SK35094A3 - Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters - Google Patents

Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters Download PDF

Info

Publication number
SK35094A3
SK35094A3 SK350-94A SK35094A SK35094A3 SK 35094 A3 SK35094 A3 SK 35094A3 SK 35094 A SK35094 A SK 35094A SK 35094 A3 SK35094 A3 SK 35094A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
hydrogen atom
branched alkyl
Prior art date
Application number
SK350-94A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Ulrich E Mueller
Juergen Dressel
Peter Fey
Rudolf Hanko
Walter Huebsch
Thomas Kraemer
Matthias Mueller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Stefan Wohlfeil
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Siegfried Zaiss
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK35094A3 publication Critical patent/SK35094A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Phenylglycinamides of the general formula <IMAGE> and medicaments containing these compounds for the treatment of arterial hypertension and Atherosclerosis.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka fenylglycínamidov heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia v liečivách, obzvlášť ako prostriedkov znižujúcich krvný tlak a ako antiaterosklerotických prostriedkov.The invention relates to phenylglycine amides of heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives, to a process for their preparation and to their use in medicaments, in particular as blood pressure lowering agents and as antiatherosclerotic agents.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v plúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, retencia sodných iónov v obličkách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobličkách a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.Renin, a proteolytic enzyme, is known to cleave in vivo from angiotensinogen the decapeptide angiotensin I, which is again degraded in the lungs, kidneys or other tissues to a blood pressure-increasing octapeptide angiotensin II. Various effects of angiotensin II, such as vasoconstriction, sodium retention in the kidneys, release of aldosterone in the adrenal gland, and an increase in the sympathetic nervous system tone, act synergistically to increase blood pressure.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónia, ateroskleróza a srdcová insuficiencia) zmnožené rastú a proliferujú.In addition, angiotensin II has the property of promoting the growth and multiplication of cells, such as cardiac muscle and smooth muscle cells, which increase and proliferate in various disease states (e.g., hypertonia, atherosclerosis and cardiac insufficiency).

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície renínovej aktivity, inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako aj blokáda angiotenzín II-receptorov.Possible intervention in the renin-angiotensin system (RAS) is in addition to inhibiting renin activity, inhibiting angiotensin-converting enzyme (ACE) activity, as well as blocking angiotensin II receptors.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom predloženého vynálezu sú fenylglycínamidy heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej všeobecného vzorca IThe present invention relates to the phenylglycine amides of the heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives of the general formula I

v ktoromin which

A priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,A is a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms,

B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,B represents a hydrogen atom, a halogen atom or a perfluoroalkyl group having up to 5 carbon atoms,

D znamená skupinu vzorca -CH2-OR6 alebo -CO-R7, pričomD is -CH 2 -OR 6 or -CO-R 7 , wherein

R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms, and

R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami,R represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group having up to 8 carbon atoms,

E znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxyskupinu,E represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a straight or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl group of up to 6 carbon atoms each, a cyano group or a carboxy group,

L znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,L represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms,

R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami.R 1 represents a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms, substituted with a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms.

R2 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,

R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom or a straight or branched alkoxy group having up to 6 carbon atoms, and

R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR8R9, pričomR 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a pyridyl group, a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms which is substituted by hydroxy, pyridyl, carboxy, straight or branched alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms or -NR 8 R 9 , wherein:

R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aleboR 8 and R 9 are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms or

R4 a R5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom šesťčlenný heterocyklus s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, a ich soli.R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a six membered heterocycle with up to three heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen or oxygen, and salts thereof.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.The compounds of the formula I according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic bases or acids can be mentioned.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.Physiologically acceptable salts are preferred within the scope of the present invention.

Fyziologicky neškodné soli nových fenylglycínamidov heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej môžu byť soli látok podlá predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, sulfónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.The physiologically acceptable salts of the novel phenylglycine amides of the heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives may be salts of the compounds of the present invention with mineral acids, sulfonic acids or carboxylic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, citric acid. , maleic acid or benzoic acid.

Ako fyziologicky neškodné soli môžu byť kovové alebo amóniové soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu, ktoré majú volné karboxylové skupiny. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako aj amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo tiež etyléndiamín.Physiologically acceptable salts may be metal or ammonium salts of the compounds of the present invention having free carboxyl groups. Particularly preferred are, for example, sodium salts, potassium salts, magnesium salts or calcium salts, as well as ammonium salts derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, diethylamine, triethylamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine. ethylene diamine.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz nie ako obraz a zrkadlový vynález sa týka tak aj ich príslušných zmesí, ako diastereoméry známymi a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo obraz (diastereoméry). Predložený enantiomérov alebo diastereomérov, ako Racemátové formy sa dajú rovnako spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).The compounds of the present invention may exist in stereoisomeric forms, which occur either as an image rather than as an image, and the mirror invention also relates to their respective mixtures, such as known diastereomers and the mirror image (enantiomers) or image (diastereomers). The present enantiomers or diastereomers, such as the racemate forms, can also be resolved into stereoisomerically uniform constituents by methods (see E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktoromPreferred are compounds of formula I wherein:

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,A represents a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 6 carbon atoms or a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,B represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a perfluoroalkyl group having up to 4 carbon atoms,

D znamená skupinu vzorca -CH2-OR6 alebo -CO-R7, pričomD is -CH 2 -OR 6 or -CO-R 7 , wherein

R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 7 carbon atoms, and

R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group of up to 6 carbon atoms,

E znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú,E represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group, a straight or branched alkyl group,

alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinu, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 4 carbon atoms or carboxy, L L znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, represents a hydrogen atom or a methyl group, R1 R 1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú cyklopropylovou skupinou, represents a cyclopropyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group or a cycloheptyl group, a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 4 substituted with cyclopropyl, * * cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, means a hydrogen atom or straight or branched alkyl of up to 4 carbon atoms, R3 R 3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami a represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom or a straight or branched alkoxy group with up to 4 carbon atoms and R4 aR 4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, pyridylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovúR 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a pyridyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a straight or branched alkyl group skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo O Q skupinou vzorca -NR°R^, pričom Q Q * R a R37 su rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu aleboa group having up to 6 carbon atoms or a straight or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms which is substituted by a hydroxy group, a pyridyl group, a carboxy group, a straight or branched alkoxycarbonyl group having up to 4 carbon atoms or an OQ group of the formula * R and R 37 are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group; R4 aR 4 a r5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperazínový alebo piperidínový kruh r5 together with the nitrogen atom form a morpholine, a piperazine or piperidine ring

a ich soli.and salts thereof.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktoromParticularly preferred are compounds of formula I in which

A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,A represents a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 4 carbon atoms in each case or a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,

B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo perfluóralkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami,B represents a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom or a perfluoroalkyl group having up to 2 carbon atoms,

D znamená skupinu vzorca -CH2-OR alebo -CO-R , pričomD is -CH 2 -OR or -CO-R, wherein

R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms, and

R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group having up to 4 carbon atoms,

E znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu,E represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group or a methyl group,

L znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,L represents a hydrogen atom or a methyl group,

R1 znamená cyklohexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou,R 1 = cyclohexyl, cyclopentyl or cycloheptyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, substituted cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl,

R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R 2 represents hydrogen, methyl or ethyl,

R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo metoxyskupinu aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methoxy group, and

R4 a r5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, pyridylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou aleboR 4 and r 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a pyridyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms or a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms which is substituted by hydroxy; a carboxy group, a straight or branched alkoxycarbonyl group having up to 3 carbon atoms, an amino group or a dimethylamino group, or

R4 a R5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperazínový alebo piperidínový kruh a ich soli.R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperazine or piperidine ring and salts thereof.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že saThe present invention further provides a process for the preparation of the compounds of formula (I) which comprises the steps of:

A) buď nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II,A) either react the compounds of formula II,

AA

(II),(II),

CO2H ri v ktorom majú A, B, D, E a R1 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca IIICO 2 H y in which A, B, D, E, and R 1 as defined above, with compounds of formula III

v ktorom majú L, R2, R3, R4 a R5 vyššie uvedený význam alebo sawherein L, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as previously defined or are

B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IVB) reacting compounds of formula IV

(IV), v ktorom majú L, A, B, R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam,(IV), wherein L, A, B, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above,

D' znamená skupinu -CH2-OH aD 'is -CH 2 -OH and

X znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, s amínmi, prípadne amoniakom všeobecného vzorca VX represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, amines or ammonia of the general formula V

HNR4R5 (V) v ktorom majú R4 a R5 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a pomocného prostriedku, a v prípade, že R2, R4 a/alebo R^ neznamenajú vodíkový atóm, nadväzuje alkylácia, a substituenty A, B, D a E sa prevedú pomocou obvyklých metód, ako je napríklad redukcia, a prípadne sa rozdelia izoméry a v prípade solí sa reaguje so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami.HNR 4 R 5 (V) in which R 4 and R 5 are as previously defined, in inert solvents in the presence of a base and an adjuvant, and when R 2 , R 4 and / or R 6 do not represent a hydrogen atom, alkylation is carried out, and the substituents A, B, D and E are converted by conventional methods, such as reduction, and, where appropriate, the isomers are separated and, in the case of salts, reacted with the corresponding bases or acids.

Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné znázorniť, pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:The process of the present invention can be illustrated by the following reaction scheme:

[A][A]

IJČhlorid k-metánsulfóno DMF, N(C2H5)3 vej c6h5 K-methanesulfonium chloride DMF, N (C 2 H 5 ) 3 egg 6 h 5

2.) h2n'x^'co-nk2 2.) h 2 n ' x ^' co-nk 2

4-(N,N-Dimethylamino)pyridin [B]4- (N, N-Dimethylamino) -pyridine [B]

H3C-(CH2)3 H 3 C- (CH 2 ) 3

+ nh3 + nh 3

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob podlá predloženého vynálezu vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad diétyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, trimetylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a dimetylformamid.Suitable solvents for the process according to the invention are customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloromethane chlorobenzene and further ethyl acetate, trimethylamine, pyridine, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Tetrahydrofuran and dimethylformamide are preferred.

Ako bázy sú pre spôsob podlá predloženého vynálezu vhodné všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný, terc.-butylát sodný alebo draselný, organické amíny (trialkyl/Cj-Cg/ - amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diazabicyklo[2.2.2Joktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný, trietylamín, pyridín 4-(N,N-dimetylamino)pyridín.Suitable bases for the process according to the invention are generally inorganic or organic bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate , alkali or alkaline earth metal alcoholates or amides, such as sodium or potassium ethanolate, sodium or potassium methoxide, sodium or potassium tert-butylate, organic amines (trialkyl (C 1 -C 8) amines), such as triethylamine or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. Alkali metals such as sodium or hydrides thereof such as sodium hydride can also be used as a base. Preferred include potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butylate, triethylamine, pyridine 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 ml, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca III.In general, the bases are used in an amount of 0.05 mol to 10 ml, preferably 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula (III).

Spôsob podlá predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -30 ’C až 100 ’C, výhodne -30 “C až 60 ’C.The process of the present invention is generally carried out at a temperature of -30 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 60 ° C.

Spôsob podlá predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.The process according to the invention is generally carried out under normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure, for example in the range of 0.5 to 5 bar.

Amidácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvádzaných rozpúšťadiel, výhodne v N,N-dimetylformamide.The amidation is generally carried out in one of the solvents mentioned above, preferably in N, N-dimethylformamide.

Amidácia sa vykonáva prípadne cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín alebo zmesných anhydridov, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, bromidom fosforitým, oxalylchloridom alebo chloridom kyseliny metánsulfónovej.The amidation is optionally carried out via an activated step of acid halides or mixed anhydrides which can be prepared from the corresponding acids by reaction with thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride or methanesulfonic acid chloride.

Amidácia alebo acylsulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 ’C až 80 ’C, výhodne - 30 °C až 20 ’C a za normálneho tlaku.The amidation or acylsulfonamidation is generally carried out at a temperature in the range of -50 ° C to 80 ° C, preferably -30 ° C to 20 ° C and under normal pressure.

Ako bázy sú tu vhodné vedia vyššie uvádzaných báz predovšetkým trietylamín a/alebo dimetylaminopyridín, DBU alebo DABCO.Suitable bases here are, in particular, the abovementioned bases, in particular triethylamine and / or dimethylaminopyridine, DBU or DABCO.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mol až 10 mol výhodne 1 mol až 5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.The bases are used in an amount of 0.5 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid compound.

Ako činidla viažuce kyseliny pre amidáciu alebo sulfoamidáciu sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické bázy, ako je pyridin, trietylamín a N-metylpiperidín alebo bicyklické amidíny, ako je napríkladAs acid binding agents for amidation or sulfoamidation, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, organic bases such as pyridine, triethylamine and N-methylpiperidine or bicyclic amidines, such as

1,5-diazabicyklo[3.4. O]nonén-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecén-5 (DBU). Výhodný je trietylamín.1,5-diazabicyclo [3.4. O] nonene-5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3.4.0] undecene-5 (DBU). Triethylamine is preferred.

Ako dehydratačné činidla sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazóliove zlúčeniny, ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2oxazólium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát, difenylesteramid ksyeliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexylkarbodiimid alebo N-hydroxysukcínimid.Suitable dehydrating agents are carbodiimides such as diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride, carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5 - phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate, propanephosphoric anhydride, isobutyl chloroformate, benzotriazolyloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, phosphonic acid diphenyl ester amide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of, for example, N, N, N, methylpiperidine, dicyclohexylcarbodiimide or N-hydroxysuccinimide.

Činidlá viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú obvykle v množstve 0,5 mol až 3 mol, výhodne 1 mol až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.The acid binding agents and dehydrating agents are generally used in an amount of 0.5 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid.

Redukcia alkoxykarbonylových zlúčenín alebo aldehydov na zodpovedajúce alkoholy sa vykonáva všeobecne hydridmi, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid alebo nátriumbórhydrid, výhodne pomocou lítiumalumíniumhydridu v inertných rozpúšťadlách, ako sú étery, uhľovodíky alebo alkoholy alebo ich zmesi. Výhodne sa používajú étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán alebo alkoholy, ako je napríklad etylalkohol. V prípade aldehydov sa používa výhodne nátriumbórhydrid v etylalkohole. Pracuje sa pri teplote v rozmedzí 0 “C až 150 C, výhodne v rozmedzí 20 “C až 100 °C a za normálneho tlaku.The reduction of the alkoxycarbonyl compounds or aldehydes to the corresponding alcohols is generally carried out with hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, preferably with lithium aluminum hydride in inert solvents such as ethers, hydrocarbons or alcohols or mixtures thereof. Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane or alcohols such as ethyl alcohol are preferably used. In the case of aldehydes, sodium borohydride in ethyl alcohol is preferably used. The process is carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably in the range of 20 ° C to 100 ° C and at normal pressure.

Alkylácia sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo diarylsulfáty s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne metyljodid, ester kyseliny p-toluénsulfónovej alebo dimetylsulfát.The alkylation is carried out in one of the abovementioned solvents by means of alkylating agents such as, for example, C1 -C8 alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted C1 -C6 dialkyl sulfates or C1 -C10 diaryl sulfates, preferably methyl iodide, an acid ester p-toluenesulfone or dimethyl sulfate.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VIThe compounds of formula (II) are novel and can be prepared by reacting compounds of formula (VI)

CO2-W (VI), v ktoromCO 2 -W (VI) in which

E a R1 majú vyššie uvedený význam,E and R 1 are as defined above,

T znamená typicky odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, tosylát alebo mesylát, výhodne atóm brómu aT is typically a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom, a tosylate or a mesylate, preferably a bromine atom, and

W znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, najprv nechajú reagovať s imidazolmi všeobecného vzorca VIIW is a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, first reacted with imidazoles of formula VII

II

H v ktorom majú A, B a D vyššie uvedený význam, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, prípadne za prítomnosti bázy a pod atmosférou ochranného plynu a v poslednom kroku sa ester pomocou obvyklých spôsobov zmydelní.H in which A, B and D are as defined above, in one of the abovementioned solvents, optionally in the presence of a base and under a protective gas atmosphere, and in the last step, the ester is saponified by conventional means.

Ako rozpúšťadlo pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca IV je vhodný výhodne dimetylformamid.Dimethylformamide is preferably used as a solvent for the reaction of compounds of formula IV.

Ako bázy sa výhodne používajú hydrid sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín a terc.-butylát draselný.As bases, sodium hydride, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and potassium tert-butylate are preferably used.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 až 10, výhodne 1 mol až 2 moly, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny všeobecného vzorca IV.Generally, the base is used in an amount of 0.05 to 10, preferably 1 mol to 2 mol, based on 1 mol of the compound of the general formula IV.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -30 “C až 100 °C, výhodne v rozmedzí -10 ’C až 60 °c.The process of the present invention is generally carried out at a temperature in the range of -30 ° C to 100 ° C, preferably in the range of -10 ° C to 60 ° C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.The process according to the invention is generally carried out under normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure, for example in the range of 0.5 to 5 bar.

