CN101384549B - 吡咯衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可以用于5-HT2B受体及5-HT7受体参与的疾病的预防和/或治疗、特别是肠易激综合症(IBS)的治疗的化合物。发现以在3位具有胍基羰基或酰胺基作为取代基为特征的吡咯衍生物或其在制药学上可接受的盐，对5-HT2B受体及5-HT7受体两者具有强的拮抗作用。并且，与分别单独使用对一种受体的选择性拮抗药的情况相比，对两受体具有拮抗活性的本发明化合物显示出良好的药理作用。根据以上情况，本发明化合物对5-HT2B受体及5-HT7受体参与的疾病的预防和/或治疗、特别是肠易激综合症(IBS)的治疗有用。

Description

吡咯衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及作为药品、特别是肠易激综合症的治疗药有用的吡咯衍生物。
背景技术
5-羟色胺(5-HT)是一种单胺神经递质，通过5-HT受体表现出各种生理作用。5-HT受体可以分为从5-HT1至5-HT7的7个家族。特别是已知5-HT2受体具有5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C3种亚型(非专利文献1)。
肠易激综合症(IBS)是一种长期持续腹痛或腹部不适的疾病。IBS可以根据其症状分为腹泻型、便秘型及腹泻和便秘的混合型。在任何一种类型中，均有文献指出病理状态与血中5-HT的量之间具有因果关系。例如，有文献(非专利文献2)指出，腹泻型IBS患者的餐后血中5-HT浓度发生上升，这与病理状态密切相关。
目前，作为IBS的治疗药，日本处于临床阶段，而欧美已在使用5-HT受体拮抗药或5-HT受体激动药。作为腹泻型的治疗药，临床上使用阿洛司琼(5-HT3受体拮抗药)，但报道有缺血性大肠炎和便秘等副作用。另外，作为便秘型的治疗药，欧美在临床上使用替加色罗(5-HT4受体激动药)，但也报道有副作用(非专利文献3及4)。
近几年也开展了其他的5-HT受体亚型的药理学研究(非专利文献5)。关于5-HT2B受体及5-HT7受体，有文献指出了该受体及其在消化道的作用。例如，有文献报道5-HT2B受体局部存在于人回肠纵肌中，5-HT2B受体拮抗化合物抑制由5-HT引起的收缩(非专利文献6)，局部存在于人结肠中的5-HT2B受体参与电刺激时5-HT诱导收缩，而5-HT2B受体拮抗化合物抑制该收缩(非专利文献7)。
另外，有文献报道5-HT7受体存在于豚鼠的小肠(非专利文献8)及大鼠的小肠(非专利文献9)中，并参与豚鼠回肠的蠕动运动(非专利文献10)。
而且，在由本发明人申请、并在本发明的优先日后公开的专利文献1中，报道了选择性的5-HT2B及5-HT7受体双重拮抗剂对IBS的治疗有用。由上述可知，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物作为IBS治疗药有用。
另外，有文献报道选择性的5-HT2B及5-HT7受体双重拮抗剂对偏头痛的预防有效(专利文献2及3)，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物作为偏头痛预防药物也有用。
作为对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物，有下述专利文献1至3的报道。
专利文献1～3中报道了下式(A)所示的芴衍生物对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性，对预防偏头痛(专利文献2及3)及IBS治疗(专利文献1)有用。
Figure G2007800059535D00021
(式中的标号参照该公报。)
另外，作为吡咯衍生物有下述报道。
在专利文献4中报道了下式(B)所示的吡咯衍生物具有雄激素受体拮抗作用，对前列腺癌等激素敏感性疾病的治疗、预防有效。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
(式中的标号参照该公报。)
在专利文献5中报道了下式(C)所示的吡咯衍生物具有1型大麻素受体拮抗作用/反向激动作用，对进食障碍、肥胖、II型糖尿病等的治疗、预防有效。但是，没有作为本发明化合物的实施例的具体公开，而且也没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure G2007800059535D00032
(式中的标号参照该公报。)
在专利文献6中报道了下式(D)所示的吡咯衍生物具有1型大麻素受体拮抗作用/反向激动作用，对进食障碍、肥胖、II型糖尿病等的治疗、预防有效。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
Figure G2007800059535D00033
(式中的标号参照该公报。)
在专利文献7中报道了下式(E)所示的N，N-取代-1，3-二氨基-2-羟基丙烷衍生物具有β分泌酶抑制作用，对阿尔茨海默氏病的治疗、预防有效。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
(式中的标号参照该公报。)
在非专利文献11中报道了1-苄基-5-叔丁基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡咯-3-酰胺的合成方法。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
在非专利文献12中，报道了1-{[1-苄基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪具有抗菌活性，对念珠菌有效。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
在本发明的优先日后公开的非专利文献13中，报道了如下化合物的合成方法：5-叔丁基-N，1-二(2-吗啉-4-基乙基)-2-丙基-1H-吡咯-3-酰胺、N，1-二(2-吗啉-4-基乙基)-5-苯基-2-丙基-1H-吡咯-3-酰胺、4-(1-{[5-苯基-1-(2-苯基乙基)-2-丙基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶-4-基)吗啉、1-{[2-(4-氯苯基)-5-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-N，N-二乙基吡咯烷-3-胺。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
而且，1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-{[2，5-二甲基-1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}哌嗪(CAS Registry No.878918-78-6)作为商品化合物而公知。但是，没有5-HT2B及5-HT7受体拮抗活性和对IBS的有效性的记载。
非专利文献1：《フア一マコロジカル·レビユ一ズ(Pharmacological Reviews)》，(美国)，1994年，第46卷，p.157-203
非专利文献2：《ガツト(Gut)》，(英国)，1998年，第42卷，p.42-46
非专利文献3：《ジ·アメリカン·ジヤ一ナル·オブ·ガストロエンテロロジ一(The American Journal of Gastroenterology)》，(美国)，2000年，第95卷，p.2698-2709
非专利文献4：《ジ·アメリカン·ジヤ一ナル·オブ·ガストロエンテロロジ一(The American Journal of Gastroenterology)》，(美国)，2003年，第98卷，p.750-758
非专利文献5：《ドラツグズ(Drugs)》，(新西兰)，2001年，第61卷，第3号，p.317-332
非专利文献6：《ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，1995年，第114卷，p.1525-1527
非专利文献7：《ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，2002年，第135卷，p.1144-1151
非专利文献8：《ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal of Pharmacology)》，(荷兰)，1995年，第280卷，p.243-250
非专利文献9：《ライフ·サイエンス(Life Science)》，(荷兰)，2001年，第69卷，p.2467-2475
非专利文献10：《ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(British Journal of Pharmacology)》，(英国)，2003年，第138卷，p.1210-1214
非专利文献11：《ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(European Journal of Organic Chemistry)》，(德国)，2005年，第24卷，p.5277-5288
非专利文献12：《イル·フアルマコ(Il Farmaco)》，(意大利)，1992年，第47卷，p.1047-1053
非专利文献13：《ジヤ一ナル·オブ·コンビナトリアル·ケミストリ一(Journal of Combinatorial Chemistry)》，(美国)，2006年，第8卷，p.491-499
专利文献1：国际公开第2006/085510号小册子
专利文献2：国际公开第2005/79845号小册子
专利文献3：国际公开第2005/80322号小册子
专利文献4：美国专利申请公开第2005/0101657号说明书
专利文献5：国际公开第2004/60870号小册子
专利文献6：国际公开第2005/108393号小册子
专利文献7：国际公开第2003/040096号小册子
发明内容
如上所述，现有的IBS治疗药不能满足有效性、安全性等方面，迫切期望提供新的IBS治疗药。
如上所述，可以期待对5-HT2B及5-HT7受体具有拮抗活性的化合物成为优良的IBS治疗药。因此，本发明人以提供作为IBS治疗药有用的化合物为目的，对具有对5-HT2B及5-HT7受体的拮抗活性的化合物进行了深入研究。结果发现，由下述通式(I)所示、新的吡咯衍生物具有对5-HT2B及5-HT7受体两者优良的拮抗作用。并且，通过得出如下结论：这些吡咯衍生物与仅对5-HT2B或5-HT7受体中的一个具有拮抗活性的现有化合物相比，具有优良的IBS治疗效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉由通式(I)所示的吡咯衍生物或其在制药学上可接受的盐。
Figure G2007800059535D00061
[式中标号表示以下的含义。
R1：-N＝C(NH2)2、-NR11R12或R13。
R11：-H、低级烷基或低级亚烷基-芳基。
其中，R11中的芳基可被取代。
R12：含氮饱和杂环基(其中，环碳原子上具有结合键)、低级亚烷基-N(R14)2、低级亚烷基-含氮饱和杂环基、低级亚烷基-C(O)-R13或低级亚烷基-R15。
其中，R12中的低级亚烷基和含氮饱和杂环基各自可被取代。
R13：环碳原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环。
其中，当R13中的含氮饱和杂环中含有1个氮原子时，含氮饱和杂环至少1个被选自G组的基团取代。
R14：相同或互不相同、为-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基或芳基。
其中，R14中的芳基可以被取代。
R0：各自独立地为-H或低级烷基。
R15：各自可被选自G组的基团取代、并可被进一步取代的环烷基、芳基或杂环基。
G组：-N(R14)2、含氮饱和杂环基、-低级亚烷基-N(R14)2及-低级亚烷基-含氮饱和杂环基，其中，G组中的含氮饱和杂环基可以被取代。
