FI106716B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso[2,3-b]pyridiini- ja bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

106716

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten imidat-so[2,3-b]pyridiini- ja bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten, imidatso[2,3-b]pyridiini- ja bentsimidatsoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

io rCD

15 l J

jossa A tarkoittaa vetyä, fenyyliä tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai 20 sykloalkyyliä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, B ja D tarkoittavat yhdessä tähdettä, jonka kaava on

* » I

• · • ♦ · ♦ • · • · · • · · • · » · : ^R2 R2 25 tai R3 • · · · ··· • · · • · · jossa • · · • · *···* 30 R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat • · · vetyä, suoraket juista tai haaroittunutta alkyyliä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai halogeenia, • · T tarkoittaa tähdettä, jonka kaava on < « « « · • * # • · · • · *•49· • · 2 R9 106716 -C02R5, -C0-NHS02R7 tai -CO-NH-^^R10 5 jossa R5 tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, R7 tarkoittaa fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu suoraketjuisella alkyylillä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, 10 R9 tarkoittaa fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, R10 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -CH2-0H tai -CONH2, tai pyridyyliä, tai T tarkoittaa tetratsolyyliä, joka mahdollisesti on substi-15 tuoitu trifenyylimetyylillä tai suoraketjuisella tai haa roittuneella alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mahdollisesti isomeerisessa muodossa, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Kyseisiä uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeai-20 neina, erityisesti verenpainetta laskevina ja valtimon haurauskovetustaudin vastaisina aineina.

« · · . : : On tunnettua että reniini, joka on proteolyyttinen entsyymi, in vivo lohkaisee angiotensinogeenistä dekapep- ; tidiä angiotensiini I:tä, joka taas hajoaa keuhkoissa, • « « .···. 25 munuaisissa ja muissa kudoksissa verenpainetta korottavak- « · si oktapeptidiksi angiotensiini IIrksi. Angiotensiini II :n ’!!! erilaiset vaikutukset, kuten esimerkiksi verisuonten su- • · · • · ♦ * pistus, Na+-retentio munuaisissa, aldosteronin vapautuminen lisämunuaisissa ja sympaattisen hermoston tonuksen lisäys, • · 30 vaikuttavat synergistisesti verenpaineen korotuksen suh- • · · *...· teen.

: Tämän lisäksi angiotensiini II :11a on kyky edistää e e ,,,,ί solujen, kuten sydänlihassolujen ja sileiden lihassolujen, . lisääntymistä, jolloin nämä erilaisten sairaustilojen yh- « · 1 teydessä (esim. kohonnut verenpaine, valtimon haurauskove- « • · 106716 3 tustauti ja sydämen vajaatoiminta) kasvavat ja lisääntyvät .

Mahdollinen yritys puuttua reniini-angiotensiini-systeemiin (RAS) on reniiniaktiivisuuden inhiboinnin ohel-5 la angiotensiini-konversioentsyymin (ACE) estäminen ja angiotensiini II -reseptoreiden salpaus.

Lisäksi tunnetaan julkaisuista EP 407 102, EP

399 731, EP 399 732, EP 324 377 ja EP 253 310 heterosykli-siä yhdisteitä, joilla on A II -antagonistisia vaikutuk- 10 siä.

Keksinnön mukaisesti saatavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös suoloinaan. Yleensä tässä yhteydessä tarkoitetaan orgaanisten tai epäorgaanisten emästen tai happojen suoloja.

15 Esillä olevan keksinnön piirissä ovat fysiologises ti hyväksyttävät suolat edullisia. Kyseiset fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat olla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja mineraalihappojen, karboksyylihappojen tai sulfonihappojen kanssa. Erityisen edullisia ovat suol- 20 at kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforiha- pon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, tolueenisul-fonihapon, bentseenisulfonihapon, naftaleenidisulfoniha- • pon, etikkahapon, propionihapon, maitohapon, viinihapon, • · · · . sitruunahapon, fumaarihapon, maleiinihapon tai bentsoeha- • · · ,···, 2 5 pon kanssa.

t · *|| Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voivat myös **** olla niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metalli- tai • Φ » ammoniumsuolat, joissa on vapaa karboksyyliryhmä. Erityisen edullisia ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium-, • · · 30 tai kalsiumsuolat, kuten myös ammoniumsuolat, jotka on ··· johdettu ammoniakista tai orgaanisista amiineista, kuten .·. : etyyliamiinista, di- tai trietyyliamiinista, di- tai trie- tanoliamiinista, disykloheksyyliamiinista, dimetyyliami- • · . noetanolista, arginiinista, lysiinistä tai etyleenidiamii- » · 35 nista.

