FI97540C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97540C
FI97540C FI905444A FI905444A FI97540C FI 97540 C FI97540 C FI 97540C FI 905444 A FI905444 A FI 905444A FI 905444 A FI905444 A FI 905444A FI 97540 C FI97540 C FI 97540C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
compound
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
FI905444A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI905444A0 (fi
FI97540B (fi
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
Pierre Goulaouic
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI905444A0 publication Critical patent/FI905444A0/fi
Priority to FI952957A priority Critical patent/FI952957A0/fi
Priority to FI952956A priority patent/FI952956A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97540B publication Critical patent/FI97540B/fi
Publication of FI97540C publication Critical patent/FI97540C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

. 97540
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien aromaattis ten johdannaisten ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi, jotka on substituoitu aminoryhmällä ja erilaisilla esteri-, amino- tai amidofunktioilla.
Menetelmä voi olla enantioselektiivinen. Keksinnön 10 mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa neurokiniinijärjestelmään liittyviä patologisia ilmiöitä: kipua (D. Regoli et ai., Life Sciences, 1987, 40, 109 - 117), allergiaa ja tulehduksia (J.E. Morlay et ai., Life Sciences, 1987, 41, 527 - 544), veren-15 kiertöhäiriöitä (J. Losay et ai., 1977, Substance P, von Euler, U.S. and Pernow ed., 287 - 293, Raven Press, New York), ruoansulatuskanavan häiriöitä (D. Regoli et ai., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481 -484), hengitystie-vaivoja (J. Mizhrahi et ai., Pharmacology, 1982, 25, 39 -20 50).
Neurokiniinien reseptorien endogeenisiä ligandeja, on kuvattu, kuten substanssi P:tä, neurokiniini A:ta (NKA) (S.J. Bailey et ai., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) ja neurokiniini B:tä (NKB) : 25 (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808).
« · · .···. Neurokiniinien reseptoreita on löydetty lukuisista • · preparaateista ja ne luokitellaan nykyisin kolmeen tyyppiin: NKj, NK2 ja NK3). Toistaiseksi tutkituista preparaateista suurimmasta osasta löytyy useantyyppisiä resepto-30 reita, kuten marsun ileumista (NKa, NK2 ja NK3), joistakin taas löytyy vain yhdentyyppisiä reseptoreita, kuten koiran ·.:.· kaulavaltimosta (NKX), kanin keuhkovaltimosta, josta on poistettu endotelium (NK2) ja rotan porttilaskimosta (NK3) (D. Regoli, Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290 - 295 ja 35 Pharmacology, 1989, 38, 1 - 15).
Erilaisten reseptorien tarkempi karakterisointi on mahdollistanut viimeaikaisten selektiivisten agonistien 2 97540 synteesin. Täten [Sar9, Met-(02)uSP, [Nle10]NKA4_10 ja [Me Phe7] - NKB ovat vastaavasti selektiivisiä NKX-, NK2- ja NK3-reseptoreille (ks. edellä mainitut D. REGOLI, 1988 ja 1989).
5 Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös Journal of
Medicinal Chemistry, voi. 13, 1970, s. 747 - 748, DE-pa-tentti 1 112 514 ja FI-patentti 76 327.
Nyt on havaittu, että tietyillä aromaattisilla amiiniyhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia omi-10 naisuuksia neurokiniinireseptorien antagonisteina ja ne ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa kaikkia substanssi P:stä ja neurokiniineistä rippuvaisia tauteja.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amii-15 niyhdisteiden valmistamiseksi raseemisten seosten tai optisesti puhtaiden yhdisteiden muodossa,
X X’ , Q R
\ / / \ i I
Ar - C - Y N - (CH0) - C - CH0 - N - T - Z (I) v ä £ m | z 20 — Ar’ jossa: m on kokonaisluku 2 tai 3, jolloin hiiliatomilla, joka on liittynyt Q- ja Ar'-25 ryhmiin, voi olla (+)- tai (-)-konfiguraatio, • ·
Ar ja Ar' esittävät toisistaan riippumatta tienyy-* liryhmää; substituoimatonta tai halogeeniatomilla, C2 - C3- alkyylillä, trifluorimetyylillä, C1-C3-alkoksilla, hydrok-syylillä tai metyleenidioksilla mono- tai disubstituoitua 30 fenyyliryhmää tai imidatsolyyliryhmää; Ar' voi olla myös substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsoti-enyyliryhmä; substituoimatonta tai halogeenilla substi-tuoitua naftyyliryhmää? bifenyyliryhmää; tai substituoimatonta tai bentsyyliryhmällä typpiatomiin substituoitua 35 indolyyliä;
II
97540 3 X esittää vetyä; X’ esittää vetyä tai hydroksyyliryhmää tai se on liittynyt alla määriteltyyn X"-ryhmään hiili-hiili-sidok-sen muodostamiseksi; 5 tai X ja X' muodostavat yhdessä okso- tai dialkyyliamino-alkyylioksi-iminoryhmän, jonka kaava on =N-0-(CH2 )p-Am, jossa p on 2 tai 3 ja Am on dialkyyliaminoryhmä, jossa kukin alkyyli voi sisältää 1-4 hiiliatomia; Y esittää typpiatomia tai ryhmää C(X"), jossa X" on 10 vety tai se muodostaa yhdessä X':n kanssa hiili-hiili-si-doksen; Q esittää vetyä, C2 - C4-alkyyliryhmää tai aminoal-kyyliryhmää, jonka kaava on -(CH2)q-Am', jossa g on 2 tai 3 ja Am' on piperidino-, 4-bentsyylipiperidino- tai dial-15 kyyliaminoryhmä, jossa kukin alkyyli voi sisältää 1-4 hiiliatomia; R esittää vetyä, metyyliryhmää tai (CH2)n-L -ryhmää, jossa n on kokonaisluku 2 - 6 ja L on vety tai aminoryhmä; T on
20 O W
Il II
-C-, tai -C-NH- jossa W on happi- tai rikkiatomi, ja Z on joko vety, tai M tai OM, kun T esittää
25 O W
*·· Il ¢1 .·.· ryhmää -C-, tai Z on M, kun T esittää ryhmää -C-NH; • · · M esittää vetyä tai suoraketjuista tai haaroittunutta C2 - C6 -alkyyliryhmää; fenyylialkyyliä, jossa alkyy-liryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia ja joka on substituoi-30 maton tai mono- tai polysubstituoitu aromaattisessa ren-kaassaan halogeenilla, hydroksilla, 1-4 hiiliatomia kä- • · * ·.· eittävällä alkoksilla, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alk- • * yylillä; pyridyylialkyyliä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia; naftyylialkyyliä, jonka alkyyliryhmä 35 sisältää 1-3 hiiliatomia; pyridyylitioalkyyliä, jossa 97540 4 alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia; styryyliä; 1-okso-3-fenyyli-indan-2-yyliä; fenyyliä, joka on substi-tuoimaton tai mono- tai polysubstituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla alkyylillä, trifluorimetyylillä, 5 nitrolla, alkoksilla, asyylillä, syanolla, aminolla, bentsoyylillä, naftyylillä, fenyylillä, fenyylitiometyy-lillä, pyridyylitiometyylillä tai ((1-metyyli)imidatsoi- 2-yylitiometyylillä; tienyyliä; furyyliä; pyridyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla 10 halogeenilla tai fenyylitiolla, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu alkoksilla tai halogeenilla; oksatsolia, joka on substituoimaton tai substituoitu metyylillä; naftyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla tai bentsyylil-15 lä; tai kinolyyliä; tai niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat sisältävät ne, jotka muodostuvat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa ja joiden avulla voi-20 daan erottaa tai sopivasti kiteyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kuten pikriinihapon tai oksaalihapon tai optisesti aktiivisen hapon, esimerkiksi mantelihapon tai kam-fosulfonihapon suolat, ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, vety-25 sulfaatti, divetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyyli- • · · ,·.· sulfaatti, malaatti, fumaraatti, 2-naftaleenisulfonaatti, glykolaatti, glukonaatti, sitraatti, isetionaatti.
Erityisesti kaavassa (I) Z esittää aromaattista tai heteroaromaattista mono-, di- tai trisyklistä ryhmää, jos-30 sa voi olla useampia substituentteja, joiden aromaattisen tai heteroaromaattisen renkaan yksi hiiliatomi on suoraan • · · sitoutunut T:hen.
• ·
Aivan erityisesti radikaali Z voi olla fenyyliryh-mä, joka voi olla substituoimaton tai mahdollisesti sisäl-35 tää useita substituentteja.
- 97540 5
Kun Z on fenyyliryhmä, se voi olla mieluiten mono-tai disubstituoitu, etenkin 2,4-asemasta, mutta myös esimerkiksi 2,3-, 4,5-, 3,4- tai 3,5-asemasta; se voi olla myös trisubstituoitu, etenkin 2,4,6-asemasta, mutta myös 5 esimerkiksi 2,3,4-, 2,3,5- tai 2,4,5-, 3,4,5-asemasta; tetrasubstituoitu, esimerkiksi 2,3,4,5-asemasta; tai pen-tasubstituoitu. Fenyyliryhmän substituentteina voi olla: F; Cl; Br; I; CN; OH; NH2; N02; CF3; C2 - C10, mieluiten Cx - C4, metyylin ja etyylin ollessa parhaita, sekä esimer-10 kiksi n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli tai n-pentyyli, heksyyli tai n-heksyyli, heptyyli tai n-heptyyli, oktyyli tai n-oktyyli, nonyyli tai n-nonyyli sekä dekyyli tai n-dekyyli; ja alkoksi, joka sisältää 1 - 10, mieluiten 1-4 hiili-15 atomia, metoksin tai etoksin ollessa parhaita, sekä esimerkiksi n-propoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi, nonyylioksi tai dekyylioksi.
Ryhmä Z on edullisesti fenyyliryhmä; bentsyyliryh-20 mä tai bentsoyyliryhmä.
Ryhmä Z on mieluiten mono- tai disubstituoitu halogeenilla, 2,4,-dikloorifenyyliryhmän ollessa erityisen hyvä.
' ' Radikaali Z voi myös esittää aromaattista bisyklis- 25 tä ryhmää, kuten 1- tai 2-naftyyliä, joka voi sisältää 1** mahdollisesti yhden tai useampia substituenttej a.
• »
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että ai) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on: 30
• Q
: : Q R
... | | :T E-(CH2)m-C-CH2-NH (II) Λ' kr 97540 6 jossa m, Ar' ja Q ovat samat kuin edellä; R° esittää vetyä, metyyliryhmää tai ryhmää (CH2)n-L°, jossa n on sama kuin edellä ja L° on vety tai N-suojaryhmällä suojattu ami-noryhmä; ja E esittää hydroksiryhmää, O-suojattua ryhmää, 5 kuten 2-tetrahydropyranyylioksia, tai ryhmää X X° _ \ / / \
Ar - C - Y N- V_/ 10 jossa Ar, X ja Y ovat samoja kuin edellä ja X° esittää edellä määriteltyä ryhmää X’, jossa hydroksiryhmä on suojattu O-suojaryhmällä; joko hapon funktionaalisella johdannaisella, jonka kaava on: 15 HO-CO-Z (III) jossa Z on sama kuin edellä, kun valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -CO-, 20 tai iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: W-C-N-Z (HI') jossa W ja Z ovat samoja kuin edellä, kun valmistetaan 25 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -C(W)-NH-, yhdiste teen valmistamiseksi, jonka kaava on: « » » • · * ? f E~(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (IV) 30 Ar' t • · · • · · • · · bl) minkä jälkeen, silloin kun E esittää tetrahyd-ropyranyylioksia, poistetaan tetrahydropyranyyliryhmä lievällä happohydrolyysillä, joka voidaan vaihtoehtoisesti li - 97540 7 suorittaa vaiheessa a) kaavan (II) mukaiselle lähtöaineena käytetylle amiinille, cl) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano-liamiinia, jonka kaava on: 5 Q R°
I I
HO-(CH„) -C-CH0-N-T-Z (V)
Z lu | Z
Ar' 10 metaanisulfonyylikloridilla, ja dl) saatetaan näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: ? f CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI) 15 Ar' reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on: \ / /\ 20 Ar - C - Y NH (VII) jossa Ar, Y, X*ja X' ovat samat kuin edellä, el) poistetaan mahdolliset O-suojaryhmät ja N-suo- jaryhmät ja mahdollisesti muutetaan näin saatu yhdiste 25 suolakseen orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, !’! a2) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on: • · • · ·
H H Q
Il I ο /C*-N-C-(CH„) -1-C-CH0-NHR (XVII*) / yx' I II 2 m , 2 30 ^_ff CH3 O Ar’ • · · • · • · · :: jossa "*" tarkoittaa, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen (+) tai (-) konfiguraatio, 97540 8 liuottimessa, happamissa olosuhteissa, aminohapon muodostamiseksi, jonka kaava on:
Q
I o 5 HO-C-(CH0) -1-C*-CH0-NHR° (XVIII*)
Il ^ m | δ O Ar' b2) yhdiste (XVIII*) esteröidään alkanolilla AlkOH, jossa Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, happa-10 missä olosuhteissa, c2) minkä jälkeen käsitellään saatua esteriä, jonka kaava on:
Q
I n
AlkO-C-(CH0) -1-C*-CH„-NHR (XIX*)
Il 2 m | 2 15 0 Ar' jossa Alk on sama kuin edellä ja Q, Ar', R° ja m ovat samoja kuin edellä, joko hapon funktionaalisella johdannaisella, jonka 20 kaava on: • HO-CO-Z (III) tai iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: 25 *:*: w=c=n-z (m') • · · • · · Z:n ja W:n ollessa samoja kuin edellä, d2) näin valmistettu esteri, jonka kaava on: 30 : Q R°
... I I
:Y AlkO-C-(CH0) -1-C*-CH„-N-T-Z (XX*) • . H 2 m 1 2 0 Ar' 35 saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa ja 97540 9 e2) muutetaan saatu alkoholi, jonka kaava on: ? f HO-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z (V*) 5 Ar' metaanisulfonaattiesterikseen, jonka kaava on: Q R°
I I
10 CHoS0o-0-(CHo) -C*-CH_-N-T-Z (VI*) o z z m | z
Ar' f2) yhdistettä (VI*) käsitellään amiinilla, jonka kaava on: 15 X X' j-.
\ / / \
Ar - C - ^NH (VII) jossa Ar, X, X' ja Y ovat samat kuin edellä, ja mahdollisesti poistetaan suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan (I) 20 mukainen yhdiste optisesti puhtaassa muodossa, joka mah- . dollisesti muutetaan joksikin suoloistaan.
Hapon (III) funktionaalisena johdannaisena käytetään itse happoa, joka on sopivasti aktivoitu esimerkiksi sykloheksyylikarbodi-imidillä tai bentsotriatsolyyli-N-25 oksitrisdimetyyliaminofosfoniumheksafluorifosfaatilla VI (BOP), tai jotakin sen funktionaalista johdannaista, joka • · reagoi amiinien kanssa, esimerkiksi anhydridiä, seka-an- hydridiä, kloridia tai aktivoitua esteriä. Kun Z on ryhmä OM, kyseinen happo on karboksyylihappo ja fuktionaalisena 30 johdannaisena käytetään monokloridia, nimittäin klorofor- ί ' miaattia Cl-CO-OM.
• · « :*:* Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ryhmässä R° mahdol- •V lisesti olevat typpisuojaryhmät ovat asiantuntijan hyvin tuntemia klassisia typpisuojaryhmiä ja mieluiten sellai- • 97540 10 siä, jotka voidaan poistaa happohydrolyysillä, kuten tri-tyyli- tai metoksitrityyliryhmä.
Ryhmässä X° mahdollisesti olevat hapen suojaryhmät ovat myös asiantuntijan hyvin tuntemia klassisia hapen 5 suojaryhmiä ja mieluiten sellaisia, jotka voidaan poistaa miedolla happohydrolyysillä, kuten 2-tetrahydropyranyy- li-, t-butyylidimetyylisilyyli- ja metoksimetyyliryhmät.