R3：低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、杂环、芳基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2或-C(O)-R0。
其中，R3中的芳基及杂环基可被取代。
R4：低级烷基、环烷基、芳基或杂环基。
其中，R4中的芳基及杂环基可被取代。
R5：-H、低级烷基、低级亚烷基-OR0、-C(O)-R0、环烷基、芳基或杂环。
其中，R5中的芳基及杂环基可被取代。
(I)当R1为-N＝C(NH2)2时
[R2：-H、芳基、杂环基、低级烷基、环烷基、低级亚烷基-R21或-O-低级亚烷基-芳基。
其中，R2中的低级亚烷基、环烷基、芳基及杂环基可被取代。
R21：芳基、-O-芳基、-O-低级亚烷基-芳基、环烷基、杂环基、-CN、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-C(O)-芳基或-OR0。
其中，R21中的芳基及杂环基可被取代。]
(II)当R1为-NR11R12或R13时
[R2：低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基或-O-低级亚烷基-芳基。
其中，R2中的低级亚烷基、芳基及杂环基可被取代。]
但是，不包括：
1-苄基-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡咯-3-酰胺、
N-{1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基-2-羟基丙基}-2，5-二甲基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-酰胺、
5-[2，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-2-甲基-1-{[四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-酰胺、
1-苄基-5-叔丁基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-苯基-1H-吡咯-3-酰胺、
1-{[1-苄基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪、以及
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-4-{[2，5-二甲基-1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-3-基]羰基}哌嗪。以下相同。]
而且，本发明还涉及包含前述吡咯衍生物或其在制药学上可接受的盐和制药上可接受的载体的药物组合物，特别涉及作为5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂或肠易激综合症治疗药的药物组合物。
即，(1)一种药物组合物，包含式(I)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐和制药学上可接受的载体。
(2)根据(1)所述的药物组合物，其为5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂。
(3)根据(1)所述的药物组合物，其为肠易激综合症治疗药。
(5)式(I)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂或肠易激综合症治疗药中的应用。
(6)一种治疗肠易激综合症的治疗方法，包括将治疗有效量的式(I)所述的化合物或其盐施用于患者。
发明效果
本发明化合物如后所述显示出对5-HT2B及-HT7受体两者优良的拮抗活性。而且，本发明化合物与现有的仅对5-HT2B或-HT7受体中的一个具有拮抗活性的化合物相比，显示出优良的IBS治疗效果。由此可知，本发明化合物作为IBS的治疗药有用。
附图说明
图1是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用RS-127445时排便个数的测定结果的图。1、3、10mg/kg的各给药组与非给药组相比，未发现显著性差异(N＝10)。
图2是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用SB-269970时排便个数的测定结果的图。1、3、10mg/kg的各给药组与非给药组相比，未发现显著性差异(N＝10)。
图3是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中同时施用RS-127445及SB-269970时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％、***表示0.1％(N＝10)。
图4是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物161时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％(N＝10)。
图5是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物153时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，*表示显著水平5％、**表示1％(N＝10)。
图6是表示在试验方法(4)的大鼠束缚应激排便模型中施用实施例化合物154时排便个数的测定结果的图。通过Dunnett′s法进行统计检验，**表示显著水平1％(N＝10)。
具体实施方式
以下，进一步详细地说明本发明。
本说明书中，“低级烷基”及“低级亚烷基”没有特别的限制，分别指碳原子数为1～6(以下有时记载为C1-6)的直链或支链状烃链。
因此，“低级烷基”是指C1-6的烷基，具体来说例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者异丙基、异丁基或叔丁基等它们的结构异构体，优选为C1-4烷基，更加优选为甲基、乙基、丙基、异丙基及叔丁基。
“亚烷基”是指去掉烷基的任意位置的一个氢而形成的2价基团。“低级亚烷基”是指C1-6的亚烷基。具体来说为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基等。优选为C1-3的亚烷基，更加优选为亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基及亚丙基。
“环烷基”是指C3-10的非芳香族烃环，也可以形成桥环或螺环。而且也可以部分地含有不饱和键，也可以稠合苯环。但是，当稠合苯环时，结合键在非芳环上。具体来说，例如可以列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环辛二烯基、金刚烷基、降冰片烷基、在1～3位具有结合键的茚基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“卤素”是指卤素原子，具体来说，例如可以列举出氟、氯、溴及碘等，优选为氟、氯。
“卤代低级烷基”是指前述“低级烷基”的1个以上的任意氢原子被相同或互不相同的、前述“卤素”取代的基团。具体来说，可以列举出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及五氟乙基等。优选为氟甲基、二氟甲基及三氟甲基，更加优选为三氟甲基。
“芳基”是指单环～三环的C6-14芳香族烃环，具体来说，例如可以列举出苯基、萘基等，优选为苯基。而且，也可以与C5-8的环烷基环稠合。但是，当与环烷基环稠合时，结合键在芳香族环上。例如，可以形成在4～7位具有结合键的茚基、在5～8位具有结合键的四氢化萘基。
“杂环”是指含有1～4个选自O、S及N中的杂原子的单环3～12元饱和、部分不饱和或芳香族单环杂环，该单环杂环间或该单环杂环与环烷基环或苯环稠合而成的双环杂环，以及该双环杂环与单环杂环、环烷基环或苯环稠合而成的三环杂环。也可以形成环原子S或N被氧化的氧化物或二氧化物，还可以形成桥环或螺环。作为单环杂环，例如，可以列举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮丙啶(アゾリジニル)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等。作为双环杂环，例如，可以列举出吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基等。作为三环杂环，例如，可以列举出咔唑基、吩噁嗪基、芴基等。作为桥环，可以列举出奎宁环基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基等。作为杂环，优选为呋喃基、噻吩基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、奎宁环基。
“含氮饱和杂环”是指前述“杂环”中含有1个以上氮原子的饱和杂环。例如，可以列举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高吗啉基、奎宁环基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基及八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基等。优选为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及奎宁环基。
“可以被取代”是指“未被取代”或“被相同或不同的1～5个取代基取代”。
在本说明书中，作为“可以被取代”的可被接受的取代基，作为各基团的取代基，只要是在该技术领域中通常使用的取代基即可。而且，如-C(O)N(R0)2的R0那样基团为多个时，各基团可以相同也可以互不相同。
在R11中的可被取代的“芳基”、R14中的可被取代的“芳基”、G组中的可被取代的“含氮饱和杂环基”、R4中的各自可被取代的“芳基”和“杂环基”、以及R5中的各自可被取代的“芳基”和“杂环基”中，作为可以接受的取代基，可优选列举出选自下述G1组的基团。
G1组：卤素、低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基及氧代。
在R12中的可被取代的“低级亚烷基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自卤素及芳基的基团。
在R12中的可被取代的“含氮饱和杂环基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自下述G2组的基团。更加优选为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选为低级烷基。
G2组：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、-CH(芳基)2、低级亚烷基-O-芳基、低级亚烷基-杂环、环烷基、芳基及杂环。
其中，G2组中的芳基及杂环基可以被选自前述G1组的基团取代。
在R13中的可被取代的“含氮饱和杂环基”以及R15中的各自可被选自G组的基团取代、并可被进一步取代的“环烷基”、“芳基”及“杂环基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自G组及前述G2组的基团。更加优选为选自G组的基团、或者卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选为选自G组的基团或卤素。
在R2中的可被取代的“芳基”及“杂环基”、R21中的可被取代的“芳基”及“杂环基”以及R3中的各自可被取代的“芳基”及“杂环基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自下述G3组的基团。更加优选为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，进一步优选为卤素。
