CZ289096B6

CZ289096B6 - Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ289096B6
Application number: CZ1994329A
Authority: CZ
Inventors: Matthias Dr. Müller-Gliemann; Martin Dr. Beuck; Stanislav Prof. Dr. Kazda; Stefan Dr. Wohlfeil; Andreas Dr. Knorr; Johannes-Peter Dr. Stasch; Siegfried Dr. Zaiss; Ulrich E. Dr. Müller; Jürgen Dr. Dressel; Peter Dr. Fey; Rudolf H. Dr. Hanko; Walter Dr. Hübsch; Thomas Dr. Krämer
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-15
Publication date: 2001-11-14
Also published as: PT611767E; US5395840A; FI106716B; FI940659A; SK15294A3; PH30172A; CA2115536A1; IL108625A0; PL177834B1; DE59409509D1; EP0611767A1; NO300810B1; CN1057085C; MY131595A; CZ32994A3; AU672262B2; RU2119480C1; DE4304455A1; UA35574C2; GR3034957T3

Abstract

e en se t²k heterocyklicky substituovan²ch deriv t kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylov obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, jako i jejich pou it v l ivech, obzvl t jako krevn tlak sni uj c ch a antiaterosklerotick²ch prost°edk . Uveden slou eniny se vyrob reakc odpov daj c ch heterocyklick²ch slou enin s cyklohexanbenzylhalogenidy.\

Description

Řešení se týká heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiaterosklerotických prostředků. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících heterocyklických sloučenin s cyklohexanbenzylhalogenidy.

(D

Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiaterosklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotenzinogenu dekapeptid angiotenzin I, který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotenzin II. Různé efekty angiotenzinu II, jako je například vazokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotenzin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožovací buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, ateroskleróza a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferují.

Možným zásahem do renin-angiotenzinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotenzin-konverzního enzymu (ACE), jakož i blokáda angiotenzin II-receptorů.

Kromě toho jsou z publikací EP 407 102, EP 399 731, EP 399 732, EP 324 377 a EP 253 310 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I

N

(D

-1 CZ 289096 B6 ve kterém

A značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR¹, přičemž

R¹ má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,

B a D tvoří společně zbytek vzorců

ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,

L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, a

T značí zbytek vzorců

R⁹-COOR⁵ , -CO-NR⁶SO₂R⁷ nebo -CO-NR—|

R¹⁰ přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

-2CZ 289096 B6

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-OR¹¹, -CO₂R¹², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R¹¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 8 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli nových heterocyklicky substituovaných fenyl-cyklohexan karboxylových kyselin a jejich derivátů mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště vhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli mohou být kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo také ethylendiamin.

-3CZ 289096 B6

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich 5 příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, to ve kterém

A značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo 15 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 20 cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR¹, přičemž

B a D tvoří společně zbytek vzorců

ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou 40 skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

T značí zbytek vzorců

-4CZ 289096 B6

R⁹

-COOR⁵,-CO-NR⁶SO₂R⁷ nebo-CO-NR⁸—| ,

R¹⁰ přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-ORⁿ, -CO2R¹², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R¹¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, ajejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

E značí dusíkový atom,

-5CZ 289096 B6

B a D tvoří společně zbytek vzorců

ve kterých

L značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,

T značí zbytek vzorců

R⁹

-COOR⁵, -CO-NR⁶S0₂R⁷ nebo -CO-NR⁸—|

R přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CHrOR¹¹, -CO₂R¹², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu, přičemž

Rⁿ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

-6CZ 289096 B6

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,

E značí dusíkový atom,

B a D tvoří společně zbytek vzorců

ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru,

T značí zbytek vzorců

R⁹-COOR⁵, -CO-NR⁶SO₂R⁷ nebo -CO-NR⁸—| ,

R¹⁰ přičemž

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH₂-OH, -CO-NH₂ nebo pyridylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.