Kun lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa E esittää ryhmää 10 X X° ._,
Ar - C - — tämän keksinnön menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan 15 kuvata yksityiskohtaisesti alla olevalla kaaviolla 1: KAAVIO 1 X X°_ Q R°
Ar-C-Y^ (II') \_/ Ar* 20
Cl-C-Z (Ula)
ό X' Q R
-> Ar-C-y^ \-(CH2)b-C-CH2-N-C-Z (I') \ / 1 I I1 , .25 + suojaavien ryh- ® mien poisto • · • · • ·
W=C=N-Z (III') Q * H
-> Ar-C-Y7 NN-(CH2)m-C-CH2-N-C-N-Z (I")
2Q + suojaavien ryh- V/ i.· S
mien poisto • · • · ,·;* Alla olevassa kaavassa (lila) happokloridia pide- • · . tään hapon (III) reaktiivisena funktionaalisena johdannai sena. Happokloridia käytetään, kun halutaan valmistaa yh-35 distettä (!'), jossa Z on OM. Reaktio happokloridin kanssa - 97540 11 suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaa-nissa tai bentseenissä emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Erikoistapauksessa, jossa Z = OM, yhdisteen (11') 5 reaktio kloroformiaatin kanssa, jonka kaava on:
Cl - C - OM II O
10 suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Kun Z on muu kuin OM, voidaan käyttää muuta funktionaalista johdannaista tai käyttämällä lähtöaineena vapaata happoa (III) ja suorittamalla (II'):n kytkentä BOP:hen (bentsotriatsolyyli-N-oksitrisdimetyyliaminofos-15 foniumheksafluorifosfaatti), sitten lisäämällä happoa (III) orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai dimetyy-liformamidissa huoneen lämpötilassa, saadut yhdisteet (I') eristetään ja puhdistetaan tavanomaisilla menetelmillä, 20 kuten esimerkiksi kromatografiällä tai kiteyttämällä.
Voidaan myös saattaa yhdiste (II') reagoimaan iso-(tio)syanaatih W=C=N-Z (III') kanssa inertissä vedettömässä liuottimessa, kuten esimerkiksi bentseenissä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseosta käsitellään 25 tavanomaisin menetelmin, jolloin saadaan yhdisteitä (I").
Π Kun lähtöaineena käytetään kaavan (II) mukaista • · yhdistettä, jossa E esittää tetrahydropyranyylioksiryhmää, tämän keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää ja sitä voidaan kuvata kaaviolla 2.
30 Yhdisteen (II") reaktiot reagenssien (lila) ja ! ϊ (III') kanssa suoritetaan kuten edellä olevassa kaaviossa 1, happokloridi (lila) voidaan korvata toisella funktio-naalisella johdannaisella tai vapaalla hapolla, joka on aktivoitu esimerkiksi B0P:llä.
. 97540 12 Näin saadusta välituotteesta (IV') poistetaan suo-jaryhmät happohydrolyysillä, jolloin saadaan vapaata hyd-roksyloitua johdannaista (V). Tetrahydropyranyylioksiryh-män suojaryhmän poisto hydrolyysillä voidaan suorittaa 5 suoraan yhdisteestä (11''). Näin saadaan hydroksyloitua yhdistettä (ΙΙ'''), joka saatetaan reagoimaan reagensslen (lila) tai (III*) kanssa kuten alla olevassa kaaviossa 2 kuvataan yhdisteen (V) valmistamiseksi. Sitten valmistetaan mesylaatti (VI) substituoimaan se kaavan (VII) mukai-10 sella sekundäärisellä amiinilla, jolloin saadaan lopuksi mahdollisen suojaryhmien poiston jälkeen amiinista L° keksinnön mukaisia yhdisteitä (I).
«
. » I
M· * * 4 9 9 « • • 4 · V · • · · «·· • · • « «
Kaavio 2 13 97540 ΓΛ ? R° ci r° '
5 / y.0-(CH2)in-C-CH2-ÄH -^ H0-(CH2)n-C-CH2“ÄH
W Ar’ Ir* (II") (II"') 10
Cl-CO-Z (Ula) tai W=C=N-Z (III’) C_ Q R° A '1 0-(CH2)ni_C“CH2_N-T-Z (IV1)
Cl Ar' lievä hydrolyysi (H+) 20 • C) (lila) tai H0-(CH2)b-C-CH2-N-T-Z (V) -4z- /. Ar’ (Hl’) 25 • · · • · : CH3SO2C1
V
30 ? f CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI) Är· • ft *\ . I (VII) + suojaavien ryhmien poisto 35 (I) 97540 14
Kun kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja yhdisteen (lii) (funktionaalisena johdannaisena) tai yhdisteen (III') välisen reaktion lopuksi saadulla yhdisteellä on kaava IV, jossa E esittää ryhmää 5 X Xe ,__
\ / AA
Ar - C - Y^_N- jossa Ar, X, X° ja Y ovat samoja kuin edellä, yhdiste voi 10 esittää joko lopputuotetta tai O-suojattua hydroksiryhmää (X°:ssa) tai suojattua aminoryhmää (L°) tai molempia. Vii-meksimainitussa tapauksessa on suositeltavaa käyttää lähtöaineessa (II) O:ta suojaavia ja N:ää suojaavia ryhmiä, jotka voidaan hydrolysoida yhtaikaa.
15 Suojäävien ryhmien poisto suoritetaan tunnetuilla menetelmillä; etenkin jos O:ta suojaavina ryhminä käytetään tetrahydropyranyyliryhmää, hydrolyysi voidaan suorittaa lievissä olosuhteissa laimealla p-tolueenisulfoniha-polla. Jos yhdisteen (IV) molekyyli sisältää yhtaikaa tet-20 rahydropyranyylioksi- ja trityyliaminoryhmän, ensiksi mainitun hydrolyysi voidaan siten suorittaa N:ää suojaavaa ryhmää silmällä pitäen, niin että muurahaishappo vapauttaa yhtaikaa molemmat suojaavat ryhmät.
Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet eriste-25 tään vapaana emäksenä tai suolana klassisilla menetelmillä.
• · » *·* ’ Kun kaavan (I) mukainen yhdiste on valmistettu va paana emäksenä, suolan muodostaminen suoritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Kä-30 sittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella :**’ samassa liuottimessa, saadaan vastaava suola, joka eris- tetään klassisilla tekniikoilla. Siten valmistetaan esimerkiksi hydrokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vety-35 sulfaattia, divetysulfaattia, metaanisulfonaattia, metyy- 97540 15 lisulfaattia, oksalaattia, malaattia, fumaraattla, 2-naf-taleenisulfonaattia.
Reaktion lopussa kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan eristää suoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina tai 5 oksalaattina; tässä tapauksessa, jos on tarpeen, vapaata emästä voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natrium-hydroksidilla tai trietyyliamiinilla tai alkaalimetalli-karbonaatilla tai -bikarbonaatilla, kuten natrium- tai 10 kaliumkarbonaatilla tai -bikarbonaatilla.
Hajottamalla raseemiset seokset (I) voidaan eristää enantiomeerit, jotka ovat osa keksintöä.
Voidaan myös suorittaa kaavan (II) mukaisten yhdisteiden raseemisten seosten toisiintuminen, etenkin kaavan 15 (II' ) ja (II''') mukaisille yhdisteille tai niiden prekur- soreille, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enantiomeerien valmistamiseksi.
Kaavan (II) mukaisia lähtöyhdisteitä valmistetaan käyttämällä lähtöaineina nitriilejä, joiden kaava on: 20
Q
* E-(CH_) -C-CN (VIII) £ m |
Ar' Y. 25 jossa m, E, Q ja Ar' ovat samoja kuin edellä, pelkistämäl- Π lä ja mahdollisesti alkyloimalla saatu amiini.
• ·
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R° on vety, kaavan (VIII) mukaiset lähtönitriilit hydrataan alkanolissa, kuten etanolissa katalysaattorin, 30 kuten esimerkiksi Raneyn nikkelin läsnäollessa, ja vapaa ·'·/ primäärinen amiini voidaan eristää klassisilla menetelmil- :Y lä.
•V Kun halutaan valmistaa kaavan (II) mukaisia yhdis teitä, joissa R° on metyyli, käsitellään vapaata amiinia, 35 joka on valmistettu hydraamalla nitriili (VIII) kuten edellä on kuvattu, kloroformiaatilla, esimerkiksi kaavan • 97540 16
Cl-CO-OAlk mukaisella kloroformiaatilla, jossa Aik on Cj-C4-alkyyli, mieluiten etyyli, jolloin saadaan karbamaat-teja, joiden kaava on:
5 Q
i E-(CH_) -C-CHo-NH-0Alk
z m | z H
Ar' O
jotka sitten pelkistetään tunnetuilla tavoilla, kuten pel-10 kistimen avulla, kuten esimerkiksi metallihydridillä, kuten natrium- ja alumiinihydridillä, litium- ja alumiinihy-dridillä tai borohydridillä, kuten boraanin dimetyylisul-fidilla. Pelkistys suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä tai tolueenissa lämpötilassa, joka on huoneen läm-15 pötilan ja 60 eC:n välillä. Näin saatu metyyliamiini, jonka kaava on: Q CH- I l 3 o E-(CH2) -C-CI^-N-H (II, R “CHg) 20 Ar' eristetään tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R° on -(CH2)n-L°, jossa L° on sama kuin edellä, va-25 paata amiinia, joka on valmistettu hydraamalla kaavan (VIII) mukainen nitriili edellä kuvatulla tavalla, käsi- • · '·' ' tellään hapon reaktiivisella funktionaalisella johdannai sella, jonka kaava on: 30 L°-(CH2) j-COOH (IX) • · • · • · · :*:* jolloin saadaan amidia, jonka kaava on:
« I
Q
35 E-(CH-) -C-CH,-NH-C0-(CHo) -1-L° (X) z m j z z n
Ar' jossa m, n, E, Ar', Q ja L° ovat samoja kuin edellä.
Il - 97540 17
Amidista (X) saadaan pelkistämällä samoissa olosuhteissa kuin edellä on esitetty nitriilille (VIII) haluttua yhdistettä, jonka kaava on:
5 Q
E-(CH2)m"C"CH2-NH_(CH2)n"L° (I1' R° " (CH2)n“L°)
Ar'
Kaavan (VIII) mukaisia nitriileitä valmistetaan 10 käyttämällä lähtöaineina tunnettuja nitriilejä, jotka ovat kaupallisia tai jotka on valmistettu tunnetuilla menetelmillä ja joiden kaava on:
Q
15 Ar'-CH-CN (XI) joista alkyloimalla yhdisteellä, jonka kaava on: E-(CH2)m-J (XII) 20 jossa m ja E ovat samoja kuin edellä ja J on halogeeniato-mi, esimerkiksi bromi, tai hydroksiryhmä, saadaan haluttuja kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä.
Kaavan (VIII) mukaisten nitriilien synteesi, jossa 25 E on tetrahydropyranyylioksiryhmä, suoritetaan käyttämällä ;** tetrahydropyranyylioksijohdannaista (ΤΗΡ-0-), joka on vai- • · *·* ' mistettu kaavan Br-(CH2)e-OH mukaisen alkanolin, jossa m on sama kuin edellä, ja dihydropyraanin välisellä reaktiolla, jolloin saadaan yhdiste 30 : Br - (CH0) - O-/ \ (XII, E * THP-0-, J - Br) ··· z m \ / :T 0 -f joka sitten lisätään alkaalimetallihydridin läsnäollessa 35 asetonitriilijohdannaiseen (XI), jolloin saadaan välituote, - 97540 18
H
0"(CH2)m “ ^ - CN (VIII, E - THP-O-, Q - H) 5 joka vastaa kaavan (VIII) mukaista yhdistettä, jotka ovat edellä olleessa kaaviossa 1 olevien yhdisteiden (II') väli tuoteprekursorei ta, jossa Q on vety, joka sitten voidaan alkyloida.
Kaavan (VIII) mukaisten nitriilien synteesi, jossa 10 E esittää ryhmää X X°
Ar-C-Y^_^N- 15 jossa Ar', X, X° ja Y ovat samat kuin edellä, suoritetaan tunnetuilla menetelmillä lisäämällä kloorattuihin johdannaisiin, joiden kaava on: X^ _ 20 Ar-C-Y N-(CH-) -Cl (XIII) \ / z m nitriilijohdannaista, jonka kaava on:
Q
i ,25 H - C - CN (XIV) : i ... Ar.
• · • · • · natriumamidin läsnäollessa liuottimessa, kuten tolueenis-sa, 30 - 80 °C:n lämpötilassa.
30 Kloorattua johdannaista (XIII) valmistetaan saat- : Γ tamalla klooraava reagenssi, kuten esimerkiksi tionyyli- kloridi, reagoimaan hydroksyloidun johdannaisen kanssa, jonka kaava on: 35 X X° ,-- \ / / \
Ar-C-Y N - (CH0) OH (XV) \_/ 2 m joka taas on valmistettu amiinista, jonka kaava on: - 97540 19 X X° , \ / / \
Ar - C - ^NH (VII') 5 joka saatetaan reagoimaan, jos m=2, etyleenioksidln kanssa ja jos m-3, 3-halogeenipropanolin kanssa.
Amiinit (II) ovat uusia yhdisteitä, jotka ovat ratkaisevia välituotteita valmistettaessa edellä mainittuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. Lisäksi on yllättävästi 10 havaittu, että kaavan (II') mukaisilla amiineilla on, kuten kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, vaikkakin astetta pienempi, hyvä antagonistivaikutus neurokiniinireseptorei-hin. Näiden yhdisteiden vaikutus ulottuu johdannaisiin, joista on poistettu suojaavat ryhmät aiemmin mainituilla 15 klassisilla menetelmillä <X°«X' ja R°=R')·
Optisesti puhtaita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä
X X' _k Q R
\ / / \ l I
Ar - C - Y N - (CH0) - C* - CH0 - N - T - Z (I*) v__/ z in I z 20 Ar' voidaan valmistaa siten, että käsitellään yhdistettä, jonka kaava on:
25 H H Q
Il l o ·... /—\ C*-N-C- (CH0) -1-C-CH0-NHR (XVII*) ( Y' I II 2'm j 2 •f \_f CH3 o Ar' liuottimessa, kuten esimerkiksi dioksaanissa, happamassa 30 ympäristössä, esimerkiksi kloorivetyhapon läsnäollessa, . .* jolloin saadaan aminohappo, jonka kaava on: • · * ·· • ·
Q
1 o HO-C-(CH0) -1-C*-CH„-NHR (XVIII*) H 2 m j 2 35 0 Ar' - 97540 20 joka on esteröity alkanolilla AlkOH, jossa Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, happamassa ympäristössä, sitten käsitellään vastaavaa esteriä, jonka kaava on:
5 Q
AlkO-C-(CH_) -1“C*-CH0-NHR° (XIX*)
Il z m | z ' ' O Ar’ jossa Alk, Q, Ar', R° ovat samoja kuin edellä, 10 joko hapon funktionaalisella Johdannaisella, jonka kaava on: HO-CO-Z (III) 15 tai iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: W=C=N-Z (III') Z:n ja W:n ollessa samoja kuin edellä, 20 Selmoissa valmistusolosuhteissa kuin valmistettaessa edellä olleita johdannaisia (IV), jolloin saadaan esteri, jonka kaava on: » Q R°
i I
AlkO-C-(CH0)-l-C*-CH0-N-T-Z (XX*) K 2 m | 2 ' ’ 25 O Ar1 « • ♦ t · ** joka sitten pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, jonka kaava on: 30 Q R°
• I I
f.;. HO-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z (V*)
··· I
: : Ar' • ·
Alkoholi (V*) muutetaan metaanisulfonaattijohdan-35 naiseksi, jonka kaava on:
II
. 97540 21 ? f CH3S02-0-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z (VI*)
Ar' 5 samoissa koeolosuhteissa kuin valmistettaessa edellä olleita johdannaisia (VI).
Substltuolmalla mesylaattl (VI*) amiinilla, jonka kaava on: 10 X X' __k \ / /\
Ar - C - Y. NH (VII) V_y yhdisteen (I) valmistamiseksi käytetyissä olosuhteissa, 15 voidaan valmistaa johdannaisia (I*) mahdollisen suojaavien ryhmien poiston jälkeen, jotka sitten mahdollisesti muutetaan joksikin suoloistaan klassisilla suolanmuodostamis-menetelmillä.