G3组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氧代、环烷基、芳基及杂环。
其中，G3组中的芳基及杂环基可以被选自前述G1组的基团取代。
在R2中的可被取代的“环烷基”中，作为可接受的取代基，可优选列举选自下述G4组的基团。
G4组：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基及-S(O)2-低级烷基。
在R2中的可被取代的“低级亚烷基”中，作为可接受的取代基，可优选列举出选自卤素及-OR0的基团。
本发明中优选的方式如下所示。
(1)作为R1，优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(环碳原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2、-N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-(被-N(低级烷基)2取代的杂环基)或-N(R0)-低级亚烷基-(被-N(低级烷基)2取代的环烷基)，更加优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(环碳原子上具有结合键的、可被取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的含氮饱和杂环基)，进一步优选为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(环碳原子上具有结合键的、可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)，进一步更加优选为-N＝C(NH2)2、-NH-(环碳原子上具有结合键的、可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)或-NH-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)，特别优选为-NH-(环碳原子上具有结合键的、可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(2)作为R2，优选为芳基、低级亚烷基-(可被取代的芳基)或低级亚烷基-(可被取代的杂环基)，更加优选为低级亚烷基-(可被取代的苯基)，进一步优选为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)，进一步更加优选为-CH2-(可被卤素取代的苯基)，特别优选为-(CH2)2-(被卤素取代的苯基)。
(3)作为R3，优选为低级烷基、环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环基，更加优选为低级烷基，进一步优选为叔丁基。
(4)作为R4，优选为低级烷基，更加优选为甲基。
(5)作为R5，优选为-H或低级烷基，更加优选为-H。
作为其他的优选方式，优选包含上述(1)～(5)所述的各优选基团的组合的化合物。
另外，另一个优选方式如下所示。
(1)式(I)所述的化合物，其中，R5为-H或低级烷基。
(2)根据(1)所述的化合物，其中，R4为低级烷基。
(3)根据(2)所述的化合物，其中，R3为低级烷基。
(4)根据(3)所述的化合物，其中，R2为低级亚烷基-(可被卤素取代的苯基)。
(5)根据(4)所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(环碳原子上具有结合键的、可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-低级亚烷基-N(低级烷基)2或-N(R0)-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的含氮饱和杂环基)。
(6)式(I)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自以下化合物所组成的组：
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、以及
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺。
并且，在本说明书中，“结合亲和性”是指受试化合物能够与一部分受体结合的能力，该评价通过比较根据如试验方法所述的体外(invitro)受体结合试验算出的Ki值与根据不同情况在相同条件下进行的受体结合试验中的IC50值来进行。另外，在受体的结合试验中，当不能算出在一定浓度下未表现出充分的抑制作用的IC50值时，将该化合物的IC50值视为该浓度以上。
本发明化合物的对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性与其他的受体相比为“选择性”是指，对该受体的结合亲和性比对“其他的受体”的结合亲和性高。在本发明中，“选择性”是指表示对该受体的结合亲和性的Ki值或IC50值与对“其他的受体”的值相比在1/10以下的情况，更优选为该值在1/50以下，进一步优选为1/100以下，更加进一步优选为1/500以下，特别优选为1/1000以下。
其中，作为“其他的受体”，是在现有的非选择性5-HT受体拮抗药中所报道的5-HT2B及5-HT7受体以外的受体，特别是参与非优选作用的受体。因此，作为本发明化合物，优选为与α1、M1及D2受体相比对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性具有选择性的化合物，更加优选为与α1、M1、D2、5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT4及5-HT6受体相比，对5-HT2B及5-HT7受体的结合亲和性具有选择性的化合物。
在本发明化合物(I)中，有时存在几何异构体或互变异构体。例如，存在以下的互变异构体。本说明书中，记载了一种方式，但本说明并不被限定于一种方式。
本发明包含这种互变异构体中的一种或其混合物。
并且，本发明化合物有时存在基于手性碳原子的异构体。本发明包含这些光学异构体的混合物或分离后的化合物。
另外，本发明化合物(I)中还包含所有在体内被代谢而转化为化合物(I)或其盐的化合物，即所谓的前药。作为形成该前药的基团，可以列举出《プログレス·イン·メデイシン(Progress in Medicine)》，ライフサイエンス·メデイカ公司，1985年，5卷，p.2157-2161中记载的基团和广川书店1990年刊《药物的开发》第7卷分子设计163-198中记载的基团。
作为本发明化合物(I)的制药学上可接受的盐，具体来说，可以列举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。而且，根据取代基的种类，有时也与碱形成盐，例如，可以列举出与含有钠、钾、镁、钙、铝等金属的无机碱或甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。
并且，本发明还包含化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂化物及多晶型。
(制备方法)
本发明化合物(I)及其在制药学上可接受的盐，可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特点，使用各种公知的合成法进行制备。此时，根据官能团种类的不同，在原料至中间体的阶段，使用适当的保护基保护该官能团，或者将该官能团事先取代为能够容易地转化成该官能团的基团，这在制备技术上有时是有效的。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可列举例如グリ一ン(T.W.Greene)及ウッツ(P.G.M.Wuts)著，《プロテクテイブ·グル一プス·イン·オ一ガニツク·シンセシス(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，(美国)，第3版，ジヨン·ウイレイ·アンド·サンズ(JohnWiley & Sons)公司、1999年中记载的保护基，根据反应条件适当选择这些保护基来使用即可。在这种方法中，将该保护基导入并进行反应后，根据需要除去保护基，或者转化为所期望的基团，由此，可以得到期望得到的化合物。
以下，对本发明化合物的典型的制备方法进行说明。
(第一制备方法)
Figure G2007800059535D00181
(式中，、L1表示-OH或-O-低级烷基、卤素、-O-甲基磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团。以下相同)
本发明化合物(I)可以通过使羧酸或其反应性衍生物(1)所示的化合物与胺衍生物(2)进行酰胺化反应而制备。
在原料化合物(1)中，当使用L1为-OH的游离羧酸时，可以使用在缩合剂存在下使化合物(1)与胺衍生物(2)进行脱水缩合的方法。此时，作为缩合剂，优选使用N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(WSC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、磷酰氯及PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide，アルゴノ一トテクノロジ一公司，美国)等，根据情况还优选使用添加剤(例如、N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)或1-羟基苯并三唑(HOBt)等)。
反应可以通过使用等量或其中一个过量的化合物(1)与胺衍生物(2)、或者使用相对于羧酸等量或过量的缩合剂来进行。可以在苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷或二甲氧基乙烷(DME)等醚类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下，优选在-20℃～60℃下进行。
在原料化合物(1)中，当使用L1为离去基团的化合物、即羧酸的反应性衍生物时，作为羧酸的反应性衍生物，可以使用酰基卤(酰氯或酰溴等)、酸酐(碳酸苯酯、对甲苯磺酸或异戊酸等的混合酸酐或对称酸酐)、活性酯(可使用可被硝基或氟原子等吸电子基团取代的苯酚、HOBt、HONSu等制备的酯)及低级烷基酯等。这些反应性衍生物均可由羧酸通过对于本领域技术人员而言已知的反应来制备。
反应可以通过使用等量或其中一个过量的化合物(1)与胺衍生物(2)，在芳香烃类、卤化烃类、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下，优选在-20℃～60℃下进行。另外，当使用低级烷基酯作为反应性衍生物时，优选在室温下至加热下进行反应。根据反应性衍生物的种类，在碱(三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有机碱类或碳酸氢钠等无机碱等)的存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。吡啶也可以兼作溶剂。
(第二制备方法A)
Figure G2007800059535D00201
(式中，Ra表示低级烷基，Alk表示低级亚烷基，Ar表示芳基。)
本发明化合物(I)中，由通式(I-b)表示的化合物可以通过使通式(I-a)表示的本发明化合物发生醚键的断键反应来制备。
反应可以通过以等量或过量的酸(例如，氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸等质子酸(Bronsted acid)或三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼等路易斯酸)来处理化合物(I-a)而进行，例如，可以应用日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1982年，237)等中记载的方法。
(第二制备方法B)
Figure G2007800059535D00202
本发明化合物(I)中，由通式(I-d)表示的化合物可以通过使通式(I-c)表示的本发明化合物发生醚键的断键反应来制备。
