CZ282309B6

CZ282309B6 - Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu

Info

Publication number: CZ282309B6
Application number: CZ931173A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich E. Dr. Müller; Jürgen Dr. Dressel; Peter Dr. Fey; Rudolf H. Dr. Hanko; Walter Dr. Hübsch; Thomas Dr. Krämer; Matthias Dr. Müller-Gliemann; Martin Dr. Beuck; Stanislav Prof. Dr. Kazda; Andreas Dr. Knorr; Johannes-Peter Dr. Stasch; Stefan Dr. Wohlfeil
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-16
Publication date: 1997-06-11
Also published as: FI932952A0; NO932133L; FI932952A7; AU666732B2; ES2151891T3; CZ117393A3; PH31425A; DE59310098D1; SK66893A3; NZ247974A; ATE196136T1; HU9301870D0; NO932133D0; CN1182734A; SK281028B6; EP0581003A1; NO303825B1; EP0581003B1; JPH0673016A; AU4146393A

Abstract

Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu obecného vzorce I, které se mohou použít jako účinné látky v léčivech, obzvláště pro ošetření arteriální hypertonie a atherosklerosy. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících derivátů cyklohexanu se substituovanými imidazoly a následující variancí substituentů.ŕ

Description

Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu, způsob jejich výroby, jejich použití, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukt pro jejich výrobu (57) Anotace:

Řešení se týká imidazolyl substituovaných derivátů cyklohexanu obecného vzorce I, které se mohou použít Jako účinné látky v léčivech, obzvláště pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících derivátů cyklohexanu se substituovanými imidazoly a následující variací substituentů. Dále se týká nových meziproduktů pro jejich výrobu.

(D

Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu, způsob jejich výroby, jejich použití, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a meziprodukt pro jejich výrobu

Oblast techniky

Vynález se týká imidazolyl substituovaných derivátů cyklohexanu, způsobu jejich výroby ajejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků, snižujících krevní tlak, a antiaterosklerotických činidel.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I, který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II. Různé efekty angiotensinu II, jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocí (například hypertonie, ateroskleróza a srdeční insuficience) zmnoženě rostou a proliferují.

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konverzního enzymu (ACE), jakož i blokáda angiotensin IIreceptorů.

Kromě toho jsou známé deriváty imidazolu s angiotensin II inhibujícím účinkem z WO 91/00-281-A, WO 91/00-227-A, EP 253 303 A, EP 253 310 a EP 324 377.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu obecného vzorce I

D

ve kterém (I),

- 1 II

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR³ nebo -CO-R⁴, přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R¹ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo karboxylovou skupinu, a

R² značí zbytek vzorce -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ nebo

přičemž

R’ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁶ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí zbytek vzorce -SO₂R⁹ nebo

CeHs

přičemž

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a

R¹⁰ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, a

-2II

R⁸ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli imidazolyl substituovaných derivátů cyklohexanu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomemích formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Ochranná skupina hydroxyskupiny v rámci výše uvedené definice představuje všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny, zahrnující trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terc.butyl-dimethylsilylovou skupinu, terc.butyl-difenylsilylovou skupinu, trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, trifenylmethylovou skupinu (trityl). monomethoxytritylovou skupinu (MMTr), dimethoxytritylovou skupinu (DMTr), benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nitrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, 2-(methylthiomethoxy)ethoxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4chlorbenzoylovou skupinu a 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, nebo cyklohexylovou skupinu,

-3 CZ 282309 B6

B značí vodíkový- atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR³ nebo -CO-R⁴, přičemž

R³ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu, a

R² značí zbytek vzorce -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ nebo

přičemž

R⁵ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁶ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R⁷ značí zbytek vzorce - SO₂R⁹ nebo

přičemž

R⁹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou nebo tolylovou skupinou, nebo fenylovou nebo tolylovou skupinu,

R¹⁰ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R⁸ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina cyklohexanu obecného vzorce II

-4II (II),

ve kterém

E značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát a mesylát, výhodně však brom,

