CZ289096B6 - Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289096B6 CZ289096B6 CZ1994329A CZ32994A CZ289096B6 CZ 289096 B6 CZ289096 B6 CZ 289096B6 CZ 1994329 A CZ1994329 A CZ 1994329A CZ 32994 A CZ32994 A CZ 32994A CZ 289096 B6 CZ289096 B6 CZ 289096B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- QXXHHHWXFHPNOS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCCCC1 QXXHHHWXFHPNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 cyclohexane benzyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- YCXVXDHGVDFQGB-KBPBESRZSA-N (1r,2r)-2-(4-methylphenyl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C#N)CCCC1 YCXVXDHGVDFQGB-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RATGULGAYZCBBP-QWHCGFSZSA-N (1r,2r)-2-(4-methylphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCCC1 RATGULGAYZCBBP-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- OYNQAAFHKZKESD-QWHCGFSZSA-N (1r,6r)-6-(4-methylphenyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 OYNQAAFHKZKESD-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWSXWPOHUFPOKF-IOWSJCHKSA-N 5-[(1r,2r)-2-(4-methylphenyl)cyclohexyl]-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 LWSXWPOHUFPOKF-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- RAYYESXMXRFPEP-QWHCGFSZSA-N 5-[(1r,2r)-2-(4-methylphenyl)cyclohexyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C=2NN=NN=2)CCCC1 RAYYESXMXRFPEP-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- MYYVWAWTFJLVER-IOWSJCHKSA-N 5-[(1r,2r)-2-[4-(bromomethyl)phenyl]cyclohexyl]-2-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1[C@H]1[C@H](C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 MYYVWAWTFJLVER-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- VUWWPIWKIJVBHK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;pyridine Chemical compound CSC.C1=CC=NC=C1 VUWWPIWKIJVBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VLKJJJUJOJNSKE-JKSUJKDBSA-N tert-butyl (1r,2r)-2-(4-methylphenyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H]1[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 VLKJJJUJOJNSKE-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- CPKLXNJCDGSLKB-JKSUJKDBSA-N tert-butyl (1r,2r)-2-[4-(bromomethyl)phenyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=C(CBr)C=C1 CPKLXNJCDGSLKB-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
e en se t²k heterocyklicky substituovan²ch deriv t kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylov obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, jako i jejich pou it v l ivech, obzvl t jako krevn tlak sni uj c ch a antiaterosklerotick²ch prost°edk . Uveden slou eniny se vyrob reakc odpov daj c ch heterocyklick²ch slou enin s cyklohexanbenzylhalogenidy.\
Description
Řešení se týká heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifické významy, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiaterosklerotických prostředků. Uvedené sloučeniny se vyrobí reakcí odpovídajících heterocyklických sloučenin s cyklohexanbenzylhalogenidy.
(D
Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiaterosklerotických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotenzinogenu dekapeptid angiotenzin I, který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotenzin II. Různé efekty angiotenzinu II, jako je například vazokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.
Kromě toho má angiotenzin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožovací buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, ateroskleróza a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferují.
Možným zásahem do renin-angiotenzinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotenzin-konverzního enzymu (ACE), jakož i blokáda angiotenzin II-receptorů.
Kromě toho jsou z publikací EP 407 102, EP 399 731, EP 399 732, EP 324 377 a EP 253 310 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I
N
(D
-1 CZ 289096 B6 ve kterém
A značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,
E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR1, přičemž
R1 má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
ve kterých
R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,
L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, a
T značí zbytek vzorců
R9 -COOR5 , -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR—|
R10 přičemž
R5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
-2CZ 289096 B6
R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R7 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
R9 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R10 značí skupinu vzorce -CH2-OR11, -CO2R12, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu, přičemž
R11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 8 uhlíkovými atomy,
R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli nových heterocyklicky substituovaných fenyl-cyklohexan karboxylových kyselin a jejich derivátů mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště vhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo také ethylendiamin.