-7CZ 289096 B6

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I a jejich solí, kromě sloučenin ve kterých T značí skupinu COOR⁵, přičemž R⁵ je fenyl nebo cykloalkyl, nebo ve kterých T značí alkylem substituovaný tetrazolyl, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II

OD, ve kterém má L výše uvedený význam,

W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, a

X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyltetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

(ΠΙ), ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), ve kterém mají A, B, D, E, L a X výše uvedený význam,

-8CZ 289096 B6 a popřípadě když se vychází zodpovídajících esterů karboxylových kyselin, tak se sloučeniny obecného vzorce IV dále hydrolyzují a/nebo se převedou na aktivní deriváty karboxylové kyseliny a potom se dále amidují pomocí sulfonaminů nebo aminů obecného vzorce V a Va

R⁹

HNR-SOj-R⁷ (V) nebo -HNR⁸—| (Va),

R¹⁰

A 7 8 O 1Λ ve kterých mají R , R , R , R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují izomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající bází nebo kyselinou.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether,

-9CZ 289096 B6 uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, trimethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako báze jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/Ci-C6/-aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například l,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako báze je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný, triethylamin, pyridin, DBU nebo DABCO.

Všeobecně se báze používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce III.

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -80 °C až 100 °C, výhodně -30 °C až 60 °C.

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Jako báze jsou pro hydrolýzu vhodné obvyklé anorganické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro hydrolýzu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolýzu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Hydrolýza se může výhodně provádět také pomocí vodných kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová.

Hydrolýza se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně 20 °C až 80 °C.

Všeobecně se hydrolýza provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

-10CZ 289096 B6

Při provádění zmýdelňování se báze používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molámí množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou izolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit bázickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez izolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby izolovat. V případě bázických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.

Amidace a sulfonamidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.

Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako báze jsou zde vhodné podle výše uváděných bází především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO.

Báze se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce IV a V.

Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické báze, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, izobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.

Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Cyklohexanové sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

-11 CZ 289096 B6 (VD,

ve kterém má L výše uvedený význam, nejprve převede hydrogenací na palladiu na uhlí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, v atmosféře vodíku, na sloučeninu obecného vzorce VII

ve kterém má L výše uvedený význam, ve druhém kroku se v případě, že T neznačí tetrazol, běžným způsobem esterifikuje, a v případě, že T značí tetrazolylovou skupinu, se nechá reagovat s chlorsulfonylizokyanátem v dichlormethanu na odpovídající kyanosloučeninu, potom se pomocí směsi azid sodný/triethylamoniumchlorid za přítomnosti některé zvýše uvedených bází, výhodně N,N-dimethylformamidu, zavede pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, další reakcí strifenylmethylchloridem za přítomnosti některého zvýše uvedených rozpouštědel a bází, výhodně dichlormethanu a triethylaminu, se zavede trifenylmethylová skupina, a v posledním kroku se provede bromace na methylenové skupině, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.

Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C, výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa až 1,0 MPa, výhodně 0,1 až 0,3 MPa.

Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny, a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C, výhodně 10 °C až 35 °C a za normálního tlaku.

Reakce na kyanosloučeninu a tetrazolylovou sloučeninu se obvykle provádí za teploty varu odpovídajícího rozpouštědla a za normálního tlaku.

Zavádění trifenylmethylové skupiny do tetrazolylového kruhu se provádí všeobecně při teplotě 0°C.

Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C, výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu a za pomoci N-bromsukcinimidu.

-12CZ 289096 B6

Jako startér (katalyzátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-izobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-izobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

H-

ve kterém má L výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, s 1,3-butadienem za přítomnosti hydrochinonu, při teplotě v rozmezí 180 °C až 230 °C, výhodně při 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (viz například Eur. J. Med. Chem. 11.493 /1976/).

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou nové a mohou se například vyrobit výše popsanými postupy.

Stejně tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Aminy obecného vzorce V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibují vazbu angiotenzinu II na A II-receptory. Potlačují vazokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotenzinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulámě způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkouška blokády kontrakcí, způsobených agonisty.

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkóze Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným

-13CZ 289096 B6 roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C, o následujícím složení:

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl CaCl₂ x 2 H₂O kh₂po₄glukóza KC1 MgSO₄ x Ί H₂O a NaHCO₃.

