuevos compuestos sobre la conversión de noradrenalina por la medición de los niveles de MHP en cerebro de ratón, utilizando cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica (HPLC-ECD) . Las acciones de los inhibidores de la recaptación de la noradrenalina para incrementar los niveles de noradrenalina, en el cuerpo de las células y en las regiones terminales, da como resultado la activación de los auto-receptores somatodendríticos y a2-adrenérgicos terminales, los cuales atenúan el encendido neuronal y la liberación de neurotransmisores, respectivamente. Los compuestos que inhiben la recaptación de la noradrenalina ex vivo podrían disminuir los niveles de MHPG en cerebro de ratón. La desipramina fue utilizada como un comparador positivo. 808 Animales Fueron conducidos experimentos en 40 ratones macho CDl (20-30 g) obtenidos de Charles River (Márgate, Kent) .
Los animales fueron alojados en grupos a 21 ± 4°C y 55 ± 20% de humedad en un ciclo normal de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07.00 horas) con acceso libre a croquetas estándares para roedor y agua de la llave. Los animales se dejaron aclimatar a la jaula de animales por al menos una semana antes de la experimentación.
Procedí mi en tos experimentales Cada experimento contuvo 5 diferentes grupos de tratamiento (vehículo, desipramina y 3 grupos de tratamiento con fármaco (por ejemplo, una dosis de 3 diferentes fármacos o tres dosis de un fármaco, n = 8) . En el día de la prueba, los ratones fueron dosificados oralmente con el vehículo, desipramina o el fármaco de prueba. Sesenta minutos más tarde, los animales fueron sacrificados y los cerebros enteros menos los cerebelos fueron retirados y congelados utilizando nitrógeno líquido. Los tejidos fueron preparados mediante el análisis de HPLC-ECD utilizando métodos bien establecidos. Las concentraciones cerebrales de MHPG fueron determinadas utilizando la altura pico, por referencia a la proporción del estándar interno (iso-MHPG) a MHPG. 809 Fármacos y reactivos Todos los fármacos de prueba fueron proporcionados por AMRI . El clorhidrato de desipramina fue comprado de Sigma-Aldrich. Todos los fármacos fueron constituidos en fresco cada día. Los fármacos fueron disueltos en un vehículo adecuado y administrados en un volumen de dosis en el intervalo de 1 a 10 ml/kg. Todas las dosis de fármaco son expresadas como la base libre a no ser que se indique de otro modo. Todos los reactivos para el análisis de HPLC-ECD y MHPG fueron obtenidos de Sigma-Aldrich o un proveedor comercial similar.
Análisis de datos y análisis estadístico Los resultados fueron expresados como las medias ± SEM. Los análisis estadísticos fueron realizados en alojamiento. Las pruebas estadísticas exactas empleadas dependieron de los datos obtenidos, no obstante, las comparaciones estadísticas entre los niveles de MHPG de diferentes grupos de ratones fueron usualmente realizadas mediante análisis de varianza, seguido por las pruebas T adecuadas o la prueba de comparaciones múltiples (de dos colas) para comparar cada grupo de tratamiento con los controles tratados con vehículo. P<0.05 se considera que son estadísticamente significativos. 810 Ejemplo 159 Estudio de Microdiálisis El objetivo de este estudio es utilizar la microdiálisis de sonda doble para determinar los efectos de la administración oral de los compuestos sobre las concentraciones extracelulares de la noradrenalina (NA) y 5-HT en la corteza prefrontal, y dopamina (DA) en el cuerpo estriado de ratas Sprague-Dawley libremente móviles. Las ratas fueron anestesiadas con isoflurano (5% para inducción, 2% para mantenimiento) en una mezcla de 02/N20 (1 litro minuto-1 cada uno) distribuida vía una unidad anestésica (St Bernar Medical Services, Reino Unido) . Sondas de microdiálisis concéntrica con 2 y 4 mm expusieron la punta de la membrana Hospal (CMA) y fueron esterotáxicamente implantadas en la corteza prefrontal y en el cuerpo estriado, respectivamente, utilizando las coordenadas tomadas del atlas esterotáxico de Paxinos y Watson (Paxinos et al., "The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates", 2a Edición, Londres: Academic Press (1986), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . La barra incisiva superior fue ajustada a 3.3 mm debajo de la línea interaural, de modo que la superficie del cráneo entre el bregma y lambda estuviera horizontal. Fueron realizados orificios adicionales con barreno para tornillos de cráneo (de acero inoxidable) y las sondas fueron aseguradas utilizando cemento dental. Después de la cirugía, los animales fueron individualmente alojados 811 en cámaras circulares (dimensiones de 450 mm de diámetro interno, 320 mm de altura de pared) con las sondas de microdiálisis conectadas a una placa giratoria líquida y un brazo contrabalanceado para permitir el movimiento no restringido. A las ratas se les dio un periodo de recuperación de al menos 16 horas con alimento y agua disponibles ad libi tum . Durante este tiempo las sondas fueron continuamente perfundidas con un fluido cerebroespinal artificial (aCSF, Harvard Apparatus, Reino Unido) a una velocidad de flujo de 1.2 µl/minuto. El experimento fue realizado el día después de la cirugía. Las muestras del dializado fueron recolectadas cada 30 minutos en tubos Eppendorf que contenían ácido perclórico para prevenir la oxidación. Se recolectaron un total de 11 muestras para cada región cerebral (3 pre-fármaco y 8 postfármaco) . Para la determinación y cuantificación de 5-HT y NA en la corteza frontal, las muestras de microdiálisis fueron divididas y evaluadas en sistemas de HPLC separados mediante HPLC de par iónico, de fase inversa, acoplado con detección electroquímica. En el caso de DA en el cuerpo estriado, las muestras de microdiálisis fueron evaluadas en un sistema de HPLC separado. El análisis de HPLC fue conducido por el resto de la semana después de la experimentación. 812 Ejemplo 160 Prueba de Desesperación Conductual en la Rata El método también llamado "prueba de nado forzado" o "prueba de Porsolt", que detecta la actividad antidepresora, sigue aquel descrito por Porsolt et al. ( Eur . J. Pharmacol . , 47: 379-391 (1978), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Las ratas forzadas a nadar en una situación de la cual éstas no pueden escapar rápidamente, y se vuelven rápidamente inmóviles. Los antidepresores disminuyen la duración de la inmovilidad. Este estudio fue realizado por Porsolt & Partners Pharmacology (Dr. Vincent Castagné, Francia) . Las ratas fueron individualmente colocadas en un cilindro (altura = 40 cm; diámetro = 20 cm) que contenía 13 cm de agua a 25°C por 15 minutos en el primer día del experimento (Sesión 1) y fueron luego colocadas nuevamente en el agua 24 horas después para una prueba de 5 minutos (Sesión 2). La duración de la inmovilidad durante la prueba de 5 minutos fue medida. 6 ratas por grupo fueron estudiadas. La prueba fue realizada en ciego. Las sustancias de prueba fueron evaluadas mediante la administración oralmente (p.o.) 3 veces: 24 horas, 4 horas y 60 minutos antes de la prueba (Sesión 2), y comparadas con un grupo control con vehículo. La imipramina (64 mg/kg p.o.), administrada bajo las 813 mismas condiciones experimentales, fue utilizada como sustancia de referencia.
Ejemplo 161 Ensayo de Tetrabenazina Fue evaluada la actividad in vivo para los compuestos para esta invención en animales, por la determinación de la habilidad de los compuestos para prevenir los efectos sedantes de la tetrabenazina (TBZ) (ver, por ejemplo, G. Stille, Arzn . Forsch 14: 534-537 (1964), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad) . Dosis aleatorizadas y codificadas de los compuestos de prueba fueron oralmente administradas a ratones, como lo fue luego una dosis de tetrabenazina. Los animales fueron luego evaluados para el antagonismo de la pérdida exploratoria inducida por tetrabenazina y la ptosi, a intervalos de tiempo específicos después de la administración del fármaco. La actividad exploratoria es, por ejemplo, evaluada mediante la colocación del animal en el centro de un círculo y luego evaluando la cantidad de tiempo que le toma al animal intersectar el perímetro del círculo en general, entre más tiempo le tome al animal realizar esta intersección, mayor es su pérdida de actividad exploratoria. Además, se considera que un animal tiene ptosis si sus párpados están al menos 50% cerrados. Más de 95% de los ratones control (tratados con vehículo) se espera que muestren pérdida exploratoria y 814 ptosis; la actividad relacionada al compuesto es luego calculada como el porcentaje de ratones que fallan al responder a la dosis de reto con tetrabenazina, con los compuestos terapéuticamente más efectivos que se espera mejoren la reducción de la pérdida de la conducta exploratoria y la ptosis. La eficacia en el ensayo de ratón con tetrabenazina realizado como se describió anteriormente, proporciona una indicación de las propiedades farmacocinéticas (biodisponibilidad oral) de los compuestos de la presente invención, y también la habilidad de los compuestos para penetrar el sistema nervioso central y llegar al objetivo deseado, los transportadores de amina biogénicos, en el cerebro. La nomifensina, un agente del CNS que mostró buenas propiedades antidepresivas en pruebas clínicas en humanos, mostró una actividad biológica potente en este ensayo in vivo . El Ritalin", el fármaco más ampliamente utilizado para el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención, también mostró una potente actividad en este ensayo. Ratones macho CFl (Charles River Breeding Laboratories) que pesaban 18 a 25 gm al tiempo de la prueba fueron alojados un mínimo de 6 días bajo condiciones ambientales cuidadosamente controladas (22.2 ± 1.1°C; humedad promedio de 50%, ciclo de iluminación 12/24 horas) . Los 815 ratones fueron sometidos a ayuno toda la noche (16 a 22 horas) antes de la prueba. Los ratones fueron colocados en cajas de "zapatos" claras de policarbonato de 17 cm x 28.5 cm x 12 cm. Las dosis aleatorizadas y codificadas de los compuestos de prueba fueron administradas p.o. Se administró una dosis de 45 mg/kg de tetrabenazina i.p. 30 minutos antes del tiempo de la calificación. Todos los compuestos fueron administrados en un volumen de 0.1 mg/10 gm de peso corporal. Los animales fueron evaluados para el antagonismo de la pérdida exploratoria inducida por tetrabenazina y la ptosis a intervalos de tiempo específicos después de la administración del fármaco. Al intervalo de tiempo designado, los ratones fueron examinados para los signos de actividad exploratoria y ptosis. La actividad exploratoria fue evaluada por la colocación de los animales en el centro de un círculo de aproximadamente 13 cm (5 pulgadas) . Se dejaron quince segundo para que el animal se retirara e intersectara el perímetro. Esto fue considerado antagonismo de la tetrabenazina y se le dio una calificación de 0. La falla para abandonar el círculo fue considerada como pérdida exploratoria y se le dio una calificación de 4. Se consideró que un animal tenía ptosis si sus párpados estaban al menos 50% cerrados y se le dio una calificación de 4 si se cerraban completamente; a la ausencia de cierre se le dio una calificación de 0. Más de 95% de los ratones control 816 (tratados con el vehículo) se esperó que mostraran pérdida exploratoria y ptosis. La actividad del fármaco fue calculada como el porcentaje de ratones que fallan en responder a la dosis del reto con tetrabenazina.
