FI96029C - Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96029C
FI96029C FI914603A FI914603A FI96029C FI 96029 C FI96029 C FI 96029C FI 914603 A FI914603 A FI 914603A FI 914603 A FI914603 A FI 914603A FI 96029 C FI96029 C FI 96029C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
tai
jossa
group
Prior art date
Application number
FI914603A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI914603A0 (fi
FI914603A7 (fi
FI96029B (fi
Inventor
Kiyoaki Katano
Hiroko Ogino
Eiki Shitara
Hiromi Watanabe
Jun Nagura
Naomi Osada
Yasuyuki Ichimaru
Fukio Konno
Tomoya Machinami
Takashi Tsuruoka
Original Assignee
Meiji Seika Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Co filed Critical Meiji Seika Co
Publication of FI914603A0 publication Critical patent/FI914603A0/fi
Publication of FI914603A7 publication Critical patent/FI914603A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96029B publication Critical patent/FI96029B/fi
Publication of FI96029C publication Critical patent/FI96029C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

. 96029
ANALOGIAMENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN PYRIDI INI JOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää lääkeaineena käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joilla on angiotensiini II:n antagonismia, koostumusten sisältäessä ainakin yhtä niistä verenpainetta alentavana aineena, jota voidaan käyttää hoidettaessa korkeata verenpainetta, terapeuttisena aineena hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa sydänvikaa, ahdistuslääkkeenä, sekä tajuntaa lisäävänä aineena.
Angiotensiini II on hormoni, joka on saatu muuttamalla angiotensiini I:stä angiotensiiniä muuttavalla entsyymillä, ja jota on pidetty nisäkkäissä, kuten rotassa, koirassa ja ihmisessä, voimakkaana verenpainetta nostavana aineena, ja se on sellainen, jolla voidaan aiheuttaa keinotekoinen verenpaine. Angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiittoria ja antagonistia angiotensiini II:n reseptorissa odotetaan nyt voitavan käyttää verenpaineen ja verentungosta aiheuttavan sydänvian hoidossa. Lisäksi julkaisussa Neuro Report voi. 1, 15 (1990) on raportoitu anksiolyyttises-tä vaikutuksesta sekä tajuntaa lisäävästä vaikutuksesta pohjautuen antagonismiin angiotensiini II reseptorissa aivoissa. Niitä siis odotetaan voitavan käyttää tuskaisuutta vähentävänä ja tajuntaa lisäävänä aineena. Captoprilia ja Enalaprilia on kliinisesti käytetty inhibiittoreina angiotensiiniä muuttavalle ent-.. syymille. Vaikka mitään antagonistia angiotensiini II reseptorissa ei nykyään käytetä kliinisesti, on julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, voi. 32, 466-, 898- ja 1366-, 1989 esitetty joitakin peptidiantagonisteja angiotensiini II reseptoreille. Ei-peptidiantagonisteina angiotensiini II reseptoreille on japanilaisessa nähtäväksipannussa patenttijulkaisussa nro .. 240683/87 ja EP-julkaisussa 415886 esitetty imidatsopyridiini- johdannaisia; japanilainen patenttijulkaisu nro 64428/88, japanilainen nähtäväksipantu patenttijulkaisu nro 23868/88, WO/90-00281, WO/91-00277, EP-403158 ja EP-403159 esittävät substituoi-dut imidatsolijohdannaiset; japilainen nähtäväksipantu patenttijulkaisu nro 287071/89, EP-411507, EP-412594 ja EP-408332 esittävät substituoituja pyrroli-, pyratsoli- ja triatsolijohdannai- 96029 2 siä; julkaisu EP-411766 esittää kinatsoliinijohdannaisia; japanilainen nähtäväksipantu patenttijulkaisu nro 44377/91 ja EP-419048 esittävät pyrimidonijohdannaisia; japanilaiset nähtäväk-sipannut patenttijulkaisut nro 5464/91, 27362/91 ja 63264/91 sekä US-patentti nro 4,880,804 esittävät bentsimidatsolijohdannaisia; julkaisut EP-400974, EP-401030 ja EP-407102 esittävät imidatsolijohdannaisia, jotka on kondensoitu 5-7-jäsenisen renkaan kanssa. Pyridiinijohdannaisia angiotensiini II reseptorin antagonisteina ei kuitenkaan vielä ole esitetty.
Keksinnölle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksessa Tämän keksinnön tekijät ovat äskettäin todenneet, että joillakin pyridiinijohdannaisilla on voimakas angiotensiini II:n antagonismi, ja että niillä on eläimillä osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, sydämen vajaatoimintaa estävä vaikutus, tuskaisuutta vähentävä vaikutus ja tajuntaa lisäävä vaikutus. Pyridiini johdannaisilla ei ole agonistivaikutusta, joka on tunnusomaista peptidiantagonisteille, ja ne imeytyvät erinomaisesti oraalisesti ja niiden vaikutus on pitkäkestoinen. Lisäksi pyridiini-johdannaisten angiotensiini II-antagonismi on erinomainen verrattuna tavanomaisiin ei-peptidimäisiin angiotensiini II-anta-gonisteihin.
... Sen mukaisesti tämän keksinnön tarkoituksena on esittää menetelmä uuden yhdisteen valmistamiseksi, jolla on angiotensiini II-antagonismia.
Esitetään farmaseuttinen koostumus, joka sisältää uutta pyridiini johdannaista, jolla on angiotensiini II-antagonismia, ja joka on erityisen käyttökelpoinen verenpainetta alentavana aineena, aineena verentungosta aiheuttavaan sydänsairauteen, tuskaisuutta vähentävänä aineena sekä tajuntaa lisäävänä aineena.
Tämä keksintö on tarkoitettu erityisesti korkean verenpaineen, verentungosta aiheuttavan sydänvian ja tuskaisuuden hoitamiseksi, sekä tajunnan lisäämiseksi.
Il 3 96029 Tämän keksintö on esitetty seuraavasti: 1. Analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineena käyttökelpoista yhdistettä , jota esittää seuraava kaava (I) R22 n'Öko'cH2—1
/ \ B
R23 R2< tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa, joissa R22 ja R23 ovat kumpikin toisistaan riippumatta metyyli tai etyyli? R24 on C^-alkoksi, joka voi valinnaisesti olla substituoitu halogeenilla, C3_7-sykloalkyylillä, viisi- tai kuusijäsenisellä tyydyttyneellä heterosyklisellä renkaalla, joka sisältää yhden typpiatomin, voi valinnaisesti sisältää yhden happiatomin ja voi valinnaisesti olla substituoitu alemmalla alkyylillä, tai karba-moyylillä, joka voi valinnaisesti olla substituoitu alemmalla alkyylillä; alempi alkenyylioksi; C3_7-sykloalkyylioksi; tai bentsyylioksi, jossa fenyyliryhmän vetyatomeista yksi tai useampi voi valinnaisesti olla substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla halogeenialkyylillä tai alemmalla alkok-silla; B esittää ryhmää, COOR18, jossa R18 on vety, alempi alkyyli tai .. ryhmä -CH2OCOC(CH3)3; tai tetratsolyyli, tunnettu siitä, että kaavan (I) yhdiste voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: menetelmällä (A), jossa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen: R22
K-OH
>-C
R23 R24 96029 4 (jossa R22, R23 ja R24 ovat kuten kaavassa (I) määriteltiin), reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa:
B
(jossa Y on halogeeniatomi tai alkyyli- tai aryylisulfonyyliok-siryhmä, ja B on kuten kaavassa (I) määriteltiin, sillä edellytyksellä, että kun B on tetratsolyyli, tetratsolyyliryhmä voi olla suojattu), tai menetelmällä (B) jossa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B on tetratsolyyli, voidaan valmistaa muuttamalla muu yhdiste (I) seuraavan reaktiokaavion mukaan: \ • ui4 COjR'*· r13 *14 COMHs (1·) ^ «a »= :· &N»· L b -i <vm ro jossa R22, R23 ja R24 ovat kuten kaavassa (I) määriteltiin, R18a on vety tai alempi alkyyli, edullisesti C^-alkyyli, ja B1 on tetratsolyyli .