Ako bázy sú pre hydrolýzu vhodné obvyklé anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, metanolát sodný alebo draselný alebo terc.-butylát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.Suitable bases for hydrolysis are the customary inorganic bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate or alkali metal alcoholates , such as sodium or potassium ethanolate, sodium or potassium methanolate, or potassium tert-butylate. Lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferred.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre hydrolýzu. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo tiež dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Taktiež je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.Suitable solvents for the saponification are water or the organic solvents customary for hydrolysis. These preferably include alcohols such as methanol, ethyl alcohol, propanol, isopropanol or butyl alcohol or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane or also dimethylformamide and dimethylsulfoxide. Alcohols such as methanol, ethyl alcohol, propanol or isopropyl alcohol are particularly preferably used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.

Zmydelnenie sa môže výhodne uskutočňovať aj pomocou vodných kyselín, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková/dioxán, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chlóristá, výhodne sa používa kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková/dioxán.The saponification can also advantageously be carried out with aqueous acids such as trifluoroacetic acid, acetic acid, hydrochloric acid / dioxane, hydrobromic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid or perchloric acid, preferably trifluoroacetic acid or hydrochloric acid / dioxane.

Zmydelnenie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0°C až 100 °C, výhodne 20 C až 80 “C.The saponification is generally carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.

Všeobecne sa zmydelnenie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.In general, the saponification is carried out under normal pressure, but it is also possible to operate under reduced or elevated pressure, for example in the range of 0.05 to 0.5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelnenia sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.In carrying out the saponification, the base is generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per mole of ester. Molar amounts of the reactants are particularly preferably used.

Pri vykonávaní reakcie vznikajú v prvom stupni karboxyláty zlúčenín podlá predloženého vynálezu ako medziprodukty, ktoré sa môžu izolovať. Kyseliny podlá predloženého vynálezu sa získajú spracovaním karboxylátov s bežnými anorganickými kyselinami. K týmto patria výhodne kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová. Ako výhodné sa pri výrobe karboxylových kyselín ukázalo okysliť bázickú reakčnú zmes zmydelnenia v druhom stupni bez izolácie karboxylátov. Potom sa môžu kyseliny obvyklými spôsobmi izolovať.In carrying out the reaction, carboxylates of the compounds of the present invention are formed in the first step as intermediates which can be isolated. The acids of the present invention are obtained by treating carboxylates with conventional inorganic acids. These preferably include acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or trifluoroacetic acid. It has proven advantageous in the production of carboxylic acids to acidify the basic saponification reaction mixture in the second step without isolating the carboxylates. The acids can then be isolated by conventional methods.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, V a VII sú známe.Compounds of formulas III, V and VII are known.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce 4-metylzlúčeniny nechajú reagovať v zmysle substitúcie, napríklad halogenáciou za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz a/alebo pomocných prostriedkov a za prítomnosti niektorého z vyššie uvedených rozpúšťadiel.The compounds of formula (VI) are for the most part novel and can be prepared by reacting the corresponding 4-methyl compounds by substitution, for example by halogenation in the presence of one of the abovementioned bases and / or auxiliaries and in the presence of one of the abovementioned solvents.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca VIIIThe compounds of formula IV are novel and can be prepared, for example, by reacting compounds of formula II with compounds of formula VIII

(VIII), v ktorom majú L, R^, R3 a X vyššie uvedený význam, ako je uvedené v odstavci (A).(VIII), wherein L, R 1, R 3 and X are as defined above in (A).

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú čiastočne známe alebo sa môžu pomocou obvyklých metód vyrobiť.The compounds of formula VIII are known in part or can be prepared by customary methods.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladátelným cenným farmakologickým spektrom účinku.The compounds of the formula I according to the invention exhibit an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of action.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, pretože kompetitívne inhibujú väzbu angiotenzínu II na A II-receptory. Potláčajú vazokonštriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.The compounds of the present invention have a specific A II-antagonistic effect since they competitively inhibit the binding of angiotensin II to A II receptors. They suppress the vasoconstrictor and aldosterone secretion-stimulating effects of angiotensin II. In addition, they inhibit the proliferation of smooth muscle cells.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať v liečivách na ošetrenie arteriálnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických ochorení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie obličiek a nadobličiek, bronchospaticky a vaskulárne spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.Thus, the compounds may be used in medicaments for the treatment of arterial hypertonia and atherosclerosis. In addition, they can be used for the treatment of coronary heart disease, cardiac insufficiency, brain tension disorders, ischemic brain disorders, peripheral blood flow disorders, renal and adrenal disorders, bronchospatic and vascular disorders of the respiratory tract, sodium retention and swelling.

Skúška blokády kontrakcií, spôsobených agonistamiAssay for blockade of agonist contractions

Králiky oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom (cca 60 až 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená prilnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracovávané za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml orgánového kúpela soRabbits of both sexes were sacrificed by wounds to the ligaments and exsanguinated or possibly killed following anesthesia with Nembutal (ca. 60-80 mg / kg i.v.) by opening torax. The torax aorta was removed and de-adhered, cut into 1.5 mm annular segments and processed individually at an initial loading of about 3.5 g in a 10 ml organ bath.

živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom Krebs-Henseleit nutrient solution, saturated oxide uhličitým dioxide a temperovaným and tempered na 37 °C, s to 37 ° C, p nasledujúcim zložením: with the following composition: 119 mmol/1 119 mmol / l NaCl NaCl 2,5 mmol/1 2.5 mmol / l CaCl2 x CaCl2 x 2 H202 H 2 0 1,2 mmol/1 1.2 mmol / l kh2po4 kh 2 Mon 4 10 mmol/1 10 mmol / l glukóza glucose 4,8 mmol/1 4.8 mmol / l KCl KCI 1,4 mmol/1 1.4 mmol / l MgSO4 xMgSO 4 x 7 H2O a7 H 2 O a 25 mmol/1 25 mmol / l NaHCOg. NaHCO. Kontrakcie contractions boli evidované izometricky na Satham were recorded isometrically on Satham UC2-Zellen UC2 cez mostíkový over the bridge zosilňovač amplifier (ifd Mulheim, poprípade (ifd Mulheim, possibly DSM Aalen) DSM Aalen)

a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Vykonávanie vyhodnotenia kriviek účinkov agostínov (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK boli do kúpela aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DWK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kludová, poprípade inkubačná fáza, počas ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.and digitized and evaluated using an A / D-Wandler (System 570, Keithley, Munchen). The evaluation of the agostin effect curves (DWK) is performed hourly. For each DWK, 3 or 4 individual concentrations were applied to the bath at four minute intervals. After the end of the DWK and subsequent wash cycles (sixteen times each 5 s / min with the above nutrient solution), the 28-minute resting or incubation phase ends, as a rule, during which the contractions generally return to baseline values.

Tie hodnoty, ktoré v normálnom prípade patrili 3. DWK, boli použité ako porovnávacie hodnoty na hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DWK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.Those values, which normally belonged to the 3rd DWK, were used as comparative values for the evaluation of the substances tested in the subsequent course, which were applied to the bath at increasing doses from the beginning of the incubation for subsequent DWKs. Each aortic ring was always stimulated with the same agonist throughout the day.

Agonisty a ich štandardné jednotlivú dávku = 100 μΐ) koncentrácie (aplikačný objem preAgonists and their standard single dose = 100 μΐ) concentration (application volume for

KC1 KC1 22,7? 22.7? 32,7; 32.7; 42,7; 42.7; 52,7 52.7 mmol/1 mmol / 1 1-noradrenalín 1-noradrenaline 3xl0~9;3x10 ~ 9 ; 3xl0-8;3x10 -8 ; 3xl0-7;3x10 -7 ; 3X10-6 3X10 -6 g/ml g / ml serotonín serotonin 10-8;10 -8 ; 10-7;10 -7 ; 10-6;10 -6 ; 10-5 10 -5 g/ml g / ml B-HT 920 B-HT 920 10-7;10 -7 ; 10-6;10 -6 ; 10-5 10 -5 g/ml g / ml metoxamín methoxamine 10-7;10 -7 ; 10-6;10 -6 ; 10“5 10 “ 5 g/ml g / ml angiotenzín II angiotensin II 3xl0~9;3x10 ~ 9 ; 10~8;10 ~ 8 ; 3xl0-8;3x10 -8 ; 107 10 7 g/ml g / ml

Na výpočet IC50 (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50% inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3. = submaximálnych koncentrácií agonistu.For the calculation of IC 50 (the concentration at which the test substance causes 50% inhibition), the effect is always based on 3. = submaximal agonist concentrations.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke, kontrakcie izolovanej králičej aorty, indukované angiotenzínom II. Tieto kontrakcie, indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciách.The compounds of the present invention inhibit angiotensin II induced contraction of isolated rabbit aorta. These contractions, indicated by potassium depolarization or other agonists, were not inhibited at all or only weakly at high concentrations.