Kontrakce byly evidovány izometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Miilheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalizovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3, eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7; 32,7; 42,7; 52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3xl0^-9; 3xl0'⁸; 3xl0^-7; 3x10^;	g/ml
serotonin	10~⁸; ΙΟ’⁷; 10*⁶; 10’⁵	g/ml
B-HT 920	ΙΟ⁷; 10*⁶; 10~⁵	g/ml
methoxamin	10~⁷; ΙΟ^-6; 10’⁵	g/ml
angiotenzin II	3x10⁹; ΙΟ^-8; 3x1ο^-8; 10’⁷	g/ml

Pro výpočet IC₅₀ (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonisty.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce izolované králičí aorty, indukované angiotenzinem II. Tyto kontrakce, indukované depolarizací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na izolovaných prstencích aort králíků

IC₅o [nM] u kontrakcí, indukovaných AII př-č. ____ ______ IC₅₀ [nMl

260

220

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotenzinem II

-14CZ 289096 B6

Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g, byli anestetizováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infuzi angiotenzinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla 5 odstartovaná infuze angiotenzinu II (0,3 pg/kg/min). Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenózně nebo orálně jako suspenze, popřípadě roztok v 0,5% tylóze.

Stanovení antihypertenzivního účinku na neuspaných hypertenzivních krysách.

Orální antihypertenzivní působení sloučeniny podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plazmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou „manžetou na ocasní žíle“. Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspenze tylózy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertenzních krys v klinicky 20 relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotenzinu II.

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotenzinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot).

Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukózy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) 30 na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotenzinem II v testovacích komůrkách o obsahu 35 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg), ³H-angiotenzin II (3-5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl₂) jakož i zkoušenou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl 40 pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním koktejlu. Analýza hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K;, popřípadě IC50 (K;: hodnoty IC50, korigované pro použitou radioaktivitu; IC₅o: koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibice specifické vazby radioligandů).

Tabulka B

Př. č._____________________________Ki [nM]___________

47

19

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu.

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných zaort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971). Buňky byly

-15CZ 289096 B6 nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v médiu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO₂ při teplotě 37 °C. Potom byly buňky pomocí sérového výtěžku 2 až 3 dny synchronizovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi ³H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnot IC50 se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS.

Tabulka C

Př. č.	IC50 [nM]
16	410
17	2
21	7
25	26
29	4
31	3

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenózně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodně podávat při intravenózní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené homí hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Seznam použitých zkratek:

NCS: Newbom Calf Sérum (sérum čerstvě narozených telat),

FCS: Fetal Calf Sérum (fetální telecí sérum).

-16CZ 289096 B6

HEPES: kyselina 2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-ethansulfonová,

TCA: kyselina trichloroctová,

PEG: polyethylenglykol.

Příklady provedení vynálezu

Používané směsi pohyblivých fází pro DC

A dichlormethan : methylalkohol =10:1

B petrolether : ethylacetát = 4:1

C petrolether : ethylacetát =1:4

D dichlormethan : methylalkohol = 10:1

E ethylacetát: dichlormethan = 1:1

F dichlormethan : ethylalkohol = 20:1

G petrolether : ethylacetát = 2:1

H dichlormethan : methylalkohol: vodný konc. amoniak = 200 :20:1

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Kysel ina trans-6-(4-toIyl)-3-cyklohexen-1 -karboxy lová

275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluen)akrylové se nechá reagovat známým způsobem (viz Eur. J. Med. Chem. H, 493 /1976/) ve 480 ml toluenu s 580 ml 1,3-butadienu (odměřeno v kondenzované formě) za přídavku 3 g hydrochinonu po dobu 22 hodin při teplotě asi 200 °C a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová směs se zředí toluenem a extrahuje se 0,5 M vodným hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a opět se rozpustí v toluenu. Po patnáctiminutovém varu s 5 g aktivního uhlí se za horka odsaje a rozpouštědlo se odpaří na objem asi 120 až 160 ml; produkt vykrystalizuje při teplotě 0 až 4 °C v množství 124 g (573 mol). Filtrát se znovu poněkud zahustí a pro dodatečnou krystalizaci se znovu ochladí. Při opakování tohoto postupu se získá dalších celkem 42 g (194 mmol) produktu.

Rf = 0,39 (dichlormethan : methylalkohol = 10:1).

Příklad II

Kyselina trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylová

-17CZ 289096 B6

155 g (717 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v jednom litru methylalkoholu a za přítomnosti 10 g palladia (10% na živočišném uhlí) se nechá reagovat při teplotě 20 °C v atmosféře vodíku za tlaku 0,1 MPa. Po reakční době celkem 16 hodin se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, nakonec za vakua.

Výtěžek: 153g (701 mmol).

Rf= 0,38 (dichlormethan : methylalkohol = 10:1).

