CN101282933B - Nk1和nk2拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及拮抗速激肽受体的新型式I的3-氰基-萘-1-羧酸高羟基烷基甲基-哌嗪化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法及这类方法的中间产品。

Description

NK1和NK2拮抗剂
引言
本发明涉及拮抗速激肽受体的式I的3-氰基-萘-1-羧酸高羟基烷基甲基-哌嗪新化合物。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物、制备这类化合物的方法及这些方法的中间产品。 
背景 
速激肽包括天然存在的神经肽P物质、神经激肽A和神经激肽B。速激肽充当存在于大型哺乳动物和人的受体如神经激肽(＝NK)1受体、NK2受体和NK3受体的激动剂。人工制备的拮抗速激肽受体的化合物通常根据其与上述三种受体亚型中的一种或多种结合的相对能力进行分类。在生理过程中速激肽在疼痛、呕吐、神经性炎症、膀胱炎、炎性关节疾病或哮喘不适的传递中起重要作用。 
其中，起NK1受体拮抗剂作用的哌嗪衍生物已由WO 2004/033428A1公开。 
其中，起NK2受体拮抗剂作用的哌嗪衍生物已由EP 1 293 506 A1公开。 
其它可起速激肽受体拮抗剂作用的哌嗪衍生物由WO 96/10 568公开。 
本发明的目的是提供具有拮抗速激肽受体NK1和NK2性能和改善的作用特性的活性物质，其特别适于治疗和/或预防呼吸系统疾病，尤其是哮喘、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，尤其是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，尤其是关节炎，血管炎和全身性红斑狼疮；胃肠道的功能性和炎症疾病，尤其是伪膜性结肠炎和腹泻；疱疹(bleb)疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；以及偏头痛。本发明的化合物特别适合于治疗外周障碍如胃肠道的功能性炎症障碍，如IBS。 
现在已经令人惊奇地发现，新型3-氰基-萘-1-羧酸高羟基烷基甲基-哌嗪化合物组的特征是拮抗速激肽受体、特别是拮抗NK1和NK2 受体的性能，并具有靶向外周区域的明显作用成分。因此，本发明的化合物组显得特别适合于治疗其中速激肽特别是神经激肽A起转移剂作用的外周障碍，例如用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，尤其是哮喘、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，尤其是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，尤其是关节炎、血管炎和全身性红斑狼疮；胃肠道的功能性或炎症障碍，尤其是伪膜性结肠炎和腹泻；疱疹疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；以及偏头痛。 
本发明化合物的另一个优点是它们非常平衡地联合的NK1和NK2 特性。 
本发明化合物的另一个优点是NK1和NK2特性之间的协同效应。 
                        发明概述
本发明的主题是新型的通式I的3-氰基-萘-1-羧酸高羟基烷基甲基-哌嗪化合物或其生理学相容的酸加成盐， 
Figure S2006800375260D00031
其中 
R1选自：氢和C1-C4烷基， 
R2为卤素， 
R3为卤素， 
R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、苄基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、1-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]噻吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]噻吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯和5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯， 
R5选自：氢和R6， 
R6代表下述通式的基团 
Figure S2006800375260D00032
其中 
R7选自：氢或C1-C4烷酰基，或与选自R8、R9、R10和R11的另一个取代基一起，可形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，其中亚甲基任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代， 
R8选自：氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R9、R10和R11的另一个 取代基一起，可形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，其中亚甲基任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代， 
R9选自：氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R8、R10和R11的另一个取代基一起，可形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，其中亚甲基任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代， 
R10选自：氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R8、R9和R11的另一个取代基一起，可形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，其中亚甲基任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代， 
R11选自：氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R8、R9和R10的另一个取代基一起，可形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，其中亚甲基任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代， 
k为0或1， 
l为0或1， 
m为0或1， 
n为0或1。 
此外，本发明的主题还涉及包含式I化合物的药物组合物。此外，本发明的主题还涉及制备式I化合物的方法以及这些方法中的中间产品。 
                    详细说明
本发明中所用的术语药物组合物指包含药理学有效量的本发明化合物以及药物组合物中常规的药用辅料和/或载体的药物组合物。 
本发明的主题是如上所述的新型的通式I的3-氰基-萘-1-羧酸高羟基烷基甲基-哌嗪化合物。在式I化合物中的取代基代表卤素的情况下，氟、氯或溴是适宜的。优选氯。标记符号(杂)芳基在本发明的范围内要尽可能理解为既包括芳基又包括杂芳基。 
在本发明优选的实施方案中，R1代表甲基。 
在本发明另一优选的实施方案中，R2和R3各自代表氯。 
在本发明另一优选的实施方案中，R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、苄基、2-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基和4-甲氧苯基。 
在本发明另一优选的实施方案中，R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩和3-噻吩。 
在本发明另一优选的实施方案中，R5代表氢。 
在本发明另一优选的实施方案中，R7至R11各自代表氢；k代表1；且l、m、n各自为0。 
在本发明另一优选的实施方案中，R7、R8和R11各自代表氢；k和l各自为1；且m和n各自为0。 
在本发明另一优选的实施方案中，R7、R8、R9和R11各自代表氢；k、l和m各自为1；且n为0。 
在本发明另一优选的实施方案中，R7至R11各自代表氢；k、l和m各自为1；且n为0。 
在本发明另一优选的实施方案中，手性中心*C为S构型。 
当基团R6涉及的选自R7、R8、R9、R10和R11的组的取代基，与另一个选自该组的取代基一起，表示通过任选地被C1-C4烷基或C4-C5亚烷基取代的亚甲基桥连的5或6元环，特别是通过亚甲基桥连的5或6 
元环的情况下，1，1-二甲基亚甲基、1，1-螺-四甲撑-亚甲基或1，1-螺-五甲撑-亚甲基是适宜的。相应的通过羰基桥连的5或6元环将被认为是环状碳酸酯。k优选表示1。n优选表示0。因此R6优选表示任选地被取代的1，2-二醇基团、1，2，3-三醇基团或1，2，3，4-四醇基团。具有取代基R8、R9、R10和R11的碳原子不对称且可分别以两种不同的构型存在。由于此原因，R7可以几种立体异构形式存在。除含基团R7的立体异构 形式的混合物的式I化合物之外，本发明还包括其中含异构纯的基团R7的式I化合物。优选的基团R7为木糖型-1，2，3，4-四羟丁基、来苏糖型-1，2，3，4-四羟丁基、阿拉伯糖型-1，2，3，4-四羟丁基、苏式-1，2，3-三羟丙基、赤式-1，2，3-三羟丙基和甘油型-1，2-二羟乙基。构成基团R7基础的选自D-系列碳水化合物的碳水化合物大多产生最有益的结果。非对映体纯的基团R7为优选。 
