KR100196559B1 - 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체 - Google Patents

안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
상기식에서, 치환기는 A는
를 나타내며, 치환기 B는 카르복시기 또는 테트라졸기이고, 치환기 X는 -O-, NH- 또는 -S(O)t-이다.
상기 화합물들은 안지온텐신Ⅱ 길항작용을 가지며, 항고혈압제, 울혈성심마비 치료제, 항불안제 및 기억촉진제로 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
안지오텐신Ⅱ 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 안지오텐신(Angiotensin)Ⅱ 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체, 이들의 제조방법 및 적어도 이들중 하나를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물인 고혈압 치료에 유용한 항고혈압제 및 울혈성심마비 치료제, 항불안제, 기억촉진제에 관한 것이다.
[종래기술에 대한 설명]
안지오텐신 Ⅱ는 안지오텐신 전환효소에 의해 안지오텐신 Ⅰ에서 전환된 호르몬으로 랫트, 개, 사람 등의 포유동물에서 강력한 승압제로 알려진, 고혈압을 유발하는 원인중의 하나이다. 안지오텐신 전환효소의 억제제 및 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항질은 고혈압과 울혈성심마비 치료용으로 기대되고 있다. 또한, 뇌에서 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 길항작용을 근거로 한 항불안작용과 기억촉진작용이 Neuro Report Vol.1, 15,(1990)에 보고된 바 있다. 그러므로, 이들은 항불안제와 기억촉진제로서의 사용이 기대된다. 안지오텐신 전환효소의 억제제인 캡토프릴(Captopril)과 에날라프릴(Enalapril)이 임상적으로 사용되고 있다. 안지오텐신Ⅱ 수용체의 길항질은 현재 임상적으로는 사용되고 있지 않는 반면, 안지오텐신 Ⅱ와 동족류인 안지오텐신Ⅱ의 일부 펩티드성 길항질이 J. of Medicinal Chemistry, Vol. 32, 466∼, 898∼ 및 1366∼, 1989에 기재되어 있다. 일본특개 제 240683/87호와 유럽특허 제 415886호는 안지오텐신Ⅱ 수용체의 비펩티드성 길항제로 이미다조피리딘 유도체를 기재하고 있고 일본특 공고 제 64428/88호, 일본특개 제 23868/88, WO/90-00281, WO/90-00277, 유럽특허 제 403158호 및 유럽특허 제 403159호는 치환된 이미다졸 유도체를 기재하고 있으며, 일본특개 제 287071/89호, 유럽특허 제 411507호, 유럽특허 제 412594호 및 유럽특허 제 408332호는 치환된 피롤, 피라졸 및 트리아졸 유도체를 기재하고 있다. 유럽특허 제 411766호는 퀴나졸린 유도체를, 일본특개 제 44377/91호 및 유럽특허 제 419048호는 피리미돈 유도체를 기재하고 있다. 일본특개 제 5464/91호와 제 27362/91호, 제 63264/91호 및 미국특허 제 4,880,804호에는 벤즈이미다졸 유도체에 대해 기재하고 있으며 유럽특허 제 400974호와 유럽특허 제 401030호, 유럽특허 제 407102호는 5 내지 7원환과 축합된 이미다졸 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 안지오텐신Ⅱ 수용체의 길항질로서의 피리딘 유도체는 알려진 바가 없다.
[발명의 개요]
본 발명의 발명자들은 최근 피리딘 유도체의 일부가 강력한 안지오텐신 Ⅱ 길항작용을 가지며 동물모델에서 항고혈압 작용, 항심기능부전 작용, 항불안작용과 기억촉진작용을 나타내는 것을 알았다. 피리딘 유도체는 펩티드성 길항질의 특징인 길항작용이 없으며 경구 흡수성과 작용의 지속성이 우수하다. 또한, 피리딘 유도체의 안지오텐신Ⅱ 길항작용은 종래의 비펩티드성 안지오텐신Ⅱ 길항제에 비하여 우수하다.
따라서, 본 발명의 목적은 안지오텐신Ⅱ 길항작용을 가지는 신규한 피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 안지오텐신Ⅱ 길항작용을 가지는 신규한 피리딘 유도체로 이루어진, 특히 항고혈압제, 울혈성심마비 치료제, 항불안제 및 기억촉진제로 유용한 약제조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 혈압, 울혈성심마비와 불안의 치료 및 기억을 촉진하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 피리딘 유도체는 다음 일반식(Ⅰ)의 표시되는 화합물과 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 A는 아래와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R3와 R4는 각각 독립적으로, 수소원자 ; 할로겐원자 ; 히드록시기 ; 니트로기 ; 시아노기 ; 페닐기 ; 저급 알킬기 ; 저급 할로알킬기 ; 저급 알케닐기 ; 할로겐, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 하나의 질소원자를 함유하며 임의로 하나의 산소원자를 함유할 수 있고 임의로 저급 알킬기로 치환될 수 있는 5 내지 6원 포화 복소환 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 카바모일기등에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8인 알콕시기 ; 저급 알케닐옥시기 ; 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬옥시기 ; 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 할로알킬기 또는 저급 알콕시기에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질옥시기 ; (CH2)mOR5, 상기식에서 m은 1 내지 3인 정수이고 R5는 수소원자, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 벤질기, n이 1 내지 4이고 R6와 R7이 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R6와 R7에 결합된 질소원자와 함께 5 내지 6원 포화 복소환을 만들수 있는, 상기 포화 복소환은 하나의 산소원자를 임의로 함유할 수 있으며 임의로 저급 알킬기로 치환될 수 있는 -(CH2)nNR6N7기, 또는 p는 0 내지 4인 정수이고 R8은 히드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기이거나 R9과 R10이 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기로 표시되는 NR9R10기인 -(CH2)pCOR8기 ; 수소원자 또는 저급 알킬기인 치환기 R11을 가지는 -CH-R11기 ; R12와 R13은 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐기이거나, R12와 R13이 결합하고 있는 질소원자와 함께 임의로 하나의 산소원자를 함유할 수 있는 5 내지 6원 포화 복소환을 만들 수 있는 -CONR12R13기 ; R14가 수소원자, 저급 알킬기이거나 q가 1 내지 4의 정수이고 R15는 하나 또는 두개의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 포화 복소환이며 하나의 산소원자를 임의로 함유할 수 있고 저급 알킬이나 페닐-저급 알킬기로 치환될 수 있는 -(CH2)q-R15기인 -COO- R14기 ; R16과 R17이 각각 독립적으로 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 아실인 -NR16R17기 ; 이거나, 또는 R1, R2, R3및 R4중 두개가 r이 3 또는 4의 정수인 -(CH2)r-기를 만들 수 있으며, B는 R18이 수소원자, 저급 알킬기 또는 -CH2OCOC(CH3)3기인 COOR18기 또는 테트라졸릴기를 나타내며, X는 -O-, R19가 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 아실기인 -NR19-기, 또는 t가 0 내지 2의 정수인 -S(O)t-기를 나타낸다.
본 발명의 약제 조성물을 위에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나 함유하고, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진다.
본 발명에 따르는 고혈압중, 울혈성심마비와 불안을 치료하는 방법 및 기억증진방법은 포유동물에게 적어도 하나의 위에서 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
[발명의 상세한 설명]
[화합물]
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기란 탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 기 또는 기의 일부로서 저급 알케닐기는 탄소수 2 내지 6, 바람직하기로는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄기이고 적어도 하나의 탄소간 이중결합을 함유하는 것을 의미한다. 할로겐 원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 포함한다. 기 또는 기의 일부로서 할로알킬기란 할로겐원자에 의해 하나이상의 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
R1, R2, R3및 R4로 나타내어지는 할로알킬기의 바람직한 실시예로는 2-플루오로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸과 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
R1, R2, R3및 R4로 나타내어지는 탄소수 1 내지 8인 알콕시기는 탄소수 1 내지 6인 알콕시기가 바람직하며, 할로겐원자, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등의 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬기, 하나의 질소원자를 함유하는 5 내지 6원 포화 복소환에 의해 임의로 치환될 수 있고, 임의의 하나의 산소 원자를 함유할 수 있으며 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐,2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-디페닐메틸피레라진-1-일 또는 모르폴린-1-일 등의 저급 알킬기 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 카바모일기 등에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알콕시기가 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬이나 하나의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원 포화 복소환, 카바모일기 등에 의해 치환된 경우에 있어서, 알콕시기의 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 3이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1 또는 2이다.