Příklad III

Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylové

Metoda A

45,8 g (184 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 600 ml toluenu a za varu pod zpětným chladičem se přivede k reakci se 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo spřebytečnými reagenciemi odpaří; ktomu se musí surový chlorid karboxylové kyseliny popřípadě opakovaně vyjmout do toluenu a ještě jednou odpařit na rotační odparce. Takto získaný produkt se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se se 24,8 g (221 mmol) terc.butylátu draselného při teplotě 0 °C a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Potom se přidá voda a diethylether a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, petrolether: ethylacetát = 20 :1).

Výtěžek: 39,6 g (130 mmol).

Rf = 0,47 (petrolether : ethylacetát =10:1).

(Metoda B)

20,0 g (91,6 mmol) sloučeniny z příkladu II se se 7 ml koncentrované kyseliny sírové suspenduje ve 100 ml diethyletheru a při teplotě -30 °C se smísí s 80 ml (713 mmol) izobutenu (tlaková aparatura). Tato směs se v uzavřené nádobě zahřeje na teplotu 20 °C a nechá se reagovat po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs opět ochladí na teplotu -30 °C, aparatura se otevře a reakční směs se vmíchá při teplotě 20 °C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného a 400 ml diethyletheru. Vodná fáze se dodatečně extrahuje diethyletherem, organická roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek: 23,3 g (84,9 mmol).

Příklad IV

Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-brommethylfenyl)-cyklohexan-l-karboxylové

-18CZ 289096 B6

11,70 g (42,6 mmol) sloučeniny z příkladu III se za varu pod zpětným chladičem nechá reagovat ve 100 ml tetrachlormethanu se 7,59 g (42,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,4 g azo-bis-izobutyronitrilu. Po reakční době 4 hodiny se reakční směs ochladí, vypadlá sraženina sukcinimidu se odsaje a filtrát se odpaří.

Výtěžek: 14,2 g (40,2 mmol).

R_f = 0,48 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1).

Příklad V

6-Cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin

3,27 g (30 mmol) 2,3-diaminopyridinu (Aldrich) a 2,72 g (30 mmol) kyseliny cyklopropankarboxylové (Aldrich) se míchá se 30 ml kyseliny tolylfosforečné po dobu 3 hodin při teplotě 120 °C. Vsázka se potom vlije do ledové vody, hodnota pH se nastaví pomocí hydroxidu sodného na 6 až 7 a uhličitanem sodným se alkalizuje až na pH 8 až 9. Po vícenásobné extrakci ethylesterem kyseliny octové se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a odpaří, nakonec za vysokého vakua. Pak následuje chromatografické zpracování surového produktu (silikagel 60, Měrek, dichlormethan až dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).

Výtěžek: 30,1 g (19 mmol).

R_f = 0,38 (ethylacetát: methylalkohol =10:1).

Příklad VI

Trans-2-(4-tolyl)-cykIohexan-l-karbonitril

rac.

-19CZ 289096 B6

100,0 g (458,0 mmol) sloučeniny z příkladu II se nechá v jednom litru dichlormethanu reagovat za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlorsulfonylizokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu jedné hodiny (Organic Synthesis 50, 18 /1970/). Potom se do ochlazené reakční směsi přikape 72 ml (938,9 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá se po dobu 18 hodin. Potom se směs vlije na 350 g ledu, po rozpuštění se fáze oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.

Teplota varu: 122 - 131 °C (20 Pa).

Rf=0,81 (dichlormethan).

Příklad VII

5-[trans-2-(4-Tolyl)-l-cyklohexyl]tetrazol

15,34g (69,6 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat ve 230 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) triethylamoniumchloridu pod dusíkovou atmosférou a při teplotě varu reakční směsi. Po 20 hodinách se směs ochladí, vlije se do diethyletheru a 1 M kyseliny sírové a extrahuje potom 10% hydroxidem sodným. Vodná fáze se při teplotě 0 °C okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na pH= 1,5, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek: 11,2 g (46,2 mmol).

Rf = 0,23 (dichlormethan : methanol = 20 : 1).

Příklad VIII

5-[trans-2-(4-Tolyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

rac.

-20CZ 289096 B6

11,0 g (45,7 mmol) sloučeniny z příkladu VII se nechá reagovat ve 170 ml dichlormethanu se 13,4 g (48,2 mmol) trifenylmethylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti po dobu asi 20 hodin a potom se extrahuje diethyletherem a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek: 22,1 g (45,5 mmol).