Farmaseuttinen koostumus voi sisältää ainakin yhtä edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa.
Menetelmä korkean verenpaineen, verentungosta aiheuttavan sydän-
II
96029 5 vian ja tuskaisuuden hoitamiseksi sekä tajunnan lisäämiseksi käsittää sen, että annetaan nisäkkäälle vaikuttava määrä ainakin yhtä edellä määritellyn kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa.
Tässä selityksessä termi "alempi alkyyli" tai "alempi alkoksyy-li" ryhmänä tai ryhmän osana tarkoittaa sitä, että ryhmä on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Termi "alempi alkenyyli" ryhmänä tai ryhmän osana merkitsee, että ryhmä on suora tai haarautunut ryhmä, jossa on 2-6, edullisesti 2-4 hiiliatomia ja se sisältää ainakin yhden hiili-hiili-kaksoissidoksen. Termi "halogeeniatomi" käsittää fluoriatomin, klooriätomin, bromiatomin ja jodiatomin. Termi "halogeenialkyyli" ryhmänä tai ryhmän osana merkitsee alkyyli-ryhmää, jossa yksi tai useampi vetyatomi on substituoitu halo-geeniatomilla.
Tämän keksinnön yhdisteistä saadaan sekä stereoisomeerejä että tautomeereja, jotka ovat peräisin niihin sisältyvästä rikkiato-mista ja tetratsolirenkaasta, tässä järjestyksessä. Nämä isomeerit kuuluvat myös tähän keksintöön.
Tämän keksinnön yhdisteet (I) voivat muodostaa suolojaan. Edullisia esimerkkejä näistä suoloista ovat myrkyttömät ja farmaseuttisesti soveltuvat suolat, kuten alkalimetalli- ja maa-alka-limetallisuolat, kuten natriumsuola, kaliumsuola ja kalsium-suola, epäorgaanisista hapoista, kuten vetyfluoridistä, vetyklo-ridista, vetybromidista ja vetyjodidista, typpihaposta, perkloo-rihaposta, rikkihaposta ja fosforihaposta, saatavat suolat, alemmat alkyylisulfonaatit, kuten metaanisulfonaatti, trifluori-metaanisulfonaatti ja etaanisulfonaatti, aryylisulfonaatit, ku-: ten bentseenisulfonaatti ja p-tolueenisulfonaatti, orgaanisten happojen suolat, kuten fumaraatti, sukkinaatti, sitraatti, tart-raatti, oksalaatti ja maleaatti, ja aminohapposuolat, kuten glutamaatti ja aspartaatti.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 96029 6 2- etyyli-3-metoksi-6-metyyli-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli- 4-yyli]metoksipyridiini; 3- metoksi-2,6-dimetyyli-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]metoksipyridiini; 3- etoksi-2,6-dimetyyli-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]metoksipyridiini; 2,6-dimetyyli-3-isopropoksi-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli- 4- yyli]metoksipyridiini; 3- allyylioksi-2,6-dimetyyli-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli- 4- yyli]metoksipyridiini; 3- bentsyylioksi-2,6-dimetyyli-4-[2'-(tetratsol-5-yyli)bifenyyli- 4- yyli]metoksipyridiini; ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat.
Yhdisteiden valmistus
Esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: Tämän keksinnön ensimmäisen menetelmän (A) mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen: R22 V\ (ii)
N y-OH
R2^ R24 (jossa R22, R23 ja R24 ovat kuten kaavassa (I) määriteltiin), reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: v '/ \ // (m)
B
(jossa Y on halogeeniatomi tai alkyyli- tai aryylisulfonyyliok-siryhmä, ja B on kuten kaavassa (I) määriteltiin, sillä edellytyksellä, että kun B on tetratsolyyli, tetratsolyyliryhmä voi olla suojattu),
II
96029 7 liuottimessa, joka ei osallistu reaktioon, kuten orgaaninen liuotin (esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani , metanoli, etanoli, asetoni tai dimetyylisul£oksidi), orgaanisista liuottimista ja vedestä muodostettu sekaliuotin, emäksen läsnäollessa lämpötilassa -30eC-150"C, edullisesti 10°C-100°C, 30 minuuttia - 24 tuntia, tavallisesti 1-6 tuntia, jonka jälkeen tarpeen vaatiessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
Esimerkkejä Y:stä kaavassa (III) ovat halogeeniatomit, kuten kloori, bromi ja jodi, alkylisulfonyylioksiryhmät, kuten metaa-nisulfonyylioksi, etaanisulfonyylioksi ja triiluorimetaanisul-fonyylioksi, ja aryylisulfonyylioksiryhmät, kuten bentseenisul-fonyylioksi ja p-tolueenisul£onyylioksi. Esimerkkejä kondensaa-tioreaktiossa käytettävästä emäksestä ovat aikaiimetallihydrok-sidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi, alkalimetal-likarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbo-naatti, natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti, metallihydri-dit, kuten natriumhydridi ja kaliumhydridi, ja orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini ja pyridiini.
' Esimerkkejä suojaryhmistä Bsn tetratsolyyliryhmälle ovat trityy-li ja 2-syanoetyyli.
Tämän keksinnön toisen menetelmän (B) mukaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B on tetratsolyyli, voidaan valmistaa muuttamalla muu yhdiste (I) seuraavan reaktiokaavion mukaan: ~ 0~Q ^ " «*"· L x >· _ r 0*> (vi) rh 0---00 r5< h L £ .
(VH) (VTD
96029 8 jossa R22, R23 ja R24 ovat kuten kaavassa (I) määriteltiin, R18* on vety tai alempi alkyyli, edullisesti C^-alkyyli, ja B1 on tet-ratsolyyli.
Vaihe (i) on menetelmä, jossa valmistetaan kaavan (VI) mukainen amidi antamalla kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen reagoida ammoniakin kanssa. Siinä tapauksessa, että R18a kaavassa (Ia) on vety-atomi, on edullista muuttaa kaavan (Ia) mukainen yhdiste happo-halogenidiksi tai aktiiviseksi esteriksi ennen reaktiota. Esimerkkejä happohalogenidista ovat happokloridi ja happobromidi. Tällainen happohalogenidi voidaan saada antamalla kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen reagoida happohalogenidin, kuten tionyyliklo-ridin, tionyylibromidin, fosforipentakloridin, fosforioksiklori-din tai oksalyylikloridin kanssa reaktioon osallistumattoman liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, lämpötilassa välillä -20°C ja 150“C. Esimerkkejä aktiivisesta esteristä ovat N-hydroksisukkiini-imidin esteri ja N-hydroksibentsotriatsolin esteri.
Reaktio kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen ja ammoniakin välillä * suoritetaan lämpötilassa 0-150eC liuottimessa, kuten vesi, me-tanoli, etanoli, tetrahydrofuraani tai dioksaani, ja voidaan antaa tapahtua 30 minuutista 24 tuntiin.
Vaihe (ii) on menetelmä, jossa kaavan (VI) mukainen amidi muutetaan nitriiliksi vedenpoistomenetelmällä. Reaktio suoritetaan dehydraavalla aineella, kuten tionyylikloridi, fosforipentaklo-ridi, fosforioksikloridi tai tionyylibromidi, reaktioon osallistumattoman liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta, lämpötilassa -20° - 150°C, ja sen voidaan antaa tapahtua 30 minuutista 24 tuntiin.
