JPH0673016A - イミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式〔Ｉ〕のイミダゾリル置換シクロヘキ
サン誘導体およびそれらの塩 〔式中、Ａは各々Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニ
ルあるいはＣ_３〜８シクロアルキルであり；Ｂは水素、
ハロゲンまたはＣ_１〜５パーフルオロアルキルであり；
Ｄは式−ＣＨ₂−ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり；
Ｒ¹は水素、ハロゲン、ＮＯ_２，ＯＨ，ＣＦ_３，ＯＣＦ
_３，Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６
アルコキシカルボニル、ＣＮまたはＣＯＯＨであり；Ｒ
²は式−ＣＯ−Ｒ⁵，−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または（置換）テ
トラゾール−５−イルであり；Ｒ³は水素またはＣ
_１〜８アルキルであり；Ｒ⁴は水素、ＯＨまたはＣ
_１〜８アルコキシであり；Ｒ⁵はＯＨまたはＣ_１〜８ア
ルコキシであり；Ｒ⁶は水素またはＣ_１〜６アルキルで
ありＣ⁷は（置換）アルキルスルホニル、（置換）フエ
ニルスルホニル、等である〕 【効果】 式〔Ｉ〕の化合物は、とくに動脈高血圧症お
よびアテローム性動脈硬化症の処置のために有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、イミダゾリル置換シクロヘキサ
ン誘導体、それらの製造方法および薬物、とくに低血圧
剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）および抗ア
テローム性動脈硬化剤（ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃｌｏ
ｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）におけるそれらの使用に関す
る。

【０００２】レニン、すなわち、タンパク質分解酵素は
デカプチドのアンギオテンシンＩをｉｎ ｖｉｖｏでア
ンギオテンシノゲンから排除し、そしてアンギオテンシ
ンＩは引き続いて肺、腎臓または他の組織の中で分解し
て高血圧性オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩにな
ることは知られている。アンギオテンシンＩＩの種々の
作用、例えば、腎臓におけるＮａ⁺の保持、副腎におけ
るアルドステロンの解放および交感神経系の緊張の増加
は血圧増加の意味において相乗的に作用する。そのう
え、アンギオテンシンＩＩは細胞、例えば、心筋細胞お
よび平滑筋細胞の成長および増殖を促進する性質を有
し、これらの細胞は種々の病気状態（例えば、高血圧
症、アテローム性動脈硬化症および心不全）において増
加した速度で成長および増殖する。

【０００３】レニンの活性の阻害に加えて、レニン−ア
ンギオテンシン系（ＲＡＳ）における関与のための可能
な出発点はアンギオテンシン転化系（ＡＣＥ）の活性の
阻害およびアンギオテンシンＩＩの応答のブロックであ
る。

【０００４】さらに、アンギオテンシンＩＩ阻害作用を
有するイミダゾール誘導体はＷＯ９１／００−２８１−
Ａ、ＷＯ９１／００−２７７−Ａ、欧州特許（ＥＰ）第
２５３，３１０号および欧州特許（ＥＰ）第３２４，３
７７号に開示されている。

【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】式中、Ａは各々８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であるか、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄは式
−ＣＨ₂−ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここで
Ｒ³水素または８個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキ
シルまたは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシであり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、各々が６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルであり、
Ｒ²は式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または

【０００８】

【化５】

【０００９】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素または６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂Ｒ⁹または

【００１０】

【化６】

【００１１】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはハロゲンにより、または６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹⁰は水素、６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ⁸は水
素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはトリフェニルメチル基である、のイ
ミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体およびそれらの塩
類に関する。

【００１２】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ま
た、それらの塩類の形態で存在することができる。一般
に、有機または無機の塩基または酸との塩類をここで述
べることができる。

【００１３】本発明に関して、生理学的に許容される塩
は好ましい。イミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体の
生理学的に許容される塩は、本発明による物質と鉱酸、
カルボン酸またはスルホン酸との塩類であることができ
る。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸殿
塩類である。

【００１４】生理学的に許容される塩は、また、遊離カ
ルボキシル基を有する本発明による化合物の金属または
アンモニウム塩類であることができる。とくに好ましい
ものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムの塩類、およびまた、アンモニア、ま
たは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミ
ンまたはトリエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アル
ギニン、リジンまたはエチレンジアミンから誘導体され
たアンモニウム塩類である。

【００１５】本発明による化合物は、像および鏡像とし
て挙動する（対掌体）か、あるいは像および鏡像として
挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で存
在することができる。本発明は対掌体またはジアステレ
オマーの両者に関し、そしてそれらのそれぞれの混合物
に関する。ジアステレオマーに似て、ラセミ体の形態は
既知の方法で立体異性体的に均一な構成成分に分割する
ことができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅ
ｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、
１９６２〕。

【００１６】前述の定義に関してヒドロキシル保護基
は、一般に、次の系列の保護基を表す：トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジル、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ
ｒ）、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、
トリクロロアセチル、２，２，−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、メトキシエトキシメチル、〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシ〕メチル、２−（メチルチオ
メトキシ）エトキシカルボニル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾ
イル、または４−メトキシベンゾイル。アセチルは好ま
しい。

【００１７】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである：Ａが各々６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであるか、あるいはシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルであり、Ｂが水素、フッ素、塩素、臭素また
は４個までの炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
あり、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であ
り、ここでＲ³は水素または６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水
素、ヒドロキシルまたは６個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｒ¹が水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ
カルボニルであり、Ｒ²が式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ
⁶Ｒ⁷または

【００１８】

【化７】

【００１９】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素または４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂−Ｒ⁹または

【００２０】

【化８】

【００２１】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはフッ素、塩素または臭素により、または４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ
¹⁰は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであり、そしてＲ⁸
は水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル基で
ある。

【００２２】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである：Ａが各々４個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルケニルであるか、あるいはシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｂが
水素、フッ素、塩素または３個までの炭素原子を有する
パーフルオロアルキルであり、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³また
は−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³は水素または４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシルまたは４個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シであり、Ｒ¹は水素、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルまたはメチルであり、Ｒ²は式−ＣＯ−Ｒ⁵、
−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または

【００２３】

【化９】

【００２４】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂−Ｒ⁹または

【００２５】

【化１０】

【００２６】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、４個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはフェニルまたはトリルであり、Ｒ¹⁰は水
素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ⁸は水素、メ
チル、エチルまたはトリフェニルメチル基である。

【００２７】一般式（ＩＩ）

【００２８】

【化１１】

【００２９】式中、Ｅは典型的な離脱性基、例えば、塩
素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレート、好ま
しくは臭素であり、Ｒ¹は前述の意味を有し、そしてＲ
¹¹は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルコキシカル
ボニルまたはトリフェニルメチル−テトラゾル−１−イ
ル基である、のシクロヘキサン化合物を、まず、一般式
（ＩＩＩ）