« · · « · • · 106716 4

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä ste-reoisomeerisinä muotoina, jotka joko ovat kuten kuva ja peilikuva (enantiomeerit) tai eivät ole kuten kuva ja peilikuva (diastereomeerit) . Keksintö koskee sekä enantiomee-5 rejä että diastereomeerejä ja niiden kaikkia seoksia, Ra-semaattiseokset, kuten diastereomeerit, voidaan tunnetuilla menetelmillä erottaa stereoisomeerisesti yhtenäisiksi aineosiksi [vrt. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].

10 Edullisia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdis teet, joissa A tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta al- kyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai fenyyliä, 15 B ja D tarkoittavat yhdessä tähdettä, jonka kaava on

Ri V? '%-R3 tai '^y.5? 20 jossa : R1 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat me- I tyyliä, vetyä, fluoria, klooria tai bromia, . T tarkoittaa tähdettä, jonka kaava on 25 • · “I R9

..:r I

-C02R2 3, -C0-NHS02R7 tai -CO-NH"''SsR10 • · · *...* 30 jossa • · ♦ ’...· R2 tarkoittaa vetyä, suoraket juista tai haaroittunutta ai- : kyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, R7 tarkoittaa p-tolyyliä, R9 tarkoittaa fenyyliä, joka mah- « < . dollisesti on substituoitu fluorilla tai kloorilla, ja « « « · · 4 4 2 4 4 4 4 4 3 « · 106716 5 R10 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -CH2OH tai -CONH2 tai pyridyyliä, tai T tarkoittaa tetratsolyyliä, joka mahdollisesti on substi-tuoitu trifenyylimetyylillä, 5 mahdollisesti isomeerisessä muodossa, ja niiden suolat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste 10

X

w-h2c ^ ^ (Π) 15 jossa W tarkoittaa tyypillistä poistuvaa ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, tosylaattia tai mesylaattia, edullisesti bromia ja 20 X tarkoittaa C^-alkoksikarbonyyliä tai trifenyylimetyyli- tetratsol-l-yyliryhmää, ensin saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen • yhdisteen kanssa • 1 · · • » · • » 1 • · ·

.1··. 25 B

N-^ M il *::: (m) • · · ·

H

··♦ 30 jossa ·«« A, B ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, .·. : inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnä olles- • · · /<(<< sa ja mahdollisesti suojakaasun alla yleisen kaavan (IV) * i mukaiseksi yhdisteeksi < « ♦ « < C f • · « · 6 106716 ΧΧΒ L _ (ΓνΟ j ossa 10 A, B, D ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti lähtien vastaavista karboksyylihapoista, hydrolyysin ja/tai aktivoinnin jälkeen, amidoidaan yleisen kaavan (V) mukaisilla sulfoniamiineilla tai yleisen kaavan (Va) mukaisilla amiineilla 15 R9 xk H2N-S02-R7 (V) H2N R10 (Va) joissa 2 0 R7, R9 ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti emäksen ja/tai apuaineen, esim. dehydrointi- . !': aineen läsnä ollessa, inertissä liuottimessa, « ja vapaiden tetratsolien ollessa kysymyksessä lohkaistaan . mahdollisesti trifenyylimetyyliryhmä tavanomaisin menetel- « « « .··, 25 min hapoilla, edullisesti trifluorietikkahapolla tai kloo- i « ^ rivetyhapolla dioksaanissa, ja mahdollisesti erotetaan isomeerit, ja valmistettaessa « · ♦ * suoloja se saatetaan reagoimaan vastaavan emäksen tai hapon kanssa.