Meranie krvného tlaku u potkanov infundovaných angiotenzínom IIBlood pressure measurement in angiotensin II infused rats

Samci potkanov Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter na infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia (5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II (0,3 ú9/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, prípadne roztok v 0,5% tylóze.Male Wistar rats (Moellegaard, Kopenhagen, Denmark) weighing 300-350 g were anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). Following tracheotomy, a blood pressure catheter was inserted into the femoral artery and one angiotensin II infusion catheter and one substance delivery catheter were inserted into the femoral vein. Following the dose of pentolinium ganglioblocator (5 mg / kg i.v.), angiotensin II infusion was started (0.3 µ9 / kg / min). Once the blood pressure values reached a stable level, the test substance was administered either intravenously or orally as a suspension or solution in 0.5% tylose.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych potkanochDetermination of antihypertensive effect in non-clogged hypertensive rats

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných potkanoch, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou so svetlosťou 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.The oral antihypertensive action of the compounds of the present invention was tested in non-clogged rats in which unilateral renal artery stenosis was surgically induced. To this end, the right kidney artery was narrowed with a silver print with an inside diameter of 0.18 mm. In this form of hypertonia, plasma renin activity is increased in the first six weeks after intervention.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch po podaní látky nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrálne (orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných potkanov v klinicky relevantnom dávkovaní.The arterial blood pressure of these animals was measured at defined time intervals after administration of the substance in a bloodless manner via the tail vein cuff. The test substances were applied in various doses by means of an esophagus probe intragastrally (orally) dispersed in a tylose suspension. The compounds of the present invention lower the arterial blood pressure of hypertensive rats at a clinically relevant dosage.

Okrem toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzínu II.In addition, the compounds of the present invention inhibit dose-specific binding of radioactive angiotensin II in a dose-dependent manner.

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)Interaction of the compounds of the invention with angiotensin II receptor on adrenal cortex membrane fractions (cattle)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka, ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) pomocou Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.The bovine adrenal cortex, freshly removed and carefully debulled, was further crushed in glucose solution (0.32 M) using Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen iB) to coarse membrane homogenate and partially purified to membrane membranes in two centrifugation stages. fractions.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobiičiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach s obsahom 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 až 80 pg), 3H-angiotenzín II (3 až 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2 0,25% BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzoriek separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ladovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom koktaile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty K^, poprípade IC50 (K^: hodnoty IC5Q, korigované pre použitú rádioaktivitu; IC5Q: koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50% inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).Receptor binding experiments were performed on partially purified bovine cortex cortex fractions with radioactive angiotensin II in 0.25 ml test chambers, each containing partially purified membranes (50 to 80 pg), 3 H-angiotensin II (3 to 3). 5 nM) and assay buffer (50 mM Tris, pH 7.2, 5 mM MgCl 2 0.25% BSA) of the test substance. After an incubation period of 60 minutes at room temperature, unbound radioactivity of the samples was separated by a moistened glass filter (Whatman GF / C) and the bound radioactivity was measured after washing the protein with ice buffer (50 mM Tris / HCl pH 7.4, 5% PEG 6000) spectrophotometrically. in a scintillation cocktail. The raw data analysis was performed using a computer program for K i values or IC 50 values (K i: IC 50 values corrected for the radioactivity used; IC 50 : concentration at which the test substance showed 50% inhibition of specific radioligand binding).

Skúmanie inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podlá vynálezuInvestigation of inhibition of smooth muscle cell proliferation by the compounds of the invention

Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort prasiat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 96 otvormi a kultivované po dobu 2 až 3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 pri teplote 37 °C. Potom boli bunky pomocou sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom pomocou séra alebo iných faktorov povzbudené k rastu. Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 μϋί 3H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovatelných DNA buniek.Smooth muscle cells obtained from porcine aorta by the Media-Explantat technique (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971) were used to determine the antiproliferative effect of the compounds. Cells were seeded in suitable culture dishes, typically 96-well dishes and cultured for 2-3 days in 199 medium with 7.5% FCS and 7.5% NCS, 2 mM L-glutamine and 15 mM HEPES and pH 7 4 in 5% CO 2 at 37 ° C. Then the cells were synchronized for 2-3 days with serum yield and then stimulated to grow with serum or other factors. Test compounds are also added. After 16-20 hours, 1 µL of 3 H-thymidine is added and after a further 4 hours the incorporation of these substances into TCA-precipitatable DNA cells is determined.

Na stanovenie hodnôt IC^q sa počíta koncentrácia účinnej látky, ktorá pri sekvenčnom riedení účinnej látky spôsobí polomaximálnu inhibíciu tymidínu v korporácii, vyvolanú 10% FCS.To determine IC 50 values , the concentration of the active compound that causes a semi-maximal inhibition of thymidine in the corporation induced by 10% FCS at sequential dilution of the active compound is calculated.

Tabulka BTable B

Por.č. IC50Por.č. IC 50

1,01.0

0,20.2

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné k tomu, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.The novel active compounds can be converted into conventional preparations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions using known methods, using inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable carriers or solvents. The therapeutically active compounds are to be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total composition, i.e. in an amount sufficient to achieve the stated dosage range.

Prípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried’ovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.For example, the formulations are prepared by mixing the active ingredient with solvents and / or carriers, optionally using emulsifying and / or dispersing agents, where, for example, if water is used as a diluent, organic solvents may optionally be used as co-solvents.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.Administration is effected by conventional means, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.For parenteral administration, solutions of the active ingredient using suitable liquid carrier materials can be used.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.In general, it has proven advantageous to administer an amount of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight, for intravenous administration to achieve effective results. For oral administration, the dosage is about 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

Aj napriek tomu môže byt prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustit, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byt v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatial co v uvedené horné hranice prekročiť, množstva je možné doporučit túto jednotlivých dávok v priebehu dňaNevertheless, it may be necessary to dispense with the abovementioned amounts, depending on the body weight or the type of application, but also on the individual tolerance of the medicament, the type and type of preparation and the time or interval at which the application takes place. . Thus, in individual cases, it may be sufficient if starting from less than the above-mentioned minimum doses, while exceeding the above-mentioned upper limits, it is possible to recommend the individual doses during the day.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Pohyblivé fázy:Moving phases:

iných prípadoch sa budu musietin other cases I will have to

V prípade aplikácie väčšieho dávku rozdeliť na väčší početIn the case of a larger dose, divide into a larger number

A A petroléter : petroleum ether: etylacetát = 3 ethyl acetate = 3 : 7 : 7 B B dichlórmetán dichloromethane : metylalkohol : methyl alcohol = 8:1 = 8: 1 C C petroléter : petroleum ether: etylacetát = 1 ethyl acetate = 1 : 4 : 4 D D petroléter : petroleum ether: etylacetát = 1 ethyl acetate = 1 : 1 : 1 E E dichlórmetán dichloromethane : metylalkohol : methyl alcohol = 5:1 = 5: 1 F F dichlórmetán dichloromethane : etylacetát = : ethyl acetate = 10 : 1 10: 1 G G dichlórmetán dichloromethane : etylacetát = : ethyl acetate = 1 : 1 1 - 1 H H petroléter : petroleum ether: etylacetát = 2 ethyl acetate = 2 : 1 : 1 I I dichlórmetán dichloromethane : metylalkohol : methyl alcohol 20 : 1. 20: 1.

