SK281028B6

SK281028B6 - Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo

Info

Publication number: SK281028B6
Application number: SK668-93A
Authority: SK
Inventors: Ulrich E. M�Ller; J�Rgen Dressel; Peter Fey; Rudolf H. Hanko; Walter Hbsch; Thomas Krmer; Matthias M�Ller-Gliemann; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Stefan Wohlfeil
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 2000-11-07
Also published as: SK66893A3; JPH0673016A; IL106107A; IL106107A0; ATE196136T1; DE4221009A1; CZ282309B6; NO303825B1; MX9303599A; ES2151891T3; PH31425A; EP0581003B1; ZA934583B; CN1037512C; TW245713B; AU666732B2; CN1082538A; HUT64753A; HU9301870D0; KR940000435A

Abstract

Sú opísané imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu všeobecného vzorca (I), pričom významy substituentov A, B, D, R1 a R2 sú uvedené v opisnej časti, ktoré sa môžu použiť ako účinné látky v liečivách, obzvlášť na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Uvedené zlúčeniny sa vyrobia reakciou zodpovedajúcich derivátov cyklohexánu so substituovanými imidazolmi a nasledujúcou variáciou substituentov. Je opísaný aj medziprodukt na ich výrobu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a antiaterosklerotických činidiel.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý' sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak, zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) rozmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín 11-receptorov.

Okrem toho sú známe deriváty imidazolu s angiotenzín 11 inhibujúcim účinkom z WO 91/00-281-A, WO 91/00227-A, EP 253 303 A, EP 253 310 a EP 324 377.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú imidazolyl sub-

v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až s 8 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu až s 5 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 8 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až s 8 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo

pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až s 8 uhlíkovými atómami

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami,

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo

C₆H₅ pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou až so 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny a

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu a ich soli.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamin, trietylamín, dietanolamín, trietanolamin, dicyklohexylamín, dimetylamínoetanol, arginin, lyzín alebo etyléndiamin.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov ako aj ich príslušných zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (pozri E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGrawHill, 1962).

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci uvedenej definície predstavuje všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrnujúcej:

trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyldimetylsilylovú skupinu, terc.-butyldifenylsilylovú skupinu, trimetylsilyletoxykarbo nylovú skupinu, benzylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu (trityl), monometoxytritylovú skupinu (MMTr), dimetoxytritylovú skupinu (DMTr), benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimety!silyl)etoxy]-metylovú skupinu, 2-(metyltiometoxy)etoxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 6 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo ľOS-n N^N ⁸’ pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo c₆h₅ /X^-ORio.

pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo alebo benzylovú skupinu a

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo perfluóralkylovú skupinu až so 3 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu a R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo

pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo c₆h₅ pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina cyklohexánu všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹ a X uvedený význam,

E znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tosylát alebo mesylát, výhodne bróm,

R¹ má uvedený význam a

R¹¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetyltetrazolyl-l-ylovú skupinu, nechá najprv reagovať s imidazolom všeobecného vzorca (III)

v ktorom majú A, B a D uvedený význam, v interných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a prípadne pod atmosférou ochranného plynu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)

v ktorom majú A, B, D, R¹ a R¹¹ uvedený význam, a v prípade kyselín (R²= COOH) sa ester zmydelní, a v prípade amínov, amidov a sulfónamidov,keď sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, sa po predradenej aktivácii amidujú zlúčeninami všeobecného vzorca (V)

H-NR⁶R⁷ (V), v ktorom majú R⁶ a R⁷ majú uvedený význam, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, napríklad dehydratačného činidla, v inertných rozpúšťadlách.

a v prípade voľného tetrazolu, sa tritylová skupina odštiepi pomocou kyselín, výhodne pomocou kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, a prípadne sa substítuenty A, B, D a R¹ pomocou obvyklých metód, napríklad redukciou, oxidáciou, alkyláciou alebo hydrolýzou, zavedú alebo prevedú na iné skupiny, a prípadne sa oddelia izoméry a v prípade výroby solí sa nechajú reagovať so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

a>

cOjWM, Je“-— ►

1. kyselina trifluóroctovi triaetylanín/chLotid k.aetántulfónovej

DVA?