R¹ má výše uvedený význam a

R¹¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethyl-tetrazolyl-l-ylovou skupinu, nejprve nechá reagovat s imidazolem obecného vzorce III

I

H (ΠΙ), ve kterém maj í A, B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, na sloučeninu obecného vzorce IV

(IV), ve kterém mají A, B, D, R¹ a R¹¹ výše uvedený význam, v případě kyselin (R² = COOH) se estery zmýdelní, a v případě amidů a sulfonamidů, když se vychází zodpovídajících karboxylových kyselin, se po předřazené aktivaci amidují sloučeninami obecného vzorce V

-5II

H-NR⁶R⁷ (V), ve kterém maj í R⁶ a R⁷ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného prostředku, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volného tetrazolu se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R¹ pomocí obvyklých metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolýzou, zavedou nebo převedou na jiné skupiny, a popřípadě se oddělují isomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídajícími 15 bázemi nebo kyselinami.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma.

-6II

δ o

Η z

²Í n

I

O, θ’ n

> O s á

Έ on

C

JS w

E

cm eň

w o w

O

CT '“ni X o ó «

II

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether. dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako báze jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.butylát draselný, organické aminy (trialkyl/Ci-CV-aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako báze je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.butylát draselný, triethylamin a pyridin.

Všeobecně se báze používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce III.

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C, výhodně -10 °C až 60 °C.

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Jako báze jsou pro hydrolýzu vhodně obvyklé anorganické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro hydrolýzu vhodná voda nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro hydrolýzu. K. těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol nebo terc.butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Hydrolýza se může výhodně provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina chlorovodíková v dioxanu, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonové, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Obzvláště výhodná je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková v dioxanu.

Hydrolýza se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně 20 °C až 80 °C.

-8II

Všeobecně se hydrolýza provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění zmýdelňování se báze používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molámí množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou izolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit bázickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez izolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby izolovat.

Amidace a sulfonamidace, když se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV, se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace a sulfonamidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin nebo směsných anhydridů, které se mohou vyrobit zodpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým, oxalylchloridem nebo chloridem kyseliny methansulfonové.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až 80 °C, výhodně 30 °C až 20 °C a za normálního tlaku.

Jako báze jsou zde vhodně vedle výše uváděných bází především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO.

Báze se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce IV.

Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické báze, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo l,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je triethylamin.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225, 507 /1982/ aN. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 /1979/, 17. 187 /1981/).

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

-9II

Výše uváděná derivatizace substituentů A, B, D a R¹ se provádí všeobecně metodami, známými z literatury, přičemž například redukce aldehydů nebo alkoxykarbony lových sloučenin na alkoholy (a), oxidace aldehydů na karboxylové kyseliny (b) a alkylace (c) je objasněna v následujícím:

a) Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí obvykle pomocí hydridů, jako je například natriumborhydrid nebo lithiumaluminiumborhydrid, výhodně lithiumaluminiumborhydridu, v inertních rozpouštědlech, jako jsou například ethery, uhlovodíky nebo alkoholy, nebo jejich směsi, výhodně v etherech, jako je například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo v alkoholech, jako je například ethylalkohol. V případě aldehydů se výhodně pracuje s natriumborhydridem v ethylalkoholu. Redukce se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

b) Oxidace aldehydů na karboxylové kyseliny se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v terč.butanolu, pomocí manganistanu draselného za přítomnosti hydrogenfosforečnanu sodného a siřičitanu sodného, při teplotě v rozmezí -30 °C až 20 °C, výhodně -20 °C až 20 °C, a za normálního tlaku.

c) Alkylace se provádí všeobecně v jednom zvýše uvedených rozpouštědel pomocí alkylačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 8 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo diarylsulfáty s 1 až 10 uhlíkovými atomy. Výhodně se používá methyljodid. ester kyseliny p-toluensulfonové nebo dimethylsulfát.