» ·
Vaihe (iii) on menetelmä, jossa muodostetaan tetratsolirengas antamalla nitriilin reagoida atsidijohdannaisen kansa. Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida atsidijohdannaisen, kuten natriumatsidin, kaliumatsidin, trimetyylitina-atsidin tai tributyylitina-atsidin kanssa reaktioon osallistumattoman liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta lämpötilassa 0°C-200°C 30 96029 9 minuutista viikkoon tetratsolirenkaan muodostamiseksi. Tarpeen vaatiessa tetratsoliyhdiste suojataan trityylillä, p-metoksi-bentsyylillä, metoksimetyylillä tai 2-syanoetyylillä, ja sitten se puhdistetaan, jonka jälkeen suojaryhmä poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B on tetratsolyyli-ryhmä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida 2'-syano-4-bromietyylibifenyylin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin menetelmä (A).
Kaavojen (II) ja (IV) esittämät pyridiini- ja pyridonijohdannaiset voidaan syntetisoida millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joita on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: japanilaiset nähtä-väksipannut patenttihakemukset nro 178890/85, nro 17589/86, nro 148122/86 ja nro 211581/89, Journal of Organic Chemistry 26, 1673 (1961), sama julk. 28, 725 (1963), sama julk. 44, 870 (1979), sama julk. 51, 268 (1986), Chemisches Berichte 54, 1089 (1921), sama julk. 94, 486 (1961), Journal of Indian Chemical Society 101, 950 (1974), Journal of American Chemical Society 83, 193 (1961), Yakugaku Zasshi 91, 740 (1971), Bulletin of the Chemical Society of Japan 42, 2389 (1969), Heterocycles 13, 239 (1979), ja Liebigs Ann. Chem. 1466 (1982).
.. Kaavojen (III) ja (V) mukaiset bifenyylijohdannaiset voidaan • ‘ syntetisoida millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joita on kuvattu seuraavissa julkaisuissa ja aikakauslehdissä: WO-89/06233, japanilainen nähtäväksipantu patenttihakemus nro 117876/89, ja Journal of Organic Chemistry 56, 2395 (1991).
Kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on syntetisoitu ylläolevilla menetelmillä, voidaan puhdistaa tavallisella tavalla, kuten uu-delleenkiteytys, uudelleensaostus, liuotinuutto, silikageelipyl-väskromatografia tai pylväskromatografia käyttäen adsorboivaa hartsia.
Yhdisteiden/farmaseuttisen koostumuksen käyttö 96029 10 Tämän keksinnön kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on angioten-siini II antagonismia (viitaten kokeellisiin esimerkkeihin, jotka jäljessä kuvataan koskien angiotensiini II antagonismia). Niinpä tämän keksinnön mukainen yhdiste on käyttökelpoinen hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä sairauksia, joihin angiotensiini II on osallisena. Erityisesti voidaan tämän keksinnön yhdistettä käyttää verenpainetta alentavana aineena, terapeuttisena aineena verentungosta aiheuttavaan sydänvikaan, tuskaisuuslääk-keenä ja tajuntaa lisäävänä aineena.
Tämän keksinnön mukaista yhdistettä vaikuttavana aineena sisältävää farmaseuttista koostumusta voidaan antaa eläimille, kuten ihmiselle ja muille eläimille, millä tahansa antotavalla, kuten oraalisesti antamalla tai parenteraalisesti antamalla (esimerkiksi suonensisäisellä injektiolla, lihaksensisäisellä injektiolla, ihon alle, peräsuoleen tai paikallisesti.)
Sen mukaisesti farmaseuttinen koostumus voi olla sopivassa an-nostusmuodossa riippuen antotavoista. Erityisesti se voidaan formuloida erilaisiksi valmisteiksi, kuten injektioiksi, esimerkiksi suonensisäiseksi injektioksi tai liheksensisäiseksi injektioksi, oraalisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kapseleiksi, tableteiksi, rakeiksi, jauheeksi, pillereiksi, hiukkasiksi tai lää-kenapeiksi, peräsuoleen annettaviksi valmisteiksi, öljy- tai vesipitoisiksi peräpuikoiksi. Nämä valmisteet voivat olla valmistettuja tavallisella tavalla käyttäen yhtä tai useampaa far- « · maseuttisesti sopivaa täyteainetta (excipients, fillers), sideainetta, kostutusainetta, hajotusainetta, pinta-aktiivista ainetta, liukastusainetta, dispergoivaa ainetta, puskuria, säilyttävää ainetta, liuottavaa apuainetta, säilöntäainetta, maku-ainetta, kipulääkettä tai stabiloijaa. Yllämainittuina farmaseuttisesti sopivina myrkyttöminä lisäaineina mainitaan esimer-kiksi laktoosi, fruktoosi, glukoosi, tärkkelys, gelatiini, magnesiumkarbonaatti, synteettinen magnesiumsilikaatti, talkki, magnesiumstearaatti, metyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloo-sa tai niiden suolat, arabikumi, polyetyleeniglykoli, siirappi, vaseliini, glyseroli, etanoli, propyleeniglykoli, sitruunahappo, natriumkloridi, natriumsulfiitti, natriumfosfaatti tai vastaava.
Il 96029 11 Tämän keksinnön yhdisteen pitoisuus farmaseuttisessa koostumuksessa riippuu sen annostusmuodoista ja on tavallisesti määrä 1-70 paino-% koostumuksen kokonaispainosta, edullisesti 5-50 pai-no-%.
Koska annos määritetään sopivasti riippuen yksittäisistä tapauksista ottaen huomioon hoidettavan tilan luonne ja vakavuus, ja potilaan ikä ja sukupuoli, on ehdotettu päivittäinen annos aikuiselle yleensä noin 0,1-1000 mg, edullisesti 1-200 mg, joka annetaan kerran päivässä tai useissa erissä päivittäin korkean verenpaineen tai sydänvian hoitamiseksi. Lisäksi ehdotettu päiväannos aikuisille on yleensä alueella noin 0,1 μg - 100 mg, edullisesti 1 μg - 10 mg, joka annetaan kerran päivässä tai useissa erissä päivittäin tuskaisuutta vastaan ja tajuntaa lisäämään .
Tätä keksintöä selitetään nyt tarkemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin, jotka annetaan selvitystarkoituksessa, eikä niiden ole tarkoitettu rajoittavan keksintöä.
' Kemialliset siirtymät, jotka esimerkeissä on annettu δ-yksiköissä (ppm), saatiin NMR-spektreistä, jotka rekisteröitiin 400 MHz;n spektrometrillä käyttäen TMS:ää sisäisenä standardina.
Esimerkki 1 2,6-Dietyvli-4-r2 ,-(tetratsol-5-wli)bifenwli-4-wli'l-metoksipvridiini; (ei keksinnön mukainen) (a) 115 mg 60% natriumhydridiä suspendoitiin 2,4 mitään kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Tähän suspensioon lisättiin 363 mg 2,6-die-tyyli-4(1H)-pyridonia ja 2,4 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jonka jälkeen sekoitettiin vielä yksi tunti.
Seuraavaksi reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,537 g 47-bromimetyyli-2-(trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyyliä 7 mltssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämmössä viisi tuntia, sitä sekoitettiin 60°C:ssa 96029 12 3,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön ja siihen lisättiin 40 ml kylmää vettä. Seos uutettiin sitten kolme kertaa 80 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella peräkkäin, ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla, jolloin saatiin 1,22 g valkoista jauhetta, joka oli 2,6-dietyy-li-4-[2'-(trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]-metoksipyridiiniä, eluoimalla kloroformilla ja etyyliasetaatilla (25:1 ~ 5:1) (saanto: 81%).