特别优选的式I化合物选自： 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
(2S，3R)-2-(乙酰氧基)-3-{4-[(3S)-4-[3-氰基-1-萘酰)(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌嗪-1-基}-3-(2-呋喃基)丙基乙酸酯； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羟乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S，3R，4R)-1-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羟戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S，3S，4R)-1-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羟戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羟基-1-(3-噻吩基)戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰 胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S，3R，4R)-2，3，4，5-四羟基-1-(3-噻吩基)戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(3-噻吩基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-2，3-二羟基-1-(2-噻吩基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(S)-[(4S)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基](3-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-{(R)-2-呋喃基[(4S)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}哌嗪-1-基)丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-1-(3-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
3-氰基-N-[(2)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(4-甲氧苯基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(1-苯并呋喃-2-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
N-[(2S)-4-{4-[(1S，2S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺；和 
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺。 
方法1：本发明的化合物可如下制备，使式II化合物 
与氯源、优选草酰二氯反应，得到式III化合物， 
Figure S2006800375260D00082
使式III化合物与通式IV化合物反应， 
Figure S2006800375260D00083
得到通式V化合物 
Figure S2006800375260D00091
其中R1、R2和R3具有如上定义的含义。通式V化合物与甲磺酰氯反应得到通式VI化合物， 
Figure S2006800375260D00092
其中R1、R2和R3具有如上定义的含义。通式VI化合物首先与碱金属卤化物MX反应其中M表示碱金属，优选钠，且其中X表示卤素，优选碘化物，随后与通式XIX化合物反应， 
其中SG表示可裂解的保护基，优选叔丁氧羰基，得到通式VIa化合物， 
Figure S2006800375260D00094
其中R1、R2和R3具有如上定义的含义。通式VIa化合物在酸性介质中水解得到通式VII化合物， 
Figure S2006800375260D00101
其中R1、R2和R3具有如上定义的含义。通式VII化合物与通式VIII化合物， 
R4-B(OH)2    VIII 
和通式IX化合物反应， 
Figure S2006800375260D00102
结果形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容的酸加成盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定义的含义。 
方法2：本发明的化合物还可如下制备，使通式X化合物 
Figure S2006800375260D00103
与通式VIII化合物 
             R4-B(OH)2                      VIII 
和通式IX化合物反应， 
得到通式XI化合物 
Figure S2006800375260D00112
其中R4、R5和R6具有如上定义的含义。然后将通式XI化合物在酸性介质中水解得到通式XII化合物， 
Figure S2006800375260D00113
其中R4、R5和R6具有如上定义的含义。通式XII化合物与通式XIII化合物反应， 
Figure S2006800375260D00114
得到通式XIV化合物， 
Figure S2006800375260D00121
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定义的含义。然后将通式XIV化合物在酸性介质中水解得到通式XV化合物， 
Figure S2006800375260D00122
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定义的含义。然后使通式XV化合物与式III化合物反应结果形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容的酸加成盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定义的含义。 
方法2可按如下的方式改变，使通式XII化合物 
与通式XVI化合物反应， 
Figure S2006800375260D00131
得到通式XIV化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上定义的含义。然后使通式XVI化合物 
Figure S2006800375260D00132
按照前述方法进一步反应。 
方法3：本发明的化合物还可制备如下，使通式II化合物 
Figure S2006800375260D00133
与氯源反应，得到式III化合物， 
然后使式III化合物与通式IV化合物反应， 
Figure S2006800375260D00141
得到通式V化合物， 
Figure S2006800375260D00142
将通式V化合物氧化得到通式Ⅵ化合物， 
Figure S2006800375260D00143
通式XVII化合物与通式XII化合物反应 
Figure S2006800375260D00144
结果形成通式I化合物，其任选地被转化为其生理学相容的酸加成盐。 
方法I和III的反应，其中通式VII或X化合物分别与通式VIII 和IX反应结果形成通式I化合物，可用已知的方法在硼曼尼希反应(boronic Mannich reaction)的条件下进行(例如参见N.A.Petasis等，Journal of the American Chemical Society 120(1998)11798-11799，WO 98/00398或WO 00/24510)。照此，式VII或X化合物可按一锅反应的方式与式VIII的硼酸和式IX的碳水化合物(其任选地被适宜的保护基保护)在反应条件下呈惰性的溶剂中反应。适宜的碳水化合物保护基本身是已知的，例如，公开于J.A.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，1973，or from T.W.Green，P.G.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，Wiley and Sons，1999。适宜的溶剂是偶极-质子有机溶剂如低级链烷醇，例如直链或分支的C1-4-链烷醇，优选乙醇，或者这类前述溶剂与水或与偶极质子惰性溶剂(如低级卤代烷，优选二氯甲烷)的混合物是适宜的。适宜的反应温度在室温和溶剂或溶剂混合物的沸点之间。式VII、X、VIII和IX化合物优选可按此给定的顺序依次混合。同样，也可首先使式VII化合物与式IX化合物混合然后与式VII或X化合物混合。式I化合物中通过该偶合反应新产生的具有基团R4、R5和R6的手性中心通常以含极高程度的非对映体对照物(作为“反”产物)形成。 