Kaavan (XVII*) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja 20 ja niitä voidaan valmistaa helposti G. Helmchenin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65; seuraavan kaavion mukaisesti: • i · • · · * «I» • · - 97540 22
Kaavio 3 Q
H-C-CN
Ar' 5
Hal-(CH2)m-l-C-0-C-(CH3)3
O
V Q
10 (CH3)3-C-0-C-(CH2)n,-i-C-CN
O Är' «2 15 I ? (CH3)3-C-0-C-(CH2)m-i-C-CH2NH2 il · , O Ar* 20
TFA
V Q
H0-C-(CH2)B-i-C-CH2NH3©CF3C02Ö : " 1 .
;. 25 O Ar • · · «·» · O boc2o • · • · * • · ·
V Q
30 H0-C-(CH2)b-i-C-NHB0C
Il I , 0 Ar' • · « • · • · · * '•35 BOP A VcH-NH2
Wb3 Ψ (XVII*, R° = BOC) 23 97540 Näin saadut kaavan (I*) mukaiset yhdisteet eristetään vapaana emäksenä tai suolana perinteisillä tekniikoilla.
Kun kaavan (I*) mukainen yhdiste on valmistettu 5 vapaana emäksenä, suolan muodostus suoritetaan käsittelemällä valitulla hapolla orgaanisessa liuottimessa. Käsittelemällä vapaata emästä, joka on liuotettu esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropanoliin, valitun hapon liuoksella samassa liuottimessa, saadaan vastaava suola, joka eris-10 tetään perinteisillä tekniikoilla. Näin valmistetaan esimerkiksi hydrokloridia, hydrobromidia, sulfaattia, vety-sulfaattia, divetysulfaattia, metaanisulfonaattia, me-tyylisulfaattia, oksalaattia, malaattia, fumaraattla, 2-naftaleenisulfonaattia.
15 Reaktion lopuksi kaavan (I*) mukaiset yhdisteet voidaan eristää suoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina tai oksalaattina; tässä tapauksessa, jos on tarpeen, vapaata emästä voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä.
20 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehty bioke miallisia ja farmakologisia kokeita.
Yhdisteillä (1) ja (I*) ja niiden suoloilla on osoittautunut olevan antagonistisia ominaisuuksia substanssi P:n sitoutumiselle kokeissa, jotka on suoritettu 25 rotan aivokuoren membraaneilla ja IM9 lymfoblastisoluilla : M.A. Cascierin et ai. mukaisesti, J. Biol. Chem., 1983, «... 258, 5158-5164 ja D.D. Payan ja työtovereiden mukaisesti, · J. Immunol., 1984, 133, 3260 - 3265.
Samat yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittaneet 30 antagonistisia ominaisuuksia NKA:han sitoutumisessa rotan duodenumin membraaneilla suoritetuissa kokeissa .· L. Bergstömin et ai. mukaisesti, Mol. Pharmacol, 1987, 32, *::: 764 - 771.
On määritetty myös yhdisteiden estovaikutus neuro-35 kiniini-B:n sitoutumiseen reseptoreihinsa rotan aivokuoren - 97540 24 membraaneissa käyttäen 125-1-leimattua eledoisiinia ligandi-na, M.A. Cascieri et ai., J. Biol. Chem. 1985, 260, 1401.
Näiden kolmen kokeen perusteella on havaittu, että yhdisteillä (I) ja (I1) on affiniteettia neurokiniinire-5 septoreihin, pääasiassa substanssi P -reseptoreihin ja vähemmässä määrin neurokiniini A -reseptoreihin.
Samat yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittaneet antagonistisia ominaisuuksia NK1-, NK2-, NK3-reseptorien spesifisten agonistien suhteen kokeissa, jotka on suori-10 tettu erilaisilla eristetyillä elimillä, D. Regolin et ai. mukaisesti, Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290 - 295.
Samat yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittaneet kokonaisantagonistisia ominaisuuksia ΝΚ3:η, NK2:n, NK3:n suhteen kokeissa, jotka on suoritettu erilaisilla eriste-15 tylliä elimillä, D. Regolin et ai. mukaisesti, Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290 - 295, ja Pharmacology, 1989, 38, 1 - 15.
Taulukossa A on esitetty kokeissa käytetyt eristetyt elimet, agonisti ja odotettavissa oleva vastetyyppi. 20 Taulukon B tulokset osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat neurokiniiniantagonisteja, pääasiassa NK3-reseptoreiden·suhteen, jotka sitovat ensisijaisesti substanssi P:tä.
• · ··· · • · · • · · • · • ♦ • · I » · • · • · « - 97540 25
Taulukko A
Valmiste Kaniinin keuhko- Kaniinin keuhko- valtimo, joka valtimo ilman 5 sisältää endotheliumia endotheliumin
Reseptori NK^ NK2
10 Agonisti [Sar9,Met(02)11]-SP [Kle10]-NKA
(4-10)
Vaste relaksaatio supistus 15 pD2 * 9,78±0,06 8,10±0,05 * pD2 : agonistikonsentraation logoritmin käänteisarvo antaa 50 % maksimivasteesta.
20 Taulukko B
Esimerkki no pA2 NK^-reseptori NK2~reseptori . 25 - ··· * Kaniinin keuhko- Kaniinin keuhko- ··· *··· valtimo, joka valtimo ilman *.* sisältää endotheliumia endotheliumin 30 —--- 64 6,26 5,90 ; 1 7,32 5,99 20 6,24 6,10 15 6,84 6,24 • ;· 35 3 6,71 5,91 75 7,92 6,80 151(-) 8,70 - 97540 26
Samat yhdisteet ja niiden suolat ovat osoittaneet antagonistisia ominaisuuksia rotalle substanssi Psllä aiheutetun liikaliikkuvuuden suhteen farmakologisissa kokeissa, jotka on suoritettu Elliotin et ai. mukaisesti, 5 Brain Res., 1986, 381, 68 - 76.
Antagonistiset vaikutukset syljen eritykseen, joka on aiheutettu rotalle substanssi P:llä tai spesifisellä NKi-agonistilla ([Sar9, Met-(02)1X]SP), on osoitettu farmakologisilla kokeilla, jotka on suoritettu Y. Takedan ja 10 J.E. Krausen mukaisesti, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1989, 86, 392 - 396.
Analgeettiset ominaisuudet on osoitettu farmakologisilla kokeilla, jotka on suoritettu artriittisella rotalla V. Kayserin ja työtovereiden mukaisesti; Proceedings 15 of the Vth World Congress on Pain, Dummer R., Gebgart G.F. ja Bond M.R. ed., Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat heikosti toksisia; etenkin niiden akuutti toksisuus sopii niiden käyttöön 20 lääkkeenä. Sellaiseen käyttöön annetaan nisäkkäille vaikuttava määrä kaavan (I) tai (I*) mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä kerta-annoksina. Mainitut kerta-annokset on mieluiten . 25 muotoiltu farmaseuttisiksi valmisteiksi, joissa vaikut- « · ***. tava aine on sekoitettu farmaseuttiseen täyteaineeseen.
*·" Edellä olevia kaavojen (I) tai (I*) mukaisia yhdis teitä ja niiden suoloja voidaan käyttää päivittäisinä annoksina 0,01 - 100 mg kiloa kohti hoidettavan nisäkkään 30 ruuminpainoa, mieluiten 0,1 - 50 mg/kg annoksina päivässä. Ihmisellä annos voi vaihdella mieluiten 0,5-4 000 mg ; :* päivässä, erityisesti 2,5 - 1 000 mg hoidettavan iän ja • · « hoitotavan mukaisesti; ehkäisevä vai parantava.
- 97540 27 Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita oraaliseen, kielen alta, subkutaaniseen, lihaksensisäiseen, laskimonsisäiseen, ihon läpi, paikallisesti tai rek-taalisesti tapahtuvassa annostuksessa vaikuttavat aineet 5 voidaan antaa eläimille ja ihmisille yksittäisinä annoksina sekoitettuina klassisiin farmaseuttisiin kantajiin. Yksittäisannostukseen sopivat muodot tarkoittavat oraaliseen annostukseen valmistettuja tabletteja, gelatiinikap-seleita, jauheita, rakeita ja oraalisia liuoksia tai sus-10 pensioita, kielen alta tai suusta imeytyviä annosmuotoja, subkutaanisia, lihaksensisäisiä, suonensisäisiä annostus-muotoja, nenän tai silmien kautta annosteltavia muotoja ja rektaaliseen annostukseen tarkoitettuja muotoja.
Kun valmistetaan kiinteä valmiste tabletteina, vai-15 kuttava aine sekoitetaan farmaseuttiseen kantajaan, kuten gelatiiniin, tärkkelykseen, laktoosiin, magnesiumstearaat-tiin, talkkiin, arabikumiin tai vastaavaan. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muulla sopivalla aineella tai sitä käsitellään vielä niin, että sen vaikutus pi-20 tenee tai hidastuu ja että niistä vapautuu jatkuvasti tietty määrä vaikuttavaa ainetta.
Gelatiinikapselivalmisteita saadaan sekoittamalla vaikuttava aine laimentimeen ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin gelatiinikapseleihin.
25 Siirappina tai lääkesiirappina oleva valmiste voi ί·: * sisältää vaikuttavaa ainetta yhdessä makeutusaineen kans- » · « *... sa, joka on mieluiten kaloriton, metyyli- tai propyylipa- • · rabeenin kanssa antiseptisenä aineena sekä yhdessä sopivan makua tai väriä antavan aineen kanssa.
30 Veteen dispergoitavat jauheet tai rakeet voivat sisältää vaikuttavaa ainetta dispersantteihin tai vaahdot- . .* tajiin sekoitettuna tai aineisiin, joilla saadaan aikaan « ♦ · 28 97540 suspensioita, kuten polyvinyylipyrrolidoniin sekä makeu-tusaineisiin tai maun korjaajiin sekoitettuna.
Rektaaliseen annostukseen käytetään suppositoreja, jotka on valmistettu sideaineista, jotka sulavat peräsuo-5 Ien lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoista tai polyetylee-niglykoleista.
Parenteraaliseen, nenään tai silmiin tarkoitettuun annosteluun käytetään vesiliuoksia, isotonisia suolaliuoksia tai steriileitä ja injektoitavia liuoksia, jotka si-10 sältävät farmaseuttisesti sopivia dispersantteja ja/tai vaahdottajia, esimerkiksi propyleeniglykolia tai butylee-niglykolia.
Vaikuttava aine voidaan myös valmistaa mikrokapse-leiksi, mahdollisesti yhden tai useamman kantajan tai 15 lisäaineen kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
Esimerkki 1
N- [ 4 - (4 - bent syyli -1-piper idinyyli )-2-(3,4-dikloori-20 fenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidi, hydrokloridi SR
45672 A
* X X’ _ . ; 25 (I) : Ar -Ν<:/- Y\^yN ‘ = CHz ; B 2 ; Q = H i • · · «·· • ·
Al' -O* d ; B = H ; I - 2 = - C a 30 Cl Cl' • · • « • · · • 97540 29 A) l-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butaanin dihydrokloridi.
14,5 g 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dik-loorifenyyli)butyronitriilin hydroklorldla liuotetaan 5 400 ml:aan 95 % etanolia. Seokseen lisätään liuos, jossa on 20 ml väkevää ammoniakkia 40 ml:ssa vettä ja Raneyn nikkeliä (10 paino % amiinin määrästä), joka pannaan sitten vetyatmosfääriin voimakkaasti sekoittaen 4 tunniksi, jonka jälkeen on kulutettu 1,67 1 vetyä. Katalysaatto-10 rin suodattamisen jälkeen suodos konsentroidaan vakuumis-sa, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan kloorivetyhappoliuokseen metanolissa, suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetoni/eetteriseoksesta: 3/7.
15 m 10,2 g
Sp - 210 °C.
B) SR 45672 A
2,3 g edellä saatua yhdistettä ja 1 g 2,4-dikloori- bentsoehappokloridia liuotetaan 100 ml:aan dikloorimetaa- 20 nia 0,03 g:n trietyyliamiinia läsnäollessa. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, konsentroidaan sitten vakuumissa, liuotetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluant- . ^ 25 tina: dikloorimetaani/metanoli: 97/3. Puhtaiden fraktioi- » « *·*. den konsentroinnilla saadaan jäännös, joka liuotetaan *··· kloorivetyhappoiseen eetteriin.
V m = 1 g
Sp - 86 -87 eC.
• · f · ··· « 30 97540
Esimerkki 2 N-[5-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorife-nyyli)pentyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydrokloridi. SR-45083 A.
5 X X1 —i (I) : Ar -V- Y^^\T " = ^ ’ m = 3 ’ Q = H ’ 10 ΑΓ- = Cl ; * - H i T - Z - - C Λ Cl \l Cl
Tekemällä kuten esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineena 5-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dik- 15 loorifenyyli)pentyylinitriiliä, saadaan SR 45083 A: ta, joka on kiteytetty uudestaan dikloorimetaani, pentaani-seoksesta.
Sp = 98 - 100 eC.
Esimerkki 3 20 N- [4- ( 4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-difluori-
fenyyli)butyyli]-2,4-dimetyylibentsamidin hydrokloridin hemihydraatti. SR 46316 A
:. (I) : Ar - Z - ί m = 2 ; Q = H ; :.: : 25 • » • · • · « _
Ar.=-Q.r;8 = „;T-Z.-C-^CH3 'p CH3 30 1,2 g B0P:tä lisätään liuokseen, jossa on 1 g 3-(4- bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-( 3,4-dif luorifenyyli )butaa- * · · **! nia, 0,34 g 2,4-dimetyylibentsoehappoa ja 1 g trietyyli- ’·'] amiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoi- tetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja konsentroidaan : 35 vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan eetteril-
II
31 97540 lä, pestään vedellä, sitten natriumbikarbonaattiliuoksel-la, kuivataan MgSO<:n päällä, konsentroidaan sitten vakuu-missa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, josta valmistetaan hydrokloridi, joka suodatetaan ja pestään eet-5 terillä.
m = 0,4 g
Sp - 99 - 103 eC.
Taulukoissa 1 ja 2 kuvatut yhdisteet on valmistettu esimerkkien 1, 2 tai 3 mukaisesti.
10 Alla olevassa kaavassa kaavan (I) ryhmä Z esittää substituoimatonta, Ailia, A':11a, A'1:11a mono-, di- tai trisubstituoitua fenyyliryhmää.
• « ·«· • ♦ * · 1 • · · • · ♦ • · · • · · • ♦ · « · · 32 97540
Taulukko 1
A
// N-CH2 - CH2 - CH - CH2 - NH - Z-// Va' 5 \=/ V/ ir’ · i\*( A" : Yhdiste SR; Ar' : A : A’ : A" :Sp.°C r 10 Esim. nro _ ... .Uudelleenkitey- *tysliuotin.Suola’ : 47S07 A : a\ : H : H : H : 116 : : : N\ / : : : : isoeetteri 15 : : V : : : : HC1 : . . ! : 46679 A : //\ : 2-F : H : H : 100 - 102 : : (5) : \ A : : : Pentaani/eetterL: 20 : : VXC1 : : : : HC1, 0,5 K20 : : : Cl : : : : : • · * * * * · ·
: . I
A
’ : 46101 A : // \ : 2-? : 4-x : H : 81 - 84 : : i : 25 : : A jj : : : : CH2Cl2/eetteri : : : V : : : : HC1, 0,5 H?0 :
... I
: : F : : : : : : : 1 Cl : : : : : 3Q : 46099 A : // V : 2-F : 4-F : H : 78 - 80 : : (7) : L jj : : : : CH2Cl2/feetteri : : : V : : : : HC1, 0,5 H20 : : : Cl : : : : : - 97540 33 : 45966 A : : 2-F : 4-F : H : 83 - 86 : : (8) ; LI : : : : isoeetteri 5 : : γ Cl : : : : HC1, 0,5 H20 : : : Cl : : : : : : 46032 A : j\ : 2-C1 : H : H : 186 : 10 : (9) : L jJ : : : : eetteri : : : N/XC1 : ' : : : HC1 : : : Cl : : : : : 1 5 : 47704 A : //\ : 3-C1 : H : H : 158-160 : : (10) : I I! : : : : AcOEt : : : γ \l : : : : HC1 : : : Cl : : : : : : 46454 A : // \ : 4-C1 : H : H : 112 - 114 : I | : (11) : L '1 : : : : Ch'2Cl2/eetteri : : : : γ Cl : : : : HC1, 0,5 K2O : :· : : Cl : : : : : ;:L; 25 I. :1:: = : : ‘.‘I : 47462 A : J/\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 95 : : (12) : ! jj : : : : eetteri : : : V : : : : HC1, 0,5 H2O : 30 1 • .
