ES2149767T5 - Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. - Google Patents

Abstract

ESTE INVENTO MUESTRA EL USO DE ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA, INCLUYENDO ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P Y OTROS ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA, EN EL TRATAMIENTO DE EMESIS. TAMBIEN SE DESCRIBEN NUEVOS ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA DE FORMULA (I), PROCESOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO MEDICO. DONDE R REPRESENTA EL ANILLO A O 2 DE ATOMOS HALOGENOS Y GRUPOS ALQUILO C1 4, ALCOXI C1 LUOROMETILO, Y S(O)NC1 DIFERENTES, CADA UN INDEPENDIENTEMENTE ESTAN SELECCIONADOS DE HIDROGENO Y ATOMOS HALOGENOS Y GRUPOS ALQUILO C1 VATOS Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES CONSIGUIENTES.

Description

Nuevo uso médico para antagonistas de taquiquininas.

La presente invención se refiere al uso de ciertos antagonistas de taquiquininas, en particular, ciertos antagonistas de NK_{1}, en el tratamiento de la emesis.

Los antagonistas de taquiquininas son conocidos como compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos, entre los que se incluyen dolor, enfermedades inflamatorias, trastornos alérgicos, trastornos del SNC, trastornos de la piel, tos y trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Se ha encontrado ahora que ciertos antagonistas de neuroquinina-1, son útiles en el tratamiento de la emesis.

Consecuentemente, la invención proporciona el uso de un antagonista de NK_{1} como se define más ampliamente a continuación en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la emesis.

En un aspecto alternativo u otro más de la invención, se ha proporcionado un método para el tratamiento en un mamífero, incluido el hombre, que sufre de emesis o es susceptible a la emesis, método que comprende la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de NK_{1} como se describe.

Se apreciará que, en cuanto al tratamiento, se quiere incluir tanto la profilaxis como el alivio de síntomas establecidos.

Se ha demostrado que los antagonistas de taquiquininas, inclusive antagonistas de sustancia P y otros antagonistas de neuroquinina, tienen una actividad antiemética como lo indica, por ejemplo, su capacidad de inhibir la emesis inducida por cisplatina en el hurón.

El tratamiento de la emesis mencionado incluye el tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos. La emesis incluye emesis aguda, emesis demorada y emesis anticipada. Los antagonistas de taquiquininas, inclusive antagonistas de sustancia P y otros antagonistas de neuroquinina, son útiles sin embargo en el tratamiento de la emesis inducida. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos para el cáncer tales como agentes de alquilación, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y cloroambucil; antibióticos citotáxicos, por ejemplo, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluorouracil; alcaloides vinca, por ejemplo, etoposida, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos; enfermedad por radiaciones; terapia por radiaciones, por ejemplo, irradiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento de cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por una infección, por ejemplo, gastritis; embarazo; trastornos vestibulares tales como dolencia causada por movimientos; enfermedad postoperativa; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal aminorada (por ejemplo, malestar debido a la altitud); y analgésicos opioideos tales como morfina.

Se ha encontrado que los antagonistas de taquiquininas que actúan en receptores NK_{1} son particularmente útiles en el tratamiento de la emesis.

Los antagonistas específicos de NK_{1} para uso en la presente invención incluyen los descritos genérica y específicamente en el documento WO 90/05729, esto es, derivados de quinucledina de las fórmulas

1

inclusive sus sales farmacéuticamente aceptables, fórmulas en las que Ar es tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo; R es hidrógeno o alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono; R^{1} es cicloalquilo que tiene de cinco a siete átomos de carbono, norbornilo, pirrolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, tienilo, alcoxitienilo que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alcoxi, piridilo, hidroxipiridilo, quinolinilo, indolilo, naftilo, alcoxinaftilo que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alcoxi, bifenilo 2,3-metilendioxifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre ciano, nitro, amino, N-monoalquilamino que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alquilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, alcoxi que tiene de uno a tres carbonos, aliloxi, hidroxi, carboxi, alcoxi-carbonilbenciloxi que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alcoxi, carboxamido o N,N-dialquilcarboxamido que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alquilo; y R^{11} es alquilo de cadena ramificada que tiene de tres a cuatro átomos en el resto alquilo, alquenilo de cadena ramificada que tiene de cinco a seis átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de cinco a siete átomos de carbono, furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta como máximo dos sustituyentes seleccionados entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, alcoxi que tiene de uno a tres átomos de carbono, carboxi, alcoxi-carbonilo que tiene de uno a tres átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de uno a tres átomos de carbono en el resto alcoxi o benciloxicarbonilo, con la condición de que R^{11} sea siempre un radical que no sea fenilo sustituido, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo o alquilfenilo cuando R^{1} es fenilo, pirrolilo o tienilo no sustituido y Ar no sea tienilo;