-3CZ 289096 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo nějako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich 5 příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, to ve kterém
A značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo 15 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 20 cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR1, přičemž
R1 má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
ve kterých
R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,
L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou 40 skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
T značí zbytek vzorců
-4CZ 289096 B6
R9
-COOR5,-CO-NR6SO2R7 nebo-CO-NR8—| ,
R10 přičemž
R5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R7 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a
R10 značí skupinu vzorce -CH2-ORn, -CO2R12, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu, přičemž
R11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, ajejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
E značí dusíkový atom,
-5CZ 289096 B6
B a D tvoří společně zbytek vzorců
ve kterých
R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,
L značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,
T značí zbytek vzorců
R9
-COOR5, -CO-NR6S02R7 nebo -CO-NR8—|
R přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R7 značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a
R10 značí skupinu vzorce -CHrOR11, -CO2R12, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu, přičemž
Rn značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R12 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
-6CZ 289096 B6
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,
E značí dusíkový atom,
B a D tvoří společně zbytek vzorců
ve kterých
R2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
L značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru,
T značí zbytek vzorců
R9 -COOR5, -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8—| ,
R10 přičemž
R5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R7 značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,
R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a
R10 značí skupinu vzorce -CH2-OH, -CO-NH2 nebo pyridylovou skupinu, nebo
T značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
-7CZ 289096 B6
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I a jejich solí, kromě sloučenin ve kterých T značí skupinu COOR5, přičemž R5 je fenyl nebo cykloalkyl, nebo ve kterých T značí alkylem substituovaný tetrazolyl, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
OD, ve kterém má L výše uvedený význam,
W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, a
X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyltetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
(ΠΙ), ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve kterém mají A, B, D, E, L a X výše uvedený význam,
-8CZ 289096 B6 a popřípadě když se vychází zodpovídajících esterů karboxylových kyselin, tak se sloučeniny obecného vzorce IV dále hydrolyzují a/nebo se převedou na aktivní deriváty karboxylové kyseliny a potom se dále amidují pomocí sulfonaminů nebo aminů obecného vzorce V a Va
R9
HNR-SOj-R7 (V) nebo -HNR8—| (Va),
R10
A 7 8 O 1Λ ve kterých mají R , R , R , R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují izomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající bází nebo kyselinou.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schématu:
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether,
-9CZ 289096 B6 uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, trimethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.
Jako báze jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/Ci-C6/-aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například l,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako báze je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný, triethylamin, pyridin, DBU nebo DABCO.
Všeobecně se báze používají v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce III.
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -80 °C až 100 °C, výhodně -30 °C až 60 °C.
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Jako báze jsou pro hydrolýzu vhodné obvyklé anorganické báze. K. těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terc.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro hydrolýzu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolýzu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo izopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.
Hydrolýza se může výhodně provádět také pomocí vodných kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová.
Hydrolýza se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně 20 °C až 80 °C.
Všeobecně se hydrolýza provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
-10CZ 289096 B6
Při provádění zmýdelňování se báze používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molámí množství reaktantů.
Při provádění reakce vznikají v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou izolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit bázickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez izolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby izolovat. V případě bázických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.
Amidace a sulfonamidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.
Amidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.
Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 80 °C, výhodně -10 °C až 30 °C a za normálního tlaku.
Jako báze jsou zde vhodné podle výše uváděných bází především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO.
Báze se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce IV a V.
Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické báze, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například l,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je uhličitan draselný.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diizopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, izobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.
Činidla vázající kyseliny a dehydratační činidla se používají obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo najeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Cyklohexanové sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
-11 CZ 289096 B6 (VD,
ve kterém má L výše uvedený význam, nejprve převede hydrogenací na palladiu na uhlí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, v atmosféře vodíku, na sloučeninu obecného vzorce VII
ve kterém má L výše uvedený význam, ve druhém kroku se v případě, že T neznačí tetrazol, běžným způsobem esterifikuje, a v případě, že T značí tetrazolylovou skupinu, se nechá reagovat s chlorsulfonylizokyanátem v dichlormethanu na odpovídající kyanosloučeninu, potom se pomocí směsi azid sodný/triethylamoniumchlorid za přítomnosti některé zvýše uvedených bází, výhodně N,N-dimethylformamidu, zavede pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, další reakcí strifenylmethylchloridem za přítomnosti některého zvýše uvedených rozpouštědel a bází, výhodně dichlormethanu a triethylaminu, se zavede trifenylmethylová skupina, a v posledním kroku se provede bromace na methylenové skupině, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.
Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C, výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa až 1,0 MPa, výhodně 0,1 až 0,3 MPa.
Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny, a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C, výhodně 10 °C až 35 °C a za normálního tlaku.
Reakce na kyanosloučeninu a tetrazolylovou sloučeninu se obvykle provádí za teploty varu odpovídajícího rozpouštědla a za normálního tlaku.
Zavádění trifenylmethylové skupiny do tetrazolylového kruhu se provádí všeobecně při teplotě 0°C.
Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °C až 100 °C, výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu a za pomoci N-bromsukcinimidu.