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako jc napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné trakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný tetrahydrofurán a dimetylformamid.

Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný, organické amíny (trialkyl/Cj-Ct/ - amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný, trietylamín a pyridín.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 ml, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III).

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -30 °C až 100 °C, výhodne -10 °C až 60 °C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako bázy sú pre hydrolýzu vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid lítny alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát draselný. Zvlášť výhodný je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre hydrolýzu vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre hydrolýzu. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol, butylalkohol alebo terc.-butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofúrán alebo dioxán, alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.

Hydrolýza sa môže tiež vykonáva pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxáne, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá. Obzvlášť výhodná je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková v dioxáne.

Hydrolýza sa všeobecne vykonávať pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 20 °C až 80 °C.

Všeobecne sa hydrolýza vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú moláme množstvá reaktantov.

Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podľa predloženého vynálezu sa získavajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria výhodne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, ky

SK 281028 Β6 selina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo tiež kyselina trifluóroctová. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať.

Amidácia a sulfónamidácia, keď sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca (IV), sa vykonáva všeobecne v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofúráne alebo v dichlórmetáne.

Amidácia a sulfónamidácia sa môže prípadne vykonávať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín alebo zmesových anhydridov, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, oxalylchloridom alebo chloridom kyseliny metánsulfónovej.

Amidácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až 80 °C, výhodne -30 °C až 20 °C a za normálneho tlaku.

Ako bázy sú tu vhodné vedľa uvedených báz predovšetkým trietylamín a/alebo dimetylamínopyridín, DBU alebo DABCO.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 5 molov, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Ako činidlá viažuce kyseliny pre amidáciu sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organická báza, ako je pyridín, trietylamín, N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny, ako je napríklad l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je trietylamín.

Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l, 2-oxazolium-3-suIfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyl-oxy-tris(dimetylamíno)fosfónium-hexafluórfosfát,difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, pripadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiímid alebo N-hydroxysukcinimid (pozri J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/; F.E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N.B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13,403 /1979/, 17, 187 /1981/).

Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú v množstve 0,5 až 3 moly, výhodne 1 až 1,5 molu, vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Uvedená derivatizácia substituentov A, B, D a R¹ sa vykonáva všeobecne metódami známymi z literatúry, pričom napríklad redukcia aldehydov alebo alkoxykarbonylových zlúčenín na alkoholy (a), oxidácia aldehydov na karboxylové kyseliny (b) a alkylácia (c) je objasnená ďalej:

a) Redukcia alkoxykarbonylových zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva obvykle pomocou hydridov, ako je napríklad nátriumbórhydrid alebo lítiumaiumíniumbórhydrid, výhodne lítiumalumíniumbórhydridu v inertných rozpúšťadlách, ako sú napríklad étery, uhľovodíky alebo alkoholy alebo ich zmesi, výhodne v éteroch, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dio xán, alebo v alkoholoch, ako je napríklad etylalkohol. V prípade aldehydov sa výhodne pracuje s nátriumbórhydridom v etylalkohole. Redukcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne v rozmedzí 20 “C až 100 °C a za normálneho tlaku.

b) Oxidácia aldehydov na karboxylové kyseliny sa vykonáva všeobecne v niektorom v uvedených rozpúšťadiel, výhodne v terc.-butanole, pomocou manganistanu draselného za prítomnosti hydrogénfosforečnanu sodného a siričitanu sodného, pri teplote v rozmedzí -30 °C až 20 °C, výhodne -20 °C až 20 °C, a za normálneho tlaku.

c) Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z uvedených rozpúšťadiel pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, estery kyselín sulfónových alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami, diarylsulfáty a 1 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodne sa používa metyljodid, ester kyseliny p-toluénsulfónovej alebo dimetylsulfát.