R1,R2,R3및 R4로 나타내어지는 저급 알케닐옥시기의 바람직한 실시예로는 비닐옥시, 알릴옥시, 부텐일옥시 및 시클로헥센일옥시기 등이 있다.
R1,R2,R3및R4로 나타내어지는 벤빌기는 치환체를 가지며 벤질기의 바람직한 실시예로는 바람직한 실시예로는 o-, m- 및 p-메톡시벤질옥시, o-, m- 및 p-니트로벤질옥시, o-, m- 및 p-메틸벤질옥시, o-, m- 및 p-클로로벤질옥시, o-, m- 및 p-플로우로벤질옥시, o-, m- 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시, o-, m- 및 p-히드록시벤질옥시, o-, m- 및 p-아미노벤질옥시 및 o-, m- 및 p-아세틸아미노벤질옥시 등이 있다.
-(CH2)mOR5기에서 R5가 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬기이거나 저급 알킬기인 경우, m은 1인 것이 바람직하다. 이러한 경우의 바람직한 실시예로는 (시클로프로필)메틸옥시, (시클로부틸)메틸옥시와 (시클로펜틸)메틸옥시기 등이 있다.
-(CH2)nNR6R7기에서 n은 1 내지 3인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1 또는 2인 것이다. NR6R7기로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디이소프로필아미노기 등이 바람직하다. R6와 R7은 R7와 R7에 결합된 질소원자와 함께, 임의로 하나의 산소원자를 함유할 수 있는 5 내지 6원 포화 복소환을 만들 수 있다. 이러한 복소환의 바람직한 실시예는 상기한 바와 같다.
(CH2)pCOR8기에서 p는 0 내지 2의 정수가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 0 또는 1 이다.
-CONR12R13기에서 R12와 R13은 R12와 R13에 결합된 질소원자와 함께, 임의로 하나의 산소원자를 함유할 수 있는 5 내지 6원 포화 복소환을 만들 수 있다. 이러한 복소환의 바람직한 실시예는 상기한 바와 같다.
R14에 의해 나타내어지는 -(CH2)qR15기에서 q는 1 내지 3의 정수가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 2이다. 하나 또는 두개의 질소원자와 임의로 하나의 산소원자를 함유하는, R15에 의해 나타내어지는 5 내지 6원 포화 복소환의 바람직한 실시예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐과 모르폴리닐을 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R20과 R21은 각각 저급 알킬기, 페닐기 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같은 -(CH2)mOR5기이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 다른 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 각각 메틸기 또는 에틸기로 표시되며, R1은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 또 다른 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R24는 탄소수 1 내지 8의 알콕시기를 나타내는데 이들은 할로겐원자, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 하나의 질소원자를 함유하며 임의로 하나의 산소원자를 함유할 수 있고 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6원 포화 복소환 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 카바모일기 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R5는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R11은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R14는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R12와 R13은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 부류로는 치환체 A가 다음의 구조식을 갖는 경우이다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R16과 R17은 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
특히, 바람직한 화합물은 다음과 같다 : 2-에틸-6-메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-메톡시피리딘, 2,6-디에틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-메톡시피리딘, 2,6-디에틸-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘, 2-에틸-3-메톡시-6-메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘, 3-메톡시-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘,
; 과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염이다.
본 발명의 화합물은 각각 분자내에 함유된 황원자의 테트라졸환에서 유래한 입체이성질체와 호변이성체 존재하에 얻어진다. 또한, 이러한 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그들의 염을 만들 수 있다. 이러한 염들의 바람직한 실시예는 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염 등의 알칼리금속염과 알칼리 토금속염, 불화수소, 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화 수소 등의 할로겐화 수소염, 질산, 과염소산, 황산 및 인산 등의 무기산염, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 에탄설포네이트등의 저급 알킬설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 등의 아릴설포네이트, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 및 말레산 등의 유기산염, 및 글루타민산과 아스파르트산 등의 아미노산염 등을 포함하는 비독성이고 약제학적으로 허용가능한 염들이다.
[화합물의 제조]
본 발명의 화합물은 다음에 기재한 방법들 중의 하나로 제조될 수 있다.
본 발명의 첫번째 방법(A)에서 따라, X까 -S(O)t-기를 나타낼 때 t는 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 디메틸설폭시드 등의 유기용매와 같이 반응에 참여하지 않는 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합용매 중에서 염기 존재하에 -30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 동안, 일반적으로는 1 내지 6시간 동안 반응시키되, 필요에 따라 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기식(Ⅱ)에서, R1,R2,R3및 R4는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, X는 -O-, -NH- 또는 -S-이다.
상기식(Ⅲ)에서, Y는 할로겐원자 또는 알킬이나 아릴설포닐 옥시기이고, B는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며, B가 테트라졸릴기를 나타낼 때 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물에서 치환기 Y는 염소, 브롬 및 요오드 등의 할로겐원자, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 알킬설포닐옥시기 및 벤젠설포닐옥시와 p-톨루엔설포닐옥시 등의 아릴설포닐옥시기 등을 포함한다.
축합반응에 유용한 염기로는 수산화나트륨과 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기아민 등이 있다.
테트라졸릴기 B의 보호기로는 트리틸과 2-시아노에틸이 있다.
본 발명의 두번째 방법(B)에 따라, X가 -S(O)t-기를 나타낼 때 t는 O인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성염을 (A)방법과 같은 조건하에서 반응시키되, 필요에 따라 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기식(Ⅳ)에서, R1,R2,R3와 R4는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Z는 할로겐원자 또는 질소원자를 나타낸다.
상기식(Ⅴ)에서, X는 -O-, -NH- 또는 -S-이며, B는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, B가 테트라졸릴기를 나타낼 때 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성염은 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염 등과 같은 알칼리 금속염이다.
본 발명의 세번째 방법(C)에 따라, 치환기 B가 테트라졸릴기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응식에 따라 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 변환하여 제조할 수 있다.
상기식에서, A는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, R18a는 수소원자 또는 저급알킬기로, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, B1은 테트라졸릴기이다.
상기 반응식 중 단계(ⅰ)은 일반식(Ⅰa)의 화합물과 암모니아가 반응하여 일반식(Ⅵ)의 아미드가 제조되는 과정이다. 일반식(Ⅰa)의 R18a치환기가 수소원자인 경우, 반응전에 일반식(Ⅰa)의 화합물을 산할로겐화물이나 활성 에스테르로 변환시키는 것이 바람직하다. 산할로겐화물의 예로는 산염화물과 산브롬화물이 있다. 염화티오닐, 브롬화티오닐, 오염화인, 옥시염화인 또는 염화옥사릴 등의 산할로겐화물을 일반식(Ⅰa)의 화합물과 반응에 참여하지 않는 용매 존재하에서 또는 그러한 용매 없이 -20°내지 150℃에서 반응시켜 상이와 같은 산할로겐화물을 얻을 수 있다. 활성 에스테르의 예로는 N-히드록시숙신산 이미드의 에스테르와 N-히드록시벤조트리아졸의 에스테르가 있다.
일반식(Ⅰa) 화합물과 암모니아의 반응은 0° 내지 150℃에서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 용매하에서 실시되며 30분 내지 24시간 동안 완성될 수 있다.
단계(ⅱ)는 일반식(Ⅵ)의 아미드를 탈수반응에 의해 니트릴로 변환시키는 과정이다. 이 반응은 반응에 참여하지 않는 용매 존재하에 또는 그러한 용매없이 -20°내지 150℃의 반응온도에서 염화티오닐, 오염화인, 옥시염화인 또는 브롬화티오닐 등의 탈수제로 실시되어 30분 내지 24시간 동안 완성될 수 있다.
단계(ⅲ)은 니트릴과 아자이드 유도체를 반응시켜 테트라졸을 제조하는 과정이다. 일반식(Ⅶ)의 화합물은 소듐 아자이드, 포타슘 아자이드, 트리메틸틴 아자이드 또는 트리부틸틴 아자이드 등의 아자이드 유도체와, 반응에 참여하지 않는 용매 존재하에 또는 그러한 용매없이 0°내지 200℃ 에서 30분 내지 1주일 동안 반응하여 테트라졸을 만든다. 필요하다면, 테트라졸 화합물은 트리틸, p-메톡시벤질, 메톡시메틸 또는 2-시아노에틸에 의해 보호된 후 정제되어 보호기를 제거하여 치환기 B가 테트라졸릴기로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
임의로, 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 2'-시아노-4-브로모메틸비페닐을 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 방법(A)와 같은 조건으로 실시할 수 있다.