Cyklohexanové sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

(VI), ve kterém má R¹ výše uvedený význam, nejprve převede hydrogenací na palladiu na uhlí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, v atmosféře vodíku, na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII), ve kterém má R¹ výše uvedený význam, ve druhém kroku se v případě, že R² neznačí tetrazolylovou skupinu, běžným způsobem esterifíkuje a v případě, že R² značí tetrazolylovou skupinu, se nechá reagovat s chlorsulfonylisokyanátem v dichlormethanu na odpovídající kyanosloučeninu, potom se pomocí směsi azid

- 10II sodný/triethylamoniumchlorid za přítomnosti některé zvýše uvedených bází, výhodně N,Ndimethylformamidu, zavede pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, další reakcí s trifenylmethylchloridem za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a bází, výhodně dichlormethanu a triethylaminu, se zavede trifenylmethylová skupina a v posledním kroku se provede bromace na methylenové skupině, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.

Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C, výhodně 20 °C, a za tlaku 0,1 MPa.

Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny, následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C, výhodně 10 °C až 35 °C, a za normálního tlaku.

Reakce na kyanosloučeninu a tetrazolylovou sloučeninu se obvykle provádí za teploty varu odpovídajícího rozpouštědla a za normálního tlaku.

Zavádění trifenylmethylové skupiny do tetrazolylového kruhu se provádí všeobecně při teplotě 0°C.

Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C, výhodně 60 °C až 90 °C, a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu a za pomoci N-bromsukcinimidu.

Jako startér (katalyzátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-isobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém má R¹ výše uvedený význam, v některém zvýše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, s 1,3-butadienem za přítomnosti hydrochinonu, při teplotě v rozmezí 180 °C až 230 °C, výhodně při 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (viz například Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/).

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, str. 572 a další).

Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou nové a mohou se například vyrobit výše popsanými postupy.

Stejně tak jsou osobě známé sloučeniny obecného vzorce III (viz například EP 324 377; Beilstein 25, 163; 23, 45; US 4 355 040), nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

- 11 I!

Aminy obecného vzorce V jsou známě, nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit (viz například Beilstein 11/104, R. V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 /1963/; Russian Chem. Rev. 32, 1 /1969/; Beilstein 4,87).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládáteIným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A Π-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibují vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insuficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulámě způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni, nebo případně usmrceni po narkóze Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C, o následujícím složení:

119 mmol/1

2,5 mmol/1

1,2 mmol/1 mmol/1

4,8 mmol/1

1,4 mmol/1 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₃O

KH₂PO₄glukóza

KC1

MgSO₄ x 7 H₂O a

NaHCOj.

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalizovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/DWandler (Systém 570, Keithley, Miinchen). Provádění vyhodnocení křivek účinku agonistů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3, eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistou.

Agonisty ajejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΙ)

KC1

1-noradrenalin

22,7; 32,7; 42,7; 52,7

3x10’⁹; 3x10'⁸; 3x10’⁷; 3x10’⁶;

mmol/1 g/ml

- 12CZ 282309 Β6 serotonin

B-HT 920 methoxamin angiotensin II

ΙΟ'⁸; ΙΟ'⁷; 10‘⁶; 10’⁵

10’⁷; 10‘⁶; 10’⁵

ΙΟ'⁷; ΙΟ'⁶; 10’⁵

3xl0'⁹; 10‘⁸; 3xl0‘⁸; 10’⁷ g/ml g/ml g/ml g/ml

Pro výpočet IC₅o (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce izolované králičí aorty, indukované angiotensinem II. Tyto kontrakce, indukované depolarizací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na izolovaných prstencích aort králíků

IC₅₀ [g/ml] u kontrakcí, indukovaných AII př. č.IC₅₀ [nM]

1400

920

240

Měření krevního tlaku u krys, infundovaných angiotensinem II

Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g, byli anesteziováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve, a do femorální vény jeden katetr pro infuzi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuze angiotensinu II (0,3 pg/kg/min). Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenózně, nebo orálně jako suspenze, popřípadě roztok v 0,5% ty lóže.