反应可以与第二制造方法A同样地进行。
(第三制备方法)
Figure G2007800059535D00203
(式中，n表示1或2。以下相同。)
本发明化合物(I)中，由通式(I-f)表示的化合物可以通过使通式(I-e)表示的本发明化合物发生氧化反应来制备。
反应可以通过用等量或过量的氧化剂处理化合物(I-e)来进行。作为氧化剂，例如可以使用过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸、高碘酸钠、氧化锇(VII)及氧化钉(VII)，例如，可以应用日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，23卷，1991年，p276)、日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，24卷，1992年，350)等中记载的方法。
(第四制备方法其他的制备方法)
具有各种官能团例如氨基、羧基、酰胺基、羟基、烷基氨基、烷氧基等的本发明化合物，可以通过以具有对应的硝基、酯基、羧基、氨基、羟基等的本发明化合物作为原料，使用对于本领域技术人员来说已知的方法或它们的变形方法，容易地进行合成。例如，可以通过以下的反应来进行制备。
4-a：还原(1)
可以通过还原具有硝基的化合物来制备具有氨基的化合物。例如，可以使用以钯-碳、雷尼镍等作为催化剂的加氢反应来进行反应。
4-b：还原(2)
可以通过还原具有酯基的化合物来制备具有羟基烷基的化合物。例如，可以使用氢化锂铝、硼氢化钠等作为还原剂进行反应。
4-c：水解
可以通过水解具有酯基的化合物来制备具有羧基的化合物。例如，可以根据前述《プロテクテイブ·グル一プス·イン·オ一ガニツク·シンセシス》中记载的脱保护反应来进行。
4-d：酰胺化
可以通过酰胺化具有羧基或氨基的化合物来制备具有酰胺基的化合物。可以根据前述第一制备方法来进行。
4-e：N-烷基化
可以通过烷基化具有氨基的化合物来制备具有烷基氨基的化合物。作为烷基化反应，可以通过使用各种烷基化剂(例如，卤化烷或烷基磺酸酯等)的常用方法来进行反应。而且，通过具有氨基的化合物与羰基化合物进行还原烷基化，可以制备具有烷基氨基的化合物。氨基的烷基化，例如可以应用日本化学会编《实验化学讲座(20卷)有机合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中记载的方法。
4-f：O-烷基化
可以通过烷基化具有羟基的化合物来制备具有烷氧基的化合物。作为烷基化反应，可以通过使用各种烷基化剂(例如，卤化烷或烷基磺酸酯等)的常用方法来进行反应。例如，可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p187)等中记载的方法来实施。
[原料化合物的制备]
本发明化合物(I)的制备中使用的原料化合物，例如可以使用下述方法、公知方法或者它们的变形方法进行制备。
(原料合成1)
Figure G2007800059535D00221
(式中，X表示溴、氯等卤素，Rp表示低级烷基或苄基等保护基。以下相同。)
在本反应路径中，步骤A的卤化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，19卷，1992年，p430)等中记载的方法来实施。步骤B的烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，21卷，1991年，p298)等中记载的方法来实施。步骤C的吡咯环的形成反应，例如可以根据《新编杂环化合物基础篇(讲谈社イエンテイフイク)》(2004年，p134)等中记载的方法来实施。
(原料合成2)
Figure G2007800059535D00231
(式中，L2表示-OH或卤素、-O-甲磺酰基或-O-对甲苯磺酰基等离去基团。以下相同。)
在本反应路径中，步骤D的吡咯环的形成反应，例如可以根据《新编杂环化合物基础篇(讲谈社イエンテイフイク)》(2004年，p134)等中记载的方法来实施。步骤E的N-烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p284)等中记载的方法来实施。而且，当L2为-OH时，可以使用(氰基亚甲基)三丁基膦或(氰基亚甲基)三甲基膦，在芳香烃类、醚类等反应惰性溶剂中、或它们的混合液中，在冷却～加热下进行。步骤F的水解反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，22卷，1992年，p12)等中记载的方法来实施。
(原料合成3A)
Figure G2007800059535D00241
(式中，L3表示卤素、-O-甲磺酰基、-O-对甲苯磺酰基等离去基团，
Figure G2007800059535D00242
表示含氮杂环。以下相同。)
步骤G的N-烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p284)等中记载的方法来实施。
(原料合成3B)
Figure G2007800059535D00243
步骤H还原烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p300)等中所述的方法来实施。
(原料合成4A)
步骤G的N-烷基化反应可以与原料合成3A同样地进行。
(原料合成4B)
(式中，Rb表示-CH(Ro)2。以下相同。)
步骤J的还原烷基化反应可以与原料合成3B同样地进行。
(原料合成5)
Figure G2007800059535D00252
步骤K的O-烷基化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，20卷，1992年，p187)等中记载的方法来实施。
(原料合成6)
Figure G2007800059535D00253
步骤L的甲酰化反应，例如可以根据日本化学会编《实验化学讲座(丸善)》(第4版，21卷，1991年，p106)等中记载的方法来实施。
(原料合成7)
步骤M的脱保护反应，例如可以根据《プロテクテイブ·グル一プス·イン·オ一ガニツク·シンセシス》中记载的方法来实施。
这样制备的化合物(I)可被分离、提纯为游离化合物、其盐或水合物等各种溶剂化物。盐可通过进行通常的成盐处理来制备。分离、提纯可以通过萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作进行。
各种异构体可利用异构体之间的物理化学性质的差异通过常法进行分离。例如，可以通过将外消旋化合物导入到与光学活性的有机酸(酒石酸等)的非对映异构体盐中后分别重结晶的方法、或使用手性填充材料的柱色谱等技术，对光学异构体进行各自分离提纯。而且，光学活性化合物也可以通过使用适当的光学活性化合物作为原料进行制备。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以通过分别结晶或色谱法等进行分离。
含有1种或2种以上的本发明化合物或其盐作为有效成分的制剂，可以使用通常能够用于制剂化的载体或赋形剂、其他的添加剂进行制备。
给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等口服给药，或通过静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮给药制剂、经鼻给药制剂或吸入剂等非口服给药中的任意一种方式。给药量是考虑到症状、给药对象的年龄、性别等后根据各情况而适当决定的，但通常在口服给药的情况下，成人每日给药约0.001mg/kg～约100mg/kg，将其1次或分2～4次给药。而且，在静脉给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围、1日给药1次～数次。并且，在经鼻给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围、1日给药1次～数次。另外，在吸入给药的情况下，通常成人以每次0.0001mg/kg～1mg/kg的范围、1日给药1次～数次。
作为根据本发明的用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁等混合。根据常法，组合物可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂可以根据需要，以糖衣或胃溶性或者肠溶性包衣剂进行包衣。
用于口服给药的液体组合物，含有药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及酏剂等，并含有通常可以使用的惰性溶剂，例如纯水、乙醇。该组合物除惰性溶剂以外还可以含有增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂及防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂及乳剂。作为水性溶液剂，例如可以含有注射用蒸馏水及生理盐水。作为非水性溶液剂，例如可以含有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂。这些例如可以通过细菌滤器进行过滤、结合杀菌剂或照射进行灭菌。而且，这些可以制备成无菌的固体组合物，在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中进行使用。
吸入剂和经鼻给药制剂等经粘膜剂可以使用固体、液体、半固体状的物质，可以根据现有的公知方法进行制造。例如，可以适当添加乳糖、淀粉之类的赋形剂，还可以进一步适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。可以使用用于适当吸入或吹送的装置进行给药。例如，可以通过使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物以单独或配方的混合物粉末、或与药品上可接受的载体配合而成的溶液或混悬液的方式进行给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，也可以利用含有干燥粉末或粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的抛射剂、例如使用氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等方式。
(试验方法)
本发明化合物(I)的效果通过以下的药理试验确认。
试验方法(1)5-HT2B受体结合实验
(i)制备膜样品
使用磷酸缓冲液(PBS)(-)对培养的人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞进行洗涤。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剥下细胞，并通过离心处理(1,000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。在5mM Tris-盐酸(Tris-HCl)(pH 7.4)缓冲液存在下使用匀浆器(注册商标：Polytron(PTA10-TS))进行匀浆，并进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mMTris-HCl(pH 7.4)缓冲液存在下，使用グラス一テフロン(注册商标)匀浆器使其混悬。进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)，然后混悬于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中，在-80℃下保存。
(ii)受体结合实验