본 발명의 방법(D)에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함되는 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기식에서, R22와 R23은 각각 독립적으로, 메틸 또는 에틸기를 나타내며, R5와 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의된 바와 같고, R5와 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며, B가 테트라졸릴일 때 테트라졸릴기는 보호될 수 있으며, R25는 저급 알킬기이고 Y는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 중 단계(ⅰ)은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 과정이다. 이 과정에 유용한 환원제로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 및 그들의 동족체를 사용할 수 있다. 염화알루미늄이나 염화세슘 등과 같은 적절한 루이스산은 임의로 반응에 함께 사용할 수 있다. 상기 반응은 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 등과 같은 환원반응에 참여하지 않는 용매중에서 0°내지 100℃의 온도로, 30분 내지 48시간 동안 실시된다.
단계(ⅱ)는 일반식(Ⅸ)의 화합물과 Y-R5로 표시되는 화합물을 축합반응시키고, 필요하다면 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하는 과정이다. 이 반응은 (A)방법과 같은 조건으로 실시될 수 있다.
본 발명의 방법(E)에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함되는 일반식(Ⅰc)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 산화시켜서, 필요하다면 보호기를 제거하므로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R22와 R23을 위에서 정의된 바와 같고, 치환기 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
이 반응에 사용할 수 있는 산화제로는 이산화망간, 과산화니켈, 크롬산, 크롬산-피리딘 착화합물, 디메틸설폭시드 및 디시클로헥실 카보디이미드, 무수 초산, 무수 트리플루오로초산과 염화옥사릴 등의 첨가제 등이 있다. 이 반응은 디클로로메탄, 디옥산, 아세톤, 에틸에테르, 피리딘 또는 물 등과 같이 산화에 참여하지 않는 용매 중에서 -70° 내지 100℃의 온도로, 30분 내지 24시간 동안 실시한다.
본 발명의 방법(F)에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 포함되는 일반식(Ⅰd)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R16,R17및 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
상기식에서, R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, R16,R17및 B는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, B가 테트라졸릴로 표시될 때, 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
상기 반응식 중 단계(ⅰ)은 일반식(Ⅹ)의 화합물에서 니트로기를 환원하여 아미노 화합물을 제조하는 과정이다. 이 과정에 사용할 수 있는 환원제로는 철, 아연, 주석 등의 금속과 초산, 염산 등의 산 ; 팔라듐, 백금 또는 라니 니켈 등의 촉매를 사용한 촉매성 환원 ; 과 소듐 보로하이드라이드 등이 있다. 물, 메탄올, 에탄올 또는 디옥산을 용매로 사용할 수 있다. 이 반응은 반응에 참여하지 않는 상기와 같은 용매 중에서 0°내지 150℃의 온도로 30분 내지 24시간 동안 실시한다.
단계(ⅱ)는 일반식(XI)의 화합물을 알킬화 또는 아실화시키고, 필요하다면 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다.
알킬화 반응은 반응에 참여하지 않는 용매 중에서 염기의 존재하 또는 염기 없이, -20°내지 100℃의 온도로, 30분 내지 24시간 동안 실시한다. 반응에 사용할 수 있는 알킬화 시약은 요오드화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸, 요오드화프로필과 요오드화부틸 등의 할로겐화 알킬과 메틸메탄설포네이트 등의 알킬설포네이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트 등이 있다.
또한, 소듐 보로하이드라이드나 소듐 시아노보로하이드라이드 등의 금속 하이드라이드와 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 또는 부틸알데히드 등의 알데히드를 이용한 알킬화 반응도 사용될 수 있다. 반응에 사용할 수 있는 염기로는 수산화나트륨, 순산화칼륨 등의 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 및 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 있다.
아실화 반응은 반응에 참여하지 않는 용매중에서 염기의 존재하에 또는 염기 없이 -20°내지 100℃의 온도로 30분 내지 24시간 동안 실시된다. 이 반응에 사용될 수 있는 아실화 시약은 염화아세틸과 염화프로피오닐 등의 산염화물과 무수 초산, 무수 프로피온산 등의 산무수물이 있다. 반응에 사용할 수 있는 염기로는 수산화나트륨과 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨과 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 및 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기가 있다.
X가 -S(O)t-로 표시되고 t는 1 또는 2의 정수인 일반식(Ⅰ)의 설폭시드 화합물 또는 설폰화합물은 X가 -S-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화하여 제조될 수 있다. 이 반응은 벤젠, 클로로포름, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 포름산, 물 또는 이들의 혼합물 등의 용매중에서 산화제를 사용하여 실시된다. 이 반응에서 산화제는 1 내지 2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량을 사용하여 t가 1인 화합물을 얻고, 또한 산화제 2 내지 3당량, 바람직하게는 2 내지 2.5당량을 사용하여 t가 2인 화합물을 얻는다. 이 반응은 -40°내지 60℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온에서 5분 내지 6시간 동안 반응시켜 완결시킬 수 있다. 이 반응에 사용할 수 있는 산화제로는 과산화초산, 과산화수소, 삼불화과산화초산, 메타클로로퍼벤조산, 소듐 메타퍼요오드산, N-브로모숙신이미드, t-부틸히드로퍼옥시드와 이산화망간 등이 있다.
일반식(Ⅱ)와 (Ⅳ)로 표시되는 피리딘 및 피리돈 유도체는 다음과 같은 인용자료들에 기재된 기재된 기지의 방법중에 하나에 의해 합성할 수 있다: 일본특공개 제178890/85호, 제17589/86호, 제148122/86호 및 제211581/89호, J. of Organic Chemistry 26, 1673(1961), ibid. 28, 725(1963), ibid.44, 870(1979), ibid. 51, 268(1986), Chemisches Berichte 54, 1089(1921), ibid.94, 486(1961), J. of Indian Chemical Society 101, 950(1974), J. of American Chemical Society 83, 193(1961), Yakugaku Zasshi 91, 740(1971), Bulletin of the Chemical Society of Japan 42, 2389(1969), Heterocycles 13, 239(1979), Liebigs Ann. Chem. 1466(1982).
일반식(Ⅲ)과 (Ⅴ)로 표시되는 비페닐 유도체는 다음과 같은 인용자료들에 기재된 기지의 방법중에 하나에 의해 합성할 수 있다. : WO-89/06233, 일본특공개 제 117876/89호 및 J. of Organic Chemistry 56, 2395(1991).
상기 방법들에 의해 합성된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 재결정, 재침전, 용매추출법, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 흡착 수지 컬럼크로마토그래피 등의 일반적인 방법에 의해 정제할 수 있다.
[화합물의 용도/약제학적 조성물]
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 안지오텐신Ⅱ 길항작용이 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 Ⅱ가 관여하는 질병의 치료 및 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 항고혈압제, 울혈성 심마비 치료제, 항불안제 및 기억촉진제로 사용할 수 있다.
유효성분으로 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 또는 정맥내 주사, 근육주사, 피하(皮下)투여, 직장투여 또는 피내(皮內)투여 등의 비경구적 투여와 같은 투여방법에 의해 사람과 다른 짐승을 포함한 동물에게 투여할 수 있다.
따라서, 유효성분으로 본 발명의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 투여 경로에 따라 적절한 투여형태를 가질 수 있다. 특히, 정맥내 또는 근육내 주사제나 캅셀제, 정제, 과립제, 분말제, 환제, 세립제 또는 트로키제 등의 경구용 제제, 직장용 제제, 유성(油性) 또는 수성 좌제 등과 같은 다양한 제제로 만들어질 수 있다. 이러한 제제들은 하나이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 풍미제, 진통제 또는 안정화제 등을 사용하여 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기에 기재한 약제학적으로 허용가능한 비독성 첨가제로는 유당, 과당, 포도당, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 마그네슘 실리케이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스 또는 이들의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 바셀린, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨 등이 있다.
상기 약제 조성물중 본 발명의 함량은 제형에 따라 다른데, 일반적으로 조성물 총중량 당 1 내지 70중량%, 바람직하기로는 5 내지 50중량%이다.