【００３０】

【化１２】

【００３１】式中、Ａ、ＢおよびＣは前述の意味を有す
る、のイミダゾ−ルと、不活性溶媒中で、適当ならば塩
基の存在下にかつ適当ならば保護ガス下に反応させて、
一般式（ＩＶ）

【００３２】

【化１３】

【００３３】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ¹およびＲ¹¹は前述
の意味を有する、の化合物を生成せしめ、酸（Ｒ²＝Ｃ
Ｏ₂Ｈ）の場合において、エステルを加水分解し、そし
てアミドおよびスルホンアミドの場合において、生成物
を不活性溶媒中で、前以て活性化した後、一般式（Ｖ）

【００３４】

【化１４】Ｈ−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （Ｖ） 式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前述の意味を有する、の化合物
で、適当ならば塩基および／または補助剤、例えば、脱
水剤の存在下に、アミド化し、そして遊離テトラゾール
の場合において、トリチル基を酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸または塩酸でジオキサン中において除去し、そ
して適当ならば置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹を慣用の方
法により、例えば、還元、酸化、アルキル化または加水
分解により導入するか、あるいは他の基に変え、そして
適当ならば異性体を分割し、そして塩類を製造する場合
において、適当な酸または塩基と反応させることを特徴
とする、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
が発見された。

【００３５】本発明による方法は、例えば、次の反応の
概要により例示することができる：

【００３６】

【化１５】

【００３７】

【化１６】

【００３８】

【化１７】

【００３９】

【化１８】

【００４０】この方法のために適当な溶媒は、反応条件
下に変化しない普通の有機溶媒である。これらは好まし
くは次のものを包含する：エーテル、例えば、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素、例えば、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン
またはニトロメタン。また、述べた溶媒の混合物を使用
することができる。ジメチルホルムアミドおよびテトラ
ヒドロフランは好ましい。

【００４１】本発明による方法に使用することができる
塩基は、一般に、無機または有機の塩基である。これら
は好ましくは次のものを包含する：アルカリ金属水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸、例えば、炭酸カル
シウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカ
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウ
ムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、または有
機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例え
ば、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリン。ま
た、塩基としてアルカリ金属、例えば、ナトリウムまた
はそれらの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを使用
することができる。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔ−ブトキ
シドは好ましい。

【００４２】一般に、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物の
１モルに関して、０．０５モル〜１０モル、好ましい１
モル〜２モルの量で使用する。

【００４３】本発明による方法は一般に−３０℃〜＋１
００℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度範囲にお
いて実施する。

【００４４】本発明による方法は、一般に、常圧で実施
する。しかしながら、高圧下にまたは減圧下に（例え
ば、０．５〜５バールの範囲において）実施することが
できる。

【００４５】加水分解のために適当な塩基は普通の無機
塩基である。これらは好ましくは次のものを包含する：
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムまたは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸
塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは
炭酸水素ナトリウム、あるいはアルカリ金属アルコキシ
ド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたは
水酸化カリウム。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムは使用のためにとくに好ましい。

【００４６】加水分解のために適当な溶媒は、水または
加水分解のために普通の有機溶媒である。これらは好ま
しくは次のものを包含する：アルコール、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールまたはｔ−ブタノール、またはエーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ま
たはジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシ
ド。アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノールは使用のためにとく
に好ましい。また、述べた溶媒の混合物を使用すること
ができる。

【００４７】加水分解は好ましくは酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、ジオキサン中の塩酸、臭化水
素酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸を使用し
て実施する。トリフルオロ酢酸または実施中の塩酸はと
くに好ましい。

【００４８】加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃において実施する。

【００４９】一般に、加水分解は常圧で実施する。しか
しながら、高圧下にまたは減圧下に（例えば、０．５〜
５バールの範囲において）実施することができる。

【００５０】加水分解を実施するとき、塩基は一般にエ
ステルの１モル当たり１〜３モル、好ましくは１〜１．
５モルの量で使用する。モル量の反応成分を使用するこ
とがとくに好ましい。

【００５１】この反応を実施するとき、本発明による化
合物のカルボキシレートは単離することができる中間体
として第１工程において形成する。本発明による酸は、
カルボキシレートを普通の無機酸で処理することによっ
て得られる。これらは好ましくは次のものを包含する：
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸またはト
リフルオロ酢酸。この場合において、カルボン酸の調製
において、カルボキシレートを単離しないで第２工程に
おいて加水分解からの塩基性反応混合物を酸性化するこ
とは有利であることが証明された。次いで酸を慣用方法
において単離することができる。

【００５２】一般式（ＩＶ）の化合物から出発するアミ
ド化およびスルホアミド化は、一般に、前述の溶媒の１
つ、好ましくはテトラヒドロフランまたはジクロロメタ
ン中で実施する。

【００５３】アミド化およびスルホアミド化は、必要に
応じて、酸ハライドまたは混合無水物の活性化段階を経
て起こすことができ、酸ハライドまたは混合無水物は塩
化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩
化オキサリルまたはメタンスルホニルクロライドとの反
応により適当な酸から調製することができる。

【００５４】アミド化およびスルホアミド化は、一般
に、−５０℃〜＋８０℃、好ましくは−３０℃〜＋２０
℃の温度範囲および常圧において実施する。

【００５５】前述の塩基に加えて適当な塩基は、好まし
くはトリエチルアミンおよび／または（ジメチルアミ
ノ）ピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。

【００５６】塩基は、一般式（ＩＶ）の化合物の１モル
に関して、０．５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜
５モルの量で使用する。

【００５７】アミド化に使用することができる酸結合剤
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム、または有機塩基、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペ
リジン、または２環式アミジン、例えば、１，５−ジア
ザビシクロ〔３．４．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）ま
たは１，５−ジアザビシクロ〔３．４．０〕ウンデク−
５−エン（ＤＢＵ）である。トリエチルアミンは好まし
い。

【００５８】適当な脱水試薬はカーボジイミド、例え
ば、ジイソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシル
カーボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカーボジイミド塩酸塩またはカルボ
ニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは
１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−
５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネ
ートまたはプロパンホスホン酸無水物またはイソブチル
クロロホルメートまたはベンゾトリアゾリルオキシ−ト
リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェートまたはジフェニルホスホルアミデートまた
はメタンスルホニルクロライドであり、適当ならば塩
基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホ
リンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシ
ルカーボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
が存在する〔参照、Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ、Ｓ．Ｌ．
Ｌｅｄｉｓ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、
９５、８７５、１９７３）；Ｆ．Ｆ．Ｆｒｅｅｍａｎ
ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２２５：５０７（１９
８２）およびＮ．Ｂ．Ｂｅｎｔｏｎ、Ｋ．Ｋｌｕｒｏｄ
ａ、Ｉｎｔ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１３、４０
３（１９７９）、１７１８７（１９８１）〕。