por ejemplo cis-3-[(2-metoxifenil)metilamino]-2-bencihidril-quinuclidina;

WO 91/18899, esto es, compuestos de la fórmula

2

en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, R^{2} es fenilo, piridilo, tienilo o furilo, y R^{2} opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, bromo, yodo o trifluorometilo; R^{3} es fenilo, naftilo, piridilo, tienilo o furilo, y R^{3} opcionalmente puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionadoe independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, cloro, flúor, bromo, yodo y trifluorometilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos;

WO 92/01689, esto es, compuestos de las fórmulas

3

4

en las que Y es (CH_{2})_{m}, siendo m un número entero de 1 a 3, o Y es un grupo de la fórmula

5

P es un número entero de 0 a 1;

Z es oxígeno, azufre, amino, N-alquil C_{1}-C_{4} amino o -(CH_{2})_{n}- y n es 0, 1 ó 2;

Ar es tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo; R^{1} es cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo o fenilo sustituido, seleccionándose el sustituyente del mencionado fenilo sustituido entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 carbonos en el resto alcoxi y benciloxicarbonilo; y

R^{2} es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, fenilo o fenilo sustituido, seleccionándose el sustituyente del mencionado fenilo sustituido entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono en el resto alcoxi y benciloxicarbonilo,

o una sal de él farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, 8-bencihidril-n-fenilmetil-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina;

8-bencihidril-n-[(2-clorofenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina;

8-bencihidril-n-[(4-trifluorometilfenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina; o

8-bencihidril-n-[(2-metoxifenil)metil]-9-azatriciclo[4,3-1,0^{4,9}]decan-7-amina.

WO 92/06079, esto es, compuestos de fórmula

6

en la que

X es un número entero de 0 a 4;

Y es un número entero de 0 a 4;

z es un número entero de 1 a 6;

el anillo que contiene (CH_{2})_{z} puede contener de 0 a 3 dobles enlaces, y uno de los carbonos de (CH_{2})_{z} opcionalmente puede estar reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno;

m es un número entero de 0 a 12 y uno cualquiera de los enlaces simples de (CH_{2})_{m} opcionalmente puede estar reemplazado por un doble enlace o un triple enlace carbono-carbono y uno cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH_{2})_{m} opcionalmente puede estar sustituido con R^{8};

R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi o flúor;

R^{2} es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada, cicloalquilo C_{3}-C_{7} en el que uno de los átomos de carbono opcionalmente puede estar reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil alquilo C_{2}-C_{6}, bencihidrilo y bencilo, en los que cada uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo de los mencionados grupos bencilo, fenilo alquilo C_{2}-C_{6} y bencihidrilo opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1}-C_{6} amino, alquil C_{1}-C_{6}-O-C(O)-, alquil C_{1}-C_{6}-O-C(O) alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-CO_{2}-, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}-, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)H y -NHC(O) alquilo C_{1}-C_{6});

R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

o R^{2} y R^{5} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo carboxílico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno de dichos átomos de carbono por oxígeno, nitrógeno o azufre;

R^{3} es arilo seleccionado entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; o cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar uno de los mencionados átomos de carbono opcionalmente reemplazado por nitrógeno, oxígeno o azufre; pudiendo estar cada uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y dicho cicloalquilo C_{3}-C_{7} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, amino, fenilo, alquil C_{1}-C_{6} amino, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -NHC(O)H y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4} puede estar unido a cualquier átomo del anillo que contiene nitrógeno que tenga disponible un sitio de enlace, y R^{7} puede estar unido a cualquier átomo del anillo que contiene (CH_{2})_{z} que tiene disponible un sitio de enlace;