투여량은 치료상태와 그 심각성, 환자의 연령 및 성별을 고려하여 개별적인 경우에 따라 적절하게 결정하여야 하나, 성인에 대한 1일 권장 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 1,000밀리그람, 바람직하게는 1 내지 200밀리그람인데 고혈압이나 심부전증 치료를 위해서는 이 양을 1일 1회에 또는 수회에 나누어 투여한다. 또한, 항불안 및 기억촉진을 위한 성인에 대한 1일 권장 투여량은 일반적으로 0.1 마이크로그람 내지 100밀리그람, 바람직하게는 1 마이크로그람 내지 10밀리그람의 범위에서 1일 1회에 또는 수회에 나누어 투여한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같으며, 열거한 실시예는 본 발명의 예시인 것으로 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예에 표시한 δ값이 나타내는 화학적 이동은 내부표준으로 TMS를 사용하여 400㎒ NMR로 얻어진 것이다.
[실시예 1]
2,6-디에틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-메톡시피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 115㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 2.4㎖에 현탁하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 2,6-디에틸-4-(1H)-피리돈 363㎎과 N,N-디메틸포름아미드 2.4㎖를 첨가하고 한시간 동안 더 교반하였다.
이어서, 4'-브로모메틸-2-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)-비페닐 1.537g을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 7㎖에 녹인 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 여기에 냉수 40㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 초산에틸 80㎖로 3회 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 물, 식염수로 차례로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여서 클로로포름과 초산에틸(25:1∼5:1)의 용출물로 부터 2.6-디에틸-4-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시-피리딘의 흰색분말 1.22g을 얻었다.(수율 81%)
(b) (a) 단계에서 얻어진 화합물 1.0g을 메탄올과 염화메틸렌의 2:1혼합액 12㎖에 용해시켰다. 얼음으로 냉각하면서 이 용액에 4N-HCl 0.64㎖를 첨가하고 10°내지 15℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 5N NaOH로 반응 혼합물의 pH를 13으로 조절하였다. 물 10㎖를 가한 후, 반응혼합물을 디에틸에틸에테르 40㎖로 2회 세척하였다. 중성화하여 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 얼음으로 냉각하면서, 생성된 반응혼합물의 pH를 1N NCl로 3 내지 4로 조절하여 그 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전된 결정을 모아 물과 n-헥산으로 세척, 건조하여서 표제화합물의 무색 결정 분말 530㎎을 얻었다.(수율 86%)
[실시예 2 내지 37]
표 1에 나타내어진 실시예 2 내지 37의 화합물은 실시예 1에 기재한 방법과 동일한 방법을 얻어진 것으로, 실시예 1의 2,6-디에틸-4(1H)-피리돈 대신 4'-브로모메틸-2-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)과 여러가지의 피리돈을 반응시켜 생성화합물의 보호기들을 각각 제거하였다.
[실시예 38]
2,6-디메틸-3-[p-메톡시벤질옥시)-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 2,6-디메틸-3-(p-메톡시벤질옥시)-4-(1H)-피리돈을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여서 담황색 분말을 얻었다.(수율 약 100%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물 200㎎을 디옥산 2㎖와 에탄올 2㎖의 혼합액에 용해시키고 진한 암모니아수 2㎖를 첨가하였다. 밀봉된 튜브에 이 혼합물을 옮겨 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 농축하고 여기에 물을 첨가하였다. 1N NaOH로 생성된 혼합물의 pH를 13으로 조절하여 수성층을 에테르로 세척하였다. 다음으로, 1N-HCl로 수성층의 pH를 pH 4로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 건조하여, 무색 분말인 표제화합물 114㎎을 얻었다.(수율 85%)
[실시예 39]
3-히드록시-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
실시예 38의 단계(a)에서 얻어진 화합물 300㎎을 디옥산 1.5㎖와 메탄올 3㎖의 혼합용액에 용해시켰다. 이 용액에 5N HCl 0.8㎖를 첨가하여 60°내지 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 농축하여 여기에 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에테르로 세척하고 수성층의 pH를 1N NaOH를 사용하여 pH 3.4로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 건조하여, 무색분말인 표제화합물 118㎎을 얻었다(수율 78%).
[실시예 40]
3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 수소화나트륨 대신 탄산칼륨을 사용하고 2,6-디에틸-4(1H)-피리돈 대신 3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4(1H)-피리돈을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계(a)의 과정을 반복하여, 얻었다.(수율 94%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물을 실시예 1의 단계(b)에서와 같은 방법으로 탈보호화하여 무색 분말의 표제화합물을 얻었다.(수율 85%)
[실시예 41 내지 50]
실시예 40에서 사용한 3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4(1H)-피리돈 대신에 여러가지의 피리돈을 사용한 것을 제외하고 실시예 40과 같은 방법으로 실시하여서, 표 2에 나타내어진 바와 같이 실시예 41 내지 50의 화합물을 얻었다.
[실시예 51]
3-카르복시-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
실시예 40에서 얻어진 화합물 150㎎을 1N NaOH 2㎖에 용해시켰다. 이 용액을 60°내지 70℃에서 24시간 동안 교반하여 냉각하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 얻어진 침전물 여과하여 모으고 물로 세척하여 건조하여서, 무색 분말의 표제화합물 84㎎을 얻었다.(수율 60%)
[실시예 52]
3-카르복시-2-에틸-6-메틸-4-[2-(테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메톡시피리딘
실시예 45의 (a)에서 얻어진 화합물을 실시예 51과 같은 방법으로 알칼리에 의한 가수분해를 실시하여서, 표제화합물을 얻었다.(수율 70%)
[실시예 53]
2,6-디메틸-3-(N,N-디메틸카바모일)-4-[2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 실시예 48의 단계(a)에서 얻어진 화합물 656㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 60% 수소화나트륨 48㎎을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화 메틸 0.71㎖를 혼합액에 가하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응혼합액에 초산에틸을 첨가하여 유기층을 물로 세척하였다. 그리고 나서, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 210㎎과 오오드화 메틸 0.75㎖를 사용하여 상기에 기재한 바와 같이 반응을 반복하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(60g, 클로로포름 = 메탄올 : 50 : 1)로 정제하여서, 2,6-디메틸-3-(N,N-디메틸카바모일)-4-[2'-트리페닐 메틸테트라졸-5-일)비페닌-4-일]메톡시피리딘 286㎎을 얻었다.(수율 43%)
(b) 단계(a)에서 얻은 화합물을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 탈보호화하여 무색 분말의 표제화합물을 얻었다.(수율 70%)
[실시예 54]
실시예 53에서 사용한 요오드화 메틸 대신 브롬화 벤질을 실시예 48의 단계(a)에서 얻어진 화합물과 실시예 53과 같은 방법으로 반응시키고 생성된 화합물의 보호기를 제거하여서, 표제화합물을 얻었다.(수율 31%)
[실시예 55]
3-히드록시메틸-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시 피리딘
(a) 실시예 40의 단계(a)에서 얻어진 화합물 2.464g을 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하였다. 실온에서 이 용액에 수소화 리튬 알루미늄 440㎎을 소량씩 첨가하여, 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 냉각하에서 초산에틸 150㎖와 냉수 30㎖를 반응혼합물에 주의깊게 첨가하고, 이를 빙냉하에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 더 교반하였다. 셀라이트(Celite)로 여과하여 불용물을 제거한 후, 초산에틸층을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50g, 클로로포름 : 메탄올 = 25 : 1)로 정제하여 담황색 분말의 1.9g을 얻었다.(수율 79%)
(b) 메탄올과 디옥산의 1 : 1 혼합용액중에서, 단계(a)에서 얻어진 화합물을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 염산을 써서 탈보호화하여서, 무색분말의 표제화합물을 얻었다.(수율 48%)
[실시예 56]
2-에틸-3-히드록시메틸-6-메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 실시예 45의 (a)단계에서 얻어진 화합물을 실시예 55의 단계(a)와 같은 방법으로 환원하여서, 담황색 분말의 2-에틸-3-히드록시 메틸-6-메틸-4-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘을 얻었다.(수율 73%)
(b) 단계(a)에서 얻은 화합물을 실시예 55의 단계(b)와 같은 방법으로 탈보호화하여서, 무색 분말의 표제화합물을 얻었다.(수율 64%)
[실시예 57]
3-메톡시메틸-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메톡시 피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 120㎎을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 현탁하여 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 55의 단계(a)의 화합물 472㎎을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 용해시킨 용액을 첨가하여 실온에서 30분동안 교반하였다. 요오드화 메틸 94㎕를 냉각하에서 상기 반응혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 냉수 10㎖를 상기 반응혼합물에 가하고 이 혼합물을 초산에틸 120㎖로 추출하였다. 추출물을 묽은 식염수 40㎖로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10g, 클로로포름 : 초산에틸 = 10 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여서, 담황색 분말의 300㎎을 얻었다.(수율 62%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 탈보호화하여서, 무색 분말의 표제화합물을 얻었다.(수율 71%)
[실시예 58 내지 66]
실시예 57에서 사용한 요오드화 메틸 대신에 여러가지의 알킬화 시약이나 아실화 시약을 사용한 것을 제외하고 실시예 57과 같은 방법으로 실시하여서, 표 3에 나타나 있는 실시예 58 내지 66의 화합물 각각을 얻었다.