Cyklohexánové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčenina všeobecného

v ktorom má R¹ uvedený význam, najprv prevedie hydrogenáciou na paládiu na uhlí v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v metylalkohole, v atmosfére vodíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)

v ktorom má R¹ uvedený význam, v druhom kroku sa v prípade, že R² neznamená tetrazolylovú skupinu, bežným spôsobom esterifikuje a v prípade, že R² znamená tetrazolylovú skupinu, sa nechá reagovať s chlórsulfonylizokyanátom v dichlórmetáne na zodpovedajúcu kyanozlúčeninu, potom sa pomocou zmesi azid sodný/trietylamóniumchlorid za prítomnosti niektorej z uvedených báz, výhodne Ν,Ν-dimetylformamidu, zavedie pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, ďalšou reakciou s trifenylmetylchloridom za prítomnosti niektorého z uvedených rozpúšťadiel a báz, výhodne dichlórmetánu a trietylamínu, sa zavedie trifenylmetylová skupina a v poslednom kroku sa uskutoční bromácia na metylénovej skupine, prípadne za prítomnosti katalyzátora.

Redukcia dvojitej väzby sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až 40 °C, výhodne 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.

Esterifikácia sa vykonáva v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v toluéne a tetrahydrofúráne, po už opísanej predradenej aktivácii zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, výhodne cez chlorid karboxylovej kyseliny a nasledujúcou reakciou so zodpovedajúcim alkoholátom, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 60 °C, výhodne 10 °C až 35 °C a za normálneho tlaku.

Reakcia na kyanozlúčeninu a tetrazolylovú zlúčeninu sa obvykle vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho rozpúšťadla a za normálneho tlaku.

Zavádzanie trifenylmetylovej skupiny do tetrazolylového kruhu sa vykonáva všeobecne pri teplote 0 °C.

Bromácia sa obvykle vykonáva pri teplote v rozmedzí 40 °C až 100 °C, výhodne 60 °C až 90 °C a za normálneho tlaku. Prebieha v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrachlórmetáne a za pomoci N-brómsukcínimidu.

Ako štartér (katalyzátor) pre bromáciu je vhodný napríklad azo-bis-izobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodne azo-bis-butyronitriI. pričom štartér sa používa v množstve 0,01 až 0,1 mol. výhodne 0,01 až 0,05 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú tiež nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)

v ktorom má R¹ uvedený význam, v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v toluéne, s 1,3-butadiénom za prítomnosti hydrochinónu, pri teplote v rozmedzí 180 °C až 230 °C, výhodne pri 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (pozri napríklad Eur. J. Med. Chem. H, 493 /1976/).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť (pozri Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wisscnschaften, Berlín 1977, str. 572 a ďalšie).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV) a (VII) sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť opísanými postupmi.

Rovnako tak sú o sebe známe zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (pozri napríklad EP 324 377; Beilstein 25, 163; 23, 45; US 4 355 040), alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť.

Amíny všeobecného vzorca (V) sú známe, alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť (pozri napríklad Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 /1963/; Russian Chem. Rev. 32, 1 /1969/; Beilstein 4, 87).

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože kompetitívne inhibujú väzbu angiotenzínu II na A 11-receptory. Potláčajú vazokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospasticky a vaskuláme spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.

Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami

Králičí oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty so šírkou 1,5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 °C, s nasledujúcim zložením: 119mmol/l NaCl

2,5 mmol/1 CaCl₂ x 2 H₂O

1,2 mmol/1 KH₂PO₄ mmol/1 glukóza

4,8 mmol/1 KC1

1,4 mmol/1 MgSO₄x7H₂Oa mmol/1 NaHCOj

Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen cez mostíkový zosilovač (ifd Míilheim, prípadne DSM Aalen) a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Míinchen). Vykonávanie vyhodnotenia kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpeľa aplikované 3, eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min. uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, prípadne inkubačná fáza, počas ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskové hodnoty.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DWK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli pri nasledujúcich DWK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deft vždy rovnakým agonistom.