在基团R6中具有至少一个游离羟基的式I化合物如果需要然后还可与式XVII的羧酸R12COOH反应，其中R12的含义是有1-3个碳原子的直链或分支的烷基，从而基团R6的游离羟基被酰化。通常在这类情况下发生基团R6的游离羟基的过乙酰化。式XVII的羧酸或它们的活性衍生物可以用作酰化试剂。特别是酸酐和酰化卤是适宜的反应性衍生物。酰化可在反应条件下惰性的有机溶剂中进行，优选在-20℃至室温之间的温度下进行。适宜的溶剂特别是芳香烃如苯或甲苯，环状或开链的二低级烷基醚如乙醚、四氢呋喃(＝THF)或二嗯烷，部分卤化的低级烃如二氯甲烷或这类溶剂的混合物。在式XVII酸的酸酐或酰化卤用作酰化剂的情况下，酰化可在酸键合试剂的存在下方便地进行。适宜 的酸键合试剂是可溶于反应混合物的非亲核性有机碱，如吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。过量使用的有机碱也可同时用作溶剂。 
如果需要在基团R6中具有至少两个游离羟基的式I化合物还可在其上述的制备之后与活性羰基--合成等价物反应，代替与式XVII化合物反应，从而基团R6可被羰基化。该反应可用已知的方法进行。例如，式I化合物可在反应条件下惰性的有机溶剂中反应。适宜的活性羰基合成等价物例如是光气或类似光气反应的物质，如双(三氯甲基)碳酸酯(＝三光气)、氯甲酸三氯甲酯(＝双光气)或特别是羰二咪唑。方便地可将酸-键合试剂加入到反应混合物中。适宜的酸-键合试剂是上面给出的用于式I化合物与式XVII化合物反应的酸-键合试剂。适宜的反应温度在约-20℃至室温之间。 
如果需要，在基团R6中具有至少两个游离羟基的式I化合物，在其上述制备之后，也可与基团R6中的二低级烷基酮或C5-6-环烷基酮起反应，生成通过被亚甲基桥连的5或6元环衍生物，其中亚甲基任选地被低级烷基或C4-5-亚烷基取代，代替与式XVII化合物反应或代替与活性羰基合成等价物反应。优选地丙酮作为二低级烷基酮是适宜的。优选地环戊酮和环己酮作为C5-6-环烷基酮是适宜的。 
在要制备式I化合物(其中在基团R6、R7、R8、R9、R10和/或R11 所含的取代基具有非氢的含义)的情况下，离去点优选为至少在醛官能团的α位置含游离羟基的式IX的碳水化合物。从其中R7、R8、R9、R10和R11为氢的式IX化合物开始是有益的。然后如果需要可将游离羟基酰化、羰基化或与适宜的酮按上述方法反应。 
式VII化合物为新化合物，其有利地适合作为制备新活性物质的中间产品，例如制备拮抗速激肽受体的式I化合物的中间产品。 
式VII合物可制备如下：使通式VI化合物 
Figure S2006800375260D00171
其中R2和R3如上定义，与碱金属卤化物MX(其中M表示碱金属，优选钠，且其中X表示卤素，优选碘化物)、和通式XIX的带保护基的哌嗪衍生物反应， 
Figure S2006800375260D00172
其中SG表示可裂解的保护基，特别是叔丁氧羰基，得到通式VIa化合物，随后用已知的方法再裂解保护基SG得到通式VII化合物。该反应可在反应条件下惰性的有机溶剂中和在碱的存在下进行，在如芳烃、特别是甲苯中，或在环状或开链二低级烷基醚、特别是THF中，或优选在前述溶剂的混合物中进行。适宜的碱是非亲核性有机氮碱如叔低级烷基胺，例如三乙胺。适宜的反应温度在50℃～100℃之间，优选约70℃～90℃。 
式VI化合物可制备如下：使通式V化合物， 
Figure S2006800375260D00173
其中R1、R2和R3如上定义，与甲磺酰氯用已知的方法反应。式VI化合物及其立体异构形式本身是已知的，例如从EP 0 474 561 A1中获知，而且可按照本说明书中描述的方法或按照类拟的方法来制备。 
式XIII化合物可制备如下：使通式IV化合物 
Figure S2006800375260D00181
与叔丁氧碳酰酐反应，得到通式XX化合物， 
Figure S2006800375260D00182
其中R1、R2和R3如上定义。通式XX化合物进一步与甲磺酰氯反应得到通式XXI化合物 
Figure S2006800375260D00183
其中R1、R2和R3如上定义。通式XXI化合物随后与碱金属卤化物MX反应，其中M表示碱金属，优选钠，且其中X表示卤素，优选碘化物，得到通式XIII化合物 
Figure S2006800375260D00191
其中R1、R2和R3如上定义。 
通式XVI化合物可通过用任何本领域已知的方法使化合物XX氧化来制备，例如通过用草酰氯激活的二甲基亚砜(Swern氧化)。 
式VIII、IX和XIX化合物本身是已知的，或可由本领域技术人员用已知的方法从已知的化合物来制备。优选使用的式IX化合物，包括D-木糖、D-来苏糖、D-阿拉伯糖、D-苏糖、D-赤藓糖和D-和L-甘油醛。 
式I化合物可用已知的方法从反应混合物中分离出来和纯化。酸加成盐可用常规的方法转化为游离碱，如果需要这类物质可用已知的方法转化为生理学相容的酸加成盐。式I化合物生理学相容的盐为其与无机酸、或与有机酸、或与磺酸成的常规盐，无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸，优选盐酸，有机酸例如低级脂肪单羧酸、二羧酸或三羧酸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸，磺酸例如低级烷磺酸如甲磺酸或三氟甲磺酸、或任选地在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸。 
式I化合物在哌嗪环的4-位的环氮原子的α-位上含有不对称碳的原子，即带有被R2和R3取代的苯环的碳原子*C。由于该不对称碳原子和带有基团R4、R5和R6的不对称碳原子以及任选地还由于基团R6中含的不对称碳原子的原因，式I化合物可以若干立体异构形式存在。本发明既包括式I的旋光异构体的混合物又包括其异构纯的化合物。 其中带有被R2和R3取代的苯环的碳原子*C为S-构型的式I化合物为优选。如果在式I化合物的合成中使用起始化合物(例如式VII化合物或式IX化合物)的旋光异构体的混合物，则式I化合物也以旋光异构体混合物的形式获得。从立体化学单一形式的起始化合物出发，也可得到立体化学单一的式I化合物。立体化学单一的式I化合物可用已知的方法由旋光异构体的混合物获得，例如通过在手性分离物质上进行色谱分离或通过与适宜的旋光活性酸(例如酒石酸或10-樟脑磺酸)反应、随后通过所得非对映体盐的分级结晶而分离为其旋光活性对映体(antipodes)。 
式I化合物及其酸加成盐具有拮抗速激肽受体的性能，因此适合于治疗大型哺乳动物、特别是人的病理学病症，其中速激肽作为转移剂被涉及。本发明的化合物组的特点是特别有益的作用特性：其特征是对NK1和NK2受体的高选择性亲和力。此外，本发明的化合物组的特点是即使是长时间的给药的良好相容性，和相对良好的口服利用率。由于其作用特性，式I化合物特别适合于抑制方法，其中涉及结合NK1 和NK2受体的速激肽，如神经激肽A。由于其有利地靶向于外周区的作用，式I化合物特别适合于治疗和/或预防大型哺乳动物特别是人、雌性和雄性的呼吸系统疾病，特别是哮喘、支气管炎、咳嗽和鼻炎；皮肤病，特别是炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；关节病疾病，特别是关节炎、血管炎和全身性红斑狼疮；胃肠道的功能性和炎症障碍，特别是伪膜性结肠炎和腹泻；疱疹(bleb)疾病如膀胱炎和间质性膀胱炎；以及偏头痛，还包括涉及对疼痛敏感性增加的疾病和/或在结肠区受损的粪便通道。可通过本发明化合物治疗的胃肠道功能性障碍特别包括称为“肠易激综合征”(＝IBS)的下肠道的障碍。诊断IBS的典型症状，例如，在W.G.Thompson等，GastroenterologyInternational 2(1989)92-95中或在W.G.Thompson等，GUT 45/II(1999)II43-II47中有描述。通常专家以术语“Rome Criteria”命名。因此IBS的基本症状包括下腹痛，它似乎是由于内脏传入神经系 统的过敏和大肠运动异常如便秘、腹泻或便秘与腹泻交替引起的。可通过本发明化合物组作用的其它胃肠道炎症例如是小肠和大肠区域的炎症，通常用术语“炎性肠病”(＝IBD)覆盖，例如溃疡性结肠炎克罗恩氏病。由于其作用机理，本发明化合物还似乎适合于治疗速激肽特别是神经激肽A作为转移剂被涉及的其它障碍。例如这类障碍包括神经性炎症、炎性关节疾病如风湿性关节炎、哮喘不适、变应性紊乱、免疫调节紊乱、膀胱炎或机能性消化不良。 
药理学试验方法的说明 
作为下述药理学试验中试验物质使用的式I化合物所给的实施例编号与下文中描述的制备实施例有关。 
1.试验物质与NK1受体结合能力的体外测定。 
在The Netherlands中，对试验物质与人NK1受体的亲合力进行体外测量。在The Netherlands中对生理神经激肽(P物质)与神经激肽-1受体结合的抑制进行了测定。 