Východiskové zlúčeninyStarting compounds

Príklad IExample I

Terc.butylester kyseliny 4-metánfenyloctovej4-Methanephenylacetic acid tert-butyl ester

CO2C(CH3)3 CO 2 C (CH 3 ) 3

450 g (3 mol) kyseliny 4-metylfenyloctovej, 1,13 1 (12 mol) terc.butylalkoholu a 90 g (0,74 mol) dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 2 1 dichlórmetánu. Po prídavku 680 g (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, rozpusteného v 400 ml dichlórmetánu, sa reakčná zmes mieša po dobu 20 hodín pri teplote 25 ’C, vyzrážaná močovina sa odsaje, premyje sa 200 ml dichlórmetánu a organická fáza sa premyje dvakrát vždy 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a vody. Organická fáza sa potom zahustí a predestiluje.450 g (3 mol) of 4-methylphenylacetic acid, 1.13 l (12 mol) of tert-butyl alcohol and 90 g (0.74 mol) of dimethylaminopyridine are dissolved in 2 l of dichloromethane. After the addition of 680 g (3.3 mol) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 400 ml of dichloromethane, the reaction mixture is stirred for 20 hours at 25 DEG C., the precipitated urea is filtered off with suction, washed with 200 ml of dichloromethane and the organic phase is washed twice with 500 ml. ml of 2 N hydrochloric acid and water. The organic phase is then concentrated and distilled.

Výťažok : 408 g (66 % teórie)Yield: 408 g (66% of theory)

Teplota varu: 73 až 78 °C/0,2 mm.Boiling point: 73-78 ° C / 0.2 mm.

Príklad IIExample II

Terc.butylester kyseliny 2-cyklopentyl-2-(4-metylfenyl)-octovej2-Cyclopentyl-2- (4-methylphenyl) -acetic acid tert-butyl ester

CO2C(CH3)3 CO 2 C (CH 3 ) 3

33,5 g (0,3 mol) terc.butylátu draselného sa predloží v 100 ml dimetylformamidu za zamedzenia prístupu vlhkosti pri teplote 0 °C a prikvapká sa 51,6 g (0,25 mol) terc.butylesteru kyseliny 4-metylfenyloctovej v 250 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 ’C a potom sa pri teplote v rozmedzí 5 až 15 ’C prikvapká 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu v 150 ml dimetylformamidu a mieša sa po dobu 20 hodín pri teplote 25 ’C. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí medzi vodu a diétyléter, éterová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Produkt vykryštalizuje.33.5 g (0.3 mol) of potassium tert-butylate are placed in 100 ml of dimethylformamide, avoiding moisture at 0 ° C, and 51.6 g (0.25 mol) of 4-methylphenylacetic acid tert-butyl ester are added dropwise. 250 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C and then 32.2 ml (0.3 mol) of cyclopentyl bromide in 150 ml of dimethylformamide is added dropwise at 5 to 15 ° C and stirred for 20 hours at room temperature. 25 'C. After concentration, the residue is partitioned between water and diethyl ether, the ether phase is dried over sodium sulphate and concentrated. The product crystallizes.

Výťažok : 67 g (97,5 % teórie)Yield: 67 g (97.5% of theory)

Teplota tuhnutia: 51 až 53 C.Pour point: 51-53 ° C.

Príklad IIIExample III

Terc.-butylester kyseliny 2-(4-brómetylfenyl)-2-cyklopentyloctovej2- (4-Bromomethylphenyl) -2-cyclopentylacetic acid tert-butyl ester

Brbr

CO2C(CH3)3 CO 2 C (CH 3 ) 3

27,4 g (0,1 mol) terc.butylesteru kyseliny 2-cyklopenty1-2(4-metylfenyl)octovej sa rozpustí v 200 ml tetrachlórmetánu a roztok sa zohreje do varu. Po prídavku 0,82 g azoizobutyronitrilu sa po častiach pridá 18,7 g (0,015 mol) N-brómsukcínimidu a reakčná zmes sa zohrieva po dobu jednej hodiny do varu pod spätným chladičom, nato sa ochladí na teplotu 0 “C a odfiltruje sa sukcínimid. Po zahustení filtrátu vypadne produkt, ktorý sa premyje petroléterom (40/60) a vysuší, sa.27.4 g (0.1 mol) of 2-cyclopentyl-2- (4-methylphenyl) acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 200 ml of carbon tetrachloride and the solution is heated to boiling. After the addition of 0.82 g of azoisobutyronitrile, 18.7 g (0.015 mol) of N-bromosuccinimide are added in portions and the reaction mixture is refluxed for one hour, cooled to 0 DEG C. and succinimide is filtered off. After concentrating the filtrate, the product precipitates, which is washed with petroleum ether (40/60) and dried.

Výťažok : 20 g (57 % teórie)Yield: 20 g (57% of theory)

Teplota tuhnutia: 73 až 76 CFreezing point: 73-76 ° C

Príklad IVExample IV

Terc.-butylester kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol1-yl-metyl)fenyl]-2-cyklopentyloctovej2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-cyclopentylacetic acid tert-butyl ester

Pod atmosférou ochranného plynu sa suspenduje 1,6 g (0,053 mol) hydridu sodného (80%) v 50 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 ’C sa prikvapká 10 g (0,053 mol) 2-butyl-5-formyl-4-chlórimidazolu (podľa EP 324 377) v 100 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 C po dobu 15 minút a potom sa prikvapká 18,9 g (0,053 mol) terc.butylesteru kyseliny 2-(4-brómmetylfenyl)-2-cyklopentyloctovej v 100 ml dimetylformamidu. Táto zmes sa mieša ešte po dobu 2 hodín pri teplote 0 “C, potom sa rozpúšťadlo odparí, získaný zvyšok sa vyberie do dietyléteru, prefiltruje sa a získaný zvyšok po zahustení sa potom chromatografuje na silikagéli 60 za použitia dichlórmetánu.Under a protective gas atmosphere, 1.6 g (0.053 mol) of sodium hydride (80%) is suspended in 50 ml of dimethylformamide and 10 g (0.053 mol) of 2-butyl-5-formyl-4-chloroimidazole are added dropwise at 0 ° C. according to EP 324 377) in 100 ml of dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then 18.9 g (0.053 mol) of tert-butyl 2- (4-bromomethylphenyl) -2-cyclopentylacetic acid tert-butyl ester in 100 ml of dimethylformamide was added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at 0 DEG C., then the solvent is evaporated, the residue is taken up in diethyl ether, filtered and the residue is then chromatographed on silica gel 60 using dichloromethane.

Výťažok : 16,2 g (66,7 % teórie)Yield: 16.2 g (66.7% of theory)

Teplota tuhnutia: 101 až 102 C.Freezing point: 101 to 102 C.

Príklad VExample V

Kyselina 2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklopentyloctová2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-cyclopentylacetic acid

C1C1

co2hco 2 h

2,3 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu IV sa mieša v 5 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej po dobu 5 hodín pri teplote 25 ’C. Po zahustení sa surový produkt chromatografuje na silikagéli 60 pomocou zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (100 : 5).2.3 g (5 mmol) of the compound of Example IV are stirred in 5 ml of dichloromethane and 5 ml of trifluoroacetic acid for 5 hours at 25 ° C. After concentration, the crude product is chromatographed on silica gel 60 with dichloromethane / methanol (100: 5).

Výťažok : 1,8 g (87,6 % teórie)Yield: 1.8 g (87.6% of theory)

Teplota tuhnutia: 95 až 98 ’C.Pour point: 95 to 98 C.

Príklad VIExample VI

Metylester kyseliny 2-{2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-lyl-mety1)fenyl]-2-cyklopenty1)acetamido-2-(2-hydroxyfenyl)octovej2- {2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-cyclopentyl) acetamido-2- (2-hydroxyphenyl) acetic acid methyl ester

C1C1

CHOCHO

OHOH

CO- NH CO2CH3 CO-NH CO 2 CH 3

6,0 g (15 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa rozpustí v 180 ml bezvodého tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa nechá reagovať so 4,2 ml (30 mmol) trietylamínu a 1,26 ml (16,5 mmol) metánsulfonylchloridu. Po jednej hodine sa pridá roztok 3,92 g (18 mmol) hydrochloridu metylesteru 2-hydroxyfenylglycínu, 1,82 g (15 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu a 2,52 ml (18 mmol) trietylamínu v 60 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín, pričom reakčná teplota stúpne na teplotu miestnosti. Surová zmes sa dá do vody, okyslí sa pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej na pH = 2 až 3 a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí sa. Po chromatografickom spracovaní na silikagéli 60 (Merck, petroléter/etylacetát = 2 : 1) sa získa 4,03 g (7,1 mmol) v názve uvedenej zlúčeniny.6.0 g (15 mmol) of the compound of Example V are dissolved in 180 ml of anhydrous tetrahydrofuran and treated at 0 ° C with 4.2 ml (30 mmol) of triethylamine and 1.26 ml (16.5 mmol) of methanesulfonyl chloride. . After one hour, a solution of 3.92 g (18 mmol) of 2-hydroxyphenylglycine methyl ester hydrochloride, 1.82 g (15 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine and 2.52 ml (18 mmol) of triethylamine in 60 ml was added. ml of tetrahydrofuran, and the reaction mixture was stirred for 18 hours, raising the reaction temperature to room temperature. The crude mixture was taken up in water, acidified with 2M hydrochloric acid to pH = 2-3 and extracted with diethyl ether. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated. After chromatography on silica gel 60 (Merck, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1), 4.03 g (7.1 mmol) of the title compound are obtained.