Stanovení antihypertenzivního účinku na neuspaných hypertenzivních krysách

Orální antihypertenzivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plazmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu. Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle. Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně), rozptýlené do suspenze tylózy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertenzních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II.

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot).

Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukózy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.)

- 13 II na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg), ³H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analýza hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Kj, popřípadě IC₅o (K,: hodnoty IC50, korigované pro použitou radioaktivitu; IC₅₀: koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů).

Tabulka B

Př. č._________K, [nM]

9120

1372

16440

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971). Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu 2 - 3 dnů v médiu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO₂ při teplotě 37 °C. Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronizovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi ³H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnot IC50 se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 1% FCS.

Tabulka C

Př. č._______Inhibice (%) při 1 θ'⁶ M

641

7100

1012

11100

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například

- 14I!

v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenózně

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenózní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vy nálezu

Používané směsi pohyblivých fází pro DC

A dichlormethan : methylalkohol =5:1,

B dichlormethan : methylalkohol =3:1,

C dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1,

D dichlormethan : methylalkohol =10:1,

E petrolether : ethylacetát =10: 1,

F petrolether : ethylacetát = 5:1,

G dichlormethan : methylalkohol = 100 : 1,

H petrolether : ethylacetát=1:1.

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Kyselina trans-6-(4-to ly l)-3 -cyklohexen-1 -karboxy lová

COOH rac.

275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluen)akrylové se nechá reagovat známým způsobem (viz Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/) ve 480 ml toluenu s 580 ml 1,3-butadienu (odměřeno v kondenzované formě) za přídavku 3 g hydrochinonu po dobu 22 hodin při teplotě asi 200 °C

- 15 II a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová směs se zředí toluenem a extrahuje se 0,5 M vodným hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherícké roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a opět se rozpustí v toluenu. Po patnáctiminutovém varu s 5 g aktivního uhlí se za horka odsaje a rozpouštědlo se odpaří na objem asi 120 až 160 ml; produkt vykrystalizuje při teplotě 0 až 4 °C v množství 124 g (573 mol). Filtrát se znovu poněkud zahustí a pro dodatečnou krystalizaci se znovu ochladí. Při opakování tohoto postupu se získá dalších celkem 42 g (194 mmol) produktu.

R_f=0,39(D).

Příklad II

Kyselina trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-1 -karboxylová

155 g (717 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v jednom litru methylalkoholu a za přítomnosti 10 g palladia (10% na živočišném uhlí) se nechá reagovat při teplotě 20 °C v atmosféře vodíku za tlaku 0,1 MPa. Po reakční době celkem 16 hodin se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří nakonec za vysokého vakua.

Výtěžek: 153 g (701 mmol), R_f=0,38(D).

Příklad III (metoda A) terc.Butylester ky seliny trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylové

45,8 g (184 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 600 ml toluenu a za varu pod zpětným chladičem se přivede k reakci se 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo s přebytečnými reagenciemi odpaří; k tomu se musí surový chlorid karboxylové kyseliny popřípadě opakovaně vyjmout do toluenu aještě jednou odpařit na rotační odparce. Takto získaný produkt se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se se 24,8 g (221 mmol) terc.butylátu draselného při teplotě 0 °C a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Potom se přidá voda a diethylether a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, pohyblivá fáze C).

- 16II

Výtěžek: 39,6 g (130 mmol),

R_f=0,47 (E).

(Metoda B)

20,0 g (91,6 mmol) sloučeniny z příkladu II se se 7 ml koncentrovaně kyseliny sírové suspenduje ve 100 ml diethyletheru a při teplotě -30 °C se smísí s 80 ml (713 mmol) isobutenu (tlaková aparatura) MM. Tato směs se v uzavřené nádobě zahřeje na teplotu 20 °C a nechá se reagovat po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs opět ochladí na teplotu -30 °C, aparatura se otevře a reakční směs se vmíchá při teplotě 20 °C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného a 400 ml diethyletheru. Vodná fáze se dodatečně extrahuje diethyletherem, organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 23,3 g (84,9 mmol).