【００５９】酸結合剤および脱水試薬は、一般に、対応
するカルボン酸の１モル当たり、０．５〜３モル、好ま
しくは１〜１．５モルの量で使用する。

【００６０】置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹の前述の誘導
化は、一般に、文献から既知の方法に従い実施し、ここ
で、例えば、アルデヒドまたはアルコキシカルボニル化
合物のアルコールへの還元、アルデヒドのカルボン酸へ
の酸化およびアルキル化を次により説明する： ａ）アルコキシカルボニル化合物またはアルデヒドの対
応するアルコールへの還元は、一般に、水素化物、例え
ば、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナト
リウム、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを使用
して不活性溶媒、例えば、エーテル、炭化水素またはア
ルコールまたはそれらの混合物、好ましくはエーテル、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン、またはアルコール、例えば、エタノールの
中で、アルデヒドの場合において好ましくはエタノール
中でホウ水素化ナトリウムを使用して、０℃〜＋１５０
℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲におい
て、常圧で実施する。

【００６１】ｂ）アルデヒドのカルボン酸への酸化は、
一般に、前述の溶媒の１つ、好ましくはｔ−ブタノール
の中で、過マンガン酸カリウムを使用して、リン酸水素
ナトリウムおよび亜硝酸ナトリウムの存在下に、−３０
℃〜＋２０℃、好ましくは−２０℃〜＋２０℃の温度範
囲において、常圧で実施する。

【００６２】ｃ）アルキル化は、一般に、前述の溶媒の
１つの中で、アルキル化剤、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
ルキルハライド、スルホン酸エステルまたは置換もしく
は非置換の（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）−ジアリールスルホネート、好ましくはヨウ化メチ
ル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたは硫酸ジメチ
ルを使用して実施する。

【００６３】一般式（ＩＩ）のシクロヘキサン化合物
は、新規でありそして一般式（ＶＩ）

【００６４】

【化１９】

【００６５】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、まず、前述の溶媒、好ましくはメタノール中でパ
ラジウム／Ｃの存在下に、水素雰囲気中で水素化して、
一般式（ＶＩＩ）

【００６６】

【化２０】

【００６７】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物に転化し、第２工程において、Ｒ²≠テトラゾリルで
ある場合、生成物を慣用の方法に従いエステル化しそし
て、Ｒ²がテトラゾリル基である場合、生成物をクロロ
スルホニルイソシアネートとジクロロメタン中で反応さ
せて対応するシアノ化合物を生成せしめ、次いでアジ化
ナトリウム／トリエチルアンモニウムクロライドを使用
して、前述の塩基の１つ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの存在下に、窒素雰囲気下にテトラゾリル
基を導入し、さらにトリフェニルメチルクロライドと前
述の溶媒および塩基の１つの、好ましくはジクロロメタ
ンおよびトリエチルアミン存在下に反応させることによ
ってトリフェニルメチル基を導入し、そして最後の工程
において、メチレン基の臭素化を、適当ならば触媒の存
在下に実施することによって製造することができる。

【００６８】二重結合の還元は、０℃〜＋４０℃の温度
範囲において、好ましくは＋２０℃において１バールの
圧力下に実施する。

【００６９】エステル化は前述の溶媒の１つ、好ましく
はトルエンおよびテトラヒドロフランの中で、既に記載
した対応するカルボン酸を前以て活性化した後、好まし
くは塩化カルボニルを経て、実施し、引き続いて対応す
るアルコキシドと、０℃〜＋６０℃、好ましくは＋１０
℃〜＋３５℃の温度範囲において常圧で反応させる。シ
アノ化合物およびテトラゾリル化合物を生成する反応
は、一般に、それぞれの溶媒の沸点および常圧で実施す
る。

【００７０】トリフェニルメチル基のテトラゾリル環の
中への導入は一般に０℃において実施する。

【００７１】臭素化は一般に＋４０℃〜１００℃、好ま
しくは＋６０℃〜＋９０℃の温度範囲において常圧で実
施する。それは前述の溶媒の１つの中で、好ましくは四
塩化炭素を使用して、かつＮ−ブロモスクシンイミドを
使用して実施する。

【００７２】臭素化のために適当な開始剤（触媒）は、
例えば、アゾビスイソブチロニトリルまたはジベンゾイ
ルパーオキシド、好ましくはアゾビスイソブチロニトリ
ルであり、開始剤は一般式（ＶＩＩ）の化合物の１モル
に関して０．０１モル〜０．１モル、好ましくは０．０
１モル〜０．０５モルの量で使用する。

【００７３】一般式（ＶＩ）の化合物は、また、新規で
ありそして、例えば、一般式（ＶＩＩＩ）

【００７４】

【化２１】

【００７５】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、前述の溶媒の１つ、好ましくはトルエンの中で、
１，３−ブタジエンとハイドロキノンの存在下に、＋１
８０℃〜＋２３０℃の温度範囲において、好ましくは２
００℃および約２０バールの圧力において反応させるこ
とによって調製することができる。

【００７６】式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知で
あるか、あるいは慣用方法により調製することができる
〔参照、有機化学（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ）、ＶＥＢ Ｄ
ｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗｉｓｓｅ
ｎｓｃｈａｆｔｅｎ、ベルリン１９７７、ｐ．５７２ｆ
ｆ．〕。

【００７７】一般式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物
は新規であり、そして、例えば、前述の方法により調製
することができる。

【００７８】一般式（ＩＩ）の化合物は同様にそれ自体
既知である〔参照、例えば、欧州特許（ＥＰ）第３２
４，３７７参照、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）２５、１６３；２３；米国特許第４，３５５，０４
０号〕か、あるいは慣用方法により調製することができ
る。

【００７９】一般式（Ｖ）のアミンはそれ自体既知であ
るか、あるいは慣用方法により調製することができる
〔参照、例えば、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）１１／１０４、Ｒ．Ｖ．Ｖｉｔｚｇｅｒｔ、Ｕｓｐ
ｅｋｈｉ、キミイ（Ｋｈｉｍｉｉ）３２、３（１９６
３）；ラッシア・ケミカル・リビュー（Ｒｕｓｓｉａｎ
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）３２、１（１９６９）；ベイル
ステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）４、８７〕。

【００８０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
測不可能な、有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。

【００８１】本発明による化合物は、アンギオテンシＩ
Ｉのレセプタへの結合を競争的に阻止するので、特異的
Ａ−ＩＩ拮抗作用を有する。それらはアンギオテンシＩ
Ｉの脈管収縮およびアルドステロン分泌刺激作用を阻害
する。そのうえ、それらは平滑筋細胞の増殖を阻止す
る。

【００８２】したがって、それらは動脈の高血圧症およ
びアテローム性動脈硬化症の処置のための薬物において
使用することができる。そのうえ、冠状心臓疾患、心不
全、大脳機能の疾患、虚血性脳疾患、末梢循環疾患、腎
臓および副腎の機能疾患、気道の気管支痙攣および脈管
疾患、ナトリウム保持および浮腫の処置に使用すること
ができる。