将总量为500μl的含有50mM Tris-HCl、4mM CaCl2(pH 7.4)缓冲液、人5-HT2B受体表达HEK293-EBNA细胞膜样品及放射性配体[3H]美舒麦角(Mesulergine)(3.1TBq/mmol)的混合物在25℃下孵育1小时。化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中，并稀释为各个浓度。非特异性结合是，作为1μM利坦色林(ritanserin)存在下的结合量，以全部结合量减去非特异性结合量所得值作为特异性结合量。加入50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)4mL，并使用GF/B玻璃滤器进行减压过滤，使用同样的缓冲液洗涤(4mL×3)滤器。将玻璃滤器浸入5mL的液体闪烁体(商品名：アクアソル(Aquasol)-2)中，使用液体闪烁计数器测定放射能量。使用统计分析软件(注册商标SAS(ver.6.11))通过非线性回归分析求出抑制50％受体结合的化合物浓度、IC50值；使用Cheng和Prusoff(Cheng& Prussoff)式：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]：配体浓度，[Kd]：解离常数)算出表示对受体的亲和性的Ki值。结果如下表1所示。Ex表示后述实施例化合物编号。
表1
  Ex   Ki(nM)
  2   7.7
  52   0.48
  98   9.6
  142   3.7
  153   12
  154   2.1
  161   8.4
  163   7.1
  187   0.68
  196   7.2
  211   7.5
  217   2.3
  218   9.2
试验方法(2)5-HT7受体结合实验
(i)制备膜样品
使用(PBS)(-)对培养的人5-HT7受体表达CHO细胞进行洗涤。在(PBS)(-)存在下使用刮刀剥下细胞，并通过离心处理(1,000rpm，10分钟，4℃)回收细胞。在5mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液存在下使用匀浆器(注册商标：Polytron(PTA 10-TS))进行匀浆，并进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)。在50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液存在下，使用グラス一テフロン(注册商标)匀浆器使其混悬。进行离心处理(40,000xg，10分钟，4℃)，然后混悬于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中，在-80℃下保存。
(ii)受体结合实验
将总量为500μl的含有50mM Tris-HCl、4mM CaCl2(pH 7.4)缓冲液、人5-HT7受体表达CHO细胞膜样品、放射性配体[3H]5-HT(3.40TBq/mmol)的混合物在25℃下孵育1小时。化合物溶解于100％DMSO中，并稀释为各个浓度。非特异性结合是，作为10μM美舒麦角(metergoline)存在下的结合量，以全部结合量减去非特异性结合量所得值作为特异性结合量。加入50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)4mL，并使用GF/B玻璃滤器进行减压过滤，使用同样的缓冲液洗涤(4mL×3)滤器。将玻璃滤器浸入5mL的液体闪烁体(Aquasol-2)中，使用液体闪烁计数器测定放射能量。使用SAS(ver.6.11)通过非线性回归分析求得抑制50％受体结合的化合物浓度、IC50值；使用Cheng和Prusoff(Cheng& Prussoff)式：Ki＝IC50/(1+[L]/[Kd])([L]：配体浓度，[Kd]：解离常数)算出表示对受体的亲和性的Ki值。结果如下表2所示。
表2
  Ex   Ki(nM)
  2   1.1
  52   1.3
  98   28
  142   1.5
  153   6.5
  154   14
  161   5.3
  163   4.1
  187   11
  196   1.8
  211   3.1
  217   8.2
  218   4.3
试验方法(3)对其他受体的亲和性
对5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及D2受体的亲和性，可以使用公知的技术《ジヤ一ナル·オブ·ニユ一ロケミストリ一(Journal of Neurochemistry)》，(英国)，1986年，第47卷，p.529-540；《モレキユラ一·フア一マコロジ一(MolecularPharmacology)》，(美国)，1982年，第21卷，p.301-314；《ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal ofPharmacology)》，(荷兰)，1985年，第106卷，p.539-546；《ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一·エクスペリメンタル·セラピ一(TheJournal of Pharmacology Experimental Therapeutics)》，(美国)，1992年，第263卷，p.1127-1132；《ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(British Jouurnal of Pharmacology)》，(英国)，1993年，第109卷，p.618-624；《モレキユラ一·フア一マコロジ一(MolecularPharmacology)》，(美国)，1993年，第43卷，p.320-327；《モレキユラ一·フア一マコロジ一(Molecular Pharmacology)》，(美国)，1989年，第35卷，p.324-330；《セルラ一·アンド·モレキユラ一·ニユ一ロバイオロジ一(Cellular and Molecular Neurobiology)》，(德国)，1988年，第8卷，p.181-191；或《ヨ一ロピアン·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(European Journal of Pharmacology)》，(荷兰)，1988年，第173卷，p.177-182)进行确认。
另外，下述试验方法(4)中所述的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘甲酰-1-基)-6-异丙基嘧啶，制备方法参照WO97/44326)及SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-磺酰基)苯酚，制备方法参照国际公开第97/48681号小册子)对各受体的亲和性是公知的，关于RS-127445，例如，根据《ブリテイツシユ·ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一(British Jouurnal of Pharmacology)》，(英国)，1999年，第127卷，p.1075-1082，报道了该化合物对5-HT2B受体的pKi为9.5，对5-HT2B受体的选择性相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2c、5-HT3、5-HT6、5-HT7、α1、M1及D2受体等在1000倍以上。并且，关于SB-269970，例如根据《ジヤ一ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ一(Journal of Medicinal Chemistry)》，(美国)，2000年，第43卷，p.342-345，报道了该化合物对5-HT2B受体的pKi为8.9，对5-HT2B受体的选择性相对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT4、5-HT6、α1、及D2受体等在250倍以上。
试验方法(4)对施加束缚应激时排便的抑制效果
本发明化合物(I)的IBS治疗效果通过使用对大鼠施加束缚应激后测定排便量的试验方法进行评价(参照《ジヤ一ナル·オブ·フア一マコロジ一·エクスペリメンタル·セラピ一(The Journal ofPharmacology Experimental Therapeutics)》，(美国)，1992，第261卷，p.297-303)。本试验是可知腹泻型IBS治疗药5-HT3受体拮抗药显示出有效性的动物模型。
试验方法
将被试药施用于雄性wistar大鼠(体重250-320g，各组10只)，30分钟后施加束缚应激。使用束缚笼(商品名：KN-468、宽265mm×长95mm×高200mm，夏目制作所，东京)施加束缚应激，计数施加应激后1小时的排便个数。
如图1所示，即使在口服给药(p.o.)10mg/kg给药量的5-HT2B选择性拮抗化合物RS-127445的情况下，也没有表现出排便抑制作用。
并且，如图2所示，5-HT7选择性拮抗化合物SB-269970，即使在10mg/kg(p.o.)的给药量下也仍然没有表现出排便抑制作用。
另一方面，如图3所示，可知在同时给药RS-127445及SB-269970两种化合物的情况下，可以得到协同效果。即，如图1及图2所示，可知RS-127445及SB-269970各自即使在单独10mg/kg(p.o.)下也没有表现出作用，但当同时施用两化合物时，1mg/kg(p.o.)的给药量显示出显著的抑制作用。
根据以上结果，本发明化合物兼具5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受体拮抗作用，由此可以期待与其中一种选择性受体拮抗药相比显示出更优良的IBS病理状态改善效果。
使用兼具5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受体拮抗作用的本发明化合物，该效果也相同。
如图4所示，当施用实施例化合物161时，1mg/kg(p.o.)的给药量显示出显著的抑制作用。
如图5所示，当施用实施例化合物153时，1mg/kg(p.o.)的给药量显示出显著的抑制作用。
如图6所示，当施用实施例化合物154时，1mg/kg(p.o.)的给药量显示出显著的抑制作用。
上述各试验结果确认了5-HT2B受体拮抗作用及5-HT7受容体抑制作用，因此，可知作为IBS的治疗剂及偏头痛的预防剂有用。
实施例
以下，列举本发明化合物的制造例，详细说明本发明化合物的制备方法，但本发明不限于这些实施例。另外，本发明化合物的原料化合物中也含有新型化合物，将这些化合物的制备方法作为制造例进行说明。
另外，制造例、实施例中的标号表示以下含义(以下相同)。
Rex：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Str：结构式、Dat：物理学数据、FAB：FAB-MS(POS)(若无特别说明则为M++1)、FN：FAB-MS(NEG)(若无特别说明则为M--1)、ESI：ESI-MS(POS)(若无特别说明则为M++1)；NMR：1H-NMR中的特征峰的δ(ppm))、Sal：盐(Oxa：草酸盐、Fum：富马酸盐、空栏或无记载表示游离物、酸成分前的数字表示摩尔比。例如，当记载有2HCl时，其化合物表示二盐酸盐。)、Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：异丙基、cPr：环丙基、nBu：正丁基、iBu：异丁基、tBu：叔丁基、cBu：环丁基、cPen：环戊基、cHex：环己基、cHep：环庚基、cOct：环辛基、Ph：苯基、Bn：苄基、null：无取代。取代基前的数字表示取代位置，例如5-F表示5-氟。RSyn及Syn：制备方法(数字表示与各自具有该编号作为制造例编号、实施例编号的化合物相同、使用对应的原料进行制备。)
制造例1