Ejemplo 162 Evaluación Estadística Dosis medianas efectivas (ED0) y los límites de confianza de 95% son determinados numéricamente por el método de Litchfield y Wilcoxon, Journal of Pharmacology and Experimen tal Therapeutics, 96: 99-113 (1449), que se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. En los "Antecedentes de la Invención", se hace referencia a los compuestos conocidos basados en tetrahidroisoquinolina que poseen un anillo heteroaromático sustituido en la posición 4 del anillo de tetrahidroisoquinolina. La Tabla 1, mostrada enseguida, compara las habilidades de enlace (valores de Ki determinados como se describe en la sección experimental anterior) para los compuestos con "Anillo Heteroaromáticos Monocíclicos Sustituidos en la Posición 4" de la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina con aquellos para los compuestos de la presente invención que poseen "Anillos Heteroaromáticos Bicíclicos Sustituidos en la Posición A " . 817 818 El examen de la afinidad de enlace (valores de Ki) para los anillos heteroaromáticos monocíclicos, por ejemplo, el tiofen-2-ilo, el 4-metil-tiofen-2-ilo, el 5-metil-furan-2-ilo, el 4- (3-dimetil-isoxazol-4-ilo, o el 6-metoxi-piridin-3-ilo, muestra que estos compuestos son muchos menos potentes hacia los tres transportadores de amina biogénica que los compuestos de la presente invención que poseen anillos heteroaromáticos bicíclicos sustituidos en la posición 4 de la 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina . Los anillos heteroaromáticos bicíclicos sustituidos en la posición de la 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina es una característica estructural importante que conduce a mejoramientos inesperados en la potencia y selectividad de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la recaptación de monoamina por los transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina. Los compuestos de la presente invención pueden ser agrupados de acuerdo al perfil de inhibición de la recaptación de los transportadores, de acuerdo a los cuales los transportadores son afectados por un compuesto particular. Debido a los 819 perfiles de selectividad variantes se espera que los compuestos reclamados en la presente invención pudieran tener amplia utilidad en el tratamiento de muchos estados de enfermedad donde han estado implicados los niveles de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y serotonina.
TABLA 2 Inhibición del Enlace de Radioligando en los Transportadores Humanos de Amina Biogénica por los Compuestos de la Presente Invención 820 Las condiciones experimentales para el "Ensayo de Enlace 821 Primario" se describen en el Ejemplo 155 Aunque la invención ha sido descrita con detalle para fines de ilustración, se entiende que tales detalles son únicamente para ese propósito, y pueden ser realizadas variaciones en ésta por aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención que se define por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (100)

  1. 822
  2. REIVINDICACIONES
  3. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la Fórmula (I):
  4. Formula I caracterizado porque: el átomo de carbono designado * está en la configuración R o
  5. S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [ 1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a]piridinilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, 823 dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 824 halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRuR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 825 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más 826 adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, 827 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NRR10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o 828
  6. R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o 829
  7. R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NRnC (O) R12, -NRnC (0) 2R12, -NR C(0)NR12R13, -S (O) nR12, -CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 830 halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es metilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es etilo o isopropilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es H.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es metilo o gem-dimetilo .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es H, halógeno, -OR11, -S (O) 2R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, -CN, o CF3. 831
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es H.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es metilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es hidroxilo o metoxi .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 es fluoro o cloro.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es fenilo opcionalmente e independientemente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es naftilo indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-c] piridinilo, 832 tieno [2, 3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos, opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces con R14.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, 3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo, 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metilpiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridazin-3-ilo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometi1-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, [1, 3, 5] triazin-2-ilo, [1, 2, 4] triazin-3-ilo, [1, 2, 4] triazin-5-ilo, [1, 2, 4 ] triazin-6-ilo, cinolin-3-ilo, ftalazin-1-ilo, ftalazin-6-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin- 833 6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, 3-oxo- [l,2,4]triazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, y 2-oxo-2H-piridin-l-ilo .
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, 3, 5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo, 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridazin-3-ilo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3-ilo, y piridazin-4-ilo .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6- 834 etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridazin-3-ilo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3-ilo, y piridazin-4-ilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es CH3, OH, o OCH3.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es F, Cl o -CN.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, [1, 2 ] oxazinan-2-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-metil-l-morfolin-4-iletilo, 1-morfolin-4-il-ciclopropilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilamino-l-metiletilo, 1-dimetilamino-ciclopropilo, metilaminometilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metilamino-ciclopropilo, aminometilo, 1-amino-1-metiletilo, 1-aminociclopropilo, y metansulfonilo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 835
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R5 es CH3.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R5 es H.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R5 es F o Cl.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es H.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 es CH3 o gem-dimetilo.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 es H.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es H, OH, OCH3, CN, F, Cl, o CH3.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R8 es H. 836
  34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R8 es Me.
  35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R8 es OH.
  36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-b] piridinilo, pirazolo [1,5-a] piridinilo, [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno [2, 3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, cromenilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, y un bicíclico carbociclo fusionado o heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de benzofuran-2-ilo, 5-cloro-benzofuran-2-ilo, 4-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 6-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-fluoro- 837 benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 3-trifluoro-metil-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-ciano-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-hidroxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metil-benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-hidroxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-meti1-benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, lH-indazol-1-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-5-ilo, 7-cloro-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, indol-1-ilo, l-metil-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo, 7-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-5-ilo, l-metil-indol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, l-metil-indol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indol-6-ilo, 2H-isoindol-1-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, 2H-isoindol-4-ilo, 2H-isoindol-5-ilo, indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo, 838 indolizin-8-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, benzooxazol-6-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, benzooxazol-7-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2-metilbenzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-6-ilo, benzoisotiazol-7-ilo, benzoisoxazolil-4-ilo, benzoisoxazolil-5-ilo, benzoisoxazolil-6-ilo, benzoisoxazolil-7-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [1, 2-c] piridin-6-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-7-ilo, pirazolo [1, 5-c]piridin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-5-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-6-ilo, [l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 6-i lo, tieno [2,3-b] piridin-2-ilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-7-ilo, tieno[2,3-b] piridin-6-ilo, tieno [2, 3-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-2-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-6-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 3H-inden-5-ilo, y indan-5-ilo.
  38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es metilo, etilo, o isopropilo; R2 es H, CH3, o gem-dimetilo; R3 es H, CH3, OH, OCH3,-CN, o F; R4 es H, CH3, OH, OCH3,-CN, o F; 839 R3 es H o F; R es H, F, o metoxi; R7 es H; R8 es H, OH, OCH3,-CN, F, Cl, o CH3; y X se selecciona del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno [2 , 3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, cromenilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o un heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de benzofuran-2-ilo, 5-cloro-benzofuran-2-ilo, 4-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 6-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-fluoro- 840 benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-cloro-benzo [b]tiofen-2-ilo, 7-fluoro-benzo [b]tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-ciano-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-hidroxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metil-benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-hidroxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metil-benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, indazol-1-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-5-ilo, 7-cloro-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, indol-1-ilo, 1-metil-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo, 7-fluoro-lH-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-5-ilo, l-metil-indol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, 1-metil-indol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indol-6-ilo, 2H-isoindol-l-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, 2H-isoindol-4-ilo, 2H-isoindol-5-ilo, indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo, indolizin-8-ilo, 841 benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, benzooxazol-6-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, benzooxazol-7-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2-metilbenzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-6-ilo, benzoisotiazol-7-ilo, benzoisoxazolil-4-ilo, benzoi soxazolil-5-ilo, benzoisoxazolil-6-ilo, benzoisoxazolil-7-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-7-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin- 5-ilo, pirazolo [1,5-a] piridin- 6-ilo, [l,2,4]triazolo[4, 3-a] piridin- 6-ilo, tieno [2,3-b] piridin-2-ilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-7-ilo, tieno[2,3-b] piridin-6-ilo, tieno [2, 3-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-2-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] píridin-6-ilo, lH-pirrolo [2 , 3-17 ] piridin-2-ilo, 1H-pirrolo [2,3-b] piridin- 5-ilo, lH-pirrolo [2,3-b] piridin- 6-ilo, 3H-inden-5-ilo, y indan-5-ilo.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es metilo, etilo, o isopropilo; R2 es H, CH3/ o gem-dimetilo; R3 es H, CH3, OH, OCH3,-CN, o F; R4 es fenilo, naftilo indenilo, piridilo, 842 pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2 , 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces con R14; R5 es H o F; R6 es H, F, o metoxi; R7 es H; R8 es H, OH, OCH3,-CN, F, Cl, o CH3; y X se selecciona del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [ 1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1,5-a] piridinilo, [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno [2, 3-b]piridinilo, tieno [3, 2-1, ] piridinilo, 1H-pirrólo [2, 3-b] piridinilo, cromenilo, indenilo, indanilo, 843 dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces con R14.