R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxialquilo, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di-alquil C_{1}-C_{6} amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-O-C(O)-, alquil C_{1}-C_{6}-O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloC_{1}-C_{6}-CO_{2}, alquil C_{1}-C_{6}-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}-O-alquilo (C_{1}-C_{6})-C(O)-, alquil C_{1}-C_{6}-C(O) alquilo C_{1}-C_{6} y los radicales considerados en la definición de R^{2}, con la condición de que (a) cuando m es 0, R^{8} está ausente, (b) ni R^{4}, ni R^{6}, ni R^{7}, ni R^{8} pueden formar, junto con el carbono al que está unido, un anillo con R^{5}, y (c) R^{4} y R^{7} no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono;

o una sal de él farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,

[1\alpha, 3\alpha, 4\alpha, 5\alpha]-4-(2-metoxibencil)amino-3-fenil-2-azabiciclo [3.3.0]octano;

4-(2-metoxibencil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano; o

4-(2-metoxibencil)amino-4-bencihidril-3-azabiciclo[4.1.0]heptano.

EP 0499313, esto es, compuestos de la fórmula

7

en la que

Q es el resto de un sistema en anillo azabicíclico opcionalmente sustituido;

X representa oxa o tia;

Y representa H o hidroxi;

R_{1} y R^{2} representan independientemente fenilo o tienilo, cualquiera de cuyos grupos opcionalmente puede estar sustituido por halo o trifluorometilo;

R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo, ciano, trifluorometilo, trimetilsililo, OR^{a}, SCH_{3}, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}COR^{b}, NR^{a}CO_{2}R^{b}, CO_{2}R^{a} o CONR^{a}R^{b}; y

R^{a} y R^{b} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo;

o una sal o prefármaco de él,

por ejemplo, cis-(2S,3S)-3-[3,5-bis(trifluorometil)benciloxi]-2-(difenilmetil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano.

EP 0436334, esto es, compuestos de la fórmula

8

en la que

Y es (CH_{2})_{n}, siendo n un número entero de 1 a 4; pudiendo estar uno cualquiera de los enlaces simples carbono-carbono de (CH_{2})_{n} opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono; y pudiendo estar uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH_{2})_{n} opcionalmente sustituido con R^{4} y uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH_{2})_{n} con R^{7};

Z es (CH_{2})_{m}, siendo m un número entero de 0 a 6; pudiendo estar uno cualquiera de los enlaces simples carbono-carbono de (CH_{2})_{m} opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono y pudiendo estar uno cualquiera de los átomos de carbono de (CH_{2})_{m} opcionalmente sustituido con R^{8};

R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-4} o flúor;

R^{2} es un radical seleccionado entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada, cicloalquilo C_{3-7} en el que uno de los grupos (CH_{2}) en el mencionado cicloalquilo opcionalmente puede estar reemplazado por NH, oxígeno o azufre; arilo seleccionado entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenil alquilo C_{2-6}, bencihidrilo y bencilo, en los que cada uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo y los restos fenilo del bencilo, fenil alquilo C_{2-6} y bencihidrilo mencionados, opcionalmente puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-6} amino, alquil C_{1-6}-O-C(O)-, alquil C_{1-6}-O-C(O)-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} -C(O)-O-, alquil C_{1-6}-C(O)-, alquil C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6} -C-(O)-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}-, di-alquil C_{1-6} amino, -CONH-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-CONH-alquilo C_{1-6}, NHC(O)H y -NHC(O)-alquilo C_{1-6}; en los que uno de los restos fenilo del mencionado bencihidrilo opcionalmente puede estar reemplazado por naftilo, tienilo, furilo o piridilo;

R^{5} es hidrógeno, fenilo o alquilo C_{-6}; o

R^{2} y R^{5} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo uno de los grupos CH_{2} del mencionado anillo estar opcionalmente reemplazado por oxígeno, NH o azufre;