Rf = 0,18 (dichlórmetán : metylalkohol =50 : 1) Rf = 0.18 (dichloromethane: methanol = 50: 1)

Výrobné príkladyProduction examples

Príklad 1Example 1

2-{2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-1-yl-metyl)fenyl]-2cyklopentyl)acetamido-2-fenyl-acetamid2- {2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formyl-imidazol-1-yl-methyl) phenyl] -2cyklopentyl) acetamido-2-phenyl-acetamide

CO-NICO-NI

CONHaCONH

1,54 g (3,8 mmol) zlúčeniny z príkladu V sa v bezvodom N,N-dimetylformamide nechá pri teplote -30 °C reagovať s 1,06 ml (7,6 mmol) trietylamínu a 0,48 g (4,2 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po jednej hodine sa pridá 0,69 g (4,6 mmol) fenylglycínamidu a 0,47 g (3,8 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu a za pomalého zohrievania na teplotu miestnosti sa mieša po dobu 24 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do dietyléteru, zmieša a s vodu a pomocou 1 M kyseliny chlorovodíkovej sa okyslí na pH=2. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom a spojené organické fázy sa niekoľkokrát premyjú 0,01 M kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa niekoľkokrát extrahuje vodným hydroxidom sodným s pH = 10, premyje sa vodu, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa chromatograficky čistí (silikagél 60, Merck, 40 až 63 um, petroléter : etylacetát =1 : 1).1.54 g (3.8 mmol) of the compound of Example V is treated with 1.06 ml (7.6 mmol) of triethylamine and 0.48 g (4, 4, 10, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 20, 40) at -30 ° C. 2 mmol) of methanesulfonic acid chloride. After one hour, 0.69 g (4.6 mmol) of phenylglycine amide and 0.47 g (3.8 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine are added and stirred slowly for 24 hours at room temperature. . The reaction mixture was poured into diethyl ether, treated with water and acidified to pH = 2 with 1 M hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases are washed several times with 0.01 M hydrochloric acid. It is then extracted several times with aqueous sodium hydroxide at pH = 10, washed with water, the organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. The crude product is purified by chromatography (silica gel 60, Merck, 40-63 µm, petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1).

Výťažok : 1,56 g (2,9 mmol)Yield: 1.56 g (2.9 mmol)

Rf = 0,16 a 0,12 (petroléter : etylacetát =1 : 1). Rf = 0.16 and 0.12 (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1).

Analogicky ako je opísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 1:Analogously to Example 1, the compounds listed in the following Table 1 were prepared:

Tabuľka 1 ciTable 1 ci

CHOCHO

R.R.

CONH.CON.

'2'2

Príklad diastereomérExample diastereomer

Rf(rozp.) dia Rf (Solvent.) Dia

0,47 (A) dia0.47 (A) dia

0,57 (B)0.57 (B)

Príklad 4Example 4

Fenylglycínamidoamid kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octovej2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formyl-imidazol-1-ylmethyl) -phenyl] -2-cyclohexyl-acetic acid phenylglycinamidoamide

0,42 g (1 mmol) kyseliny 2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-formylimidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octovej v 25 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti zmieša s 0,2 g (2 mmol) trietylamínu a 0,23 g (1,5 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu v 5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 C. Po prídavku 0,31 g (1,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml dichlórmetánu a tridsatminútovom miešaní sa pridá roztok 0,32 g (1,2 mmol) fenylglycínamidu a 0,1 g (1,2 mmol} trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa po prídavku dichlórmetánu extrahuje a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú, zahustia a chromátografujú sa na silikagéli 60 (etylacetát/petroléter =1 : 1).0.42 g (1 mmol) of 2- [4- (2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-cyclohexyl-acetic acid in 25 ml of dichloromethane was mixed at room temperature with 0.2 g (2 mmol) of triethylamine and 0.23 g (1.5 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole in 5 ml of tetrahydrofuran and the reaction mixture is cooled to 0 [deg.] C. 0.5 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml of dichloromethane and stirring for thirty minutes is added a solution of 0.32 g (1.2 mmol) of phenylglycine and 0.1 g (1.2 mmol) of triethylamine in 10 ml of dichloromethane and the reaction mixture is stirred overnight at For working-up, it is extracted after addition of dichloromethane and the combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, filtered, concentrated and chromatographed on silica gel 60 (ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1).

Výťažok : 0,31 g (0,56 mmol, 56 % teórie)Yield: 0.31 g (0.56 mmol, 56% of theory)

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylakohol =9 : 1).Rf = 0.52 (dichloromethane / methanol = 9: 1).

Príklad 5Example 5

Fenylglycínaiuidoamid kyseliny 2-[ 4-( 2-butyl-4-chló.r-5-hydroxymetyl-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklohexyl-octovej2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-imidazol-1-ylmethyl) -phenyl] -2-cyclohexyl-acetic acid phenylglycine-amide

0,15 g (0,3 mmol) fenylglycínamidoamidu kyseliny 2-[4-(2butyl-4-chlór-5-formyl-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklohexyloctovej v 5 ml etylalkoholu sa pri teplote miestnosti zmieša s 10 mg nátriumbórhydridu a reakčná zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa pridá voda a okyslí sa pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH = 4 až 5 a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia.0.15 g (0.3 mmol) of 2- [4- (2-butyl-4-chloro-5-formyl-imidazol-1-ylmethyl) -phenyl] -2-cyclohexylacetic acid phenylglycinamide amide in 5 ml of ethyl alcohol at room temperature 10 mg of sodium borohydride are added and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. For working-up, water was added and acidified with 1N hydrochloric acid to pH = 4-5 and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated.

Výťažok : 0,16 g (0,29 mmol, 98 % teórie)Yield: 0.16 g (0.29 mmol, 98% of theory)

Rf = 0,48 (dichlórmetán/metylakohol =9 : 1). Rf = 0.48 (dichloromethane / methyl alcohol = 9: 1).

Príklad 6Example 6

2-{2-[4-(2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-imidazol-l-yl-metyl)fenyl]-2-cyklopentyl)acetamido-2-fenyl-acetamid2- {2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-imidazol-l-yl-methyl) -phenyl] -2-cyclopentyl) acetamido-2-phenyl-acetamide

1,37 g (2,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa pri teplote 20°C nechá v 15 ml etylalkoholu reagovať s 0,10 g (2,6 mmol) boritanu sodného. Pri nedokončenej reakcii (DC-kontrola) sa po dvoch hodinách pridá ďalší boritan sodný. Po celkom 3 hodinách sa pridá voda a dietyléter, prebytočný boritan sa odstráni pomocou kyseliny chlorovodíkovej pri pH = 2, potom sa pomocou 1 M vodného hydroxidu sodného nastaví pH na 7,5 a niekolkokrát sa extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa.1.37 g (2.6 mmol) of the compound of Example 1 was treated with 0.10 g (2.6 mmol) of sodium borate in 20 ml of ethanol at 20 ° C. In the incomplete reaction (DC-control), additional sodium borate was added after two hours. After a total of 3 hours, water and diethyl ether are added, the excess borate is removed with hydrochloric acid at pH = 2, then the pH is adjusted to 7.5 with 1 M aqueous sodium hydroxide and extracted several times with diethyl ether. The organic phases are dried over sodium sulphate and evaporated.

Výťažok : 1,06 g (2,0 mmol)Yield: 1.06 g (2.0 mmol)

Rf = 0,78 a 0,75 (dichlórmetán/metylakohol =5 : 1).Rf = 0.78 and 0.75 (dichloromethane / methanol = 5: 1).