Agonisty a ich štandartné koncentrácie (aplikačný objem pre jednotlivú dávku = 100 1)

KC1	22,7;	32,7;	42,7; 52,7	mmol/1
1-noradrenalín	3x10⁵;	3x10⁸;	3xl0⁷; 3x10⁶	g/ml
serotonín	10'⁸;	10 ·’;	ΙΟ’⁶; 10’³	g/ml
B-HT 920	10'⁷;	10’⁶;	10’³	g/ml
metoxamín	W⁷;	I0'⁶;	10·⁵	g/ml
angiotenzín 11	3x10'⁹;	10’⁸;	3x10’⁸; 10⁷	g/ml

Pre výpočet IC₅₀ (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50 % inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximálnych koncentrácií agonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti od dávky kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.

Tabuľka A

Inhibícia kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort králikov

IC₅₀ [g/ml] pri kontrakciách, indukovaných AII por. č. IC50 [nM] “4 1400

920

240

Meranie krvného tlaku potkanov, infundovaných angiotenzinom II

Samci potkanov Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 300 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej žily jeden katéter pre infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 g/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, prípadne roztok v 0,5 % tylóze.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych potkanoch

Orálne anlihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných pot kanoch, na ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou a svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch po podaní látky nekrvavou cestou „manžetou na chvostovej žile“. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti od dávky špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) pomocou Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach s obsahom 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 - 80 g), ³H-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnom čase 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kj, prípadne IC50 (K,: hodnoty 1C_5O, korigované pre použitú rádioaktivitu; IC»: koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibície špecifickej väzby rádioligandov).

Tabuľka B

Pr. č. Kj[nM] ~9 120

72

440

Skúmanie inhibície profilerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu

Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort prasiat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Čelí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli načerpané do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 26 otvormi a kultivované počas 2-3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5 % CO₂pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 Ci ³H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovateľných DNA buniek.

Pre stanovenie hodnoty IC₅₀ sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobuje polomaximálnu inhibíciu tymidinu v korporácii, vyvolanú 1 % FCS.

Tabuľka C

Pr. č.__________Inhibícia í%) pri 10~^ĎM

641

7100

1012

100

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahlo uvádzané dávkovacie rozmedzie.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne s použitím emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky s využitím vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii pre docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od uvádzaných množstiev upustiť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti prípadne od typu aplikácie, ale tiež od individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Používané zmesi pohyblivých fáz pre DC A dichlórmetán : metylalkohol = 5:1 B dichlórmetán : metylalkohol = 3:1 C dichlórmetán : metylalkohol = 20 : 1 D dichlórmetán : metylalkohol =10:1 E petroléter: etylacetát =10:1 F petroléter : etylacetát =5:1 G dichlórmetán : metylalkohol = 100 : 1 H petroléter: etylacetát =1:1

Východiskové zlúčeniny

Príklad I

Kyselina trans-6-(4-tolyl)-3-cyklohexén-l-karboxylová

275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluén)akrylovej sa nechá reagovať známym spôsobom (pozri Eur. J. Med. Chem. U, 493 /1976/) v 480 ml toluénu s 580 ml 1,3-butadiénu (odmerané v kondenzovanej forme) za prídavku 3 g hydrochinónu počas 22 hodin pri teplote asi 200 °C a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová zmes sa zriedi toluénom a extrahuje sa 0,5 M vodným hydroxidom sodným. Potom sa vodná fáza okyslí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom. Éterické roztoky sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, odparia sa a opäť sa rozpustia v toluéne. Po pätnásťminútovom vare s 5 g aktívneho uhlia sa za horúca odsaje a rozpúšťadlo sa odparí na objem asi 120 až 160 ml; produkt vykryštalizuje pri teplote 0 až 4 °C v množstve 124 g (573 mol). Filtrát sa znova trocha zahustí a pre dodatočnú kryštalizáciu sa znovu ochladí. Pri opakovaní tohoto postupu sa získa ďalších celkom 42 g (194 mmol) produktu. R_f=0,39(D).

Príklad II

Kyselina trans-2-(4-tolyl)-cyklohexán-1 -karboxylová

Výťažok : 39,6 g (130 mmol)

R_f= 0,47 (E).