  41. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de furan-2-ilo, 4-metil-furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metilpiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridazin-3-ilo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, [1, 3, 5] triazin-2-ilo, [l,2,4]triazin-3-ilo, [1, 2, 4 ] triazin-5-ilo, [ 1, 2, 4 ] triazin-6- 844 ilo, cinolin-3-ilo, ftalazin-1-ilo, ftalazin-7-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, 3-oxo-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-2-ilo, y 2-oxo-2H-piridin-l-il; y X se selecciona del grupo que consiste de benzofuran-2-ilo, 5-cloro-benzofuran-2-ilo, 4-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 6-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-ciano-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-hidroxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metil-benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen. -6-ilo, 7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-hidroxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7- 845 metil-benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, lH-indazol-1-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, l-metil-indazol-5-ilo, 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-5-ilo, 7-cloro-lH-indazol-5-ilo, 7-raetoxi-lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, l-metil-indazol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, indol-1-ilo, l-metil-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo, 7-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, 1H-indol-5-ilo, l-metil-indol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, l-metil-indol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indol-6-ilo, 2H-isoindol-l-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, 2H-isoindol-4-ilo, 2H-isoindol-5-ilo, indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin-3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo, indolizin-8-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, benzooxazol-6-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, benzooxazol-7-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2-metilbenzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-6-ilo, benzoisotiazol-7-ilo, benzoisoxazolil-4-ilo, benzoisoxazolil-5-ilo, benzoisoxazolil-6-ilo, benzoisoxazolil-7-ilo, imidazo [l,2-c]piridin-2-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-7-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-5-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-6-ilo, 846 [l,2,4]triazolo[4, 3-a] piridin-6-ilo, tieno [2, 3-b] piridin-2-ilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-7-ilo, tieno[2,3-b] piridin-6-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-2-ilo, tieno[3,2-b] piridin-5-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-6-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilo, 1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-6-ilo, 3H-inden-5-ilo y indan-5-ilo.
  42. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, [1, 2] oxazinan-2-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-metil-l-morfolin-4-iletilo, 1-morfolin-4-il-ciclopropilo, piperidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilamino-1-metiletilo, 1-dimetilamino-ciclopropanilo, metilaminometilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metilamino-ciclopropanilo, aminometilo, 1-amino-l-metiletilo, 1-aminociclopropilo, y metansulfonil; y X se selecciona del grupo que consiste de benzofuran-2-ilo, 5-cloro-benzofuran-2-ilo, 4-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 6-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-fluoro-benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 847 benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 4-fluorobenzo [b] tiofen-2-ilo, 4-raetoxi-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-cloro-benzo [b] tiofen-2-ilo, 7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-4-ilo, benzo [b] tiofen-5-ilo, 2-metilbenzo [b] tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-5-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-ciano-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-hidroxi-benzo [b] tiofen-5-ilo, 4-metil-benzo [b] tiofen-5-ilo, benzo [b] tiofen-6-ilo, 2-cloro-benzo [b] tiofen-6-ilo, 3-trifluorometil-benzo [b] tiofen-5-ilo, 7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-hidroxi-benzo [b] tiofen-6-ilo, 7-metil-benzo [b] tiofen-6-ilo, benzo [b] tiofen-7-ilo, lH-indazol-1-ilo, lH-indazol-3-ilo, lH-indazol-4-ilo, lH-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 6-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-5-ilo, 7-cloro-lH-indazol-5-ilo, 7-metoxi-lH-indazol-5-ilo, lH-indazol-6-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indazol-6-ilo, lH-indazol-7-ilo, indol-1-ilo, l-metil-indol-2-ilo, lH-indol-2-ilo, 7-fluoro-lH-indol-2-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-5-ilo, l-metil-indol-5-ilo, 7-fluoro-lH-indol-5-ilo, lH-indol-6-ilo, l-metil-indol-6-ilo, 7-fluoro-lH-indol-6-ilo, 2H-isoindol-1-ilo, 2H-isoindol-2-ilo, 2H-isoindol-4-ilo, 2H-isoindol-5-ilo, indolizin-1-ilo, indolizin-2-ilo, indolizin- 848 3-ilo, indolizin-5-ilo, indolizin-6-ilo, indolizin-7-ilo, indolizin-8-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, benzooxazol-6-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, benzooxazol-7-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2-metilbenzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 2-metilbenzotiazol-6-ilo, benzotiazol-7-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-6-ilo, benzoisotiazol-7-ilo, benzoisoxazolil-4-ilo, benzoisoxazolil-5-ilo, benzoisoxazolil-6-ilo, benzoisoxazolil-7-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-7-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ilo, pirazolo [1, 5-a] piridin-5-ilo, pirazolo [1,5-a] piridin-6-ilo, [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-ilo, tieno [2, 3-b]piridin-2-ilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-7-ilo, tieno[2,3-b] piridin-6-ilo, tieno[2,3 b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-2-ilo, tieno [3, 2-b] piridin-5-ilo, tieno[3,2-b] piridin-6-ilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, lH-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 3H-inden-5-ilo, y indan-5-ilo.
  43. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 849 4- (benzo [b]tiofen-2-il) -1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-2-il) -2-etil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 4-fluoro-benzo [b]tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- 850 tetrahidroisoquinolina; 4- (5-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-metoxi-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzo[b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina-4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [4] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -4-cloro-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 5-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 851 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [1) ] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-benzo [b]tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-(benzo [b] tiofen-2-il) -2-etil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, - tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7- ( 6-metiIpiridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [ 6- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 852 6- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -piridazin-3-ilamina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin- 3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4-benzo[b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il-carbonitrilo; 4-benzo [b tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b tiofen-2-il-8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-i1- 1.2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b tiofen-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il- 1.2,3. 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4-benzo [b tiofen-2-il-2, 8-dimetil-7-piridazin-3- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b tiofen-2-il-2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b tiofen-2-il-6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-i1- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b tiofen-2-il-5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-i1- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b tiofen-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 853 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimetil-7-piridazin-3- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin- -i1) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 3-metil-pirazin- 2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-i1) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7- pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 854 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-meti1-7- pirimidin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7- pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4- il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7- ( 5-meti1-tiazol- 2-il) -1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo[b] tiofen-2-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-5-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- [ 1,2,4 ] triazin-6-il-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 3- (4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; l-(4-benzo[b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4- 855 tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 6- (4-benzofb] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 7- (4 -benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -quinazolina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H- [l,2,4]triazol[4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzo [b]tiofen-2-il) -2-metil-7- morfolin-4-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b]tiofen-2-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-meti1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-eti1-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 856 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-8-metoxi-2-metil-7- morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4 -benzo [b] tiofen-2-il-2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin- 4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-5-fluoro-2-metil-7- morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-piperazin-l-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina 857 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-morfolin-4- ilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo[b] tiofen-2-il-2-metil-7- ( 1-metil-1- morfolin-4-il-etil) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-meti1-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-7-piperidin-l- ilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-2-il) -2-metil-7-pirro1idin-l- ilmetil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -dimetilamina; [1- (4-benzo [b]tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] - dimetilamina; [l-( 4-benzofb] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] - dimetilamina; ( 4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etill- 858 metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] - metilamina; C- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4 - tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; l-(4-benzo[b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-2-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -1H-piridin-2-ona; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-2-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina- 7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-2-il) -2, 8-dimeti1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [17] tiofen-3-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-3-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 859 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-4-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2 , 3, - tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -1-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-raetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo fb] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2-etil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(2-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il)- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-raetil-7- 860 (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo fb]tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (2-clorobenzo[b]tiofen-5-il) -2 -met i 1-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-clorobenzo [b] tiofen-5-il) -2 -metil-7- (morfolin-4-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-piridazin-3-il-4- ( 3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-2-ilo-4- ( 3-trifluoromet ilbenzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 2 -meti 1-7 -pirimidin- 4 -i lo-4- ( 3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-5-ilo-4- ( 3-trifluoromet il- benzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 2 -metil-7 -pira zin-2-il- 4- ( 3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrthidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-il-4- (3-trifluorometil- benzo [b]tiofen-5-il)-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 861 5- (2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - benzo [b]tiofen-4-carbonitrilo; 4- (4 -metoxibenzo fb]tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2 -metil-7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquindina ; 2-etil-4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2 -meti 1-7- ( 6-metil- piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2 -meti 1-7- (pirimidin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 4 -metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2 -meti 1-7- (pirimidin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b]tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxibenzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- 862 tetrahidroisoquinolin-5-ol; 4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - benzo [b] tiofen-4-ol; 5- (2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -benzo [b] tiofen- 4-ol; 2-eti1-4- (4-metoxi-benzo [b] tiofen-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo[b] tiofen-5-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-8-metoxi-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2, 4-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-meti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-carbonitrilo; 4-(benzo[b]tiofen-5-il) -4-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 863 4- (benzofb] tiofen-5-il) -4-cloro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-.netil-7- ( 6-metil- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [ 6- (4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 6-trifluorometil- 864 piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-carbónitrilo; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7- piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo[b]tiofen-5-il-2, 8-dimetil-7-piridazin-3- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-8-fluoro-7- piridazin-3-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-6-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-5-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; -benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 4-dimetil-7-piridazin-3- i1-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- 865 (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (3-metil-pirazin- 2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- ( 6-metil-pirazin- 2-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b]tiofen-5-il-7-( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7-pirazin- 2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-pirazin- 2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2 , 8-dimetil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7- pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 866 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 8-dimetil-7-pirimidin-2- il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin- 4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin- 4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin- 4-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-5-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 867 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4- il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (5-metil-tiazol- 2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- [1,3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7 [1,2, 4 ] triazin-5-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7 [1,2,4] triazin-6- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- ( -benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 868 6-(4-benzo[b]tiofen-5-il-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -quinazolina; 7- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- ( 4-benzo [b]tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3, - tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H- [l,2,4]triazol[4,3-a] piridin-3-ona; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 869 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2, 4-dimeti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-meti1-7-piperazin-1-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-7- (4-metil-piperazin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il)metil- 1,2,3, 4-tetahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-metil-7- ( 1-meti1-1- morfolin-4-i1-etil) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-meti1-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1- il) metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 870 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1- il) metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -dimetilamina; [1- (4-benzo [b]tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] - dimetilamina; ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -metilamina; [l-( 4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- (4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) metilamina; 1- (4-benzo [13] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -ciclopropilamina; l-(4-benzo[b] tiofen-5-il-2-raetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1H-piridin-2-ona; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -7-metansulfonil-2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 871 4-benzofb] tiofen-5-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4-benzo [b] tiofen-5-il-8-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-5-il) -2, 8-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-6-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb) ] tiofen-6-il) -2-etil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-6-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- ( 