TW200461B - - Google Patents

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經濟部+央橾準局兵工消費合作社印製 %0046ί Α6 ____Β6_ 五、發明説明（1 ) 本發明傺有關對血管收縮素具有拮抗作用之吡啶衍生 物及含有至少一種彼等做為有效成份之治療或預防高血壓 有效之抗高血壓藥，治療心功能不全藥，抗焦慮藥及促進 記億藥者。 血管收縮素I係經由血管收縮素轉化酶自血管收縮素 I被衍生之荷爾蒙，在鼠、犬、人等哺乳動物中係一種強 力之升壓物質，被認為高血壓原因之一種物質。因此血管 收縮素轉酶之抑制劑，或血管收縮素π之受體的拮抗劑， 可以期待其做為高血壓或鬱血性心功能不全之治療藥發揮 效果。又，亦有報告提及可依據腦内血管收縮素I之受體 拮抗作用而發揮抗不安作用或促進記億作用（Neuro Report 1卷 p . 1 5 , 1 9 9 0 )所以還可以期得做 為抗不安藥或促進記憶藥的效果。臨床上已有例如Capto-pr i 1或Enarapr i 1做為血管收縮素轉化酶抑制劑被使用。 對血管收縮素I之受體具有拮抗作用之藥劑至今仍未在臨 床上被使用，惟在Circultion Research雜誌2 9卷p 6 7 3 (1 9 7 1) , Journal of med I i c i na 1 Chem i - stry 32 卷，466，898, 1366 頁（1989 )中則有類似血管收縮素Π之構造的肽性血管收縮素Π受 體拮抗劑之報告。又，做為非肽性血管收縮素I受體拮抗 劑，在曰本特開昭62—240683及ΕΡ41588 6中有眯唑并吡啶衍生物，特公昭6 3 — 6 4 4 2 8 ,待 開昭 63-23868、W0/91— 00281、W〇 /91— 0 0277、EP403158 及 EP4031 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙) ? (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 B6_ 五、發明説明（2) 59中有取代咪唑衍生物、特開平1 — 28707 1、E P41 1507、EP412594 及 EP408332 中有取代吡咯、吡唑、三氮唑衍生物、E P 4 1 1 7 6 6 中有喹唑啉衍生物、特開平3 — 443 7 7及E P4 1 9 〇48中有嘧啶酮衍生物、特開平3 — 5464、特開平 3 — 27362、特開平 3 — 63264 及 US4880 804中有苯并咪唑衍生物，EP400974、 EP4 〇1 030 1及EP407 1 02中則有縮合為五〜七節 雜環之眯唑衍生物被掲示於其中。惟有關吡啶衍生物則至 今仍無人知曉。 本發明中等傜在此發現某一種吡啶衍生物具有極強力 之血管收縮素I拮抗作用，並對動物模式示有降血壓作用 ，抗心功能不全作用，抗不安作用及促進記億作用。又， 此吡啶衍生物僳不具有肽性受體拮抗劑可見到的興奮作用 ，經口吸收性，作用持續性極優者。另外，其血管收縮素 ϋ拮抗作用亦較以往非肽性的血管收縮素I拮抗劑更為優 異者。 因此，本發明係以提供對血管收縮素I具有拮抗作用 之新穎吡啶衍生物為目的者。 另外，本發明傺以提供含有對血管收縮I具有拮抗作 用之新穎吡啶衍生物的醫藥組成物，尤其做為抗高血壓藥 ，治療心功能不金藥，抗焦慮藥，促進記億藥被使用之醫 藥組成物為目的。 又，本發明係以提供高血壓及心功能不全之治療法， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)肀4規格（2〗0χ297公;3:) 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200461 A 6 B6 五、發明説明（3 ) 以及抑制焦慮促進記億法為目的。 本發明之吡啶衍生物係以下述一般式 合物及藥理學上可容許之塩。 I )所表示化

A-CH (I)

B

式中A偽表7F 〇2

X R 3 R R 2

或 R 0

(請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝- 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 〔在此R 素原子； 烷基；低 素原子， 所成，並 以低级烷 C 3 - 7 環 或低级烷 (在此m C 3 - 7 環 7，R 2, R 3及 R 4 羥基；硝基；氰基 级烯烴基；C b s C3-7環院基，氛 且亦可被以低级烷 基所取代之胺甲醯 烷氧基；可以被鹵 氧基所取代之苯甲 係表不1〜3之整 烷基，低级烷基， 係分別獨立表示氫原子，鹵 ;苯基；低级烷基；鹵化低级 烷氣基（此烷氣基可含一値鹵 原子並視其需要含一個氧原子 基所取代五或六節飽和雜環或 基予以取代）；低级烯氣基； 素，低级烷基，鹵化低级烷基 氧基；基—（CH2 ) m〇R5 數，R 5傜表示氫原子， 低级烯烴基，苯甲基 本紙張尺度边用中國a家標準（CNS) τ4規格(210x297公浼） 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 200461 A6 __B£ 五、發明説明（4) 基一 （CH2)nNRsR7 (在此η僳表示1〜4之整 數，R5或R7俗各自獨立表示氫原子或低级烷基，或 R"與R7亦可為與其結合的氮原子一起形成為五或六節 飽和雜環，此雜環飽和環可視需要含一値氣原子或以低级 烷基所取代）或基一 （CH2 ) pCOR8 (在此p係表 示◦〜4之整數，R8偽表示羥基，低级烷基，低级烷氧 基，苯基或NR9 (在此R3及RH僳各自獨立表示 氫原子或低级烷基））；基一 C ◦一 R2i (其中係 表示氫原子或低级烷基）；基一 C〇NRZ2Ri3 (其中 及Ri3係各自獨立表示氫原子，低级烷基或苯基，或 此R〃與R〃亦可以與其所結合之氮原子一起形成為有時 可含一個氧原子之五或六節飽和雜環）；基一 C 0 0 - R (其中4偽表示氫原子，低级烷基或基 一 （CH2) q—RZ5 (其中q係1〜4之整數，R25俗表 示可含1個或2個氮原子及有時可含一個氧原子且可被低 级烷基或苯基低级烷基所取代之五或六節飽和雜環））； 或基一 NRi6Ri7 (其中Ri6及RH像各自獨立表示氫原 子，低级烷基或低级醯基）；或1^, R2，R3及R4中 可由任二個一起表示基一 （CH2) r— （在此r像表示 3或4之整數）。 B偽表示基C00R 〃（其中RU偽表示氫原子，低 级院基或基一CHz OCOC (CHa) 3),或四D坐基。 X傺表示一〇一，一 NR73—(其中偽表示氫原 子，低级院基或低级醒基），或—S (0) t— （在此t 7 - ' - 本紙張K度边用中國S家樣準(CNS)甲4規格(210x297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 200461 A6 _____子. 五、發明説明（5 ) 僳表示0〜2之整數）〕。 又，本發明之醫藥組成物像含至少一種以上述一般式 (I)所表示化合物或其藥理學上可容許之塩為有效成份 ，更含有至少一種藥理學上被容許之載劑者。 另外，本發明之高血壓及心功能不全之治療法以及抑 制不安，促進記億方法像將有效置之至少一種上述一般式 (I )所表示化合物投予哺乳動物所成。 本說明畫中做為基或基之一部份所稱「低级烷基」或 「低级烷氣基」係指基為直鏈或分岐鍵之碩數1〜6,較 佳偽1一4之烷基而言。又，「低级烯烴基「像指基為直 鏈或分岐鍵且至少含一個碩一碩雙重結合之碩數2 — 6 , 較佳係2〜4之基。又，鹵素原子係指氟原子、氣原子、 溴原子、碘原子而言。做為基或基之一部份的「鹵素烷基 「係指基中之一値以上氫原子為被鹵素原子所取代而言。 R、R 2, R 3及R 4表示之之鹵化低级烷基，較佳 傜2 —氣化乙基、二氟化甲基、2, 2, 2_三氟化乙基 〇 R、R2, R3及R4表示之之Ci-e烷氧基，較佳係 C/-6烷氣基，此烷氣基有時可被鹵素原子，C3-7環烷 基（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等） ,含有一値氮原子及有時含一個氧原子所成且被低级烷基 所取代之五或六節飽和雜環（例如1 -吡咯啶基、1 一六 氫D比陡基、2, 2，6，6 —四甲B比旋一1—基、4 —甲 基D比陡一1 一基、4_二苯甲基六氫Pit哄一 1 一基、嗎福 本紙張尺度边用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（21 (1X 297公發) ~ """ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200461 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6) 啉一1一基等），或以烷氣基所取代之胺甲醯所取代。此 烷氣基若為被此C3-7環烷基，含一個氮原子所成五或六 節飽和雜環或胺甲醯基所取代時，烷氧基之烷基部份碩數 較佳係1〜3,更佳係1或2。 以1^, R2, R3及R4表示之低级烯氧基，較佳傺 乙烯氧基、烯丙氣基、丁烯氣基、環己烯氣基。 以RS R2, R 3及R4表示之苯甲基可以被取代， 較佳之例可為鄰，間及對一甲氧基苯甲氣基、鄰，間及對 一硝基苯甲氣基、鄰，間及對一甲基苯甲氧基、鄰，間及 對一氯基苯甲氧基、鄰，間及對一氣基苯甲氧基、鄰，間 及對一三氟化甲基苯甲氣基、鄰，間及對羥基苯甲氧基、 鄰，間及對一胺基苯甲氣基、鄰，間及對醯胺基苯甲氧基 等。 基一 （CH2 ) mOR5中R5為表示環烷低 級烷基時較佳傜m為1,其較佳例有（環丙基）甲氧基， (環丁基）甲氧基，（環戊基）甲氧基。 又基一（CH2 ) „ NRS R7中，n係較佳為1〜 3,更佳係1及2。此NR6 R7俗較佳為胺基、甲胺基 、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙胺基 。又R6與R7可以與其結合之氮原子一起形成為有時可 含一個氧原子之五或六節飽和雜環，以與上述一樣之具體 例為宜。又，基一 （CH2 ) pC〇Rs中，ρ偽較佳為〇〜 2,更佳係表示0或1。 9 - — 本紙張尺度逍用中a a家櫺準（CNS) T4規格(‘210X297公¢) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200461 A6 ___B6_ 五、發明説明（7) 基一 CONRz2Ri3中，Ri2與RU可以與其結合 之氮原子一起形成有時可含氧原子之五或六節飽和雜環， 與上述一樣之具例例為宜。

Ri4為表示基一 （CH2 ) q— RU中，q偽較佳為 1〜3,更佳係2。又，此R 〃表示之含一個或二個氮原 子及視情形含一個氧原子所成五或六節飽和雜環之例有社 咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡阱基、嗎福啉基等。 本發明化合物之較佳化合物群傜A為以 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)

裝- 訂· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (在此R2°及Rh偽各自獨立表示低级烷基、苯基或基一 (C H 2 ) mO R 5 (在此m及R5係與上述一般式（I )中所示者相同）） 所表示者。 本發明化合物之另一較佳化合物群係A為以 r22Q-0- R23 R1 線. 本紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 10 - 200461 A 6 B6 五、發明説明（8) (在此R22及R23係各自獨立表示甲基或乙基，R2傜與 上述一般式（I)中所示相同） 所表示者。 本發明化合物之另一較佳化合物群偽A為以

(在此R22及R23係與上述所示意義相同，R24僳表示 Ci-s之烷氧基，此烷氣基可以被鹵素原子，C3-7環烷 基，含有一個氮原子或視情形含有一個氧原子所成且可被 低级烷基所取代之五或六節飽和雜環或可被低级烷基所取 代之胺甲醯基所取代者） 所表示者。 本發明化合物中之另一較佳之化合物群係A為以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(在此R22及R23像與上述相同，R5僳與上述一般式（ 本紙張尺度通用中國國家標半（CNS)甲4規格（210^：297公货) 11 - 200461 五、發明説明（9) I )所示者相同） 所表示者。 本發明化合物中之另一較佳化合物群係A為以

(在此R22及R23係與上述相同之意義，Ri2係與上述一 般式（I )所示者相同） 所表示者。 本發明化合物中之另一較佳化合物群係A為以 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) τ 象 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r22

(在此R22及R23係與上述相同，Ri4偽與上述一般式（ 1 )所示者相同） 所表示者。 本發明化合物中之另一較佳化合物群係A為以 本紙張尺度边用中國a家標準（CNS)規格（210·Χ297公¢) 12 - 200461 A 6 B6 五、發明説明（1()

11 (在此R22及R23俗與上述相同，R22及僳與上述 般式（I )所示者相同） 所表示者。 本發明化合物中之另一較佳化合物群係A為以

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (在此R22及R23傜與上述相同，R 〃及俗與上述一 般式（I )所示者相同） 所表示者。 尤其最佳之化合物有： 2 —乙基一 6 —甲基一 4 一 〔2 /—(四唑一5 —基 )聯苯一4一基〕甲氣基吡啶； 2, 6 —二乙基一 4 一〔2 — （四哩一5 —基）聯 苯一4 一基〕甲氧基Dtt症； 2，6 —二乙基一 4 一〔2 / —羧基聯苯一 4 —基〕 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS>甲4規格(210X297公;¢) 13 - 200461 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 11 五、發明説明（） 甲氧基吡啶； 2-乙基一 3 —甲氧基一 6-甲基一 4- 〔2 / — ( 四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； 3 —甲氣基一 2，6 —二甲基一 4 一 〔2 四唑 一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； 3 —乙氧基一 2, 6 —二甲基一 4_ 〔2 一一 （四唑 —5—基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶； 2，6 —二甲基一 3 —異丙氧基一 4 一 〔2 ―— （四 哩一 5 —基）聯苯一 4 —基〕甲氣基Dtt症； 3 —稀丙氧基一 2，6 —二甲基一 4一 〔2 — （四 _ 一 5 —基）聯苯一4 一基〕甲氣基Dfcfc旋； 3 —苯甲氣基6 —二甲基一 4 一 〔2 — — （四 哇一 5 —基）聯苯_4一基〕甲氣基Dtt陡； 3 —乙氣基一 2，6 —二甲基一 4一〔2 — （錢基 聯苯一4一基）聯苯一4一基〕甲氧基吡啶； 3 —乙氧甲基一 2, 6 —二甲基一 4 — 〔2 - — （四 唑一 5 —基）聯苯—4 -基〕甲氣基吡啶； 3_烯丙氧甲基一2， 6—二甲基_4一 〔2<一 （ 四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； 3_ (環丙基）甲氧甲基一 2，6—二甲基一4 一 〔 2 > — （四唑一5 —基）聯苯一 4_基〕甲氧基吡啶； 2, 6 —二甲基一3 — （N, N —二甲基胺甲醯氧基 )甲基一4 — 〔2"* —(四唑一 5 —基）聯苯_4 一基〕 甲氧基吡啶； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - ^00461 A 6 B6 經濟部屮央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（12) 3 —乙醛基一 2，6 —二甲基一 4 - 〔2 / —(四唑 一 5—基）聯苯一 4 一基〕甲氣基Dtt旋； 3—甲醯基一2,6—二甲基一4一〔2/—（四唑 一 5 —基）聯苯一 4 —基〕甲氣基吡啶； 3 —乙氧羰基一2，6_二甲基一 4 一 〔2 / — （四 唑一5—基）聯苯一4一基〕甲氧基吡啶； 3 —乙氧数基一 2，6-二甲基一4 一〔2' — （矮 基聯苯一 4 一基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶； 3 —乙氣羰基一 2 —乙基一 6 —甲基一 4 — 〔2 一_ (四唑一5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶； 3—乙氣羰基一6—乙基一2—甲基一4一 〔2，一 (四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； 2 —乙基一 3 —甲氧羰基一 6 —甲基一 4 一 〔2"* — (四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； 2, 6 —二甲基一3 —異丙氧羰基一 4一 〔2/— （ 四唑一 5 —基）聯苯一4 —基〕甲氣基吡啶； 2, 6-二甲基一3 (N, N—二甲基）胺甲醯基一 4 一〔2 >— （四唑一 5 —基）聯苯一4 一基〕甲氣基吡 啶；及 2, 6—二甲基一3 —(六氫D比症一 1—基）鑛基一 4 -〔2< — （四唑一 5_基）聯苯一4 一基〕甲氧基吡 啶以及藥理學上可容許之其塩。 本發明之化合物還可以做為分子中硫原子由來之立體 異構物，及四唑環由來之互變異構物存在，該等異構物均 太糌 K 泞 i,ii m Ψ 因 ts ¢1¾ 诹（CNS)屮 Ί 姒格 C 21 〇 乂 297公贷) ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200461 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（1：^ 包含於本發明者。 本發明之化合物可以使之成為其垴。此類培有醫學上 可被容許之非毒性塩，較佳偽納塩、紳墙或恶墙之類的驗 金屬或鹼土金屬之塩、氟化氩酸塩、墙酸墙、漠化氫酸塩 、碘化氫酸塩之類的鹵化氫酸塩、硝酸塩、過氯酸塩、硫 酸塩、礤酸塩等無機酸塩、甲磺酸塩、三氣化甲横酸塩、 乙磺酸塩之類的低级烷基磺酸塩、苯磺酸塩、對甲苯礎酸 墙之類的芳基磺酸塩、及式丁烯二酸塩、丁二酸塩、檸檬 酸塩、酒石酸塩、草酸塩、順式丁烯二酸塩等有機酸塩、 及麩胺酸塩、天冬胺酸塩之類的胺基酸塩。 本發明化合物可依如下所示各種製造方法予以製造。 依本發明之第一方法（Α)時，一般式（I)之化合 物（惟其中X為表示基一S (0) t _時，t=0)可以 在不干與反應之溶劑（例如N，N —二甲基甲醯胺、二噁 院、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、二甲亞碩等有機溶劑 )中或此等溶劑與水之混合溶劑中，鹼存在下，於一 3 0 〜150 °C,較佳在1 ◦〜1〇〇 °C之反應溫度，使一般 式（I )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂* 本紙張尺度边用中國II家標準（CNS)肀4規格(210x297公¢) 16 - 200461 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、4明説明（ (式中R、R2, R3及R4係與上述一般式（I)中所 不者相同，X像表不一◦一，一nh—或一s_) 所表示化合物，與一般式（I) Y-CH2-〇 B (式中Y傜表示鹵素原子，或烷基或芳基磺醯氧基、B偽 與上述一般式（I)所示者相同，B若為表示四唑基時， 該四唑基可被保護）所表示化合物反應3 〇分鐘〜2 4小 時，通常為1〜6小時，視其需要除去保護基即可製得。 式（M)化合物中的取代基Y可為例如氯原子、溴原 子、碘原子等鹵素原子、甲磺醯氣基、乙磺醯氧基、三氟 化甲磺醯氧基等烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧 基等芳基磺醯氧基等。又，上述縮合反應所用鹼可為例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氧氣化物、碩酸氫鈉、碩酸 氫钾、碩酸鈉、碩酸鉀等鹼金屬碩酸塩、氫化鈉、氫化鉀 等氫化金屬、三乙胺、吡啶等有機胺等。 又，B中之四唑基的保護基則有三苯甲基、2_氰乙 基等。 依本發明之第二方法（B)時，一般式（I)之化合 物（惟X為以基—S (◦) t —表示時t=0)可以在上 述方法（A )相同條件下，使一般式（IV )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國a家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 17 - li〇046i 五、發明説明（1$