-12CZ 289096 B6
Jako startér (katalyzátor) pro bromaci je vhodný například azo-bis-izobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-izobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo najeden mol sloučeniny obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž nové a mohou se například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
H-
ve kterém má L výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, s 1,3-butadienem za přítomnosti hydrochinonu, při teplotě v rozmezí 180 °C až 230 °C, výhodně při 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (viz například Eur. J. Med. Chem. 11.493 /1976/).
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou nové a mohou se například vyrobit výše popsanými postupy.
Stejně tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Aminy obecného vzorce V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibují vazbu angiotenzinu II na A II-receptory. Potlačují vazokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotenzinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulámě způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.
Zkouška blokády kontrakcí, způsobených agonisty.
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkóze Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným
-13CZ 289096 B6 roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C, o následujícím složení:
| 119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1 | NaCl CaCl2 x 2 H2O kh2po4 glukóza KC1 MgSO4 x Ί H2O a NaHCO3. |
Kontrakce byly evidovány izometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Miilheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalizovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (Systém 570, Keithley, Munchen). Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3, eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)
| KC1 | 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 | mmol/1 |
| 1-noradrenalin | 3xl0-9; 3xl0'8; 3xl0-7; 3x10^; | g/ml |
| serotonin | 10~8; ΙΟ’7; 10*6; 10’5 | g/ml |
| B-HT 920 | ΙΟ7; 10*6; 10~5 | g/ml |
| methoxamin | 10~7; ΙΟ-6; 10’5 | g/ml |
| angiotenzin II | 3x109; ΙΟ-8; 3x1ο-8; 10’7 | g/ml |
Pro výpočet IC50 (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonisty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce izolované králičí aorty, indukované angiotenzinem II. Tyto kontrakce, indukované depolarizací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na izolovaných prstencích aort králíků
IC5o [nM] u kontrakcí, indukovaných AII př-č. ____ ______ IC50 [nMl
260
220
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotenzinem II
-14CZ 289096 B6
Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g, byli anestetizováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infuzi angiotenzinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla 5 odstartovaná infuze angiotenzinu II (0,3 pg/kg/min). Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenózně nebo orálně jako suspenze, popřípadě roztok v 0,5% tylóze.
Stanovení antihypertenzivního účinku na neuspaných hypertenzivních krysách.
Orální antihypertenzivní působení sloučeniny podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plazmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou „manžetou na ocasní žíle“. Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspenze tylózy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertenzních krys v klinicky 20 relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotenzinu II.
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotenzinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot).
Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukózy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) 30 na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotenzinem II v testovacích komůrkách o obsahu 35 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 pg), 3H-angiotenzin II (3-5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2) jakož i zkoušenou substanci. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl 40 pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním koktejlu. Analýza hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty K;, popřípadě IC50 (K;: hodnoty IC50, korigované pro použitou radioaktivitu; IC5o: koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibice specifické vazby radioligandů).
Tabulka B
Př. č._____________________________Ki [nM]___________
47
19
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu.
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných zaort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971). Buňky byly
-15CZ 289096 B6 nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v médiu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM L-glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 37 °C. Potom byly buňky pomocí sérového výtěžku 2 až 3 dny synchronizovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi 3H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
Pro stanovení hodnot IC50 se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způsobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS.
Tabulka C
| Př. č. | IC50 [nM] |
| 16 | 410 |
| 17 | 2 |
| 21 | 7 |
| 25 | 26 |
| 29 | 4 |
| 31 | 3 |
Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenózně.
Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodně podávat při intravenózní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené homí hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Seznam použitých zkratek:
NCS: Newbom Calf Sérum (sérum čerstvě narozených telat),
FCS: Fetal Calf Sérum (fetální telecí sérum).
-16CZ 289096 B6
HEPES: kyselina 2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-ethansulfonová,
TCA: kyselina trichloroctová,
PEG: polyethylenglykol.