[실시예 67]
3-아세톡시메틸-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]메톡시 피리딘
(a) 실시예 55의 단계(a)에서 얻어진 화합물 850㎎을 테피리딘 2㎖에 용해하였다. 빙냉하에서 이 용액에 무수 초산 1㎖를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 빙수 20㎖를 상기 반응혼합물에 가하고 이 혼합물을 초산에틸 300㎖로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수와 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르 50㎖로 세척하고, 건조하여서, 무색 분말의 3-아세톡시피리딘 715㎎을 얻었다.(수율 79%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물 210㎎을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 탈보화하였다. 반응이 완결된후, 빙냉하에서 물 5㎖을 상기 반응혼합물에 첨가하고 이 혼합물의 pH를 1N NaOH로 6.8 내지 7.0으로 조절하여, 디에틸에테르 30㎖로 세척하였다. 침전물을 여과하여 모으고 빙수와 디에틸에테르로 세척하고, 건조하여서, 무색 결정분말의 표제화합물 80㎎을 얻었다.(수율 60%)
[실시예 68]
3-프로밀-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 실시예 55의 단계(a)에서 얻어진 화합물 944㎎을 염화메틸렌 12㎖에 용해하였다. 냉각하에서 이 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 565㎎을 첨가하여, 실온에서 세시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 반응혼합물을 냉각하고, 여기에 초산에틸 50㎖를 첨가하였다. 여과에 의해 불용성물질을 혼합물로 부터 제거하고, 초산에틸 50㎖로 수회 세척하였다. 이 초산에틸층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 묽은 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30g, 클로로포름 = 초산에틸 : 50 : 1)로 정제하여서, 담황색 분말의 3-포르밀-2,6-디메틸-4-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘 410㎎을 얻었다.(수율 44%)
(b) 단계(a)에서 얻은 화합물 400㎎을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 탈보호화하여서, 무색 분말의 표제화합물 175㎎을 얻었다.(수율 60%)
[실시예 69]
3-아미노-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
실시예 29에서 얻어진 화합물 400㎎을 메탄올 12㎖와 초산 1㎖의 혼합액에 현탁하였다. 이 현탁액에 분말 철 400㎎을 첨가한 후, 5N 염산 0.4㎖를 첨가하여 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite)로 여과하여 혼합물에서 불용성물질을 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축된 반응혼합물에 물을 첨가하고, 1N 수산화나트륨으로 혼합물의 pH를 14로 조절하였다. 그리고 나서, 불용성물질을 셀라이트(Celite)로 여과하여 제거하였다. 여과액을 HP-20수지 50㎖에 적재하여, 물로 세척하고 30% 아세톤 수용액으로 용출하여서, 목적 화합물을 얻었다. 용출액을 감압하에서 농축하고, 침전물을 건조하여서, 표제화합물 367㎎을 얻었다.(수율 95%)
[실시예 70]
3-아세틸아미노-2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
실시예 69에서 얻어진 화합물 100㎎을 피리딘 2㎖에 녹인 용액에 무수 초산 1㎖를 첨가하여 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이 반응혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(8g, 클로로포름:메탄올 = 2:1)로 정제하여서, 무색 분먈의 표제화합물 95㎎을 얻었다.(수율 86%)
[실시예 71]
2-메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]-메톡시피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 240㎎을 N,N-디메틸포름아미드 4㎖에 현탁하여, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 2-메틸-4(1H)-피리돈 545㎎이 녹아 있는 N,N-디메틸포름아미드 6㎖의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 4'-브로모메틸-2-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐 3.07g이 녹아 있는 N,N-디메틸포름아미드 12㎖의 용액을 반응혼합물에 첨가하여 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 냉수 50㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 초산 에틸 150㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 식염수로 차례로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(100g)로 정제하여서, 두개의 성분을 얻었다. 즉, 25:1의 비율로 혼합된 클로로포름과 초산에틸 용출액으로 부터 담황색의 유성물질인 2-메틸-4-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일] 메톡시피리딘 1.0g을 얻었다.(수율 34%)
(b) 단계(a)의 상기 크로마토그래피 정제에 의해 얻어진, 20 : 1 내지 5 : 1 비율의 클로로포름과 초산에틸의 용출액에서 흰색 분말의 2-메틸-1-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-4(1H)-피리돈 1.52g을 얻었다.(수율 52%)
(c) 단계(a)에서 얻어진 화합물 880㎎을 염화메틸렌 1㎖와 메탄올 8㎖의 혼합 용매에 용해하였다. 빙냉하에서 이 용액에 4N 염산 0.6㎖를 첨가하여, 10°내지 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응혼합물을 실시예 1의 단계(b)와 같은 방법으로 처리하여서, 무색 분말의 표제화합물 266㎎을 얻었다.(수율 52%)
[실시예 72]
2-메틸-1-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-4(1H)-피리돈
실시예 71의 단계(b)에서 얻어진 화합물 1.11g을 실시예 71의 단계(c)와 같은 방법으로 탈보호화하여서, 무색 분말의 표제화합물 371㎎을 얻었다.(수율 57%)
실시예 71에서 사용한 2-메틸-4(1H)-피리돈 대신에 3-메톡시-2-메틸-4(1H)-피리돈을 사용한 것을 제외하고 실시예 71과 같은 방법을 실시하여서, 다음 실시예 73과 74의 두 화합물을 얻었다.
[실시예 73]
3-메톡시-2-메틸-4-[2'-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
[무색의 분말]
[실시예 74]
3-메톡시-2-메틸-1-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-4(1H)-피리돈
[무색의 결정]
실시예 71에서 사용한 2-메틸-4(1H)-피리돈 대신에 5-메톡시-2-메틸-4(1H)-피리돈을 사용한 것을 제외하고, 실시예 71과 같은 방법을 실시하여서, 다음 실시예 75와 76의 두 화합물을 얻었다.
[실시예 75]
5-메톡시-2-메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
[무색의 분말]
[실시예 76]
5-메톡시-2-메틸-1-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-4(1H)-피리돈
[무색의 결정]
[실시예 77]
2,6-디메틸-4-[2'-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘
(a) 2,6-디메틸-4(1H)-피리돈 369㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해시켰다. 이 용액에 60% 수소화나트륨 144㎎을 첨가하여, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모메틸-2'-시아노비페닐 900㎎을 상기 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이 반응혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 여기에 초산에틸을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 모으고, 건조하는 한편, 여과액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(80g, 클로로포름:초산에틸 = 3:1 내지 2:3)로 정제하여서, 2,6-디메틸-4-(2'-시아노비페닐 -4-일)메톡시피리딘 296㎎과 329㎎을 각각 얻었다.(총수득량:625㎎, 수율 66%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물 575㎎을 톨루엔 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 소듐아자이드 475㎎과 염화트리-(n-부틸)틴 2㎖를 첨가하여, 120℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 냉각하에서 10N 수산화나트륨 0.22㎖와 염화트리틸 622㎎을 상기 반응혼합물에 첨가하여, 이 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 초산에틸을 상기 반응혼합물에 첨가하고, 유기층을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 개시물질이 잔류물내에 남아 있으므로 디옥산 10㎖와 10N 수산화나트륨 0.5㎖를 잔류물에 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 더 진행시키기 위해서 염화트리틸 1g을 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완결된 후, 초산에틸과 물을 반응혼합물에 가하고, 불용성물질은 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 여과에서 수성층을 초산에틸로 추출하였다. 추출액과 여과액의 초산에틸층을 혼합하여, 이 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(70g, 클로로포름:초산에틸 = 3:1)로 정제하여서 2,6-디메틸-4-[2'-(트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메톡시피리딘 759㎎을 얻었다.(수율 69%)
상기 NMR자료는 실시예 2에서 얻어진 화합물의 전구물질(트리페닐메틸기에 의해 보호화된 테트라졸기를 함유하는 화합물)과 관련된 NMR자료와 일치한다.