(式中R \ R2, R3及R4傜與上述一般式（I)中所 示者相同，Z係表示鹵素原子或硝基） 所表示化合物，與一般式（V) h-x-ch2-^^

B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (式中X像表不一0 — .一 NH —或一 S —，B係與一般 式（I)所示者相同，B為表示四唑基時，此四唑基可被 保護） 所表示化合物或其反應性之塩相反應，視其需要除去保護 基，予以製造。 上述式（V)化合物之反應性塩，可為例如鈉、鉀、 鋰等鹼金屬塩。 依本發明之第三方法（c)時，一般式（I)之化合 物（惟B為表示四哩基）可以依以下反應轉換其他之一般 式（I )化合物，予以製造。 線， 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;ii；) _ 18 - ^00461 A6 B6 五、發明説明（1沴

⑴

A-CH

(iii) A-CH

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (式中A係與上述一般式（I)所示者相同，RiS°像表 示氫原子或低级烷基，較佳係烷基，B1偽徑示四 唑基） (i)階段傺使式（la)化合物與氨反應以合成一般式 (IV)之醯胺化物的工程。Ri8°為氫原子時，反應前最 好使式（I a)化合物成為醯基鹵化物或活性酯髏為宜。 醯基鹵化物可以使用醯基氣化物或醯基溴化物，此等可以 在不干與反應之溶劑存在下或非存在下，於一20〜 150¾溫度使式（I a)之化合物與亞磺醯氯、亞磺醯 溴、五氯化磷、磷醯氣、草醯氯等醯基鹵化物相反應即可 製得。活性酯可以使用N-羥基丁二醯亞胺、N—羥基苯 并三唑等之酯。 式（la)化合物與氨之反應傜在◦〜15010溫度 ，於水，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷等溶劑中，以 3 ◦分鐘一 24小時即可完成。 本紙張尺度逍用中國0家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 19 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 200461 A 6 ____B6_ 五、發明説明（1彡 (i i)階段像藉由醯胺之脱水反應，使式VI之化合 物予以硝化的工程。反應偽使用亞磺醯氛、五氯化磷、磷 醯氣、亞磺醯溴等做為脫水劑，在不干與反應溶劑存在下 或不存在下，於一 20 — 1 501C溫度下30分一 24小 時即可完成反應。 (i i i)階段傺使睛與叠氮化物衍生物相反應，以 形成四唑環之工程。四唑環之形狀僳在不干與反應之溶劑 存在下式非存在下，於0〜200t：溫度，使式（VII)化 合物與簦氮化鈉、叠氮化鉀、叠氮化三甲錫、叠氮化三丁 錫等昼氮化物衍生物相反應3◦分鐘〜1週予以進行者。 如此所得之四唑化合物可視其需要以三苯甲基、對甲氣苯 甲基、甲氧甲基、2—氰乙基等予以保護，精製後去保護 ,即可將Β為以四唑所表示的一般式（I)之化合物。 又，上述式（νπ)之化合物亦可以使上述（I)之化 合物與2 > —氟基一 4 一溴化甲基聯苯相反應，予以製造 。此反應可以在相同於上述方法（Α)之條件下進行。 另外，依其他（D )方法時，一般式（I )之化合物 中，以一般式（I b) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂* r22

本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS) Ή規格（210X297公煃） 20 - ^00161 A 6 _^_B_6____ 五、發明説明（ (式中R22及R23係各自獨立表示甲基或乙基，R5及B 像與上述一般式（I)所示者相同） 所表示之化合物，可以依以下反應予以製造。

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中，R22及R23傺表示與上述相同之意義，R5及B 係與上述一般式（I)所示者相同，B為表示四唑基時， 該四唑基可被保護，R2 5係表示低级烷基，Y係與一般式 (I )所示相同） (i)階段係還原式（VI)之化合物以合成式（IX) 之化合物的工程。還原試藥可以使用氫化鋰鋁式氫化硼鈉 ，及其同族物，視情況亦可共存適當之路易斯酸（例如氯 化鋁或氣化絶）。反應係在不干與還原之溶劑（例如四氫 呋喃、乙醇、二噁烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷等（中，於 ◦。〜100C溫度，反應30分鐘至48小時即可完成 本紙張尺度边用中國闽家標準（CNS)肀4規格（2丨0x297公货） 21 - 200461 A 6 B6 五、發明説明（1彡 Ο (i i)階段傺縮合反應式（IX)化合物與Y_R5 所表示化合物，視其需要除去保護基，以合成上述一般式 (I b )之化合物的工程。反應可以以上述方法在相同於 (A)之條件下進行。 依本發明方法（E)時，一般式（I)之化合物中以 下一般式（I c ) r22

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中R2 2及R2 3偽與上述所示意義相同，B係與上述一 般式（I )所示者相同） 所表示化合物可以氧化上述化合物（DO ,視其需要除去 保護基予以製造。 氧化劑可以使用二氧化錳、過氣化鎳、鉻酸、鉻酸一 吡啶錯合物、二甲亞碉與添加物（例可用二環己基羧二醯 亞胺、醋酐、三氟化醋酐、草醯氯等）等。反應偽在不干 與氧化之溶劑（例如二氮甲烷、二噁烷、丙酮、乙醚、吡 啶、水等）中，於一170〜100¾溫度反應30分鐘 〜2 4小時即可完成。 依本發明方法（F)時，一般式（I)之化合物中以 本紙張尺度边用中國國家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 22 - 200461 A 6 B6 五、發明説明（2d 下一般式（I d) r22

(式中R22及R23係與上述意義相同，RiS、R 〃及B傺 與上述一般式（I)所示者相同） 所表示化合物可以依以下反應予以製造。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

(式中R22及R 〃係與上述所示意義相同，Rifi、R27及 B係與上述一般式（I)中所示者相同），B為表示四唑 基時，該四唑基可被保護） 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS) T 4規格（210X 297公；)1) 23 -

2004GX 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2]) (i )階段傜還原式（X )化合物之硝基以製造胺基 化合物之工程。還原劑可為金屬（例如鐵、鋅、錫等）與 酸（例如醋酸或塩酸等），接觸還原（做為觸媒可為把、 鉑、Raney —鎳等。溶劑可用水、甲醇、乙醇、二噁烷等 Ο 反應可以在不干與還原之溶劑中，於0〜1 5 0 t：溫 度，反應30分鐘至24小時即可完成。 (i i )階段像使式（XI)之化合物予以烷基化或醯 化，視其需要除去保護基，以合成上述一般式（I)之化 合物的工程。 烷基化反應僳在不干與反應之溶劑中，.鹼存在下或非 存在下，於一 2 0 °C溫度反應3 0分鐘〜24小時即可完 成。烷基化劑可以使用烷基鹵（甲基碘、乙基碘、乙基溴 、丙基碘、丁基碘等）或磺酸烷酯（甲磺酸甲酯、對甲苯 磺酸甲酯等）。另外，還可以藉由氫化硼鈉或氫化氰基硼 化鈉與甲醛（例如甲醛、乙醛、丙醛 、丁醛等）予以烷 基化。鹼可以使用例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧 化物、碩酸氫鈉、碩酸氫鉀、碩酸鈉、碩酸鉀等鹼金屬硕 酸塩、氫化鈉、氫化狎等氫化金屬、吡啶、三乙胺、二異 丙基乙胺之類的有機鹼。 又，醯化反應係在不干與反應之溶劑中，鹸存在下式 非存在下，於一 20〜100 °C溫度，反應30分鐘〜 24小時即可完成。醯化劑可以使用醯基氣或丙醯氣之類 醯化物或醋酐或丙酐之類酐。鹼可以使用例如氫氣化鈉、 本紙張尺度通用中困a家標準（CNS)甲4規格（21叫<297公釐） ?4 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇〇46i A 6 __B6__ 五、發明説明（2含 氫氧化鉀等鹼金颶氫氣化物、碩酸氫鈉、碩酸氫鉀、碩酸 納、碩酸鉀等鹼金羼碩酸塩、氫化鈉、氫化鉀等氫化金屬 、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺之類的有機驗。 上述一般式（I )中X為式_ S ( 0 ) t—表示，且 t為1或2之亞碩化合物及碩化合物則可以氧化X為 一 S —之上述一般式（I)化合物予以製造。此氧化反應 像在溶劑（例如苯、氣仿、二氛甲烷甲醇、乙醇、醋酸、 甲酸、水或此等之混合溶劑）中，t=l時使用1〜2當 量，較佳係1〜1. 2當量之氣化劑，又，t=2時係使· 用2〜3當量，較佳偽2〜2. 5當量之氧化劑，於一 40〜60 °C,較佳傜—2 0. °C室溫下反應5分鐘〜6小 時即可完成。較佳之氣化劑有例如過醋酸、過氧化氫、三 氣過醋酸、間氯過氧苯甲酸、間高碘酸鈉、N —溴化丁二 醯亞胺、第三丁基過氣化氟、二氣化錳等。 上述一般式（H )及（IV )所表示吡啶或吡啶衍生物 傺可依據公知方法（參照例如特開昭60 — 1 78890 號、同61 -17589號、特開平1-21 1581號 、特開昭6 1 — 1 4 8 1 2 2號公報）以及Journal of Organic Chemistry2 6 卷、P · 1 6 7 3 ( 1 9 6 1 年 )、同 28 卷 725 頁（1963 年）、同 44 卷 870 頁（1979年）同51卷268頁（1986年）、 Chemischs Be r i ch t 1089 頁（1921 年）、同 94 卷 4 8 6 (1 9 6 1 年）、Journal of Indian Chem i- 〇玨13〇〇16171〇1卷9 5 0頁（197 4年）、《1〇111'11&- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210·Χ297公;12) 25 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 200461 A 6 _____B6___._ 五、發明説明（2i 1，of American Chemical Soc i e t y 8 3 卷 1 9 3 頁( 1961年）、藥學雜誌91卷740頁（1971年） ，Britain of the Chemical Society of J apan 4 2 卷 2 3 8 9 頁（1 9 6 9 年），Hetterocyclesl 3 卷 2 3 9 頁（1 9 7 9 年）、Liebigs Ann. C'hem. 1466頁（1 982年）等所記載之製造法予以合成。 另外，上述一般式（H)及（V)所表示苯衍生物可 依公知之方法（參照W〇_89/06233,特開1一 1 1 7 8 7 6 號，Journa1 of Organic Chemistry 56 卷，239 頁，1991)。 以上述方法所合成之一般式（I)所示化合物，可以 以一般之精製方法，例如再結晶，再沈澱，溶劑萃取，矽 膠柱層析法，藉吸附性樹脂之層柱層析等予以精製。 化合物之用涂/磐蘊甜成物 本發明之以一般式（I)所表示化合物傺具有血管收 縮素Π拮抗作用者（詳細之血管收縮素I拮抗作用請參照 後述之實驗例）。因此本發明化合物對於治療及預防血管 收縮素I相關連之疾病極為有用。具體言，本發明化合物 可以做為抗高血壓藥，心功能不全治療藥，抗焦慮藥及促 進記憶藥使用。 以本發明化合物為有效成份之醫藥組成物可以採用經 口及非經口（例如靜脈注射，肌肉注射，皮下投予，直腸 投予，經皮投予）以任一投予方式，可以投藥予人及人以 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200461 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24) 外之動物。 因此以本發明化合物為有效成份之醫藥組成物可以配 合其投予方式使其成為適當劑形，具體言，可調製為靜脈 注射、肌肉注射等注射劑、膠囊劑、錠出劑、顆粒劑、粉 劑、九劑、細粒劑、舌片等經口劑、直腸投予劑、油脂性 栓劑、水性栓劑等各種劑型。此等各種製劑可以依常法， 使用一般常被使用之賦形劑，增量劑、結合劑、濕潤化劑 、散解劑、表面活性劑、滑澤劑、分散劑、缓衝劑、保存 劑、溶解補助劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無痛化劑、安定 化劑等予以製造。可使用之上述無毒性添加劑有例如乳糖 、果糖、葡萄糖、澱粉、明膠、磺酸鎂，合成矽酸鎂、滑 石、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其塩、阿拉 伯橡膠、聚乙二醇、糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇 、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉等。 本發明化合物在醫藥組成物中之含量係視其劑形而異 ,通常為全組成物中之1〜70重量％,較佳係5〜50 重量％左右。 投予量係考慮到症狀或年齡、性別等，視個案而適當 地決定，高血壓或心功能不全之治療通常係每日成人為約 Ο. 1〜lOOOmg,較佳係1〜200mg,每天可 投予1次或分數次投用。又，抗焦慮或促進記億時通常為 成人每天約Ο. 1 w g〜1 OOmg ,較佳係1 /i g〜 lOOmg,每天次或分數次投用。玆藉以下實施例更詳 細說明本發明，惟本發明並不被此等實施例所限定者。 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 27 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 OQ IGl_ 五、發明説明（23 另外，以下實施例中之NMR數據傣400MHz NMR之測試數據，以TMS為基準之δ值（ppm)表 〇 奮施例 2. 6 — 二 7.甚一 4 -— （四_一5_ 基）聪茱一 4 一某]甲氬甚吡啶 (a)將115mg60%氫氣化鈉懸濁於2. 4 乾燥之N, N—二甲基甲醯胺，於室溫攪拌20分鐘 後，加入363mg2, 6 —二乙基一 4 (1H) —吡啶 酮及2. 4m5N, N —二甲基甲醛胺，再攪拌1小時。 繼而將1，537g4z—溴化甲基一 2 —(三苯甲基四 唑—5 —基）聯苯溶解於7mi?乾燥之N, N —二甲基甲 醯胺，再將其加入予該反應液，於室溫攪拌5小時，再加 溫為6 0 °C，攪拌3 . 5小時、反應完後恢復至室溫，反 應液中加入40mP冷水，以8〇mi2醋酸乙酯萃取三次 。依序以飽和碩酸氫鈉水溶液、水及食塩水洗淨醋酸乙酯 萃取層，以無水硫酸鎂乾燥之。減壓餾去溶劑，以矽膠柱 層析術精製所得殘渣，自氛仿：醋酸乙酯=2 5 : 1〜5 :1之溶離部份得到1 . 2 2 g (收率8 1 %) 2 , 6 — 二乙基一 4 —〔2"* — （三苯甲基四唑一5 —基）聯苯一 4_基〕甲氧基吡啶。 7 H NMR (CDCi?3) δ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(21Μ297公釐) 28 - Λ 6 B6 五、發明説明（2设 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 ' 2 9 (6 Η f t ), 2 7 8 (4 Η t q ), 4 9 5 (2 Η t s )， 6 5 7 (2 Η t s ), 6 9 1 (6 Η t m )， 7 1 7 (4 Η 1 m ), 7 2 2 〜7 * 3 4 ( 9 Η ) 7 4 0 (1 Η t d d ) 9 7 4 7 (1 Η t d t ) f 7 5 1 (1 Η f d t ) f 7 9 5 (1 Η t d d ) ； F DM S (m / z ):6 2 8 ( Μ + 1 ) ♦ 9 ( b )溶解 1 .0 g 上述（ a ) 化合物 12 m 9. 甲 醇 ： 二 氯 甲 院（ 2 • 1 )之混合液 中， 冰冷下加入 0 ♦ 6 4 m 9. 4 N 墙酸 9 於 1 0〜 1 5 °C 攪拌 2 . 5 小時 〇 反 應 兀 畢 後 9 以 5 N 氫 氧 化鈉調 整反應 液為 pH 1 3， 加入 1 0 m 水 9 以 4 0 m 二乙基 乙醇沖洗二 次。 繼 而中和反 應 液 f 減 壓 下1 盤去有 機 溶劑。 冰冷下 以1 N is 酸 調整 反 應 液 為 P Η 3 〜4 , 於同溫度下攪拌約 3 0 分鐘 〇 過濾 取得析出 之 結 晶 9 以水 及 正 己烷洗淨後， 經乾 燥， 得 5 3 0 m S ( 收率 8 6 % ) 無色結晶性之粉末狀標 記化合 物。 1 Η N MR ( D M S 0 一 d 6) δ 1 * 2 0 (6 Η 9 t ), 2 ♦ 6 5 (4 Η f q )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210^297公釐） 29 ~ 裝· 6 4 00cw

66 AB 五、發明説明（2j 5 .1 6 (2 Η 9 s ) 9 6 .7 9 (2 Η f s ) 9 7 .1 3 (2 Η 9 d ) » 7 .3 9 (2 Η 9 d ) 7 .5 6 (2 Η $ m ) t 7 .6 8 (2 Η f m ) t F DM S (m / z ) ： 3 8 6 宵 旃例 2〜3 7 代 替2 , 6 — 二 乙 基 -4 種 吡啶 酮， 與 實 施 例 1 一 樣， — (三 苯甲基 四 唑 — 5 — 基） 化 ,得到第1 表 所示 實 施 例2 (Μ + 1 ) * ， (1Η) —吡啶酮，使用各 使其與4/_溴化甲基一2 聯苯相反應後，脱三苯甲基 一 3 7之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 30 - X G 4 00

66AB 五、發明説明（2» c~> <rr> c~5=c =x: sc e~> νφ餐 > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) οο 〇〇 <=ra r-τ- cc-> «✓> c^> :, pz: g σ> ·— •— » ____ -- —a «·〇 K— «=? 一， CO <^> 〇〇 p= 〇-« 曰 O- c-o > • re C>J >-—* X oo oo ·—^ era - S： = c^> cn* ' ►—— —a <j〇 二-g p= p= -*3 CO OO ϋ =c · •grr - ^s». CO CT~> CL. 3"" ^ 、 ·=τ: —~3 •w-»> * ，

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裝- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（21 Ox 297公货） 31 .XG4oo

66 AB 五、發明説明（

CID 00 05 CJ1 Ο <r~> P~— C-O σ> pz - ^ * 一 — Λ. 0-3 r»i SS • . s CO «Λ w = 一 σο " - CSO O- Ca» —_« · F CH, Hs. 0 2. 09 (3H- s)，2. s (3H. s)， - ^ s)，7. 1 二pd) U9(2H. (m>) ： 372 (M+l)+ . CH, CH, CH,s0 2. IMS- s)，£ (p,· s)，^ 』 -· d)， 7. 57(=d)， 7. 5M1H- 1 : 38 5 (M+ ).