: ;/ : 47S01 A : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 108 : ::: I il : : (13) : \\ A : : : : eetteri : : : V F : : : : HC1, 0,5 H2O : 34 97540 : 46100 A : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 95 - 97 : 5 : (14) ; I J) : : : : CH2Cl2/eetteri : : : γ : : : :.HC1, 0,5 H20 : : : F : : : : : 10 : 4623S A : /^\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 96 - 101 : : (15) : l λ : : : : isoeetteri : : yF :::: HC1, 0,5 H2O : : : F : : : : : 15 : 45910 A : J^\ : 2-C1 : 4-C1 : H : S3 - 85 : I 11 : (16) : L H : : : : CH2Cl2/eetteri : : : V Cl : : : : HC1 : 20 : 46152 A : \ : 2-C1 : 4-C1 : H : 94 :
: 1 I
: (17) : J jj : : : : pentaani/eetterL; : : γ : : : : HC1, 0,5 H2O : ;· : : Cl : : : : : I : : : · Cl : : : : : ."·· 25 : 46011 A : ft γ : 2-C1 : 4-C1 : H : 107 - 110 : (IS) : 1 1J : : : : eetteri : = Y : HC1 : : Cl : : : : : 30 : : 1 : : : : : : 45672 B : ,/f\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 58 - 90 : ;*:* . , ig s . j II , _ pentaanimetaani7 . ’ * \\ ‘ sulfonaattihyd-' .·.· : : V Cl : : : : raatti : : : Cl : : : : . : 35 97540 5 : 45672 C : J\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 70 - 72 : : (19b) : L 1 : : : : pentaani : NS/\C1 .... glykolaatti : : Cl : : : : : 10 : 45672 D : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 144 - 146 : (19c) : I : : : : Pantaani .
\w\ glukonaatti : : Cl : : : : : : 45672 E : J\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 103 - 105 : f19d) . I . . . ; pentaani .
^ J * V A ' sitraatti : : y Cl : : : : hemihydraatti : : : Cl : : : : 20 : : :::: : : 1 : : : : : : 45672 ? : i^\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 66 - 90 : : : (ISe) : l I : : : : pentaani : . . 'v/ ci : : : : isetionaatti : I hemihydraatti 25 : : Cl : • · « • · · , * · · · * 45672 H : : 2-C1 : 4-C1 : H : 136-138 : : (190 : u : ; : : metanoli 2Q : : V Cl : : : vapaa emäs : : Cl :::: : • · • · ··· • 97540 36 : : Cl 1 Cl : : : : : : 46153 A : V/V : 2-C1 : 4-cl : H : 104-106 ^ ; (20) : I I : : : : pentaani/eetteri: : : : : HC1 : : 46183 A : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 117 - 121 : : (21) : . I : : : : eetteri : : Cl V Cl : : : : HC1 : 46364 A : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 92 : 15 : (22) ; I 11 : : : : CH2Cl2/eetteri : : : \/OCH3 : : : : HC1, 0,5 H2O : : : OCH3 : : : : : nn : 47158 A : f/\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 96-9B :
I I
(23) ; ; '1 : : : : pentaani/eetteri.: : : ;VcF3 : : : : HC1 • . . i ; · ; : : : : 47225 A : : 2-C1 : 4-C1 : H : 92 : ^ : (24) ; I jl : : : : pentaani/feetteri ·' .y : : \/ CH3 : : : : HC1 : 46498 A : \^\^\ : 2-cl : 4-cl : H : 112-114 : 30 ; (25) : l \ / : ' : ' CH2Cl2/feetteri :
: : \/\/ : : : : HC1, 0,5 H2O
• · · li 97540 37 : 45261 A : //\//\ : 2-C1 : 4-C1 : H : 90-94 5 : (26) : L jj : : : isopropanoli : . ; metaanisulfo- .
‘ naatti : :: : : : 112-114 : 45S70 A : _r Α-γ 'V : 2-C1 : 4-C1 : H : pentaani 10 ; (27) : \=J \s=f :::: HC1, 0,5 H2O : : : I : : : : 102 : : 46362 A : //\ : 2-C1 : 4-C1 : H : pentaani : (28) : L=J : : : : HC1 : 15 : :::: : : 47743 A : //\ / : 2-C1 : 4-C1 : H : 115-118 : : :w : : : : . : ; 1 : : : : : : 46544 A : /^\_/ : 2-C1 : 4-C1 : H : 126-128 : ; : (30) : j jl JJ : : : : eetteri : :/ : : v\ :::: HC1, 0,5 H20 : 25 : : CH2 : : : : :
*... I
: : C6H5 :::: : « 1 : 46360 A ; a_ : 2-C1 : 4-C1 : H : 138-144 : 30 r (31) : ^ ϋ : : : : CHiCli/eetteri : : :· : : W : • · · · · • » - 97540 38 : 46206 A : //\ : 3-C1 : 5-C1 : H : 108 : : (32) ; L 1 : : : : CH2Cl2/eetteri : : : \j/ : : : : 108 : 5 : : Cl : : : : : : : Cl 1 Cl : : : : : : 46236 A : W : 3-C1 : 5-C1 : H : 90 : (33) : L Jj : : : : CH2cl2/eetteri : 10 . : V : : : : HC1 : 46501 A : // \ : 2-C1 : 6-C1 : H : 128-130 : : (34) : I Jj : : : : CH2Cl2/eetteri : 15 : : yci : : : :HC1, 0,5H2O : : : Cl : : : : . : : 46499 A : //\ : 2-C1 : 4-1 : H : 112*114 : 9n : (35) : I J1 : : : : CH2Cl2/eetteri : : : yci : : : : HC1, 0,5 K20 : : : .C1 : : : : : : : ; I :::: • : 45871 A : aa ; : 2-C1 : 4-OH : H : 142-144 : .·'· : (36) ; [. I lj ; : : : CH2Cl2/eetteri : · : 'v'v :::: HC1, 0,5 H2O : • · • · : . r :::: : : 46815 A : //\ : 2-C1 : 4-CH3 : K : 92 30 ; (37) : \\ \ : : : : heksaani : :: : : yci : : : : HC1 : :T : : Cl : : : : ; 39 97540 : .47146 A : //\ : 2-C1 : 4-NO? : H : 160-164 (38) : L ji : : : : AcOEt 5 : : Vei : : : : HC1 : : 46221 A : J/\ : 4-OH : H : H : 134 : 10 : C^9) : A * : ’ 1 eetteri : : y Cl : : : : HC1 : : Cl : : : : : : 46315 A : f^\ : 2-OH : 4-OH : H : 136-141 : : (40) : v I : : : : CH2Cl2/eetteri : : : yF : : : : HC1, 0,5 K2O : : : F : : : : 20 : 45911 A : //\ : 3-CF3 : H : H : 86-89 : : (4D : L Jl : : : eetteri : : * VCl : : : : HC1, 0,5 H2O : 1 : : : ·:· 25 : 46561 A : // \ : 2-OCH3: 4-OCH3: H : 104 : *... : (42) : L I : : · : cH2cl2>4etteri : :V : Y Cl : : : : HC1 ! : : Cl : : : : : : 1 : : : : : : 45912 A : J\ : 3-OCH3: 4-OCH3: : 56-89 : *··· : (43) : . H : : : : eetteri : : VCI :::: HC1, 0,5 H2O : 40 97540 : 47800 A : f \ : 3_is’°2 : : H : 119 : : (44) : . U : : : : AcOEt : \/\ΐ : : : : HC1 : 5 : : Cl : : : : : 46S26 A : .^\ : 2-N02 : 4-N02 : H : 112-120 : (45) ’ *\ \\ ' : : : isoeetteri 10 : : Y Cl : : : : HC1 : : Cl : : : : : : 46758 A : : 3-N02 : 5-N02 : H : 194-198 : : (46) : 1.: : : : eetteri : 15 : : VCl : : : : HC1 : : :. Cl : : : : : : 461S4 A : /^\ : 3-N02 : 5-N02 : H : 115-120 : 20 : (47) : I : : : : eetteri : : : Cl V Cl : : : : HC1 : • * * i · · l l ; : I ; : : : : ; : 46526 A : /\ : 2-CH3 : 4-CH3 : 6_CH3 : 128-130 : • ' 2S : (4S) :(1 : : : : CH2Cl2/eetteri C. : S/ Cl : : : : HC1 :Y : Cl : : : : : : : 1 : : : : : : 46SS8 A : /f\ : 2-/A : H : H : 175 : . : (49) : J ( : \J : : : eetteri : :··· · · \/ Cl : : : : HC1 : ··; : : Cl : : : : : 11 41 97540 : 46209 A : /\ : 4>/\ : H : H : 195 : 5 . (50) : i] : \J : : :eetteri : : : yci : : : : HC1 : : : Cl : : : : : 10 : 46560 A : A ! a; K : H : 132 : (51) ; 11 : j ; : ·· CH2Cl2/eetteri I 1! : : Cl : 0 : : : : : 46317 A : J\ : /\ : H : H : 95-100 : : (52) : \\ /1 : A : : : CK2Cl2/feetteri F : 4-cY : : : HC1', 0,5 H?0 :
! II
: : F : 0 : : : : 20 ’ ’ , : : : 4-CH2 ::: : : i : S : : : : : 46672 A : ‘ //\ : 1 : H : H : 134 : : (53) : 1 H : A : : : eetteri : : : : Vfcl = fj : Λ 25 , : Cl : V : : : ··· , ..·· · * 4 * * . i · · v : : : 4-CH2: : : : : 1 : S : : : : : 46391 A : A\ :CK3J^ : H : H : 207 : 30 : (54) : \ \ : S‘N’ : : : etyyliasetaatti ' . : : \/ Cl : LO : : : 2HC1 :
*»» I
,·:· : : Cl : : : : • * « f 42 97540 : : : 4-CH2 ::: : : J : S : : : : : 46390 A : //\ : I : H : H : 158 5 : (55) : [ I : Λ : : : etyyliasetaatti : : = Vc; : y : : : 2HC! * • · · • · · • · 1 · • · · * · • · · · · • ♦ · 43 97540
Taulukko 2
H
// vy CH2 -Y - (CH2)ra - CH - CH2 - N - C - Z
' ^ ^ Λ 1 \A„
Cl 10 ; Yhdiste SR ; m : Z : Sp.°C Uudelleenkitey-.
tysliuotin : Esim. nro : : r Suola : 15 . . .
: 45303 A : 2 : H : eetteri : : (56) : : : HC1 : : : : : 77 : 20 ; 47122 A : 2 : -CH3 : eetteri : : (57) : : : HC1 : ; : : : : 170 : :. : 45599 A : 2 : -CH2CH3 : eetteri : I'"·. 25 : (58) : : : HC1 : • * * • · · · »» · · · · • · · · ·· · · • · */:’ : : : : 170 : • · • : 47315A :2 :-CK-(CH3)2 :eetteri : : (59) : : : HC1 : 30 : : : = : : : : : 150 : :*· : 475S1 A : 3 : -CH-(CH3)2 : isoeetteri : ·:' : (60) : : : HC1 : 44 97540 : :: : 160 : : 47314 A :2: -C-(CH3)3 : eetteri : (61) :: : HC1 : 5 : : : · : : : :: : 188 : : 45946 A :2: -CH2"(CH2)2-CK2CH3 : eetteri : : (62) :: : HC1 : 10 : :: : 82-84 : : 47144 A :1: — : eetteri : : (63) : : : HC1 : : : : S : 160 : : 45305 A :2: Z' n/ : eetteri : 15 : (64) : : J_ϋ : HC1, 0,5 H20 : : : : S : 122 : : 47242 A :3: / : eetteri : : (65) : : 0_0 : HC1 : 20 . . .
: : : S : 104 : : 479S9 A :3: / > : isoeetteri : : : (66) : : l!-^ : HC1 : I··; 25 ; ; I : 166 : : 45947 A :2: /7 \ : eetteri : : (67) : : L \ : 2HC1 : : : :: : : 30 : : : I : 170 : : 47721 A :3: // \ : AcOIt : : (6S) : : L N : HC1 :
: : : V
ii 45 97540 : : ; I : 185 : 47720 A :3: '/ \ : AcOEt (69) : : L J) : HC1
5 : : : V
: : : \ 0 : 104 47909 A :2: | K : eetteri : (70) : : γ : HC1 : 10 : : : CH3 : : : : y-0 : 48043 A :3: r N : isoeetteri : : (71) : : Y : HC1 : 15 : : : CK3 : : ; : ;a : 100 (hajoaminen) : : 46695 A : 2 : Jl . . : eetteri (72) : : V\_: HC1 : 20 . . . M1 I · ; · α,Λ/; : : ::0: : : : : 1 : 2 IS : : 25 ; 46212 A :2: // 'S' N. : eetteri : : C7„ : ; • · : : 224 : 30 : 46341 A :2: : asetoni : (74) : : L L JJ : HC1 : • · \ · · >/ N/ · · 46 97540 ; : : l : 210 : : 46669 A :2: // \// >, : asetoni : : <75) ; : /x / ' HC1 ; 5 ; : . · T : i ω: 158 : : etyyliasetaatti : : 2HC1 : : : : : : : 114-116 : : 45880 A :2: '^r"Cl . eetteri " : (77) : : \=/ : HC1 : 15 : : : Cl : : : :. _ : 146 : : 45841 A :2: -CH2^/ 'V'OH . eetteri : : (78) : : \=/ : HC1 : 20 : : : 1 : : : : 110 : 45792 A : 2 -CH2-CH2 V/ \> : : eetteri : ; : (79) : : \=/ : HC1 : ·. : : : __ : 90-92 : i l 2° : 45869 A :2: -CH=CH->A A : CH2Cl2/^etteri : ··· : (SO) : : v=./ : HC1 : • · · •••I ·· · * :V- : : -CH2 : = : : : JL /\ : 1L5 : 30 ; 46215 A :2: // n// : eetteri : ,, : ·" : :VV :
II
- 97540 47 : : : -CH2 1 . : 125 : : 46213 A : 2 : \r\7\ : eetteri : : (S2) : : JL -Cl 5 : :: : : 0: 174 : eetteri I : 2HC1 : 10 : :: N : 128 : 46389 A :2: -0Η2·5-γ^ : etyyliasetaatti : : (84) :: \/) ‘ 2HC1 : 15 : : . : : : : : 168 : : 46294 A :2: -CH2"S->/ : eetteri : : (85) : : \^N = 2HC1 = 20 : :: : .: :· :: : 130 : 45793 A : 3 : H : eetteri : : (86) :: : HC1 : • · « ·· • · · • · ♦ • · • · • · · « · 48 97540
Esimerkki 87 N ' -[4-(4-bentsyyli-1-piperidinyyli)-2-(3,4 - di -kloorifenyyli)butyyli]-N-(1-naftyyli Jurean hydrokloridi.
SR 45924 A.
5 (I) : Ar ' = CK2 '» m = 2 5 Q = H : 10 Ar’ = y- Cl ; R = H ; 7 - Z = - NH - C - KH ^ \
Cl 2,52 g l-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-15 (3,4-dikloorifenyyli)butaania liuotetaan 30 ml:aan vede töntä bentseeniä, sitten lisätään 1,09 g 1-naftyyli-iso-syanaattia ja jätetään reaktioseos sekoittumaan yöksi huoneen lämpötilaan. Ylimäärä isosyanaattia hajotetaan lisäämällä 10 ml metanolia ja kuumentamalla seos kiehumispis-20 teeseen 30 minuutiksi.