(c) 단계(b)에서 얻어진 화합물은 실시예 1의 단계(b)에서와 같은 방법으로 탈보호화하여서, 수율 78%로 표제화합물을 얻었다. 이 화합물과 관련된 분광자료는 실시예 2에서 얻어진 화합물과 관련한 자료와 일치되었다. 그러므로, 이 화합물이 실시예 2에서 얻어진 화합물과 동일한 것임을 확인하였다.
[실시예 78]
2,6-디메틸-4-[2'-카르복시비페닐-4-일]-메톡시피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 96㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 2㎖에 현탁하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 2,6-디메틸-4(1H)-피리돈 246㎎을 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 이 반응혼합물에 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 메틸 732㎎이 녹아 있는 건조한 N,N-디메틸포름아미드 4㎖의 용액을 첨가하여 실온에서 4시간 동안 교반하고 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 여기에 냉수 40㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 초산에틸 100㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여서, 담황색 유상의 2,6-디메틸-4-(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메톡시피리딘 540㎎을 얻었다.(수율 78%)
(b) 단계(a)에서 얻어진 화합물 350㎎을 에탄올 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 5N 수산화나트륨 1.0㎖를 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이 반응혼합물을 농축하고 감압하에서 건조하였다. 잔류물을 용해시키기 위하여 냉수 5㎖를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 수용액을 초산에틸 20㎖로 세척하여, 빙냉하에서 5N 염산으로 상기 용액의 pH를 3으로 조절하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 40℃, 감압하에서 하룻밤 동안 건조하여서, 무색 결정의 표제화합물 290㎎을 얻었다.(수율 87%)
[실시예 79 내지 90]
표 4에 나타내어진 실시예 79 내지 90의 화합물들은 실시예 78에서 사용한 2,6-디메틸-4(1H)-피리돈 대신에 여러가지의 피리돈을 실시예 78과 같은 방법으로 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 메틸과 반응시키고 탈에스테르화하여 얻어졌다.
[실시예 91]
2,3-디메틸-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 96㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 2㎖에 현탁시키고, 실온에서 20분간 동안 교반시킨 후, 2,3-디메틸-4(1H)-피리돈 246㎎을 첨가하고, 30분간 더 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 메틸 732㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 4㎖에 용해하여 첨가하고, 실온에서 4시간 그리고 60℃로 승온하여 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후에 실온으로 냉각하고, 반응물에 냉수 40㎖를 첨가하여 초산에틸 100㎖로 2회 추출하였다. 초산에틸 추출층을 식염수로 세척 한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피로 정제하여서 2성분을 얻었다. 즉, 클로로포름 : 초산에틸 = 25 : 1 및 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1의 용출액에서 담황색유상의 2,3-디메틸-4-(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메톡시피리딘 170㎎을 얻었다.(수율 25%)
(b) 단계(a)의 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제에 의해 얻어진 클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1의 용출액에서 백색 분말의 2,3-디메틸-4-(2'-메톡시카르보닐비페닐-4-일)메틸-4(1H)-피리돈 380㎎을 얻었다.(수율 55%)
(c) 단계(a)에서 얻어진 화합물 153㎎을 에탄올 4㎖에 용해하고, 5N NaOH 0.44㎖를 첨가한 후, 60℃에서 3 ∼ 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 감압하에서 농축 및 건조시켜서 얻어진 잔류물에 물 4㎖를 첨가하여 용해시켰다. 이 수용액을 초산에틸 10㎖로 세척한 후, 얼음으로 냉각시키면서 5N HCl로 pH를 3 ∼ 4로 조정하였다. 석출된 침전물을 여과하여 모으고 물로 세척하여, 40℃에서 하룻밤 동안 감압건조시켜서 무색 결정성의 표제화합물 140㎎을 얻었다.(수율 96%)
[실시예 92]
2,3-디메틸-1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸-4-(1H)피리돈
실시예 91의 단계(b)에서 얻어진 화합물 350㎎을 실시예 91의 단계(c)와 동일한 방법으로 탈보호반응시켜서, 무색 결정의 표제화합물 290㎎을 얻었다.(수율 87%)
2,3-디메틸-4(1H)-피리돈 대신에 2,3-시클로펜테노-4(1H)-피리돈을 사용하여 실시예 91과 동일한 방법으로 다음의 실시예 93과 실시예 94의 두 화합물을 얻었다.
[실시예 93]
2,3-시클로펜테노-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘
담황색의 결정성 물질.
[실시예 94]
2,3-시클로펜테노-1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸-4(1H)-피리돈
무색 결정성 물질.
2,3-디메틸-4(1H)-피리돈 대신에 3-벤질옥시-2-메틸-4(1H)-피리돈을 사용하여, 실시예 91과 동일한 방법으로 다음의 실시예 95와 실시예 96의 두 화합물을 얻었다.
[실시예 95]
3-벤질옥시-2-메틸-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘:
무색 결정성 물질.
[실시예 96]
3-벤질옥시-2-메틸-1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸-4(1H)-피리돈
무색 결정성 물질.
2,3-디메틸-4(1H)-피리돈 대신에 2-히드록시메틸-5-(p-메톡시벤질옥시)-4(1H)-피리돈을 사용하여, 실시예 91과 동일한 방법으로 다음의 실시예 97와 실시예 98의 두 화합물을 얻었다.
[실시예 97]
2-히드록시메틸-5-(p-메톡시벤질옥시)-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘
무색 분말.
[실시예 98]
2-히드록시메틸-5-(p-메톡시벤질옥시)-1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸-4(1H)-피리돈
무색 분말.
[실시예 99]
5-히드록시-2-히드록시메틸-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘
실시예 97에서 얻은 화합물 95㎎을 아니솔 0.3㎖에 현탁시키고, 얼음 냉각하에서 트리플루오로초산 0.5㎖을 첨가한 후, 동일한 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 냉각된 이소프로필 에테르 20㎖중에 반응물을 주입하여 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 40℃에서 하룻밤 동안 감압건조시켜서 무색 분말의 표제화합물을 트리플루오로초산염으로서 85㎎을 얻었다.(수율 91.4%)
[실시예 100]
5-히드록시-2-히드록시메틸-1-(2'-카르복시비페닐-4-일)메틸-4(1H)-피리돈
실시예 98에서 얻은 화합물을 실시예 99와 동일한 방법으로 트리플루오로초산으로 p-메톡시벤질기를 제거시켜서 무색 분말의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 101]
3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(2'-카르복시비페닐-4-일)메톡시피리딘
(a) 60% 수소화나트륨 349㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 현탁시키고, 얼음으로 냉각시키면서 3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(1H)-피리돈 154㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해하여 첨가한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 4'-브로모메틸비페닐-2-카르복시산 t-부틸 3.01g을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해하여 첨가하고, 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응이 완결된 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 물 50㎖를 첨가한 후 초산에틸 70㎖로 3번 추출하였다. 초산에틸 추출층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 = 1 : 2)로 정제하여서, 3-에톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(2'-t-부톡시카르보닐비페닐-4-일)메톡시피리딘 2.18g을 얻었다.(수율 60%)
(b) 단계(a)에서 얻은 화합물 461㎎을 포름산 3㎖와 1N HCl 2㎖의 혼합용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 용매 제거 후, 얼음으로 냉각시키면서 6% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖를 잔류물에 첨가하고 초산에틸로 세척하였다. 물층을 1N HCl로 산성화하고 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 초산에틸과 n-헥산의 혼합액으로 재결정화시켜서, 무색의 침상결정 모양의 표제화합물 268㎎을 얻었다.(수율 66%)
[제조예 1]
[정제]
상기 성분을 모두 혼합하고 압축하여 정제 1000개를 제조한다.
[제조예 2]
[캡슐제]
상기 성분을 모두 혼합하고 경캡슐제로 충진하여 캡슐제 1000캡슐을 제조한다.
[제조예 3]
[주사제]
실시예 2의 화합물의 글루코스를 주사용 증류수에 용해하여 총부피를 1,000ml로 하고, 이 용액을 유리필터로 여과한 후, 1ml의 앰플 1,000개를 제조한다.