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裝· 本紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格（21CIX297公¢) 32 <^004〇Χ Μ 五、發明説明（3d cx> 13

so C~5 OCH2CS2 SH3 0(CH2rCF3

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66AB 五、發明説明（ 19 18 S3 OCH2^QrcK3 S3 —2ph S3 OCH2CONO-C3H7) 2

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66 AB 明説 明發 、五 3i 2 8 s, cocf 2 7sos-f >CP, 2 6s0CH„

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66 AB 五、發明説明（

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F 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ S3 s 235S, s)l. 45 (2H- s)，=3 (2H, s)- U2 (2H. d)- 7.1 二2H. Λ·Λϊί』ϊ\?「^(Ξρ£(Ξ. t). U3 (1H. dr; Eg (0!>) ： 355 (mm. SMSO-dT : CD-j QD = 5:1 S20CH3 CH,

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 3. 2Μ3Γ)，3. Ξ3Γ)，US (3H, s.3. Ξ2Γ)- U0(2H Fklis- s)，7.01Ξ, S.U 二 2H- d). UO (2H- ? U5- -s =- -- -s s- -- .· I s CO C>- =c :' I a..- SZ ·— «« c〇 zrz v S 〇- c-〇 \ - * •--- C«- 3C c-n C： ^ CO 十=C *

Ci. ίο c_r> · CO ， =c · CO pu 2 一 39 (3H, s). 2.S{3H. s)，5.32 (2H.S.7.1 二 2H, d)，7.27 (1H k 7一 3 二2H, d)- 7. 58=.d)，7. 59 (Ξ-0- 7.Ξ(1H. d)，7 70 UH, t) ； EiMS f) ： i(MJ. . 2. 5 二m s)，UM3H- s)- 5. ns, s)，6_7 二 Ξ, UH,3)- 7. <13 〜7. s (3H,S)， ？.64〜T.S6(1H- mr.· 2 2 5 0.二 D=:SGD = 1U:I -

訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) f 4規格（21〇J<297公釐） 36

-X 6 4 00CM 66ΑΒ

五、發明説明UW 3 7 02 3 5

A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) if J ,\ , OCA Λρπ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

3. 71 (3H, s)- 5.11 (2H, s-usaH-p U1 (1H- dd)，U 二 2H. d)，UO {2H- d.7.35 aH- dd)，7. 55 (2p=曰)-UM2H, m) ； SIMS »— ca- cvs 一. ~ <z> <—» —._·3 «—»· · _ - c^a c^> U3 Z3Z OO - ·— C-O C~-3 CO =c ^ I—* r~^· c_n pz ^ · C=l- —~3 —3 EX： C*3 · ggT* *Λ C-O p= ^—· cx. —3 \ 一 _ S'·* ~ *—· '-CO •----- co c_n 〇〇 •e- oo ：ZC c^> · 呈二 c>- -+-3= * —3 pz i— ca- pr. ^ C=V- —3

►—· «-C5 =S 2. 35 (m s). UM3H, s-u 二2H, s)，U2UH. d-UM2H. d)-?. 3G(！H, d)- U9 (2H- d)，7. 5M2H, I)，U5 〜二二2H.曰) E1MS3A) ： 3 57®). 裝· 訂· -線· 本紙張尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 200461 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 審施例3 8 2. 6 —二申甚一 (對甲氣苯申氧y) 一4一 一（四唑了 5—甚）聪笨一 4 一基]田氣甚社游 (a)使用2, 6_二甲基_3— （對甲氧苯甲氧基 )-4 一 （ 1 Η ) -吡啶酮，與實施例1 一樣反應，得淡 黃色粉末之2， 6—二甲基一3)對甲氧苯甲氣基）_4 一 〔2 — （三苯甲基四唑一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲 氣基吡啶（收率約100%) 1 H NMR (CDCi?^) δ ： 2 . 3 7 ( 3 Η t s ), 2 . 4 4 ( 3 Η t s ), 3 . 7 8 ( 3 Η » s ), 4 . 9 0 ( 2 Η t s ), 5 . 〇 4 ( 2 Η » s ), 6 . 6 3 ( 1 Η I s ), 6 . 8 3 ( 2 Η t d ), 6 . 8 9 6 • 9 4 (6 H ), 7 . 1 6 7 • 3 2 (1 5 H )， 7 . 4 2 ( 1 Η t d d )， 7 . 4 7 ( 1 Η t d t ), 7 . 5 2 ( ( 1 H 9 d t ), 7 . 9 4 ( 1 Η 9 d d )； SIMS ( m / z ) ： 7 3 6 ( M + 1 ) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -38 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 00461 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A 6 B6 五、發明説明 ( b ) 將 2 0 0 m g 上述 (a )所得化合物溶解於2 mi? 二噁烷與2 m 5乙醇之混合溶劑中，加入濃氨 水於封管中 S 於 1 0〇它加熱8小時。反應完後濃縮反應 液， 加入水 9 以 1 Ν氩氣化鈉調整pH值為13,以乙醇 沖洗水層 0 繼而以 1N塩酸調整水層之pH值為4，過濾 取得所生成沈澱 9 經乾燥 ，得 1 14mg無色粉末之標示 化合物 (收率8 5 % )。 1 Η N Μ R ( D M S 0 -d 6 ) δ ' 2 . 2 4 ( 3 Η t s ), 2 . 3 8 ( 3 Η t s ), 3 . 7 5 ( 3 Η > S ), 4 . 8 4 ( 2 Η t S ), 5 . 2 3 ( 2 Η t S ), 6 . 8 8 ( 2 Η t d ), 6 . 9 9 ( 1 Η $ s ), 7 . 1 7 ( 2 Η t d ), 7 . 2 5 ( 2 Η 9 d )， 7 . 4 4 ( 2 Η 9 d ), 7 . 5 7 ( 1 Η t d )， 7 . 5 8 ( 1 Η » t ), * 7 . 6 8 ( 1 Η 參 d )， 7 . 6 9 ( 1 Η 9 t ); SI Μ S ( m / 2 ):4 9 4 (Μ + 1 ) * . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度ϋΛΙ + S S ^i^(CNS) f 4^(210x297^^ 裝. 訂- -X 6 4 00 ΰ

66 AB 五、發明説明（巧4 奮施例S 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-羥某一 2. 6-二甲甚一4 一 Γ2> —(四_一5 — 基）聪荣一 4· 一某1甲氳甚吡腚 溶解300mg實施例38 (a)之化合物於1. 5 mi?二噁烷與3mi2甲醇中，加入◦. 8m55N塩酸， 於6 ◦〜7 ◦ °C攪拌2小時。反應完後，濃縮反應液，加 入水，以乙睡沖洗。以1 N氫氣化鈉使水層為P Η 3 . 4 。濾取析出之沈澱物，乾燥後得118ms (收率78% )無色粉末之標示化合物。 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 2 • 3 3 ( 3 Η 9 s ) 2 3 7 ( 3 Η t s ) 5 2 4 (2 Η 1 s ) 7 〇 1 ( 1 Η 9 s ) 7 1 3 ( 2 Η t d ) 7 4 3 ( 2 Η 9 d ) 7 5 2 ( 1 Η t d ) 7 5 5 ( 1 Η t t ) 7 6 4 ( 1 Η 9 t ) 7 6 5 ( 1 Η > d ) 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 SIMS ( m / z ) ： 3 7 4 ( Μ + 1 ) + , _施例4 Ο__ 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS)f 4規格(2ΐαχ297公货) ~ 40 ' 2〇〇46ί

66 AB 五、發明説明（冴、 -3-乙氣锻萃一2. fi-二甲某一4·- Γ2 旦-二基）聯苤-4 一甚Ί田氫基吡啶 (a)除以碩酸鉀代替氫氧化鈉，並以3—乙氧羰基 一 2，6 —二甲基一 4 (1H)-吡啶酮代替2, 6 —二 乙基—4 (1 Η ) —吡啶酮以外，其他均與實施例1 一樣 ，得2, 6 -二甲基一 3 —乙氧羰基一4 一〔2，一 （三 苯甲基四唑~5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶（收率 9 4¾) 'H NMR (CDCi^j) δ ： 1 . 3 0 ( 3 Η , t 2 . 4 7 ( 3 Η 2 4 5 6 5 1 ( 3 Η 3 5 ( 2 Η 0 2 ( 2 Η 5 8 ( 1 Η s ； s ) q ) s ) s ) η 先 閲 if 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

+ M /IV t ) 2 H , , ，.’ 7 , 9))))6 ) (d d t d : rn3 d d d d ) .)3 * » » ♦ z Η H . Η Η Η H \ 6471111rn /IV ^(\~/tv /»l\ /fv /fv /l\ 9599612s 1113459m .......D 6777777F 本紙張尺度逍用中國a家標準（CNS)甲4規格（210·χ297公货） -41 2〇〇46i

66 AB 五、發明説明（乃） (b)與實施例1 (b) —樣，脱三苯甲基化上述（ a )所得化合物，得無色粉末之標示化合物。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 X Η N M R ( D Μ S 〇 一 d 6 ) δ ： 1 2 1 (3 Η t t ) 9 2 4 3 (3 Η t s ) f 2 5 3 (3 Η t s ) 9 4 3 0 (2 Η t q ) t 5 3 1 (2 Η > s ) f 7 1 4 (2 Η i s ) 9 7 2 7 (1 Η > s ) 9 7 3 5 (2 Η t d ) t 7 5 6 (1 Η 1 d ) t 7 5 9 (1 Η > t ) » 7 6 8 (1 Η > d ) > 7 7 〇 (1 Η » t ) $ F I Μ S (m / 2 ) : 4 2 9 ( Μ + 1 ) 菁 旅例 4 ] 5 0 代 替3 - 乙 氧 羰 基 — 2 > 6 一 二甲基 _ 4 (1 Η ) 吡啶 酮 使用各 種 不 同 之 吡啶 酮 9 除 此外與 實 施例4 0 — 9 得 第 2表所 示 實 施 例 4 1 5 〇 之化合 物 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) -42 •X 6 4 o

66AB 五、發明説明 4 2 CH,

么一 CH C0i2)2iΗ-

3 C02H—C3H—-a) CH, CH, 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

U 二 12H, s.1. ?Ti. gMP 2. 4 二 3H. (2H. t.u 二.-1.UMS, s)，6. 97 7. 2 二2H, d)，7.s;(lH.l_?.4 7(iH.d). dr; SIMS3/z) ： 56HM+1).二 D OD s)，2. 52 (3H- s)，3. 40 UH. S.UM2H. d)， 1. 5 二一H. t.UMlH. 1. 2 二sd). 2. 33(3H, s)，2.„i3H. s)，5. 10 (1H.曰).5. 21 ί2Η. s)，UM1H.S)，U2P d)，I 3 二2H. d)二.5M1H. d)，l5s (1H, 0, 7. 67(1H. d)- UO (1H, — 〇 ; Is (s) ： s (¥1) + . SNVIR (sso-dj MS (m/z)： M爵窆

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 本紙张尺度逍用中國國家楳半（CNS) f 4規格（21(b<297公釐） 43 20046丄

66 AB 五、發明説明（4^ 4 5 κί c=5 c? S2C2 = 5 C~5 c~> Ξ

v ,~·. «=>- — '·~- tv3 err- ex.. _ · oo 一一 G J=3 s era c-o <=r> zs= C-T1 Cr> CZ> c*a ~·3 t o 〇«» jic ^· d- 00 ~ c_n —〇 —~3 CO CO CO 3= ^ s -=> CZ3 ^ * .s S： t'O '-" »S： ^33 t£D C=> r~3 〇〇 rx: ~ cr> 'SZ to C31 " CD c〇 ', rr> —^ 一 Θ ca- __^ C^D C^-3 '--* c-〇 c=i-日·~j ;rc: γ *-* - ϊ=Γ? *·\ ~ ' * «-> C^3 -· -<~·. '' "^ to «Λ _ • CNO -- 一 〇7 -^^==0, 一- _ . •Λ» —~3 w, CJ~3 *—— J=» · - 00 ZX1 cr> ►— -〇 <=»-» . . ·—^ '"* ·~* C_r、 -4- Ξτζ * · ____ cr\. —a 00 ~- HS： t=x. 一 p，C_r, + 二一一 -4—0- 卜- > D 一 t>〇 一一 ：3= 3= 00 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇〇 Cv〇 · —ZJZ Ξ5Τ ' CO ci_

«〇 <-CD C3-> <-CTi ·〇-CO —~3 > -*~"v CT-i C-O zrz pz a _匕 00 zr: C^L. CO «-C3 ^X：

Ci- 二 t>o C=>- Γ3Ζ ~- —a ~ Λ» cr> ^ ,~, ,~s r— 〇〇 :一 p= ps --3 g -C3 • ·—- i-£3 * ~ CO —<3 ·— C^-3 C-O ^XZ ►— CJ"« 4 私S3 S9C9HS = 〇 1. 21 (m t-l. 23 (3H, t)，2· 36 (3H, s.2. e7(2H- q)，U 二 2H. -^ 二 q)，5, 22 (m-UMiH, s)，？. U (2H, d). 一. 35(=d)，7. 56 (iH, d) U 二一H. 1).，Is (1H_ d-L68{iH. 0; slgs/2)： s (51).

C02(CH2)2—N n——2 CH,

«·〇·〇- CO 3 '* CO X*·· \ .^ rr： =n OO C-O C—^ OO 呈二 -f- Ja- •~- ac ►— Vjrt pc: <=> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 C~5 <r~>

Si ^匕 ja*. ) C CO .-5 *·~~* . CO c*r» <zj-t ad 4. 92 (m s)，UM1H.m)，7. 91. 9ΞΗ, mr

本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（2Kb<297公釐） 44 64οο

66 AB 五、發明説明（4?) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 * 萊徵鲡^^Π>#Ν燁癍邻 ^(crr滾 κιϋ 籲趣(izilim-ffl^^^ISimN·^许#)N·燁親邻眾互

c~> --〜一 -ex- «=τ» 〇.>-» sc «Ο 〇·3 · 3= 二：色

Kc»- * cr> ^tsj c^n 一 CTZJ —3___ ' Cv3 ZJZ. C-ti n— --- «=> pz EK v~* ~ 1~ OJ * C--> ^XZ ·— 一 C^O Cr> cn ------- oo ~ CL. OJ> I_» s—^·· * '~^ c*j> c^o --ο-? r^r -- Cv〇 曰 S： ac: -^-cn " ,_ £=U C*_> 彐 一· * cr> SNHC2H5 C-> --CO · =3= '—^ C=> cy> ►—· '― —〇 rr: .~ c« · pz I—' Cx. Ck- —o 产 —，· 产.