Seos konsentroidaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan etyyliase^aatti-vesi-seokseen, pestään 10 % NaOH-liu-oksella, sitten vedellä, dekantoidaan, kuivataan McSCkin päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan : .· 25 asetoniin, sitten lisätään kloorivetyhappoista eetteriä, • · *11. hydrokloridi suodatetaan ja kovetetaan eetterissä.
m = 3,3 g • ·
Sp = 174 °C
Taulukossa 3 kuvatut yhdisteet valmistettiin esi- 30 merkin 87 mukaisesti. 1 · • « 49 9 7 5 4 0
Taulukko 3
^ _ H
// \VCK2 XK-(CH2)«-C-CH2-NH-C-NH-2 5 \J \j . Ar' i : Yhdiste nro ; m : Ar' : Z : W ;Sp.°C Uudelleenkir . v Suola teytysliuo- . (Esim. nro) : : : : : a. · tm 10 :...............:----:...........:...........; — .................: Λ: 1 a : : 158 : : /y\y\ : 0 : eetteri : ^ ^ : : metaanisulfonaattL: : : y Cl : V v : : hemihydraatti 15 : : : Cl : : : : : 45924 C : 2 : /^\ : /^\^\ : 0 : eetteri : : («O : : U = lAjJ ; | 20 ; ; ; ii ; ; ; ί : : * : 1 : l . : : 124 : ; : 45924 D : 2 : // \ : //\//\ : 0 : etyyliasetaatti : (S7d) : : j, : l\ JL / : : glukonaatti : 25 : : : Y Cl : W : : : : : Cl : : : : ··· · . . .. ·
V : : : I : [ : : 14S
: 45924 E : 2 : r\ : // ν' \ : 0 : heksaani : 30 : (67e) : : 1 = : tr‘*'^^UOr^aSetaatt^: : : : Cl : : : : • · 50 97540 : : : I ; 1 a ; : 138 ; : 45924 F :2: /\ : //\/ \ : 0 : eetteri : 5 : (67f) : : : J ! ^Set^°naatt^ : : : I : I Cl : : 182 : in : 45923 A :2: //\ : //γ : 0 : eetteri : : - : : V1..: V : : : : : Cl : Cl : : : is : λ : f"2 : : 120 : 45308 A : 2 : // \ : l :0: eetteri : : (89) : : L | : /\ : : HC1, 0,5 H20 : : : : r; V : : : 20 : : : Λ A : : : 105-107 : : 45673 A :2: // γ/ \ : l :0: eetteri/isopro- : : (90) : .: LLj) : V\ : : HCJ, H2O Panoli : : ; ; ; ; v ; ; 25 : :: : :: : =:!. : : Λ : λ : : ?6'98 *... : 45671 A :2: // \ : // \ : S : heksaani : ί#ϊ : (91) : : = \\/ : : me taanisulfonaatti. · 30 : : : il : Cl : : : » • * 9 · • ^ 51 97540 : : : I : 1 a : : 178 : : 46670 A :2: //\ : A V/\ ' S eetteri (92) : : ' : I I I : : HC1 : : Vb:: W : : : Cl :: : : :: : ( : : : : : : l : CH2 : : 135 : 45903 A :3: y A : 1 :0: eetteri · : <93) : : yL: r) ; ;HC1 : : : Cl : \/ : : : 15 : ::-:1:: : : 46957 A :2: //\ : //\ : 0 : 225 · : : (94) : = l λ : L / ; eetteri : : : Y Cl : Y : : hydrokloridi : : : Cl COCH3 : : : 20 : :: : :: : : 46956 A :2. A : A : 0 : 215 Γ : <55’ : : k/\ : Λ\Λ : ;eetteri : : : : Ύ Cl : / S : : hydrokloridi ...I- 25 : : : Cl : Cl Cl : : • · · • · · · ··« • · · « · · 52 97540
Esimerkki 96 N- [4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)butyyli]-bentsyylikarbamaatin hydrokloridi.
SR 46940 A.
(I) : Ar CH2 i m = 2 ”» Q = H i i0 Ar’ = Cl ; R = H ; T - Z = - C - 0 -CH2
Cl 2,26 g l-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butaanin hydrokloridia ja 0,89 g bentsyylikloroformiaattia liuotetaan 30 ml:aan dikloori-15 metaania. Seos jäähdytetään 0 °C:een, sitten lisätään 1,52 g trietyyliamiinia liuotettuna 10 ml:aan dikloorime-taania. Reaktioseoksen annetaan seistä 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitten konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään 20 10 % natriumhydroksidiliuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan MgS0<:n päällä ja ·· : konsentroidaan 1 vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan .: silikageelillä eiuoimalla: dikloorimetaani/metanolilla: 96/4. Kun puhtaat fraktiot on konsentroitu kuiviin, jään-· 25 nös liuotetaan eetteriin, lisätään kloorivetyhappoista eetteriä ja hydrokloridi suodatetaan.
m - 1,7 g
Sp = 130 °C
• · 1 • · · • · · · · 97540 53
Esimerkki 97 N-[4-( 4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloori-fenyyli)butyyli]etyylikarbamaatin hydrokloridi.
X X' __ /_ 5 (I) : Ar - (/- Y^yN ' = CH2 : 1
Ar' = C1;R = H;T’Z = '«"° "C2HS 10 Cl 9,8 g l-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butaanin dihydrokloridia ja 6,7 g trietyyliamiinia liuotetaan 200 ml:aan dikloorimetaania. Tähän liuokseen lisätään tipottain ja huoneen lämpötilassa 15 2,28 g etyylikloroformiaattia ja reaktioseoksen annetaan olla sekoituksessa huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan etyyliasetaat-ti/vesiseokseen ja pestään peräkkäin 5 % NaOH-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaa-20 ninen faasi kuivataan NaS04:n päällä ja konsentroidaan vs- ; kuumissa, jolloin saadaan jäännös, joka kromatografoidaan * . silikageelillä, eluoimalla dikloorimetaani/metanoliseok- ; sella 94/6. Puhtaiden fraktioiden konsentroinnilla saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin. Lisätään kloo-:·· · 25 rivetyhappoista eetteriä ja hydrokloridi suodatetaan.
·...' m = 6,5 g 0’: Sp = 108 - 110 "C.
• · · • · · • « 1 · · - 97540 54
Esimerkki 98 N-metyyli-N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydrokloridi. SR 46650 A.
5 XX1 CD : Ar -V- y^\ - = CHz ; " = 2 i Q 1 H ; 10 Ar' = C1 i R 1 CH3 ; T - Z = - C C1
Cl Cl a) 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo rifenyyli )-N-metyyli-l-aminobutaanin hydrokloridi.
15 6,5 g esimerkissä 97 valmistettua yhdistettä ja 1,6 g litiumalumiinihydridiä liuotetaan 150 ml:aan tet-rahydrofuraania ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 3 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoidaan lisäämällä 2N NaOH-liuos, sitten suodatetaan Celitellä. Suodos konsent-20 roidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja lisäämällä kloorivetyhappoista eetteriä saadaan hydro-kloridia. 1 m = 3,4 g Sp 1 234 - 236 °C 25 b) SR 46650 A.
* t ·
Saattamalla 2,4-diklooribentsoehappokloridi rea- .1·2·. goimaan edellä olleen esimerkin 1 mukaisissa koeolosuh- • · teissä valmistetun yhdisteen kanssa saadaan SR 46650 A:ta.
Sp = 140 - 142 eC.
· 2 • · • · · 55 97540
Esimerkki 99
N-( 1-aminoheksyyli )-N- [4 — ( 4-bentsyyli-l-piperidi-nyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribents-amidin dihydrokloridin hemihydraatti. SR 46510 A
5 (I) : Ar -Y- ; m = 2 ; Q = H ;
Ar' = Cl ; R = - CH2 - (CH2U - CH2 - NH2 ;
Cl T - z = - C Cl 15 Cl a)4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli )-1-(N-trityyliaminopentyyliamido)butaani.
3 gl-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butaanin hydrokloridia suspendoidaan 20 60 ml:aan metyleenikloridia 3,2 ml:n kanssa trietyyliamii- nia. Diamiinin liukenemisen jälkeen lisätään 2,5 g trityy-liaminokapronihappoa ja sitten 3,2 g BOP:tä. Reaktioseosta ; sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, pestään : vedellä, laimealla NaOH-liuoksella, sitten vedellä, dekan- 25 toidaan, kuivataan MgSO<:n päällä, suodatetaan ja konsen- • · · ·... troidaan kuiviin vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan • · ϊ.· ‘ silikageelillä, eluantti: metyleenikloridi/metanoli 95/5.
Puhtaiden fraktioiden konsentroinnin jälkeen saadaan 3,6 g haluttua yhdistettä.
30 b)4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloori- ..* fenyyli)-l-[N-(1-trityyliamino)heksyyliamino]butaani ··· .·;· 3,6 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan ·· 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään tipottain suspensioon, jossa on 600 mg litiumalumiinihvdridiä 20 : . 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta kuumennetaan pys- 56 97540 tyjäähdyttämän alla 18 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään, hydrolysoidaan ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluoidaan metyleeniklo-ridi/metanoliseoksella 80/20. Puhtaat fraktiot konsentroi-5 maila saadaan 1,9 g haluttua yhdistettä.
c) 4—N—(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)-N-(l-trityyliaminoheksyyliamino)butyyli-2,4-diklooribentsamidi 1,9 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan 10 metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään -20 °C:een, sitten lisätään 0,57 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia 10 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, se pestään kaksi kertaa vedellä, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
15 Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: mety-leenikloridi/metanoli: 95/5. Puhtaat fraktiot konsentroimalla saadaan 1,5 g haluttua amidia.
d) SR 46510 A
1,5 g edellä saatua trityloitua johdannaista liuo-20 tetaan 15 ml:aan 50 % muurahaishappoa vedessä ja sekoitetaan 60 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytetty seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan : veteen, pestään eetterillä, tehdään emäksiseksi natrium- hydroksidilla, uutetaan metyleenikloridillä, dekantoidaan, : 25 kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
» * · .·♦· Jäännös liuotetaan 5 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään #*,· kloorivetyhappoista eetteriä, kunnes pH = 1.
m = 1 g
Sp = 100 eC (hajoaminen).
• · • · ··· • » ♦ «
II
• 4 57 97540
Taulukko 4 /A /-Λ _ C 'V' ch2 -/ Ν1 (CH2)m - CH - CH2 - N - c - Ζ 5 \=/ \_y r s
bVV
io .......................................................................
: SR : : : : : Alkuaineanalyysi :
Esim. nro : :::: : C H N : : : m : B : B’ : Z :Laskettu % : : : : : : Havaittu % : 15 : : : : : : tai Sp.°C ja suola : : : : : : 0 : 60,70 6,37 5,05 : : 47627 A : 2 : 3-C1 : 4-C1 : / \/ : 60,73 6,75 4,93 : : (100) : : : : ϋ_0 : HC1, H20 : 20 : : : : : : : : : : : S : : : 47852 A : 2 .: H : 3-F : / V : 8S : : (101) : : : : [j_i! : HC1 : . ; 25 : : : : : S 59,94 6,10 4,99 : ϊ·[ : 47239 A : 2 : 3-C1 : 4-C1 : / V : 59,84 6,10 4,85 : : (102) : : : : 0—0 : HC1, 0,5 H20 : • · • · · · · t « . ..... .
: : : : : S : 59,94 6,10 4,99 : : 47829 A : 2 : 3-C1 : 4-C1 : /\ : 59,83 6,30 4,77 : 30 : (103) : : : : l!_: HC1, 0,5 H20 : • · • · ·♦· - 97540 58 : : : : : S : 60,57 6,31 4,87 : 5 : 47241 A :3: 3-C1 : 4-C1 : / γ' = 60,88 6,47 4,74 : : (104) :::: 0_U : HC1, 0,5 H2O . : : ::::.: 64,92 6,54 5,04 : : 47828 A : 2 : 3-C1 : 4-C1 : //\/ : 64,59 6,77 4,88 : 10 : (105) : : : : M : HC1, 0,5 H20 : : : : : : 1 Cl : 58,36 5,68 4,39 : : 47240 A : 3 : 3-C1 : 4-C1 : //\f : 58,46 5,65 4,68 : : (106) : : : : [ H : HC1, 0,5 H20 : 15 : : : : : Y : : : : : : Cl : : • · > · ··· « · t • · • · • · 1 · • · «·· - 97540 59
Esimerkki 107
N- [ 4 — (4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-(3,4-dikloori-fenyyli)-2-isobutyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydroklo-ridi. SR 46753 A
5 XX' __ ^ (I) : Ar -V- Y7 \ - = A Vy- CH2 -/ N- ; m = 2 ; V/ \=/ V/ 10 Q = - CH2 - CH - (CH3)2 ; Ar' = C1 ϊ R * H i t - z = - c -// \y ci i5 äy
Cl a) 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo- rifenyyli)-2-isobutyylibutyronitriili.
6 g 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo-20 rifenyyli)butyronitriiliä liuotetaan 70 ml:aan vedetöntä eetteriä 0,62 g:n kanssa natriumamidia. Reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia, sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja lisätään 2,12 g l-bromi-2-metyylipropaania. Reaktioseosta kuumennetaan 25 pystyjäähdyttäjän alla 24 tuntia ja konsentroidaan vakuu- :’** missä. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan etyyliasetaa- »· ♦ .V tiliä, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa.
Haluttu yhdiste saadaan silikageelikromatografiällä 30 suoritetun puhdistamisen jälkeen, eluantti: heksaani/etyy- . liasetaatti: 90/10.
« · '·’· b) l-amino-4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4- dikloorifenyyli)-2-isobutyylibutaani.
2,6 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, 35 jossa on 30 ml ammoniakkia ja 20 ml vettä. Lisätään kata- 60 97540 lyyttinen määrä Raneyn nikkeliä ja hydrataan normaalissa ilmanpaineessa huoneen lämpötilassa. Katalysaattori erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metanoliin ja lisäämällä kloorivetyhap-5 poista eetteriä saadaan hydrokloridia.
c) SR 46753 A.
Saattamalla edellä saatu yhdiste reagoimaan 2.4- diklooribentsoehappokloridin kanssa, kuten esimerkissä 1 on kuvattu, saadaan SR 46753 A:ta.
10 Sp - 126 eC.
Taulukossa 5 kuvatut yhdisteet on syntetisoitu esimerkin 107 mukaisesti.
Alla olevassa kaavassa ryhmä Ar' kaavassa (I) on 3.4- dikloorifenyyliryhmä ja ryhmä Z on 2,4-dikloorifenyy- 15 liryhmä.
« · · · • · • · » • · · ··» ♦ »·· « · « » · ·«· • · · • · ·
II
Taulukko 5 61 97540 _ _ Q H __ // Vy-CH2 -S XN-CH2-CH2-C-CH2-N-C->,/^/ Vy-Cl 5 \=/ V/ 1 ly
II
Cl
Cl 10 .........................................................................
:Yhdiste nro SR: Q : Sp. °C Uuddleenkiteytys/liuotin :(Esim. nro) : : Suola : : : ^CKs : 145-157 : : 46507 A : -(CH2)3-N^ : dikloorimetaani/eetteri : : (108) : CH3 : 2HC1 : : : : pentaani/eetteri : 46754 A : -(^2)2^/^^2 : 124 : : (109) : \J > : . : 20 : : //\ : 2HC1, H2O : ΐ ; .' · V · · 0': · · : 135-144 • dikloorimetaani/eetteri : 2HC1, K2O : * · · m 1 • · · · 62 97540
Esimerkki 111 N-[4-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloo-rifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydrokloridi. SR 46159 A 5 XX' (I) : Ar -V- - = /Vy- C -/^N- ; m = 2 ; Q = H ; W V/ sv/ 10 Ar' = -/\ Cl ; R = H ; T - Z = - C Cl
V ° V
Cl Cl a) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyy-lioksi)-3-nitriilipropaani.
15 20 g 55 - 60 % natriumhydridiä öljyssä suspendoi- daan 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lisätään tipot- tain 20 °C:ssa 30 minuutin aikana liuos, jossa on 85 g 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä 500 ml:ssa tetrahydro- furaania, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpö- 20 tilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytetään -20 eC:een ja lisätään liuos, jossa on 98 g l-bromi-2-tetrahydropyranyy- lioksietaania Γ00 ml:ssa tetrahydrofuraania, seoksen anne- | taan lämmetä huoneen lämpötilaan ja 2 tunnin kuluttua li- ! sätään liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 3 litrassa /·; 25 vettä. Uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pestään kylläste- • ♦ : tyllä natriumkloridiliuoksella, dekantoidaan, kuivataan «·» *... MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
• « : Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani. Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan 30 vakuumissa, jolloin saadaan 83,6 g öljyä.
b) l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-tetrahyd- . ropyranyylioksi )butaani.
83,6 g edellä saatua nitriiliä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisätään 350 ml väkevää ·.·. 35 ammoniakkia, sitten typpivirran alla lisätään Raneyn nik keliä (10 % lähtöaineena käytetyn amiinin määrästä). Sit- 63 97540 ten hydrataan vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa.