Příklad IV terc.Butylester kyseliny trans-2-(4-brommethylfenyl)-cyklohexan-l-karboxylové

11,70 g (42,6 mmol) sloučeniny z příkladu III se za varu pod zpětným chladičem nechá reagovat ve 100 ml tetrachlormethanu se 7,59 g (42,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,4 g azo-bisisobutyronitrilu. Po reakční době 4 hodiny se reakční směs ochladí, vypadlá sraženina sukcinimidu se odsaje a filtrát se odpaří.

Výtěžek: 14,2 g (40,2 mmol),

Rf=0,48 (E).

Příklad V trans-2-(4-Tolyl)-cyklohexan-l-karbonitril

100,0 g (458,0 mmol) sloučeniny z příkladu II se nechá v jednom litru dichlormethanu reagovat za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlorsulfonylisokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu jedné

- 17I!

hodiny (Organic Synthesis 50, 18 /1970/). Potom se do ochlazené reakční směsi přikape 72 ml (938,9 mmol) N.N-dimethylformamidu a míchá se po dobu 18 hodin. Potom se směs vlije na 350 g ledu, po rozpuštění se fáze oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.

Teplota varu: 122 až 131 °C (20 Pa), Rf=0,81 (dichlormethan).

Příklad VI

5-[trans-2-(4-Tolyl)-1 -cyklohexyljtetrazol

15,34 g (69,6 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat ve 230 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu se 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) triethylamoniumchloridu pod dusíkovou atmosférou a při teplotě varu reakční směsi. Po 20 hodinách se směs ochladí, vlije se do diethyletheru a 1 M kyseliny sírové a extrahuje potom 10% hydroxidem sodným. Vodná fáze se při teplotě 0 °C okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na pH = 1,5, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek: 11,2 g (46,2 mmol),

Rf = 0,23 (dichlormethan : methanol = 20 : 1).

Příklad VII

5-[trans-2-(4-Tolyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

C(C₆H₅)₃

11,0 g (45,7 mmol) sloučeniny z příkladu VI se nechá reagovat ve 170 ml dichlormethanu se

13,4 g (48,2 mmol) trifenylmethylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C.

- 18II

Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti po dobu asi 20 hodin a potom se extrahuje diethyletherem a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 22,1 g (45,5 mmol),

Rf = 0,67 (petrolether : ethylacetát = 5 : 1).

Příklad VIII

5-[trans-2-(4-Brommethylfenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

C(C₆H₅)₃

22,1 g (45.5 mmol) sloučeniny z příkladu VI se ve 300 ml tetrachlormethanu nechá reagovat s 8,1 g (45,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-isobutyronitrilu za varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinové reakční době se směs ochladí na teplotu místnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se zahustí a získá se surový produkt (26,2 g), který se bez dalšího čištění použije k další reakci.

Rf = 0,47 (petrolether: ethylacetát = 10 : 1).

Výrobní příklady

Příklad 1 terc.Butylester kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-cyklohexan-1 -karboxylové

rac.

- 19II

8,16 g (43,7 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazolu (EP 324 377) se v 10 ml dimethylformamidu míchá při teplotě asi 0 °C s 1,32 g (43,7 mmol) hydridu sodného (80%, stabilizovaný parafinem) až do ukončení vývinu vodíku. Potom se přikape roztok 18,4 g (43,7 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 100 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Pro zpracování se přidá voda a extrahuje se diethyletherem. Tato organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se na rotační odparce. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, pohyblivá fáze E).

Výtěžek: 7,81 g(17,0 mmol),

R_f=0,67 (F).

Příklad 2

Kyselina trans-2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]-cyklohexan-l-karboxylová

rac.