Rf = 0,67 (petrolether : ethylacetát = 5:1).

Příklad IX

5-[trans-2-(4-Brommethylfenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol

22,1 g (45,5 mmol) sloučeniny z příkladu VIII se ve 300 ml tetrachlormethanu nechá reagovat s 8,1 g (45,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-izobutyronitrilu za varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinové reakční době se směs ochladí na teplotu místnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se zahustí a získá se surový produkt (26,2), který se bez dalšího čištění použije k další reakci.

R_f = 0,47 (petrolether : ethylacetát =10:1).

Výrobní příklady

Příklad 1

Terc.-butylester kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-yl-methyl]feny 1 }-cyklohexan-1 -karboxylové

-21 CZ 289096 B6

0,90 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat s 0,17 g (5,7 mol) hydridu sodného (80%, stabilizovaný parafínem) při teplotě 0 °C. Po ukončení vyvíjení vodíku se reakční směs míchá ještě po dobu 20 minut a potom se při teplotě 0 °C přikape 2,00 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat ještě za zahřátí na 5 teplotu 20 °C po dobu 20 hodin a potom se extrahuje po přídavku vody několikrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, Petrolether: ethylacetát =1:1).

Výtěžek: 0,4 g (0,9 mmol).

Rf = 0,60 (petrolether : ethylacetát =1:2).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1:

Tabulka 1 z

Příklad	Z	T	Rf (pohyblivá fáze)
2		-CO₂C(CH₃)₃	0,16 (B)
3		-CO₂C(CH₃)₃	0,50 (B)
4		-CO₂C(CH₃)₃	0,21 (B)
5	Λ	„C(C-HJ₃N---N · ^5,3 N^Ň	0,74 (G)
6		_N_>r^c«W₃	0,53 (G)
7	JUŮ	„-^0(0^	0,50 (C)

-22CZ 289096 B6

Tabulka 1 - pokračování

Příklad	Z	T	Rf (pohyblivá fáze)
8		CO₂C(CH₃)₃	0,41 (D)
9	\|j ^{N N}	CO₂C(CH₃)₃	0,18 (D)

Příklad 10

Kyselina trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-yl-methyl]fenyl}-cyklohexan1-karboxylová

0,39 g (0,9 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se při teplotě 20 °C nechá reagovat v 10 ml dioxanu s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách se reakční směs zalkalizuje pomocí 2 M hydroxidu sodného na pH = 13 a protřepe se jednou diethyletherem. Po oddělení fází se vodný roztok za vakua zbaví zbytků organických rozpouštědel a při teplotě 0 °C se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 5. Přitom vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.

Výtěžek: 0,28 g (0,7 mmol).

Rf = 0,08 (dichlormethan : methylalkohol =10:19).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2:

Tabulka 2

-23CZ 289096 B6

Příklad	Z	Rf (pohyblivá fáze)
11	CHj	0,33 (A)
12		0,32 (C)
13	aTO HgC-CCH^ -^N —	0,16 (C)
14	a70	0,18 (B)
15		0,16 (C)

Příklad 16 a 17

N-[(S)-Fenylglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-ylmethy 1] fenyl} -cyklohexan-1 -karboxylové

0,12 g (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofúranu při 10 teplotě -30 °C s 8,96 μΐ (6,5 mmol) triethylaminu a 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 30 minutách se přidá 52,6 mg (0,38 mmol) (S)-fenylglycinolu a 39 mg (0,32 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu ve 3 ml tetrahydrofúranu a za zahřátí na teplotu 20 °C se reakční směs míchá po dobu 19 hodin. Potom se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se 15 vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).

Výtěžek:

mg (0,12 mmol) diastereomeru A (příklad 16).

-24CZ 289096 B6

R_f=0,63 (A).

mg (0,08 mmol) diastereomeru B (příklad 17).

R_f=0,59(A).