XH NMR (CDC13) δ: 1.29 (6H, t), 2.78 (4H, q), 4.95 <2H, s), 6.57 (2H, s), 6.91 (6H, m), 7.17 (4H, m), 7.22-7.34 (9H), 7.40 (1H, dd), 7.47 (1H, dt), 7.51 <1H, dt), 7.95 (1H, dd); FDMS (m/z): 628 (M+l)+ · (b) 1,0 g vaiheessa (a) saatua yhdistettä lisättiin 12 ml:aan 2:1 seosta metanolista ja metyleenikloridistä. Liuokseen lisättiin 0,64 ml 4N HC1 jäähdyttäen jäillä, jonka jälkeen sekoitettiin 10-15eC:ssa 2,5 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioseoksen pH säädettiin arvoon 13 5N NaOH:lla. Kun reaktioseok-seen oli lisätty 10 ml vettä, se pestiin kahdesti 40 ml:11a die- * · · * tyylietyylieetteriä. Neutraloinnin jälkeen orgaaninen liuotin poistettiin alipaineessa. Saadun reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 3-4 IN HCl:llä jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa noin 30 minuuttia. Saostunut kiteinen tuote kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja n- • heksaanilla, ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 530 mg otsi- ’* kon yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena (saanto: 86%).
XH NMR (DMSO-dg) δ: 1.20 {6H, t), 2.65 (4H, q), 5.16 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.56 (2H, m), 7.68 (2H, m); FDMS (m/z): 386 (M+l)+
II
96029 13
Rginnarlcil- 2-1 ft
Taulukossa 1 esitetyt esimerkkien 2-18 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 kuvattiin, antamalla eri pyridonien reagoida vastaavalla tavalla esimerkissä 1 käytetyn 2,6-dietyy-li-4-(lH)-pyridonin sijasta 4'-bromimetyyli-2-(trifenyylimetyy-litetratsol-5-yyli)bifenyylin kanssa, ja suojaryhmät saaduista yhdisteistä poistettiin vastaavasti.
»
I
• « 14 96029 <ro c— = *^=> · t— c^o to co to OO to . “to cO £ to —" „—. c-o cr c-o e <^-3 <n> n^ oo rxr c— — cjo ero «_ro -—· crp c-o , . ' ""
C—D L-.O
-^ST- _ CT* _ CO
03 . ^ . , , "TO OO TO ~*==) un> ό ____' —7 ^„ nr _" n£ 'Ίο c-o oo o-o oo CO ' — cn r“ <rr> —~ en oo oo oo co oo l_o>—i- e—- i_ro cd c-o -j- OO _-i~ oo ^~ ' ' OO -CP * C~O "0+ · 'T^'"'-') · · SS = ^ r =c + I cq nr oo co c-o to oo ITt I ____ co OO ' '--‘ --- . , <-3 _ c3 - C-O *ΠΓ OO —— CO -- to c_] ^OO ϊ-J c-o *-* O . O^D "N^ CO _ S\
il ___~ -QT OO <s~> '-" OO CO
<-^> C-o "O cO»
OO £__ _ C-O _ _ CO
tTT3 - - ___“ --~ . - “dT -- iTZ3 -CP - «-» '-' "3Γ ·—* CZZ \ _ rzf to - - 3T XT · (<^ 2 £ -- < o OO cn _, to CP”> xv o x ^ ‘ ε
Ui (J _ . -° ^ ., '—t nr co c— oo oo
^ I :s t- 0-0 _ ~ . _ =C
^ _ CO —r ___ 0-0 ___,. <T-o _1 O *T _- _- <~ '-- ZD I ^ c-o to "—"
H [jT
<n· l. ML
ΓΝ ^ (N M
« 2 Λ k „ oo m —·— nr c_> co • <-* • ^v c— ^ C s
< PS __c^ ^ V
<—5 0-0 I
co -—- <=> o 5 „r3 rr , ps <_> 3 cr * , CN CD ~Ct e : ή
IQ
w
II
96029 15 °° --cr? =£ 'TT _ Z3 η CT) N-- CO 0-0 CO S — OO Γ _ * CO _ 1 —LO <Z2~> CO CO OO - " ~' _ _ ___ _. o-o tz ro co ό _-^i -- _ oo OO C- l—O CO «_TD Ό - - ~
- 4Λ OO
^ ^ 'TT-H- ii c-o - "^ΤΤ~ ro —* c—D "--' 003 OO -. C 5 _ OO --- ero ^ ^ e—' ^ e·— —< oo oo co N o- * " - CO —f- CO ____ OO ' _ °° . e—' rs _ .
"^ΞΓ —e- £= ^öo e— f=T. I “O --- _ - 1~*~ en» “ ' < ^ r oo ---- r-3 OO « - - OO LO oo o -- ^ c ^ ·—' - - i: —4 oo
00 ^3 C ___ ___ OO
CO < 3 s—' 03 <_o \ <_o oo -
C.O CO en £Ξ CO _ -«o _ —'O
—Si oo cc» oo -cp o- o ~o - - 1 -i - _: t= - - oo trt c_=o <✓> OO CO - f-j - _- "-r* - " ^ oo oo __-=ε ~ _- · - — .oo OO --- _ _ oo E= CO -o CO CO <=> oo _ —. o- _ e— c_d <_o rs - <jr> C~> oo ' ^ e— zmz - CH^ or ·— . _
CO --* o- 1-0 _ <_5 CO _ CO
— e o -cr crr> oo -o -M- oo Ό · - ~ ^ o-' _ e— _ __ __ ^£Ξ e S —f — oo l e-— —* e— · OO oo --* _ -T-T .__ —-- ~' _r ^ ^ _- 0 S ^ C~. oo e—D CD LO ^ OO LO CO CD CO <Γ^*> e-- C-- C— L-O CO - .
~=> coc— CO — _. CO ^ ( oo _ CO OO _ OO _ OO CO _ e-- f-» oo -ro --- CO Ό - OO —oo ~ ^ «
CO
CO CO CO CO ____.
C_JJ <_) <_> c_J> C_J> € € f \7
<_> _ s =r= I
! oo <_> oo i t_o ~ rS° ' " e 5 c_j> 0> • <o <o <d> o * <—03 _ ' ~ oo — - 5 ln \o co 4 16 _ “cd - - ^ 33 "3T -1_ c—‘ zr= oo ^ eo ___ oo '—> cdd 2ΐ 00 00 c—- od c— c— *-*0 00 ^—" --- to - - ' " ^ ^ _I =f t~— ^ OO OO LO --- 00 4/5 C—5 00 · - _ .-—. . - tr · 1 3' c—D <DD TDJ <N ^ C-O ( ^ f ri _ CD to
f__*---- c__ ~t~ ~ ~vr~ C-- UD
<=τ> od _ -— ~lt . cr> C— c-d k^~> oo 00 OO ^ _ LCD _ ,--., _ ε-ί- OO ιΛ *c> OO C ^ 4/5 _ ---'
<r-i Ί= . _ -== .f? S
— m c— „_„ :zz 00 m:
<7-0 CO --- -Ό-i- CM " <Z*D OO
pX (_-D — CDD ~^T -l- <_TD "-- LTD _ -+- CM LTD -«3- __ c d _ zrz 2 <=> . ltd c-— - · ( I—> CCD < f—> OO <-0 * LTD CCD CO ^ c--" _ CM LTD _ ^ __ -Ό £ . CCD ____ ^ ,.-s. — LCD · - ..-„ “Ό ---s - " ( ~PD CM _ oo 4/1 C- —; _ \ . = _ rs ) - < —> ‘ C7D _ c 1.1 0-0 —— ^-s
( C^J C CD —O' __v " CO ’ OO £= OO
cm c—’ -==" OO cao _ - - CO r-> C 3 _ S OO O *-i“D loZ Λ-, 00 _ co _ zrr — co _ . 00 «_o> e _ __ ^ s 00 00 c— . ' ' OD “03 --- ε "--' OO -I- 00
OO ,_, _ s __ OO OO
— CM ”U --- . ~CD oo UD ΖΞ —
<7-0 -r- C_ ~T— -*o~ _ -~T“ —r~ cm LCD ZT~! LCD
--- 00 OD LCD CD ____ ___ CO OD -*=- OD --· C--
CM3 CM - _ OO CM N c -> CD
<-) CDD <CZ> _ ZC tD 'M _ \ OD _ LCD
^ _~ . „—^ 00 . . ,—^ ΕΞ . „—„ --1 <7-0 -CD * ε C-- OO -CD **-' OO co ---
C-D c^D OD OD
m = = =
CZ> <—> <—> <Z-D
_ OD
. Ϊ ^ 0 » · OD OD O <^> ’ — cm rrr = -Γ- <ro <_> Z1 izz CO ^ c__y <3>
CZ5 <ZZ
od 33 ^ _J7^
CD C_^ C_D
_ «Ν 2 O -I »H «-1 ll 96029 17 — ~ Ο c'° «s χ ν—~— to cc» e—
Co"^^ =Ό -?- Q -° ) —. . :x . . - ' »_r> -+- uro '—" <-0 >—v c— .,—. c— *— rs ε — «=> ---- _ co _ _ >
°° ^11 CO CO
_ ^_ — = -r: "e* co ^ co cvo <=> <=»0 5^.