(Metóda B)

20,0 g (91,6 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa so 7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej suspenduje v 100 ml dietyléteru a pri teplote -30 °C sa zmieša s 80 ml (713 mmol) izobuténu (tlaková aparatúra). Táto zmes sa v uzatvorenej nádobe zahreje na teplotu 20 °C a nechá sa reagovať počas 20 hodín. Potom sa reakčná zmes opäť ochladí na teplotu 30 °C, aparatúra sa otvorí a reakčná zmes sa vmieša pri teplote 20 “C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného a 400 ml dietyléteru. Vodná fáza sa dodatočne extrahuje dietyléterom, organický roztok sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.

Výťažok; 23,3 g (84,9 mmol).

Príklad IV

Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-brómetylfenyl)-cyklohexán-1 -karboxylovej

11,70 g (42,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 111 sa za varu pod spätným chladičom nechá reagovať v 100 ml tetrachlórmetánu so 7,59 g (42,6 mmol) N-brómsukcinimidu a 1,4 g azo-bis-izobutyronitrilu. Po reakčnom čase 4 hodiny sa reakčná zmes ochladí, vypadnutá zrazenina sukcinimidu sa odsaje a filtrát sa odparí.

Výťažok : 14,2 g (40,2 mmol) R_f= 0,48 (E).

Príklad V

T rans-2-(4-tolyl)-cyklolhexán-1 -karbonitril

155 g (717 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v jednom litri metylalkoholu a za prítomnosti 10 g paládia (10 % na živočíšnom uhli) sa nechá reagovať pri teplote 20 °C v atmosfére vodíka za tlaku 0,1 MPa. Po reakčnom čase celkom 16 hodín sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, nakoniec za vysokého vákua.

Výťažok : 153 g (701 mmol) R_r=0,38(D).

Príklad III (metóda A)

Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-tolyl)-cyklohexán-I-

45,8 g (184 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa rozpustí v 600 ml toluénu a za varu pod spätným chladičom sa privedie k reakcii so 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo s prebytočnými reagenciami odparí; k tomu sa musí surový chlorid karboxylovej kyseliny prípadne opakovane vybrať do toluénu a ešte raz odpariť na rotačnej odparke. Takto získaný produkt sa rozpustí v 500 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 24,8 g (221 mmol) terc.-butylátu draselného pri teplote 0 °C a táto zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá voda a dietyléter a niekoľkokrát sa extrahuje. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck, pohyblivá fáza C).

100,0 g (458,0 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa nechá v jednom litri dichlórmetánu reagovať za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlórsulfonylizokyanátu v 100 ml dichlórmetánu počas jednej hodiny (Organic Synthesis 50, 18 /1970/). Potom sa do ochladenej reakčnej zmesi prikvapká 72 ml (938,9 mmol) Ν,Ν-dimetylformamidu a mieša sa počas 18 hodín. Potom sa zmes vleje na 350 g ľadu, po rozpustení sa fázy oddelia a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého uhličitanu draselného, odparia sa a získaný zvyšok sa destiluje. Získa sa takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.

Teplota varu ; 122 - 131 °C (20 Pa) Rf=0,81 (dichlórmetán).

Príklad VI

5-[trans-2-(4-tolyl)-1 -cyklohexyljtetrazol

15,34 g (69,6 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa nechá reagovať v 230 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu s 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) trietylamóniumchloridu pod dusíkovou atmosférou a pri teplote varu reakčnej zmesi. Po 20 hodinách sa zmes ochladí, vleje sa do dietyléteru a 1 M kyseliny sírovej a extrahuje sa potom 10% hydroxidom sodným. Vodná fáza sa pri teplote 0 °C okyslí pomocou 1 M kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1,5, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa vysuší nad oxidom fosforečným a hydroxidom sodným.

Výťažok : 11,2 g (46,2 mmol)

R_t= 0,23 (dichlórmetán : metanol = 20 : 1).