2-metil-benzo [b] tiofen-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1, l-dioxo-lH-l?6-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4 - tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 872 4- (benzofb] tiofen-6-il) -2, 4-dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 4-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -4-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (2-cloro-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-piridazin-3-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-2-il-4- (3-trifluorometil-benzo [b] tiofen- 6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-4-il-4- (3-trifluorometil- 873 benzo [b] tiofen-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirimidin-5-il-4- (3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-pirazin-2-il-4- (3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-i1-4- (3-trifluorometil- benzo [b] tiofen-6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -7- (piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil- piridazin-3-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5- 874 il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxibenzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; (benzo [b] tiofen-6-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 7-dimetil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-etil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- ( 6-meti1- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 875 6- (4-benzofb] tiofen-6-il-2-.neti1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo fb] tiofen-6-i1-2-meti1-7- ( 6-trifluorometil- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-carbónitrilo; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7- piridazin-3-il-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b]tiofen-6-il-2, 8-dimeti1-7-piridazin-3- il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-8-fluoro-7- piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-6-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-5-fluoro-2-metil-7- piridazin-3-il-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 876 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofb] tiofen-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- (3-metil-pirazin- 2-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b]tiofen-6-il-7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) - 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- ( 6-metil-pirazin- 2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b]tiofen-6-il-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) - 2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-8-fluoro-2-meti1- -pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7-pirazin- 2-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-pirazin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2, 8-dimetil-7-pirazin-2-il- 877 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7- pirimidin-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7- pirimidin-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; -benzo [b] tiofen-6-il-2-.neti1-7-pirimidin-2-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2, 8-dimetil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo fb]tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin- 4-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin- 4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; -benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-meti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin- 5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b]tiofen-6-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin- 5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b]tiofen-6-il)-7-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) - 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il)- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol- 2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- [1,2,4 ] triazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- [ 1,2,4 ] triazin-5-il-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-6-i1-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4-benzo [b] tiofen-6-il-2-raetil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; 1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ftalazina 2- ( 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-meti1-1, 2, 3,4- 879 tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinoxalina; 2- (4-benzofb] tiofen-6-il-2-.netil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina ; 6- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 7- (4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina; 2- (4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-7- (2, 6-dimetil-morfolin-4- il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-metoxi-2-metil-7-morfolin- 4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4-benzo [b]tiofen-6-il-2, 8-dimeti1-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-etil-8-fluoro-7-morfolin- 880 4-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-6-fluoro-2-metil-7-morfolin- 4-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-5-fluoro-2-metil-7-morfolin- 4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7-piperazin-l-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-6-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo fb]tiofen-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-i1-2-metil-7- ( 1-metil-1- morfolin-4-il-etil) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-7- (1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil- 881 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; (4-benzo [b]tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -dimetilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [l-( 4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -metilamina; [l-( 4-benzofb] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [1- ( 4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C-(4-benzo[b] tiofen-6-il-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina; 1- (4-benzo [b] tiofen-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-meti1-etilamina; 1- (4-benzo[b]tiofen-6-il-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-i1) -ciclopropilamina; 1- (4-benzo[b]tiofen-6-il-2-metil-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 882 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo ; 4-benzo [b] tiofen-6-il-8-fluoro-2-.neti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo; 4- (benzo [b] tiofen-6-il) -2, 8-dimetil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-7-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-etil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -8-fluoro-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-7-il)-2-etil-8-fluoro-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzo[b]tiofen-7-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [b] tiofen-7-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-ciclopropi1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - acetonitrilo; [2- (4-benzo [b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - etil] -dimetilamina; 2- (4-benzo [b] tiofen-5-il-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - 883 etanol; 4-benzo [b] tiofen-5-i1-2-isopropil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; y 4-benzo [b] tiofen-5-il-2-metil-8-morfolin-4-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
  44. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzofuran-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -1, 2-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzofuran-2-i1) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 884 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-benzofuran-2-il-4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-benzofuran-2-il-2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4- (benzofuran-2-il) -4-fluoro-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -4-cloro-2-.netil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2, 5-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-hidroxi-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- 885 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2, 7-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il ) -2-metil-7- (piridazin-3-il ) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- ( 4-fluoro-benzofuran-2-il ) -2-raetil-7- (piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (piridazin-3-il) 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4-(6-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (piridazin-3-il) 1,2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (piridazin-3-il) 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7- ( 6-metil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6-(4-(benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] - dimetilamina; [6-(4-(benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] - metilamina ; ; 6-(4-(benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -piridazin-3-ilamina; 886 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- ( benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-piridazin-3- carbonitrilo; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7 -pirida zin-3-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) - 8-metoxi-2 -metil-7 -pirida zin- 3-il- 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-2-il) -2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3- il-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il ) -6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3- il-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il ) -5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4- (benzofuran-2-il) -2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 887 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1, 2, 3, 4-tetahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) -2 -meti1-7- (pirazin-2-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -metil-7- ( 3-metil-pira zin-2- il ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il ) -2-met il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il ) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il ) -2-metil- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il ) -2-metil-8-fluoro-7- (pirazin-2-il ) • 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (pirimidin-2-il ) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- ( pirimidin-2- il ) -1 , 2 , 3 , 4-tet rahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (pirimidin-4-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirimidin-4- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) -2 -metil-7- ( pirimidin- 5-il ) - 888 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-8-fluoro-7- (pirimidin-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4 -i1 ) -2- metil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (tiazol-2-il)-l,2,3,4- tet rahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-2-il) -2 -met il-7- ( 5-met il-tiazol-2-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) -2 -met il-7- [l,3,5]triazin-2-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- ( benzof uran-2-il) -2 -met il-7- [1,2, 4 ] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tet rahidroi soquinolina; 4- ( benzof uran-2-il) -2-met il-7- [1,2,4] tria zin- 5-i 1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( enzof uran-2-il) -2 -met i 1-7- [1,2, 4 ] t ria zin- 6-il- 1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il)-2H-[l,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (benzofuran-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-fluoro-benzofuran-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7- (morfolin-4-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7- (morfolin-4-il ) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4-(7-fluoro-benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (morfolin-4-il ) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il ) -2- metil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il ) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- 890 tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-2-i1) -2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-etil-8-fluoro-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -5-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7 -morfolin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-2-il) -2, 4 -dimeti 1-7 -morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4 -benzofuran-2-il-2-met i 1-7 -pipera zin- 1-il- 1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzofuran-2-il-2-met il-7- ( 4 -metil-pipera zin-l- il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (piperidin-1-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (pirrolidin-1-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -metil-7- (morfolin-4-il)metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il- etil)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 891 4- (benzofuran-2-il) -2 -meti 1-7- ( 1-morfolin-4 -il- ciclopropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-i1) -2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7 -ilmetil ) -dimetilamina ; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] - dimetilamina; [1-4- ( benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -ciclopropil] - dimetilamina ; (4-(benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil ) -metilamina; ; [1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] - metilamina; ; [1-4- ( enzofuran-2 -i 1) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -ciclopropil] - metilamina; ; C-4- ( benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina; ; 1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- 892 tetrahidroisoquinolin-7-il) - 1-meti1-et ilamina ; 1-4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina ; 1- (4-benzofuran-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-2-il) -7-metansulfoni1-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4- (benzofuran-2-il) -2, 8-dimetil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-3-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-3-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-4-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-4-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- 893 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 5-il) -2-etil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -1, 2-dimetil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 3-metil-benzofuran-5-il ) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -benzofuran-5-il-2-met il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-5-il) -4 -metoxi-2 -meti 1-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( benzofuran-5-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-carbonitrilo; 4- (benzofuran- 5-il) -4-fluoro-2 -metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -4-cloro-2-metil-l , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (benzofuran-5-il) -7 -metoxi-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 894 4- (benzofuran-5-il) -2, 7-dimetil-l , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7-fluoro-2 -metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-etil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il ) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; [ 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] - dimetilamina; [6-4- ( benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -piridazin-3-il- metilamina ; ; 6-4- ( benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -pirida zin- 3-ilamina; 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (6-raorfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6-4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin- 3-il)-l,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 6-(4-(benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-piridazin-3- carbonitrilo; 895 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -metil-7 -pirida zin-3-i 1- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-met il-7-piridazin-3-il- 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8 -dimeti 1-7 -pirida zin-3 -il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-etil-8-fluoro-7-pridazin-3-il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -6-fluoro-2 -metil-7 -pirida zin-3- il-1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -5-fluoro-2 -met i 1-7 -pirida z in-3-il- 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -2 -metil-7 -pirida zin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4- (benzofuran-5-il) -2, 4-dimetil-7-piridazin-3-il- 1 , 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -metil-7- (piridazin-4- il ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroi soquinol ina ; 4- (benzofuran-5-il ) -2-metil-7- (pirazin-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-5-il ) -2-metil-7- ( 3-metil-pirazin-2-il ) -1 , 2 , 3 , 4- 896 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il ) -2-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- ( 6-metil-pira zin-2- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il ) -2-metil- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2-metil-7 -pira zin-2-il- 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) - 8 -metoxi-2 -metil-7 -pira zin-2-i 1- 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7-pirazin-2-il-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimetil-7-pirazin-2-il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- (pirimidin-2-il ) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -metil-7 -pirimidin-2- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8 -dimeti 1-7 -pirimidin-2 -il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 897 4- ( (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -metil-7- (pirimidin-4-il) 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -8-metoxi-2-metil-7- (pirimidin- 4-il ) 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -meti 1-7- (pirimidin-4-il ) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8 -dimeti 1-7- (pirimidin-4-il ) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-5-il) -il) -2 -metil-7- (pirimidin-5-il ) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il ) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4-(benzofuran-5-il) -8 -metoxi -2 -met il-7- (pirimidin-5-il) 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- (pirimidin-5-il ) - l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8 -dimeti 1-7- (pirimidin-5-il ) - 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4 -i 1 ) -2- metil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- (tiazol-2-il)-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -2 -metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il ) - 898 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il)-2-metil-7-[l,3,5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina,^ 