-------- "—* LO
j= 3 0 «_; __ c^· 0 = to en <ro 1 ^ c^o ^ CO .CO . ( · ^jT --^r -ςτ- -pe UCO» CO L-O ^__ LJO —- _ LjO E «-<=> co _ CO » - - ' . ^rj . „ to <Λ ~T~ to ^ Ί= ___ Ί= __- '^_ ___- ^
CO CO CO ^ CO “<T CO LO
CO CO ΞΖΙ -r- _ ' C
4_-·^ c *~> - <or> c_o> co~> c— -f- <=> c—} '--" CO ----' cem ' ' OO ^ it *——5 C-s^J c- CO < -. CO) OO —«= oo CO LO -TZ3 c -~, tr— -o- cr> CO oo -7 -7 ^ ^ -M ^ .—, oo - <ΓΌ oo E CO ΕΞ C-Q3 -^o- -4- , ».ro c m oo o -<=- oo c— co
CO _ oo _ oo _ iH co ' rs CO _ CO
____s - _ _ s LO
co co to co o oo co co oo co ·σ · · CO - to I to CO S to | £ °° CO €Ξ CO <on CO <ZO CO--< CO CO CO CO · Ζ^Ξ <jo* c~—* r—' C—‘ C— oo .. ^ t- --. i_0 CO OH» CO _ CO _ CO _ CO _ c— CO __ · - CO to CO to C—3 to -- CO to C CO to £
CO* c~o c—3 CO CO
3 cj> <-i> c—? c—3 C-y— ' =O jo (5 6 6 •oo = > j7° l e e S - S 5 ^ ^ ^
τ1« ΙΟ Ό |— CO
rH >-H 1—1 fH *-< 18 96029
Esimerkki 19 2.6-Dimetyvli-3-(p-metoksibentswlioksi)-4-Γ 21tetratsol-5-yy-li ) bif enyvli-4-wlilmetoksiDvridiini; (a) Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttämällä 2,6-dimetyyli-3-(p-metoksibentsyylioksi)-4-(lH)-pyridonia, jolloin saatiin vaaleankeltaisena jauheena 2,6-dimetyyli-3-(p-metoksibentyyliok-si)—4 — [2(trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]- metoksipyridiini (saanto: noin 100%).
1H NMR (CDC13) δ: 2.37 {3H, s), 2.44 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.83 (2H, d), 6.89-6.94 (6H), 7.16-7.32 (15H), 7.42 (1H, dd), 7.47 (1H, dt), 7.52 (1H, dt), 7.94 (1H, dd); SIMS (m/z): 736 (M+l)+ (b) 200 mg vaiheessa (a) saatua yhdistettä liuotettiin seokseen, jossa oli 2 ml dioksaania ja 2 ml etanolia, ja tähän lisättiin 2 ml konsentroitua ammoniakkia. Seosta kuumennettiin suljetussa putkessa 100°C:ssa 8 tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-tioseos konsentroitiin, ja siihen lisättiin vettä. Saadun seoksen pE säädettiin sitten arvoon 13 IN NaOH:lla, ja vesifaasi pestiin eetterillä. Sen jälkeen vesifaasin pH säädettiin arvoon 4 IN HCl:llä. Saatu saos kerättiin talteen suodattamalla, ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 114 mg otsikon yhdistettä värittömänä jauheena (saanto: 85%).
*H NMR (DMSO-d6) δ: ..... 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.88 (2H, d), 6.99 (1H, s), 7.17 (2H, d), 7-25 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.69 (1H, t); SXMS (m/z): 494 (M+l)+
Esimerkki 20 .* 2.6-Dimetyvli-4 - Γ 2' - f tetrat sol-5-vvli) bif enwli-4 -vvli 1 - metoksipvridiini: (a) 369 mg 2,6-dimetyyli-4(1H)-pyridonia liuotettiin 5 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin 144 mg 60% natriumhydridiä, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 15 minuuttia. Sen jälkeen seokseen lisättiin 900 mg 4-bromimetyyli-
II
96029 19 2'-syanobifenyyliä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä kaksi tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen, ja seos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen kerros konsentroitiin alipaineessa, ja lisättiin etyyliasetaattia. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin sitten, ja toisaalta suo-dos puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (80 g, kloroformi: etyyliasetaatti = 3:1 - 2:3), jolloin saatiin 296 mg ja 329 mg 2,6-dimetyyli-4-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metoksipyridii-niä, vastaavasti (kokonaismäärä: 625 mg, saanto: 66%).
XH NMR (CDC13) 6: 2.50 (6H, s), 5.15 (2H, s), 6.61 (2H, s), 7.47 (1H, dt), 7.53 (1H, dd), 7.54 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.66 (1H, dt), 7.78 (1H, dd); EIMS (m/z): 314 (M*) (b) 575 mg vaiheessa (a) saatua yhdistettä liuotettiin 10 ml:aan tolueenia. Tähän liuokseen lisättiin 475 mg natriumatsi-dia ja 2 ml tri-(n-butyyli)tinakloridia, jonka jälkeen sekoitettiin 120°C:ssa kolme päivää. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäähdyttäen 0,22 ml 10N NaOH ja 622 mg trityylikloridia, ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 10 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kui-... vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin sitten alipaineessa. Koska todettiin, että lähtöainetta oli vielä jäljellä jäännöksessä, lisättiin jäännökseen 10 ml dioksaania ja 0,5 ml 10N NaOH, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Seokseen lisättiin sitten 1 g trityylikloridia reaktion saattamiseksi eteenpäin. Kun reaktio oli tapahtunut, reak-. tioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja liukenematon *· · aine poistettiin suodattamalla käyttäen "Celiteä". Suodoksen vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Uute ja etyyliasetaatti-faasi suodoksesta sekoitettiin, ja seos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen konsentroitiin alipaineessa.
Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografi-alla (70 g, kloroformi:etyyliasetaatti = 3:1), jolloin saatiin 96029 20 759 mg 2,6-dimetyli-4-[2'-(trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bi-fenyyli-4-yyli]metoksipyridiiniä (saanto: 69%).
2H NMR (CDC13) 6: 2.47 (6H, s), 4.94 (2H, s), 6.54 (2H, s), 6.91 (2H, d), 6.91 (4H, m), 7.22-7.34 (12H), 7.40 (1H, dd), 7.49 (1H, m), 7.95 (1H, dd), 8.02 (2H, br. s); FDMS (m/z): 600 (M+l) +
Ylläolevat NMR-tiedot sopivat yhteen edeltäjää (trifenyylimetyy-liryhmällä suojatun tetratsoliryhmän sisältävä yhdiste) koskevien NMR-tietojen kanssa, jotka saatiin esimerkissä 2.