11,9 litraa vetyä absorboituu 3 tunnissa. Katalysaattori erotetaan suodattamalla Cellteliä, suodos konsen-5 troidaan vakuumissa, jäännös liuotetaan kyllästettyyn nat-riumkloridiliuokseen. Eetterillä suoritetun uuttamisen ja MgS04:n päällä suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 82,5 g öljyä.
c) 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloo- 10 rifenyyli)-4-(2-tetrahydropyranyyylioksi)butaani.
80 g edellä valmistettua amiinia liuotetaan 800 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jäähdytetään 0 *C:een, lisätään 38,4 ml trietyyliamiinia, sitten 55 g 2,4-dikloo-ribentsoehappokloridia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 15 huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten pestään vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan MgS0„:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 120 g öljyä.
d) 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)2-(3,4-dikloori-fenyyli)-4-butanoli.
20 120 g edellä valmistettua yhdistettä liuotetaan 1 litraan metanolia 12 g:n kanssa paratolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta.sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan dik-loorimetääniin ja pestään 10 % natriumkarbonaattiliuoksel-25 la. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja kuivataan MgS04:n .· päällä, jolloin saadaan 106 g öljyä.
e) 1-(2,4-diklooribentsoyyliamino)-2-(3,4-dikloo-rif enyyli) -4-mesyylioksibutaani.
106 g edellä saatua alkoholia liuotetaan 1 l:aan 30 dikloorimetaania, sitten 0 eC:een jäähdytettyyn liuokseen lisätään 44 ml trietyyliamiinia ja 24,2 ml mesyyliklori-dia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 eC:ssa 45 minuutin ajan, pestään 3 kertaa jääkylmällä vedellä, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa.
64 97540 Jäännös liteytetään uudelleen isopropyylieetteris- tä.
m « 95 g f) SR 46159 A.
5 3 g edellä saatua mesylaattla ja 3,1 g 4-bentsoyy- lipiperidiiniä liuotetaan 7 ml:aan dikloorimetaania ja reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 24 tunnin ajan. Seos laimennetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä, sitten laimealla natriumhydroksidiliuoksella, 10 sitten vielä vedellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloori-metaani/metanoli: 70/30.
Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumis-15 sa, jäännös laimennetaan dikloorimetaanilla ja kloorivety-happoisen eetterin lisäyksellä saadaan hydrokloridia. m 930 mg
Laskettu: C 55,83; H 4,84; N 4,49 %
Havaittu C29H28C14N202, HC1,0, 5H20: lie 20 C 55,69; H 4,97; N 4,71 %
Luetteloitujen esimerkkien yhdisteet taulukossa 6 (I, Ar' » 3,4-Kiikloorifenyyli; Z « 2,4-dikloorifenyyli) on valmistettu esimerkin 111 mukaisesti.
Luetteloitujen esimerkkien yhdisteet taulukossa 7 25 (I, Ar' * 3,4-dikloorifenyyli) ja taulukossa 8 (I, Ar* = • ;* 3,4-dikloorifenyyli tai 3-trifluorimetyylifenyyli) on vai- ··· .**· mistettu esimerkkien 1, 2 tai 3 mukaisesti.
• · · • · • · • · • · 65 97540
Taulukko 6 X\ X' /“\ I /~\
Ar -V- Y XN-CH9-CH?>CH-CH2-K-C^V \rCl w k sy \A.
Cl 10 : X x' : Alkuaineanalyysi : .Yhdiste nro SR Ar -V- Y^\- : C H N : :(Esim. nro) : \_/ ^Laskettu % .
: : -.Havaittu % : : : .‘Suola : 15 .........................................................................
: : . CH2 , : 55,65 5,15 4,47 : : 47440 A : / \γ \· \ - : 55,71 5,25 4,30 : : (112) : jj J ! N : HC1 : :HdV V\ 20 : : : : H : : : 46416 A : . , C . : 58,16 4,88 4,67 : : : (113) : /'V/ \/\ : 58,36 5,00 4,4S : : : : \| /J \ N : HC1 : 25 : V V : • · , « « ( , , .
• · *·· : : OH : yi : 46160 A : . CH . : 55,65 5,15 4,47 : : (114) : //V \/\ : 55,72 5,35 4,35 : : : {. M I N : KC1, 0,5 H20 : 30 : : V V' • 4 66 97540 : : A C A : : : 46508 A : /vy^ÄN/X : 54,27 4,55 4,37 : 5 : (115) : JJ J In : 54,50 4,61 4,22 : : · V ^ : HC1, 0,5 H2O : : ; a c a : : : 46509 A : /\γ 0\/\ : 52,76 4,13 4,10 : : (116) : | J I N : 52,52 4,26 3,97 : 10 'K// \ / \ : CF3 V V ' : HC1 : : 46619 A : \ : 51,84 5,27 7,32 : : (117) : λ // I l N : 51,72 5«53 7*09 : 15 : : F 'v N V \ CK3 : HC1, 0,5 H2O : : : bCH2CH2‘N/" : : : : CH3 : : 20 : 46690 A : / 'X/Ns“N/\ : 52,68 4,90 6,58 : : (118) : \ J In : 52,06 5,02 6,42 : : : V \ : 2HC1 : ’ ! : : C : : ;·’ί 25 : 47147 : /\/ (!) f/\ : 53,82 4,68 6,72 : :.: : dig) : U A I A : 53,61 4,72 6,46 : C : :V v\ : HC1, 0,5 H.0 • · ^ * · · 1 » · · e · : : * A : 48,39 5,00 8,66 : 30 : 47678 A : \ : 48,21 5,23 8,28 : . : (120) : N.=J l N : 2HC1, H2O : : : \Λ
II
67 97540 : _ CH2 __ : 52,68 4,91 4,55 : : 46261 A : \ / \ N" : 52,91 5,01 4,47 : 5 : (121) : V V-7 : HC1, 0,5 H2O : f] FT/^\/ \ ’ 52,~3 A’jS 4,51 : 46445 A : 4/ O V N- : 51,89 4,53 4,33 : : (122) = V \J HC1, 0,5 H2O : 10 : : : 46158 A : A/ 2\/\j ; 55,47 4,97 4,46 : : (123) : /I! // i N : 55,57 4,97 4,43 : : : F V VX : HC1, 0,5 H2O : 15 : 46157 A : / \v/ \/\^ : 54,05 4>84 4,34 : : (124) : /I // l K : 54,10 4,91 4,28 : : : C1/NV V X : HC1; 0,5 H2O : 20 : 46511 A ; /ye! 2\/\j : 53,87 4,52 4,19 : : (125) : [ J IN : 53,69 4,75 4,05 : : =Y \Λ : B=1 . : : : : CF3 : : 1 1 t · · · · ; 25 : : A /Cr*2 A : : : 452BS A : / W V \ 56,30 5,35 4,39 : : (126) ' A /) \ ^ : 55,91 5,29 4,56 : : OCH3V ν'1 : HC1, 0,5 H2O : 30 : : A/CK2\A : A9,73 4,74 6,00 : : 473-8 A : / 'V .V \ : 50,13 4,72 5,84 : : (127) : J[ ) I N : 2HC1, K20 : ;·: : : c/γ \/\ ’ . : : !_0 : : 68 97540
Taulukko 7
CH2 -N^ CH2CH-J - CH - NH - T - Z
! u w A
Y“ 10 : nro SR : : Alkuaineanalyysi : : Esim. nro'· T - Z : C H N : : . :Laskettu % : : ‘.Havaittu % : : : :Suola : : : : 57,71 5,47 9,28 : : : - CO : 57,85 5,59 9,08 : : 46924 A : L |j : 2HC1, 0,5 H2O : 20 As. / (128) : V : : : : CN : : . ·' * : : : 57,71 5,47 9,28 : : 46925 A : - CO -γΑ \ : 57,80 5,41 9,21 : : 25 : (129) : I II : 2HC1, 0,5 H20 : • · · « · · m . · • · · · · · * : : KK2 : : : : I : 52,63 5,84 8,77 : 30 : 46913 A : - CO -γ/ s. : 52,19 6,07 8,32 : : (130) : L V : 3HC1’ H2° : :;i;: : : X/ 69 97540 : : NH2 : : Λ: 50,61 5,31 8,43 : : 51,01 5,45 8,21 : : 2HC1, 0,5 H20 : : : n/\i : : : : NH2 : : 10 : : i : 50,61 5,31 8,43 : : 46915 A : - CO -γΤ \ : 50,30 5,48 8,16 : : (132) : L JJ : 3HC1, 0,5 H20 : : : Cl : : 15 : : : : : : _ : 58,90 5,83 8,54 : : 46813 A : - CO - NH : 58,62 6,01 8,42 : : (133) : \_/ : 3HC1, H20 : ::0: : 20 * • · 1 • · · · • « • · · • · • · ·
» I
• · ·
Taulukko 8 70 97540
^^^^^-CH2"^^^^^»-(CH2)nrCH-CH2“NH-C-Z
5 : Yhdiste nroSR: m : Ar' : Z :Sp.°C Uudelleenki- : „ , teytysliuotin : (-Esim. nro) : : : : Suola 2 2 : io :..........................:...............:......................: : 46721 A : 2 : f\ -.y\ : 120-125 : : (134) : : I / = U = eetteri : : : Y Cl : / V : 2HC1 : : : : Cl : S A OCK3 : : 15 : : : , \A/ .1 ; ; ; ; Y ; ; : : : : OCK3 : : 20 : : : : CH3 : : : 46627 A :2^: " : \__/ : 107-110 : : (135) : : : L 0 : CH2CI2/isoeetteri : : / v / : : : : H5C6 N : HC1 : 25 . . . . . .
«·· · \ /\ /\ .·*·. : 46690 A : 2 : " : \/Z \ '/ \ : 116-123 : ;γ. : (136) : : : ! L l : CH2C12/Et20 : : : : : 0/ Ό V : HC1 : 30 : . . . I . : : 47099 A : 2 : " : : 120-130 : Y;’ : (137) : : '/\j\ ' CH2Cl2/Et2° : : : : : Cl Cl : HC1 >< 71 97540 6: CH3 : : \=-/ : 112 : : L i :pentaai/Et20 : CF3 : H5C6 N7 : HC1 : ::1: N—N-C6H5 : : : 47221 A :2: //\ : P N : 170-174 : : (139) : : \ Λ : 'l : CH2cl2/isoeetteri : : : X/'Cl : CH3 : HC1 : : Cl : : : : 47234 A :2: " : /^\ : 122 : 15 : (140) :·: : A\ / : CH2C12/Et20 : : : : Υ-/Ύ^ - A/ ei ‘ : :: : H3C θ' : : 20 : :: : H5C6 : : 47437 A :2: " : \_N : 93-100 : : (141) : " : : Γ N : eetteri : : :: : /X'S/ : HC1 : : 25 : 478C6 A : 2 : " : \-A\ : 124 : !··*.' : (142) :: : j! A J .«isoeetteri/CH2Cl2 • · · :: : / S ν' : HC1 : • · • · 30 : 47036 A : 2 : " : V_/\ : 159-161 : : (143) :: : U j! J : AcOEt : t : :: : NY7 : HC1 :T : : : : i 72 97540 5 : 46769 A :2: " : /\ : 153-155 : = Cl«) :: !J CH2CI2/ : :: : 7 N V : HC1 : : : : : H : : 10 · ; : N : : : 47000 A :2: " : W γ γ : 200 : : (145) :: : L ji /) = : :: : V XN : HC1 : : : : : H : : 15 : ::: : : : 47580 A :3: " : __ : 180 : : (1«) :: : = ' ' ! : :: :0 : HC1 : * • » · • · · ··· · • · · • · • ·· • · • · 1 • · · • « • · · 73 97540
Esimerkki 147
(+) N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dik-loorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydroklori-di. SR 47050 A
(I*) : Ar -V- Υ^Λ' - - <0r “2 = 10 Ar' = sQr Cl i » - H , I - * - - C ~^Tjr «
Cl C1
Alla olevien yhdisteiden kiertokyvyt on mitattu 25 *C:ssa.
15 A) N-(l-fenyylietyyli)-S-(tert-butoksikarbonyyli- aminometyyli)-3,4-diklooribentseenipropanamidi.
Vaihe 1
Typpiatmosfäärissä pidettävään 2 litran kolmikaula- kolviin pannaan 39,6 ml di-isopropyyliamiinia liuotettuna 20 200 ml:aan vedetöntä THFrää. Jäähdytetään -60 eC:seen ja tässä lämpötilassa lisätään seuraavassa järjestyksessä: * 176 ml 1,6M butyylilitiumliuosta heksaanissa, 50 g 3,4-diklooribentseeniasetor.itriiliä 300 mlrssa THFrää, sitten ; 25 39,4 ml tert-butyylibromiasetaattia 100 ml:ssa • « THFrää.
Annetaan seoksen lämmetä 0 eC:n lämpötilaan 2 tun- • · • * * nissa 30 minuutissa. Seos kaadetaan 3 Iraan kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Uutetaan 2 kertaa eetteril-30 lä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan liuottimet. Saatu öljy kromatografoidaan 1 kg:11a silikageeli * H:ta. Eluoidaan sykloheksaani/etyyliasetaattiseoksella: : /’ 95/5. Näin saadaan 44,3 g B-syano-3,4-diklooribentseeni- tert-butyylipropanoaattia.
' ! 35 Sp = 67 eC.
• » 74 97540
Vaihe 2
Seosta, jossa on 40 g edellä valmistettua yhdistettä (vaihe 1), 700 ml absoluuttista etanolia, 200 ml väkevää ammoniakkia (20 %) ja 3 spaattelillista Raneyn 5 nikkeliä, sekoitetaan vetyatmosfäärissä 5 tunnin ajan. Katalysaattorin suodattamisen ja liuottimien haihduttamisen jälkeen saadaan 38,8 g 8-aminometyyli-3,4-dikloori-bentseen!-1ert-butyy1ipropanoaa11ia öljynä.
Valhe 3 10 Liuos, jossa on 23,5 g edellä saatua yhdistettä (vaihe 2) 150 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään -10 eC:seen. Lisätään 250 ml trifluorietikkahappoa, annetaan sitten lämpötilan nousta 20 °C:seen 1 tunnin 30 minuutin aikana.
15 Kun liuottimet on poistettu, saadaan 27 g B-amino- metyyli-3,4-diklooribentseenipropionihapon trifluoriase-taattia öljynä.
Vaihe 4 27 g:aan edellä saatua yhdistettä (vaihe 3) liuo- 20 tettuna 150 ml:aan vettä, lisätään 150 ml dioksaania, sitten 30 ml trietyyliamiinia, sitten liuos, jossa on 23 g di-tert-butyylidikarbonaattia 50 mltssa dioksaania. Kuumennetaan 100 °C:ssa tunnin ajan. Dioksaani poistetaan vakuumissa ja saatu liuos pestään isopropyylieetterillä.
25 Vesifaasi kaadetaan 1,5 l:aan puskuroitua fos£aattiliuosta \ pH s 2. Eetteriuutoksen ja magnesiumsulfaatin päällä suo- • · · · .*··. ritetun kuivauksen jälkeen liuottimet haihdutetaan. Saatu • · • · · öljy kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan • · · 20,3 g B-(tert-butoksikarbonyyliaminometyyli)-3,4-dikloo- 30 ribentseenipropionihappoa.
Vaihe 5 10 g:aan edellä valmistettua yhdistettä (vaihe 4) liuotettuna 15 ml:aan dikloorimetaania, lisätään tässä järjestyksessä: 75 97540 8 ml trietyyliamiinia, 3,5 g S(-) a-metyylibentsyyliamiinia, 14 g BOP:tä (bentsotriatsolyyli-N-oksitrisdimetyy-liaminofosfoniumheksafluorifosfaattia).
5 Kun on sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, pestään vedellä, sitten fosfaattlpuskuriliuoksella pH - 2, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, poistetaan liuottimet vakuumlssa, jolloin saadaan 12 g N-(l-fenyylietyyliJ-B-lO (tert-butoksikarbonyyliaminometyyli)-3,4-diklooribentsee- nipropanamldia.
B) (+) 8-(2,4-diklooribentsoyyliaminometyyli)-3,4-diklooribentseenipropionihapon metyyliesteri.
Vaihe 1 15 N-( 1-fenyylietyyli )-8-( tert-butoksikarbonyyliamino- metyyli)-3,4-diklooribentseenipropanamidin diastereoiso-meerien erottaminen.