用[3H]-P物质作为配体进行受体结合的研究。关于该结合试验，将CHO细胞(＝中国仓鼠的卵细胞，中国仓鼠卵母细胞)的膜制备物(preparation)的各种样品，其表达人NK1受体(相关核酸序列的“入藏号”＝M74290；相关蛋白序列的“入藏号”＝P25103；参见Takeda，Y.；Chou，K.B.，Takeda，J.；Sachais，B.S.and Krause，J.E；Biochemical and Biophysical Research Communications，179(3)(1991)1232-1240)，用标记的配体的溶液温育，其中温育混合物不包含试验物质或加入不同浓度的试验物质。然后，通过玻璃纤维过滤对每一样品进行结合配体和游离配体的分离。留在滤过器内的级份用缓冲溶液洗涤若干次，然后使用β闪烁计数器测量留在滤过器内级份 的放射强度。 
对于实施例1至14的化合物，测定影响结合配体的半最大值置换(displacement)的浓度作为各试验物质的IC50。由此，计算试验物质相应的抑制常数(Ki值)，并以Ki值的负常用对数(＝pKi值)描述。pKi值是对试验物质与人NK1受体的亲合力的测量。在该试验模式中，列于下表1中的试验物质显示出所给的pKi值： 
表1：试验物质与人NK1受体的亲合力 
  化合物编号   pKi(NK1)
  1   8,4
  2   8,5
  3   8,8
  4   8,6
  5   8,9
  6   8,3
  7   8,3
  8   8,1
  9   8,0
  10   8,0
  11   8,1
  12   8,0
  13   8,1
  14   8,3
  16   9,0
  17   7,5
  18   8,5
  21   8,7
  22   8,4
  24   8,0
  25   8,1
  26   8,1
  27   8,2
  28   7,9
在该试验模式中所有前述的试验物质都显示出至少7,0的pKi值。实施例1至14的化合物显示出至少7,9的pKi值。 
2.试验物质与NK2受体结合能力的体外测定。 
对试验物质与人NK2受体的亲合力进行体外测量。测定试验物质从其相应键中置换选择性NK2受体拮抗剂SR 48968(＝沙瑞度坦)的能力，其中SR 48968用作的参比配体。 
用放射标记的[3H]-SR 48968(得自Amersham)作为配体进行该受体结合研究。关于该结合试验，将CHO细胞(＝中国仓鼠的卵细胞，中国仓鼠卵母细胞)的膜制备物的不同样品，其表达人NK2受体(关于制备物，参见N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry265/33(1990)20455-20462)用标记的配体的溶液温育90分钟，其中温育混合物不含试验物质或加入不同浓度的试验物质。然后在各种情况下通过过滤将样品中的膜结合配体与游离配体分离。留在滤过器中的级份用缓冲溶液洗涤几次，之后用液体闪烁计数器测量其放射强度。测定影响参比结合配体的半最大值置换(displacement)的浓度作为各试验物质的IC50。由各IC50值计算试验物质的抑制常数(Ki值)，并以其负对数化的值(pKi)描述。 
对于实施例1至14的化合物，在各种情况下通过以10-6至10-10mol/l的浓度系列的至少三次测量来测定与人NK2受体测量亲合力。如果进行若干测量，则列举其每次的平均值。pKi值是对试验物质与人NK2受体的亲合力的测量。在该试验模式中，列于下表2中的试验物质显示出所给的pKi值： 
表2：试验物质与人NK2受体的亲合力 
  化合物编号   pKi(NK2)
  1   8,1
  2   7,1
  3   7,2
  4   6,9
  5   7,3
  6   7,4
  7   7,4
  8   7,5
  9   7,2
  10   7,0
  11   7,6
  12   7,0
  13   7,7
  14   7,9
  16   6,1
  17   5,5
  18   6,8
  21   6,4
  22   6,0
  24   7,5
  25   7,4
  26   7,0
  27   7,6
  28   7,3
在该试验模式中所有前述的试验物质都显示出至少7,0的pKi值。实施例1至14的化合物显示出至少6,9的pKi值。 
3.试验物质在离体豚鼠组织上的功能性NK1拮抗的体外测定 
在The Netherlands中，对试验物质在Pirbright-White豚鼠主动脉的离体环形制备物(保存在用氧处理过的营养液中)上对NK1受体拮抗作用进行体外测量。测定试验物质对主动脉制备物紧张性的松弛(用NK1激动剂P物质刺激后产生的)的抑制。 
为了测量血管肌肉的收缩，将制备物固定到钩子上，通过线连接到力测量仪器上并在绘图仪上记录每次收缩。用苯肾上腺素使主动脉制备物紧张。然后在给予试验物质之前和之后用0.01μmol P物质(引起紧张性松弛)刺激制备物的NK1受体。以百分率测量在给予试验物质之前和之后的松弛。计算紧张性松弛抑制的半最大值的有效浓度(＝EC50)。EC50值的负常用对数(＝pEC50)作为特征变量给出。pEC50值是试验物质对NK1受体的功能有效的测量。在该试验模式中，列于下表3中的试验物质显示出所给的pEC50值： 
表3：试验物质在离体豚鼠组织上的功能性NK1拮抗 
  实施例编号   pEC50
  1   9,4
  2   9,5
  5   10,0
  6   9,4
  11   8,9
4.试验物质在离体豚鼠组织上的功能性拮抗的体外测定 
测定试验物质在取自Pirbright-White豚鼠的离体胆囊-膀胱制备物(保存在氧饱和的营养液中)上的NK2受体拮抗作用。为此，将制备物的一端在营养液中固定于器官储器上，另一端通过线固定在力测量计上。 
在该试验中用天然的NK2受体激动剂神经激肽A(＝NKA；0.1μmol/l)刺激存在于胆囊-膀胱制备物上的NK2受体，并测量由此引起的制备物的收缩作为以mN测量的收缩性(＝初值)。然后用不含NKA的溶液冲洗制备物的NKA并添加试验物质至浓度为10-7mol/l。在用试 验物质温育制备物两小时之后，然后再次测量由重新添加NKA所引起的制备物收缩，结果以相对于最初测量的收缩的百分比，它是仅仅由添加NKA所引起的。在随后的试验中不断增加试验物质的浓度作为整个步骤或中间步骤对数结果的函数，直到测得至少一个高于或低于收缩的50％抑制的浓度(直至最多10-5mol/l)。对于每一个浓度，由2～4个制备物计算出对收缩抑制的平均值。在各种情况下，计算每种试验物质的半最大值抑制浓度(IC50)作为特征变量。在各种情况下每种试验物质的IC50的对数值以pIC50[mol/l]给出。在该试验模式中，列于下表4中的试验物质显示出如下pIC50值： 
表4：试验物质在离体豚鼠组织上的功能性NK2拮抗 
  实施例编号   pIC50
  1   8,7
  2   7,7
  5   7,5
  6   7,4
  11   7,8
5.NK1和NK2拮抗的功能细胞试验 
在表达重组人NK1或NK2受体的CHO细胞中进行本发明化合物对人速激肽受体的拮抗效应的功能细胞试验。在这些试验中测定对配体诱导的细胞内钙流通增加的抑制和对配体诱导的MAPK磷酸化的抑制，其可以用作对速激肽拮抗剂的功能活性的测量。另外，对参比化合物在不同速激肽受体上的拮抗性能进行表征用于对比。 
用稳定表达克隆的人NK1或NK2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)成纤维细胞评价试验化合物的作用。NK受体与Gq偶合。结合受体的配体激活Gq蛋白，导致细胞内的钙流通和MAPK的磷酸化。两个系统用于测 定试验化合物的功能效应。 
用FLIPR测量Ca2+表示NK1和NK2活性 
对于这些试验，在实验24小时前将细胞接种到黑色96孔的微量培养板中。细胞密度为2.2×104细胞/孔。所有步骤都在无菌条件下进行。为了观测细胞内钙含量的变化，将细胞加载钙敏感染料。这种染料(FLUO-4，得自Molecular Probes)在488nm激发，并只有与钙的络合物形成时才发射500nm至560nm范围的波长。关于染料加载，在不干扰融合细胞层的情况下将培养基从孔中吸出，并使用自动移液器系统(Multidrop，Labsystems)将100μl的加载介质(HBSS，4μMFLUO-4，0.005％(w/v)聚氧丙烯酸(pluronic acid)，2.5mM丙磺舒，20mM HEPES，pH 7.4)分配到各个孔中。加入聚氧丙烯酸以增加染料溶解性和细胞上染率，而将丙磺舒、阴离子交换抑制剂加入到加载介质中以增加染料在细胞中的滞留。将细胞在5％CO2培养箱中于37℃温育40分钟。在染料加载之后，用洗涤-缓冲液(HBSS，2.5mM丙磺舒，20mM HEPES，pH 7.4)洗涤细胞三次以减少基础荧光。在最后的洗涤步骤中将缓冲液吸出并用100μl洗涤缓冲液替换。关于拮抗筛选模式，在添加P物质(终浓度：10-8M；NK1激动剂)或NKA(终浓度：10-7 M；NK2激动剂)之前7分钟施加50μl的化合物(终浓度是10μM至1.4nM)。FLIPR设定参数设置为0.4秒接触时间，过滤1，50μl流体添加，移液器高度位于125μl，分配速度40μl/秒不混合。使用FLIPR软件的统计函数获得最大荧光变化，并使用GraphPad Prism 4将数据绘图。所有点都以对照激动剂抑制的百分比来表示。使用S形剂量-反应曲线拟合测定IC50值。用下面的公式计算拮抗剂效能(pA2)值： 
    pA2＝-log(IC50/(1+[L]/EC50))， 