Příklady provedení vynálezu
Používané směsi pohyblivých fází pro DC
A dichlormethan : methylalkohol =10:1
B petrolether : ethylacetát = 4:1
C petrolether : ethylacetát =1:4
D dichlormethan : methylalkohol = 10:1
E ethylacetát: dichlormethan = 1:1
F dichlormethan : ethylalkohol = 20:1
G petrolether : ethylacetát = 2:1
H dichlormethan : methylalkohol: vodný konc. amoniak = 200 :20:1
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Kysel ina trans-6-(4-toIyl)-3-cyklohexen-1 -karboxy lová
275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluen)akrylové se nechá reagovat známým způsobem (viz Eur. J. Med. Chem. H, 493 /1976/) ve 480 ml toluenu s 580 ml 1,3-butadienu (odměřeno v kondenzované formě) za přídavku 3 g hydrochinonu po dobu 22 hodin při teplotě asi 200 °C a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová směs se zředí toluenem a extrahuje se 0,5 M vodným hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a opět se rozpustí v toluenu. Po patnáctiminutovém varu s 5 g aktivního uhlí se za horka odsaje a rozpouštědlo se odpaří na objem asi 120 až 160 ml; produkt vykrystalizuje při teplotě 0 až 4 °C v množství 124 g (573 mol). Filtrát se znovu poněkud zahustí a pro dodatečnou krystalizaci se znovu ochladí. Při opakování tohoto postupu se získá dalších celkem 42 g (194 mmol) produktu.
Rf = 0,39 (dichlormethan : methylalkohol = 10:1).
Příklad II
Kyselina trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylová
-17CZ 289096 B6
155 g (717 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v jednom litru methylalkoholu a za přítomnosti 10 g palladia (10% na živočišném uhlí) se nechá reagovat při teplotě 20 °C v atmosféře vodíku za tlaku 0,1 MPa. Po reakční době celkem 16 hodin se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, nakonec za vakua.
Výtěžek: 153g (701 mmol).
Rf= 0,38 (dichlormethan : methylalkohol = 10:1).
Příklad III
Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-l-karboxylové
Metoda A
45,8 g (184 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 600 ml toluenu a za varu pod zpětným chladičem se přivede k reakci se 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo spřebytečnými reagenciemi odpaří; ktomu se musí surový chlorid karboxylové kyseliny popřípadě opakovaně vyjmout do toluenu a ještě jednou odpařit na rotační odparce. Takto získaný produkt se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se se 24,8 g (221 mmol) terc.butylátu draselného při teplotě 0 °C a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Potom se přidá voda a diethylether a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, petrolether: ethylacetát = 20 :1).
Výtěžek: 39,6 g (130 mmol).
Rf = 0,47 (petrolether : ethylacetát =10:1).
(Metoda B)
20,0 g (91,6 mmol) sloučeniny z příkladu II se se 7 ml koncentrované kyseliny sírové suspenduje ve 100 ml diethyletheru a při teplotě -30 °C se smísí s 80 ml (713 mmol) izobutenu (tlaková aparatura). Tato směs se v uzavřené nádobě zahřeje na teplotu 20 °C a nechá se reagovat po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs opět ochladí na teplotu -30 °C, aparatura se otevře a reakční směs se vmíchá při teplotě 20 °C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného a 400 ml diethyletheru. Vodná fáze se dodatečně extrahuje diethyletherem, organická roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Výtěžek: 23,3 g (84,9 mmol).
Příklad IV
Terc.-butylester kyseliny trans-2-(4-brommethylfenyl)-cyklohexan-l-karboxylové
-18CZ 289096 B6
11,70 g (42,6 mmol) sloučeniny z příkladu III se za varu pod zpětným chladičem nechá reagovat ve 100 ml tetrachlormethanu se 7,59 g (42,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,4 g azo-bis-izobutyronitrilu. Po reakční době 4 hodiny se reakční směs ochladí, vypadlá sraženina sukcinimidu se odsaje a filtrát se odpaří.
Výtěžek: 14,2 g (40,2 mmol).
Rf = 0,48 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1).
Příklad V
6-Cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin
3,27 g (30 mmol) 2,3-diaminopyridinu (Aldrich) a 2,72 g (30 mmol) kyseliny cyklopropankarboxylové (Aldrich) se míchá se 30 ml kyseliny tolylfosforečné po dobu 3 hodin při teplotě 120 °C. Vsázka se potom vlije do ledové vody, hodnota pH se nastaví pomocí hydroxidu sodného na 6 až 7 a uhličitanem sodným se alkalizuje až na pH 8 až 9. Po vícenásobné extrakci ethylesterem kyseliny octové se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a odpaří, nakonec za vysokého vakua. Pak následuje chromatografické zpracování surového produktu (silikagel 60, Měrek, dichlormethan až dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).
Výtěžek: 30,1 g (19 mmol).
Rf = 0,38 (ethylacetát: methylalkohol =10:1).
Příklad VI
Trans-2-(4-tolyl)-cykIohexan-l-karbonitril
rac.
-19CZ 289096 B6
100,0 g (458,0 mmol) sloučeniny z příkladu II se nechá v jednom litru dichlormethanu reagovat za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlorsulfonylizokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu jedné hodiny (Organic Synthesis 50, 18 /1970/). Potom se do ochlazené reakční směsi přikape 72 ml (938,9 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá se po dobu 18 hodin. Potom se směs vlije na 350 g ledu, po rozpuštění se fáze oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.