(c) Vaiheessa (b) saadusta yhdisteestä poistettiin suojaus samalla tavalla kuin esimerkissä 1 (b) on kuvattu, jolloin saatiin otsikon yhdiste (saanto: 78%). Tätä yhdistettä koskevat spekt-ritiedot sopivat yhteen esimerkissä 2 saadun yhdisteen tietojen kanssa. Vahvistettiin siis, että tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 2 saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 21 2.6-Dimetwli-4-(2 * -karboksibifenwli-4-wlilmetoksipvridiini: (a) 96 mg 60% natriumhydridiä suspendoitiin 2 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 20 minuuttia. Tähän suspensioon lisättiin 246 mg 2,6-dimetyyli-4(1H)-pyridonia, ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen tähän reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 732 mg metyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia 4 ml:ssa kui-. vaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä neljä tuntia ja sitten 60°C:ssa 30 minuuttia. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön, ja siihen lisättiin 40 ml kylmää vettä. Seos uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra- 96029 21 fiällä, jolloin saatiin vaaleankeltaisena öljymäisenä tuotteena 540 mg 2,6-dimetyyli-4-(2'-metoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)me-toksipyridiiniä (saanto: 78%).
Ή NMR (CDC13) δ: 2.48 (6H, s), 3.65 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.60 (2H, s), 7.34-7.46 (6H, m), 7.54 (1H, dt), 7.85 (1H, d); E IMS (m/z) : 347 (M*) (b) 350 mg vaiheessa (a) saatua yhdistettä liuotettiin 10 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 1,0 ml 5N NaOH, jonka jälkeen sekoitettiin 60°C:ssa yksi tunti. Kun reaktio oli tapahtunut, reaktioseos konsentroitiin ja kuivattiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 5 ml kylmää vettä sen liuottamiseksi. Näin saatu vesiliuos pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia ja liuoksen pH säädettiin sitten arvoon 3 5N HClsllä jäillä jäähdyttäen. Saostuma kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten yön yli 40°C:ssa alipaineessa, jolloin saatiin 290 mg otsikon yhdistettä värittömänä kiteisenä tuotteena (saanto: 87%).
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (6H, s), 5.42 (2H, s), 7.40 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.41 (2H, s), 7.48 (1H, dt), 7.53 (2H, d), 7.59 (1H, dt), 7.76 (1H, d); FDMS (m/z): 334 (M+l)+
Esimerkit 22 ja 23 . Taulukossa 4 esitetyt esimerkkien 22 ja 23 yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 21 on kuvattu, jolloin erilaisten pyridonien annettiin reagoida esimerkissä 21 käytetyn 2,6-dimetyyli-4(1H)-pyridonin sijasta metyyli-4'-bromimetyylibi-fenyyli-2-karboksylaatin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen de-esteröinti.
22 96029 CTO cr> LO _ —— c— cO c— <on> „_^ —* .,—^-f- '*Cr> *t3 0-3 ·—· ^--- -σ —— r _ tO -+- ^ CO _ rx£ j nT ^To cr '—' c— M C—O -, c^> θ> _ «Ο _ «-ro x cr> nr . nr -«a- ·♦ o-o c— CS3 . --..
^ t_ \ oo „__h— to __ £ ν' pi o-a —· „ v cr> ,—s " j __ -CD . ”C3 JJ S Ξ ^ IZ co ω I co · - co n£ ~^r - ref <=> —t— n _ ^_ co —<j- -co c_o ^ -e <r-a _ S ^=r nr ' ' . ~o . ,— " ¢,-. CO “CO CO CO Ό ° rs to --1 to C-3 c—- oO _ ^s Ό nr —« -e? nr t— I C—O "Ο" O CO c-o —* .. <=> ^ . -o CO c— _ c— ¢0 -sr <_o nr co •U cm · · <r-o _ —< c-o _ nr «-* 0-3 —CD 0-3 co *—"""
CsZ \ —cr u _ nr . ^_„ nr er> ^ (Λ 0-0 c— — —« nr oo —"* '—" c— 3 _ — =E - - - t //\ nr co ___ä nr ero _ fV^ 7s! C-o C-O C-O CD —^ ° '—' . . -σ
(0 I —Γ- c-- CO
E-η \ ’ 0-3 OO _ CO
\\ /\ o co _ nr o-3 _ nr X <_J> . , „ —< . ^v 0-3 C-O <Λ v-' -- co ' ^ * x: cr> o> 0-3 nr C_J> I -=Γ· oo c-o x oi nr nr c-o . c-o c_3 c_j> oi I a; —. ///^Sv' rzr 1 # ctr a; * in ) c-o nr c-o ! j or , 0.3 c_j> J j cr- 03
! ! I
I I I
! ! “ I -
; E I
! « I S
: PC I CM
II
96029 23
Valmistuhbbimerkki 1 Tabletit
Esimerkin 1 yhdiste 2,5 g
Laktoosi 12 g 6% HPC laktoosi 8 g
Perunatärkkelys 2 g
Magnesiumstearaatti 0,2 g
Kaikkiaan 25 g
Kaikki ainesosat sekoitetaan yhteen ja puristetaan 1000 tabletiksi .
Valmistusesimerkki 2 Kapselit
Esimerkin 1 yhdiste 2,5 g
Laktoosi 18 g
Perunatärkkelys 4 g
Magnesiumstearaatti 0,5 g
Kaikkiaan 25 g
Kaikki ainesosat sekoitetaan yhteen ja täytetään koviin kapse-leihin 1000 kapselin saamiseksi.
Farmakologinen koe (1) Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden angiotensiini II antagonis-tivaikutusta ja verenpainetta alentavaa vaikutusta tutkittiin .., seuraavalla in vitro- ja in_viyo-kokeella.
Angiotensiini II antagonistivaikutuksia in vitro verrattiin vastavaikutus intensiteettien (pA2-arvo) pohjalta supistusreaktioon angiotensiini II:lie irrotetussa kanin thorax-aortassa. In vivo-vaikutuksia tutkittiin vertaamalla inhiboivia vaikutuksia verenpainetta nostavaan vaikutukseen eksogeenisellä angiotensiini II :11a nukuttasiattomassa rotassa ja verenpainetta alentavaa vaikutusta munuaisliikapaineisella rotalla tai spontaanisti korkea-verenpaine ise 11a rotalla.
1-1. In vitro angiotensiini II antagonismi 96029 24
Suikale uroskanin (2,5-3,0 kg) thorax-aorttaa preparoitiin tavallisella menetelmällä ja suspendoitiin elinhauteeseen, joka sisälsi hyvin hapetettua Krebs-Henseleit-liuosta 37°C:ssa. pAj-arvo laskettiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa H.O. Schild (British Journal of Pharmacology and Chemotherapeu-tics, 2, 189-206, 1947). Suikale käsiteltiin 3-5 annoksella koe-yhdistettä, joka oli ΙΟ"6 M - 10-10 M, ja lääkkeellä käsittelemätöntä suikaletta käytettiin, jotta saatiin annosvastaavuuskäyrä angiotensiini II:11a. Log (annossuhde - 1) laskettiin siirtymästä koeyhdisteen annos-vastaavuuskäyrässä, ja pA2-arvo saatiin Schildin pisteillä.
Tulokset on annettu taulukossa 5.
Taulukko 5
Koeyhdisteen esim. nro pA2 2 8,20 3 8,76 7 9,04 12 8,17 23 7,55 1-2. Eksogeenisella angiotensiini II:11a aikaansaadun verenpainetta nostavan vaikutuksen inhiboiminen
Nukutetuille Spraque-Dawley (SD) urosrotille asetettiin kanyyli reisivaltimoon ja reisilaskimoon ja käytettiin kokeeseen, kun toimenpiteestä oli kulunut ainakin 24 tuntia. Verenpaineen nousu . aiheutettiin angiotensiini II:11a (0,1 μς/^ς), joka oli annettu - '· laskimokatetrin kautta, mitattiin tietoisissa ja hidastamatto-missa olosuhteissa ennen ja jälkeen yhdisteen antamisen. Valti-mokatetri yhdistettiin paineanturiin keskimääräisen verenpaineen mittaamiseksi, ja koeyhdistettä annettiin oraalisesti homogeenisen suspension muodossa 0,5% karboksimetyyliselluloosaliuokses-sa.