Analogicky jako je popsáno v příkladech 16 a 17 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3:

Tabulka 3 z

Příklad	Z	X	Rf (pohyblivá fáze)
18	A	ΟΛ	0,31 (D)
19	A	9A	0,27 (D)
20	A	•*^Z^''CONH₂	0,37 (D)
21		«Α	0,32 (D)
22	λΤΟ	CA	0,23 (D)
23	aTO	CA /^CHjOH	0,15 (D)
24		<Α	0,42 (H)
25	ji^- U ¹	CA	0,40 (H)
26		ěX	0,28 (D)

-25CZ 289096 B6

Tabulka 3 - pokračování

Příklad	Z	X	R_f (pohyblivá fáze)
27		Cu A/*	0,25 (D)
28	λΤΩΤ’	CA A/⁰”	0,37 (E)
29	aTCT* CHjÍCHJj		0,27 (E)
30	XtO CH,(oy,	1.	0,61 (F)
31	λΊΟ ctycty,	z.	0,56 (F)
32		C«H_S Α/°π	0,55 (F)
33		CA A/™	0,51 (F)
34	^x>	CA	0,31 (G)
35		CA	0,21 (G)

Příklad 36

N-(4-Tosylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-ylmethyl]fenyl}-cyklohexan-l-karboxylové

-26CZ 289096 B6

120 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofuranu s 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 194 μΐ (1,4 mmol) triethylaminu při teplotě -20 °C. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá 66,0 mg (0,39 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 155 mg (1,28 mmol) 4-{N,N-diethylamino)pyridinu a míchá se po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).

Výtěžek: 34 mg (0,06 mmol).

Rf = 0,45 (Petrolether : ethylacetát =1:8).

Příklad 37

5-[trans-2-(2-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin-l-yl-methyl-fenyl)-cyklohex-l-yI]tetrazol

rac.

0,64 g (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu IX se nechá reagovat v 7 ml tetrahydrofuranu se 3 ml vody a 3 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C. Po dvou hodinách se reakční směs zředí diethyletherem a extrahuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (pH = 13). Alkalická vodná fáze se okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4,5 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I

15 ve kterém

A značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 20 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,

-28CZ 289096 B6

E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR¹, přičemž

R¹ má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,

B a D tvoří společně zbytek vzorců ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,

L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, a

T značí zbytek vzorců

R⁹

-COOR⁵, -CO-NR⁶SO₂R⁷ nebo -CO-NR⁸—| ,

R¹⁰ přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-OR^h, -CO2Rⁱ², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu,

-29CZ 289096 B6 přičemž

R¹¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až

6 uhlíkovými atomy a

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až

7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
2. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

A značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,

E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR¹, přičemž

R¹ má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,

B a D tvoří společně zbytek vzorců

-30CZ 289096 B6 ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a

T značí zbytek vzorců

-COOR^: přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-ORⁿ, -CO2R¹², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R¹¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 6 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, ajejich soli.

-31 CZ 289096 B6
3. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku

1 obecného vzorce I, ve kterém

A značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

E značí dusíkový atom,

B a D tvoří společně zbytek vzorců nebo ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A ajsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,

T značí zbytek vzorců přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-ORⁿ, -CO2R¹², -CO-NR¹³R¹⁴ nebo pyridylovou skupinu, přičemž

-32CZ 289096 B6

R¹¹ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹² značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹³ a R¹⁴ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovoů skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
4. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,

E značí dusíkový atom,

B a D tvoří společně zbytek vzorců nebo ve kterých

R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru,

T značí zbytek vzorců přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁶ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

-33CZ 289096 B6

R⁷ značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R⁹ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a 5 R¹⁰ značí skupinu vzorce -CH2-OH, -CO-NH₂ nebo pyridylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, o

popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
5. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků

15 1 až 4 pro ošetření nemocí.
6. Způsob výroby heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 a jejich solí, kromě sloučenin ve kterých T značí skupinu COOR⁵, přičemž R⁵ je fenyl nebo cykloalkyl, nebo ve kterých T značí alkylem

20 substituovaný tetrazolyl, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

W-HjC (Π), ve kterém má L výše uvedený význam,

25 W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, a

X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyltetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV

-34CZ 289096 B6 (IV), ve kterém mají A, B, D, E, L a X výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídajících esterů karboxylových kyselin, tak se sloučeniny obecného vzorce IV dále hydrolyzují a/nebo se převedou na aktivní deriváty karboxylové kyseliny a potom se dále amidují pomocí sulfonaminů nebo aminů obecného vzorce V a Va

HNR⁶-SO2-R⁷

R⁹ (V) nebo HNR⁸—|

R10 (Va), ve kterých mají R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí reakcí s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují izomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající bází nebo kyselinou.
7. Farmaceutický prostředek pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden heterocyklický substituovaný derivát kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4.
8. Deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.