Teplota varu: 122 - 131 °C (20 Pa).
Rf=0,81 (dichlormethan).
Příklad VII
5-[trans-2-(4-Tolyl)-l-cyklohexyl]tetrazol
15,34g (69,6 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat ve 230 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) triethylamoniumchloridu pod dusíkovou atmosférou a při teplotě varu reakční směsi. Po 20 hodinách se směs ochladí, vlije se do diethyletheru a 1 M kyseliny sírové a extrahuje potom 10% hydroxidem sodným. Vodná fáze se při teplotě 0 °C okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na pH= 1,5, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.
Výtěžek: 11,2 g (46,2 mmol).
Rf = 0,23 (dichlormethan : methanol = 20 : 1).
Příklad VIII
5-[trans-2-(4-Tolyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol
rac.
-20CZ 289096 B6
11,0 g (45,7 mmol) sloučeniny z příkladu VII se nechá reagovat ve 170 ml dichlormethanu se 13,4 g (48,2 mmol) trifenylmethylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti po dobu asi 20 hodin a potom se extrahuje diethyletherem a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.
Výtěžek: 22,1 g (45,5 mmol).
Rf = 0,67 (petrolether : ethylacetát = 5:1).
Příklad IX
5-[trans-2-(4-Brommethylfenyl)-l-cyklohexyl]-2-trifenylmethyl-tetrazol
22,1 g (45,5 mmol) sloučeniny z příkladu VIII se ve 300 ml tetrachlormethanu nechá reagovat s 8,1 g (45,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-izobutyronitrilu za varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinové reakční době se směs ochladí na teplotu místnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se zahustí a získá se surový produkt (26,2), který se bez dalšího čištění použije k další reakci.
Rf = 0,47 (petrolether : ethylacetát =10:1).
Výrobní příklady
Příklad 1
Terc.-butylester kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-yl-methyl]feny 1 }-cyklohexan-1 -karboxylové
-21 CZ 289096 B6
0,90 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu V se nechá reagovat s 0,17 g (5,7 mol) hydridu sodného (80%, stabilizovaný parafínem) při teplotě 0 °C. Po ukončení vyvíjení vodíku se reakční směs míchá ještě po dobu 20 minut a potom se při teplotě 0 °C přikape 2,00 g (5,7 mmol) sloučeniny z příkladu IV ve 20 ml dimethylformamidu. Reakční směs se nechá míchat ještě za zahřátí na 5 teplotu 20 °C po dobu 20 hodin a potom se extrahuje po přídavku vody několikrát diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, Petrolether: ethylacetát =1:1).
Výtěžek: 0,4 g (0,9 mmol).
Rf = 0,60 (petrolether : ethylacetát =1:2).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1:
Tabulka 1 z
| Příklad | Z | T | Rf (pohyblivá fáze) |
| 2 | -CO2C(CH3)3 | 0,16 (B) | |
| 3 | -CO2C(CH3)3 | 0,50 (B) | |
| 4 | -CO2C(CH3)3 | 0,21 (B) | |
| 5 | Λ | „C(C-HJ3 N---N · 5,3 N^Ň | 0,74 (G) |
| 6 | N_>rc«W3 | 0,53 (G) | |
| 7 | JUŮ | „-^0(0^ | 0,50 (C) |
-22CZ 289096 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Příklad | Z | T | Rf (pohyblivá fáze) |
| 8 | CO2C(CH3)3 | 0,41 (D) | |
| 9 | |j N N | CO2C(CH3)3 | 0,18 (D) |
Příklad 10
Kyselina trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-yl-methyl]fenyl}-cyklohexan1-karboxylová
0,39 g (0,9 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se při teplotě 20 °C nechá reagovat v 10 ml dioxanu s 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 18 hodinách se reakční směs zalkalizuje pomocí 2 M hydroxidu sodného na pH = 13 a protřepe se jednou diethyletherem. Po oddělení fází se vodný roztok za vakua zbaví zbytků organických rozpouštědel a při teplotě 0 °C se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 5. Přitom vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.
Výtěžek: 0,28 g (0,7 mmol).