Príklad VII 5-[trans-2-(4-tolyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmetyl-tetrazol

11,0 g (45,7 mmol) zlúčeniny z príkladu VI sa nechá reagovať v 170 ml dichlórmetánu s 13,4 g (48,2 mmol) trifenylmetylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) trietylamínu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša za zahrievania na teplotu miestnosti počas asi 20 hodín a potom sa extrahuje dietyléterom a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa.

Výťažok: 22,1 g (45,5 mmol) R_f= 0,67 (petroléter: etylacetát = 5:1).

Príklad VIII

5-[trans-2-(4-brómmetylfenyl)-1 -cyklohexyl]-2-trifenylmetyl-tetrazol

22,1 g (45,5 mmol) zlúčeniny z príkladu VI sa v 300 ml tetrachlórmetánu nechá reagovať s 8,1 g (45,5 mmol) N-brómsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-izobutyronitrilu za varu pod spätným chladičom. Po trojhodinovom reakčnom čase sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvorená zrazenina sa odsaje. Filtrát sa zahustí a získa sa surový produkt (26,2), ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije na ďalšiu reakciu.

R_f= 0,47 (petroléter: etylacetát = 10 : 1).

Výrobné príklady

Príklad 1

Terc.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-1 -yl-metyl)fenyl]-cyklolhexán-1 -karboxylovej ci

8,16 g (43,7 mmol) 2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazolu (EP 324 377) sa v 10 ml dimetylformamidu mieša pri teplote asi 0 °C s 1,32 g (43,7 mmol) hydridu sodného (80 %, stabilizovaný parafínom) až do ukončenia vývinu vodíka. Potom sa prikvapká roztok 18,4 g (43,7 mmol) zlúčeniny z príkladu IV v 100 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20 °C. Pre spracovanie sa pridá voda a extrahuje sa dietyléterom. Táto organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa na rotačnej odparke. Získaný zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli 60 (Merck, pohyblivá fáza E). Výťažok : 7,81 g (17,0 mmol) R_f= 0,67 (F).

Príklad 2

Kyselina trans-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-1 -yl-metyí)fenyl]-cykolhexán-1 -karboxylová

2,7 g (5,2 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa v 40 ml dioxánu nechá reagovať so 16 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 18 hodinách pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, pridá sa 1 M vodný hydroxid sodný a vytrepe sa. Vodná alkalická fáza (pH = 13 - 14) sa vo vákuu zbaví zvyškov organického rozpúšťadla a pri teplote 0 °C sa okyslí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa vysuší nad hydroxidom sodným a oxidom fosforečným.

Výťažok : 2,0 g (5,0 mmol)

R_f= 0,28 (C).

Analogicky, ako je opísané v príklade 2, sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1 ci

Pr.c.

CHzOH

COOH

Rt (rozpúšCadlo?

0.62 <A)

0.21 <B)

Príklad 5

N-(4-tolylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-cykolhexán-l-karboxylovej

0,7 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 sa nechá reagovať v 30 ml tetrahydrofuránu pri teplote -20 °C s 0,127 ml (1,65 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a 0,91 ml (6,6 mmol) trietylamínu. Po dvoch hodinách pri tejto teplote sa pridá 0,73 g (6,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu a 0,31 g (1,8 mmol) amidu kyseliny 4-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 20 °C. Táto zmes sa potom vleje do 1 M kyseliny chlorovodíkovej a niekoľkokrát sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (Merck, pohyblivá fáza G). Výťažok : 0,72 g (1,3 mmol) R_f= 0,72 (C).

Príklad 6 a 7 (S)-fenylglycinolamid kyseliny [l,2-trans]-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-4-yl-metyl)fenyl]-cykolhexán-1 -karboxylovej

1,3 g (2,8 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 sa pri teplote -30 °C nechá reagovať v 30 ml tetrahydrofuránu s 0,78 ml (5,6 mmol) trietylamínu a 0,235 ml (3,1 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po 30 minútach pri teplote -30 °C sa prikvapká roztok 459 mg (3,3 mmol) (S)-fenylglycinolu a 0,34 g (2,8 mmol) 4-(N,N-dimetyl-amíno)pyridinu v 10 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa ďalej mieša za zahriatia na teplotu 20 °C. Potom sa vleje do 1 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa niekoľkokrát dietyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, odparí sa a získaný zvyšok sa chromatograficky rozdelí (silikagél 60, Merck).