[약리시험]
(1) 일반식(Ⅰ)의 화합물의 안지오텐신Ⅱ 길항작용 및 항고혈압효과를 다음의 시험관 내 시험 및 생체 내 시험에 의거 검초하였다.
시험관 내에서의 안지오텐신Ⅱ 길항작용은 집토끼의 분리된 흉부대동맥에서의 안지오텐신Ⅱ에 대한 수축응답을 길항하는 강도(pA2값)를 지표로 하여 비교하였다. 또한, 생체 내에서의 활성은 마취하지 않은 랫트의 외인성(外因性) 안지오텐신Ⅱ에 의한 혈압상승에 대한 억제효과와 신장성 고혈압 랫트 또는 자연발생한 고혈압 랫트의 저혈압효과를 비교하여 검토하였다.
[1-1. 시험관 내의 안지오텐신Ⅱ 길항작용]
수컷 집토끼(체중 2.5 ∼ 3.0)㎏로 부터 통상의 방법으로 흉부대동맥의 표본을 준비하여, 이것을 산소가 포화된 37℃의 크렙스-헨젤레이트용액을 채운 장기(臟器)관 내에다 매달았다. pA2값은 H.O. Schild의 방법(British Journal of Pharmacology and Chemotherapeutics, 2, 189-206, 1947)을 이용하여 구하였다. 즉, 10-6M ∼ 10-16M의 범위의 피험화합물 3 ∼ 5 투여량으로 처리된 표본과 약물처리되지 않은 표본을 안지오텐신Ⅱ에 의한 투여량-반응작용곡선을 얻기 위해 사용하였다. 피험화합물의 투여량-반응곡선을 이동시켜 log(용량비-1)를 산출하고, Schild 플롯팅으로 부터 pA2 값을 구한다.
그 결과는 다음 표 5에 표시하였다.
[1-2. 외인성 안지오텐신Ⅱ에 의한 고혈압에 대한 억제작용]
Spraque-Dawley(SD계) 수컷 랫트를 마취하에 대퇴동맥 및 대퇴정맥에 카뉼레삽입하고, 수술후 적어도 24시간이 경과했을 때 실험에 이용하였다. 의식이 있고 구속하지 않은 조건하에서, 정맥카테테르를 통해 투여한 안지오텐신Ⅱ(0.1㎍/㎏)에 의해 야기되는 혈압상승을 화합물 투여 전과 후에 각각 측정하였다. 또한, 동맥카테테르를 압력변환기에 연결하여 평균 혈압을 측정하고, 피험화합물을 0.5 카르복시메틸셀룰로오스 수용액에 균일하게 현탁시켜 경구투여하였다.
그 결과, 예를들면, 실시예 21, 44, 53, 57, 68 및 81의 화합물 3㎎/㎏의 투여량에서 안지오텐신Ⅱ의 혈압상승에 대한 억제작용이 확인되었다.
또한, 실시예 1, 3, 11, 12, 16, 45, 46 및 83의 화합물은 1㎎/㎏이하의 용량에서 상당한 억제작용이 확인되었다. 화합물의 투여후 6시간 이내의 억제작용의 강도는 안지오텐신Ⅱ에 의한 혈압상승을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 용량(ED50 값)을 지표로 하여 비교검토하였다. 그 결과는 다음 표 6과 같다.
[1-3. 신장성고혈압 랫트(RHR)에서의 혈압강하작용]
고레닌 골혈압증 모델인 신장성고혈압 랫트를 J.L.Cangiano 등의 방법(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 208, 310-313, 1979)에 따라 준비하였다. 즉, Spraque-Dawley(SD계) 수컷 랫트(체중 250∼300g)를 마취한 상태에서 좌측 신장동맥을 실로 묶고, 수술하고 1주일 후에 수축기혈압이 150㎜Hg 이상으로 된 랫트를 실험에 이용하였다. 피험화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 수용액에 균일하게 현탁한 것을 경구투여하고, 상기 1 -2의 경우와 동일하게 평균혈압을 측정하였다. 또한, 심장박동수는 동맥의 맥박에 따라 심장박동수계기로 측정하였다. 그 결과, 실시예 11 및 실시예 45의 화합물은 3㎎/㎏의 용량에서 20∼26%까지의 혈압저하가 확인되었으며, 지속적으로 혈압강하작용을 나타내었다.
[1-4. 자연발생의 고혈압 랫트(SHR)에서의 혈압강하작용]
자연발생의 고혈압 수컷 랫트(생후 28주, 샤를레-리버사)를 이용하여, 상기 1-3의 경우와 같이 피험화합물을 경구투여한 후 평균혈압과 심장박동수를 측정하였다.
그 결과, 실시예 11 및 실시예 45의 화합물 10㎎/㎏의 용량으로 약 20% 까지의 혈압저하가 확인되었고, 지속적으로 혈압강하작용을 나타내었다.
(2) 항불안작용
B.Costall 등의 방법(Pharmacology Biochemistry and Behavior, 32, 777-785, 1989)에 따른 명암상자법 및 S.Pell 등에 의한 플러스메이즈(plus maze)법(Journal of Neuroscience Methods, 14, 149-167, 1985)을 이용하여 피험화합물의 항불안작용에 대해 실험하였다.
2-1. 명암상자법
ddY계 수컷 생랫트(생후 4∼5주)에게 피험화합물을 0.1 ∼ 1000㎍/㎏의 용량으로 경구투여하고, 1시간 후에 명암상자의 명실(明室)로 집어 넣었다. 그리고, 10초 후에 암실과 경계를 이루고 있는 문을 개방하였다. 방음상태하에서, 명암상자내에서 4분간 동물의 행동을 관찰하고, 암실로의 침입잠재시간, 명암실간의 이동횟수, 명실에서의 체재시간을 지표로 측정하여, 용매만을 투여한 그룹의 행동과 비교검토하였다. 또, 피험화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 수용액에 균일하게 현탁하여서 또는 용액으로 경구투여하였다.
그 결과, 실시예 11의 화합물 0.1㎍/㎏의 용량에서, 암실로의 침입잠재시간이 증가하였고, 명실에서의 체재시간의 증가경향도 확인되었다.
2-2. 플러스메이즈법
Fisher 344계 수컷 랫트(생후 5∼6주)에게 피험화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 수용액의 균질 현탁액이나 용액형태로 1 ∼ 100㎍/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 고가식(高架式) 플러스메이즈(바닥으로 부터 50㎝ 높이에서 4개의 아암이 십자형으로 교차 및 서로 연결되어 있는 장치)의 4개의 아암중에서 측벽이 있는 2개의 아암을 폐쇄아암(closed arm)이라고 하고, 측벽이 없는 2개의 아암을 개방아암(open arm)이라고 한다. 화합물을 투여한지 1시간 후에, 동물을 폐쇄아암에 넣고, 5분간 동물의 행동을 관찰하였다. 행동의 지표로서, 처음에 위치한 아암에서 다른 아암으로 이동할 때 까지의 잠재시간과 각 아암에서의 체재시간을 측정하였고, 다른 행동도 기록하였다. 대조약으로서, 디아제팜(diazepam)을 이용하여 약물투여그룹과 용매투여그룹(0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 수용액 투여그룹)과를 비교검토하였다.
그 결과, 항불안약인 디아제팜 3㎎/㎏을 투여했을 때, 이동 잠재시간은 상당히 감소하였고, 이동횟수와 밀폐아암 이외에서의 체재시간은 증가하였다. 이와 동일한 방식으로, 실시예 45의 화합물 1㎍/㎏을 투여했을 때, 이동횟수가 상당히 증가하였고, 체재시간의 증가경향도 확인되었다.
(3) 기억촉진작용
기억, 학습기능에 대한 약물의 영향을 시험하기 위하여, C.Giurgea 등의 방법(Progressive of Neuropsychopharmacology, 1, 235-247, 1977)에 기재된 방법에 따라, 스텝쓰로우형(step through type) 수동적 회피상자(PA-M5 모델, OBARA IKA-SANGYOSHA)에서 전기충격에 의한 기억력상실모델을 이용하였다.