【００８３】作用薬により誘発される収縮の抑制の研究 いずれかの性のウサギを頭の背後への一撃により気絶さ
せそして採血するか、あるいはある場合においてネブタ
ール（約６０〜８０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔しそ
して胸郭を開くことによって殺す。胸郭の大動脈を取り
出し、付着する結合組織を除去し、輪のセグメントを幅
１．５ｍｍに分割し、そして次の組成の３７℃に温度コ
ントロールした５％の二酸化炭素９５％の酸素を通気し
たクレブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｓｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ）栄養溶液を含有する１０ｍｌの器官の浴の中
に約３．５ｇの初期の負荷の下で個々に移す：１１９ｍ
Ｍ／ｌのＮａＣｌ；２．５ｍＭ／ｌのＣａＣｌ₂×２Ｈ₂
Ｏ；１．２ｍＭ／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ｍＭ／ｌのグル
コース；４．８ｍＭ／ｌのＫＣｌ；１．４ｍＭ／ｌのＭ
ｇＳＯ_４×７Ｈ₂Ｏおよび２５ｍＭ／ｌのＮａＨＣＯ₃。

【００８４】収縮は等長的にスタタム（Ｓｔａｔｈａ
ｍ）ＵＣ２細胞により架橋増幅器（Ｍｕｅｌｈｅｉｍま
たはＤＳＭ Ａａｌｅｎ）により決定し、Ａ／Ｄコンバ
ーター（Ｓｙｓｔｅｍ ５７０、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｍ
ｕｎｉｃｈ）によりディジタル化し、そして評価する。
作用薬投与−応答曲線（ＤＲＣ）を毎時プロットする。
各ＤＲＣで、３または４の個々の濃度のものを浴に４分
の間隔で適用する。ＤＲＣの完結および引き続く洗浄サ
イクル（前述の栄養溶液を使用して、約５秒／分の間各
場合において１６回）後、２８分の静止またはインキュ
ベーションの相を実施し、その過程において、収縮は概
して開始の値に再び到達する。

【００８５】通常の場合において第３のＤＣＲの高さ
を、それ以上の実験において研究すべき被検物質の評価
のために、参照量として使用し、この物質を浴に次のＤ
ＲＣで各場合においてインキュベーション時間の開始に
おいて増加する投与量で適用する。各大動脈の輪をこの
場合において常に１日中同一作用薬で刺激する。

【００８６】作用薬およびそれらの標準濃度（投与体積
／個々の投与量＝１００μｌ）： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．
７；５２．７ ｍＭ／ｌ １−ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8；３×
１０^-7；３×１０^-6ｇ／ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０
^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／
ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／
ｍｌ アンギオテンシＩＩ ３×１０^-9；３×１０^-8；３×
１０^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ_５０（研究すべき物質が５０％の阻止を引き起こす
濃度）を計算するために、この作用は各場合において第
３＝最大より小さい作用薬の濃度に基づく。

【００８７】本発明による化合物は、投与量依存性の方
法でアンギオテンシＩＩにより誘発される分離したウサ
ギの大動脈の収縮を抑制する。カリウムの脱分極または
他の作用薬により誘発される収縮は、高い濃度において
抑制されないか、あるいは弱く抑制されただけであっ
た。

【００８８】

【表１】表Ａ ：ウサギの分離した大動脈の輪の生体外の血管の収縮の阻害 ＡＩＩにより誘発された収縮に対するＩＣ_５０（ｇ／ｍｌ）：実施例Ｎｏ． ： ＩＣ₅₀〔ｎＭ〕 ４ １４００ ９ ９２０ １３ ２４０アンギオテンシンＩＩ注入ラットについての血圧の測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラット（Ｍｏｅｌｌｅｇａａｄ、デンマーク国コペ
ンハーゲン）をチオペンタル（１００ｍｇ／ｍｌ、ｉ．
ｐ．）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のためのカテ
ーテルを大腿大動脈の中に挿入し、そしてアンギオテン
シンＩＩ注入のためのカテーテルおよび物質投与のため
のカテーテルを大腿静脈の中に挿入する。神経節遮断薬
のペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与
後、アンギオテンシンＩＩ注入（０．３μｇ／ｋｇ／
分）を開始する。血圧値が安定なプラトーに到達すると
すぐに、被検物質を０．５％のチロース（Ｔｙｌｏｓ
ｅ）中の懸濁液または溶液として静脈内または経口的に
投与する。物質の作用下の血圧の変化を表に平均値±Ｓ
ＥＭとして示す。

【００８９】意識のある高血圧症のラットにおける抗高
血圧活性の決定 本発明による化合物の経口的抗高血圧活性を、外科的に
誘発した片側の腎動脈の狭窄を有する意識のあるラット
において試験した。これを実施するために、右腎動脈を
内部の幅が０．１８ｍｍの銀クリップで収縮させた。こ
の形態の高血圧において、血漿レニン活性は関与後最初
の６週に増加する。これらの動物の動脈血圧を、無血の
方法で「尾のカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を使用して
物質の投与後、規定した時間間隔で測定した。試験すべ
き物質は、胃管によりチロース懸濁液の中に懸濁させた
種々の投与量で胃内に（「経口的に」）投与した。本発
明による化合物は高血圧症のラットの動脈血圧を臨床的
に関係する投与量で減少する。

【００９０】本発明による化合物は、さらに、濃度依存
性方法で放射性アンギオテンシＩＩの特異的結合を抑制
する。

【００９１】本発明による化合物と副腎皮質（畜牛）の
膜の分画上のアンギオテンシＩＩレセプタとの相互作用 新しく取り出しそして注意して腺の髄質を除去した、畜
牛の副腎皮質（ＡＣｓ）を、スクロース溶液（０．３２
モル）の中でウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ
ｒｒａｘ）（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ、Ｓｔａｕ
ｆｅｎ ｉ．Ｂ．）の助けにより粉砕して、粗い膜のホ
モジネートを生成し、そして部分的に２つの濃度の段階
で精製して膜の分画を得る。

【００９２】レセプタの結合の研究はウシのＡＣｓの部
分的に精製した膜の分画について、０．２５ｍｌのアッ
セイ体積で放射性アンギオテンシＩＩを使用して実施
し、この体積はとくに部分的に精製した膜（５０〜８０
μｇ）、³Ｈ−アンギオテンシＩＩ（３〜５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２、５ｍＭのＭ
ｇＣｌ₂、０．２５％のＢＳＡ）および研究すべき物質
を含有する。室温において６０分間インキュベーション
した後、試料の結合しない放射能を湿潤したガラス繊維
のフィルター（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／
Ｃ）により分離し、そして結合した放射能を、氷冷した
緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５％
のＰＥＧ６０００）でタンパク質を洗浄した後、シンチ
レーションのカクテルの中で分光光度測定により測定す
る。生データをコンピュータープログラムを使用して分
析してＫ_iおよび／またはＩＣ_５０値を得る（Ｋ_i：ＩＣ
_５０値を使用する放射線について補正する；ＩＣ
_５０値：研究すべき物質がラジオリガンドの全体の結合
の５０％の抑制を引き起こす濃度）。