Raakatuote on kahden diastereoisomeerin seos. Ne voidaan erottaa ohutlevykromatografiällä. Ne erotetaan 20 preparatiivisesti kromatografoimalla 400 g:11a silikageeli . H:ta ja eluoimalla tolueeni/etyyliasetaattiseoksella: 80/20. Vähemmän polaarinen isomeeri irtoaa ensin ja sitä otetaan talteen 5,8 g.
Sp « 146 - 147 °C.
25 [a]D - -43,6° (c = 1 kloroformissa).
: Vaihe 2 • · · .···, Liuosta, jossa on 5 g edellä valmistettua yhdistet- • * I]., tä 10 ml:ssa dioksaania ja 50 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa, • · · * kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla yön yli. Kun liuos on 30 jäähtynyt, se pestään eetterillä, sitten vesifaasi neutra loidaan vähitellen kiinteällä natriumbikarbonaatilla, kunnes pH = 7. Näin saadaan sakka, joka suodatetaan, pestään vedellä, isopropanolilla, sitten eetterillä. Kuivauksen jälkeen saadaan 1,88 g 8-aminometyyli-3,4-diklooribentsee-35 nipropionihappoa.
Sp - 202 - 204 eC.
76 97540
Vaihe 3
Suspensioon, jossa on 1,85 g edellä saatua yhdistettä (vaihe 2) 20 ml:ssa metanolia ja joka on jäähdytetty -20 °C:seen ja on typen alla, lisätään 1,10 ml tionyyli-5 kloridia, sitten annetaan lämpötilan nousta 20 °C:n lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua lisätään 200 ml eetteriä, suodatetaan ja kiteytynyt yhdiste pestään eetterillä. Kuivauksen jälkeen saadaan 2,15 g (-) S-aminometyyli-3,4-dikloo-ribentseenimetyylipropanoaattia.
10 Sp = 184 -186 °C.
[a] D = -4,3° (c * 1 metanolissa).
Vaihe 4
Liuokseen, jossa on 2,0 g edellä valmistettua yhdistettä (vaihe 3) ja 1,5 g trietyyliamiinia 20 ml:ssa 15 0 eC:seen jäähdytettyä dikloorimetaania, lisätään liuos, jossa on 2,4-diklooribentsoyylikloridia (1,54 g) 5 ml:ssa dikloorimetaania. 5 minuutin kuluttua liuos konsentroidaan kuiviin, lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu jäännös kiteytetään sitten uudelleen isopropyylieet-20 teristä. Näin saadaan 2,72 g (+) 8-(2,4-diklooribentsoyy-liaminoetyyli)bentseenimetyylipropanoaattia.
Sp = 105 - 107 eC.
[a] D = + 26,6° (C = 1, kloroformissa) C) (-) B-(2,4-diklooribentsoyyliaminometyyli)-3,4- 25 diklooribentseenipropionihapon metyyliesteri.
: .· Vaihe 1 • · · ' "··· Tekemällä kuten esimerkissä IB) vaiheessa 1 otetaan • · * • · ΓΓ talteen polaarisempi isomeeri eluoimalla tolueeni/etyyli- • · * asetaattiseoksella: 80/20 sitten 60/40. Konsentroimalla 30 fraktiot saadaan 5,4 g N-(l-fenyylietyyli)-fl-(tert-butok- sikarbonyyliaminometyyli)-3,4-diklooribentseenipropanami-dia.
: Sp - 161 - 162 eC
[a]D = -18,4° (c = 1 kloroformissa).
Il 77 97540
Vaihe 2
Tekemällä kuten esimerkissä IB) vaiheessa 2 on kuvattu valmistetaan B-aminometyyli-3,4-diklooribentseeni-propionihappoa.
5 Sp = 202 -204 eC
Vaihe 3
Tekemällä kuten esimerkissä IB) vaiheessa 3 on kuvattu valmistetaan (+) B-aminometyyli-3,4-diklooribentsee-nimetyylipropanoaattia.
10 Sp - 184 - 185 eC
[o]D = 3,9° (c * 1 metanolissa).
Vaihe 4
Tekemällä kuten esimerkissä IB) vaiheessa 3 on kuvattu valmistetaan (-) B-(2,4-diklooribentsoyyliaminome-15 tyyli)-3,4-diklooribentseenimetyylipropanoaattia.
Sp = 108 - 109 °C
[a]D - -27,7 (c = 1 kloroformissa) D) (+) tai (-) B-(2,4-diklooribentsoyyliaminometyy-li )-3,4-diklooribentseenipropionihapon metyyliesterin pel- 20 kistys.
Valmistetaan ensin 0,5 M kalsiumborohydridiliuos THFrssä niin,*että annetaan natriumborohydridin (0,1 moolia) ja kalsiumklorldin (0,05 moolia) suspension sekoittua 3 tunnin ajan 100 ml:ssa THF:ää. Sitten lisätään 13 ml 25 tätä liuosta liuokseen, jossa on 2,5 g (+) tai (-) B-(2,4- : j diklooribentsoyyliaminometyyli)-3,4-diklooribentseenipro- pionihapon metyyliesteriä 20 ml:ssa THF:ää. Annetaan se- • ·· .V koittua yli yön. Seuraavana päivänä liuos jäähdytetään 0 °C:seen, sitten hydrolysoidaan vedellä, sitten laimealla 30 kloorivetyhapolla. Eetterillä suoritetun uuttamisen jäl keen otetaan talteen käytännöllisesti katsoen puhdas (+) . tai (-) alkoholi öljynä.
E) Mesylaattijohdannaisten valmistus: (+) tai (-) Ύ -(2,4-diklooribentsoyyliaminometyyli)-3,4-diklooribent- 35 seenipropanolin metaanisulfonaatti.
78 97540 1,3 g edellä saatua alkoholia liuotetaan 30 ml:aan dikloorimetaanla, sitten 0 ®C:seen jäähdytettyyn liuokseen lisätään 0,5 ml trletyyllamllnla ja 0,3 ml mesyyllklorldia. Reaktloseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 45 5 minuutin ajan, pestään 3 kertaa jääkylmällä vedellä, dekantoldaan, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumlssa.
Jäännös kromatografoldaan slllkageellllä, eluantti: etyyliasetaatti/pentaani 60/40. Puhtaat fraktiot konsent-10 roldaan vakuumlssa.
Näin saadaan lähtöaineena käytetystä (+) esteristä jäännös, joka kiteytetään uudelleen isopropyylleetterlstä, jolloin saadaan 1,1 g ( + ) TT -(2,4-diklooribentsoyyliamino-metyyli)-3,4-diklooribentseenipropanolinmetaanisulfonaat-15 tia.
Sp - 74 - 77 eC
[a]D +21,2° (c - 1 kloroformissa) Näin saadaan (-) esteristä tekemällä kuten edellä, ( -)T-(2,4-diklooribentsoyyliaminometyyli)-3,4-dikloori-20 bentseenipropanolin metaanisulfonaattia.
Sp = 72 -76® [a]D = -22,5° (c - 1 kloroformissa).
F) (+) N-[4-(4-bentsyyli-l-piperldinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidinhydroklo-25 ridi. SR 47050 A.
• :* 0,6 g edellä saatua ( + ) mesylaattia ja 0,54 g n# ."· 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 1 ml:aan dimetyyliform- ··« ,V amidia ja reaktloseosta kuumennetaan 60 °C:ssa 30 minuut- • · tia. Lisätään vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa-30 ninen faasi konsentroidaan vakuumlssa ja jäännös kromato-grafoidaan slllkageellllä. Eluantti: dikloorimetaani/meta-noli: 97/3.
Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumis-sa, jäännös laimennetaan dikloorimetaanilla ja lisäämällä 35 kloorivetyhappoista eetteriä saadaan hydrokloridia.
• v 79 97540 m = 0,5 g [a]D * +14,0® (c = 1 kloroformissa).
Esimerkki 148 (-) N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-di-5 kloorifenyyli)butyyli-2,4-diklooribentsamidin hydroklo-
ridi. SR 47051 A
XX' (I*) : Ar -V- Y^\f - = CH2 5 “ = 2 ; Q " H ; 10
Ai·’ = ->/ V Cl ; R = H ; T - Z = - C -^/ V Cl sy
Cl Cl/ 15
Tekemällä kuten edellä (esimerkin 147 F) mukaisesti), mutta käyttämällä lähtöaineena mesylaatin (-) isomeeriä, saadaan SR 47051 A:ta.
[a]D = -14,5® (c = 1 kloroformissa) 20 Esimerkki 149
Tekemällä kuten esimerkissä 147 valmistetaan: (-) N·-[4-( 4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-( 3,4-di- fluorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydroklo-ridi. SR 47243 A 25 ***·♦" X x* /“\ y—\ /—\ : : (!*) : Ar \ \ - A CH2 "N N- ; n = 2 ; Q = H ; :T: W \=/ V/ f Cl [a]D * -8,5® (c » 1 kloroformissa) 80 97540
Esimerkki 150
Tekemällä kuten edellä on kuvattu esimerkissä 147 valmistetaan: (+) N-[4—(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-di-5 fluorifenyyli)butyyli]-2,4-diklooribentsamidin hydroklo-
ridia. SR 47238 A
X X' ._. ^__ __ (I*) : Ar -NCY \ - = CH2 -N N- ; b = 2 ; Q = H ; io \=/
Ar’ = -/ VriR-H;T-Z = -C —V Cl ä y F Cl 15 [a]D - +7,3° (c * 1 kloroformissa).
Esimerkki 151 (+) ja (-) N-[4-(4-bentsyylipiperidinyyli)-2-(3,4-dikloorifenyyli)butyyli]-4-fluori-l-naftaleenikarboksami-20 din hydrokloridi (I*) : Ar -V- Y^yN ‘ = CH2 ; = 2 ; Q = H ; 25 C1 \ / 30
Vaihe 1 : :/· l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaani.
150 ml kloorivetyhapon suhteen kyllästettyä eetteriä lisätään 149 g:aan 4-(2-tetrahyropyranyylioksi)-35 2-(3,4-dikloorifenyyli)-1-aminobutaania liuotettuna 81 97540 700 ml:aan metanolia. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, konsentroidaan vakuumlssa ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan vettä ja pestään eetterillä. Vesi-faasi tehdään emäksiseksi natrlumhydroksldllluoksella ja 5 uutetaan kaksi kertaa dikloorlmetaanilla. Orgaaniset faasit kuivataan MgS04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumlssa. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan isopropyylieet-terlä ja seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan ja pestään eetterillä.
10 m = 98,2 g
Sp = 90 - 91 °C Vaihe 2 l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanin (+) enantiomeeri.
15 59,65 g:aan D (-) viinihappoa, joka on liuotettu 2 litraan kiehumispisteessä olevaa metanolia, lisätään 93 g raseemista seosta, joka on valmistettu edellä olevassa vaiheessa 1 ja joka on liuotettu 300 ml:aan metanolia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, ki-20 teet suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivataan vakuu-missa 50 °C:ssa P205:n päällä, m = 64;8 g [a]D = -5,2° (c = 1 vedessä).
Sitten kiteytetään uudelleen 2,96 l:sta metanolia, 25 kiteet suodatetaan ja pestään metanolilla ja kuivataan : vakuumlssa 50 °C:ssa P205:n päällä.
··» m = 45,3 g · [a]D = -4,5° (c = 1 vedessä)
Sp = 201 °C.
30 D (-) tartraatti liuotetaan 250 ml:aan vettä, teh dään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan 3 kertaa 200 ml:11a dikloorimetaania, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, dekantoidaan, kuivataan MgS04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan va-35 kuumissa. Jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin, seosta 82 97540 sekoitetaan tunti huoneen lämpötilassa, kiteet suodatetaan ja pestään isopropyylieetterillä. m - 24,7 g [a]D = +9,0° (c - 1 metanolissa) 5 Sp - 79 - 80 eC.
l-amino-2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanin (-) enantiomeeri.
Tekemällä kuten edellä ja käyttämällä L (+) viini-happoa saadaan (-) enantiomeeriä.
10 [a]D = -9,2° (c * 1 metanolissa)
Sp = 79 - 80 eC.
Vaihe 3 N-[2-(3,4-dikloorifenyyli )-4-mesyylioksibutyyli] -4-fluori-l-naftaleenikarboksamidi ((-) enantiomeeri).
15 4,45 g 4-fluorinaftoiinihappokloridia liuotettuna 50 ml:aan dikloorimetaania lisätään tipottain -60 °C:ssa liuokseen, jossa on 5 g edellä valmistettua yhdistettä ((+) enantiomeeriä) 100 ml:ssa dikloorimetaania ja 2,6 g trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 20 -60 °C:ssa ja lämpötilan annetaan nousta -30 *C:seen. Sit ten lisätään 2,5 g trietyyliamiinia ja 2,7g mesyyliklori-dia ja annetaan lämpötilan nousta huoneen lämpötilaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan 25 silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 99,5/- ·** ' 05
Puhtaat fraktiot konsentroidaan vakuumissa.
• · · m = 8,4 g [a]D - -22,8° (c = 1 metanolissa).
30 N-[2-(3,4-dikloorifenyyli )-4-mesyylioksibutyyli] - 4-fluori-l-naftaleenikarboksamidi ((+) enantiomeeri).
: : ( + ) enantiomeeriä valmistetaan vaiheessa 3 edellä ··· ' ' kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä vaiheen 2 (-) enantiomeeriä .
35 [a]D * +22,7 eC (c - 1 metanolissa).
Il 83 97540
Vaihe 4 N- [4 - (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) -2-(3,4-dikloori-fenyyli)butyyli]-4-fluori-l-naftaleenikarboksamidin hyd-rokloridi. (-) enantiomeeri SR 48225 A.
5 7 g (-) vaiheessa 3 valmistettua enantiomeeriä ja 5,02 g 4-bentsyylipiperidiiniä liuotetaan 15 ml:aan dime-tyyliformamidia ja reaktioseosta kuumennetaan 70 °C:ssa kaksi tuntia. Seos kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natrium-10 kloridiliuoksella, kuivataan MgS04:n päällä ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluantti: dikloorimetaani/metanoli 97/3.
Puhtaan yhdisteen fraktiot konsentroidaan vakuumissa, jäännös laimennetaan dikloorimetaanilla ja kloorivety-15 happoisen eetterin lisäyksellä saadaan hydrokloridia.
m - 6,2 g [a]D *= -35,5° (c - 1 metanolissa).
(+) Enantiomeeri. SR 48226 A.
Tekemällä samoin kuin valmistettaessa edellä (-) 20 enantiomeeriä, mutta käyttämällä valheessa 3 valmistettua (+) enatiomeeriä, saadaan (+) enantiomeeriä.
m = 7 g [a] D = +36,0 e (c = 1 metanolissa).
Esimerkki 152 25 N-metyyli-N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2- (3,4-dikloorifenyyliJbutyyli]fenyyliasetamidin hydroklo-ridi. SR 48172 A.
• · · Käyttämällä lähtöaineena 4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-(3,4-dikloorifenyyli)-N-(1-metyyliamino)butaania 30 kuten esimerkissä 98 vaiheessa a) on kuvattu ja saattamalla se reagoimaan fenyylietikkahappokloridin kanssa esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa, saadaan yhdistettä SR 48172 A.