其中试验化合物的IC50由浓度-效应关系获得，[L]为激动剂(用于NK1试验的P物质，用于NK2试验的NKA)的浓度，EC50为激动剂对各人克隆NK受体的效能(EC50 P物质：10-9.6M；EC50 NKA：10-8.8M)。结果汇总在下面的表5中： 
表5：NK1和NK2的pA2数据： 
  化合物编号   pA2(NK1)   pA2(NK2)
  1   8,9   8,0
  7   8,8   8,1
  8   9,2   8,9
  9   8,5   8,
  13   8,3   7,7
  14   9,4   8,5
  16   9,3   9,1
  17   7,7   7,7
  18   8,2   8,6
  21   9,1   9,5
  22   8,1   8,5
  24   8,1   7,8
  25   8,5   9,0
  26   8,0   7,4
  27   9,2   8,1
  28   8,7   7,6
6.试验物质的NK-1和NK-2受体拮抗效应的体内测定 
静脉(＝i.v.)和口服(＝p.o.)给药之后在麻醉豚鼠中对各种情况下试验物质的NK-1-和NK-2-拮抗活性进行体内研究。关于本试验模型同时检测三个不同器官系统(呼吸道、结肠和循环系统)的NK-2-拮抗效应和动物体内的NK-1-拮抗效应(血压迅速降低)是可能的。 
将体重为500-700g的Pirbright-White豚鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪(起始剂量为67/13mg/kg，皮下给药，根据需要进一步给药)麻醉。为动物提供静脉导管以施用物质和动脉内导管以测量血压。通过气管插管为动物人工通气并通过压力传感器记录呼吸压力。将气球引入动物的结肠末端用于利用压力传感器进行的结肠运动的压力计记录。对每只动物连续测量血压、心率、呼吸压力和结肠压力并在记录仪上利用数字数据处理系统绘图。快速浓注静脉给予神经激肽A(＝NKA；200 pmol/动物)作为试验刺激以刺激NK-1和NK-2受体。这类NKA的添加导致呼吸压力(支气管收缩)和结肠压力增加、以及血压的双相降低。第一相低血压(＝在NKA的给药之后第一分钟之内最大低血压相)由NK-1受体介导，因为它们可被特异性NK-1受体拮抗剂完全阻断。另一方面第二相延迟的低血压(＝在2～5分钟之后的最大低血压相)由NK-2受体介导，因为它们可被特异性NK-2受体拮抗剂完全阻断。试验物质的剂量以ED50值给出，其分别产生对NKA试验刺激降低至50％的初始值的响应，作为由NK-1或NK-2介导的支气管收缩、结肠压力和血压变化的单个测量参数。 
表6：在豚鼠上静脉给药之后式I的试验物质的体内NK-1-和NK-2-受体-拮抗效应 
Figure S2006800375260D00291
首先以累加的方式研究试验物质的拮抗效应，在各剂量的试验物质的给药完毕之后NKA试验刺激的时间为1分钟。对由累加剂量效应曲线获得的ED50值在表6中绘制图表。 
上面表6中绘制的测量值尤其表明：结构1、2和6～11的物质在累积静脉给药之后(在试验物质的给药结束后1分钟检测拮抗效应)产生显著的早期低血压的NK-1-受体-拮抗活性以及结肠运动、晚期血压 降低和呼吸阻抗的NK-2-受体-拮抗活性。 
为了另外检测试验物质的拮抗效应随时间的变化，在试验物质口服给药之后在不同时间(1，30，60，90，120，150和180分钟)测定NKA试验刺激的作用。然后当在表7中对在给予试验物质之后的研究时间内(给药后1～180分钟)的“曲线下面积”(“AUC”)和由此得到的口服给药之后的ED50值绘制图表时，就确定了试验物质的拮抗效应。 
表7：在豚鼠上口服给药之后式I的试验物质的体内NK-1-和NK-2-受体-拮抗效应 
Figure S2006800375260D00301
本发明的化合物，如表7中所示的特别是结构1和2的物质，还具有NK2和NK1受体拮抗剂口服活性。 
式I化合物可以常规的药物制剂给药。所用的剂量可个别变化，并将根据待治疗的病症的类型、所用的物质而自然变化。不过，通常活性物质的含量为0.2至200mg、特别是1至50mg/单个剂量适合于施用于人和大型哺乳动物。根据本发明，化合物可与常规的药用辅料和/或载体一起含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的实例为可口服给药的制剂，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂或颗粒，或栓剂。除常规的药用辅料，例如润滑剂或片剂崩解剂之外，这类固体制剂还可含常规的药用无机和/或有机载体，如滑石粉、乳糖或淀粉。液体制剂如活性物质的混悬液或乳剂可含普通的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇和类似物。还可加入其它辅料，如防腐剂、矫味剂和类似物。 
活性物质与药用辅料可用已知的方法混合和配制。关于固体剂型的制备，例如活性成分可与辅料和/或载体用常规的方法混合，并可湿法制粒或干法制粒。颗粒或粉末可直接倒入胶囊或用常规的方法挤压形成片芯。如果需要这类制剂可用已知的方法包衣。 
以下实施例是用来是进一步说明本发明，而不限制其范围。 
实施例1：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(方法1) 
A)将58.0g 3-氰基-萘-1-羧酸(式II)悬浮于600ml的二氯甲烷中。在搅拌下连续加入2ml的DMF。向此初始混悬液中，缓慢加入35ml的草酰二氯(在65ml二氯甲烷中)。将混合物在30℃～40℃下搅拌4小时。将所得溶液浓缩至干，然后分离出67g的3-氰基-萘-1-碳酰氯(式III)、保存在冰箱中并不经进一步纯化就使用。 
B)在室温下将20g的3S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氨基-丁-1-醇(式IV)在搅拌下悬浮于200ml的THF中。加入12g的溶于100ml水中的KOH形成溶液。加入17.2g的3-氰基-萘-1-碳酰氯(式III，得自反应步骤A)并搅拌3小时。除去有机溶剂并给剩余的混合物补充乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚。去掉水相，同时将有机相用50ml的水洗涤4次并经硫酸钠干燥。将该有机相浓缩至干，得到31.8g的淡黄色固体(3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-酰胺；式V)，其不经进一步纯化而使用。 
C)将5.8g的3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-酰胺(式V，得自反应步骤B))溶于100ml二氯甲烷中。在室温下加入2.2ml的三乙胺和1.16ml的甲磺酰氯。将该反应混合物搅拌5小时并放置2.5天。加入水然后将有机部分经过硫酸钠干燥 并浓缩至干。分离出6.65g的泡沫产物(3-氰基-萘-1-羧酸[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲磺酰基-丁基]-甲基-酰胺，式VI)，不经进一步纯化而使用。 
D)将6.65g的3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲磺酰基-丁基]-甲基-酰胺(式VI，得自反应步骤C))溶于150ml的乙腈中。加入1.84g的碘化钾、2.44g正叔丁氧羰基-哌嗪(式XIX)和2.2ml三乙胺并将混合物加热至回流三小时。冷却降至室温后，让反应混合物静置过夜之后加入水和乙酸乙酯。有机相用水和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂，得到7.8g 3-氰基-萘-1-羧酸{2S-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-甲基-酰胺(式VIa)，其不经进一步纯化直接使用。 
E)将6.6g 3-氰基-萘-1-羧酸{2S-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-丁基}-甲基-酰胺(式VIa，得自反应步骤D))溶于150ml乙醇中，并加入20ml的5N HCl。将混合物搅拌2天并用碳酸钠中和。蒸干乙醇并将产物用乙酸乙酯和水萃取。乙酸乙酯层经硫酸钠干燥并浓缩至干，得到5.2g的无定形3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-哌嗪-1-基-丁基]-酰胺(式VII)。 
F)将3.0g的3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-哌嗪-1-基-丁基]-酰胺(式VII，得自反应步骤E))、806mg的2-呋喃硼酸(式VIII)和945mg的80％在乙醇中的纯(D)-甘油醛(式IX)加热回流5小时。使混合物保持在室温下过夜之后蒸干有机溶剂。所得产物经柱层析纯化(乙酸乙酯到乙醇)得到1.3g的纯晶体3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(式I)。 
[α]D20＝-27,6°(c＝1，甲醇) 
MS-数据(ES+)：M+于m/z＝635 
熔点＝140～142℃ 