CT3 C-〇 <-〇 X '—Q. · SC '―^ ja». n= C-O CO '—-" oo sc · c·*·» -~- CL. ' 3= '~，tvj? co 3 cx. \ 一 «-4 3 C_r· r-o oo

t'vO 4 7=I 3 2 4 8*sooSNHCH3 S3 〇 (a) (13 :sOD = 5:1) o': 2. 45 (3H- s)，2.二 p s)，2. 90e s)- 5. Ng, s)，=M1H, s)，G. 93 i, 7.152, s)，7. 23 〜 UM9H)， 7. 42 (1H, dd) 1. 48 (1H. dp 7. 53tR dl). UM1H. d) ： Fss §) - S7fo + . SIS0-dg)5: 2. 2SPS)，2. s (3Γ). 2. ?2 p d)，5. 1? e- s)，UO (1H, s)，U2 (2H- d).？. 34(2H. d)- 7. 53 (m m)， U7(1H- d)，U8 UH, d〇, 8.19 (1H, q)； E1MS 5)： 4ΞΜΜ S3 〇 2. 35 (3Η, s). 2. 4Μ3Η, S.5. Π UH-S)，U2 (Ξ, s)，r2s, d)，U8 p d.utl 〜UMS; sls(nlA)： s ϊ)+. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •可~ 線· 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210_χ297公潑) 45 >w •X 6 4 00

66 AB 五、發明説明（以） 啻施例5 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3 一 1 荸 一 2 售 6 -二申 華 一 4 - Γ 2 (四睥一 5 華 ) 聯 苯 -4 華 」甲氣 某 吡 溶 解 15 0 m g實施例 4 ◦之化合物於 ：2 m ^ 1 N 氫 氣 化鈉 中 ，於 6 〇 〜7 0 V 攪拌2 4小 時， 冷卻後以 1 N 塩 酸 使反 應液 為 Ρ Η 3、 濾 取所生成沈 澱， 經水洗後乾 燥 9 得 8 4 m g 無色粉末之 標 示化合物（ 收率 ：60%) 1 Η Ν MR (D M S 0 一 d β) δ ： 2 3 5 (3 Η » s ) f 2 4 0 (3 Η 9 s ) » 5 2 1 (2 Η 9 s ) 9 6 9 7 (1 Η t s ) f 7 1 3 (2 Η f d ) 9 7 3 6 (2 Η t d ) * 7 5 6 〜7 « 6 1 (2 Η > m ), 7 • 6 5 〜7 • 7 1 (2 Η 9 m ), F D Μ S (m / z ) 4 0 2 (Μ + 1 )+ 9 宮旃例5 2 3 —羧一 2 —乙基一 6 —申甚一 4一「2 / —(四唑一 5 一基）聪苯_ 4 一基1甲氛甚吡啶 與實施例5 1 —樣，鹼水解實施例45 (a)之化合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 46 ^00461 A 6 B6 五、發明説明（44: H NMR (DMSO-de) δ： THX THX THX THi ΤΗ* THA THA TH1 THi Tp> T^l THX THX TKX TKX Tnx TP* THA THX T_I y/ 33221221111m yfv /l\ /«ν /l\ /l\ /l\ /IV /IV /IV /IV /l\ /l\ 90503476778s 116Ξ9135566Μ ·*·*···*··♦ I 1225 6777777s sqs sdddtd (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂- z 6 1Χ 4 +Μ 線- 3 5例旃 窨 3 I基 甲二 I 6 2 Ν Ν_ & 0 甲胺基 甲二 4 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔2 / — （四睞一 5 —甚）聯苯_4 一基]甲氩基吡啶 (a)溶解656mg實施例48 (a)之化合物於 l〇m又N, N-二甲基甲醯胺，加入48mg60%氫 化鈉，於室溫攪拌30分鐘。繼而加入〇. 75mj?甲基 碘，於室溫攪拌4小時。加入醋酸乙酯於反應液中，水洗 有機層，以無水硫酸_脱水後，於減壓下濃縮。溶解所得 殘渣於3mi?N, N -二甲基甲醯胺中，使用2 10mg 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)肀4規格（21队297公釐） ί β 4 ο s

66 AB 五、發明説明（鈔， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6 0 % Μ, 化鈉與 0 ♦ 7 5 m 5 甲 基 碘 $ 返覆與上述 —- 樣之 反 應 t 一 樣地加以 處 理 o 以矽 膠 柱 層 析 (6〇 g t 氣 仿： 申 醇 rr： 5 〇： 1 ) 精 製 所得 殘 渣 f 得 2 8 6m g ( 收率4 3 % ) 2 ,6 — 二 甲 基 — 3 一 (N > Ν -二甲 基 胺 甲 醯基 ) 一 4 — 〔2 — ( 三 苯 甲 基 四 唑 一 5 一基） 聯 苯 一 4 - 基 吡啶 ο 1 Η Ν MR ( c D C 父 3 ) δ ： 2 3 4 (3 Η t s ) f 2 3 6 (3 Η f s ) i 2 8 〇 (3 Η f s ) » 3 〇 9 (3 Η t s ) ， - 5 0 3 (2 Η > s ) t 6 5 7 (1 Η > s ) 9 6 8 9 〜6 ♦ 9 6 ( 6 Η ) f 7 1 2 (2 Η 9 d ) t 7 1 6 (2 Η f d ) t 7 2 1 〜7 ♦ 3 5 ( 9 Η ) f 7 3 9 (1 Η f d d ) 9 7 4 7 (1 Η t d t ) t 7 5 1 (1 Η 9 d t ) 9 7 • 9 1 (1 Η 9 d d ) t S I Μ S (m / z ) ： 6 7 1 ( Μ + 1 ( b )與 實 施例 1 ( b ) 樣 脱 三 苯甲基 化 上 述 (a )所得化合物，得無色粉末之標示化合物（收率7 0 %) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度通用中國g家榻準(CNS) f 4規格（210x297公釐) -48

.X ςο 4οο CM 66 ΑΒ 五、發明説明（必） 1 Η Ν Μ R ( D M s 2 3 〇 ( 3 H % s ) 2 4 8 ( 3 H 9 s ) 2 7 5 (3 H 9 s ) 2 9 8 ( 3 H f s ) 5 2 5 ( 2 H 9 s ) 7 1 1 ( 1 H f s ) 7 1 3 ( 2 H f d ) 7 3 3 (2 H 9 d ) 7 5 7 ( 1 H t d ) 7 5 8 ( 1 H > t ) 7 6 8 ( 1 H 9 d ) 7 6 9 ( 1 H 9 t ) S I Μ S ( m / z ) : 窨施例5 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- -線， 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 3— (N—笨甲基一N-甲基胺甲醢基）一2. 6—二甲 基一4 - 「2/ —(四卩坐一5 —基）聯笨一 4 一基Ί甲氫 基吡啶代替甲基碘使用苯甲基溴，與實施例53—樣使之與 實施例4 8 ( a )之化合物相反應，經脱保護反應，得標示化合物（收率3 1 %)。 2 H NMR (DMS0-d6) δ： 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -49 2〇〇4λΆ 五、發明説明（今) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 2 . 2 6 及 2 • 3 〇 (t C t a 1 3 Η 9 each IS ) 2 . 4 1 及 2 4 4 (3 Η , S ) 9 2 . 6 6 及 2 9 0 (3 Η , S ) 9 4 . 2 6 $ 4 3 1 ,4 .4 6 及 4 .8 7 ( 2 Η , d ) 5 . 1 5 5 2 2 (2 Η ) t 6 . 9 5 7 3 5 (1 0 Η ) 7 . 5 4 7 6 1 (2 Η ) t 7 . 6 5 7 7 1 (2 Η ) f S I Μ S ( m / Z ) ：5 0 5 ( Μ + 1 ) ♦ » 賓施例 5 5 一 羥 甲 華 2 « 6 一二 甲華 4 Γ 2 f四_ —5 一華 ) 聯 苯 - 4 — 荸 〕甲 氧華 m ( a ) 將 2 > 4 6 4 g實 施 例 4 〇 ( a ) 之化合 物溶 解於 3 〇 m % 四 氫 呋 喃於 室溫 下 逐 以少量 加入 4 4 0 m s 氫化鋰鋁 > 加 熱 回 流 6小時。 反 應 *=±Σ* 兀 後， 冷卻下小心地加 入1 5 0 m 9. 醋 酸 乙 酷與 3 0 m 9. 冷水於 反應 液中， 冰冷 下攪拌 1 5 分 鐘 1 再) 於室 溫下 攪 拌 3 0分 鐘。 使用鐵 鋁酸 四鈣 ( ce 1 i te) 濾 去 不溶物後 ，水洗醋酸乙酯層，以無水硫 酸鎂 脱水 後 減 壓 下 濃縮之 〇以 矽 膠 層 柱層 析（ 5 0 g 氯仿 :甲 醇 = 2 5 • 1 )精製 所得 殘 渣 9 得1 .9 s (收率 7 9 % ) 淡 da: 典 色 粉 末之3 —羥 甲 基 一 2 , 6 - 二甲基 一 4 一 〔2 /— （三苯甲基四唑一 5 —基）聯苯一4 —基〕甲 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝· 訂- -線. 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公發〉 50 β 4οο

66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (Μ') 氣 基 吡啶 Ο 1 Η Ν Μ R (c D c 又 3 ) δ ： 2 4 8 ( 3 Η , S ) f 2 5 9 ( 3 Η , S ) f 4 7 « 3 ( 2 Η , S ) t 5 0 〇 ( 2 Η , S ) t 6 6 0 ( 1 Η , S ) t 6 9 2 ( 6 Η , m ) 9 7 2 0 7 .3 8 ( 1 3 Η ), 7 4 1 ( 1 Η， d d ) 9 7 4 8 ( 1 Η , d t ) 9 7 5 2 ( 1 Η , d t ) t 7 9 6 ( 1 Η , d d ) * F D Μ S ( m / ζ ) ♦ ♦ 6 3 0 ( Μ + 1 t ( b ) 與 實施 例 1 ( b )一樣 以塩 酸， 在 甲醇與二噁 院 ( 1 1 ) 混合 液 中脱保 護反應 上述 (a ) 所得化合物 9 得無色粉末之標 示化合物 (收率 4 8 %) 1 Η Ν Μ R (D Μ s 0 一 d β) δ ： 2 • 4 0 ( 3 Η , s ) » 2 * 4 8 ( 3 Η , s ) t 4 * 5 2 ( 2 Η , s ) f 5 • 1 7 ( 2 Η , s ) » 6 • 9 3 ( 1 Η , s ) f 7 • 1 4 ( 2 Η , d ) f 裝· 訂_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11/ 公 yy ：SJ z 格 i 4 f \J/ s CN /V 準 家 國 國 中 用 逍 度 尺 張 紙 本 5 A 6 B6 五、發明説明（θ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7 . 4 〇 ( 2 Η 9 d ) f 7 . 5 5 ( 2 Η 9 m ) t 7 . 6 5 ( 2 Η ， m ) t F D Μ S ( m / ζ ) 3 8 8 ( Μ + 1 ) ♦ 菁施 例 5 6 - 2 - 乙 華 3 秤 甲 荸 6 一甲基 4 4 f 2 -(四 呻一 5 華 ) 聯 苯 4 華 Ί甲氬 華 吡啶 與 實 施 例 5 5 ( a ) 一 樣，使 實 施 例 4 5 ( a )所得 化合物 予 以 還 原 » 得 到 淡 黃 色粉末之 2 — 乙 基一 3 —羥甲 基- 6 — 甲 基 — 4 — c 2 - -(三 苯 甲 基 四 唑一 5 -基） 聯苯 — 4 — 基 ) 甲 氣 基 吡啶 (收率 7 3 % ) 1 Η Ν Μ R ( C D c 3 ) δ ： 1 . 2 7 ( 3 Η » t ) $ 2 . 4 8 ( 3 Η ， s ) 9 2 . 8 8 ( 2 Η t q ) 9 4 . 7 3 ( 2 Η f s ) t 5 . 〇 1 ( 2 Η t s ) t 6 . 6 1 ( 6 Η 9 m ) f 6 . 9 3 ( 2 Η 9 d ) f 7 . 1 7 ( 4 Η 9 s ) 9 7 . 2 3 7 • 3 4 ( 9 Η ), 7 . 4 1 ( 1 Η t d d ) 9 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線.

iG00CM 66ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（5¾) 7.48(lH,dt), 7.52(lH,dt), 7.95(lH,dd), FDMS(m/z) ： 6 4 4 ( Μ + 1 ) * , (b)與實施例55 (b) —樣，使上述（a)所得 化合物脱保護反應，得到無色粉末之標記化合物（收率 6 4%) 2 H NMR (DMS0-d6) δ： 1 . 2 Ο ( 3 Η , t ), 2 . 4 2 ( 3 Η，s )， 2 . 8 0 ( 2 Η , q ), 4 . 5 4 ( 2 Η , s ), 5 . 1 9 ( 2 Η，s )， 6 . 9 3 ( 1 Η , s )， 7 . 14 ( 2 Η , d )， 7 . 4 2 ( 2 Η , d ), 7 . 5 7 ( 2 Η , m ), 7 . 6 6 ( 2 Η , m )， FDMS (m/z) :4〇2 (Μ+1) +， 審施例5 7 3 —甲氣甲基一 2. 6—二甲基一4一 「2' — （四盹一 5 —基）聯苯_ 4 _基〕甲氧基吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 53 i 6 4οο

66 AB 五、發明説明（r〇 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 ( a )將 1 2 〇 m s 6 0 % 氫 化鈉於 3 m ί Ν » N 二 甲 基 甲 醯胺 9 於 室 m (Ull m 拌1 5 分 鐘後， 將 4 7 2 m S 實 施 例 5 5 (a ) 所得化 合 物溶解於 3 m 9. N ,N - 二 甲 基 甲 醯 胺 後 加入 其 中 ί 於 室 溫攪拌 3 0分鐘 0 冷卻下加入 9 4 U 甲基 碘於反 應 液 中， 於 室 溫攪拌 夜。反 應 fe£r» 兀 後 f 加入 1 0 m 2 冷水於 反 應液 中 9 以1 2 0 m 醋 酸 乙 酯 萃 取 〇 以 4 0 m ί 稀食塩水洗淨 二 次醋酸 乙 酯萃取 層 後 t 以無水 硫 mm 乾 燥 t 減 壓 下濃 縮 之 。以矽 膠 柱層析術 ( 1 0 g , 氮仿 醋 酸 乙 酯 =1 〇 1〜1 • 1 )精 製 所得 殘 渣 t 得到3 0 〇 m g ( 收率 6 2 %)淡 黃 色粉末 之 3 甲 氧 甲 基 -2 9 6 — 二 甲 基一 4 一 〔2 / — (三苯 甲 基 四 唑 — 5 _ 基） 聯 苯 一 4 一 基〕 甲 氣 基吡啶 〇 I Η N MR ( C D C 3 ) δ * * 2 4 7 (3 Η 9 S ) 2 5 7 (3 Η 9 S ) 3 3 2 (3 Η » S ) 4 5 3 (2 Η t S ) 4 9 9 (2 Η * S ) 6 5 8 (1 Η t S ) 6 9 2 (6 Η 9 m ) 7 1 5 〜Ί • 3 5 ( 1 3 Η ) 1 7 4 1 (1 Η ， m ) 9 7 4 9 (2 Η 9 m ) t 7 9 4 (1 Η t d d ) 9 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中国國家櫺準（CNS) 規格(210X297公;g：) A 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明 SIMS (m/z) :429 (M+l) *， (b)與實施例（b) —樣脱三苯甲基化上述（a) 所得化合物，得無色粉末之標記化合物（收率7 1 %) 1 H NMR (DMS〇-d«) δ： 2 . 3 9 ( 3 Η , s ), 2 . 4 3 ( 3 Η , s ), 4 . 4 5 ( 2 Η , s ), 5 . 1 9 ( 2 Η , s ), 6 . 9 2 ( 1 Η , s ), 7 . 1 4 ( 2 Η , d ), 7 . 3 8 ( 2 Η , d ), 7 . 5 7 ( 2 Η , t ), 7 . 6 7 ( 2 Η , m ), SIMS (m/z) ：4 0 2 ( Μ + 1 ) * , 奮施例5 ft〜6 7 代替甲基碘使用各種烷基化劑或醯化劑，除此外其他 均與實施例57 —樣，得到第3表所示實施例58〜66 之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中囷困家標準(CNS)甲4規格(210^297公货) 55 2〇〇46丄 A 6 B6 五、發明説明（B) 59 〔-CH20CH2CH-H2 £π 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1. 09 ρ ο- 2. 40 (3Η- s.2. 44(3H, s.3. 43 p q)， 4」3 (2Η. s.5. 1 二ss)，U1 (1Η, S)，Μ 二2Η, d) US(2H, d-7. 56 (2MO, 7. 51(2H. 01) ； SIMS (日/2) ： 416 (M+i)+. 2. s (3H, s)， 2.4U3H, s)， 3J4 (2H, d)l. 50 p s)， 5.10 (Ξ, 0, 5. 19 (2H, s)，5. 22 (iH. d)- 5」s UH,m)，s. 9 二一H, s)，l Π p d)- 1. 38(2H, d). 7. 5 二2H, dt)，7. 6 二2H.S)； sis/z)： s (MH )-»-:. C15

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ iMRfso- MS (曰/z)： ο): 本紙張尺度逍用中國國家欉準（CNS)甲4規格Γ210γ297公釐)

'CH

線- 20046 A6 B6 明 説 明 發 、 五 6 6 CH, 6 5 CH, 6 2 s20CH2ph CH20sph CH20COS3) 一 S3 CH20CH2S9C2H5

CH

CH <—a 3 ch2gs2)2n(ch3)2 3 CH20T-C4H9)

A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局员工消費合作社印製

2.4U3H. s)， UM2H- 5)1.55 (2H, s)，5.18 (2H. s)， U1 (2H. d.7. 27-〜7. 35 (7H,曰).7. 5M2H, m)， SIMS (m/0 . s (M+l ) V s0 2」M3H. s). 2. 51 (3H, s). 5. 23 (m s)，5.42 (2H, s). CJ4 (1H.s)，UM2H, d.7. 35,(2H, d.7. 45 ~U0 31, m)，Uli2H, d)；is (曰>)：492 (M+二. C^.. C-ri CO ' <=>«=> 、 CJ-1 oo C^-3 —3 ~ C^O c-o era CT"S CO C_0 〇〇 si: rx: 曰 a~s CO cr» js-. co '~' —-. 一 c·^ 〇〇 3= re 各一- CJ1 CO <0 C^O ίο 〇〇 ST EC： «=> 十. - c--o J=C CX· <r~>

<3~^ C-^> c^-3 3Z c^o 一 pz y- 曰 . 一 ''I-- C—3 ~ zxz l~~3 y- cn sn ' CT> " -^ to CO c^> '^· · 3 ' — <LO OJ _ · <=> rx： ⑺ 一. =c: '—^ ⑺-«= 彐 一· \ " «=

·— CNJ C^-3 =C c=i~

CO CH, 0 2」一 (m s.2. 4 二3H, s). 2. 5 7寅 S-UM2H, 0. 3.5M2H. e 01. 51 (2H.SK5.二(2H, s)，6. 9M1H. s.7. H(2H, d). ？. 34 (2H. d). 7 33 〜7. 50 {2H, mM.SHIM)，7. 63 (1H,曰)；si §)： s 5). CH, <r> 裝· 0J2(3H. t)， 一. 2?(2H, D1-U5 (2H, SI)， 2.4M3H, s)， 2. 44 (m s)，3. 33(2H, 01.47P s.5. 20 (2H, s)，UUlii S-U3 (2H, d-.us (2H, d). 7. 5M2H,3)， ？. 66 (2H. m)； SIMS §)：… (mhh. ert <5： +-、~- C-O CO -C-J 3= —J 、 • ro 3 C-5 =Z= ， OO - * Σ3Ζ ~ CL·. —~J CJ1 CT» , OO '- · ' *j〇 ~ OO C^l 3 . 一 CO ·~^ • C= =3= .. C>»3 3 ¢3¾ =C '^ t_n 00 c=» pc 3 -r- '· 曰.^ * <〇 c_o -.-t^· ^xz ⑺ 3： =C 一