【００９３】

【表２】 本発明による化合物による平滑筋の細胞の増殖の抑制の
研究 化合物の抗増殖作用を決定するために、中膜の体外移植
組織の技術によりラットの大動脈から得られた平滑筋の
細胞を使用する〔Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、ジャーナル・
オブ・セル・バクテリオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌ．）、５０、１７２、１９７１〕。細胞を適当な培養
皿、概して２４の穴のプレート、の中で接種し、そして
７．５％のＦＣＳおよび７．５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ
−グルタミンおよび１５ｍｌのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
を含有する培地１９９中で５％のＣＯ₂下に３７℃にお
いて２〜３日間培養する。次いで、細胞を血清の抜き出
しと２〜３日間同期させ、次いで血清または他の因子で
刺激して成長させる。試験化合物を同時に添加する。１
６〜２０時間後、１μＣｉの³Ｈ−チミジンを添加し、
さらに４時間後、細胞のＴＣＡ−沈澱可能なＤＮＡの中
へのこの物質の組み込みを決定する。

【００９４】ＩＣ₅₀値を決定するために、活性化合物の
順次の希釈に基づいて、１％のＦＣＳにより生産される
チミンの組み込みの最大の阻止の半分を引き起こす、活
性化合物の濃度を計算する。

【００９５】

【表３】表Ｃ ：実施例Ｎｏ． ： １０^-6Ｍにおける阻止〔％〕 ６ ４１ ７ １００ １０ １２ １１ １００ 新規な化合物は、既知の方法において、普通の配合物、
例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒、エアゾー
ル、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性
の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して
転化することができる。これに関して、治療学的に活性
な化合物は、各場合において、合計の混合物の約０．５
〜９０重量％の濃度で、すなわち、適応する投与量の範
囲を達成するために十分な量で存在すべきである。

【００９６】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば乳化剤および／または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。

【００９７】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。

【００９８】非経口的使用の場合において、活性化合物
の溶液は適当な液体の賦形剤物質とともに使用すること
ができる。

【００９９】一般に、静脈内投与において、約０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。

【０１００】これにかかわらず、とくに体重または投与
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを１日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。

【０１０１】ＴＬＣ溶離混合物 Ａ＝ジクロロメタン：メタノール＝５：１ Ｂ＝ジクロロメタン：メタノール＝３：１ Ｃ＝ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ｄ＝ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｅ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｆ＝石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｇ＝ジクロロメタン：メタノール＝１００：１ Ｈ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１：１出発化合物 実施例Ｉ トランス−６−（４−トリル）−シクロヘキシ−３−エ
ン−１−カルボン酸

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】２７５ｇ（１．６９５モル）の３−（４−
トリル）アクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手
可能）を、既知の方法〔参照、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１１、４９３（１９７６）〕に従い約２００℃
および約２０バールにおいて２２時間、５８０ｍｌの
１，３−ブタジエン（縮合した形態で測定した）と４８
０ｍｌのトルエン中で３ｇのハイドロキノンを添加して
反応させる。この粗製混合物をトルエンで希釈し、そし
て０．５Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で抽出する。次
いで水性相を１Ｍの塩酸で酸性化し、そしてエーテルで
抽出する。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させそしてトルエンの中に再溶解する。５ｇの活性炭
とともに１５分間沸騰させた後、この混合物を熱時吸引
濾過し、そして溶媒を約１２０〜１６０ｍｌに蒸発させ
る；０〜４℃において、１２４ｇ（５７３ミリモル）の
生成物が結晶化する。濾液を多少さらに濃縮し、そして
再び冷却して再結晶化する。この方法を反復すると、全
体で４２ｇ（１９４ミリモル）の生成物が得られる。Ｒ
ｆ＝０．３９（Ｄ）。

【０１０４】実施例ＩＩ トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキサン−１−
カルボン酸

【０１０５】

【化２３】

【０１０６】１５５ｇ（７１７ミリモル）の実施例Ｉか
らの化合物を１リットルのメタノール中に溶解し、そし
てこの溶液を１０ｇのパラジウム（動物炭素上の１０
％）の存在下に２０℃および約１バールの水素雰囲気に
おいて反応させる。合計１６時間の除去時間後、触媒を
濾過し、そして溶媒を蒸発させる−最後に高い真空中
で。収量：１５３ｇ（７０１ミリモル）。Ｒｆ＝０．３
８（Ｄ）。

【０１０７】実施例ＩＩＩ（方法Ａ） ｔ−ブチルトランス−２−（４−トリル）−シクロヘキ
サン−１−カルボキシレート

【０１０８】

【化２４】

【０１０９】４５．８ｇ（１８４ミリモル）の実施例Ｉ
Ｉからの化合物を６００ｍｌのトルエン中に溶解し、そ
してこの溶液を還流下に４９．５ｍｌ（３８７ミリモ
ル）の塩化オキサリルと反応させる。２時間後、溶媒を
過剰量の試薬とともに蒸発させる；これを実施するため
に、粗製塩化カルボニルを必要に応じてトルエンの中に
反復して取らなくてはならず、そして溶媒を回転蒸発器
の中でさらに１回蒸発させる。こうして得られた生成物
を５００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０℃に
おいて２４．８ｇ（２２１ミリモル）のカリウムｔ−ブ
トキシドとともに撹拌し、そしてさらに２０時間撹拌す
る（２０℃において）。水およびエーテルを添加し、そ
してこの混合物を数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲル６０
（Ｍｅｒｃｋ、溶離混合物Ｃ）のクロマトグラフィーに
より精製する。収量：３９．６ｇ（１３０ミリモル）。
Ｒｆ＝０．４７（Ｅ）。

【０１１０】（方法Ｂ）２０．０ｇ（９１．６ミリモ
ル）の実施例ＩＩからの化合物を１００ｍｌのエーテル
の中に７ｍｌの濃硫酸とともに懸濁させ、そして−３０
℃において８０ｍｌ（７１３ミリモル）のイソブテンで
処理する（圧力装置）。この混合物を閉じた容器の中で
２０℃に加熱し、そして２０時間かけて反応させる。次
いでそれを−３０℃に冷却し、装置を開き、そして反応
混合物を２０℃において３００ｍｌの３Ｍの水酸化ナト
リウム溶液／４００ｍｌのエーテルの中に撹拌していれ
る。水性相をエーテルで再抽出し、そして有機溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。収量：２
３．３ｇ（８４．９ミリモル）。