实施例2：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(方法2) 
A)将23.0g的叔丁氧羰基-哌嗪(式X)在氮气下于30℃溶于600ml乙醇中。将25g的2-呋喃硼酸(式VIII)和22.0g的80％在400ml乙醇中的纯(D)-甘油醛(式IX)加热回流7小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残留物溶于200ml乙酸乙酯和50ml甲基-叔丁基醚中并用20g在200ml水中的KOH连续洗涤。残留物用六份150ml水进一步洗涤，之后用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后，得到54.7g的4-((2S)-1-呋喃-2-基-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(式XI)。 
[α]D20＝+34.6°(c＝1，甲醇) 
熔点：92～93℃。 
B)将16.3g的4-((2S)-1-呋喃-2-基-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(式XI，得自反应步骤A))在搅拌下溶于50ml甲基-叔丁基醚中。加入160ml的5N HCl得到溶液并剧烈释放气体。在搅拌24小时之后，将溶液倒入200ml甲基-叔丁基醚中进一步搅拌。将固体沉淀过滤并用20ml的甲基-叔丁基醚洗涤。在真空中于60℃干燥分离出13.5g的(2S)-1-呋喃-2-基-1-哌嗪-1-基-丁醇二盐酸盐(式XII)。 
比旋度：+14.0°(c＝1，甲醇)。 
C)将28.4g在150ml水中的碳酸氢钠在搅拌下加入到25g在500ml的THF中的2S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氨基-丁-1-醇(式IV)盐酸盐中。加入21.1g叔丁氧碳酰酐在200ml THF中的溶液并将合并的反应混合物搅拌4小时。在真空下蒸出THF并将500ml的乙酸乙酯加入到 残留物中。加入100ml的羟基碳酸钠饱和溶液，之后加入300ml水。弃去有机相并经硫酸钠干燥。除去有机溶剂得到油状物质，其在硅胶上经柱层析纯化得到29.5g的无色油状的纯物质[(2S)-2--(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(式XX)，其慢慢结晶。将20g的[(2S)-2--(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(式XX)在搅拌下在氮气下于室温溶解于150ml的二氯甲烷中，向其中滴加6ml的三乙胺和3ml甲磺酰氯。将溶液在室温下搅拌三天，最后浓缩。加入200ml的乙酸乙酯和甲苯并将有机层为用100ml水洗涤、再用碳酸氢钠饱和溶液洗涤直至达到pH 8-9最后用100ml水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸干得到13.3g的相应的甲磺酸盐(式XXI)。在室温下在氮气氛中将13.3g的该甲磺酸盐在搅拌下溶于200ml的丙酮中并加入22g的碘化钠。搅拌混合物直到反应完毕(三天)。蒸出丙酮并加入200ml乙酸乙酯和33g的溶于200ml水中的硫代硫酸钠五水合物。然后分离水相，并将有机相用100ml的碳酸氢钠饱和溶液连续洗涤，之后用100ml水洗涤三次。有机相经硫酸钠干燥并浓缩至干得到15.1g的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘代-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(式XIII)。 
D)在室温下将10ml的200mg[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘代-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(式XIII，得自反应步骤C))于10ml THF中的溶液在搅拌下加入到450mg的(2S)-1-呋喃-2-基-1-哌嗪-1-基-丁醇二盐酸盐(式XII，得自反应步骤B))和1ml于50ml THF中的三乙胺的混悬液中。加入约100mg的Na2CO3并将混合物沸腾回流15小时。冷却至室温后，将混悬液在真空中浓缩并将残留物溶于50ml的乙酸乙酯和于10ml水中的200mg KOH中。有机相用20ml的水洗涤4次，经硫酸钠干燥并蒸干得到203mg的淡黄色化合物，以LC-MS鉴定为预期的胺XIV。 
E)在室温下将3ml在异丙醇中的HCl(5N)在搅拌下加入到460mg 在30℃下溶解在2ml二氯甲烷中的得自反应步骤D)的胺XIV中。1小时之后，出现沉淀，加入50ml的甲基-叔丁基醚并将混合物搅拌15小时。过滤分离出白色固体，用10ml甲基-叔丁基醚洗涤3次并在真空中于80℃干燥。通过将化合物溶于甲醇中并馏出溶剂来除去剩余的甲基-叔丁基醚，得到407mg(产率：85％)不经进一步纯化就使用的泡沫。 
F)将168mg 3-氰基-萘-1-碳酰氯(式III，得自反应方法1的步骤A)在20ml的二氯甲烷中的混悬液滴加到367mg溶于10ml的THF、10ml的水和200mg的KOH中的得自反应步骤E)的胺中。在室温下搅拌15小时后，将反应混合物在真空中浓缩并再溶解于30ml的乙酸乙酯和30ml甲基-叔丁基醚的混合物中。有机相用20ml的水洗涤4次，经硫酸钠干燥并真空浓缩至干得到420mg经LC-MS和NMR鉴定的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]-哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(式I)。 
[α]D20＝-27,6°(c＝1，甲醇) 
MS-数据(ES+)：M+于m/z＝635 
熔点＝140～142℃ 
实施例3：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(改进的方法2) 
A)在氮气氛中将12.2g在100ml二氯甲烷中的DMSO在搅拌下于-70℃滴加至7.3g在100ml二氯甲烷中的草酰氯中。将所得混合物再搅拌15分钟，之后加入20g在200ml二氯甲烷中的[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。将混合物在-70℃下搅拌一小时，之后滴加40.3ml在50ml二氯甲烷中的三乙胺。将溶液在-70℃下搅拌15分钟然后使其温热至室温。除去溶剂并将残留物溶于300ml的甲苯和200ml的乙酸乙酯中。将所得溶液用200ml 的NaCl在水中的饱和溶液洗涤六次，经硫酸钠干燥并浓缩至干得到19.7g的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯醛(式XVI)。 
B)将300mg的(2S)-1-呋喃-2-基-1-哌嗪-1-基-丁-2-醇二盐酸盐(式XII，得自方法2的反应步骤B)、200mg的乙酸钠在50ml THF和100μl乙酸中的混合物加入到280mg的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯醛(式XVI，得自反应步骤A))在20ml THF中的混悬液中。将所得混合物在室温下搅拌5小时。随后，加入240mg的三乙酰氧硼氢化钠并将混悬液在室温下搅拌15小时。然后将混悬液在真空中浓缩，并将残留物溶于30ml的乙酸乙酯、30ml的甲基-叔丁基醚和600mg在10ml水中的KOH中。有机相用20ml的水洗涤4次。有机溶剂经硫酸钠干燥并蒸干得到463mg的玻璃状化合物，根据方法2的操作步骤E)和F)不经进一步纯化就使用。 
实施例4：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺(方法3) 
A)将58.0g 3-氰基-萘-1-羧酸(式II)悬浮于600ml的二氨甲烷中。在搅拌下连续加入2ml的DMF。向此初始混悬液中，缓慢加入35ml的草酰二氯(在65ml二氯甲烷中)。将混合物在30℃～40℃下搅拌4小时。将所得溶液浓缩至干，然后分离出67g的3-氰基-萘-1-碳酰氯(式III)，保存在冰箱中并不经进一步纯化就使用。 
B)在室温下将20g的3S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氨基-丁-1-醇(式IV)在搅拌下悬浮于200ml的THF中。加入12g的溶于100ml水中的KOH形成溶液。加入17.2g的3-氰基-萘-1-碳酰氯(式III，得自反应步骤A)并搅拌3小时。除去有机溶剂并给剩余的混合物补充 乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚。去掉水相，同时将有机相用50ml的水洗涤4次并经硫酸钠干燥。将该有机相浓缩至干，得到31.8g的淡黄色固体(3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-酰胺；式V)，其不经进一步纯化而使用。 