• · · 3 0 Keksinnön mukainen menetelmä voidaan havainnollis- • · · l...· taa esimerkiksi seuraavan kaavion avulla: • · < « · * · · * · • · « ·.·.· 35 1 ♦ 106716 7 if -,—

CO^CH.1, ft—00: NaH

. X * — "οχ — 0t$

H2° CO.H

L] Γ 10 Ss^ 1 · trietyyliamiini, C«HS ✓ mesyylikloridi, JL / X DMAP ___ + 2. HjX Χη,οη X . . . .. ... X Λ /^\ + z 2 /1. trietyyliamiini, \2. Η^-Ο-,ε —XV-CH3

X mesyylikloridi, >s. \=J

X DMAP

.. CH3 " v0S JC. 0¾ 0

X) X

20

Liuottimiksi menetelmässä sopivat tavanomaiset or-gaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteis- • sa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyyli- « « « 4 . eetteri, dioksaani, tetrahydrof uraani, glykol idime tyyli - .···, 25 eetteri, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksy- • · [j. leeni, heksaani, sykloheksaani, tai maaöljyfraktiot tai * *Ϊ.Ι halogeenihiilivedyt, kuten dikloorimetaani, trikloorime- • · · * taani, tetrakloorimetaani, dikloorietyleeni, triklooriety-leeni tai klooribentseeni, tai etikkaesteri, trietyyli- • ♦ ’·.·* 30 amiini, pyridiini, dimetyylisul f oksidi, dimetyyliformami- «·· di, heksametyylifosforihappotriamidi, asetonitriili, ase- .‘.J töni tai nitrometaani. On myös mahdollista käyttää mainit- • · tujen liuottimien seoksia. Edullisesti käytetään dimetyy- « « liformamidia ja tetrahydrofuraania.

* # · • « * • · » · 106716 8

Emäksinä voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä yleensä käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä. Näihin kuuluvat edullisesti alkalimetallihydroksidit, kuten esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkali-5 metallihydroksidit, kuten bariumhydroksidi, alkalikarbo-naatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten kalsiumkarbonaatti, tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoholaatit, kuten natrium- tai kaliummetanolaatti, natrium- tai kaliumit) etanolaatti tai kalium-tert-butylaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyli (C·,^) amiinit) , kuten trietyyliamiini, tai heterosyklit, kuten 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani (DABCO), 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eeni (DBU), pyri-diini, diaminopyridiini, metyylipyridiini tai morfOliini. 15 On myös mahdollista käyttää emäksinä alkalimetalleja, kuten natriumia, ja niiden hydridejä, kuten natriumhydridiä. Natriumhydridi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyri-diini ja kalium-tert-butylaatti, DBU tai DABCO ovat edullisia .

20 Yleensä käytetään 0,05 - 10 moolia emästä, edulli sesti 1-2 moolia, 1 moolia kaavan (III) mukaista yhdisti : tettä kohti.

: Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä ; lämpötilavälillä -80 - +100 °C, edullisesti -30 - +60 °C.

.*·. 25 Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yleensä « · normaalipaineessa. On kuitenkin mahdollista käyttää mene- « ΊΙΙ telmää ylipaineessa tai alipaineessa esim. välillä 0,5 - • · · *’ * 5 baaria (50 - 500 kPa) .

Emäksinä voidaan hydrolyysissä käyttää tavanomaisia • · · 30 epäorgaanisia emäksiä. Näihin kuuluvat edullisesti alkali- • · · metallihydroksidit ja maa-alkalimetallihydroksidit, kuten : esim. litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksi- • · di tai bariumhydroksidi, tai alkalimetallikarbonaatit, ku- < « . ten natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbo- :.V 35 naatti, tai alkalimetallialkoholaatit, kuten natriummeta- • · 106716 9 nolaatti, natriumetanolaatti, kaliummetanolaatti, kaliume-tanolaatti tai kalium-tert-butylaatti. Erityisen edullisesti käytetään litiumhydroksidia, natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.

5 Liuottimiksi hydrolyysissä sopivat vesi tai saip- puoimisessa tavanomaiset orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyyliformamidi, 10 tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. On myös mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.