R^{3} es arilo seleccionado entre fenilo y naftilo; heteroarilo seleccionado entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; y cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar opcionalmente reemplazado uno de los grupos CH_{2} de dicho cicloalquilo por NH, oxígeno o azufre; pudiendo opcionalmente estar sustituido cada uno de los mencionados grupos arilo y heteroarilo con uno o más sustituyentes, y estar opcionalmente sustituido el mencionado cicloalquilo C_{3-7} con uno o dos sustituyentes, seleccionándose cada uno de los mencionados sustituyentes independientemente entre halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-6} amino, -CONH- alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-C(O)-NH-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)H y -NHC(O)-alquilo C_{1-6}: y

R^{4} y R^{7} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidroxi, hidrógeno, halo, amino, oxo, ciano, metileno, hidroximetilo, halometilo, alquil C_{1-6} amino, di-alquil C_{1-6} amino, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-O-C(O)-, alquil C_{1-6}-O-C(O)-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}-C-(O)-alquilo C_{1-6}-O, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}-, y los radicales indicados en la definición de R^{2},

R^{6} es NHC(O)R^{9}, -NHCH_{2}R^{9}, SO_{2}R^{9} o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R^{2}, R^{4} y R^{7};

R^{8} es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R^{2}, R^{4} y R^{7};

R^{9} es alquilo C_{1-6}, hidrógeno, fenilo o fenil alquilo C_{1-6};

con la condición de que (a), cuando m es 0, R^{8} está ausente, (b) cuando R^{4}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es lo definido en R^{2}, no puede formar, junto con el carbono al que está unido, un anillo con R^{5}, y (c) cuando R^{4} y R^{7} están unidos al mismo átomo de carbono, cada uno de R^{4} y R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno, flúor y alquilo C_{1-6}, o R^{4} y R^{7}, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado C_{3-6} que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene nitrógeno al que están unidos; y sales de adición de ellos farmacéuticamente aceptables;

en particular, cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenil piperidina, más en particular, su enantiómero (2S,3S) o (+).

Por consiguiente, los antagonistas de NK_{1} más preferidos para uso en la presente invención se encuentran dentro de los documentos WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/ 18899, WO 92/01688, WO 92/06079, EP 0499313 y, más preferiblemente, EP 0436334, esto es, compuestos de las fórmulas A, B, C, D, E, F, G, H, V' y, más preferibemente, W según lo que se ha definido en lo que antecede.

Los antagonistas de NK_{1} pueden administrarse como producto químico en bruto, pero los ingredientes activos se presentan preferiblemente como una formulación farmacéutica. Se describen formulaciones farmacéuticas adecuadas en las memorias de patentes referenciadas antes.

Así, los antagonistas pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, de liberación lenta o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (oral o nasal). Se prefieren las formulaciones orales y parenterales.

Para administración oral, las formulaciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglomerantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinado, polivinilpirrolidona o hidroximetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden revestirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro disolvente adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensivos (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes saboreadores, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.

Para administración oral, las preparaciones pueden formularse adecuadamente para que den una liberación controlada del compuesto activo.

Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o losanges formulados de manera convencional.

Los antagonistas pueden formularse para administración parenteral mediante inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para inyección puede presentarse en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensivos, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución, antes del uso, con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos.

Los antagonistas pueden formularse para administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para ojos, oído o nariz). Los ungüentos o cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesativo y/o de formación de gel. Los ungüentos para administración ocular pueden prepararse de forma estéril usando componentes esterilizados.

Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y por lo general contendrán también uno o más agentes emulsivos, agentes estabilizadores, agentes dispersivos, agentes suspensivos, agentes espesativos o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que comprende también uno o más agentes dispersivos, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspensivos. Pueden contener también un conservante.

Los antagonistas pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Los antagonistas pueden formularse también como preparaciones de liberación controlada. Tales formulaciones, que actúan durante un prolongado período de tiempo, pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de cambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, una sal escasamente soluble.

Para administración intranasal, los antagonistas pueden formularse como soluciones para administración mediante un dispositivo adecuadamente aforado o de unidad de dosis o, alternativamente, como una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo adecuado de suministro.