【０１１１】実施例ＩＶ ｔ−ブチルトランス−２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート

【０１１２】

【化２５】

【０１１３】１１．７０ｇ（４２．６ミリモル）の実施
例ＩＩＩからの化合物を還流下に１００ｍｌのテトラク
ロロメタンの中で７．５９ｇ（４２．６ミリモル）のＮ
−ブロモスクシンイミドおよび１．４ｇのアゾビスイソ
ブチロニトリルと反応させる。４時間反応させた後、得
られたスクシンイミドの沈澱を吸引濾過し、そして濾液
を蒸発させる。収量：１４．２ｇ（４０．２ミリモ
ル）。Ｒｆ＝０．４８（Ｅ）。

【０１１４】実施例Ｖ トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキサン−１−
カルボニトリル

【０１１５】

【化２６】

【０１１６】１００．０ｇ（４５８．０ミリモル）の実
施例ＩＩからの化合物を、１００ｍｌのジクロロメタン
中の８４．３ｇ（５９５．５ミリモル）のクロロスルホ
ニルイソシアネートと、１リットルのジクロロメタン中
で沸騰させなかがら１時間かけて反応させる。次いで７
２ｍｌ（９３８．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを冷却する反応混合物に滴々添加し、そしてそ
れを１８時間撹拌する。それを３５０ｇの氷上に注ぎ、
溶融後相を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽
出する。有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せ、そして残留物を蒸留する；５７．８ｇ（２９０．２
ミリモル）の生成物が得られる。沸点：１２２−１３１
℃（０．２ミリバール）。Ｒｆ＝０．８１（ジクロロメ
タン）。

【０１１７】実施例ＶＩ ５−〔トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキシ−
１−イル〕テトラゾール

【０１１８】

【化２７】

【０１１９】１５．３４ｇ（６９．６ミリモル）の実施
例Ｖからの化合物を、窒素雰囲気下に２３０ｍｌの無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で、２２．６ｇ（３
４８ミリモル）のアジ化ナトリウムおよび４７．９ｇ
（３４８ミリモル）のトリエチルアンモニウムクロライ
ドと沸騰させながら反応させる；２０時間後、この混合
物を冷却後エーテルおよび１Ｍの硫酸の中に注ぎ、次い
で１０％強度の水酸化ナトリウム溶液で抽出する。水性
相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝１．５に調節し、そして得られ
た沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして高真空中で五
酸化リンおよび水酸化ナトリウムで乾燥する；収量：１
１．２ｇ（４６．２ミリモル）。Ｒｆ＝０．２３（ジク
ロロメタン：メタノール＝２０：１）。

【０１２０】実施例ＶＩＩ ５−〔トランス−２−（４−トリル）−シクロヘキシ−
１−イル〕−２−トリフェニルメチル−テトラゾール

【０１２１】

【化２８】

【０１２２】１１．０ｇ（４５．７ミリモル）の実施例
ＶＩからの化合物を、１７０ｍｌのジクロロメタン中で
１３．４ｇ（４８．２ミリモル）のトリフェニルメチル
クロライドおよび７．５４ｍｌ（５４．６ミリモル）の
トリエチルアミンと０℃において反応させる。この混合
物を室温に加温しながら約２０時間撹拌し、次いでエー
テルおよび水性クエン酸で抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発させる；収量２２．１ｇ
（４５．５ミリモル）。Ｒｆ＝０．６７（石油エーテ
ル；酢酸エチル＝５：１）。

【０１２３】実施例ＶＩＩＩ ５−〔トランス−２−（４−ブロモメチルフェニル）−
シクロヘキシ−１−イル〕−２−トリフェニルメチル−
テトラゾール

【０１２４】

【化２９】

【０１２５】２２．１ｇ（４５．５ミリモル）の実施例
ＶＩＩからの化合物を、還流下に、３００ｍｌのテトラ
クロロメタンの中で８．１ｇ（４５．５ミリモル）のＮ
−ブロモスクシンイミドおよび０．３ｇのアゾビスイソ
ブチロニトリルと反応させる。２時間反応させた後、こ
の混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却し、そして
沈澱を吸引濾過する。濾液を蒸発させ、そして粗生成物
（２６．２ｇ）が得られ、これをさらにそれ以上精製し
ないで反応させる。Ｒｆ＝０．４７（石油エーテル：酢
酸エチル１０：１）。

【０１２６】調製実施例 実施例１ ｔ−ブチルトランス−２−〔４−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル−メチル）
フェニル〕−シクロヘキサン−１−カルボキシレート

【０１２７】

【化３０】

【０１２８】８．１６ｇ（４３．７ミリモル）の２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール〔欧州
特許（ＥＰ）第３２４，３７７号〕を１０ｍｌのジメチ
ルホルムアミドの中で１．３２ｇ（４３．７ミリモル）
の水素化ナトリウム（８０％強度、パラフィンで安定化
した）とともに、水素の発生が完結するまで、撹拌す
る。次いで１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の１
８．４ｇ（４３．７ミリモル）の実施例ＩＶからの化合
物の溶液を滴々添加し、そしてこの混合物を２０℃にお
いて２０時間撹拌する。仕上げのために、水を添加し、
そしてこの混合物をエーテルで抽出する。これらの有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして回転蒸発器の中で
濃縮する。得られた残留物をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃ
ｋ、溶離混合物Ｅ）のクロマトグラフィーにより精製す
る。収量：７．８１ｇ（１７．１ミリモル）。Ｒｆ＝
０．６７（Ｆ）。

【０１２９】実施例２ トランス−２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル〕
−シクロヘキサン−１−カルボン酸

【０１３０】

【化３１】

【０１３１】２．７ｇ（５．２ミリモル）の実施例１か
らの化合物を、４０ｍｌのジオキサン中で１６ｍｌの濃
塩酸と反応させる。２０℃において１８時間後、この混
合物をエーテルで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム
溶液を添加し、そしてそれを震盪により抽出する。水性
アルカリ性相（ｐＨ＝１３〜１４）から真空中で残留有
機溶媒を除去し、そして２Ｍの塩酸で０℃においてｐＨ
＝２に調節する。析出した沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムおよび五酸化リンで真空乾燥する。
収量：２．０ｇ（５．０ミリモル）。Ｒｆ＝０．２８
（Ｃ）。

【０１３２】表１に示す化合物は、実施例２の手順にお
けるようにして調製される：

【０１３３】

【表４】

【０１３４】表１： 実施例５ Ｎ−（４−トリルスルホニル）トランス−２−〔４−
（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾル
−１−イル−メチル）フェニル〕−シクロヘキサン−１
−カルボキシアミド

【０１３５】

【化３２】

【０１３６】０．７ｇ（１．５ミリモル）の実施例２か
らの化合物を−２０℃において、３０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中で０．１２７ｍｌ（１．６５ミリモル）のメ
タンスルホニルクロライドおよび０．９１ｍｌ（６．６
ミリモル）のトリエチルアミンと反応させる；この温度
において２時間後、０．７３ｇ（６．０ミリモル）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンおよび０．３１
ｇ（１．８ミリモル）の４−トルエンスルホンアミドを
添加し、そして反応混合物を２０℃において２４時間撹
拌する。次いでそれを１Ｍの塩酸中に注ぎ、そしてエー
テルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして得られた残留物をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃ
ｋ、溶離混合物Ｇ）のクロマトグラフィーにより精製す
る。収量：０．７２ｇ（１．３ミリモル）。