Rf = 0,08 (dichlormethan : methylalkohol =10:19).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2:
Tabulka 2
-23CZ 289096 B6
| Příklad | Z | Rf (pohyblivá fáze) |
| 11 | CHj | 0,33 (A) |
| 12 | 0,32 (C) | |
| 13 | aTO HgC-CCH^ -^N — | 0,16 (C) |
| 14 | a70 | 0,18 (B) |
| 15 | 0,16 (C) |
Příklad 16 a 17
N-[(S)-Fenylglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-ylmethy 1] fenyl} -cyklohexan-1 -karboxylové
0,12 g (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofúranu při 10 teplotě -30 °C s 8,96 μΐ (6,5 mmol) triethylaminu a 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Po 30 minutách se přidá 52,6 mg (0,38 mmol) (S)-fenylglycinolu a 39 mg (0,32 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)-pyridinu ve 3 ml tetrahydrofúranu a za zahřátí na teplotu 20 °C se reakční směs míchá po dobu 19 hodin. Potom se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se 15 vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).
Výtěžek:
mg (0,12 mmol) diastereomeru A (příklad 16).
-24CZ 289096 B6
Rf=0,63 (A).
mg (0,08 mmol) diastereomeru B (příklad 17).
Rf=0,59(A).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 16 a 17 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3:
Tabulka 3 z
| Příklad | Z | X | Rf (pohyblivá fáze) |
| 18 | A | ΟΛ | 0,31 (D) |
| 19 | A | 9A | 0,27 (D) |
| 20 | A | •*Z^''CONH2 | 0,37 (D) |
| 21 | «Α | 0,32 (D) | |
| 22 | λΤΟ | CA | 0,23 (D) |
| 23 | aTO | CA /^CHjOH | 0,15 (D) |
| 24 | <Α | 0,42 (H) | |
| 25 | ji- U 1 | CA | 0,40 (H) |
| 26 | ěX | 0,28 (D) |
-25CZ 289096 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Příklad | Z | X | Rf (pohyblivá fáze) |
| 27 | Cu A/* | 0,25 (D) | |
| 28 | λΤΩΤ’ | CA A/0” | 0,37 (E) |
| 29 | aTCT* CHjÍCHJj | 0,27 (E) | |
| 30 | XtO CH,(oy, | 1. | 0,61 (F) |
| 31 | λΊΟ ctycty, | z. | 0,56 (F) |
| 32 | C«HS Α/°π | 0,55 (F) | |
| 33 | CA A/™ | 0,51 (F) | |
| 34 | ^x> | CA | 0,31 (G) |
| 35 | CA | 0,21 (G) |
Příklad 36
N-(4-Tosylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-{4-[(6-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin)-7-ylmethyl]fenyl}-cyklohexan-l-karboxylové
-26CZ 289096 B6
120 mg (0,32 mmol) sloučeniny z příkladu 10 se nechá reagovat ve 4 ml tetrahydrofuranu s 26,6 μΐ (0,35 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a 194 μΐ (1,4 mmol) triethylaminu při teplotě -20 °C. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá 66,0 mg (0,39 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a 155 mg (1,28 mmol) 4-{N,N-diethylamino)pyridinu a míchá se po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Měrek, dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1).
Výtěžek: 34 mg (0,06 mmol).
Rf = 0,45 (Petrolether : ethylacetát =1:8).
Příklad 37
5-[trans-2-(2-cyklopropyl-imidazo[2,3-b]pyridin-l-yl-methyl-fenyl)-cyklohex-l-yI]tetrazol
rac.