2,7 g (5,2 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se ve 40 ml dioxanu nechá reagovat se 16 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs zředí diethyletherem, pidá se 1 M vodný hydroxid sodný a vytřepe se. Vodná alkalická fáze (pH = 13-14) se ve vakuu zbaví zbytků organického rozpouštědla a při teplotě 0 °C se okyselí 2 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.

Výtěžek: 2,0 g (5,0 mmol),

R_f=0,28 (C).

Analogicky, jako je popsáno v příkladě 2, se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1.

Tabulka 1

-20I!

Př. č.	D	Rf (rozpouštědlo)
3	CH,OH	0,62 (A)
4	COOH	0,21 (B)

Příklad 5

N-(4-Tolylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl)fenyljcyklohexan-1 -karboxylové

0,7 g (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se nechá reagovat ve 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě -20 °C s 0,127 ml (1,65 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 0,91 ml (6,6 mmol) triethylaminu. Po dvou hodinách při této teplotě se přidá 0,73 g (6,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu a 0,31 g (1,8 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C. Tato směs se potom vlije do 1 M kyseliny chlorovodíkové a několikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se potom vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, pohyblivá fáze G).

Výtěžek: 0,72 g (1,3 mmol),

Rf = 0,72 (C).

Příklad 6 a 7 (S)-Fenylglycinolamid kyseliny [l,2-trans]-2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-4-ylmethyl)feny Ijcyklohexan-1 -karboxylové

-21 II

1,3 g (2,8 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se při teplotě -30 °C nechá reagovat ve 30 ml tetrahydrofuranu s 0,78 ml (5,6 mmol) triethylaminu a 0,235 ml (3,1 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 30 minutách při teplotě -30 °C se přikape roztok 459 mg (3,3 mmol) (S)fenylglycinolu a 0,34 g (2,8 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá za zahřátí na teplotu 20 °C. Potom se vlije do 1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se několikrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky rozdělí (silikagel 60, Měrek).

Výtěžek:

186 mg (0,36 mmol) příklad 6 (diastereomer A), 591 mg příklad 6/7 (směs diastereomerů A+B), 230 mg (0,44 mmol) příklad 7 (diastereomer B),

R_f=0,32(H) příklad 6,

Rf=0,17(H) příklad 7.

Příklad 8 terc.Butylester kyseliny trans~2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol-l-yl-methyl)fenylj-cyklohexan-1 -karboxylové

rac.

g (1,9 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 10 ml ethylalkoholu a při teplotě 20 °C se nechá zreagovat se 74,2 mg (2,0 mmol) natriumboranátu. Po jedné hodině se přidá voda a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 0,97 g (1,85 mmol),

R_f=0,53 (H).

Analogicky, jako je popsáno v příkladě 8, se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 2.

-22II

Tabulka 2

Cl

*trans

Př. č.	R⁷	R_f(rozp.)
9		0,27 (C)
10	1.	0,38 (C) Diastereomer A
11	L	0,32 (C) Diastereomer B

Příklad 12 terc.Butylester kyseliny trans-2-[4-(2-butyl-4-chlor-5-karboxy-imidazol-l-yl-methyl)fenyl]cyklohexan-1 -karboxylové

rac.

-23CZ 282309 B6

1,0 g (1,9 mmol sloučeniny z příkladu 1 se rozpustí v 9 ml terc.butylalkoholu a při teplotě 20 °C se nechá reagovat se 7,7 ml 1,25 M vodného roztoku hydrogenfosforečnanu sodného a 11,5 ml 1 M vodného roztoku manganistanu draselného. Po 10 minutách se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného, hodnota pH se nastaví pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na 3,5 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme diethyletherem a extrahuje se 2 M vodným hydroxidem sodným. Vodná fáze se ve vakuu zbaví zbytků rozpouštědla a při teplotě 0 °C se okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkově na pH = 1. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se potom usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.

Výtěžek: 120 mg (0,2 mmol),

R_f=0,28 (D).

Etherická fáze obsahuje po extrakci hydroxidem sodným 81 % výchozího materiálu.