Claims (14)

84 97540
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperi-5 diini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi raseemisten seosten tai optisesti puhtaiden yhdisteiden muodossa, x X' r-\ Q R \ / / \ i i
10 Ar - C - Y N - (CH0) - C - CH0 - N - T - Z (I) % / 2 m | 2 \—l Ar* jossa: m on kokonaisluku 2 tai 3, 15 jolloin hiiliatomilla, joka on liittynyt Q- ja Ar'- ryhmiin, voi olla (+)- tai (-)-konfiguraatio, Ar ja Ar' esittävät toisistaan riippumatta tienyy-liryhmää; substituoimatonta tai halogeeniatomilla, Cx - C3-alkyylillä, trifluorimetyylillä, Ci-Cj-alkoksilla, hydrok-20 syylillä tai metyleenidioksilla mono- tai disubstituoitua fenyyliryhmää tai imidatsolyyliryhmää; Ar' voi olla myös substituoimaton tai halogeenilla substituoitu bentsoti-enyyliryhmä; substituoimatonta tai halogeenilla substi-tuoitua naftyyliryhmää; bifenyyliryhmää; tai substituoi-25 matonta tai bentsyyliryhmällä typpiatomiin substituoitua :'** indolyyliä; • · · *.* X esittää vetyä; X1 esittää vetyä tai hydroksyyliryhmää tai se on liittynyt alla määriteltyyn X"-ryhmään hiili-hiili-sidok-30 sen muodostamiseksi; . tai X ja X' muodostavat yhdessä okso- tai dialkyyliamino- • · alkyylioksi-iminoryhmän, jonka kaava on =N-0-(CH2)p-Am, jossa p on 2 tai 3 ja Am on dialkyyliaminoryhmä, jossa kukin alkyyli voi sisältää 1-4 hiiliatomia; 35. esittää typpiatomia tai ryhmää C(X"), jossa X" on vety tai se muodostaa yhdessä X':n kanssa hiili-hiili-si-doksen; 85 97540 Q esittää vetyä, Cx - C4-alkyyliryhmää tai aminoal-kyyliryhmää, jonka kaava on -(CH^-Am', jossa g on 2 tai 3 ja Am' on piperidino-, 4-bentsyylipiperidino- tai dial-kyyliaminoryhmä, jossa kukin alkyyli voi sisältää 1-4 5 hiiliatomia; R esittää vetyä, metyyliryhmää tai (CH2)n-L -ryhmää, jossa n on kokonaisluku 2 - 6 ja L on vety tai aminoryhmä; T on O W „ Λ n II
10 -C-, tai -C-NH- jossa W on happi- tai rikkiatomi, ja Z on joko vety, tai M tai OM, kun T esittää O W H II 15 ryhmää -C-, tai Z on M, kun T esittää ryhmää -C-NH; M esittää vetyä tai suoraketjuista tai haaroittunutta Cx - C6 -alkyyliryhmää; fenyylialkyyliä, jossa alkyy-liryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia ja joka on substituoi-maton tai mono- tai polysubstituoitu aromaattisessa ren-20 kaassaan halogeenilla, hydroksilla, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alk-yylillä; pyridyylialkyyliä, jossa alkyyliryhmä sisältää 1- 3 hiiliatomia; naftyylialkyyliä, jonka alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia; pyridyylitioalkyyliä, jossa 25 alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia; styryyliä; 1- ... okso-3-fenyyli-indan-2-yyliä; fenyyliä, joka on substi- • · :.ϊ tuoimaton tai mono- tai polysubstituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla alkyylillä, trifluorimetyylillä, nitrolla, alkoksilla, asyylillä, syanolla, aminolla, 30 bentsoyylillä, naftyylillä, fenyylillä, fenyylitiometyy- . .· Iillä, pyridyylitiometyylillä tai ((1-metyyliJimidatsol- • ♦ 2- yylitiometyylillä; tienyyliä; furyyliä; pyridyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla tai fenyylitiolla, jossa fenyyli on substi- 35 tuoimaton tai substituoitu alkoksilla tai halogeenilla; 86 97540 oksatsoiia. Joka on substituoimaton tai substituoitu metyylillä? naftyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla tai bentsyylillä; tai kinolyyliä; tai niiden suolojen valmistamiseksi 5 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että ai) käsitellään vapaata amiinia, jonka kaava on: ? f
10 E-(CH_)_-C-CH0-NH (II) Z ΠΙ | u Ar jossa m, Ar’ ja Q ovat samat kuin edellä; R° esittää vetyä, metyyliryhmää tai ryhmää (CH2)n-L°, jossa n on sama 15 kuin edellä ja L° on vety tai N-suojaryhmällä suojattu ami-noryhmä; ja E esittää hydroksiryhmää, O-suojattua ryhmää, kuten 2-tetrahydropyranyylioksia, tai ryhmää X X° j-i \ / / \
20 Ar - C - _^N- jossa Ar, X ja Y ovat samoja kuin edellä ja X° esittää edellä määriteltyä ryhmää X', jossa hydroksiryhmä on suojattu O-suojaryhmällä? 25 joko hapon funktionaalisella johdannaisella, jonka kaava on: « · « • * HO - CO - Z (III) 30 jossa Z on sama kuin edellä, kun valmistetaan kaavan (I) . mukainen yhdiste, jossa T on -CO-, • * tai iso( tio)syanaatilla, jonka kaava on: « t W-C-N-Z (III' ) 35 87 97540 jossa W ja Z ovat samoja kuin edellä, kun valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa T on -C(W)-NH-, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on: 5. f E_(CH2)m"C_CH2_N'T“Z (IV) Ar' bl) minkä jälkeen, silloin kun E esittää tetrahyd-10 ropyranyylioksia, poistetaan tetrahydropyranyyliryhmä lie vällä happohydrolyysillä, joka voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa vaiheessa a) kaavan (II) mukaiselle lähtöaineena käytetylle amiinille, cl) käsitellään näin saatua N-substituoitua alkano-15 liamiinia, jonka kaava on: Q R° i i HO-(CH0) -C-CH0-N-T-Z (V) z m | / Ar' 20 metaanisulfonyylikloridilla, ja dl) saatetaan näin saatu mesylaatti, jonka kaava on: ? f
25 CH3S02-0-(CH2)m-C-CH2-N-T-Z (VI) Ar' • · · · reagoimaan sekundäärisen amiinin kanssa, jonka kaava on:
30. X' j—v \ / / \ Ar - C - Y NH (VII) : :* V_y • · · • ·· jossa Ar, Y, X ja X' ovat samat kuin edellä, el) poistetaan mahdolliset O-suojaryhmät ja N-suo-35 jaryhmät ja mahdollisesti muutetaan näin saatu yhdiste suolakseen orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, 88 97540 a2) käsitellään yhdistettä, jonka kaava on: H H Q /==\^C*-N-C- (CH0 ) -1-C-CH_-NHR° (XVII* ) A ίί I II 2 m , 2 5 ^_'f CH3 O Ar · jossa "*" tarkoittaa, että näin merkityllä hiiliatomilla on määrätty absoluuttinen (+) tai (-) konfiguraatio, 10 liuottimessa, happamissa olosuhteissa, aminohapon muodostamiseksi, jonka kaava on: Q l o HO-C-(CH0) -1-C*-CH_-NHR (XVIII*) Il Z m | Z
15. Ar' b2) yhdiste (XVIII*) esteröidään alkanolilla AlkOH, jossa Alk on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, happamissa olosuhteissa, 20 c2) minkä jälkeen käsitellään saatua esteriä, jonka kaava on: • Q * o AlkO-C-(CH_) -1-C*-CH0-NHR (XIX*) Il z m | Z O Ar' 25 jossa Alk on sama kuin edellä ja Q, Ar', R° ja m ovat samoja kuin edellä, joko hapon funktionaalisella johdannaisella, jonka kaava on: 30 HO-CO-Z (III) • · ♦ ·· ··· tai iso(tio)syanaatilla, jonka kaava on: 89 97540 W-ON-Z (HI') Z:n ja W:n ollessa samoja kuin edellä, d2) näin valmistettu esteri, jonka kaava on: 5 ? T° AlkO-C-(CH0) -1-C*-CH0-N-T-Z (XX*) l| 2 m
| 2 O Ar' 10 saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa ja e2) muutetaan saatu alkoholi, jonka kaava on: ? f HO-(CH-) -C*-CH0-N-T-Z (V*) Z ui j z
15 Ar' metaanlsulfonaattlesterlkseen, jonka kaava on: ? f
20 CH3S02-0-(CH2)m-C*-CH2-N-T-Z (VI*) Ar’ * f2) yhdistettä (VI*) käsitellään amiinilla, jonka kaava on:
25. X' y- \ / / \ Ar - C - Y NH (VII) « jossa Ar, X, X' ja Y ovat samat kuin edellä, ja mahdollisesti poistetaan suojaryhmät, jolloin saadaan kaavan (I) 30 mukainen yhdiste optisesti puhtaassa muodossa, joka mah-. dollisesti muutetaan joksikin suoloistaan. • 9 ’·’·· 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4- • ·· (4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-(3,4-dikloorifenyyli )bu-tyyli]-2,4-diklooribentsamidin tai sen suolan valmistami-35 seksi, tunnettu siitä, että käytetään: 90 97540 kaavan (II) mukaista vapaata amiinia , jossa m = 2; Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä; ja Q Ja R° esittävät vetyä; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdan-5 naista, jossa Z on 2,4-dikloorifenyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on -CH.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4- 10 (4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-(3,4-difluorifenyyli )bu- tyyli]-2,4-diklooribentsamidin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään: kaavan (II) mukaista vapaata amiinia, jossa m - 2; Ar' on 3,4-difluorifenyyliryhmä; ja Q ja R° esittävät ve- 15 tyä; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdannaista, jossa Z on 2,4-dikloorifenyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on 20 -CH.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli) -2- (3,4-dikloorifenyyli )bu-tyyli]-4-fluori-l-naftaleenikarboksamidin tai jonkin sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käy- 25 tetään: kaavan (II) mukaista vapaata amiinia, jossa m - 2; ··· V Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä; ja Q ja R° esittävät ve tyä; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdan- 30 naista, jossa Z on 4-fluori-l-naftyyliryhmä; . ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, *··· jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on • · -CH.
5 Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä; ja R° on vety; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdannaista, jossa Z on 2,4-dikloorifenyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista amiinia, jossa Ar on fe-nyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on -CH.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4- 35 (4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-( 3,4-dikloorif enyyli )bu- II 91 97540 tyyli]-2,4-dikloorlbentsamidin valmistamiseksi optisesti puhtaina (+)- tai (-)-muotoina tai jonkin sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään: kaavan (XVII*) mukaista yhdistettä, jossa m = 2;
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4- (4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-( 3,4-dif luorifenyyli )bu-tyyli]-2,4-diklooribentsamidin valmistamiseksi optisesti puhtaana (+)- tai (-)-muotona tai jonkin sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään: 15 kaavan (XVII*) mukaista yhdistettä, jossa m = 2; Ar' on 3,4-difluorifenyyliryhmä; ja R° on vety; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdannaista, jossa Z on 2,4-dikloorifenyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, 20 jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on -CH.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli )-2-(3,4-dikloorifenyyli )bu-tyyli]-4-fluori-1-naftaleenikarboksamidin valmistamiseksi 25 optisesti puhtaana (+)- tai (-)-muotona, tunnettu siitä, että käytetään: i·· kaavan (XII*) mukaista yhdistettä, jossa m * 2; Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä; ja R° on vety; kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdan-30 naista, jossa Z on 4-fluori-l-naftyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, • · *·” jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on -CH.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-me- 35 tyyli-N-[4-(4-bentsyyli-l-piperidinyyli)-2-(3,4-dikloori- 92 97540 fenyyli)butyyli]fenyyliasetamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään: kaavan (II) mukaista vapaata amiinia , jossa m 2; Ar' on 3,4-dikloorifenyyliryhmä; Q on vety ja R° on etyyli; 5. kaavan (III) mukaisen hapon funktionaalista johdannais ta, jossa Z on bentsyyliryhmä; ja kaavan (VII) mukaista sekundääristä amiinia, jossa Ar on fenyyliryhmä; X ja X' esittävät vetyä; ja Y on -CH. * >·· » · • I · J · ··· ··· 93 97540
FI905444A 1989-11-06 1990-11-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi FI97540C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI952957A FI952957A0 (fi) 1989-11-06 1995-06-15 Menetelmä aromaattisten amiiniyhdisteiden valmistamiseksi
FI952956A FI952956A (fi) 1989-11-06 1995-06-15 Menetelmä aromaattisten amiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517 1989-11-06
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534 1990-06-15
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI905444A0 FI905444A0 (fi) 1990-11-02
FI97540B FI97540B (fi) 1996-09-30
FI97540C true FI97540C (fi) 1997-01-10

Family

ID=26227644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI905444A FI97540C (fi) 1989-11-06 1990-11-02 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (fi)
EP (1) EP0428434A3 (fi)
JP (1) JPH03206086A (fi)
KR (1) KR910009684A (fi)
AU (2) AU649973B2 (fi)
CA (1) CA2029275A1 (fi)
FI (1) FI97540C (fi)
HU (3) HUT56543A (fi)
IE (1) IE903957A1 (fi)
IL (1) IL96241A (fi)
LV (1) LV10713B (fi)
MY (1) MY141603A (fi)
NO (1) NO177299C (fi)
NZ (1) NZ235985A (fi)
PL (3) PL165758B1 (fi)
PT (1) PT95790A (fi)
RU (1) RU2084453C1 (fi)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
ZA906188B (en) * 1989-08-10 1991-06-26 Merrell Dow Pharma Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ZA922180B (en) * 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DK0533280T4 (da) * 1991-09-20 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Ny medicinsk anvendelse af tachykininantagonister
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ249286A (en) * 1992-02-13 1996-02-27 Merrell Dow Pharma Piperidine-4-ylmethyl thiophene and thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
TW224462B (fi) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
ATE169001T1 (de) * 1993-01-28 1998-08-15 Merck & Co Inc Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) * 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2198084C (en) 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
NZ302948A (en) * 1995-03-15 2001-05-25 Aventis Pharma Inc Heterocyclically substituted piperazinone derivatives, preparation and use in pharmaceutical compositions
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
IL140770A0 (en) * 1998-07-10 2002-02-10 Astrazeneca Ab N-substituted naphthalene carboxamides as neurokinin-receptor antagonists
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
TR200101155T2 (tr) * 1998-11-17 2001-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Aroil Piperidin CCR-3 Reseptör Antagonistleri III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) * 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000035453A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
KR20040016844A (ko) * 2001-03-27 2004-02-25 액테리온 파마슈티칼 리미티드 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제인1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
DE60235617D1 (de) 2001-04-12 2010-04-22 Pharmacopeia Llc Arly und diaryl piperidinderivate verwendbar als mch-hemmer
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
CN100424082C (zh) 2001-12-04 2008-10-08 埃科特莱茵药品有限公司 作为尿压素ⅱ受体拮抗剂的4-(哌啶基-吡咯烷基-烷基-脲基)-喹啉类化合物
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
CA2540196C (en) 2003-09-26 2012-03-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives and use thereof as urotensin ii antagonists
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
MX2007004293A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1[2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin -4-il)-urea como la sal de sulfato cristalina.
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
CA2631693A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel nk1 and nk2 antagonists
RU2008135123A (ru) * 2006-02-01 2010-03-10 Зольвай Фармасьютикалз Гмбх (De) Новые двойные антагонисты nk2/nk3, содержащие их фармацевтические композиции и способы их получения
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2676357A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
EP2429296B1 (en) 2009-05-12 2017-12-27 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
NZ704666A (en) 2012-08-23 2018-05-25 Alios Biopharma Inc Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
SG11201600977XA (en) * 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (fi) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU913347D0 (en) 1992-01-28
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
IE903957A1 (en) 1991-05-08
NO904802D0 (no) 1990-11-05
AU649973B2 (en) 1994-06-09
KR910009684A (ko) 1991-06-28
AU5924594A (en) 1994-06-02
IL96241A (en) 1996-03-31
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
NZ235985A (en) 1993-10-26
IL96241A0 (en) 1991-08-16
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
AU668018B2 (en) 1996-04-18
LV10713B (en) 1995-10-20
FI97540B (fi) 1996-09-30
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
PL287644A1 (en) 1992-07-27
US5618938A (en) 1997-04-08
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
PL293823A1 (en) 1993-01-25
HUT56543A (en) 1991-09-30
AU6583890A (en) 1991-05-23
HU913346D0 (en) 1992-01-28
HU907027D0 (en) 1991-05-28
US5686609A (en) 1997-11-11
NO177299B (no) 1995-05-15
US5317020A (en) 1994-05-31
LV10713A (lv) 1995-06-20
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
PT95790A (pt) 1991-09-13
MY141603A (en) 2010-05-31
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
NO904802L (no) 1991-05-07
NO177299C (no) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97540C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI103041B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten N-alkyleenipiperidinoyhdisteid en ja niiden enantiomeerien valmistamiseksi
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP0436334B1 (en) 3-Aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5942523A (en) Compounds which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
AU664188B2 (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
AU626526B2 (en) Pentadieneamides
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
EP1870396A1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FI83632B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande propylaminderivat.
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2261808A1 (en) 1-azoniabicyclo¬2.2.1|heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA99000736A (en) 1-azoniabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL111292A (en) Reliable aromatic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SANOFI