Hydrolyysi voidaan mahdollisesti myös suorittaa 15 vesiliuoksessa happojen, kuten trifluorietikkahapon, etik-kahapon, kloorivetyhapon, bromivetyhapon, metaanisulfoni-hapon, rikkihapon tai perkloorihapon, edullisesti trifluo-rietikkahapon, avulla.

Hydrolyysi suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 0 -20 +100 °C, edullisesti +20 °C - +80 °C.

Hydrolyysi suoritetaan yleensä normaalipaineessa.

• (! ·' On kuitenkin mahdollista työskennellä alipaineessa tai : ylipaineessa esim. välillä 0,5 - 5 baaria (50 - 500 kPa) .

• « « 4 : Hydrolyysiä suoritettaessa käytetään yleensä 1-3 4 4 4 25 moolia emästä, edullisesti 1-1,5 moolia, 1 moolia este- 4 « • · 4 riä kohti. Erityisen edullisesti käytetään ekvimolaarisia *1« reaktanttimääriä.

1 « · I · • Reaktiota suoritettaessa syntyvät ensimmäisessä vaiheessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden karboksylaatit ···* 30 välituotteina, jotka voidaan eristää. Kaavan (I) mukaiset • · · hapot saadaan käsittelemällä karboksylaatteja tavanomai-: silla epäorgaanisilla hapoilla. Näihin kuuluvat edullises- 4 4 ti mineraalihapot, kuten esim. kloorivetyhappo, bromivety-• happo, rikkihappo, fosforihappo tai trifluorietikkahappo.

35 Tällöin on valmistettaessa karboksyylihappoja osoittautu- « «44*4 4 4 106716 10 nut edulliseksi tehdä saippuoinnin emäksinen reaktioseos happamaksi toisessa vaiheessa karboksylaatteja eristämättä. Hapot voidaan tämän jälkeen eristää tavalliseen tapaan. Emäksisten heterosyklien tapauksissa voidaan karbok-5 sylaattiluoksia käsittelemällä edellä mainituilla hapoilla myös saada heterosyklien suoloja epäorgaanisten happojen kanssa.

Yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden amidointi ja sulfoniamidointi suoritetaan yleensä jossakin edellä 10 mainitussa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa tai dikloorimetaanissa.

Amidointi voidaan mahdollisesti suorittaa aktivoidun happohalogenidivaiheen kautta, jolloin tämä voidaan valmistaa saattamalla vastaava happo reagoimaan tionyyli-15 kloridin, fosforitrikloridin, fosforipentakloridin, fosfo- ritribromidin tai oksalyylikloridin kanssa.

Amidointi suoritetaan yleensä lämpötilavälillä -20 - +80 °C, edullisesti -10 - +30 °C ja normaalipaineessa.

20 Emäksiksi sopivat edellä mainittujen emästen lisäk si edullisesti trietyyliamiini ja/tai dimetyyliaminopyri-diini, DBU tai DABCO.

: Emästä käytetään yleensä 0,5 - 10 moolia, edulli- • « * < ; sesti 1-5 moolia, 1 moolia kaavan (IV) ja (V) mukaista « « « .··*. 25 yhdistettä kohti.

• · ·

Happoa sitovana aineena voidaan amidoinnissa käyt- '‘.'.I' tää alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatteja, kuten nat- t # * * rium- tai kaliumkarbonaattia, alkali- tai maa-alkalimetal-lihydroksideja, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksi- f · '···* 30 dia, tai orgaanisia emäksiä, kuten pyridiiniä, trietyyli- • · · amiinia, N-metyylipiperidiiniä, tai bisyklisiä amiineja, ‘.J kuten 1,5-diatsabisyklo [3.4.0] noneeni-5 : tä (DBN) tai 1,5- diatsabisyklo [3,4,0] undekeeni-5 : tä (DBU). Kaliumkarbonaatti on edullinen.