— <L-~> C-J> _=C 訂- 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公货） 57 ^〇〇46i A6 _______Ββ 五、發明説明（打； 奮施例6 7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3 — 乙 醯 氫甲甚一 2 . 6 — 二甲甚一 4 一 Γ p, -(四_ - 5 — 華 )聪芜一 Λ- _某 1 甲氩某舭啶 ( a )溶解8 5 0m g 實施例5 5 ( a ) 所得化合物 於 2 m 吡啶中， 冰冷下加入1 m β醋酐 f 於 室溫攪拌一 晩 0 反 應 完後加入 2 0m 冰水，以3 〇 0 m 又醋酸乙酯 萃取 〇 依序以飽和食塩水 t 飽和碩酸氫 鈉水 溶 液， 飽和食 塩水洗淨醋酸乙酯萃取層 後 ，以無水硫 酸 m 乾 燥， 減壓下 wjtt. 擴 縮 之 0 以5 0 m il二乙 基 醚洗淨所得 殘 渣 9 經乾燥，得 7 1 5 m S (收率 7 9 % ) 無色粉末之 3 — 乙 醯氧甲基一 2 9 6 — 二甲基一 4 一〔 2 /一 （三苯 甲 基 四 唑- "5 一基 ) 聯 苯 — 4 —基〕 甲氣基 妣啶。 1 Η N M R ( C D C 5 3 ) δ ： 2 0 2 (3 Η， S ), 2 4 7 (3 Η , S ), 2 5 4 (3 Η , S )， 5 〇 2 (2 Η， S ), 5 2 3 (2 Η， S ), 6 5 9 (1 Η， S ), 6 9 1 (6 Η， d ), 7 1 6 (4 Η， s ), 7 2 1 〜7 . 3 4 (9 Η ), 7 * 4 〇 (1 Η， d d ) 58 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· .X 6 4οο ό. 66 ΑΒ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（>) 7 . 4 9 ( 2 Η，m )， 7 . 9 4 ( 1 Η , m ), FDMS (m/z) :672 (M+l) * , (b)與實施例l (b) —樣脱保護210mg上述 (a )所得化合物，反應完後冰冷下加入5 m ί水，以1 Ν氫氣化鈉調整為ρΗ6. 8〜7. 0,以30mi二乙 基醚洗淨。濾取析出之沈澱，以冷水及二乙基醚洗淨後， 經乾燥得80mg (收率60%)無色結晶粉末之標記化 合物。 1 H NMR (CDC^3) δ' .1 . 9 9 ( 3 Η , s )， 2 . 4 0 ( 3 Η , s )， 2 . 4 4 ( 3 Η , s )， 5 . 1 3 ( 2 Η , s ), 5 . 2 1 ( 2 Η , s ), 6 . 9 2 ( 1 Η , s ), 7 . 1 3 ( 2 Η，d ), 7 . 3 8 ( 2 Η , d )， 7. 57 ( 2 Η , d t )， 7 . 6 7 ( 2 Η，m )， SIMS ( m / ζ ) :4 3 0 ( Μ + 1 ) * , 富施例6 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 線· 本紙張尺度通用中國國家櫺iMCNS)肀4規格Γ2】〇χ297公龙） 59 2〇〇46i A6 B6 五、發明説明（f7j 3_甲酿基一2· 6 —二甲基一4一 Γ2 — （四睡一 一某）臌笨一 4 一甚Ί甲氩甚ΠΗ:眭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)溶解944mg實施例55 (a)所得化合物 於12m5二氯甲烷中，冷卻下加入656ing氯鉻酸吡 錠， 於 室 溫下 攪拌 3小時 。反應 完後冷卻 1 加入 5 0 m 醋酸乙 酯 於反 應液 中，濾去不溶物 ，以 5 0 m 9. 醋 酸乙 酯 洗淨數 次 不溶 物。 以飽和 碩酸氫 鈉水溶 液 及 稀 食塩水洗淨 與洗液 合在一 起之 醋酸乙 酯層後 t 以無水硫 酸 m 乾 燥， 減 壓下餾 去溶劑 〇以 矽膠柱 層析術 ( 3 0 g 氯 仿 : 醋酸 乙 酷= =5 〇 ：1 )精 製所得 殘渣， 得到4 1 0 m S ( 收率 4 4 % ) 淡黃 色粉末之3 一甲醯 基 -2 > 6 — 二 甲 基一 4 — 〔2 〆 -( 三苯 甲基四 睡一 5 一 基） 聯 苯 — 4 — 基〕 甲 氣基Htt淀 〇 i Η N MR (C Ό C il 3 ) δ • 2 . 5 3 (3 Η， S ), 2 . 7 6 (3 Η， S ), 5 . 0 8 (2 Η， S ), 6 . 7 2 (1 Η， S ), 6 . 9 1 (6 Η， m ), 7 . 1 5 〜7 .2 5 ( 1 0 Η ) 9 7 . 3 2 (3 Η， m ), 7 . 4 〇 (1 Η , d d ) t 7 . 5 〇 (2 Η， m ), 7 . 9 8 (1 Η， d d ) 9 本紙张尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線· / 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（5f) S I Μ S (m / ζ 6 2 8 ( M + 1 ( b )與 實 施例 1 ( b ) .11 樣脱保 護反應4 ◦ 0 m g 上 述 ( a )所得化合物 9 得 1 7 5 m g 無色粉末之 標記化 合物 ο 1 Η N MR ( D Μ s 0 一 d 6 ) δ ： 2 ♦ 4 7 (3 Η 9 S ) 9 2 * 6 1 (3 Η > S ) > 5 3 1 (2 Η » S ) 9 7 1 5 (2 Η > d ) > 7 1 6 (1 Η 9 S ) 9 7 4 5 (2 Η } d ) 9 7 5 9 (2 Η * d t ) 9 7 6 9 (2 Η f m ) 9 1 〇 « 5 1 ( 1 Η » s ) t E I Μ S (m / ζ ) 3 8 3 ( M + 1 奮施例6 9 3 — B专甚一 2 . 6 — 二甲基 一 4.二.〔2. (四唑一5 — 基）聪荥_ 4 一基Ί田氩甚吡症- 懸濁4 0 0 m g實施例2 9所得化合物於1 2 m 5甲 醇與lmP醋酸之混合溶劑中，加入400mg鐵粉。繼 而加入0 . 4 m β 5 N塩酸，於8 0 t：加熱攪拌5小時。 使用鐵鉛酸四鈣濾去不溶，減壓下濃縮濾液。加水於濃縮 表紙張尺度逍用中a S家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇〇〇4^X , A 6 ___B6 _ 五、發明説明（Θ) 之反應液中，以IN氫氧化鈉調整pH為14。使用鐵鉛 酸四鈣濾去不溶物。使所得濾液吸附於HP—20吸附樹 脂，水洗後，以30%丙酮溶離出目的化合物，減壓濃縮 乾固溶劑部，乾燥析出之沈澱，得3 6 7 mg (收率95 %)標記化合物。 1 H NMR(CD3〇D)5: 2 . 4 4 ( 3 Η , s ), 2 . 4 9 ( 3 Η , s ), 5 . 3 1 ( 2 Η , s ), 7 . 0 7 ( 1 Η , s ), 7 · 1 6 ( 2 Η , d ), 7 . 3 0 ( 2 Η , d ), 7. 40 〜7. 45 (2Η)， 7 . 5 0 ( 1 Η , t )， 7 . 5 8 ( 1 Η , d ), SIMS (m/z) ： 3 7 3 ( Μ + 1 ) + , 奮施例7 ◦ 3 -乙酿胺基一 2. 6 —二甲基一4 一 Γ 2 ~~ ~ (四睡― 5 —基）聪苯—4—某1甲氫基吡啶 溶解1 0 ◦ m g實施例6 9所得化合物2 m ί吡啶中 ，加入1 m β醋酐，於6 0 °C攪拌3小時。反應完後，減 壓下濃縮反應液，以矽膠柱層析術（8g,氮仿：甲醇= (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 2〇〇A^i 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（和） 2;1)精製所得殘渣，得到95mg (收率86%)無 色粉末之標記化合物。 2 H NMR (CDa 0D) δ : 2 2 2 5 6 7 7 7 7 7 7 1 3 ( 3 Η 3 9 ( 3 Η 5 0 ( 3 Η 2 Ο ( 2 Η 9 9 ( 1 Η 1 5 ( 1 Η 3 1 ( 2 Η 4 7 ( 1 Η 4 9 ( 1 Η 5 5 ( 1 Η 5 9 ( 1 Η s ) s ) S ) S ) S ) d ) d ) t ) t ) t ) d ) SIMS (m/z) :415 (M+l) 管施例7 2 —甲某一4 — Γ2 Ί甲氩基吡啶 (四邮—5 —基）聪苯一4 —基 (a)懸濁240mg60%氫氧化鈉於4mi?N, N —二甲基甲_胺中，於室溫攪拌20分鐘後，溶解54 5mg2 —甲基一 4 (2H) —吡啶酮於 6mi?N，N — 二甲基甲醯胺後加入於其中，於室溫攪拌3 ◦分鐘。繼而 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(0Ν5)ΊΜ規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再攝寫本頁) 〇〇〇46i A6 B6 五、發明説明（V) 溶解3. 07g4/ —溴化甲基一 2 —(三苯甲基四唑一 5 —基）聯苯於12mi2N，N —二甲基甲醯胺後加入此 反應液中，於6 ο υ加熱攪拌4小時。反應完畢後恢復至 室溫，加入50Μί冷水於反應液中，以150m)2醋酸 乙酯萃取二次。依序以飽和碩酸氫鈉水溶液，水及食塩水 诜淨醋酸乙酯萃取層，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶 劑，以矽膠柱層析術（1 ◦ 0 g )精製所得殘渣得到二成 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 份 〇 其中 ,自氯仿 * 醋酸乙酯 =2 5 ： 1 之溶離部份得到 1 • 〇 8 (收率3 4 %) 淡黃色油狀之2 —甲基一4 一 〔 2 — ( 三苯甲基四唑 — 5 - 基） 聯苯一 4 一基〕甲氣基 1 Η Ν MR (C D C 又 3 ) δ ： 2 5 1 (3 Η , S ) 9 4 9 6 (2 Η , S ) t 6 6 6 (1 Η , d d ) 9 6 7 2 (1 Η , d ) f 6 9 1 (6 Η , b Γ • d ) f 7 2 2 〜7 .3 4 ( 1 3 Η ), 7 4 0 (1 Η , d d ) f 7 4 9 (2 Η , m ) f 7 9 6 (1 Η , d d ) t 8 • 3 〇 (1 Η , d ) 9 F D Μ S (m / ζ ) 5 8 6 (Μ + 1 ) f ( b )上述（ a ) 之矽膠柱層析術精製中，自氣仿： 甲醇 = 2 0 ： 1〜 5 ♦ • 1 之溶離部份得到 1 . 5 2 g白色 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) T4規格（210·χ297公;JJ：) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .X G 4 ο ο °3

66 AB 五、發明説明 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 粉 末之 2 -甲 基 一 1 — [ 2 (三 苯 甲基 四唑 -5 — ) 聯 苯 一 4 一 基 〕. 甲 氣 基 吡 啶（ 收率 5 2 % )〇 I Η N MR ( C D C 3 )δ • 2 0 9 (3 Η s ) t 4 8 6 (2 Η $ s ) t 6 3 2 (2 Η f m ) * 6 7 8 (2 Η t b r • d ), 6 9 〇 (6 Η » m ) > 7 1 5 (2 Η ί m ) $ 7 2 3 〜7 • 2 8 ( 1 1 Η ) 7 3 5 (2 Η 9 m ) 1 7 5 〇 (2 Η $ m ) » 7 9 9 (1 Η 9 d d ) > F D Μ S (m / z ) 5 8 6 ( Μ + 1 9 ( C )溶解 8 8 0 m g 上述 (a ) 所得化合 物於1 m 又 二 氣 甲烷與 8 m 甲 醇 之混 合溶 劑 中， 冰冷下加入 * 6 m 4 N 塩 酸 » 於 1 〇 〜1 5 V 攪拌1 小時 。反應 後 > 與 實 施例 1 ( b ) —* 樣 處理 ，得 2 6 6 m g (收率 2 % ) 無色粉末之 標 記化合 物。 i Η N MR ( D M s 0 一 d 6 )δ • 2 • 4 2 (3 Η ， s ) f 5 • 1 6 (2 Η t s ) 9 6 • 8 7 (1 Η 9 d d ) t 6 * 9 4 (1 Η t d ) 9 私紙張尺度边用中國國家榣準（CNS)甲4規格（210^297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οο

G 66 ΑΒ 五、發明説明（ 7 . 1 3 ( 2 Η, d ) t 7 . 3 9 ( 2 Η , d ) 9 7 . 5 6 ( 2 Η , m ) t 7 . 6 7 ( 2 Η , m ) 9 8 . 2 6 ( 1 Η , d ) f Ε I Μ S ( m / ζ ) 1 3 奮施例7 2 2 一 甲某 ~~ 1 一 「2 (四唑一5_基）聪笨一4_基 (請先閱讀背面之注意裏項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 甲基一 4一 （1H)—吡_ 與實施例7 1 ( c ) —樣，脫保護反應1 . 1 1 g實 施例7 1 ( b )所得化合物，得3 7 1 m g (收率5 7 % )無色粉末之標記化合物。 1 H NMR (DMS〇-d6) δ： 2 . 17 ( 3 Η , s ) 5 . 2 0 ( 2 Η , s ) 6 . 12 ( 1 Η , s ) 6 . 14 ( 1 Η , d ) 7 .〇 5 ( 2 Η , d ) 7 . 12 ( 2 Η , d ) 7. 51 〜7. 59 ( 2 Η , m ) 7 . 6 7 ( 2 Η , m ), 7 . 8 3 ( 1 Η , d ), 裝- 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 66 - 66

-X ΰ 4οο .·、J 66 ΑΒ 五、發明説明（ FDMS (m/z) ： 3 4 4 ( Μ + 1 ) # , 代替2 —甲基一 4 (1H)吡啶酮，使用3 —甲氧基 _2 —甲基—4 (1H) _吡啶酮，與實施例7 1 —樣反 應，得實施例7 3及實施例7 4之二化合物 曹施例7 3 3-甲氫基一2-甲基一4 - （四_一5 —基） 聯苯—4 一基]甲氯基Π比游 無色粉末 7 H NMR (DMSO-d6) δ ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 3 5 6 7 7 7 7 7 1 6 ( 3 Η 7 Ο ( 3 Η 2 3 ( 2 Η 1 9 ( 1 Η Ο 3 ( 2 Η 1 1 ( 1 Η s ), s ), S ), d )-, d ), d ), 52 〜7. 59 (2Η, m 6 6 ( 2 Η , m ), 7 7 ( 1 Η , d ), FDMS (m/ζ) ： 3 7 4 ( Μ + 1 )", 窨施例7 4 本紙張尺度边用中國g家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 67 A-7 .X 6 66 ΑΒ 五、發明説明（ 3 - 甲 氧 華 — 2 一 甲 華 一 1 —— Γ 2 〆 —— ( 四 盹一 聯辇 4 華 甲 華 一 4 i 1 Η ) 吡 哺 酮 無色 結 晶性 物 質 2 Η Ν Μ R ( D Μ S 〇 一 d 6 ) δ 2 . 3 8 ( 3 Η t s ) t 3 . 7 5 ( 3 Η 9 s ) f 5 . 2 1 ( 2 Η * s ) t 7 . 0 4 ( 1 Η 9 d ) t 7 . 1 4 ( 2 Η 9 d ) ， 7 . 4 2 ( 2 Η i d ) f 7 . 5 5 7 • 6 〇 ( 2 H 9 m ) 9 7 . 6 5 7 • 7 〇 ( 2 H * m ) i 8 . 〇 7 ( 1 Η 9 d ) 9 F D Μ S ( m / z ) 3 7 4 ( Μ + 1 ) ♦ > 代 替 2 一 甲 基 — 4 ( 1 H ) — 吡啶 酮 t 使用 基- 2 一 甲 基 一 4 ( 1 H ) 一 吡 啶 酮 > 與 實 施例 反應 9 得 實 施 例 7 5 及 實 施 例 7 6 之 二 化合 物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 審施例7 5 5 —甲氣甚一 2 ~~甲某一4 — [2_—(四睡—5 一基） 聪苯一4 一基1甲氩基吡啶 無色粉末 2 H NMR (DMS〇-d6) δ： 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 68 200461