4- (benzofuran-5-il) -2-metil- [ 1, 2, 4 ] triazin-3-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- [1,2, 4 ] triazin-5-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4-(benzofuran-5-il)-2-metil-7-[l,2,4]triazin-6-il-l,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3-(4-(benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -cinolina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il)-2H-[l,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin- 3-ona ; 4- (benzofuran-5-il) -2 -meti 1-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 899 4- (benzofuran-5-il) -7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il ) -2- metil-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 5-il) -2-etil-7 -morfolin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -8-fluoro-2 -met il-7 -morfolin-4- il-1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il ) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -meti 1-7 -morfolín-4 -il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 4- (benzofuran-5-il) -2, 8-dimeti1-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -etil- 8-fluoro-7 -morfolin- 4-i 1- 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il ) -6-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -5-fluoro-2 -metil-7 -morfol in-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7 -morfolin-4 -il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4- (benzofuran- 5-il) -2, 4 -dimeti 1-7 -morfolin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2 -metil-7- (piperidin-l-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-5-il) -2 -metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- 900 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il)metil- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-1-morfolin-4-i1- etil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-5-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclop ropil) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- ( benzof uran-5-il) -2 -met il-7- (piperidin- 1-il) metil-1, 2,3,4- t et rahidroisoquinolina; 4- ( benzof uran-5-il) -2 -met il-7- (pirrolidin- 1-il) met il-1, 2,3,4- tet rahidroisoquinolina; (4-(benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidr o isoqu ino lin-7 -ilmetil) -dimetilamina ; [1- (4- (benzof uran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tet rahidroi soquinol in-7 -i 1) -1-metil-etil] dimetilamina; [1- (4- (benzof uran- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil -dimet i lamina ; (4- (benzof uran- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- t et r ahidr o i soquinol i n-7 -ilmetil ) -metilamina ; [1- (4- ( benzof uran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil) -metilamina; ; [l-(4-( benzo furan-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -ciclopropil] -metilamina; ; C- (4- (benzofuran- 5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 901 7-il) -metilamina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; l-(4-(benzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-5-il) -7 -met ansulf oni 1-2 -met il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzof uran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- ( benzof uran-5-il) -8-f luor o- 2 -met il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4-(benzofuran-5-il)-2, 8 -dimet i 1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroiso quinolina ; 4- (benzofuran-6-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -1-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 6-il) -1, 2-dimetil-l, 2, 3,4- tet rahidroi soquinol ina; 4-benzofuran-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2,3,4- 902 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2, 4-dimetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -4-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -4-cloro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ol; 4- (benzofuran-6-il) -7-metoxi-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2, 7-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7-fluoro-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2 -metil-7- (piridazin-3-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2 -metil-7- ( 6-metil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; [6- (4 -benzofuran- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -piridazin-3- 903 il ] dimetilamina ; [6- (4-benzofuran-6-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-piridazin-3-il- metilamina; 6-(4-benzofuran-6-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-piridazin-3-ilamina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il)-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-raetoxi-2-metil-7-piriazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-8-fluoro-7-piridazin-3-il-l,2, 3, A - tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -6-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -5-fluoro-2-metil-7-piridazin-3-il- 904 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il-) -2-metil-7- (pirazin-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-meti1- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7-pirazin-2-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 905 4- (benzofuran-6-il) -8-f luoro-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzof uran-6-il ) -8-metoxi-2-metil-7-pirimidin-2-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzof uran-6-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- t et rahidroi soquinol in-8-ol; 4- (benzof uran-6-il) -2, 8-dimetil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tet rahidroi soquinolina; 4- (benzofuran- 6-il) -2 -met i 1-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-f luoro-2-metil-7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8 -metoxi-2 -meti 1-7- (pirimidin-4-il) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimetil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8 -met oxi- 2 -met i 1-7- (pirimidin-5-il) - 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1, 2,3,4- 906 tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8-dimeti1-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti1-7- (tiazol-2-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-6-il)-2-metil-7-[l,2,4] triazin-3-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- [1, 2, 4] triazin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- [1, 2, 4] triazin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 907 6- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin- 3-ona ; 4- (benzofuran-6-il-2-meti 1-7- (morfolin-4-il ) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -7- (2, 6-dimeti1-morfolin-4 -il ) -2- metil-1 ,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-7-morfolin-4-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il ) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4 -il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 6-il) -2-metil-7 -morfolin-4 -il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 8 -dimeti 1-7 -morfolin- 4- il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-6-il) -2-etil-8 -fluoro-7 -morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -6-fluoro-2 -metil-7 -morfolin-4-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il ) -5-fluoro-2-metil-7 -morfolin-4-il- 908 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran- 6-il) -2 -meti 1-7 -raorfolin- 4 -il-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (benzofuran-6-il) -2, 4 -dimetil-7 -raorfolin-4-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-6-il) -2 -met i 1-7- (piperidin-1-il) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) - 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il-2 -meti 1-7- (morfolin- 4-il ) metil- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (1-metil-l-morfolin-4-il-etil! 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-metil-7- (l-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-6-il) -2-meti 1-7- (piperidin-1-il) metil- 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina 4- (benzofuran-6-i1-2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (benzofuran- 6-il) -2-metil-l , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7 -ilmetil ) -dimetilamina ; [l-(4-( benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil ] - dimetilamina ; fl-(4-(benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- 909 tetrahidroisoquinolin-7-il ) -ciclopropil] - dimetilamina; (4-(benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7 -ilmetil ) -metilamina ; [1- (4- (benzofuran- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] - metilamina ; [1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] - metilamina; C-(4-(benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -metilamina ; 1- (4- (benzofuran- 6-il) -2-met il-1 , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) - 1 -meti1-et ilamina ; l-(4-(benzofuran-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina; 1- (4- (benzofuran-6-il) -2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroiso quinolin-7-il)-lH-piridin-2-ona; 4- (benzofuran-6-il- ) -7-metanesulfonil-2-met il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (benzofuran-6-il-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (benzofuran-6-il) -8-fluoro-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (benzofuran- 6-il) -2, 8 -dimeti 1-1, 2,3,4- 910 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 4- (benzofuran-7-il) -2-etil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzofuran-7-il) -8-f luoro-2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroiso quinolina ; 4- ( benzo furan-7-il)-2-etil-8-fl uoro -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(benzofuran-7-il) -2 -met i 1-7- (piridazin-3-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; y 4- (benzofuran-7-il) -2 -met il-7- (morfolin-4-il) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroiso quinolina.
  45. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (lH-indol-1-il) -2-metil-l, 2,3, 4 -tet rahidroi soquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4 -tet rahidroi soquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -1-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 2-et il-4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (lH-indol-2-il) -1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-metoxi-lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- t et rahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 911 4- (lH-indol-2-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (lH-indol-2-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-meti1-7- ( 6-metilpiridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 912 [6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4-(lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin- 3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil- piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3- carbonitrilo; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 913 2, 8-dimetil-4- (lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-2-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 3-metil-pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4- 914 tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-pirimidin- -il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-met 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (4- (ÍH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- 915 il) -quinazolina; 2- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il)-2H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indol-2-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-2-il) -7-morfolin-4-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indol-2-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 916 4- (lH-indol-2-il) -2, 8-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-2-il) -2, 4-dimetil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-2-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 917 7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [ 1- (4- ( ÍH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- (lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 1- (4- ( lH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropilamina; 1- (4- (ÍH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-2-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH-indol-2-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- ( ÍH-indol-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( ÍH-indol-5-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( ÍH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 918 -etil-4- (lH-indol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-5-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH-indol-5-il) -2, 4-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (lH-indol-5-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (ÍH-indol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 7-fluoro-4-( lH-indol-5-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-metil-indol-5-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, - 919 tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 6-metilpiridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (ÍH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- ( 6-trifluorometi1-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-i1-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 920 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pyridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-raetil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-5-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indol-5-il)-2-metil-7- ( 3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- ( 3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (6-metil-pirazin-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- (6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-fluoro-2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- 921 tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -A - (lH-indol-5-il) -2- metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 923 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- (lH-indol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-5-il) -2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; 924 [1- (4-(lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -1-metil-etil] - dimetilamina; [ l-( 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] - dimetilamina; (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -metilamina; [ l-( 4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 1- (4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropilamina; 1- (4- (lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-5-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 4- (lH-indol-5-il) -2, 8-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 925 4- (l-bencil-lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -1-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-indol-6-il) -4-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (lH-indol-6-il) -7-metoxi-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 926 4 (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-metil-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-eti1-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-i1-1, 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; [6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 4- (ÍH-indol-6-il) -2-meti1-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin- 3-il)-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (6-trifluorometil- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-carbonitrilo; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l,2, 3, 4- 927 tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- (lH-indol-6-il) -7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-i1) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 928 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il)-7- ( 6-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4-( lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirazin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piriraidin-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- 929 il) -cinolina; l-(4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ii -ftalazina; 2- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il -quinoxalina; 2- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ii; -quinazolina; 6- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il -quinazolina; 7- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ii -quinazolina; 2- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il -2H- [1,2, 4] triazolo [4, 3- a] piridin-3-ona; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indol-6-il) -2- metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, A - 930 tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indol-6-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indol-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (1-metil-l-morfolin-4-il-etil) • 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-meti1-7- (piperidin-1-il) metil-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indol-6-il) -2-metil-7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etil] -dimetilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -dimetilamina; (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil) -metilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -l-metil-etil]metilamina; [1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropil] -metilamina; C- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -metilamina; 1- (4- ( lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etilamina; 1- (4- (lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -ciclopropilamina; 1- (4-(lH-indol-6-il)-2-metil-l,2,3,4- 932 tetrahidroisoquinolin-7-il) -1H-piridin-2-ona; 4- (lH-indol-6-il) -7-metansulfonil-2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indol-6-il) -7-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-carbonitrilo; 2, 8-dimeti1-4- ( lH-indol-6-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- ( l-metil-lH-indol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4 (l-metil-lH-indol-5-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( l-metil-lH-indol-5-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-bencil-lH-indol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- [5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- [5- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetill-benzonitrilo; 2-metil-4- ( 1-metil-lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- ( 1-metil-lH-indol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (1-metil-lH-indol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( l-bencil-lH-indol-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- 933 tetrahidroisoquinolina; 3- [6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indol-1- ilmetil] benzonitrilo; y 2- [6- (2-metil-l, 2,3, 4 -tet rahidroi soquinol in-4-il) -indol- 1- ilmetil] -benzonitrilo.