Výťažok : 186 mg (0,36 mmol) príklad 6 (diastereomér A) 591 mg príklad 6/7 (zmes diastereomérov A + B) 230 mg (0,44 mmol) príklad 7 (diastereomér B) R_f= 0,32 (H) príklad 6 R_f= 0,17 (H) príklad 7.

Príklad 8

Terc.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-hydroxy-metylimidazol-1 -yl-metyl)fenyl]-cykolhexán-1 -karboxylovej

g (1,9 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 10 ml etylalkoholu a pri teplote 20 °C sa nechá reagovať so 74,2 mg (2,0 mmol) nátriumboranátu. Po jednej hodine sa pridá voda a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu a odparí sa. Výťažok: 0,97 g (1,85 mmol) R_f= 0,53 (H).

Analogicky, ako je opísané v príklade 8, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Cl

N

• trans

Pr.č.	R»	R, (rozp.)
9		0.27 (C)
10	9	038 (Q
		Diastereomér A
II	9	032(0
		Diastereomer B

Príklad 12

Terc.-butylester kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-karboxy-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-cykolhexán-l-karboxylovej

1,0 g (1,9 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 9 ml terc.-butylalkoholu a pri teplote 20 °C sa nechá reagovať so 7,7 ml 1,25 M vodného roztoku hydrogénfosforečnanu sodného a 11,5 ml 1 M vodného roztoku manganistanu draselného. Po 10 minútach sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku siričitanu sodného, hodnota pH sa nastaví pomocou 1 M kyseliny chlorovodíkovej na 3,5 a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyberie dietyléterom a extrahuje sa 2 M vodným hydroxidom sodným. Vodná fáza sa vo vákuu zbaví zvyškov rozpúšťadla a pri teplote 0 °C sa okyslí pomocou 1 M kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa potom vysuší nad hydroxidom sodným a oxidom fosforečným.

Výťažok : 120 mg (0,2 mmol)

R_f=0,28 (D).

Éterická fáza obsahuje po extrakcii hydroxidom sodným 81 % východiskového materiálu.

Príklad 13

N-(4-tolylsulfonyl)amid kyseliny trans-[4-(2-butyl-4-chlór-5-karboxy-imidazol-1 -yl-metyl)fenyl]-cyklohexán- 1-karboxylovej ci

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 12.

R_f=0,ll(C).

Príklad 14

5-[trans-2-[4-/2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-1 -yl-metyl/-fenyl)-1 -cyklohexyl]-2-trifenylmetyl-tetrazol

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 1.

R_f= 0,72 (petroléter/etylacetát = 2 : 1).

Príklad 15

5-[trans-2-[4-/2-butyl-4-chlór-5-hydroxymety 1-imidazol-1 -yl-metyl/-fenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmetyl-tetrazol

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 8.

R_f= 0,23 (petroléter/etylacetát = 2 : 1).

Príklad 16

5-[trans-2-[4-/2-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-1 -yl-metyl/-fenyl)-1 -cyklohexylj-tetrazol

0,2 g (0,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 14 sa nechá reagovať v 2 ml tetrahydrofuránu s 1 ml vody a 1 ml kyseliny trichlóroctovej. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do zmesi dietyléteru a vody a pomocou 10 % hydroxidu sodného sa hodnota pH nastaví na 13. Vodná fáza sa potom okyslí pri teplote 0 °C na pH = 2, pričom sa produkt vyzráža. Po odsatí a vysušení za vysokého vákua nad oxidom fosforečným a hydroxidom sodným sa získa 0,1 g (0,2 mmol) produktu.

R_f= 0,10 (dichlórmetán/metylalkohol = 50 : 1).