将氢化钠(55％分散于油中)6.214用己烷进行洗涤，然后加入四氢呋喃150ml，在冰冷却下滴加将3-氧代丁酸乙酯18.534g溶解于四氢呋喃75ml中而得到的溶液。在室温下搅拌30分钟后，冰冷却下将该溶液滴加入将1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮25.500g溶解于四氢呋喃150ml中而得到的溶液中，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入1M盐酸171ml，然后在减压条件下蒸馏除去四氢呋喃。将残渣用乙醚进行萃取，将有机层用水(2次)及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状的2-乙酰基-5，5-二甲基-4-氧代己酸乙酯30.51g。将该生成物15.00g溶解于乙酸250ml中，加入4-氟苯乙胺9.48ml，在100℃下搅拌4小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯中，用水、1M氢氧化钠水溶液(2次)及饱和食盐水进行洗涤。用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1∶15-1∶10)进行提纯，得到无色固体5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯15.91g。
制造例2
使5-环己基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2.987g溶解于乙醇16ml中，加入5M氢氧化钠水溶液13.37ml，在80℃下搅拌40小时。将反应液在减压条件下进行浓缩，向残渣中加入水，并用乙醚进行洗涤，然后加入37％盐酸直至pH为1。过滤得到生成的固体后，用水进行洗涤，得到淡茶色固体5-环己基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸1.859g。
制造例3
在80℃下，将5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯15.91g溶解于乙醇200ml与四氢呋喃20ml的混合溶液中，加入5M氢氧化钠水溶液96.01ml，并在该温度下搅拌过夜，然后，在100℃下，再搅拌6小时。将反应液浓缩至约150ml，在冰冷却下加入6M盐酸直至pH为1。过滤得到生成的固体后，用水进行洗涤，得到淡茶色固体5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸14.04g。
制造例4
使4-{4-(叔丁氧基羰基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}哌啶-1-羧酸苯酯340mg溶解于甲醇7ml中，加入37％福尔马林159μl、乙酸3滴及10％钯-活性炭45mg，在氢气氛、室温下，搅拌2小时。将反应液进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下进行浓缩，然后向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml，过滤得到生成的固体，得到无色固体1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯232mg。
制造例5
使1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯230mg溶解于二氯甲烷2ml中，在冰冷却下加入三氟乙酸1m1，并在室温下搅拌1.5小时。将反应液在减压条件下进行浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。将有机层用无色硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝10∶90-15∶85-20∶80)进行提纯，得到无色固体1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸124mg。
制造例6
使2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-腈266mg溶解于甲苯10ml中，加入2-(4-氟苯基)乙醇0.382ml及氰基亚甲基三甲基膦352mg，在100℃下搅拌1.5小时。将反应液在减压条件下进行浓缩，将所得残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9-1∶4)进行提纯，得到白色固体1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-腈451mg。
制造例7
使5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯1.364g溶解于乙醇10ml与四氢呋喃10ml的混合溶剂中，加入肼一水合物0.139ml，在室温下搅拌24小时，然后再加入肼一水合物0.252ml，在50℃下搅拌5小时，接着再加入肼一水合物0.252ml，在50℃下搅拌20小时。将反应液冷却至室温后，进行硅藻土过滤，将滤液在减压条件下进行浓缩，向残渣中加入氯仿，并通过硅藻土过滤除去生成的沉淀，将滤液在减压条件下进行浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，乙酸乙酯)进行提纯，得到无色油状的5-(3-氨基丙基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯850mg。
制造例8
使5-(3-氨基丙基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯568mg溶解于四氢呋喃7ml中，加入37％福尔马林0.245ml，然后在冰冷却下加入三乙酰氧硼氢化钠964mg，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝2∶98-15∶85)进行提纯，得到无色油状的5-[3-(二甲基氨基)丙基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯503mg。
制造例9
使5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯501mg溶解于乙醇1ml与四氢呋喃5ml的混合溶剂中，加入10％钯-活性炭119mg，在氢气氛、室温下搅拌15小时。将反应液进行硅藻土过滤，然后将滤液在减压条件下进行浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿＝10∶90-15∶85-20∶80)进行提纯，得到无色固体5-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸342mg。
制造例10
将2-乙酰基-4-氧代-4-苯基丁酸苯酯6.00g溶解于乙酸54ml与水5.4ml的混合溶液中，加入乙酸铵14.9g，在100℃下搅拌1小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，然后加入乙酸乙酯-水，将乙酸乙酯层用1M氢氧化钠水溶液、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5-1∶4)进行提纯，得到淡紫色固体2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯3.84g。
制造例11
将2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯500mg溶解于四氢呋喃10ml中，在冰冷却下加入氢化钠(55％分散于油中)79ml，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该水溶液中滴加苄基氯甲基醚0.357ml，在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下加入水，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶8)进行提纯，得到无色液体1-[(苄氧基)甲基]-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸苯酯503mg。
制造例12
在冰冷却、内部温度10～20℃的条件下，向N，N-二甲基甲酰胺4ml中加入磷酰氯0.72ml，在室温下搅拌15分钟。在冰冷却、内部温度10～20℃的条件下，向该溶液中加入5-叔丁基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯2.00g的N，N-二甲基甲酰胺溶液5ml中，在60℃下搅拌过夜。在0℃下加入水，用碳酸钾调pH为8，用乙醚进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶8-1∶7)进行提纯，得到淡黄色固体5-叔丁基-4-甲酰基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1.63g。
制造例13
将5-叔丁基-4-甲酰基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯700mg溶解于三氟乙酸21ml中，在0℃下加入三乙基硅烷3.3ml，从0℃升温至室温的同时搅拌2小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，在甲苯中共沸，然后将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶50-1∶40-1∶30)进行提纯，得到无色油状的5-叔丁基-2，4-二甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯652mg。
制造例14
将5-叔丁基-2-甲基-l-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯300mg混悬于乙醇9ml中，加入8M氢氧化钾水溶液1.8ml，在100℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温后，在冰冷却下加入6M盐酸及1M盐酸，使pH为1，在该温度下搅拌1小时。过滤得到生成的固体，用水进行洗涤，然后在90℃下进行减压干燥，得到无色固体5-叔丁基-2-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-羧酸269mg。
制造例15
将5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯750mg混悬于乙醇15ml中，在0℃下加入硼氢化钠158mg，在室温下搅拌2小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，然后加入氯仿及水，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色固体5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯754mg。
制造例16
将5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(羟基甲基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯719mg混悬于乙醇10ml中，加入4M氯化氢/1，4-二噁烷2.0ml，在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠水溶液10ml，在减压条件下蒸馏除去乙醇。用乙酸乙酯进行萃取，然后将有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下减压蒸馏除去溶剂，然后将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30-1∶20-1∶15)进行提纯，得到无色油状的5-叔丁基-4-(乙氧基甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯623mg。
制造例17