  46. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (indazol-1-il) -2-metil-l , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-3-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-4-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroiso quinolina ; 4- (lH-indazol-5-il) -1 , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH- inda zol -5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 2-met il-4- ( 1-met i 1-lH-inda zol- 5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-met oxi -inda zol -5-il ) -2-metil-l ,2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 4- (7-metoxi-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 4- (7-fluoro-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- 934 tetrahidroisoquinolina; 4- (7 -cloro-inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metil-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8 -flúoro-4- (lH-inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8 -fluoro-4- ( lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 1,2 -dimeti1-4- ( lH-indazol-5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol ; 4- (lH-indazol-5-il) -4-metoxi-2-metil-l , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4 -dimetil-4- ( ÍH- indazol- 5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol -5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4 -carbonitrilo; 4-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -cloro- 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 935 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (1 H-indazol -5-il) - 7 -metoxi -2 -met i 1- 1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7 -dimetil-4- ( lH-indazol-5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 7-fluoro-2-metil-4- ( lH-indazol-5-il) -1,2,3,4- t et rahidro i soquinolina ; 4- (lH-indazol-5-il) -2-met il-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indazol-5-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-meti1-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; [6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il) -dimetilamina; [ 6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 936 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il- piridazin-3-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil- piridazin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 937 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina ; 7- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il )-quinazolina ; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2H- [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3- a]piridin-3-ona; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -meti 1-7- (morfolin-4-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-lH-indazol-5-il) -2-metil-7 -morfolin-4 -i 1- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-fluoro-lH- inda zol- 5-il) -2 -metil-7 -morfolin- 4 -il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -A- ( lH-indazol-5-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-et il-4- (lH-indazol-5-il) -7 -mor f olin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-f luor o -4- ( ÍH- inda zol- 5-il ) -2 -met i 1-7 -mor f olin- 4 -il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( ÍH- inda zol- 5-il ) -7 -morf olin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morf olin-4-il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 938 5-fluoro-4- ( ÍH-indazol-5-il) -2-meti1-7 -morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimeti1-4- (lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tet rahidroi soquinolina; 4-(lH-indazol-5-il) -2-met il-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tet rahidro isoqu ino lina; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -met i 1-7- ( pirrol idin- 1 -i 1 ) -1,2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 4- (1 H-indazol- 5-il) -2-me til- 7- ( (morfolin-4-il)metil)- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 1-metil-l-morf olin-4-il-etil) 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- ( 1-morf olin-4-il- ciclopropil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-piperidin-l-ilmeti1- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-5-il) -2-metil-7-pirrolidin-l-ilmeti1- 939 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; [4- (lH-inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil] -dimetilamina ; [4- (lH-inda zol- 5-il) -2-met il-1 , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil ] -metilamina; 1- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indazol-5-il) -7 -metansul fonil-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (ÍH-inda zol-5-il) -2, 8 -dimeti 1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- ( 1-metil-lH-inda zol -5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7-fluoro-4- ( 1-metil-lH-inda zol-5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-bencil-lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- [5- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - inda zol- 1-ilmetil ] -benzonitrilo; 2- [5- (2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - inda zol- 1-ilmetil] benzonitrilo; 4- (lH-indazol-6-il) -1,2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -1-metil-l, 2,3,4- 940 tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2 -meti 1-4- ( 1-meti1-inda zol- 6-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 7-fluoro- 1H-indazol- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-inda zol- 6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 1,2 -dimetil-4- ( ÍH-indazol-6-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol- 6-il) -4-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-inda zol- 6-il) -4 -metoxi -2 -metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4 -dimeti 1-4- ( lH-inda zol- 6-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4 -carbonitrilo; 4-fluoro-4- ( ÍH- inda zol- 6-il ) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-inda zol- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol -6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol ; 941 4- (lH-inda zol -6-il) -7 -metoxi -2 -metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2,7-dimetil-4-(lH-indazol-6-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- ( lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( l-metil-lH-indazol-6-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-4- (lH-indazol-6-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [ 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4-(lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- 942 il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- ( lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (ÍH-inda zol-5-il) -2-met il-1 , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -quinazolina; 943 7- (4- (lH-inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -quinazolina ; 2- (4- (lH-indazol-5-il) -2-met il-1 , 2 , 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2H- [1,2, 4] triazolo [4,3- a] piridin-3-ona ; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -metil-7- (morfolin-4-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( l-metil-lH-indazol-5-il ) -2 -metil-7 -morfolin-4-i 1- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-5-il) -2-met il-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -A - ( lH-indazol-5-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-4- (ÍH- inda zol- 5-il) -7 -morfolin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-indazol-5-il ) -7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-4- ( lH-indazol-5-il ) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 944 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-4- ( lH-indazol-5-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH-inda zol-5-il) -2 -meti 1-7- (pirrol idin- 1-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -meti 1-7- ( (morfolin-4-il ) metil ) - 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquindina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-7- (1-metil-l-morfolin-4-il-etil) 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -metil-7- ( 1-morfolin-4-il- ciclopropil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -metil-7 -piperidin- l-i lmetil- 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 4- (lH-indazol-5-il) -2 -metil-7 -pirrolidin-1- ilmet i 1- 1 , 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; [4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7 -ilmetil ] -dimetilamina ; [4- (lH-inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- 945 tetrahidroi soquinol in-7 -ilmet il ] -metilamina ; 1- (4- (ÍH-inda zol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-lH-piridin-2-ona; 4- (lH-indazol-5-il) -7 -metansulfoni 1-2 -metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo; 4- (1H-indazol-5-il) -2, 8 -dimeti 1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- ( 1-met i 1-lH-inda zol -5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7-fluoro-4- ( 1-metil-lH- inda zol- 5-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( l-bencil- ÍH- inda zol- 5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- [5- (2-metil-l ,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - indazol- 1-ilmetil ] -benzonitrilo; 2- [5- ( 2-metil-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - inda zol- 1-ilmetil ] benzonitrilo; 4- (lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol- 6-il) -1-metil-l, 2,3,4- tetrahidroi soquinolina ; 4- (ÍH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2 -metil-4- ( 1-met il-inda zol- 6-il ) -1,2,3,4- 946 tetrahidroisoquinolina; 4- (7 -fluoro- lH-inda zol- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-inda zol- 6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 1, 2 -dimetil-4- ( ÍH-indazol-6-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol- 6-il) -4-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (lH-inda zol- 6-il) -4-metoxi-2-metil-l , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4 -dimetil- 4- ( ÍH-indazol-6-il ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol -6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4 -carbonitrilo ; 4-fluoro-4- (ÍH- inda zol -6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-4- (lH-inda zol- 6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol -6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (lH-inda zol -6-il) -7 -metoxi -2 -metil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2,7-dimetil-4- (lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 947 7-fluoro-2-metil-4- ( lH-indazol-6-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-6-il)-2-metil-7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-6-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (lH-indazol-6-il)-7-(piridazin-3-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; [ 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -dimetilamina; [6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -metilamina; 6- (4- (ÍH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -piridazin-3-ilamina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3- il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (piridazin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- 948 tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-4-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-(lH-indazol-6-il) -2-metil-7- (tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -cinolina; 1- (4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ftalazina; 2- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinoxalina; 2- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 6- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 7- (4- (1H-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin- 7-il) -quinazolina; 2- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il)-2H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin- 3-ona ; 949 4- (lH-inda zol- 6-il) -2 -met i 1-7- (morfolin-4-il)-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2 -metil- 4- ( 1-meti 1-1H-indazol-6-il ) -7 -morfolin-4 -il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquindina; 4- (7-fluoro- ÍH- indazol- 6-il) -2 -metil-7 -morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquindina; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -4- (lH-indazol-6-il) -2-metil- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (ÍH- inda zol- 6-il) -7 -raorfolin- 4 -il-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-8-fluoro-4- ( lH-inda zol- 6-il) -7 -morfolin- 4 -il- 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro- - ( ÍH- inda zol- 6-il ) -2 -metil-7 -raorfolin-4-il- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-4- (lH-indazol-6-il) -2 -metil-7 -morfolin-4-il- 1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- ( lH-indazol-6-il) -8-metoxi-2-metil-7-morfolin-4-il- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- ( lH-indazol-6-il) -7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-morfolin-4-i1-1, 2, 3,4- 950 tet rahidroi soquinolin- 4 -ol; 2, 4 -dimet il-4- (lH-indazol-6-il) -7 -morf olin-4-il-l, 2, 3, 4- tet rahidroi soquinol ina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-met il-7- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH- inda zol -6-il) -2-met il-7- (pirrol idin- 1 -i 1 ) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-inda zol- 6-il) -2 -met il-7 -morf o lin- 4 -ilme ti 1-1 , 2,3,4- tetrahidroiso quinolina; 4-(lH-indazol-6-il) -2 -met i 1-7- ( 1-met il-1 -mor fol in-4 -i 1- etil) -1, 2, 3, 4 -tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7- ( 1-morf olin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (ÍH- inda zol -6-il) -2-metil-7-piperidin-l-ilmetil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-7-pirrolidin-l-ilmetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; [4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -dimetilamina; [4- ( lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- ilmetil] -metilamina; 1- (4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -lH-piridin-2-ona; 4- (ÍH-indazol-6-il) -7-metansulfonil-2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 951 4- (lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 2,8-dimetil-4-(lH-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7-fluoro-2-metil-4- (l-metil-lH-indazol-6-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-etil-7-fluoro-4- (1-meti1-lH-indazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-benci1-lH-indazol-6-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- [6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] -benzonitrilo; 2- [6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -indazol-1- ilmetil] -benzonitrilo; y 4- (lH-indazol-7-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina .
  47. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil-l, 2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-2-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 952 4- (benzooxazol-4-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-raeti1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- (2-metil-benzooxazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzooxazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-l-il)-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (2-metil-benzooxazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; y 4- (benzooxazol-7-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina .
  48. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- 953 tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-2-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (2-metil-benzotiazol-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzotiazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- (2-metil-benzotiazol-6-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; y 4- (benzotiazol-7-il) -2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina . 954
  49. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzo [d] isotiazol-4-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo fd]isotiazol-5-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-5-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil- (piperidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-6-il) -2-metil- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isotiazol-7-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina;
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se 955 selecciona del grupo que consiste de: 4- (benzo [d] isoxazol-4-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-5-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (benzo [d] isoxazol-6-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; y 4- (benzo [d] isoxazol-7-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
  51. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-i1-2-meti1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-Í1-2-metil- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-imidazo [ 1, 2-a] piridin-6-il-2-metil- (piperidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-6-il-2-metil- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-i1-2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-metil-7- (piperidin-1-il) - 956 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-imidazo [1, 2-a] piridin-7-il-2-metil-7- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [ 1,5-a] piridin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) -4-pirazolo [1, 5-c] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-pirazolo [1,5-a] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-5-Í1-7- (pirrolidin-1-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4-pirazolo [1, 5-a] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-4-pirazolo [1, 5-a] piridin-6-il-7- (pirrolidin-1-il)- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-[l,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-6- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (piperidin-1-il) -4[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 957 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -A [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-6- il-1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-[l,2,4] triazolo [4, 3-a] piridin-7-il-1, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-7- il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4- [1,2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin-7- il-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4- [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridin- 7-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno [2,3-b] piridin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [2, 3-b] piridin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [2,3-b]piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno[2, 3-b]piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno[2,3-b]piridin-5-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [2, 3-b] piridin-5-il-1, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) - -tieno [2,3-b] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [2, 3-b] piridin-5-il- 958 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4-tieno [2, 3-b] piridin-6-il-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [2, 3-b] piridin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] piridin-6-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [2,3-b] ?iridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-tieno[3,2-b]piridin-2-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (raorfolin-4-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-2-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [3,2-b]piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno[ 3,2-b]piridin-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4-tieno [3, 2-b] piridin-5-i1-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-(morfolin-4-il) -4-tieno [3,2-b] piridin-5-il-l, 2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) - -tieno [3,2-b] piridin-5-i1- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) - -tieno [3,2-b] piridin-5-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 959 2-metil-4-tieno [3, 2-b] piridin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4-tieno [3, 2-b] piridin-6-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (piperidin-1-il) -4-tieno [3,2-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; y 2-meti1-7- (pirrolidin-1-il) -4-tieno [3,2-b] piridin-6-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina .
  52. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 4-indolizin-2-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-2-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-i1-2-meti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 960 4-indolizin-6-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4 -indoli zin- 6-Í1-2-metil-7-pirimidin-4 -i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-6-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-pirimidin-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-pirimidin-4-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4-indolizin-7-il-2-metil-7-pirimidin-5-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; y 4-indolizin-7-il-2-metil-7-morfolin-4-il-l,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina .
  53. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 1-(1H-inden-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina o 4-(indan-5-il) -2-metil-l, 2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina .
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona del 961 grupo que consiste de naftilo tetrahidronaftilo quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1, 2 , 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, dihidrobenzocicloheptenilo y un carbociclo bicíclico fusionado o un heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  55. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste de naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1-fluoro-naftalen-2-ilo, 1-cloro-naftalen-2-ilo, l-metoxi-naftalen-2-ilo, l-metil-naftalen-2-ilo, 3-fluoro-naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 4-fluoro-naftalen-2-ilo, 4-cloro-naftalen-2-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 5-fluoro-naftalen-2-ilo, 5-cloro-naftalen-2-ilo, 5-ciano-naftalen-2-ilo, 5-metil-naftalen-2-ilo, 6;metoxi -naftalen-2-ilo, 6-cloro-naftalen-2-ilo, 6-fluoro-naftalen-2-ilo, 6-ciano-naftalen-2-ilo, 6-metansulfonil-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-cloro-naftalen-2-ilo, 7-fluoro-naftalen-2-ilo, 7-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 8-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluoro-naftalen-2-ilo, 8-ciano-naftalen-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7- 962 isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 6-ftalazinilo, 2H-cromen-3-ilo, y 8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilo.
  56. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es metilo, etilo, o isopropilo; R2 es H, CH3, o gem-dimetilo; R3 es H, CH3, OH, 0CH3,-CN, o F; R4 es H, CH3, OH, 0CH3,-CN, o F; R5 es H o F; R6 es H, F, o metoxi ; R7 es H; R8 es H, OH, OCH3, CN, F, Cl, o CH3; y X se selecciona del grupo que consiste de naftilo tetrahidronaftilo quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [ 1, 2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, dihidrobenzocicloheptenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o un heterociclo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  57. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque X es naftalen-1-ilo, 963 4-metil-naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, 1-fluoro-naftalen-2-ilo, l-cloro-naftalen-2-ilo, 1-metoxi-naftalen-2-ilo, 1-metil-naftalen-2-ilo, 3-fluoro-naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 4-fluoro-naftalen-2-ilo, 4-cloro-naftalen-2-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 5-fluoro-naftalen-2-ilo, 5-cloro-naftalen-2-ilo, 5-ciano-naftalen-2-ilo, 5-metil-naftalen-2-ilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 6-cloro-naftalen-2-ilo, 6-fluoro-naftalen-2-ilo, 6-ciano-naftalen-2-ilo, 6-metansulfonil-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-cloro-naftalen-2-ilo, 7-fluoro-naftalen-2-ilo, 7-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 8-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluoro-naftalen-2-ilo, 8-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 6-ftalazinilo, 2H-cromen-3-ilo, o 8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilo.
  58. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es metilo, etilo, o isopropilo; R2 es H, CH3, o gem-dimetilo; 964 R3 es H, CH3, OH, OCH3,-CN, o F; R4 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [ 1, 2 , 4 ] triazinilo, [ 1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno [2, 3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, y otros heterociclos opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces con R14; R5 es H o F; R6 es H, F, o metoxi; R7 es H; R8 es H, OH, OCH3,-CN, F, Cl, o CH3; y X se selecciona del grupo que consiste de naftilo tetrahidronaftilo quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1, 2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, dihidrobenzocicloheptenilo, y un carbociclo bicíclico o un 965 heterociclo opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con R14.
  59. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque: R4 se selecciona del grupo que consiste de furan-2-ilo, 4-metil-furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3, 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 5-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-etil-pirazin-2-ilo, 6-trifluorometil-pirazin-2-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metilpiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-dimetilamino-piridazin-3-ilo, 6-metilamino-piridazin-3-ilo, 6-amino-piridazin-3-ilo, 6-morfolin-4-il-piridazin-3-ilo, 6-trifluorometil-piridazin-3-ilo, 6-ciano-piridazin-3, piridazin-4-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, [1, 3, 5] triazin-2-ilo, [1, 2, 4 ] triazin-3-ilo, [1, 2, 4 ] triazin-5-ilo, [1, 2, 4] triazin-6-ilo, cinolin-3-ilo, ftalazin-1-ilo, ftalazin-7-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, quinazolin-6-ilo, 966 quinazolin-7-ilo, 3-oxo- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-2-ilo, 2-oxo-2H-piridin-l-ilo; y X es naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1-fluoro-naftalen-2-ilo, l-cloro-naftalen-2-ilo, l-metoxi-naftalen-2-ilo, 1-metil-naftalen-2-ilo, 3-fluoro-naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 4-fluoro-naftalen-2-ilo, 4-cloro-naftalen-2-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 5-fluoro-naftalen-2-ilo, 5-cloro-naftalen-2-ilo, 5-ciano-naftalen-2-ilo, 5-metil-naftalen-2-ilo, 6-metoxi -naftalen-2-ilo, 6-cloro-naftalen-2-ilo, 6-fluoro-naftalen-2-ilo, 6-ciano-naftalen-2-ilo, 6-metansulfonil-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-cloro-naftalen-2-ilo, 7-fluoro-naftalen-2-ilo, 7-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 8-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluoro-naftalen-2-ilo, 8-ciano-naftalen-2-ilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 6-ftalazinilo, 2H-cromen-3-il o 8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilo.
  60. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque: 967 R4 se selecciona del grupo que consiste de morfolin-4-ilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, [1, 2] oxazinan-2-ilo, isoxazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilmetilo, 1-metil-l-morfolin-4-iletilo, 1-morfolin-4-il-ciclopropilo, piperidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilamino-l-metiletilo, 1-dimetilamino-ciclopropanilo, metilaminometilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metilamino-ciclopropanilo, aminometilo, 1-amino-1-metiletilo, 1-aminociclopropilo, y metansulfonilo; y X es naftalen-1-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 1-fluoro-naftalen-2-ilo, 1-cloro-naftalen-2-ilo, l-metoxi-naftalen-2-ilo, l-metil-naftalen-2-ilo, 3-fluoro-naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 4-fluoro-naftalen-2-ilo, 4-cloro-naftalen-2-ilo, 4-metil-naftalen-1-ilo, 5-fluoro-naftalen-2-ilo, 5-cloro-naftalen-2-ilo, 5-ciano-naftalen-2-ilo, 5-metil-naftalen-2-ilo, 6-metoxi-naftalen-2-ilo, 6-cloro-naftalen-2-ilo, 6-fluoro-naftalen-2-ilo, 6-ciano-naftalen-2-ilo, 6-metansulfonil-naftalen-2-ilo, 7-metoxi-naftalen-2-ilo, 7-cloro-naftalen-2-ilo, 7-fluoro-naftalen-2-ilo, 7-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 8-fluoro-naftalen-2-ilo, 8-ciano-naftalen-2-ilo, 8-metoxi-naftalen-2-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 1- 968 isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 3-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 6-ftalazinilo, 2H-cromen-3-ilo o 8 , 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-ilo.
  61. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-metil-4- (naftalen-l-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- ( -metilnaftalen-l-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina ; 1-meti1-4- (naftalen-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1, 2-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2, 5-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2, 4-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- carbonitrilo; 4-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- 969 tetrahidroisoquinolina; 4-cloro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-raetil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 4- ( 8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ol; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ol; 7-metoxi-4- (naftalen-2-il) -2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2, 7-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 970 7-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (l-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il ) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 4-(3-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-7-piridazin-3-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 971 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-meti1-7-piridazin-3-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 4- ( 5-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-metoxi-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- ( 6-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 4- (6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7-piridazin-3-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-2-carbonitrilo; 972 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -naftalen-1-carbonitrilo; 2-etil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- ( 6-metil-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- [6- ( 2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; metil- [6- (2-meti1-4-naftalen-2-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -piridazin-3-il] -amina; 6- (2-metil-4-naftalen-2-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-ilamina; 2-metil-7- ( 6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -4-naftalen-2-il- 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- ( 6-trifluorometil-piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 6- (2-meti1-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -piridazin-3-il-carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 973 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimeti1-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-2-raetil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-3-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piridazin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (3-metil-pirazin-2-il) -A- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (3-metoxi-pirazin-2-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (6-metil-pirazin-2-il) -A- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 974 7- ( 6-metoxi-pirazin-2il) -2-meti1-4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirazin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) - 975 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-raetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 8-metoxi-2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol ; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirimidin-5-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2-metil-4- (naftalen-2-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-raetil-4-(naftalen-2-il)-7- (tiazol-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 5-metil-tiazol-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1, 3, 5] triazin-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1,2, 4] triazin-3-il-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; 976 2-metil-4-naftalen-2-il-7-[l,2,4] triazin-5-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4-naftalen-2-il-7- [1, 2, 4 ] triazin-6-il-l,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -cinolina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ftalazina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinoxalina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 6- (2-metil-4-naftalen-2-il-2-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 7- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -quinazolina; 2- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -2H-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-one; 2-metil-7- (morfolin-4-il) -4- (naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (1-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2 , 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (l-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- 977 tetrahidroisoquinolina; 4- ( 1-metil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-cloro-naftalen-2-il) -2-meti1-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (3-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, - tetrahidroisoquinolina; 3- (2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (4-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (4-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (5-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 2-metil-4- (5-metil-naftalen-2-il) -7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina; 978 4- (6-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (6-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- ( 6-metansulfonil-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 4- (7-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (7-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-2-carbonitrilo; 4- (8-metoxi-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-cloro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 4- (8-fluoro-naftalen-2-il) -2-metil-7- (morfolin-4-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 8- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinol-4-il) - naftalen-1-carbonitrilo; 7- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -2-metil-4-naftalen-2-il- 979 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-etil-7- (morfolin-4-il) -4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 8-raetoxi-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7-morfolin-4-il-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-8-ol; 2, 8-dimetil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-etil-8-fluoro-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 6-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 5-fluoro-2-metil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina ; 2-meti1-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 2, 4-dimetil-7- (morfolin-4-il) - (4-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-4-naftalen-2-i1-7-piperazin-l-i1-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina ; 2-metil-7- (4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 980 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) -1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-7- (morfolin-4-i1) metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- ( 1-metil-l-morfolin-4-il-etil) - 1,2,3, -tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (1-morfolin-4-il-ciclopropil) - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -7- (piperidin-1-il) metil-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina; 2-meti1-4- (naftalen-2-il) -7- (pirrolidin-1-il) metil-1, 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; dimetil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil) -amina; 2-metil- [l-(4-naftalen-2-il-l,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -dimetilamina; 2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -ciclopropil] -dimetilamina; metil- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilmetil) -amina; [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -1-metil-etil] -metilamina; [2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- 981 il) -ciclopropil] -metilamina; C- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -metilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -1-metil-etilamina; 1- (2-metil- [1- (4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-il) -ciclopropilamina; 1- (2-metil-4-naftalen-2-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- il) -lH-piridin-2-one; 7-metanesulfonil-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; 2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7- carbonitrilo; 8-fluoro-2-metil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-carbonitrilo ; 2, 8-dimetil-4- (naftalen-2-il) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina; y 2-metil-4- (5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina .
  62. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 4-(2H-cromen-3-il) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina.
  63. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 982 2- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 3- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7-metoxi-2-metil-4-quinolin-6-il-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (7-metoxi-2-metil-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) - quinolina; 2-metil-4-quinolin-6-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-ol; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 6- (2-meti1-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinolina; 7- (2-meti1-7-piridazin-3-i1-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinolina; 2' -metil-1' , 2 ' ,3' , 4 ' -tetrahidro- [3, 4' ] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4, 6' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,6'] biisoquinolinilo; 2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo; 2-metil-7-piridazin-3-il-l, 2,3, 4-tetrahidro- 983 [4 , 7' ] biisoquinolinilo; y 2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro- [4,7' ] biisoquinolinilo .
  64. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinoxalina; 6- (2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina; y 6- (2-metil-7-pirrolidin-1-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinoxalina.
  65. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- ( 2-metil-7-piperidin-1-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 984 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-morfolin-4-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; 7- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina; y 7- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -quinazolina.
  66. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -ftalazina; 6- (2-metil-7-morfolin-4-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; 6- ( 2-meti1-7-piperidin-1-il-1, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina; y 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -ftalazina .
  67. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 6- (2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 6- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- 985 il) -cinolina; 6- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 7- (2-metil-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4-il) -cinolina; 7- (2-meti1-7-morfolin-4-il-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; 7- (2-metil-7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina; y 7- (2-metil-7-pirrolidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-4- il) -cinolina .
  68. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 4-(8, 9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il) -2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina .
  69. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo designado * está en la configuración R.
  70. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el átomo designado * está en la configuración S.
  71. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un estereoisómero (+) .
  72. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un 986 estereoisómero (-) .
  73. 73. Un compuesto de la fórmula (I) Formula I caracterizado porque: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclico aromático fusionados, opcionalmente sustituido con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14, con la condición de que X ? isoquinolinilo, naftilo, o ftalimidilo; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 987 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; 988 R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [ 1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, 989 benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 990 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de 991 carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 992 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NRnC (O) R12, -NRnC (0) 2R12, -NRuC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de 993 carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  74. 74. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, 994 benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [ 1, 2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14, con la condición que (1) donde X = naftilo y R4 es NH2 u OR11, R5 no pueden ser hidrógeno, y (2) donde X = naftilo y R5 = OR11, R4 no sean hidrógeno; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 995 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-diraetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un 996 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, 997 quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [ 1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está 998 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos 999 de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, 1000 fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: 1001 halógeno, -N02, -OR11, -NR R12, -NRnC (O) R , -NRUC (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NR1XR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticaraente aceptable de los mismos.
  75. 75. una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  76. 76. Un proceso para la preparación de un producto de la fórmula (I) : Formula I 1002 en donde : el átomo de carbono designado * está en la configuración R o S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1,2, 3] triazinilo, benzo [1, 2, ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1003 o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C (0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1004 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRuR12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o 1005 R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4] triazinilo, [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está 1006 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno 1007 al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C (O) R13, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual 1008 están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es 0, 1, ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NR C (O) R12, -NR^C (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NR R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; 1009 caracterizado el proceso porque comprende: el tratamiento de un primer intermediario del compuesto de la fórmula (XVIII): Fórmula (XVpi) con un agente reductor, bajo condiciones efectivas para producir el compuesto producto.
  77. 77. un método para tratar un trastorno que es credo por o es dependiente de la disponibilidad disminuida de la norepinefrina, la dopamina y la serotonina, el método está caracterizado porque comprende: administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : Formula I en donde: el átomo de carbono designado* está en la configuración R o 1010 S; X es un carbociclo o heterociclo bicíclicos fusionados, seleccionados del grupo que consiste de benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, indenilo, indanilo, dihidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, naftilo, tetrahidronaftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, 9aH-quinolizinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzo [1, 2 , 3] triazinilo, benzo [ 1, 2, 4 ] triazinilo, 2H-cromenilo, 4H-cromenilo, y un carbociclo bicíclico fusionado o heterocíclico bicíclico fusionado, opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se definen más adelante en R14; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 1011 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o R2 es gem-dimetilo; R3 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1012 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; R4 es hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NR11R12, -NR9-R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos, del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, y fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; o R4 es fenilo, naftilo, indenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, [1, 2, 4 ] triazinilo, 1013 [1, 3, 5] triazinilo, triazolilo, furanilo, tiofenilo, piranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, purinilo, isotiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 3-oxo- [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, imidazo [1, 2-c] piridinilo, pirazolo [1, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-a] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [3, 2-b] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, u otros heterociclos opcionalmente sustituidos con sustituyentes (1 a 4 en número) como se define más adelante en R14; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -OR11, -S(0)nR12, -CN, -C(0)R12, -C(0)NRnR12, -NR9R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, y fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos 1014 de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN y -OR9; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del mismo del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, -CN, -OR9, -NR9R10, fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, y -OR9; ó R7 es gem-dimetilo; R8 es hidrógeno, halógeno, -OR9, -SR9, alquilo de 1 a 6 átomos 1015 de carbono, -CN, o -NR9R10; R9 y R10 cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, fenilo, y bencilo, en donde fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado independientemente en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de: halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 y R10 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar una piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, [ 1, 2] oxazinano, isoxazolidina, o 2-oxo-2H-piridina, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con un sustituyente independientemente seleccionado en cada aparición de los mismos del grupo que consiste de, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, -C(0)R13, 1016 fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, fenilo, o bencilo, en donde el fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos 1 a 3 veces con halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o R11 y R12 son tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina, con la condición de que únicamente uno de R9 y R10 o R11 y R12 sean tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados para formar un anillo de piperidina, pirrolidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, o tiomorfolina; R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo; n es O, 1, Ó 2; y R14 es independientemente seleccionado en cada aparición de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: 1017 halógeno, -N02, -OR11, -NRnR12, -NRnC (O) R12, -NRnC (0) 2R12, -NRnC(0)NR12R13, -S(0)nR12,-CN, -C(0)R12, -C (O) NRnR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 4 a 7 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados en cada aparición del grupo que consiste de: alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, arilo, -CN, -OR9, y -NR9R10; o un óxido de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  78. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado además porque: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de serotonina ÍA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el antagonista del receptor de serotonina 1A se selecciona del grupo que consiste de WAY 100135 y espiperona.
  80. 80. El método de conformidad con la reivindicación 1018 77, caracterizado porque comprende además: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor selectivo de neurocinina-1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  81. 81. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque comprende además: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de norepinefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  82. 82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el precursor de norepinefrina se selecciona del grupo que consiste de L-tirosina y L-fenilalanina .
  83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , deterioro de la cognición, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) , trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastorno de estrés agudo, fobia social, fobia simple, trastorno disfórico pre-menstrual (PMDD), trastorno de ansiedad social (SAD) , trastorno depresivo mayor (MDD) , trastorno bipolar o maniaco depresivo, trastorno de la alimentación, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno alimenticio por parranda, analgesia, trastorno de abuso de sustancias, 1019 síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedades neurodegenerativas, síntomas psiquiátricos, trastorno del movimiento, discinesia tardía, parálisis supranuclear, trastorno de la alimentación relacionada al sueño (SRED) , síndrome alimenticio nocturno (NES) , incontinencia urinaria, migraña, dolor de la espalda baja, dolor neuropático, síndrome de fibromalgía (FS), síndrome de fatiga crónica (CFS) , disfunción sexual, y trastorno termorregulador .
  84. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
  85. 85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es trastorno de ansiedad.
  86. 86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el trastorno de ansiedad es trastorno de ansiedad generalizada (GAD) .
  87. 87. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno depresivo mayor.
  88. 88. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno bipolar o trastorno maniaco depresivo.
  89. 89. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno de la 1020 alimentación .
  90. 90. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.
  91. 91. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno por abuso de sustancias o dependencia a productos químicos, seleccionada del grupo que consiste de adición a la nicotina, adición a la cocaína, adicción al alcohol y adicción a las anfetaminas .
  92. 92. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad neurogenerativa seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, síndrome de fase lútea tardía y narcolepsia .
  93. 93. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un síntoma psiquiátrico seleccionado del grupo que consiste de angustia y sensibilidad al rechazo.
  94. 94. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es un trastorno del movimiento, seleccionado del grupo que consiste síndrome extrapiramidal, trastorno de Tic, y síndrome de piernas sin descanso (RLS) .
  95. 95. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es dolor neuropático. 1021
  96. 96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el dolor neuropático es neuropatía diabética .
  97. 97. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es síndrome de fibromalgia .
  98. 98. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es disfunción sexual.
  99. 99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el trastorno es eyaculación prematura .
  100. 100. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es incontinencia urinaria . 101 El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es trastorno termorregulador. 102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el trastorno termorregulador es bochornos . 103. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el trastorno es dolor de la espalda baja .
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