0,64 g (1,0 mmol) sloučeniny z příkladu IX se nechá reagovat v 7 ml tetrahydrofuranu se 3 ml vody a 3 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C. Po dvou hodinách se reakční směs zředí diethyletherem a extrahuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (pH = 13). Alkalická vodná fáze se okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4,5 a vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným a oxidem fosforečným.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I15 ve kterémA značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 20 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy,-28CZ 289096 B6E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR1, přičemžR1 má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,B a D tvoří společně zbytek vzorců ve kterýchR2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom halogenu,L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, aT značí zbytek vzorcůR9-COOR5, -CO-NR6SO2R7 nebo -CO-NR8—| ,R10 přičemžR5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,R7 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,R9 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, aR10 značí skupinu vzorce -CH2-ORh, -CO2Ri2, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu,-29CZ 289096 B6 přičemžR11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až6 uhlíkovými atomy aR13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, neboT značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
- 2. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,E značí dusíkový atom nebo zbytek vzorce -CR1, přičemžR1 má význam uvedený výše pro substituent A a je s ním stejný nebo různý,B a D tvoří společně zbytek vzorců-30CZ 289096 B6 ve kterýchR2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A a jsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy aT značí zbytek vzorců-COOR: přičemžR5 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R7 značí trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou aR10 značí skupinu vzorce -CH2-ORn, -CO2R12, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu, přičemžR11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu saž 6 uhlíkovými atomy,R12 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu aR13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, neboT značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, ajejich soli.-31 CZ 289096 B6
- 3. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku1 obecného vzorce I, ve kterémA značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,E značí dusíkový atom,B a D tvoří společně zbytek vzorců nebo ve kterýchR2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený pro substituent A ajsou s ním stejné nebo různé, nebo značí atom fluoru, chloru nebo bromu,L značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu nebo methylovou skupinu,T značí zbytek vzorců přičemžR5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,R7 značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou aR10 značí skupinu vzorce -CH2-ORn, -CO2R12, -CO-NR13R14 nebo pyridylovou skupinu, přičemž-32CZ 289096 B6R11 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R12 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, neboT značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovoů skupinou nebo methylovou skupinou, popřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
- 4. Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémA značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,E značí dusíkový atom,B a D tvoří společně zbytek vzorců nebo ve kterýchR2, R3 a R4 jsou stejné nebo různé a značí methylovou skupinu, vodíkový atom nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,L značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru,T značí zbytek vzorců přičemžR5 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R6 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,-33CZ 289096 B6R7 značí trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,R9 značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a 5 R10 značí skupinu vzorce -CH2-OH, -CO-NH2 nebo pyridylovou skupinu, neboT značí tetrazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována trifenylmethylovou skupinou, opopřípadě v izomemích formách, a jejich soli.
- 5. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků15 1 až 4 pro ošetření nemocí.
- 6. Způsob výroby heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 a jejich solí, kromě sloučenin ve kterých T značí skupinu COOR5, přičemž R5 je fenyl nebo cykloalkyl, nebo ve kterých T značí alkylem20 substituovaný tetrazolyl, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce IIW-HjC (Π), ve kterém má L výše uvedený význam,25 W značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom, aX značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyltetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV-34CZ 289096 B6 (IV), ve kterém mají A, B, D, E, L a X výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídajících esterů karboxylových kyselin, tak se sloučeniny obecného vzorce IV dále hydrolyzují a/nebo se převedou na aktivní deriváty karboxylové kyseliny a potom se dále amidují pomocí sulfonaminů nebo aminů obecného vzorce V a VaHNR6-SO2-R7R9 (V) nebo HNR8—|R10 (Va), ve kterých mají R6, R7, R8, R9 a R10 výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí reakcí s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují izomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající bází nebo kyselinou.
- 7. Farmaceutický prostředek pro ošetření arteriální hypertonie a aterosklerózy, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden heterocyklický substituovaný derivát kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4.
- 8. Deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4304455A DE4304455A1 (de) | 1993-02-15 | 1993-02-15 | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32994A3 CZ32994A3 (en) | 1994-08-17 |
| CZ289096B6 true CZ289096B6 (cs) | 2001-11-14 |
Family
ID=6480447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1994329A CZ289096B6 (cs) | 1993-02-15 | 1994-02-15 | Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5395840A (cs) |
| EP (1) | EP0611767B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06293741A (cs) |
| KR (1) | KR940019708A (cs) |
| CN (1) | CN1057085C (cs) |
| AT (1) | ATE196141T1 (cs) |
| AU (1) | AU672262B2 (cs) |
| CA (1) | CA2115536C (cs) |
| CZ (1) | CZ289096B6 (cs) |
| DE (2) | DE4304455A1 (cs) |
| DK (1) | DK0611767T3 (cs) |