以Bioorganic & Medicinal Chem.，Lett.，14(2004)，1295-1298作为参考。将5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1.00g溶解于甲苯15ml中，加入乙酰氯0.26ml，在0℃下滴加氯化锡(IV)(1M二氯甲烷溶液)3.6ml，在室温下搅拌6小时。在0℃下加入1M氢氧化钠水溶液25ml，使pH为12，然后用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水进行洗涤。用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶7-1∶5)进行提纯，得到浅褐色固体5-乙酰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯668mg。
制造例18
将氯化(甲氧基甲基)三苯基膦1.035g混悬于四氢呋喃5ml中，在0℃下加入叔丁醇钾339mg。在0℃下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃，加入5-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲酰基-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯500mg，缓缓升温至0℃。在0℃下加入水，用乙酸乙酯进行萃取，然后用水及饱和食盐水依次进行洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，然后将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10-1∶7)进行提纯，得到淡绿色油状的生成物313mg。将该生成物313mg溶解于甲醇100ml中，加入10％钯-活性炭30mg，在氢气氛、室温下搅拌5小时。经硅藻土过滤后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色固体5-乙基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯293mg。
与上述制造例1～18的方法一样，使用与后述表3～10中所示的制造例化合物19～86分别相对应的原料进行制备。后述表3～10中示出了制造例化合物的结构和物理学数据。
实施例1
将5-环己基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸555mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入1，1’-羰基二咪唑410mg，在70℃下搅拌1.5小时。向该反应液中加入碳酸胍759mg，在50℃下搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇/氯仿＝2∶98-10∶90)进行提纯后，将所得生成物溶解于乙酸乙酯5ml中，在冰冷却下加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.320ml，在室温下搅拌过夜，然后加入乙醚，过滤得到生成的固体，得到白色固体5-环己基-N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐323mg。
实施例2
将5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸910mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷却下加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)酰胺盐酸盐748mg及1-羟基苯并三唑527mg，在该温度下搅拌1小时。向反应液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺0.65ml，在室温下搅拌15小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水进行洗涤，然后将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将残渣用乙酸乙酯进行洗涤，得到无色固体5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺783mg。将该生成物783mg溶解于甲醇5ml中，在冰冷却下加入4M氯化氢/乙酸乙酯1ml，在该温度下搅拌30分钟。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用甲醇-乙酸乙酯进行固化，得到无色固体5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐360mg。
实施例3
使5-叔丁基-N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺330mg溶解于二氯甲烷10ml中，在氩气氛、-70℃下，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液2.78ml，在室温下搅拌14小时。在冰冷却下，向反应液中加入甲醇5ml，并在减压条件下浓缩反应液。将残渣在甲醇中共沸3次，然后向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水，用20％甲醇/氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇/氯仿＝10∶90)进行提纯。将所得生成物溶解于乙醇3ml中，在冰冷却下加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.263ml，在室温下搅拌15小时，然后加入乙酸乙酯，过滤得到生成的固体，得到褐色固体5-叔丁基-N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐206mg。
实施例4
使4-{4-{[(二氨基亚甲基)氨基]羰基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-基}哌啶-1-羧酸苯酯230mg溶解于乙醇5ml中，加入10％钯-活性炭45mg，在氢气氛、室温下搅拌5小时。向反应液中加入氯仿后，用硅藻土过滤不溶物，将滤液在减压条件下进行浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇/氯仿＝10∶90)进行提纯，然后将所得生成物溶解于乙醇3ml中，在冰冷却下加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.269ml，在室温下搅拌过夜，然后过滤得到生成的固体，得到白色固体N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-5-哌啶-4-基-1H-吡咯-3-酰胺二盐酸盐95mg。
实施例5
使N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺400mg溶解于二氯甲烷10ml中，在氩气氛、-70℃下，滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液3.04ml，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml，用20％甲醇/氯仿进行萃取3次。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压条件下浓缩溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱(クロマトレツクス(注册商标)，甲醇/氯仿＝10∶90-20∶80)进行提纯，然后将所得生成物溶解于乙酸乙酯3ml中，在冰冷却下加入4M氯化氢/乙酸乙酯0.132ml，在室温下搅拌过夜，过滤得到生成的固体，得到白色固体N-(二氨基亚甲基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-(2-羟基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐90mg。
实施例6
将5-叔丁基-N-{[4-(二甲基氨基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺400mg溶解于氯仿4ml中，在冰冷却下加入3-氯过氧苯甲酸210mg，并在冰冷却下搅拌1小时，然后再加入3-氯过氧苯甲酸100mg，搅拌30分钟。向反应液中加入10％亚硫酸氢钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇∶己烷＝1∶0∶0-100∶1∶0-50∶1∶0-30∶1∶0)进行提纯，得到无色油状的5-叔丁基-N-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺213mg。将该生成物在80℃下溶解于乙腈2.5ml中，加入草酸44mg，在该温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌2小时。过滤得到生成的固体，然后用乙腈进行洗涤，得到无色固体5-叔丁基-N-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺草酸盐199mg。
实施例7
使2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮21.7mg及3-氧代丁酸甲酯13.9mg溶解于乙腈1.0ml中，加入担载有1，5，7-三叠氮双环[4.4.0]癸-5-烯的树脂(商品名：1，5，7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene bond to polystyrene crosslinkedwith 2％DVB、Fluka公司，瑞士)115mg，在室温下搅拌3小时，过滤反应液。将滤液在减压条件下进行浓缩，得到作为粗产物的2-乙酰基-4-(3-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯。向所得粗产物中加入4-氟苯乙胺盐酸盐21.1mg的乙酸溶液0.500ml，并在100℃下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏除去溶剂，作为粗产物得到5-(3-氟苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。将所得粗产物溶解于四氢呋喃0.500ml及甲醇0.500ml的混合溶剂中，加入2M氢氧化钠水溶液0.500ml，在60℃下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入1M盐酸使水层成为酸性，然后用氯仿进行萃取。将有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂后，得到作为粗产物的5-(3-氟苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。向所得粗产物中加入1，1’-羰基-2H-二咪唑24mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液0.600ml，在50℃下搅拌2小时。将向氢化钠(60％分散在油中)20mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液0.400ml中加入胍盐酸盐5.3mg并在室温下搅拌30分钟后的溶液，在室温下加入前述反应液中，在室温下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水，然后用氯仿进行萃取。将有机层在减压条件下蒸馏除去溶剂，将所得残渣通过制备高效液相色谱(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)进行提纯，得到N-(二氨基亚甲基)-5-(3-氟苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺3.7mg。