【０１３７】実施例６および実施例７ （Ｓ）−フェニルグリシノール−〔１，２−トランス〕
−２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル〕−シクロ
ヘキサン−１−カルボキシアミド

【０１３８】

【化３３】

【０１３９】１．３ｇ（２．８ミリモル）の実施例２か
らの化合物を、−３０℃において０．７８ｍｌ（５．６
ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．２３５ｍｌ
（３．１ミリモル）のメタンスルホニルクロライドと３
０ｍｌのテトラヒドロフラン中で反応させる。−３０℃
において２０分後、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
４５９ｍｇ（３．３ミリモル）の（Ｓ）−フェニルグリ
シノールおよび０．３４ｇ（２．８ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの溶液を滴々添加
し、そしてこの混合物を２０℃に加温しながら２４時間
撹拌する。それを１Ｍの塩酸中に注ぎ、そしてエーテル
で数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させ、そして残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０、Ｍｅｒｃｋ）、溶離混合物Ｃ）により分割す
る。

【０１４０】収量：１８６ｍｇ（０．３６ミリモル）の
実施例６（ジアステレオマーＡ） ５９１ｍｇの実施例６／７（ジアステレオマーの混合物
Ａ＋Ｂ） ２３０ｍｇ（０．４４ミリモル）の実施例７（ジアステ
レオマーＢ） Ｒｆ＝０．３２（Ｈ）実施例６ Ｒｆ＝０．１７（Ｈ）実施例７ 実施例８ ｔ−ブチルトランス−２−〔４−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾル−１−イル−メ
チル）フェニル〕−シクロヘキサン−１−カルボキシレ
ート

【０１４１】

【化３４】

【０１４２】１ｇ（１．９ミリモル）の実施例１からの
化合物を１０ｍｌのエタノール中に溶解し、そして７
４．２ｍｇ（２．０ミリモル）のホウ水素化ナトリウム
と２０℃において反応させる。１時間後、水を添加し、
そしてこの混合物をエーテルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。収量：０．９
７ｇ（１．８５ミリモル）。Ｒｆ＝０．５３（Ｈ）。

【０１４３】表２に示す化合物は、実施例２の手順にお
けるようにして調製される：

【０１４４】

【表５】

【０１４５】表２： 実施例１２ ｔ−ブチルトランス−２−〔４−（２−ブチル−４−ク
ロロ−５−カルボキシイミダゾル−１−イル−メチル）
フェニル〕−シクロヘキサン−１−カルボキシレート

【０１４６】

【化３５】

【０１４７】１ｇ（１．９ミリモル）の実施例１からの
化合物を９ｍｌのｔ−ブタノール中に溶解し、そして２
０℃において７．７ｍｌの１．２５Ｍの水性リン酸二水
素ナトリウム溶液および１１．５ｍｌの１Ｍの水性過マ
ンガン酸カリウム溶液と反応させる。１０分後、飽和水
性亜硝酸ナトリウム溶液の添加により停止させ、１Ｍの
塩酸でｐＨ＝３．５に調節し、そして酢酸エチルで抽出
する。溶媒の蒸発後、残留物をエーテルの中に取り、そ
してこの混合物を２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で抽
出する。水性相から残留溶媒を真空除去し、そして１Ｍ
の塩酸でｐＨ＝１に調節し、そして得られた沈澱を吸引
濾過し、水で洗浄し、高真空中で水酸化ナトリウムおよ
び五酸化リンで乾燥する。収量：１２０ｍｇ（０．２ミ
リモル）。Ｒｆ＝０．２８（Ｄ）。

【０１４８】水酸化ナトリウム溶液で抽出した後、エー
テル相は出発物質の８１％を含有する。

【０１４９】実施例１３ Ｎ−（４−トリルスルホニル）−トランス−２−〔４−
（２−ブチル−４−クロロ−５−カルボキシ−イミダゾ
ル−１−イル−メチル）フェニル〕−シクロヘキサン−
１−カルボキシアミド

【０１５０】

【化３６】

【０１５１】標題化合物は実施例１２の手順におけるよ
うにして調製する。Ｒｆ＝０．１１（Ｃ）。

【０１５２】実施例１４ ５−〔トランス−２−（４−｛２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル−メチル｝フェ
ニル）−シクロヘキサシ−１−イル〕−２−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール 標題化合物は実施例１におけるようにして調製される：

【０１５３】

【化３７】

【０１５４】Ｒｆ＝０．７２（石油エーテル：酢酸エチ
ル＝２：１） 実施例１５ ５−〔トランス−２−（４−｛２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル−メチ
ル｝フェニル）−シクロヘキサシ−１−イル〕−２−ト
リフェニルメチル−テトラゾール 標題化合物は実施例８におけるようにして調製される：

【０１５５】

【化３８】

【０１５６】Ｒｆ＝０．２３（石油エーテル：酢酸エチ
ル＝２：１） 実施例１６ ５−｛トランス−２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェ
ニル〕−シクロヘキサシ−１−イル｝−テトラゾール

【０１５７】

【化３９】

【０１５８】０．２ｇ（０．３ミリモル）の実施例１４
からの化合物を、２ｍｌのテトラヒドロフラン中で１ｍ
ｌの水および１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応させる。
室温において２時間後、この混合物をエーテル／水中に
注ぎ、そして１０％強度の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
＝１３に調節する。水性相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝２に調
節し、そして生成物は沈澱する。吸引濾過しそして高真
空中で五酸化リンおよび水酸化ナトリウムで乾燥する。
Ｒｆ＝０．１０（ジクロロメタン：メタノール＝５０：
１）。

【０１５９】実施例１７ ５−｛トランス−２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル−メチ
ル）フェニル〕−シクロヘキサシ−１−イル｝−テトラ
ゾール 標題化合物は実施例１におけるようにして調製される：

【０１６０】

【化４０】

【０１６１】Ｒｆ＝０．４１（ジクロロメタン：メタノ
ール＝１０：１） 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。

【０１６２】１、一般式

【０１６３】

【化４１】

【０１６４】式中、Ａは各々８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であるか、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄは式
−ＣＨ₂−ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここで
Ｒ³水素または８個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキ
シルまたは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシであり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、各々が６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニル、シアノまたはカルボキシルであり、
Ｒ²は式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または

【０１６５】

【化４２】

【０１６６】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素または６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂Ｒ⁹または

【０１６７】

【化４３】

【０１６８】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはハロゲンにより、または６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置
換されていてもよいフェニルであり、Ｒ¹⁰は水素、６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはヒドロキシル保護基であり、そしてＲ⁸は水
素、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはトリフェニルメチル基である、のイ
ミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体およびそれらの塩
類。