66 AB

+ Μ /fv 4 7 ..........; 3 \ϊ/ \I/ \Jy \I/ \J/ \17 \—/ \—/ \1/ \—/ \—/ ·· s s s sdddtt s d ) , , , , .......ζ τηλ J1 ΤΗΧ J1 τηχ τη* τηα TH1 ΤΗΧ ΤΗΧ τπ* / ΤΓ- ΤΗΧ TP* L·! -LI THi -U1 -Li ΤΗΧ ΤΗΧ ΤΗΧ /V 3 3 2 1 2 2 1 1 1 一—- 1m ^ /[\ /IV /IV /IV ίν /TV /' yi\ /ι\ /fv /(\ /«V S32〇81576231s ¥ 發 38170134578Μ ^...........D 2 3 567777777F 6 7例施 奮 基 甲 1 2 I基氣 甲 I 5 2 四一 5_ 基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 聯苯 一 4 —— 華 ] 甲 華 一 4 ( 1 H ) _吡啶酮 無色 結 晶性 物 質 1 Η Ν Μ R ( D Μ s 0 - d 6 ) δ ： 2 . 1 3 ( 3 Η 9 s ) 9 3 . 5 8 ( 3 Η f s ) f 5 . 2 〇 ( 2 Η 9 s ) f 6 . 1 0 ( 1 Η 9 s ) t 7 . 〇 3 ( 2 Η 9 d ) y 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐) 69 200461 Α6 Β6 五、發明説明（# 7 ♦ 0 9 ( 2 H , d ), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 7. 51 〜7. 70 (4H, m), 8 . 3 2 ( 1 Η，s ), FDMS (m/z) ： 3 7 4 ( M + 1 )", 奮施例7 7 2 » 6 ~~ —甲甚一4 — — （四睡一 5 一甚）聪本一 4 一基〕甲氳某ΠΗ:庥 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (a)溶解 369mg2, 6 —二甲基一4 (1Η) -吡啶酮於5m5N, N-二甲基甲醯胺中，加入144 mg 60%氫化鈉，於室溫攪拌15分鐘。繼而加入 900mg4 —溴代甲基一2 ** —氡基聯苯，室溫下攪拌 2小時。反應完後，加入醋酸乙酯於反應液中，以水沖洗 後，以無水硫酸_乾燥之。減壓下濃縮有機溶劑層，加入 醋酸乙酯，濾取析出之結晶，經由乾燥得2 9 6 m g ,再 以矽膠柱層析術（8 0 g ,氣仿：醋酸乙酯=3 : 1〜2 :3)精製濾液，得到329mg2, 6 —二甲基一4 一 〔2 /—(氰基聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶（合計625 mg，收率 66%) 7 H NMR(CDCi?3)5: 2 . 5 0 ( 6 Η，s )， 5 . 1 5 ( 2 Η , s )， 6 . 6 1 ( 2 Η , s )， 本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格(210·χ297公垃） · - 〇 _ 00461 Α6 Β6 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 五、發明説明（撕 7. 47 (lH, dt), 7.53(lH,dd), 7 . 5 4 ( 2 η , d ), 7 · 6 Ο ( 2 Η , d ), 7.66 ( 1 Η , d t ), 7 · 7 8 (1Η, d d ), EIMS (m/z) ：314 (Μ*), (b)溶解57 5mg上述（a)所得化合物於1〇 甲苯中，加入475mg曼氮化鈉與2m5氯化三（ 正丁基）錫，於12〇它加熱攪拌3天。繼而在冷卻下加 入0. 22mpl〇N氫氣化鈉及622mg三苯甲基氯 ，於6 0 1C攪拌1 ◦小時。加入醋酸乙酯於反應液中，水 洗有機溶劑層，以無水硫酸鎂脱水後，減壓下濃縮之。在 殘渣中確認有原料在内，所以加入l〇mJ2二噁烷及 0. 5mi?l ON氫氧化鈉，於室溫攪拌3 ◦分鐘，加入 1 g三苯甲基氯，再予反應。反應完後加入醋酸乙酯與水 ,使用鐵鋁酸四鈣濾去不溶物。以醋酸乙酯萃取濾液之水 層，與醋酸乙酯層合在一起，以無水硫酸鎂脱水後，減壓 下濃縮之。以矽膠層柱層析（70g,氯仿：醋酸乙酯= 3 : 1)精製所得殘渣，得759mg (收率69%) 2 ，6-二甲基一 4 - 〔2 -— （三苯甲基四唑一 5 —基） 聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶。 J H NMR (CDCJ?^) δ' 2 . 4 7 ( 6 Η , s ), (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線. 本紙張尺度通用中a國家標準（CNS) T4規格(210x297公釐) 1 c° 4οο

66 AB 五、發明説明（竹、 4 9 4 (2 Η , s ) » 6 5 4 (2 Η , s ) $ 6 9 1 (2 Η , d ) f 6 9 1 (4 Η , m ) » 7 2 2 〜7 .3 4 ( 1 2 H ) t 7 4 〇 (1 Η , d d ) ί 7 4 9 (1 Η， m ) > 7 9 5 (1 Η， d d ) f 8 〇 2 (2 Η， b r • s ) f 8 〇 7 (2 Η， b r • s ) t F D Μ S (m / ζ ) • 6 0 0 ( M + 1 ) φ » 此 Ν MR 數據 與 實 施例 2 之 化合物先 質 (以三 苯甲基 保 護 四 唑 基之 化合物 ) 的 N M R 數據 一致 〇 ( C )與 實施 例 1 ( b ) 一 樣， 使上 述 (b ) 所得化 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 合物脱保護反應，得到標記化合物（收率7 8 %)，此化 合物之光譜數據與實施例2之化合物一致，可以確認為相 同之化合物。 奮施例7 8 6 —二甲基一 4_ (2 锪某聪ί茱一4 一甚Ί串氤 某II比麻 (a)將96mg60%氫氧化鈉於2mj?乾燥之Ν ,N—二甲基甲醯胺中，於室溫攪拌20分鐘後，加入 本紙張尺度边用+國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 72 經濟部中央標準局K3C工消費合作杜印製 200461 A6 __B6 五、發明説明（γ) 246mg2，6 —二甲基—4 (1Η) —吡啶酮繼而將 732g4/—溴化甲基聯苯一2—羧酸甲酯溶解於14 乾燥之N, N_二甲基甲醯胺，再將其加入予該反應 液中，於室溫攪拌4小時，再加溫為6 0 t：,攪拌3 0分 鐘。反應完後恢復至室溫，反應液中加入40mi2冷水， ，以lOOmi醋酸乙酯萃取二次。以食塩水洗淨醋酸乙 酯萃取層，以無水硫酸鎂乾燥之，減壓下餾去溶劑。以矽 膠柱層析術（氣仿：醋酸乙酯=2 5 : 1〜1 0 : 1 )精 製所得殘渣，得540mg (收率78%)淡黃色油狀之 2, 6 —二甲基一4 — 〔2 / — （甲氣羰基聯苯一 4-基 )甲氧基吡啶。. 2 H NMR (CDCia) δ： 2 . 4 8 ( 6 Η , s ), 3 . 6 5 ( 3 Η , s )， 5 . 1 2 ( 2 Η , s ), 6 . 6 Ο ( 2 Η , s ), 7. 34 〜7. 46 (6Η, m)， 7.54(lH,dt), 7 . 8 5 ( 1 Η , d ), EIMS (m/z) :347 (Μ。， (b)溶解350mg上述（a)所得化合物於10 乙醇，加入1. 〇m$5N氫氣化鈉，加溫為6〇ΐ： ，攪拌1小時。反應完畢後減壓下濃縮乾固反應液，加入 5ΜΘ冷卻水於所得殘渣中使之溶解，以20Μί醋酸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 200461 66 ΑΒ 五、發明説明（yd 酯沖洗此水溶液後，冰冷下以5 N塩調整p Η為3濾取析 出之沈澱。水洗後，於401^減壓乾燥一晩，得290 g (收率87%)無色結晶性之標記化合物。 d 6 ) δ ： m J Η N M R ( D M S Ο 2 . 6 4 ( 6 Η , s ), 5 7 7 7 7 7 7 7 4 2 ( 2 Η 4 0 ( 2 Η 4 0 ( 1 Η 4 1 ( 2 Η 4 8 ( 1 Η 5 3 ( 2 Η 5 9 ( 1 Η 7 6 ( 1 Η s )， d )， d ), s )， d t ) d )， d t ) d )； F D M S ( m / z ) ： 3 3 4 ( M + 1 ) 奮施例7 9〜9 0 n 先 閲 背 Φ 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 代替2, 6—二甲基一4 (1Η) 吡啶酮，使用各 種吡啶酮，與實施例78—樣，使其與4/一溴代甲基聯 苯-2 -羧酸甲酯反應後，經由脱酯化，得第4表所示實 施例7 9〜9 ◦之化合物。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) Ή規格（2〗〇·Χ297公¢) -74 rx G 00/ 2

66AB 五、發明説明（p)

CO C~i CX- ·—

CO 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

CO CX. γ-3 ZLf ^ —a cy »— CJ-\ · CO C^« p— —_3 t/9 cZ? i~* c^a =1： —J ==： CO ' C-J zxz zxz - 3 3 c^o —- -—*- -. CJH "* —a .— c-o • =c * c_r> —~3 CO era OO J=~ cr· •«~·ν --*~X ，，—3 C-O rr: >— pz 二.一 ΐΐϊ =£= pZ ' ^ ' ~ ^ " *— *—* 3 p= , —~ j cy - — —a ^r> -fe- CO <Λ OO —~3 OO C_<T ~、 1~~ ΓΌ 一·、 ，"、 ·—— - CO ~ C3T> ~ c -工G r= 3： c=k- e=i_ - j=> -· —3 a~ a 3 '~^ C-ri *- >·—、 -*•3 CO ¢=3 =C * •TTJ C—S C-Ti d? 〇〇 " SX «-〇 CO <-C> ζΣ： \ ^ P= -—» \ ^ r_. t -3 .. - <n C3"> C_^9 CO •A- ^ ^ ^ -+- ··»~- -- --C^9 — + CO f Is 二 Ξ 一 十-一 3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐) ,x 6 4 00 2

66AB 五、發明説明 CO7 8 6 005

CO -(22), f ), B『 g CZ5 • ·- CO CO " · —~a ►— 二 C--3 ^ =C CJ-« t-o " pz 〇. tO <=a- =r： 3 、圓〆- 〜—·* cx. CO ---c«o ·〇- CO cn —a <—> c^> ,—. ►— CO C^»3 ZXZ =2= Ξ ^ ^ - - C= CJI _ c—» •· =C —~j —J ίο 3 OO ^-· 〇-~T~. '-^ * 29 (2H, M 二 ui- -H-DMSO-dc

C-O {^O —a =C

Ct. OO —~J oo — —-J CO 产—、、 CO ΓΌ e=»_ <=a_ e=i- A. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 L·» CL. P<>3 Ή- tC* ·»—-s ·- Ck- c^o p= -- -J c=> (=X. -~9 ·~*Γ3 0--·> C'O C=> <-〇 pZ -c- n: -*3 · ·._- ·— OO pc ^， ^ ' · *3^ ca_ λ-\ ^ * c.-^ -Cx~ '—^ C=> ,· - Λ *=~ -> ·-. •-- CO tLTf ZSZ 一_、 c.^3 e-«3 σ> a re <=» ._. , 一 re - CO · €Λ 丈 P= - -a * ex." --* —>a 十一， -*3 OJ t—i c^o g l —~a "s' Λ- s. c-r> »— era F· Η HsS 2. 3二.-s)- ε (2H.S)-LlM2H-bf. s)，7. 3M2H- d)- 7.39 ^ . (1H. d)， 7.i:(lH, dp 二 M2H- d)- 7. 57 UH- dp 7_ 72 (ul dd);FDMS (m/~) ： 3sfl). <~> c~> C~5 s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂*

<u=> 〇-» <T_M s-2.rUH, s)，U6pq). 5. 21 p (2=d). 7. 40 (1H, dd)，二5 (1H. dl一.一. 49 Ξ (1H, dd) ； E1MS (m>) ： 3Π ΟΞ).

——C—9 C—9 ·* 〇〇 p= —~3 CO • =1= 一 —~9 ~ _£&> C*O C=： ^ ~ <=T> } ca. ja— co C2l_ » - - 1 i --- - <✓» CO ΖΣ1 ^^ ==： 〇yy C=l- C^-3 3 οο —3 ·. '—**· . t-o 3 C^» era ,^.⑺ c^s 二·~-. 云-= -I- c-r> ca- '~^ .— CO 十— —~3 CO - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐) A 6 B6

CA- -ca V_-. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 5. 0 二2H s)，U7 p d) U 二2fi d)，UQ 〜UMpm). U8 (2H. d)* ; Ess (3/2)： 3 0 5*). *sso-dg : 8,,1:1 »—> -C2» ro pc c*p pc 〇- ^ O- ——_5 '—. 5. 2i(2H, s)，5. 2M1H. 1)，U6(2H, d)，U9 (2H. rUH, m)，153UH, t)，p3 (iH, d)，8. 2 二一一id), s) ； FDMSS/Z) ； 33MM+1). 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) f 4規格（210_^297公¢) 4. 4SR 7.73 (Ξ)，-«-sso—dg OO <Λ CT> * 一 <rr> cj·* — —a s. »-— o H 3= c-o g. 5; =c s. 7- 4TT. s 2H-日) 訂- 線. -77 00461 Α6 Β6 五、發明説明（？r) 复施例9 1 。繼而將7 3 解於4 m β乾 該反應液中， 3 0分鐘。反 冷水，，以1 醋酸乙酯萃取 。以矽膠柱層 氯仿：醋酸乙 離部份得到1 S，β —二田某一 4· 一 ( 2 ^ —转甚聪笨一 4 一基Ί甲氣 (a)將96mg60%氫氧化鈉於2m5乾燥之Ν ，N—二甲基甲醯胺中，於室溫攪拌20分鐘後，加入 246mg溶解2, 6 —二甲基一4 (1H) —吡啶酮再 溴化甲基聯苯_ 2 攪拌3 ◦分鐘 一羧酸甲酯溶 再將其加入予 6 0 t：,攪拌 加入4 0 m芡 以食塩水洗淨 壓下餾去溶劑 份，其中，自 5 0 : 1之溶 2 g 4 燥之N，N —二 於室溫攪拌4小 應完後恢復至室 0 0 m 醋酸乙 層，以無水硫酸 析術精製所得殘 酯=2 5 : 1及 7 0 m g (收率 甲基甲醛胺， 時，再加溫為 溫，反應液中 酯萃取二次。 Ιϋ乾燥之，減 渣，得到二成 氯仿：甲醇= 2 5 %)淺黃 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂- 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 色 油狀 之 2 t 3 — 二甲 基一4 - — 4 — 基 ) 甲 氧 基 吡啶 0 1 Η Ν Μ R ( C DC 又3 ) δ 2 • 2 2 ( 3 Η t s ) t 2 5 1 ( 3 Η 9 s ) t 3 * 6 4 ( 3 Η f s ) t 5 * 1 6 ( 2 Η t s ) t 6 7 1 ( 1 Η t d ) * 本紙張尺度通用中因國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -78 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2004G1 A 6 ___B6_ 五、發明説明（7幻 7. 32 〜7. 50 (6H，m), 7. 54 ( 1 H , d t ), 7. 85 ( 1 Η , d d ), 8 . 2 3 ( 1 H , d ), EIMS (m/z) :347 (MM， (b)上述（a)之矽膠層柱，層析術之精製中，自 氣仿：甲醇二5:1之溶離部份得到38〇mg (收率 55%)白色粉末之2，3 —二甲基一 4 一 （2' _ (甲 氧羰基聯苯_4一基）甲基一4 (1H) —吡啶酮 1 H NMR (CDC^3) δ： 2 . 2 1 ( 3 Η，s )， 2 . 2 6 ( 3 Η , s )， 3 . 6 8 ( 3 Η , s )， 5 . 1 0 ( 2 Η，s )， 6 . 4 0 ( 1 Η，d )， 7 . 0 6 ( 2 Η , d )， 7. 3 ◦〜7. 37 (4Η, m)， * 7.43(lH,dt), 7 . 54 ( 1 Η , d t ), 7 . 8 7 ( 1 Η , d d )； EIMS (m/z) :347 (MM， (c )溶解1 5 3 m g上述（a )所得化合物於4 mi乙醇，加入〇. 44mP5N氫氧化鈉，加溫為60 °C, It拌3〜4小時。反應完畢後減壓下濃縮乾固反應液 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) -79 200461

66 AB 五、發明説明（7. ，加入4Μί水於所得殘渣中使之溶解，以ΙΟΜβ醋酸 乙酯沖洗此水溶液後，冰冷下以5Ν塩調整pH為3〜4 濾取析出之沈澱。水洗後，於401減壓乾燥一晚，得 1 4 0 m 8 ( 收率 9 6 % ) 無色結晶性之標記化合物。 1 Η N MR (D M S 0 - d 5 ) δ ： 2 2 2 (3 H $ s ) » 2 6 4 (3 H t s ) > 5 5 1 (2 H t s ) t 7 4 0 (2 H t d ) f 7 4 〇 (1 H f d ) 9 7 4 8 (1 H f t ) 7 5 4 (2 H t d ) t 7 5 8 (1 H 9 d ) f 7 5 9 (1 H 9 t ) t 7 7 5 (1 H * d ) 9 8 6 0 (1 H 9 d ) t 1 2 • 8 0 ( 1 H f b Γ . s )； F D Μ S (m / 2 ) ♦ 3 3 4 ( Μ + 1 ) # , 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻施例9 2 3 —二甲基一 1一 （2·^ -羧基聯笨一 4 一某甲平 —4 ( 1 Η ) 一 Π比淀嗣 與實施例9 1 (b) —樣，脱保護反應350mg實 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) f 4規格(2KX297公龙) ^00461 66 ΑΒ 五、發明説明（对） 施例9 1 (b)所得化合物，得290mg (收率87% )無色粉末之標記化合物。 2 H NMR (DMS〇-de) δ： 1 .9 1 (3 Η , S ) > 2 .1 9 (3 Η , S ) f 5 .2 7 (2 Η , S ) t 6 .1 0 (1 Η , d ) t 7 .1 1 (2 Η， d ) t 7 .3 5 (2 Η， d ) > 7 .3 6 (1 Η , d ) 9 7 .4 4 (1 Η , t ) 9 7 .5 5 (1 Η， t ) f 7 .7 〇 (1 Η， d ) f 7 .8 1 (1 Η， d ) Ε I Μ S (m / ζ ) • 3 3 3 ( μ n， 代替2 — 甲基 — 4 ( 1 H ) 一吡啶酮，使用2, 3— 環戊烯基 -4 (1 H ) — 吡啶酮 ，與實施例90—樣反應 t 得實施例9 3及實施例9 4之二化合物。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 奮施例9 3 2, 3 -環戊嫌基一4_ (2' -雜基聯苯一 4_基]甲 氧基吡啶 淡黃色結晶性物質 81 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）