| ES (1) | ES2151908T3 (cs) |
| FI (1) | FI106716B (cs) |
| GR (1) | GR3034957T3 (cs) |
| IL (1) | IL108625A (cs) |
| MY (1) | MY131595A (cs) |
| NO (1) | NO300810B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250864A (cs) |
| PH (1) | PH30172A (cs) |
| PL (1) | PL177834B1 (cs) |
| PT (1) | PT611767E (cs) |
| RU (1) | RU2119480C1 (cs) |
| SK (1) | SK15294A3 (cs) |
| UA (1) | UA35574C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA94984B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW300219B (cs) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| DE19503160A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Bayer Ag | Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden |
| HRP960015B1 (en) * | 1995-02-01 | 2000-12-31 | Bayer Ag | Substituted indole derivatives |
| DE19525028A1 (de) * | 1995-07-10 | 1997-01-16 | Bayer Ag | Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen |
| AU746706B2 (en) * | 1997-07-03 | 2002-05-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
| DE59912473D1 (de) * | 1998-11-17 | 2005-09-29 | Abbott Gmbh & Co Kg | 2-phenylbenzimidazole und 2-phenylindole, deren herstellung und anwendung |
| DE19924818A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide |
| DE19924819A1 (de) * | 1999-05-29 | 2000-11-30 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäurebenzylamid (Adenosinaufnahmeinhibitoren) |
| DE10044792A1 (de) | 2000-09-11 | 2002-04-04 | Bayer Ag | Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung |
| WO2007129707A1 (ja) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | ４－（４－アルキルシクロヘキシル）ベンズアルデヒド |
| CN102458408B (zh) | 2009-06-17 | 2015-06-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制抑制剂 |
| MX2013006836A (es) | 2010-12-16 | 2013-09-26 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. |
| MX2013015058A (es) | 2011-06-24 | 2014-01-20 | Amgen Inc | Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos. |
| US8710043B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | TRPM8 antagonists and their use in treatments |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| AU2013282869B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-12-24 | Pfizer Inc. | Novel 4-(substituted-amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US8952009B2 (en) | 2012-08-06 | 2015-02-10 | Amgen Inc. | Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors |
| ES2843173T3 (es) | 2013-11-13 | 2021-07-16 | Vertex Pharma | Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe |
| RU2700415C1 (ru) | 2013-11-13 | 2019-09-17 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Ингибиторы репликации вирусов гриппа |
| EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
| EP3294717B1 (en) | 2015-05-13 | 2020-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
| CN108137586B (zh) | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| ATE171177T1 (de) * | 1990-06-08 | 1998-10-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
| DE4031635A1 (de) * | 1990-10-05 | 1992-04-09 | Thomae Gmbh Dr K | Substituierte 1-benzyl-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
-
1993
- 1993-02-15 DE DE4304455A patent/DE4304455A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-01-31 AU AU54807/94A patent/AU672262B2/en not_active Ceased
- 1994-02-02 PT PT94101543T patent/PT611767E/pt unknown
- 1994-02-02 DE DE59409509T patent/DE59409509D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-02 EP EP94101543A patent/EP0611767B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-02 AT AT94101543T patent/ATE196141T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-02 DK DK94101543T patent/DK0611767T3/da active
- 1994-02-02 ES ES94101543T patent/ES2151908T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-08 US US08/193,835 patent/US5395840A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-09 SK SK152-94A patent/SK15294A3/sk unknown
- 1994-02-11 UA UA94005092A patent/UA35574C2/uk unknown
- 1994-02-11 CA CA002115536A patent/CA2115536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-11 NZ NZ250864A patent/NZ250864A/en unknown
- 1994-02-11 IL IL108625A patent/IL108625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-11 FI FI940659A patent/FI106716B/fi active
- 1994-02-11 PL PL94302213A patent/PL177834B1/pl unknown
- 1994-02-14 RU RU94004975A patent/RU2119480C1/ru active
- 1994-02-14 PH PH47762A patent/PH30172A/en unknown
- 1994-02-14 NO NO940506A patent/NO300810B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 ZA ZA94984A patent/ZA94984B/xx unknown
- 1994-02-14 KR KR1019940002533A patent/KR940019708A/ko not_active Abandoned
- 1994-02-14 MY MYPI94000321A patent/MY131595A/en unknown
- 1994-02-14 JP JP6037543A patent/JPH06293741A/ja active Pending
- 1994-02-15 CZ CZ1994329A patent/CZ289096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 CN CN94101553A patent/CN1057085C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-30 GR GR20000402660T patent/GR3034957T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289096B6 (cs) | Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| US5407948A (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| CZ15793A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted pyridones | |
| CZ29793A3 (en) | Phenylacetic acid substituted amides | |
| CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
| US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
| CZ283482B6 (cs) | Trisubstituované bifenyly | |
| CZ297792A3 (en) | Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ72193A3 (en) | Biphenylmethyl substituted pyridones | |
| CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
| CZ62494A3 (en) | Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use | |
| CZ298892A3 (en) | Derivatives of imidazolyl-propenoic acid | |
| CZ71094A3 (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use | |
| CZ51693A3 (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
| CZ282309B6 (cs) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu | |
| CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
| JPH0748369A (ja) | 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体 | |
| JPH06271573A (ja) | イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類 | |
| SK116893A3 (en) | Alcoxymethylsubstituted pyridonebiphenyles | |
| SK14293A3 (en) | Sulfonylbenzyl substituted imidazopyridines | |
| CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles | |
| CZ34993A3 (en) | Cycloalkyl-substituted and heterocycloalkyl-substituted derivatives of imidazolylpropenic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19940215 |