【０１６９】２、Ａが各々６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あるか、あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
り、Ｂが水素、フッ素、塩素、臭素または４個までの炭
素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄが式−
ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³は
水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシル
または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシであり、Ｒ¹が水素、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、各々が４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルであり、
Ｒ²が式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または

【０１７０】

【化４４】

【０１７１】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素または４個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであ
り、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂−Ｒ⁹または

【０１７２】

【化４５】

【０１７３】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはフッ素、塩素または臭素により、または４
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ
¹⁰は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであり、そしてＲ⁸
は水素、メチル、エチルまたはトリフェニルメチル基で
ある、上記第１項記載のイミダゾリル置換シクロヘキサ
ン誘導体およびそれらの塩類。 ３、Ａが各々４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、ある
いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルであり、Ｂが水素、フッ素、塩素または３個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄが式
−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³
は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ
ルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシであり、Ｒ¹は水素、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、Ｒ
²は式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または

【０１７４】

【化４６】

【０１７５】の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルま
たは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシであり、Ｒ⁶は水素、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ⁷は式−ＳＯ₂−Ｒ⁹または

【０１７６】

【化４７】

【０１７７】の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたは
トリルにより置換されていてもよい、４個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである
か、あるいはフェニルまたはトリルであり、Ｒ¹⁰は水
素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ⁸は水素、メ
チル、エチルまたはトリフェニルメチル基である、上記
第１項記載のイミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体お
よびそれらの塩類。 ４、治療的使用のための上記第１項記載のイミダゾリル
置換シクロヘキサン誘導体。

【０１７８】５、一般式（ＩＩ）

【０１７９】

【化４８】

【０１８０】式中、Ｅは典型的な離脱性基、例えば、塩
素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレート、好ま
しくは臭素であり、Ｒ¹は前述の意味を有し、そしてＲ
¹¹は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルコキシカル
ボニルまたはトリフェニルメチル−テトラゾル−１−イ
ル基である、のシクロヘキサン化合物を、まず、一般式
（ＩＩＩ）

【０１８１】

【化４９】

【０１８２】式中、Ａ、ＢおよびＣは前述の意味を有す
る、のイミダゾ−ルと、不活性溶媒中で、適当ならば塩
基の存在下にかつ適当ならば保護ガス下に反応させて、
一般式（ＩＶ）

【０１８３】

【化５０】

【０１８４】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ¹およびＲ¹¹は前述
の意味を有する、の化合物を生成せしめ、酸（Ｒ²＝Ｃ
Ｏ₂Ｈ）の場合において、エステルを加水分解し、そし
てアミドおよびスルホンアミドの場合において、生成物
を不活性溶媒中で、前以て活性化した後、一般式（Ｖ）

【０１８５】

【化５１】Ｈ−ＮＲ⁶Ｒ⁷ （Ｖ） 式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前述の意味を有する、の化合物
で、適当ならば塩基および／または補助剤、例えば、脱
水剤の存在下に、アミド化し、そして遊離テトラゾール
の場合において、トリチル基を酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸または塩酸でジオキサン中において除去し、そ
して適当ならば置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹を慣用の方
法により、例えば、還元、酸化、アルキル化または加水
分解により導入するか、あるいは他の基に変え、そして
適当ならば異性体を分割し、そして塩類を製造する場合
において、適当な酸または塩基と反応させることを特徴
とする、上記第１項記載のイミダゾリル置換シクロヘキ
サン誘導体の製造方法。

【０１８６】６、−３０℃〜＋１００℃の温度範囲にお
いて実施することを特徴とする上記第５項記載の方法。

【０１８７】７、上記第１項記載のイミダゾリル置換シ
クロヘキサン誘導体を含有する薬物。

【０１８８】８、薬物の製造のための上記第１項記載の
イミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体の使用。

【０１８９】９、一般式

【０１９０】

【化５２】

【０１９１】式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒ
ドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、各々が６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカル
ボニル、シアノまたはカルボキシルであり、Ｅは典型的
な離脱性基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート
またはメシレート、好ましくは臭素であり、そしてＲ¹¹
は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボ
ニルである、のシクロヘキサン化合物。

【０１９２】１０、式（ＶＩ）

【０１９３】

【化５３】

【０１９４】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物を、まず、前述の溶媒中でパラジウム／Ｃの存在下
に、水素雰囲気中で水素化して、一般式（ＶＩＩ）

【０１９５】

【化５４】

【０１９６】式中、Ｒ¹は前述の意味を有する、の化合
物に転化し、第２工程において、Ｒ²≠テトラゾリルで
ある場合、生成物を慣用の方法に従いエステル化しそし
て、Ｒ²がテトラゾリル基である場合、生成物をクロロ
スルホニルイソシアネートとジクロロメタン中で反応さ
せて対応するシアノ化合物を生成せしめ、次いでアジ化
ナトリウム／トリエチルアンモニウムクロライドを使用
して、前述の塩基の１つ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの存在下に、窒素雰囲気下にテトラゾリル
基を導入し、さらにトリフェニルメチルクロライドと前
述の溶媒および塩基の１つの、好ましくはジクロロメタ
ンおよびトリエチルアミン存在下に反応させることによ
ってトリフェニルメチル基を導入し、そして最後の工程
において、メチレン基の臭素化を、適当ならば触媒の存
在下に実施することを特徴とする、上記第９項記載のシ
クロヘキサン誘導体の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・アムアイクホフ23 (72)発明者 ルドルフ・エイチ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4000デユツセルドル フ１・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5650ゾーリンゲン− オーリヒス・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ａは各々８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、あるいは
   ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの炭素原子を有する
   パーフルオロアルキルであり、 Ｄは式−ＣＨ₂−ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、
   ここでＲ³水素または８個までの炭素原子を有する直鎖
   状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、 Ｒ⁴は水素、ヒドロキシルまたは８個までの炭素原子を
   有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々が６個まで
   の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、シアノま
   たはカルボキシルであり、 Ｒ²は式−ＣＯ−Ｒ⁵、−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷または 【化２】 の基であり、ここでＲ⁵はヒドロキシルまたは８個まで
   の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
   シであり、 Ｒ⁶は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルであり、 Ｒ⁷は式−ＳＯ₂Ｒ⁹または 【化３】 の基であり、ここでＲ⁹はフェニルまたはトリルにより
   置換されていてもよい、８個までの炭素原子を有する直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるいはハ
   ロゲンにより、または６個までの炭素原子を有する直鎖
   状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていても
   よいフェニルであり、 Ｒ¹⁰は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
   は分枝鎖状のアルキルまたはヒドロキシル保護基であ
   り、そしてＲ⁸は水素、４個までの炭素原子を有する直
   鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメ
   チル基である、のイミダゾリル置換シクロヘキサン誘導
   体およびそれらの塩類。