^00461 66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 五、 發明説明（yp * 1 Η Ν MR ( C D C 又 3 ) δ ： 2 • 1 0 (2 Η t m ) 9 2 * 9 0 (2 Η » t ) 9 2 9 8 (2 Η 9 t ) t 5 2 〇 (2 Η * s ) 9 6 6 7 (1 Η » d ) f 7 3 1 〜7 • 4 4 ( 6 H i m ) 7 4 8 (1 Η 9 d t ) 9 7 8 8 (1 Η » d ) 5 8 〇 8 (1 Η 9 d ) F D Μ S (m / ζ ) * 3 4 6 (M + 1 ) * , 菁 旃 例 9 4 2 % 3 環戊 烯 華 4 ( 2 華 聪荣一 4 一基）甲基 一 4 ( 1 Η ) 吡 啶 m 無色結晶性物 質 1 Η Ν MR ( D M S 0 — d 6 ) δ 1 * 9 3 (2 Η 9 m ) f 2 * 6 1 (2 Η > t ) 9 2 • 8 7 (2 Η » t ) f 5 • 1 7 (2 Η 9 s ) f 6 • 0 7 (1 Η t d ) 9 7 • 2 〇 (2 Η t d ) > 裝· ^ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货) 一 82 i 6 4οο <<0

66 AB 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 7. 32 〜7. 37 (3H，m)， 7 . 4 4 ( 1 H , t )， 7 . 5 5 ( 1 Η , t )， 7 . 7 2 ( 1 Η , d ); 7 . 7 5 ( 1 Η , d )； FDMS (m/z) :346 (M+l) *， 代替2_甲基一 4 (1 Η) —吡啶酮，使用3 —苯甲 氣基一 2 —甲基一 4 (1 Η) —吡啶酮，與實施例90 一 樣反應，得實施例95及實施例96之二化合物。 奮施例9 R 3 —苯甲Μ基一 2 —甲某一4 一 / 一链基聯苯一 4 一 基Ί甲氩甚腚 無色結晶性物質 2 H NMR (DMSO-de) δ： 2 . 7 8 ( 3 Η , s ), 5 . 1 1 ( 2 Η , s )， 5 . 5 6 ( 2 Η , s ), 7 . 3 8 ( 8 Η , m ), 7 . 4 8 ( 1 Η , t ), 7 . 5 9 ( 3 Η , t ), 7 · 7 1 ( 1 Η , q )， 7 . 7 6 ( 1 Η , d )， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -83 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· #. 線. 200461 A 6 B6 五、發明説明（以、 8 . 5 2 ( 1 H , d )； FDMS (m/z) ： 4 2 5 ( Μ + 1 ) # , 奮旅例9 6 3 —笨甲氬基一 2 —甲基一 1 一 （2 z —羧基聪笨一 4 基）甲基一 4 (1H) —吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 無色結晶性物質 1 j-j mmd 2 . 〇 2 (3 Η % S ) 5 . 0 7 (2 Η » S ) f 5 . 2 3 (2 Η t S ) 9 6 . 2 5 (1 Η » d ) f 6 . 9 9 (1 Η I d ) t 7 . 3 4 (8 Η » m ) 9 7 . 4 6 (1 Η t t ) 9 7 . 5 8 (1 Η 9 t ) t 7 . 7 3 (1 Η * d ) 1 7 · 7 9 (1 Η 9 d ) ， F D Μ S (m / ζ ) * 4 2 6 代替2 —甲基一4 (1 Η)—吡啶酮，使用2 —羥甲 基一 5— （對甲氧苯甲氧基）一4 (1Η) —吡啶酮，與 實施例90—樣反應，得實施例97及實施例98之二化 合物。 本紙張尺度逍用中國a家標準（CNS)甲4規格（21 Οχ 297公釐） 84 - 裝- 訂- 線- 200461

66 AB 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（gp 奮施例9 7 2 —锊甲基一 5 — （對甲氩基茱甲氩基）一 4 一 （ 2 /羧 基聯笨一4一基Ί甲氩基吡啶； 無色粉末 1 H NMR (CDCi?3：CD3 OD=10： 1) δ ： 3. 81 ( 3 Η , s ), 4 . 6 2 ( 2 Η , s )， 5 . 1 3 ( 2 Η , s ), 5 . 3 2 ( 2 Η , s ), 6 . 9 〇（2 Η，d ), 7 . 1 2 ( 1 Η，s ), 7 . 3 6 ( 2 Η , d ), 7 . 3 9 ( 1 Η , d ); 7. 34 〜7· 47 (8H, m)， 7.54(lH,dt)， 7.88(lH,dd), 8 . 0 4 ( 1 H , s ); EIMS (m/z) :471 (M。， 官施例9 8 2 —锊甲基一 5 —(對甲氣基荣甲氬某）一4 一 （ 2 >羧 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) - 85 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 線- ,χ 6 4οο

66 AB 五、發明説叻u) 基聪笨一 4 一基）甲基一 4 一 （ 1 Η )—吡啶酮 無色粉末 7 Η N M R ( C Ό C Q 3 ：CD3 0D=10： 1) δ ： 3 . 8 5 ( 3 Η 9 s ) f 4 . 4 〇 (2 Η 9 s ) f 5 . 〇 6 ( 2 Η 9 s ) 9 5 . 1 9 ( 2 Η 9 s ) $ 6 . 5 5 ( 1 Η 1 s ) f 6 . 8 5 (2 Η t d ) 9 6 . 9 4 ( 2 Η ί d ) 1 7 . 1 5 ( 1 Η f s ) f 7 . 2 8 ( 2 Η 9 s ) t 7 . 3 1 (2 Η 9 d ) 9 7 . 3 3 ( 1 Η 9 d ) t 7 . 4 4 ( 1 Η » d d ), 7 . 5 5 ( 1 Η 9 d d ), 7 . 9 1 ( 1 Η f d ) 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FDMS (m/z) ： 4 7 2 ( M + 1 )", 窨施例9 9 5 —羥基—2 —锊甲基一 4 一 （2 /羧基聯茉一 4_基） 甲氬基吡啶 懸濁9 5 m g實施例9 7所得化合物於0 . 3 m 5苯 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 86 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（yt) 甲醚，冰冷下加入0. 5mi三氟化醋酸，於同溫攪拌約 1小時。反應完後，於冷卻之20mi異丙醚中注入反應 液，濾取析出之沈澱。於40T：減壓乾燥一晚所得沈澱， 得85mg (收率91.4%)無龟粉末標記化合物的三 氣醋酸塩。 1 H NMR (DMSO-de) δ· 4 . 6 6 ( 2 Η，s )， 5 . 3 8 ( 2 Η , s )， 7 . 4 0 ( 2 Η , d )， 7.41 ( 1 Η，s )， 7.47 ( 1 Η , d d )， 7 . 5 6 ( 2 Η , d )， 7. 51 〜61 ( 2 Η , m )， 7 . 7 6 ( 1 Η , d)， 8 . 0 2 ( 1 Η , s )； SIMS (m/z) :352 (M+l) ♦， 審施例1 0 0 fS —锊某一 2 —羥甲某一 1 一 （2 β —羧基聯茱一 4 一某 )田甚一 4 ( 1 Η )—吡啶 與實施例9 9 一樣以三氣代醋酸使實施例9 8之化合 物脱離對甲氧苯甲基，得無色粉末之標記化合物。 2 H NMR (DMSO-de) δ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 本紙張尺度逍用中國囷家標準(CNS)甲4規格(210·χ297公;¢) ^00461 ^00461 五、 發明説明 4 • 4 8 ( 2 Η 9 s ) * 5 • 4 1 ( 2 Η % s ) t 6 • 8 1 ( 1 Η 9 s ) 9 7 • 1 9 ( 2 Η t d ) t 7 • 3 6 ( 2 Η 9 d ) ， 7 • 3 7 ( 1 Η 9 d ) t 7 ♦ 4 6 ( 1 Η f d d )， 7 « 5 7 ( 1 Η » d d )； 7 • 7 4 ( 1 Η t d ) » » 7 * 8 8 ( 1 Η f s ) • t F D Μ S ( m / z ) • • 3 5 宵 旅例 1 0 1 Α6 Β6 3 5 2 ( Μ + 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 7：氩撖甚一2 · 6 一二甲基一 4 一 （ 2 /羧基聪笨一 4 一甚）甲氬某吡啶 (a )將3 4 9 m g 6 0 %氫化鈉懸濁於乾燥之2 0 m芡N, N —二甲基甲醯胺中，冰冷下，溶解154mg 3 —乙氣羰基一 2，6 —二甲基一 4 (1 Η —吡啶酮於5 m)?N，Ν —二甲基甲醯胺，加入其中，於室溫攪拌20 分鐘。繼而加入5mi2之溶解有3. 01 g甲基聯苯一 2 —羧酸第三丁酯之N , N —二甲基甲醯胺溶液，於室溫再 攪拌3小時。反應完畢後減壓下豳去溶劑，加入5 0 m 5 水，以7 0 m β醋酸乙酯萃取3次。以飽和食塩水沖洗醋 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） 200461 A 6 B6 五、發明説明（9^ 酸乙酯率取層，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去溶劑，以 矽 膠 層 析術 ( 正 己 烷 .· • 醋 酸乙 酯= 1 ； 2 )精製所得殘 渣 t 得到 2 • 1 8 g ( 收率 6 0 %) 3 — 乙氣羰基 一 2， 6 一 二 甲 基 一 4 — ( 2 一 第三 丁氧 羰基 聯苯一4 一基） 甲 氧 基 吡啶 〇 2 Η Ν Μ R (C D c 3 ) δ ： 1 • 2 2 ( 9 Η » s ) t - 1 3 5 ( 3 Η 9 t ) 9 2 4 9 ( 6 Η ) s ) i 4 3 8 ( 2 Η 9 q ) t 5 2 0 ( 2 Η f s ) 9 6 6 4 ( 1 Η t s ) * 7 2 8 7 • 5 3 (7 Η , m ) * 7 7 7 7 • 8 2 ( 1 Η , m ) ♦ E I Μ S ( m / z ) • ♦ 4 6 2 (Μ ♦) ( b ) 在 4 6 1 m s 上述 (a )所得化合物 中加入 3 m 甲 酸 及 2 m 又 1 N is 酸之混合溶液 ，於室溫攪拌1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 小時。餾去溶劑後，冰冷下，加入2 Ο Μ ί 6 %碩酸氫鈉 水溶液，以醋酸乙酯沖洗。以飽和食塩水沖洗醋酸乙酯層 後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。以醋酸乙酯一 正己烷再結晶所得殘渣，得268mg (收率66%)無 色針狀結晶之標記化合物。 i Η N M R (CDCj23： CD.iOD = 9 ： 1) δ ： 1 . 2 8 ( 3 Η , t ), 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公；!t) _ 89 0046 ί Α6 Β6 五、發明説明 2 . 7 4 ( 3 Η t s ) 9 2 . 7 5 (3 Η t s ) 9 4 . 3 7 ( 2 Η t q ) 9 5 . 3 4 ( 2 Η f s ) * 6 . 8 7 ( 1 Η 9 s ) > 7 . 2 3 ^w 7 • 4 1 ( 6 H , m ), 7 . 4 5 <**>»» 7 • 5 〇 ( 1 H , m ), 7 . 8 5 7 8 8 ( 1 H , m ), EIMS (m/z) :405 (Μ*) 製诰例1 .錠劑 實施例1之化合物 2 . 5 g 乳糖 1 8 g 馬鈐薯澱粉 4 g 硬脂酸鎂 〇. 5 g 計 2 5 g 充分混合以上之全量 予以 製錠 ，得 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 製诰例2 .膠囊 實施例1之化合物 2 . 5 g 乳糖 18 8 6 % Η P C乳糖 8 g 馬鈐薯澱粉 4 g 硬脂酸鎂 0 . 5 g 太《.译 κ 泞 iSffl Ψ 团 K 抝格 m〇y297 公修） 200461 A 6 B6 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 五、發明説明（沭、 計 2 5 g 充分混合以上之全量，填充於硬膠囊中，製造為 1 0 0 0膠囊劑。 製诰例3 .注射劑 實施例2之化合物 葡萄糖 注射用蒸餾水糖 全量 溶解實施例2之化合物與葡萄糖於注射用蒸餾水中， 使全置為lOOOmi,以玻璃濾器過濾後，分開各注入 1 m j?針藥瓶中，得1 〇 Q ◦支針藥瓶製劑。 藥琿試，越 (1 )針對一般式（I )化合物之血管收縮素I拮抗 作用及抗高血壓效果，經由以下體外及體内實驗予以檢討 〇 體外之血管收縮素I拮抗活性係以在摘出之家兔胸部 大動脈之對血管收縮素I的收縮反應，做為拮抗強度（ pA2值）之指標予以比較。又，體内之活性傺對於無麻 醉下之鼠，測試對外來性血管收縮素I升壓之抑制效果以 及對腎性高向壓鼠或自然發病高血壓鼠測試降低血壓之效 力予以檢討。 0 . 5 g 7 g 適量 1 0 0 0 m ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂· 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑) 91 ^00461 A6 B6 五、發明説明厂 1 一 1.在體外（試管）之血管收縮素π拮抗作用 依需準自2. 5〜3. Okg體重之雄性家兔作成胸 部大動脈螺旋標本，將此標本懸掛於保持通氣，3 7*0, 裝滿營養液之器官浴器（maSunus tubes)中。 pA2 值偽依 Η. 0. Schild 方法（British Journal of , pharmacology and chemotherapiutics誌，2 卷 ,189〜206頁，1947年）求得。即，使用在 10_6M〜10·〃Μ範圍，以3〜5用量之被驗化合物 處理的標本與無藥物處理之標本，得到血管收縮素I之用 量作用曲線，由被驗化合物造成之用量作用曲線的移動， 算出log (用置比一 1 ),由Shi Id標繪圖求得ρ Α 2值。 結果如第5表所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS) f 4規格(21ftx297公釐) ,00461 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（Γ、 第 5 表 被驗化合物之 被驗化合物之 實施例 P A 2 實施例 P A 2 實施例1 8 . 2 8 實施例4 6 9 . 2 1 實施例3 8 . 2 4 實施例5 3 8 . 5 2 實施例1 1 8 . 2 0 實施例5 5 7 . 9 1 實施例1 2 8 . 7 6 實施例5 7 8 . 2 1 實施例1 6 9 . 0 4 實施例6 7 9 . 8 9 實施例2 1 8 . 17 實施例6 8 8 . 2 3 實施例4 4 9 . 0 0 實施例8 1 8 . 0 1 實施例4 5 8 . 17 實施例8 3 7 . 5 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-2.對外源性血管收縮素I升壓之抑制作用 在麻醉下，對2 5 ◦〜3 ◦ ◦ g體重之Spraque-Dawley (SD糸）雄鼠、套管cannulation)大腿動脈及 大腿靜脈。手術後經過24小時以上後，使用做實驗。無 麻醉無拘束條件下，介由靜脈導管投藥。測定投藥前與 投藥後因血管收縮素Π (0.lWg/kg)所引起之升 壓。又，血壓像將動脈導管連接於壓力轉導物，間歇性測 定平均血壓被檢化合物像均勻地懸浮或溶解於〇. 5炻錢 甲基纖維素水溶液，經口投予。 結果，例如在3mg/kg之實施例21、 44、 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -〇3 - ，〇〇46 上 五、發明説明（γ/) 53、 57、 68及81的化合物像確認有顯著之血管收 縮素ϋ升壓抑制作用。 又，實施例1、 3、 11、 12、 16、 45、 46 及83之化含物俗在lmg/kg以下用置時，可確認有 顯著之持續性抑制作用。以可抑制50%之血管收縮素I 引起的升壓所需化合物之用量（ED5。值）為指標比較檢 討血管收縮素I的升壓。結果如第6表所示。 第 6 表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 被驗化合物之 實施例 E D 5 〇 (m g / k g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 1 0 . 6 0 實施例 3 1 . 3 5 實施例 1 1 0 . 5 4 實施例 1 2 0 . 5 6 實施例 4 5 0 . 5 2 實施例 8 3 1 . 2 1 1 一 3·腎性高迥壓鼠（RHR)之降血壓作用 高血管緊張肽原酶高向壓症模式之腎性高血壓鼠係依 據 J.L.Cangiano 等之方法（Jfournal 〇 f pharmacology 本紙張尺度边用中0國家標準（CNS)肀4規格（210x297公龙） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（p) and Experimental Therapeut i cus 誌，2 0 8 卷， 31◦〜313頁，1979))予以製作，即，在麻醉 下以線結紮2 5 ◦〜3 ◦◦ g體重之S D糸雄鼠之左腎動 脈、手術一週後，使用收縮期血壓為15〇mmHg以上 的鼠。均勻地懸浮被驗化合物於0. 5羧甲基纖維素水溶 液，經口投予後與上述1 — 2 —樣，間歇性地測定平均血 壓。又，心跳數係藉由血壓脈波，以心跳數計測定之。 結果實施例11及實施例45之化合物傜在3mg/ kg用量時，確認有最大20〜26%之降血壓作用，並 示持績性的顯著血壓降低作用。 1—4.自然發病高血壓鼠（SHR)之降血壓作用 使用2 8週齡之雄性自然發病高血壓鼠（査魯期里白 公司），與上述1 一 3 —樣，經口投予被檢化合物後測定 平均血壓與心跳數。 結果實施例11及45之化合物在10mg/kg之 用量時，確認最大可降血壓約20%,顯示持續性之顯著 降血壓作用。 (2 )抗焦慮作用 使用依 B.Costail 等之方法（Pharmacology biochemistry and 8611&丫1611誌3 2卷7 7<7〜7 8 5頁19 8 9)的明暗箱方法及S. Pellow等交叉迷路法（Journa-I of meuroscience methods 誌 1 4 卷 1 4 9 〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 95 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 GO僻 A6 __B6_ 五、發明説明 167頁1985)針對抗焦盧作用進行檢討。 2 — 1 .明暗箱法 以0. 1〜10〇0/ig用量之被檢化合物經口投予 ddY条雄鼠（4〜5週齡），1小時後把動物放入明暗 箱中之明亮室内，1 0秒後打開與暗室間之間隔門。防音 下觀察4分鐘動物在明暗箱内之行動，以潛入暗室之時間 。明暗室間之移動次數以及滯留明亮室時間做為指標予以 比較檢討。又，被檢化合物偽均勻地懸浮於0.5%羧甲 基纖維素水溶液經口投予。 結果，實施例1 1之化合物在0. Ι/ig/kg時， 有增加侵入暗室之潛在時間，以及增加明室滯留時間之傾 向。 2 — 2.交叉迷路法（plusmaze method) 均勻地懸浮被撿化合物於0. 5%羧甲基纖維素水溶 液，以1〜1 0 ◦ w/k g之用量經口投予Fisher344 糸雄鼠（5〜6週齡）。高架式交叉迷路（自地板高度為 5〇cm處交叉四條衞架為十字形之裝置）之四條浙架中 ，貼有側壁相對之二條稱為封閉衙架（closed arm)無 側壁之一·條稱為開放浙架（open arm)。投藥1小時後 把動物放入封閉衔架中，觀察其後5分鐘之動物行動。測 定自最初放入之衙架向另一榴架移動為止之潛在時間及在 各榴架滯留時間，做為行動之指標，另外亦記錄其他行動 本紙張尺度逍用中8B家標準(CNS)甲4規格(210_χ297公货) ~~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -οοΓΓί·五、發明説明（％) ,對照藥偽使用二氮平（d iazepam),比較檢討投藥物群 與投溶劑群（投予〇· 5%羧甲基纖維素水溶液）。 結果，藉由投予抗焦盧藥之二氮半（3 m g / k g ) ，移動潛伏時間顯著減少，移動次數及在封閉衔架外之時 間卻增加。同樣，實施例45之化合物僳在1/zg/kg ，即有顯著增加移動次數，與增加滞留時間之傾向。 (3 )促進記億作用 為檢討藥物對記億，學習功能之影響，採用C Giur-gea 等之方法（Progressive of Ne urocycophararmaco-gy誌1卷235〜247頁1 977)。使用藉由Step through型明暗箱（PA- M5型，小原醫科産業公司製 予以電擊後之健忘模式。 被驗化合物係均勻地懸浮於0. 5%羧甲基纖維素水 溶液，在獲得試行之1小時前，及再生試行之1小時前， 以1 w g/kg〜lmg/kg之用量經口投予d dY糸 雄鼠（4〜5週齡）。首先把動物放入明亮室中，30秒 後開放與暗室間的隔門，待動物移至暗室時即通電（4 0 V )於暗室之地板，獲得迴避反應（獲得試行）。繼而取 出逃至明亮室之動物，介箸耳夾施加電擊（40mA ◦ . 5秒），使其引起健忘。然後於2 4小時施行再生試 行。即，再將動物放入明亮室内，3 0秒後打開門，測定 動物會移動至暗室為止之時間逹到最多6 0 0秒，比較檢 討溶劑投予群之電擊健忘動物的移動時間。 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度边用中國國家櫺準（CNS)甲4規格(2WX297公龙) -97 〇0〇46i A 6 B6 五、發明説明（丫5} 結果受電擊而健忘鼠之被動性迴避學習反應，實施例 11之化合物係在10Wg/kg之用量即顯著延長移動 時間，即，顯示健忘改善效果。 (4 )毒性試驗 對5週齡之ddY糸雄性鼠（平均體重約20s)強 制經口投予幾種本發明之一般式〔I〕化合物。 結果如第7表所示 第 7 表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 被驗化合物之 實施例 L D 50值 (m g / k g ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 實施例3 實施例1 1 實施例1 2 實施例4 5 實施例8 3 >10 0 0 >10 0 0 >10 0 0 >10 0 0 >10 0 0 >10 0 0 由上述可知任一化合物在1000mg/kg均有未 示有任何特別症狀。又，6週龄之SD糸雌性鼠係返覆二 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（21&X297公釐) -98 00461 A6 B6 五、發明説明（f甸 週經口投予l〇〇mg/kg之實施例45化合物，結果 未見任何毒性徴候。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中國a家標準（CNS)甲4規格（21&X297公釐）