피험화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 수용액에 균일하게 현탁하여 획득시도 1시간 전과 재생시도 1시간 전에 ddY계 수컷 마우스(생후 4∼5주)에게 1ng/㎏ ∼ 1㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 먼저, 명실에 동물을 넣고, 30초 후에 암실과 경계를 이루고 있는 문을 개방하고, 동물이 암실로 이동함과 동시에, 암실의 바닥에 전기자극(40V)를 공급하여 회피반응을 획득하였다(획득시도). 다음에 명실로 돌아온 동물을 취하고, 귀 클립(clip)을 통해 전기충격(40㎃, 0.5초)을 부하시켜서 기억력상실을 야기시켰다. 그리고, 24시간 후에 재생시도를 실시하였다. 즉, 동물을 다시 명실에 넣고, 30초 후에 문을 개방하고, 동물이 암실로 이동할 때의 시간을 최대 600초 까지 측정하여서, 용매투여그룹의 전기충격에 의한 기억력상실동물의 이동시간과 비교검토하였다.
그 결과, 전기충격에 의한 기억력상실 마우스의 수동적 회피 학습반응에서 실시예 11의 화합물은 10㎍/㎏의 투여량에서 암실로의 이동시간이 상당히 연장되는, 개선된 효과를 나타내었다.
(4) 독성시험
생후 5주된 ddY계 수컷 마우스(평균체중 약 20g)에 대해, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 여러가지 화합물을 강제로 경구투여하였다. 그 결과는 다음 표 7과 같다.
어떤 화합물도 1000㎎/㎏에서 특별한 증상을 나타내지 않았으며, SD계의 암컷 랫트(생후 6주)에게 실시예 45의 화합물 100㎎/㎏을 매일 1회, 2주간 반복해서 경구투여한 결과, 독성과 관련된 징후는 관찰되지 않았다.

Claims (21)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 이들의 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염.
    [상기 식에서 A는 아래와 같으며,
    상기 식에서, R1, R2, R3와 R4는 각각 독립적으로 각각, 수소원자; 할로겐원자; 수산기; 니트로기; 시아노기; 페닐기; 저급 알킬기; 할로 저급 알킬기; 저급 알케닐기; 탄소수 1 내지 8인 알콕시기(이 알콕시기는 할로겐원자, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 질소 원자 한 개 및 경우에 따라서 산소원자 한 개를 함유하도록 이루어지면서 저급 알킬기로 치환되어도 좋은 5 또는 6원 포화복소환 또는 저급 알킬기로 치환되어도 좋은 카바모일기 등으로 치환 될 수 있음); 저급 알케닐옥시기; 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬옥시기; 할로겐원자, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기로 치환되어도 좋은 벤질옥시기; -(CH2)mOR5기(여기에서 m은 1 내지 3인 정수이고 R5는 수소원자, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 벤질기, -(CH2)nNR6N7기(여기에서, n은 1 내지 4의 정수를 나타내고, R6또는 R7은 독립적으로 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또는 R6와 R7은 그들에 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 6원 포화 복소환을 형성시켜도 좋고 이것의 포화복소환은 산소원자의 경우에는 1개를 함유하는 것이 좋고 또한 저급 알킬기로 치환되어도 좋음) 또는 -(CH2)pCOR8기(여기에서, p는 0 내지 4인 정수를 나타내고, R8은 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 페닐기 또는 NR9R10기(R9및 R10은 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 나타내고); -COR11기(여기서, R11은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타냄); -CONR12R13기(여기서, R12및 R13는 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, 또는 이것의 R12와 R13은 그것과 결합하고 있는 질소원자와 함께 산소원자를 함유하고 있어도 좋은 5 또는 6원 포화 복소환을 형성하는 것도 좋음); -COOR-R14기(여기에서, R14는 수소원자, 저급 알킬기 또는 -(CH2)q-R15기(이것의 q는 1 내지 4인 정수를 나타내고, R15는 질소원자를 1개 또는 2개 및 경우에 따라서 산소원자를 1개 포함하여 이루어지면서 저급 알킬기 또는 페닐 저급 알킬기로 치환되어도 좋은 5 또는 6원 포화 복소환을 나타냄)을 나타내고); 또는 -NR16R17기(여기에서, R16및 R17은 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 아실기를 나타냄)를 나타내지만; 또는 R1, R2, R3및 R4중 두개가 함께 -(CH2)r-기(여기에서 r은 3 또는 4의 정수인 나타냄)를 나타내고 있어도 좋으며, B는 COOR18기(여기에서, R18은 수소원자, 저급 알킬기 또는 -CH2OCOC(CH3)3기를 나타냄), 또는 테트라졸릴기를 나타내고, X는 -O-, -NR19-(여기에서 R19는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 아실기를 나타냄), 또는 -S(O)t-(여기에서 t는 0 내지 2의 정수를 나타냄)을 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R20과 R21은 각각 저급 알킬기, 페닐기 또는 m과 R5가 제1항에서 정의된 바와 같은 -(CH2)mOR5기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R22와 R23은 각각 메틸기 또는 에틸기이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의된 바와 같고, R24는 탄소수 1 내지 8의 알콕시기를 나타내고, 이 알콕시기는 할로겐원자, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 질소원자 1개 및 경우에 따라서 산소원자 1개를 함유하여 이루어지면서 저급알킬기로 치환되어도 좋은 5 내지 6원 포화복소환 또는 저급 알킬기로 치환되어도 좋은 카바모일기로 치환되어도 좋다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의한 바와 같고, R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의한 바와 같고, R11는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의한 바와 같고, R14는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의한 바와 같고, R12와 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 상기 치환기 A는 다음 구조식으로 표시되는 것임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
    상기식에서, R22와 R23은 제3항에서 정의한 바와 같고, R16과 R17은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고, 경우에 따라서는 보호기를 제거하고, 경우에 따라서는 추가로 산화하여 제조하는 것으로 된 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식(Ⅱ)에서, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, X는 -O-, -NH-, 또는 -S-이고, 상기식(Ⅲ)에서, Y는 할로겐원자 또는 알킬기 또는 아릴설포닐 옥시기이고, B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, B가 테트라졸릴기를 나타낼 때 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
  12. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서 보호기를 제거하고, 경우에 따라서는 추가로 산화하여 제조하는 것으로 된 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식(Ⅳ)에서, R1, R2, R3와 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고, Z는 할로겐 원자 또는 니트로기이며, 상기식(Ⅴ)에서, X는 -O-, -NH- 또는, -S-이고, B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, B가 테트라졸릴기인 경우 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
  13. 다음 일반식(Ⅰa)의 화합물과 암모니아를 반응시켜서 아미드 유도체를 제조하고, 이 아미드 유도체를 탈수하여 니트릴 유도체를 제조한 후, 상기 니트릴 유도체와 아자이드 화합물을 반응시키는 것으로 된, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 치환기 B가 테트라졸릴기인 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, 치환기 A는 제1항에서 정의한 바와 같고, R18a는 수소원자 또는 저급 알킬기이다.
  14. 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원하여, 추가로 Y-R5와 반응시키고, 경우에 따라서 보호기를 제거하는 것으로 된 다음 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식(Ⅰb)에서, R22와 R23은 각각 메틸기 또는 에틸기이고, R5와 치환기 B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 상기식(Ⅷ)에서 R22와 R23은 위에서 정의한 바와 같고, 치환기 B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, B가 테트라졸릴기인 경우 테트라졸릴기는 보호될 수 있으며, R25는 저급 알킬기이고, 상기식 Y-R5에서 R5는 제1항에서 정의된 바와 같고, Y는 제11항에서 정의된 바와 같다.
  15. 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물을 산화하고, 경우에 따라서 보호기를 제거하는 것으로 된 다음 일반식(Ⅰc)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식(Ⅰc)에서, R22와 R23은 제14항에서 정의된 바와 같고, B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 상기식(Ⅸ)에서, R22, R23과 B는 위에서 정의한 바와 같고, B가 테트라졸릴기인 경우 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
  16. 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물을 환원하여 아미노 유도체를 제조하고, 이 아미노 유도체와 알킬화 시약 또는, 아실화 시약을 반응시키고 경우에 따라서는 보호기를 제거하는 것으로 된 다음 일반식(Ⅰd)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식(Ⅰd)에서, R22와 R23은 제14항에서 정의된 바와 같고, 치환기 B는 제1항에서 정의된 바와 같으며, 상기식(Ⅹ)에서 R22, R23과 B는 위에서 정의한 바와 같고, B가 테트라졸릴기인 경우, 테트라졸릴기는 보호될 수 있다.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 고혈압 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 항고혈압제인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 울혈성심마비의 치료제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 항불안제인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 기억촉진제인 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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