En las memorias de patentes antes referenciadas se describen también las dosis adecuadas; esto es, los compuestos pueden usarse como antieméticos en las dosis apropiadas para otras condiciones para las que es conocido que los antagonistas de taquiquinina son útiles. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosis dependiendo de la edad y condiciones del paciente, y la dosis precisa estará finalmente a discreción del médico o veterinario que atienda al paciente. La dosis dependerá también de la vía de administración y el compuesto particular elegido. Una franja de dosificación adecuada es de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día.

Si se desea, los antagonistas pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales y formularse para administración por cualquier vía conveniente de manera convencional. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Por ejemplo, los antagonistas pueden administrarse en combinación con un corticoesteroide sistémico antiinflamatorio tal como metil prednisolona o dexametasona, o un antagonista de 5HT_{3} tal como ondansetrón, granisetrón o metoclopramida.

La técnica relativa a loa antagonistas de taquiquininas se ha discutido en lo que antecede, véase por ejemplo, documento WO 90/05729 referente a derivados de quinuclidina y el documento EP 0436334.

La invención se ilustra adicionalmente con los Ejemplos siguientes, que no suponen una limitación de la invención.

Datos biológicos

Se demostró la actividad antiemética del compuesto a ensayar (+) cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenilpiperidina por su capacidad para inhibir la emesis del hurón inducida por cisplatina.

En este modelo de emesis, el inicio de arcadas y vómitos se presenta aproximadamente 1 hora después de la administración de cisplatina (200 mg/m^{2} i. p.). A la primera arcada respuesta a la cisplatina, se administró el compuesto a ensayar (por ejemplo, i.p., p.o., i.v., s.c., i.c.v.) y se determinó su efecto sobre la emesis por comparación con controles apropiados (por ejemplo, agua).

El compuesto a ensayar presentó actividad antiemética cuando se administró a una dosis de 3 mg/kg i.p.

El compuesto a ensayar considerado (3 mg/kg i.p.) también presentó actividad antiemética seguidamente a la administración simultánea con los emetógenos ciclofosfamida (200 mg/kg i.p.), morfina (0,5 mg/kg s.c.), ipecacuana (2 mg/kg, p.o.) y sulfato de cobre (40 mg/kg i.p.).

El enantiómero (2S,3S) del compuesto a ensayar cis-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenilpiperidina inhibió la hemesis inducida en el hurón cuando se administró a una dosis de 3 mg/kg i.p. El enantiómero (2R,3R) del compuesto en consideración, que es 1000 veces menos activo como antagonista del receptor NK_{1} que el enantiómero (2S,3S), resultó inactivo en la prueba de emesis.

Claims (9)

1. El uso de un antagonista de NK_{1} de fórmula A, B, C, D, E, F, G, H o V' según se ha definido en la descripción, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la emesis.

2. El uso de un antagonista de NK_{1} de fórmula W según se ha definido en la descripción o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la emesis.

3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que el antagonista de NK_{1} es (2S,3S)-3-(2-metoxibencilamino)-2-fenil-piperidina o una sal de adición de ácido de la misma farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la emesis es inducida por agentes quimioterapéuticos del cáncer, enfermedad debida a radiaciones, terapia por radiaciones, venenos, toxinas, embarazo, trastornos vestibulares, enfermedad postoperatoria, obstrucción gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dolores viscerales, migraña, presión intercraneal aumentada, presión intercraneal reducida o analgésicos opioides.

5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que la mencionada emesis está inducida por un agente quimioterapéutico del cáncer.

6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el mencionado agente quimioterapéutico del cáncer se selecciona entre ciclofosfamida, carmustina, lomustina, cloroambucil, dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C, bleomicina, citarabina, metotrexato, 5-fluorouracil, etoposida, vinblatina, vincristina, cisplatina, dacarbazina, procarbazina, hidroxiurea y combinaciones de ellos.

7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que la mencionada emesis es inducida por cisplatina.

8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que la mencionada emesis es inducida por ciclofosfamida.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la mencionada emesis es inducida por morfina, ipecacuana o sulfato de cobre.