Il 96029 25
Tuloksena todettiin merkittävä inhiboiva vaikutus angiotensiini II:11a aiheutettuun verenpaineen nousuun annoksella 3 mg/kg esimerkkien 21, 44, 53, 57, 68 ja 81 yhdistettä.
Mitä tulee esimerkkien 2, 3, 7 ja 23 yhdisteisiin, merkittävät inhiboivat vaikutukset todettiin myös annoksella 1 mg/kg tai vähemmän. Inhibiittorivaikutusten intensiteetit 6 tunnin sisällä yhdisteen antamisen jälkeen tutkittiin yhdisteen annoksen perusteella, joka vaadittiin inhiboimaan angiotensiini II:n aikaansaama verenpainetta nostava vaikutus määrään 50% (EDS0-arvot). Tuloksista on yhteenveto taulukossa 6.
Taulukko 6
Koeyhdisteen esim. nro EDS0 (mg/kg) 2 0,54 3 0,56 23 1,21 1-3. Verenpainetta alentava vaikutus munuaisliikapaineisilla rotilla (RHR)
Munuaisliikapaineiset rotat, mallia korkea munuaisliikapaine, preparoitiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J.L. Cangiano et ai., (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 208. 310-313, 1979). Toisin sanoen, koe suoritettiin Spraque-Dawley (SD) urosrotilla (250-300 g), joiden vasen munuaisvaltimo oli sidottu langalla niiden ollessa nukutettuna, niin että systolinen verenpaine nousi yli 150 mmHg 1 viikon aikana operaatiosta. Koeyhdisteet annettiin oraalisesti homogeenisen suspension muodossa 0,5% karboksimetyyliselluloosan vesiliuok-' sessa, ja keskimääräinen verenpaine mitattiin samalla tavalla kuin kappaleessa 1-2. Sydämen lyöntinopeus laskettiin kardiota-kometrillä, jonka laukaisi valtimopulssi.
Tuloksena saatiin, että esimerkin 2 yhdiste laski verenpainetta 20-26% annoksella 3 mg/kg ja osoitti näin merkittävää pitkäkes- 26 96029 toista verenpainetta alentavaa vaikutusta.
1- 4. Verenpainetta alentava vaikutus spontaanisti liikaverenpai-neisilla rotilla (SHR)
Koeyhdisteet annettiin orallisesti samalla tavalla kuin kappaleessa 1-3 urospuolisille korkeaverenpaineisille rotille (28 viikon ikäisiä Charles-River Co.), joilta mitattiin keskimääräinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys.
Tuloksena tästä saatiin, että esimerkin 2 yhdisteet laski verenpainetta noin 20% annoksella 10 mg/kg ja osoitti näin merkittävää verenpainetta alentavaa vaikutusta.
(2) Tuskaisuutta alentava vaikutus
Koeyhdisteistä tutkittiin tuskaisuutta alentava vaikutus valoisassa ja pimeässä laatikossa menetelmän mukaan, joka kuvataan julkaisussa B. Costall et ai., (Pharmacology Biochemistry and Behavior, 32, 777-785, 1989) ja kohotetulla plussokkelolla (S.
Peli et ai., (Journal of Neuroscience Methods, 14, 149-167, 1985).
2- 1. Valoisa ja pimeä laatikko
Koeyhdisteitä annettiin oraalisesti ddY uroshiirille (4-5 viikon ti ikäisiä) annos 0,1-1000 μg/kg. Tunnin kuluttua ne pantiin valoisaan kammioon valoisa/pimeä-laatikossa, ja 10 sekunnin kuluttua ovi valoisan ja pimeän kammion välillä avattiin. Eläinten käytöstä valoisassa ja pimeässä laatikossa äänieristetyissä olosuhteissa neljän minuutin ajan havainnoitiin ja tutkittiin vertaamalla viivyttelyaikoja pimeään kammioon menemisessä, syöksyilyä valoisan ja pimeän kammion välillä ja pysymistä valoisassa kam-* miossa niihin ryhmässä, joille oli annettu vain liuotinta. Koeyhdisteet annettiin oraalisesti homogeenisen suspension muodossa 0,5% karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa.
Tuloksena esimerkin 2 yhdisteen ryhmässä annoksella 0,1 μg/kg todettiin, että viivyttely pimeään kammioon menemisessä kasvoi
II
96029 27 ja pysyminen valoisassa lisääntyi.
2-2. Korotettu pluslabyrintti
Fisher 344 urosrotille (5-6 viikon ikäisille) annettiin koeyh-disteitä oraalisesti annos 1-100 homogeenisena suspensiona tai liuoksena 0,5% karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa. Korotetun pluslabyrintin (laite, jossa neljä haaraa on liitetty poikittain ja yhdistetty toisiinsa 50 cm:n korkeudella maasta) neljästä haarasta kahta haaraa sivuseinien kanssa nimitetään avoimiksi haaroiksi. Tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta eläin pantiin suljettuun haaraan ja käytöstä tarkkailtiin 5 minuuttia. Käytöksen merkkeinä mitattiin viipymä, kunnes eläin hyppäsi ulos haarasta, johon se ensin oli pantu, toiseen haaraan, ja pysymiä vastaavissa haaroissa, ja muu käytös rekisteröitiin. Diatsepamia käytettiin kontrolliaineena, ja lääkettä saanutta ryhmää ja pelkkää liuotinta saanutta ryhmää (ryhmä, jolle annettiin 0,5% karboksimetyyliselluloosan vesiliuosta) verrattiin niiden käytöksen suhteen.
Tuloksena todettiin, että annettaessa 3 mg/kg diatsepaamia, joka on tyypillinen tuskaisuutta vähentävä lääke, viipymä oli selvästi alhaisempi ja siirtymiset ja pysymiset poissa suljetusta haarasta lisääntyivät. Samalla tavalla todettiin selvä nousu siirtymisessä ja kasvava pyrkimys pysymisessä annettaessa 1 \ig/kg esimerkin 45 yhdistettä.
(3) Tajuntaa lisäävä vaikutus
Tarkoituksessa tutkia yhdisteiden vaikutusta oppimiseen ja muistamisen helpottumiseen, käytettiin amnesiamallia, jossa annet-: tiin sähköisku eläimen astuessa läpi passiivisen välttämisen laatikon (malli PA-M5; OBARA IKA-SANGYOSHA) menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa G.Giurgea et ai. (Progressive of Neuropsychopharmacology, .1, 235-247 (1977)).
Koeyhdistettä annettiin oraalisesti annos 1 ng/kg - 1 mg/kg homogeenisen suspension muodossa 0,5% karboksimetyyliselluloosan 28 96029 vesiliuoksessa urospuolisille ddY-hiirille (4-5 viikon ikäisiä) tuntia ennen oppimiskoetta ja tuntia ennen muistamiskoetta.
Eläin pantiin ensin valoisaan kammioon ja ovi valoisan ja pimeän kammion välissä avattiin 30 sekunnin kuluttua. Samaan aikaan kun eläin astui pimeään kammioon, sähköisku (40 V) alustaan annettiin pimeän kammion lattiaan niin, että eläin oppi välttämis-reaktion (oppimiskoe). Sitten takaisiin valoisaan kammioon juossut eläin otettiin ulos ja sähköisku (40 mA, 0,5 s) kohdistettiin eläimeen korvassa olevan nipistimen kautta amnesian aikaansaamiseksi. Muistamiskoe suoritettiin jälleen 24 tunnin kuluttua. Toisin sanoen, eläin pantiin jälleen valoisaan kammioon, ovi avattiin 30 sekunnin kuluttua ja eläimen viipyminen ennen pimeään kammioon menoa mitattiin aina 600 sekuntiin asti, niin että aikaa verrattiin sen ryhmän aikaan, joka oli saanut vain liuotinta, ja joille oli aiheutettu amnesia sähköiskulla.