Příklad 13

N-(4-Tolylsulfonyl)amid kyseliny trans-[4-(2-butyl-4-chlor-5-karboxy-imidazol-l-yl-methyl)fenylj-cyklohexan-1 -karboxylové

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 12.

R_f=0,ll(C).

Příklad 14

5-[trans-2-(4-/2-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-l-yl-methyl/fenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

C(C₆H₅)₃

-24II

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 1.

Rf = 0,72 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

Příklad 15

5-[trans-2-(4-/2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymetyl-imidazol-l-yl-methyl/fenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

C(C₆H₅)₃

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 8.

Rf = 0,23 (petrolether/ethylacetát = 2 : 1).

Příklad 16

5-[trans-2-(4-/2-Butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol-1 -yl-methyl/fenyl)-1 -cyklohexylj-tetrazol

0,2 g (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu 14 se nechá reagovat ve 2 ml tetrahydrofuranu s 1 ml vody a 1 ml kyseliny trichloroctové. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs vlije do směsi diethyletheru a vody a pomocí 10% hydroxidu sodného se hodnota pH nastaví na 13. Vodná fáze se potom okyselí při teplotě 0 °C na pH = 2, přičemž se produkt vysráží. Po odsátí a vysušení za vysokého vakua nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným se získá 0,1 g (0,2 mmol) produktu.

Rf - 0,10 (dichlormethan/methylalkohol = 50 : 1).

-25II

Příklad 17

5-[trans-2-(4-/2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymetyl-imidazol-l-yl-methyl/fenyl)-l-cyklohexyl]tetrazol

rac.

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě 16.

R_f = 0,41 (dichlormethan/methylalkohol = 10 : 1).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu obecného vzorce I (I), ve kterém

B značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR³ nebo -CO-R⁴,

-26CZ 282309 B6 přičemž

R² značí zbytek vzorce -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ nebo přičemž

R⁵ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí zbytek vzorce -SO₂R⁹ nebo přičemž

2. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

-27II

B značí vodíkový' atom, atom fluoru nebo chloru, nebo perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,

D značí skupinu vzorce -CH₂-OR³ nebo -CO-R⁴, přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxy skup inu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R² značí zbytek vzorce -CO-R⁵, -CO-NR⁶R⁷ nebo přičemž

R³ značí hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁶ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu

R⁷ značí zbytek vzorce -SO₂R⁹ nebo přičemž

R¹⁰ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

-28li

3. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu podle nároku 1 pro terapeutické využití.

4. Způsob výroby imidazolyl substituovaných derivátů cyklohexanu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina cyklohexanu obecného vzorce II (II), ve kterém

R¹ má výše uvedený význam, a

H (ΠΙ), ve kterém maj í A, B a D výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, na sloučeninu obecného vzorce IV ve kterém mají A, B, D, R¹ a R¹¹ výše uvedený význam, v případě kyselin (R² = COOH) se estery zmýdelní, a (IV),

-29II v případě amidů a sulfonamidů, když se vychází zodpovídajících karboxylových kyselin, se po předřazené aktivaci amidují sloučeninami obecného vzorce V

H-NR⁶R⁷ (V), ve kterém maj í R⁶ a R⁷ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného prostředku, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volného tetrazolu se tritylová skupina odštěpí pomocí kyselin, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se substituenty A, B, D a R¹ pomocí obvyklých metod, například redukcí, oxidací, alkylací nebo hydrolýzou, zavedou nebo převedou na jiné skupiny, a popřípadě se oddělují isomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídajícími bázemi nebo kyselinami.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce prováděj í při teplotě v rozmezí-30 °C až 100 °C.

6. Farmaceutický prostředek pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu podle nároků 1 a 2.

7. Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu podle nároků 1 a 2 pro výrobu léčiv.

8. Sloučeniny cyklohexanu obecného vzorce ve kterém

R¹ značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu, a

E značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, tosylát nebo mesylát, a

-30CZ 282309 B6

R¹¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.