实施例8
将使用分别对应的原料、在与实施例7相同的制造步骤中得到的5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸9.1mg、N1，N1-二甲基-1，2-丙二胺5.1mg、1-羟基苯并三唑4.1mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺1.0ml中，加入PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide，アルゴノ一トテクノロジ一公司，美国)100mg，并在室温下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入MP-碳酸盐(MP-Carbonate，アルゴノ一トテクノロジ一公司，美国)50mg及PS-异氰酸盐(PS-Isocyanate，アルゴノ一トテクノロジ一公司，美国)50mg，搅拌4小时，过滤反应液。将滤液在减压条件下进行浓缩，将所得残渣通过制备高效液相色谱(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行提纯，得到5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺1.5mg。
与上述实施例1～8的方法一样，分别使用相对应的原料制备后述表11～33所示的实施例化合物9～220。后述表11～33中示出了实施例化合物的结构和物理学数据。
并且，表34～37中示出了本发明的其他化合物的结构。它们可以通过上述制备方法或实施例中记载的方法以及对于本领域技术人员来说已知的方法、或者它们的变形方法，容易地进行合成。
表3
表4
Figure G2007800059535D00461
表5
Figure G2007800059535D00471
Figure G2007800059535D00472
表6
Figure G2007800059535D00473
Figure G2007800059535D00474
表7
表8
Figure G2007800059535D00482
Figure G2007800059535D00483
表9
Figure G2007800059535D00491
表10
Figure G2007800059535D00493
Figure G2007800059535D00494
表11
  Ex   Syn   (R)n-   Dat
  9   7   null   ESI：319
  10   7   3-F   ESI：337
  11   7   3-OMe   ESI：349
  12   7   4-F   ESI：337
  13   7   2-Cl   ESI：353
  14   7   4-OMe   ESI：349
  15   7   2，4-diOMe   ESI：379
  16   7   4-Me   ESI：333
  17   7   4-Cl   ESI：353
  18   7   2-CF3   ESI：387
  19   7   2，4-diMe   ESI：347
  20   7   3，4-diCl   ESI：387
  21   7   3-Me-4-Cl   ESI：367
  22   7   2-F   ESI：337
  23   7   3，4-diF   ESI：355
  24   7   3-Cl   ESI：353
表12
Figure G2007800059535D00511
Figure G2007800059535D00512
表13
  Ex   Syn   (R)n-   Sal   Dat
  30   7   null   ESI：365
  5   5   2-OH   HCl   FAB：381
  31   5   3-OH   HCl   FAB：381
  32   5   4-OH   HCl   FAB：381
  33   7   2，5-diOMe   ESI：425
  34   7   3-OMe   ESI：395
  35   7   2-NO2   ESI：410
  36   7   3-NO2   ESI：410
  37   7   4-F   ESI：383
  38   7   3-CF3   ESI：433
  39   7   3，4-diF   ESI：401
  40   7   3-Cl   ESI：399
  41   7   2-Cl   ESI：399
  7   7   3-F   ESI：383
  42   7   2-CF3   ESI：433
  43   7   2-OMe-5-F   ESI：413
  44   7   2，6-diF   ESI：401
  45   7   3，5-diF   ESI：401
  46   7   2，4-diF   ESI：401
  47   7   2-F   ESI：383
表14
Figure G2007800059535D00531
Figure G2007800059535D00532
表15
Figure G2007800059535D00541
表16
Figure G2007800059535D00551
  Ex   Syn   (R)n-   R3   Sal   Dat
  80   1   4-Cl   tBu   HCl   FAB：361
  3   3   2-OH   tBu   HCl   FAB：343
  81   3   3-OH   tBu   Oxa   FAB：343
  82   3   4-OH   tBu   HCl   FAB：343
  83   7   2-F   Ph   ESI：365
  84   7   3-F   Ph   ESI：365
  85   7   3-Cl   Ph   ESI：381
  86   7   3-Me   Ph   ESI：361
  87   7   4-Cl   Ph   ESI：381
  88   7   4-Me   Ph   ESI：361
  89   7   2-Cl   Ph   ESI：381
  90   7   2，5-diOMe   Ph   ESI：407
表17
Figure G2007800059535D00562
表18
Figure G2007800059535D00571
表19
Figure G2007800059535D00581
Figure G2007800059535D00582
表20
Figure G2007800059535D00591
Figure G2007800059535D00592
表21
Figure G2007800059535D00593
Figure G2007800059535D00594
表22
Figure G2007800059535D00601
  Ex   Syn   R3   R5   Sal   Dat
  142   1   tBu   Me   0.5Oxa   FAB：359
143 1 Et   MeO-(CH2)2- Oxa FAB：375
表23
Figure G2007800059535D00612
表24
Figure G2007800059535D00621
表25
Figure G2007800059535D00631
表26
Figure G2007800059535D00641
表27
Figure G2007800059535D00651
Figure G2007800059535D00652
表28
Figure G2007800059535D00661
Figure G2007800059535D00662
表29
Figure G2007800059535D00671
Figure G2007800059535D00672
表30
Figure G2007800059535D00681
Figure G2007800059535D00682
表31
Figure G2007800059535D00691
Figure G2007800059535D00692
表32
Figure G2007800059535D00693
Figure G2007800059535D00694
表33
  Ex   Syn   R5   Sal   Dat
  219   2   MeC(O)-   Oxa   FAB：388
  220   2   MeO-(CH2)2-   Oxa   FAB：404
表34
Figure G2007800059535D00711
Figure G2007800059535D00712
表35
Figure G2007800059535D00721
表36
Figure G2007800059535D00731
表37
Figure G2007800059535D00741
产业上的利用可能性
本发明化合物对5-HT2B及5-HT7受体两者具有优良的拮抗活性，因此作为药品、特别是IBS的治疗药有用。

Claims (11)

1.一种如下式(I)所示的吡咯衍生物或其在制药学上可接受的盐，
Figure FSB00000394526600011
式中标号表示以下的含义：
R1：-N＝C(NH2)2、-N(R0)-(环碳原子上具有结合键的、可被C1-6烷基取代的、选自吡咯烷基的含氮饱和杂环基)、-N(R0)-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2或-N(R0)-C1-6亚烷基-(可被C1-6烷基取代的、选自吡咯烷基的含氮饱和杂环基)，
R0：各自独立地为-H或C1-6烷基，
R3：C1-6烷基，
R4：C1-6烷基，
R5：-H或C1-6烷基，
R2：C1-6亚烷基-可被卤素取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5为-H或甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R4为甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R3为叔丁基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2为-(CH2)2-(被卤素取代的苯基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1为-N＝C(NH2)2、-NH-(1-甲基吡咯烷-3-基)、-NH-(CH2)2-N(甲基)2或-NH-CH2-(1-甲基吡咯烷-2-基)。
7.根据权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自以下化合物所组成的组：
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2，4-二甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-酰胺、
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-酰胺、和
5-叔丁基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-甲基-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吡咯-3-酰胺。
8.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐和在制药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其是5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其是肠易激综合症治疗药。
11.权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备5-HT2B受体及5-HT7受体双重拮抗剂或肠易激综合症治疗药中的应用。
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