Tulokseksi saatiin, että esimerkin 2 yhdisteellä oli merkittävä pidentävä vaikutus viipymään ennen pimeään kammioon menemistä, toisin sanoen, parantava vaikutus annoksella 10 niiden hiirten passiivisessa välttämisreaktiossa, joille oli sähköiskulla aiheutettu amnesia.
(4) Myrkyllisyyskoe
Useita tämän keksinnön yhdisteitä, joilla on yleiskaava (I)# annettiin oraalisesti pakolla 5 viikon ikäisille ddY-hiirille (keskimääräinen paino n. 20 g).
Tuloksista on yhteenveto taulukossa 7.
Taulukko 7
Koeyhdisteen esim. nro LD50 (mg/kg) 2 >1000 3 >1000 23 >1000
II
96029 29
Millään yhdisteellä ei havaittu mitään erityisiä oireita annoksella 1000 mg/kg.

Claims (2)

  1. 96029 30
FI914603A 1990-06-19 1991-09-30 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi FI96029C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15858590 1990-06-19
JP15858590 1990-06-19
JP24717890 1990-09-19
JP24717890 1990-09-19
JP8106791 1991-01-22
JP8106791 1991-01-22
PCT/JP1991/000822 WO1991019697A1 (fr) 1990-06-19 1991-06-19 Derive de pyridine avec antagonisme de l'angiotensine ii
JP9100822 1991-06-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI914603A0 FI914603A0 (fi) 1991-09-30
FI914603A7 FI914603A7 (fi) 1991-12-20
FI96029B FI96029B (fi) 1996-01-15
FI96029C true FI96029C (fi) 1996-04-25

Family

ID=27303479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI914603A FI96029C (fi) 1990-06-19 1991-09-30 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5399566A (fi)
EP (1) EP0487745A4 (fi)
KR (1) KR100196559B1 (fi)
CN (1) CN1034934C (fi)
AU (1) AU653734B2 (fi)
CA (1) CA2051705A1 (fi)
FI (1) FI96029C (fi)
NO (1) NO300269B1 (fi)
NZ (1) NZ238624A (fi)
TW (1) TW200461B (fi)
WO (1) WO1991019697A1 (fi)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
AU641769B2 (en) * 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
JPH05213884A (ja) * 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4129340A1 (de) * 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5252753A (en) 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5674883A (en) * 1992-02-07 1997-10-07 Roussel Uclaf Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
DE4208304A1 (de) * 1992-03-16 1993-09-23 Merck Patent Gmbh 2-oxochinolinderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
UA27753C2 (uk) * 1992-10-23 2000-10-16 Байєр Аг Похідні піридонбіфенілу та їх солі
DE4319040A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Alkoxymethylsubstituierte Pyridonbiphenyle
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
DE4236026A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
ES2064229B1 (es) * 1992-11-06 1996-03-01 Merck Patent Gmbh Nuevas 1,2-dihidro-2-oxopiridinas de formula i.
DE4314963A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4336051A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
RU2319693C9 (ru) 1999-01-13 2008-08-20 Байер Копэрейшн Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE538794T1 (de) * 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE345130T1 (de) * 2001-12-03 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US7998986B2 (en) * 2001-12-21 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) * 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
WO2004113274A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
RS52625B (sr) * 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
BRPI0513717A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Pfizer derivados de piridina
US9248034B2 (en) * 2005-08-23 2016-02-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Controlled disintegrating implantable medical devices
DE602006020293D1 (de) 2005-08-29 2011-04-07 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die als hemmer der tec-familie von nicht-rezeptor tyrosin-kinasen nützlich sind
JP2009506123A (ja) 2005-08-29 2009-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
ATE548363T1 (de) * 2005-08-29 2012-03-15 Vertex Pharma 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20080306200A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Seong Fong Chen Antistatic gloves and process for making same
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2729220A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5518895B2 (ja) * 2008-12-23 2014-06-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
SG172336A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2010072599A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
BRPI0924059A2 (pt) * 2008-12-23 2015-07-07 Hoffmann La Roche Didro piridona amidas como moduladores de p2x7
US8153808B2 (en) * 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
CA3142817A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
SG10201911662YA (en) 2014-02-07 2020-02-27 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
HUE072191T2 (hu) 2015-12-04 2025-10-28 Global Blood Therapeutics Inc A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
TW202444707A (zh) * 2023-04-04 2024-11-16 大陸商江蘇亞虹醫藥科技股份有限公司 泛素特異性蛋白酶１抑制劑、其製備方法及其醫藥用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000176B1 (de) * 1977-06-29 1981-09-16 Ciba-Geigy Ag Pyridyloxy-phenoxy-alkancarbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren Verwendung als Herbizide oder als pflanzenwachstumsregulierende Mittel
US4413977A (en) * 1981-01-09 1983-11-08 Q.P. Corporation Apparatus for taking material to be treated into and out of high pressure tank
US4420554A (en) * 1981-02-17 1983-12-13 Mitsubishi Paper Mills, Ltd. Silver halide photosensitive materials
JPS5943729B2 (ja) * 1981-02-18 1984-10-24 三菱製紙株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS5943730B2 (ja) * 1981-02-17 1984-10-24 三菱製紙株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
JPS58146566A (ja) * 1982-02-24 1983-09-01 Maruko Seiyaku Kk ピリジン誘導体
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU8066691A (en) 1992-01-07
KR100196559B1 (ko) 1999-06-15
EP0487745A1 (en) 1992-06-03
AU653734B2 (en) 1994-10-13
CA2051705A1 (en) 1991-12-20
NZ238624A (en) 1994-08-26
FI914603A0 (fi) 1991-09-30
NO300269B1 (no) 1997-05-05
EP0487745A4 (en) 1993-01-20
CN1034934C (zh) 1997-05-21
NO913853L (no) 1992-02-18
FI914603A7 (fi) 1991-12-20
US5399566A (en) 1995-03-21
TW200461B (fi) 1993-02-21
WO1991019697A1 (fr) 1991-12-26
FI96029B (fi) 1996-01-15
NO913853D0 (no) 1991-10-02
KR920702355A (ko) 1992-09-03
CN1058774A (zh) 1992-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96029C (fi) Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi
EP1736465A1 (en) Aniline derivatives
AU2017335242A1 (en) Pyridine compound
WO2005063709A1 (ja) アミド誘導体及び医薬
KR20240109270A (ko) Egfr 단백질 분해용 화합물 및 이의 용도
KR102556214B1 (ko) 벤조[d]싸이아졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN110831937A (zh) 嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
KR20220062051A (ko) 트리시클릭 구조를 갖는 방향족 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 제조 방법과 응용
EA009045B1 (ru) Способ получения кислотно-аддитивных солей многокислотных основных соединений
JP2025509846A (ja) フェニルトリアゾールｍｌｌ１－ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質間相互作用阻害剤
TW200404067A (en) New compounds
JPH03504497A (ja) 新規フルオルアルコキシ化合物
CA3267358A1 (en) Heteroaryl derivative and use thereof
WO2023177592A1 (en) Blood-brain barrier crossing mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
EP3766883B1 (en) Imidaxopyrolone compound and application thereof
WO2018139471A1 (ja) ジベンゾジアゼピン誘導体
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
RU2384579C2 (ru) Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство
AU2019400398A1 (en) Estrogen receptor antagonist
KR100784195B1 (ko) 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체를 포함하는 항암제 조성물
JP7820522B2 (ja) クラゾセンタン二ナトリウム塩、その製造及びそれを含有する医薬組成物
CN105085359A (zh) 含氮杂环取代的吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application