C)在氮气氛中将25ml在100ml二氯甲烷中的DMSO在搅拌下于-70℃滴加至9.7g在100ml二氯甲烷中的草酰氯中。将所得物再搅拌15分钟，之后加入31.7g在200ml二氯甲烷和6ml DMSO中的(3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羟基-丁基]-甲基-酰胺(式V，得自反应步骤B)。将混合物在-70℃下再搅拌1小时。滴加52ml在50ml二氯甲烷中的三乙胺。将溶液在-70℃下搅拌15分钟然后使其温热至室温。除去溶剂并将残留物溶于300ml的甲苯和200ml的乙酸乙酯中。将所得溶液用200ml的NaCl在水中的饱和溶液洗涤六次，经硫酸钠干燥并浓缩至干得到31.0g的[7-氰基-萘-2-羧酸[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-酰胺(式XVII)。 
D)将860mg的(2S)-1-呋喃-2-基-1-哌嗪-1-基-丁-2-醇二盐酸盐(式XII，得自方法2)的反应步骤B))、860mg的[7-氰基-萘-2-羧酸[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-酰胺(式XVII，得自反应步骤C))、200μl乙酸和0.1ml水在150ml THF中形成混悬液并搅拌4小时。加入1.49g三乙酰氧硼氢化钠并将反应混合物在室温下搅拌15小时。将溶液浓缩并加入0.4g在1ml水中的KOH和10ml甲基-叔丁基醚和50ml乙酸乙酯。除去水将有机相用20ml水洗涤4次，经硫酸钠干燥并浓缩至干得到1.32g的泡沫。将此泡沫溶于9ml异丙醇中，并加热至60℃。使产物结晶，在75℃下加入28ml异丙醇(分三份加入)使其再溶解。冷却至室温后，得到晶体，将其用20ml甲基-叔丁基醚洗涤三次得到1.15g 3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺单异丙醇盐(式I)。 
熔点：165～166℃。 
实施例5：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺 
在室温下将650mg由以上任一方法得到的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基-丙基]哌嗪-1-基}丁基-N-甲基-1-萘甲酰胺悬浮于50ml二氯甲烷中。在70分钟内加入216mg在60ml二氯甲烷中的N，N′-羰基-二咪唑。将溶液在室温下搅拌5小时，之后用50ml的碳酸氢钠的饱和溶液洗涤。然后用水洗涤混合物直至达到pH 6。在真空中除去溶剂得到634mg的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氨苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺。 
实施例6：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺一乙酸酯 
在室温下将350mg的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯 基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺单乙醇盐在搅拌下溶解于50乙酸乙酯中。连续加入120μl的乙酰氯和250μl的三乙胺。将该反应混合物在室温下再搅拌3小时，并用50ml的碳酸钠饱和水溶液洗涤，然后用30ml的水洗涤5次。在用硫酸钠干燥之后，将溶液浓缩至干得到342mg的混合物，根据LC-MS和NMR检测其主要含主要伯醇的单乙酸酯。该混合物经柱层析在10g的SiO2上用乙酸乙酯/乙醇作为洗脱剂混合物纯化，得到136mg经LC/MS和NMR鉴定的一乙酸酯。 
实施例7：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺一乙酸酯 
在室温下将230mg的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊环-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-1-萘甲酰胺单乙醇盐溶解于10ml的吡啶中。滴加150μl在10ml二氯甲烷中的乙酰氯。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，并在加入10ml的水之后在真空中浓缩。将残留物溶于50ml乙酸乙酯中并用20ml水洗涤6次。LC-MS和NMR显示在粗混合物中双醋酸酯作为主要化合物存在。150mg的该混合物通过柱层析在10g的二氧化硅上分离得到84mg经NMR和MS证实为预期的二酯。 
列在下表8中的式I化合物可按照上述实施例中描述的方法或与之类似的方法来制备。 
表8：式I化合物实例。
列在上表8中的实施例15至22的化合物也用自动化制备方法来制备。对此，将在各种情况下每批200μl的0.25N相应的式IX碳水化合物含水母液在微量反应容器中进行测量，并在真空中蒸发基本上除去水。残留物在200μl乙醇中处理。在各种情况下将200μl的0.25mol/l的外消旋的或对映体纯的(分别参见表7中相应的详细资料)式 VII的N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(1-哌嗪基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺的乙醇母液和200μl的0.25N相应的式VIII的硼酸(＝二羟硼烷化合物)的乙醇母液加入到该初始溶液中。将反应混合物首先加热至80℃2小时然后冷却至室温并向其中加入1ml乙醇。然后加入100mg碱性 
Figure S2006800375260D00411
离子交换树脂并振摇反应容器2小时。将离子交换剂滤出，随后用乙醇洗涤两次，每次500μl，并在真空中蒸干溶剂。样品取自不经进一步纯化的残留物分别用于高压液相色谱(＝HPLC)和用于自动质谱分析以测定纯度和确定结构。 
实施例8：
含3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺的胶囊 
制备每个胶囊含以下组成的胶囊： 
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺  20mg 
玉米淀粉                                           60mg 
乳糖                                               300mg 
乙酸乙酯                                           适量 
将活性物质、玉米淀粉和乳糖用EE加工成均质的糊状混合物。将糊状物磨碎并将所得颗粒置于适宜的盘中并在45℃下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过碾碎机并在混合器内与以下的其它辅料混合： 
滑石粉                                             5mg 
硬脂酸镁                                           5mg 
玉米淀粉                                           9mg 
然后装入400mg胶囊中(＝0号胶囊)。 

Claims (24)

1.通式I化合物或其生理学相容的酸加成盐
Figure FSB00000448588700011
其中
R1选自C1-C4烷基，
R2为卤素，
R3为卤素，
R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、苄基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、1-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]噻吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]噻吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯和5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯，
R5选自：氢和R6，
R6代表下述通式的基团
Figure FSB00000448588700012
其中
R7选自氢或C1-C4烷酰基，或与选自R8、R9、R10和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R8选自氢，或与选自R7、R9、R10和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R9选自氢，或与选自R7、R8、R10和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R10选自氢，或与选自R7、R8、R9和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R11选自氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R8、R9和R10的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