Príklad 17

5-[trans-2-[4-/2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-imidazol-1 -yl-metyl/fcnyl)-1 -cyklohexylj-tetrazol

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky, ako je opísané v príklade 16 R_r=0,41 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 : 1).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu všeobecného vzorca (I) v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až s 8 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu až s 5 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 8 uhlíkovými atómami,

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až s 8 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu vždy až s 8 uhlíkovými atómami

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami,

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo

CÄ pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu vždy až s 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substi tuovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou vždy až so 6 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu vždy až s 6 uhlíkovými atómami alebo ochrannú skupinu hydroxyskupiny zo skupiny zahrnujúcej trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc, butyldimetylsilylovú skupinu, terc, butyl difenylsilylovú skupinu, trimetylsilyletoxykarbonylovú skupinu, benzylovú skupinu, trifenylmetylovú skupinu, monometoxytritylovú skupinu,dimetoxytritylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4-nitrobenzylovú skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyiovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metyltiometylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyletoxy]metylovú skupinu, 2-(metyltiometoxy)etoxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4-fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu a 4-metoxybenzoylovú skupinu a

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu a ich soli.
2. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkcnylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómami alebo karboxylovú skupinu a

R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 6 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo

C₆H₃ pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou až so 4 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami alebo alebo benzylovú skupinu a

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu a ich soli.
3. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu vždy až so 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo perfluóralkylovú skupinu až so 3 uhlíkovými atómami,

D znamená skupinu vzorca -CH₂OR³, -CO-R⁴, pričom

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami a

R⁴ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R¹ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu a

R² znamená zvyšok vzorca -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ alebo pričom

R⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu až so 4 uhlíkovými atómami,

R⁶ znamená vodíkový atóm metylovú skupinu alebo etylovú skupinu

R⁷ znamená zvyšok vzorca -SO₂R⁹ alebo c₆h₅ pričom

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou alebo tolylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, alebo trifenylmetylovú skupinu a ich soli.
4. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu podľa nároku 1 na terapeutické využitie.
5. Spôsob výroby imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina cyklohexánu všeobecného vzorca (Π)

SK 281028 Β6 (Π),

E znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad chlór, bróm, jód, tosylát alebo mesylát, výhodne však bróm,

R¹ má uvedený význam a

R¹¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetyltetrazolyl-l-ylovú skupinu, nechá najprv reagovať s imidazolom všeobecného vzorca (III) hydrolýzou, zavedú alebo prevedú na iné skupiny, definované v nároku 1, pripadne sa oddelia izoméry a na výrobu solí sa nechajú reagovať so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa reakcie vykonávajú pri teplote v rozmedzí -30 °C až 100 °C.
7. Liečivo obsahujúce imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu podľa nároku 1.
8. Použitie imidazolyl substituovaných derivátov cyklohexánu podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
9. Zlúčeniny cyklohexánu všeobecného vzorca (1Π), v ktorom majú A, B a D uvedený význam, v interných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a prípadne pod atmosférou ochranného plynu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom

R’ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy až so 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxylovú skupinu a

E znamená typickú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, tosylát alebo mesylát a

R¹¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako medziprodukt na výrobu imidazolylsubstituovaných derivátov cyklohexánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

Koniec dokumentu v ktorom majú A, B, D, R¹ a R uvedený význam, a na výrobu kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R² skupinu COOH, sa estery zmydelnia, a na výrobu amidov a sulfónamidov všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R² skupinu -CO-NR^SR⁷ a R⁶ a R⁷majú uvedený význam, sa zodpovedajúce karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R² skupinu COOH po predradenej aktivácii amidujú zlúčeninami všeobecného vzorca (V)

H-NR⁶R⁷ (V), v ktorom majú R⁶ a R⁷ uvedený význam, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo dehydratačného činidla, v inertných rozpúšťadlách, a na výrobu voľného tetrazolu všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R² skupinu vzorca v ktorom má R⁸ uvedený význam, sa tritylová skupina odštiepi pomocou kyselín, výhodne pomocou kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne, prípadne sa substituenty A, B, D a R¹ pomocou obvyklých metód, napríklad redukciou, oxidáciou, alkyláciou alebo