Analogicky ako je opísané v príklade 6 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 2:Analogously to Example 6, the compounds listed in Table 2 are prepared:

Tabuľkatable

„ . x Ri R2 R3 R4 R5 Rf(Solvens)'. x R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R f (Solvens)

Pr. c. Diastereomer rac dia APr. c. Diastereomer rac dia A

H H H H 0,37 (A) rac dia BH H H H 0.37 (A) rac dia B

H H H H 0,26 (A) diaH H H H 0.26 (A) dia

H 2-OH H H 0,42 (C)H 2 -OH H H 0.42 (C)

Príklad 10Example 10

2-{2-[4-(2-butyl-4-chlór-5~formy1-imidazol-l-yl-mety1)fenyl]-2 cyklopentyl}acetamido-2-(2-hydroxyfenyl)-acetamid2- {2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-formyl-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-cyclopentyl} acetamido-2- (2-hydroxyphenyl) acetamide

mg (0,11 mmol) zlúčeniny z príkladu VI sa rozpustí v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a nechá sa reagovať s 1 ml 25% vodného roztoku amoniaku po dobu 6 hodín pri teplote 50 ‘C. Potom sa reakčná zmes okyslí 0,1 M kyselinou sírovou na pH = 7 a niekolkokrát sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Po odstránení zvyškového rozpúšťadla za vysokého vákua sa získa 40 mg (0,07 mmol) produktu.mg (0.11 mmol) of the compound of Example VI are dissolved in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran and treated with 1 ml of a 25% aqueous ammonia solution for 6 hours at 50 ° C. The reaction mixture was then acidified with 0.1 M sulfuric acid to pH = 7 and extracted several times with diethyl ether. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulphate and concentrated. Removal of the residual solvent under high vacuum gave 40 mg (0.07 mmol) of product.

Rf = 0,21 (petroléter/etylacetát =1 : 1).Rf = 0.21 (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuíkách 3 a 4 sú oddelené diastereoméry z príkladov 1 a 2 a môžu sa vyrobiť delením týchto pomocou obvyklých metód.The compounds shown in Tables 3 and 4 below are separated diastereomers of Examples 1 and 2 and can be prepared by resolution of these by conventional methods.

Tabulka 3Table 3

Pr. č. Pr. no. Diastereomer diastereomer Rf (Solvens) Rf (Solvens) 11 11 dia A dia A 0,16 (D) 0.16 (D) 12 12 dia B dia B 0,12 (D) 0.12 (D) 13 13 dia C dia C 0,16 (D) 0.16 (D) 14 14 dia D dia D 0,12 (D) 0.12 (D)

Pr. č. Pr. no. Diastereomer diastereomer Rf (Solvens) Rf (Solvens) 15 15 dia A dia A 0,78 (E) 0.78 (E) 16 16 diaB diaB 0,75 (E) 0.75 (E) 17 17 dia C dia C 0,78 (E) 0.78 (E) 18 18 dia D dia D 0,75 (E) 0.75 (E)

Analogicky ako je opísané v príklade 10 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 5:Analogously to Example 10, the compounds listed in Table 5 are prepared:

Pr. č. Pr. no. R5 R 5 Rf (Solvens) Rf (Solvens) 19 19 CH2CO2CH2CH3 CH 2 CO 2 CH 2 CH 3 0,35 (F) 0.35 (F) 20 20 CH2CH2N(CH3)2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 0,47 (E) 0.47 (E) 21 21 (Ln (Ln 0,53 (G) 0.53 (G) 22 22 0,75 (E) 0.75 (E) 23 23 Ό Ό 0,61 (G) 0.61 (G) 24 24 CH2CH2OHCH 2 CH 2 OH 0,33 (G) 0.33 (G) 25 25 • Ό • Ό 0,37 (H) 0.37 (H)

ch3 ch 3

0,14 (I)0.14 (I)

Analogicky ako je opísané v príklade 6 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 6:Analogously to Example 6, the compounds listed in the following Table 6 were prepared:

Pr. č. Pr. no. L L Z FROM 27 27 ch3 ch 3 nh2 nh 2 28 28 H H Ό Ό 29 29 H H /—\ N 0 / - \ N 0

Rf(LM)R f (LM)

0,32 (I)0.32 (I)

HH

Analogicky ako uvedené v tabuľke 7 je opísané v príklade sa vyrobia zlúčeniny,Analogously to Table 7 described in the Example, compounds are prepared,

Tabuľka 7Table 7

Pr. c.Pr. c.

LL

CH3 CH 3

HH

HH

Z nh2 From nh 2

ΌΌ

Rf(LM)Rf (LM)

0,06 (D)0.06 (D)

Príklad 35Example 35

N NHN NH

Kyselina <2—{2—[4—(2-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-imidazol-l-yl metyl)fenyl]-2-cyklopenty1}acetamido-2-fenyl-acetamido>octová<2- {2- [4- (2-Butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-imidazol-1-ylmethyl) -phenyl] -2-cyclopentyl} -acetamido-2-phenyl-acetamido> acetic acid

CO-NH CONH COOH mg (0,1 mmol) zlúčeniny z príkladu 19 sa rozpustí v 2 ml etylalkoholu a pri teplote 22 °C sa nechá reagovať po dobu jednej hodiny so 4 ml vodného 1 M hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou, etylalkoholový podiel sa odparí a produkt sa vyzráža okyslením 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená zrazenina sa premyje vodou a za vysokého vákua sa vysuší nad liceapentom.CO-NH CONH COOH mg (0.1 mmol) of the compound of Example 19 was dissolved in 2 mL of ethyl alcohol and treated at 4 ° C with 4 mL of aqueous 1 M sodium hydroxide for one hour. The reaction mixture is then diluted with water, the ethyl alcohol is evaporated and the product is precipitated by acidification with 2 M hydrochloric acid. The precipitate formed is washed with water and dried over liceapent under high vacuum.

Výťažok : 43 mgYield: 43 mg

Rf = 0,60 (dichlórmetán/metylalkohol =10 :1).Rf = 0.60 (dichloromethane / methanol = 10: 1).

Claims (10)