Claims (1)

1. A7 A7 A- CH

   〇〇4^i 六、申請專利範团 附件一（A ): 第80104825號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年11月修正 1 . 一種化合物及藥學上可容許之塩，其特徵為以下 一般式（I )所表示者， (I) 式中A僳表示 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 項 寫 本 頁 2

   R R 1 R 2

   或 R 1

   娌濟部中央標準局β：工消费合作社印製 〔在此Rx, R2, R 3及R4係分別獨立表示氫原子，鹵 素原子；羥基；硝基；氰基；苯基.；C 烷基鹵化 (：1-5烷基；〇2-«烯烴基；〇卜8烷氣基（此烷氣基可含 一値鹵素原子，C3-7環烷基，氮原子並視其需要含一個 氧原子所成，並且亦可被以Ci-^烷基所取代六節之含氮 飽和雜環或以C 1-5烷基所取代之胺甲醯基予以取代）； 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公分） 81.9.10,000 ,〇〇4β1 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 C/-6烯氧基；C3-7環烷氣基；可以被鹵素，C2-6烷基 ，鹵化烷基或Ci-6烷氣基所取代之苯甲氧基；基 一 （CH2 ) mOR5 (在此m係表示1〜3之整數，R5 俱表示氫原子，C3-7璟烷基，Ci-e烷基，烯烴基 ，苯甲基基一 （CH3)nNReR7 (在此η傺表示1 〜4之整數，R 6或R 7像各自獨立表示氫原子或c i 6 院基，或Re與R7亦可為與其結合的氮原子一起形成為 六節之含氮飽和雜環，此雜環飽和環可視需要含一個氣原 子或以C!-e烷基所取代）或基-(CH2 ) pCOR8 ( 在此P係搜示0〜4之整數，R8像表示羥基，0：』-6烷 基，Ci-e烷氧基，苯基或NR9 R2。（在此R3及Ri0 俗各自獨立表示氫原子或C 烷基））；基 -C 0 - R (其中R 21係表示氫原子或C 烷基）； 基一C〇NRi2Ri3 (其中及RU偽各自獨立表示氫 原子，Ci-e烷基或苯基，或此Ri2與亦可以與其所 結合之氮原子一起形成為有時可含一個氣原子之六節之含 氮飽和雜環）；基一COO — R24 (其中R2 4係表示氫 原子，◦卜^烷基或基一（CH2) q—R 〃（其中q像1 〜4之整數，Ri5係表示可含1個或2個氮原子及有時可 含一個氣原子且可被C』烷基或苯基C』-e烷基所取代之 六節之含氮飽和雜琢））；或基一 NRi6Ri7(其中 及R17僳各自獨立表示氫原子，Ci-e烷基或Ci-e醛基） :或R1, R2, R3及R4中可由任二個一起表示基 一 （CH2) r— （在此r俗表示3或4之整數） 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）—2 - 81.9.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) .裝. 訂· 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 ο I A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 B僳表示基COORu (其中像表示氫原子，低 级烷基或基一 ch2 ococ (ch3) 3),或四越基。 X僳表示一 〇 —，一 NRU一（其中R19像表示氫原 子，Ci-tf焼基或Cz-e醒基），或一S (〇) t—(在此 t僳表示0〜2之整數）〕。 2.如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 之塩，其中A為以

   (在此R2°及RU傜各自獨立表示烷基，苯基或基 -(C H 2 ) m 0 R 5 (在此m及R5像如申請專利範圍 第1項之所示）所表示者。 3·如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 之塩•其中A為以 ----------------^--------装------tr- (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製

   0- R23 R1 · )在此R7傺如申請專利範圍第1項所示，R22及R33係 各自獨立表示甲基或乙基） 所表示者。 4.如申請專利範圍第i項之化合物及藥學上可容許 本纸張尺茂適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）一 3 - A7 ：〇〇 4^ C7 W D7 六、申請專利範園 之塢，其中A為以 r22

   (在此11〃及1123傜如申請專利範圍第3項所示意義 R24係表示C:-«之烷氣基，此烷氣基可以被鹵素原子， C 環烷基，含有一個氮原子或視情形含有一個氧原子 所成且可被Ci-6烷基所取代之六節之含氮飽和雜璟或可 被Cp β烷基所取代之胺甲醯基所取代者）所表示者。 5.如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 之塩， 其中A為以

   (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装· 訂- 經濟部中央樣準局R工消费合作社印製 (在此R22及偽如申請專利範圍第1項所表示，R5 僳如申請專利範圍第1項所示） 所表示者。 6.如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 之'塩，其中A為以 本紙張；Οί適用中固國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼）-4 _ 81.9.10,000 A7 C7

   (在此只^及它^僳如申請專利範圍第3項所示，RU係 請專利範圍第i項所示） 所表示者。 7·如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 其中A為以 (請先《讀背Λ之注意事項存瑣寫本育)

   經濟部中央標準局A工消費合作社印製 (在此R22及R23僳如申請專利範圍第3項所示，Ri4像 如申請專利範圍第1項所示）所表示者。 8 ♦如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許 :之塩^ 其A為以

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 5 - 81.9.10.000 ^〇〇4C>X 六、申請專利範園 (在此R33及RU係如申請專利範圍第3項所示，及 R13係如申請專利範圍第1項所示）所表示者。 9.如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容 許之塩·其中A為以

   (在此R22及RU係如申請專利範圍第3項表示，及 R〃係如申請專利範圍第1項所示）所表示者。 1 ◦.如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可容許·之 塩，其中該化合物爲選自 ,2 —乙基一6 —甲基一 4 — 〔2"" _ (四哩—5 —基 )聯苯一4 一基〕甲氣基吡啶； 6 — 二乙基一 4一〔2"" — （四唑一5 — 基）聯 苯一 4 —基〕甲氣基吡啶；· ;6 —二乙基一 4 一〔2 / —较基聯苯—4 一基〕 甲氧基吡啶； .t2 —乙基一3 —甲氣基一6 —甲基一 4 — 〔2 - — 四唑·^5—基）聯苯一 4—基〕甲氣基吡聢； '3 —甲氣基一2，6 —二甲基一4 — 〔2"* — （四哩 —5—基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； ,3 —乙氧基一 2，6 —二甲基一 4 — —(四唑 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297幺缝）-6_ (請先閲讀背面之注意事項再瑣窝本頁) .裝. 訂. 蛭濟部中央標準局®:工消費合作社印製 81.9.10,000 〇〇4^>i A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 —5 —基）聯苯—4 一基〕甲氣基妣啶； 2，6 —二甲基一 3 —異丙氣基一 4 一〔2 睡-5-基）聯苯一4一基〕甲氧基吡啶； \ 3 —稀丙氣基—2，6 —二甲基一 4 一〔2 -(四 -(四 哩〜5~~基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶；. 3~苯甲氧基_2，6 —二甲基一4 - 〔2，一 （四 唑 經濟部t央標準局R工消费合作社印製 基）聯苯一4一基〕甲氣基吡啶；3 —乙氧基_ 2，6-二甲基一4 一〔2 - — （矮基 聯苯一 4 —基〕甲氣基吡啶； 3 —乙氣甲基-2，6 —二甲基一4 一 〔2 一一（四 唑~~5 -基）聯苯一 4_基〕甲氧基吡啶； >3 —稀丙氣甲基_2，6 —二甲基一4 —〔2 / — （ 四唑一5 —基）聯苯一4 —基〕甲氣基吡啶，· 3_ (環丙基）甲氯甲基一2，6 —二甲基一4 -〔 2 - - （四唑-5_基）聯苯一4-基〕甲氣基吡啶； 」2, 6—二甲基一3— （N,N—二甲基胺甲醛氣基 )甲基一 4 —〔2 - — （四唑一 5 —基）聯苯一 4—基〕 甲氧基吡啶； 3 —乙醯基一2, 6 —二甲基一4 一 〔2，一 （四唑 一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡陡； 3—甲醯基一2, 6—二甲基一4— 〔2^— （四唑 一 5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶； 3 —乙氣羰基一2, 6 一二甲基―4 一〔2 - — （四 唑一5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基吡啶； --------------- ----------裝------# (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 私紙張尺茂適用中困國家櫺準（CNS)肀4规格（210 x 297公处）-7 81.9.10,000 〇0似 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園3一乙氣羰基一2， 6—二甲基一4— 〔2/— （矮 基聯苯一4 一基〕甲氣基吡啶； 3 —乙氧欺基一 2 —乙基一 6 —甲基一 4 一〔2 — (四哩一5_基.）聯苯一 4 一基〕甲氧基吡啶； 3 —乙氣幾基一6 —乙基一 2 —甲基一 4 一〔2 - — (四_~5 —基）聯苯一4 一基〕甲氣基0tt陡； 2 —乙基一3 —甲氣羰基一 6 —甲基一4 一〔2，一 (四哩一5 —基）聯苯一 4 一基〕甲氣基妣萌； 2，6 —二甲基一3 —異丙氣羰基一4 一〔2，一 （ 四唑一 5—基）聯苯一4 一基〕甲氣基吡啶； (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 2 1 6 — •二甲 基- -3 (N , N -二 甲 基 ) 胺 甲 醛 基 一 4 - -〔 2 一— .(四 唑- -5 -基） 聯苯一 4 — 基 甲 氣 基 吡 啶； :及 2 P 6 - 二甲 基- -3 -(六 :氟吡啶 — 1 一 基 ) 羰 基 — 4 - -C 2 — (四 唑- -5 一基） 聯苯一 4 — 基 ] 甲 氧 基 吡 經濟部中央標準扃與工消費合作社印製 啶以及藥學上可容許之塩·。1 1 . 一種如申請專利範圍第1〜1 ◦項中之任—項 化合物的製造方法，其持徽為使一般式（II)

   本纸張尺度適用中國困家橒準（CNS)甲4规格（210><297公釐）-8 - 81.9.10,000 t〇〇46i A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中，R1，R2，R3及R4像如申請專利範圍第 項 所不，X係表gr—〇 —， N Η 或一S —) 所表示化合物，與一般式（m) Y- CH 2 ~Qn

   (Μ) Β (式中Υ係表示鹵素原子，或烷基或芳基磺醯氣基，Β像 如申請專利範圍第1項所示，Β若為表示四唑基時，該四 唑基可被保護）所表示化合物反應， 視其需要除去保護基， 視其需要再予氧化。 12.—種如申請專利範圍第1項〜10項中之任一 項化合物的製造方法，其特擻為使以下一般式（IV)

   (IV) (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁) .裝. 訂· 烴濟部中央標準局R工消費合作社印製 (式中R^ R2’ R3及R4像如申請專利範圍第1項所 示者，Z係表示鹵素原子或硝基）所表示化合物，與一般 式（V ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）一 9 — 81.9.10,000 ί 6 001 7 7 7 7 A B c D 申請專利範園 H-X-CH 2

   CV) B (式中X俗表示一〇一， 一NH—或—S-， B僳如申請 專利範圍第1項所示，B為表示四唑基時，此四唑基可被 保護）所表示化合物或其反應性之塩相反應， 視其需要除去保護基， , 視其需要再予氣化。 13.—種如申請專利範圍第1〜10項中之任一項 化合物，其中一般式〔I〕中B為四唑基之化合物的製 造方法，使一般式（I a ) A- CH 2

   c〇2r C I a 18a 、-----------V9--------裝------tr---Ί (請先Μ讀背面之注意事項-fi-iftkyit) 蛵濟部中央標準局S工消費合作社印製 (式偽如申請專利範圍第1項所示，Ru傜表示氫原 子或Ci-e烷基）所表示化合物與氨反應，得到醯胺衍生 物， · ， 脱水此醯胺衍生物，得腈衍生物，然後，使此腈衍生 物與fi氮化合物反應。 14. 一種如下一般式（lb)所示化合物之製造方 法， 木纸張尺度適用中困困家樣準（CNS)V4规格（210 X 297公货）—10 — 81.9.10,000 00461 六、申請直利 A7 B7 C7 D7

   (I b) 式中R22及R23像各自獨立表示甲基或乙基，R «及B僳 如申請専利範圍第1項所示，其特微為通原以下一般（ VI ) R 22

   B (V1D) (請先《讀背面之注意事項再璜寫本頁) ·_裝. 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製 (式中，R 22及R 〃係表示與上述相同之意義，B像如申 請專利範圍第1項所示，B示表示四唑基時，該四唑基可 被保護，R25僳表示Ci-e烷基）所示化合物， 再使其與化合物Y-R5 (在此R5係如申請專利範 圍第1項所示，Y係如申請專利範圍第11項所示）相反 應， 視其需要除去保護基。 15. —種以下一般式（Ic)所表示化合.物之製造 方法，

   Ο CH CHO 訂- 沭· 2

   (1 cr B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -11 81.9.10,000 00461 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中R32及RU僳如申請專利範圍第14項所示，B係 如申請專利範圍第1項所示），其特徴為氣化以下式（IX )所示化合物， (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) R1

   (K) -裝- 訂· ♦ (式中R22及R23及B僳如上述，B為表示四唑基時該基 可被保護）， 視其需要除去保護基。 16. —種一般式（Id)所表示化合物之製造方法 經 濟 部 中 央 標 準 工 消 费 合 作 社 印 R 22

   (Id) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公ίέ ) 12 - 81.9.10,000 '00461 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 (式中R2"及R23像如申請專利範圍第14項所示，B係 如申請專利範圍第1項所示）其特徽為還原以下式（X) R22

   娌濟部中央標準局貝工消费合作杜印繁 (式中，R32, R23及B傺上述相同，B為表示四唑基時 該基可被保護），所表示化合物得到胺基衍生物， 使此胺基化合物與烷基化劑或醯化劑相反應， 視其需要除去保護基。 17.—種抗高血壓之醫藥組成物，其特徽為至少含 一種如申請專利範圍第1項〜1 0項中任一項之一般式（ I )化合物或其藥理上可容許之塩做為有效成份，再含有 至少一種藥學上可容許之載劑所成。 1 8 · —種治療心功能不全之醫藥組成物，其持勸為 至少含一種如申請專利範圍第1項〜1◦項中任一項之一 般式（I)化合物或其藥理上可容許之塩做為有效成份， 再含有至少一種藥學上可容許之載劑所成。 19.—種促進記億之鸛藥組成物，其特徽為至少含 一種如申請專利範圍第1項〜10項中任一項之一般式（ I)化合物或其藥_上可容許之埴做為有效成份，再含有 至少一種藥學上可容許之載劑所成。 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) I 本紙張尺度適用中國西家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）-13 - 81.9.10,000