k为0或1，
l为0或1，
m为0或1，
n为0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3各自代表氯。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、苄基、2-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基和4-甲氧苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩和3-噻吩。
6.根据权利要求1的化合物，其中R5代表氢。 
7.根据权利要求1的化合物，其中R7和R11各自代表氢；k代表1；且l、m、n各自为0。
8.根据权利要求1的化合物，其中R7、R8和R11各自代表氢；k和l各自为1；且m和n各自为0。
9.根据权利要求1的化合物，其中R7、R8、R9和R11各自代表氢；k、l和m各自为1；且n为0。
10.根据权利要求1的化合物，其中R7至R11各自代表氢；k、l和m各自为1；且n为0。
11.根据权利要求1的化合物，其中手性中心*C为S构型。
12.根据权利要求1至4任一项的化合物，其选自：
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
(2S，3R)-2-(乙酰氧基)-3-{4-[(3S)-4-[(3-氰基-1-萘酰)(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌嗪-1-基}-3-(2-呋喃基)丙基乙酸酯；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羟乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S，3R，4R)-1-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羟戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S，3S，4R)-1-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羟戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S，3S，4R)-2，3， 4，5-四羟基-1-(3-噻吩基)戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S，3R，4R)-2，3，4，5-四羟基-1-(3-噻吩基)戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羟基-1-(羟甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(3-噻吩基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-2，3-二羟基-1-(2-噻吩基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(S)-[(4S)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基](3-噻吩基)甲基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-{(R)-2-呋喃基[(4S)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}哌嗪-1-基)丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-1-(3-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(4-甲氧苯基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(1-苯并呋喃-2-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺；
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺； 
N-[(2S)-4-{4-[(1S，2S)-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺；和
N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(1-苯并噻吩-2-基)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氰基-N-甲基-1-萘甲酰胺。
13.药物组合物，其包含权利要求1～12任一项的化合物以及常规的药物辅料和/或载体。
14.权利要求1～12任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防呼吸系统疾病，皮肤病，关节病疾病，胃肠道的功能性或炎症障碍，膀胱炎或偏头痛。
15.根据权利要求14的用途，其中所述呼吸系统疾病选自哮喘、支气管炎、咳嗽和鼻炎；所述皮肤病选自炎性皮肤反应、变应性皮肤反应和银屑病；所述关节疾病选自关节炎、血管炎和全身性红斑狼疮；所述胃肠道的功能性或炎症障碍选自肠易激综合症、炎性肠病、伪膜性结肠炎和腹泻；所述膀胱炎是间质性膀胱炎。
16.根据权利要求14的用途，其中障碍为哺乳动物的下肠道的功能或炎症障碍，其与对疼痛的敏感性增加和/或在结肠区受损的粪便通道有关。
17.根据权利要求16的用途，其中哺乳动物为人。
18.权利要求14的用途，其中障碍为肠易激综合征。
19.制备通式I化合物或其生理学相容的酸加成盐的方法， 
Figure FSB00000448588700061
其中
R1选自C1-C4烷基，
R2为卤素，
R3为卤素，
R4选自：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、苄基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、1-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]噻吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]噻吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯和5-苯并[1，3]二氧杂环戊烯，
R5选自：氢和R6，
R6代表下述通式的基团
其中
R7选自氢或C1-C4烷酰基，或与选自R8、R9、R10和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R8选自氢，或与选自R7、R9、R10和R11的另一个取代基一起， 形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R9选自氢，或与选自R7、R8、R10和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R10选自氢，或与选自R7、R8、R9和R11的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
R11选自氢或C1-C4烷酰基，或与选自R7、R8、R9和R10的另一个取代基一起，形成通过羰基或通过亚甲基桥连的5或6元环，
k为0或1，
l为0或1，
m为0或1，
n为0或1，
其特征在于：
(a)使通式VII化合物
Figure FSB00000448588700071
与通式VIII化合物、
R4-B(OH)2            VIII
和通式IX化合物反应，
Figure FSB00000448588700072
结果得到通式I化合物；或； 
(b)使通式XV化合物，
Figure FSB00000448588700081
与式III化合物反应，
Figure FSB00000448588700082
结果得到通式I化合物；或；
(c)使通式XVII化合物，
Figure FSB00000448588700083
与通式XII化合物反应，
结果得到通式I化合物；
其任选地被转化为其生理学相容的酸加成盐。
20.通式VII化合物 
Figure FSB00000448588700091
其中
R1选自：氢和C1-C4烷基，
R2为卤素且
R3为卤素。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1为甲基且其中R2和R 3各自代表氯。
22.根据权利要求1-12任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物速激肽介导的效应。
23.根据权利要求22的用途，其中速激肽为神经激肽且速激肽受体为NK1或NK2受体。
24.根据权利要求22的用途，其中速激肽介导的效应选自低血压、支气管收缩和结肠运动。 
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