1. Fenylglycínamidy heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej všeobecného vzorca I v ktoromPhenylglycine amides of heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives of the general formula I in which A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,A is a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, B znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ζς 7B represents a hydrogen atom, a halogen atom or a perfluoroalkyl group having up to 5 carbon atoms, 7ς 7 D znamená skupinu vzorca -CH2-OR alebo -CO-R', pričomD is -CH 2 -OR or -CO-R ', wherein R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms, and R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami,R represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group having up to 8 carbon atoms, E znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo karboxyskupinu,E represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a straight or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl group each having up to 6 carbon atoms, cyano or carboxy group, L znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,L represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms, R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami.R 1 represents a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms, substituted with a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms. R2 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskuplnu s až 6 uhlíkovými atómami aR 3 represents hydrogen, hydroxy, halogen or straight-chain or branched alkoxy radical having up to 6 carbon atoms, and R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR8R9, pričomR 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a pyridyl group, a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms, a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 8 carbon atoms which is substituted by hydroxy, pyridyl, carboxy, straight or branched alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms or -NR 8 R 9 , wherein: 8 Q8 Q R a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aleboR 3 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms or R4 a R5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom šesťčlenný heterocyklus s až troma heteroatómami, vybranými zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, a ich soli.R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a six membered heterocycle with up to three heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen or oxygen, and salts thereof. 2. Fenylglycínamidy heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom2. A compound according to claim 1, wherein the compound of claim 1, wherein: A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu,A represents a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 6 carbon atoms or a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo perfluóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,B represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a perfluoroalkyl group having up to 4 carbon atoms, D znamená skupinu vzorca -CH2-OR6 alebo -CO-R7, pričomD is -CH 2 -OR 6 or -CO-R 7 , wherein R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 7 carbon atoms, and R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group having up to 6 carbon atoms, E znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo karboxyskupinu,E represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group, a straight or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl group of up to 4 carbon atoms in each case or a carboxy group, L znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,L represents a hydrogen atom or a methyl group, R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou,R 1 is cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl or cycloheptyl, straight or branched (C 4 -C 4) alkyl or straight or branched (C 4 -C 4) alkyl substituted by cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl R2 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom or a straight or branched alkoxy group of up to 4 carbon atoms, and R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, pyridylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR8R9, rozvetvenú ktorá je skupinou, pričomR 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a pyridyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a straight or branched alkyl group of up to 6 carbon atoms or a straight or alkyl group of up to 6 carbon atoms substituted with hydroxy, a pyridyl carboxy group, a straight or branched alkoxycarbonyl group having up to 4 carbon atoms or a group of the formula -NR 8 R 9 , which is a branched group wherein: Q QQ Q R° a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu aleboR c and R c are the same or different and represent a hydrogen atom or a methyl group; R4 a R5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperazínový alebo piperidínový kruh a ich soli.R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperazine or piperidine ring and salts thereof. 3. Fenylglycínamidy heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom3. A compound according to claim 1, wherein the phenylglycine amides of the heterocyclically substituted phenylacetic acid derivative are: A znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,A represents a straight or branched alkyl or alkenyl group of up to 4 carbon atoms in each case or a cyclopropyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, B znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo perfluóralkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami,B represents a hydrogen atom, a fluorine or chlorine atom or a perfluoroalkyl group having up to 2 carbon atoms, D znamená skupinu vzorca -CH2-OR6 alebo -CO-R7, pričomD is -CH 2 -OR 6 or -CO-R 7 , wherein R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR 6 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms, and R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a straight or branched alkoxy group having up to 4 carbon atoms, E znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu alebo metylovú skupinu,E represents a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group or a methyl group, L znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,L represents a hydrogen atom or a methyl group, R1 znamená cyklohexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cykloheptylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo cykloheptylovou skupinou,R 1 = cyclohexyl, cyclopentyl or cycloheptyl, straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, substituted cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, R2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R 2 represents hydrogen, methyl or ethyl, R3 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo metoxyskupinu aR 3 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methoxy group, and R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, pyridylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, pyridylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou aleboR 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a pyridyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms substituted with hydroxy, pyridyl, carboxy, straight or branched alkoxycarbonyl of up to 3 carbon atoms, amino or dimethylamino, or R4 a R5 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperazínový alebo piperidínový kruh a ich soli.R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperazine or piperidine ring and salts thereof. 4. Fenylglycínamidy heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej ako liečivá.4. Phenylglycinamides of heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives as medicaments. 5. Spôsob výroby fenylglycínamidov heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že saA process for the production of phenylglycine amides of heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives according to claims 1 to 3, characterized in that A) budí nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II (Π),A) reacts with compounds of formula II (Π), CO2H ri v ktorom majú A, B, D, E a R1 vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III (III),CO 2 H y in which A, B, D, E, and R 1 as defined above, with compounds of formula III (III), A 4 v ktorom majú L, R2, R3, R4 a R5 vyššie uvedený význam alebo saA 4 in which L, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above or are as defined above B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV), v ktorom majú L, A, B, R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam,B) reacting compounds of the general formula IV (IV) in which L, A, B, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, D' znamená skupinu -CH2-OH aD 'is -CH 2 -OH and X znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, s amínmi, prípadne amoniakom všeobecného vzorca VX represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, amines or ammonia of the general formula V HNR4R5 (V) v ktorom majú R4 a R5 vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy a pomocného prostriedku, a v prípade, že R2, R4 a/alebo R3 neznamenajú vodíkový atóm, nadväzuje alkylácia, a substituenty A, B, D a E sa prevedú pomocou obvyklých metód, ako je napríklad redukcia, a prípadne sa rozdelia izoméry a v prípade solí sa reaguje so zodpovedajúcimi bázami alebo kyselinami.HNR 4 R 5 (V) in which R 4 and R 5 are as previously defined, in inert solvents in the presence of a base and an adjuvant, and when R 2 , R 4 and / or R 3 do not represent a hydrogen atom, alkylation follows, and the substituents A, B, D and E are converted by conventional methods, such as reduction, and, where appropriate, the isomers are separated and, in the case of salts, reacted with the corresponding bases or acids. 6. Liečivo, obsahujúce aspoň jeden fenylglycínamid heterocyklicky substituovaných derivátov kyseliny fenyloctovej.A medicament comprising at least one phenylglycinamide of heterocyclically substituted phenylacetic acid derivatives. 7. Liečivo podľa nároku 6 na ošetrenie vysokého arteriálneho krvného tlaku a aterosklerózy.The medicament of claim 6 for the treatment of high arterial blood pressure and atherosclerosis. 8. Spôsob výroby liečiv podľa nárokov 6 a 7, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka prevedie prípadne pomocou obvyklých nosných a pomocných látok na vhodnú aplikačnú formu.Method for the production of medicaments according to claims 6 and 7, characterized in that the active substance is optionally converted into a suitable dosage form by means of customary carriers and auxiliaries. 9. Použitie fenylglycínamidov heterocyklicky substituovaných amidov kyseliny fenyloctovej na výrobu liečiv.Use of phenylglycine amides of heterocyclically substituted phenylacetic acid amides for the manufacture of medicaments. 10. Použitie fenylglycínamidov heterocyklicky substituovaných amidov kyseliny fenyloctovej na výrobu antiaterosklerotických liečiv.Use of phenylglycine amides of heterocyclically substituted phenylacetic acid amides for the manufacture of anti-atherosclerotic drugs.
SK350-94A 1993-03-26 1994-03-25 Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters SK35094A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4309968A DE4309968A1 (en) 1993-03-26 1993-03-26 Phenylglycinamides of heterocyclic substituted phenylacetic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK35094A3 true SK35094A3 (en) 1995-10-11

Family

ID=6484001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK350-94A SK35094A3 (en) 1993-03-26 1994-03-25 Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0622358A1 (en)
JP (1) JPH06329637A (en)
KR (1) KR940021532A (en)
CN (1) CN1102645A (en)
AU (1) AU5788694A (en)
CA (1) CA2119669A1 (en)
CZ (1) CZ71094A3 (en)
DE (1) DE4309968A1 (en)
FI (1) FI941380A (en)
HU (1) HUT68514A (en)
IL (1) IL109093A0 (en)
NO (1) NO941073L (en)
NZ (1) NZ260163A (en)
SK (1) SK35094A3 (en)
ZA (1) ZA942119B (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036591A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-hydroxyphenylalkylamine derivatives and maillard reaction inhibitors
DE19613550A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-09 Bayer Ag New pyrimido [1,2-a] indoles
EP0802192A1 (en) * 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclic-substituted phenylglycinolamides with antiatheroschlerotic activity and process for their production
DE19619950A1 (en) 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclic substituted phenylglycinolamides
DE19615265A1 (en) * 1996-04-18 1997-12-04 Bayer Ag New pyridazino, pyrimido, pyrazino and triazinoindoles
CA2351357A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Novartis Ag Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05504359A (en) * 1990-02-13 1993-07-08 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド Imidazole angiotensin 2 antagonists containing substituted benzyl moieties
JPH05504969A (en) * 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド Angiotensin 2 antagonists containing substituted benzyl elements
DE4036645A1 (en) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag SUBSTITUTED AZOLE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE AGENT, AND THEIR USE THEREOF
DE4200954A1 (en) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag New heterocycle-substd. phenylacetic acid derivs. - are angiotensin II antagonists for treating arterial hypertonia, atherosclerosis, coronary insufficiency, ischaemic cerebral disorders, respiratory disorders, etc.
DE4208051A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag SUBSTITUTED PHENYL ACIDIC ACID AMIDE

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68514A (en) 1995-06-28
KR940021532A (en) 1994-10-19
CN1102645A (en) 1995-05-17
HU9400865D0 (en) 1994-06-28
FI941380A (en) 1994-09-27
IL109093A0 (en) 1994-06-24
DE4309968A1 (en) 1994-09-29
EP0622358A1 (en) 1994-11-02
CA2119669A1 (en) 1994-09-27
FI941380A0 (en) 1994-03-24
JPH06329637A (en) 1994-11-29
CZ71094A3 (en) 1994-10-19
NO941073D0 (en) 1994-03-24
NO941073L (en) 1994-09-27
AU5788694A (en) 1994-09-29
ZA942119B (en) 1994-11-07
NZ260163A (en) 1996-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15294A3 (en) Heterocyclic substituted derivatives of phenyl-cyclohexane carboxyle acid
SK55694A3 (en) Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters
SK14593A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted pyridones
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
SK46693A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted benzopyridones and pyridopyridones
US5527809A (en) Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
SK18893A3 (en) Imidazolyl substituted amides of phenylacetic acid
SK35094A3 (en) Phenylglycinamides heterocyclic substituted derivatives of phenylacetic acid, method of their production, medicines contains these matters, method of their production and using of these matters
SK32194A3 (en) Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters
US5459156A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
JPH083139A (en) 2-oxo-1-quinolinylmethylphenylacetic acid derivative
US5376671A (en) Propenoyl-imidazole derivatives
SK66793A3 (en) Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid
US5576342A (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
SK281028B6 (en) Imidazolyl substituted cyclohexane derivatives, process for their preparation, intermediate thereof, their use in medicaments, and medicaments
SK14393A3 (en) Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid
SK116893A3 (en) Alcoxymethylsubstituted pyridonebiphenyles
SK27593A3 (en) Cycloalkyl and heterocyclyl substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
SK14493A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted imidazoles