106716 11

Dehydrointireagensseiksi sopivat karbodi-imidit, kuten esim. di-isopropyylikarbodi-imidi, disykloheksyyli-karbodi-imidi tai N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyyli-karbödi-imidihydrokloridi, tai karbonyyliyhdisteet, kuten 5 karbonyylidi-imidatsoli tai 1,2-oksatsoliumyhdisteet, ku ten 2-etyyli-5-fenyyli-l,2-oksatsolium-3-sulfonaatti tai propaanifosforihappoanhydridi tai isobutyylikloorifor-miaatti tai bentsotriatsolyylioksi-tris(dimetyyliamino)-fosfoniumheksyylifluorifosfaatti tai fosfonihappodifenyy-10 liesteriamidi tai metaanisulfonihappokloridi, mahdollisesti emästen, kuten trietyyliamiinin tai N-etyylimorfoliinin tai N-metyylipiperidiinin tai disykloheksyylikarbodi-imi-din ja N-hydroksimeripihkahappoimidin, läsnä ollessa.

Happoa sitovia aineita ja dehydrointireagenssejä 15 käytetään yleensä 0,5-3 moolia, edullisesti 1-1,5 moolia, 1 moolia vastaavaa karboksyylihappoa kohti.

Yleisen kaavan (II) mukaiset sykloheksaaniyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi uusia ja niitä voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste ensin 20

H3C

Y|i co2H

/V (vi) • ί · * .*··. 25 « · jj# muutetaan hydrogenoimalla palladium/C:llä yhdessä edellä t mainitussa liuottimessa, edullisesti metanolissa, vetyat- < · · * mosfäärissä yleisen kaavan (VII) mukaiseksi yhdisteeksi =:::8 P (vu) toisessa vaiheessa, siinä tapauksessa että T ei tarkoita v.: 35 tetratsolia, esteröidään tavanomaisin menetelmin, « « * 106716 12 ja siinä tapauksessa että T tarkoittaa tetratsolia, saatetaan reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa vastaavaksi syaaniyhdisteeksi, minkä jälkeen natriumatsidi/ trietyyliammoniumkloridin avulla yhden edellä mainitun 5 emäksen, edullisesti Ν,Ν-dimetyyliformamidin, läsnä ollessa typpiatmosfäärissä viedään tetratsolyyliryhmä paikalleen, saattamalla edelleen reagoimaan trifenyylimetyyli-kloridin kanssa yhden edellä mainitun liuottimen ja emäksen, edullisesti dikloorimetaanin ja trietyyliamiinin, 10 läsnä ollessa viedään trifenyylimetyyliryhmä paikalleen, ja viimeisessä vaiheessa suoritetaan, mahdollisesti katalysaattorin läsnä ollessa, metyleeniryhmän bromaus.

Kaksoissidoksen pelkistys suoritetaan lämpötilavä-lillä 0 °C - +40 °C, edullisesti +20 °C:ssa, ja paineessa 15 1-10 baaria (100 - 1 000 kPa), edullisesti 1-3 baaria (100 - 300 kPa).

Esteröinti suoritetaan jossakin edellä mainitussa liuottimessa, edullisesti tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa, edellä jo kuvatun vastaavan karboksyylihapon akti-20 voinnin jälkeen, edullisesti karboksyylihappokloridin kautta, ja sitä seuraavalla reaktiolla vastaavan alkoho- ♦ « · ·.♦ : laatin kanssa lämpötilavälillä 0 - +60 °C, edullisesti : +10 - +35 °C, ja normaalipaineessa.

: Reaktio syaaniyhdisteiksi ja tetratsolyyliyhdis- • · · 25 teiksi suoritetaan yleensä kunkin liuottimen kiehumispis- • · · teessä ja normaalipaineessa.

i ···

Trifenyylimetyyliryhmän vieminen tetratsolyyliren- « · · kaaseen suoritetaan yleensä 0 °C:ssa.

... Bromaus suoritetaan yleensä lämpötilavälillä +40 - < m *··’ 30 100 °C, edullisesti +60 - +90 °C, ja normaalipaineessa. Se * · ··.* suoritetaan yleensä jossakin edellä mainitussa liuottimes- ;*·.· sa, edullisesti hiilitetrakloridissa N-bromisukkinimidin • · avulla.

Bromauksen initiaattoriksi (katalysaattoriksi) so- « i · '*·’ 35 pii esim. atsobisisobutyyrinitriili, dibentsoyyliperoksi- 106716 13 di, edullisesti atsobisisobutyyrinitriili, jolloin ini-tiaattoria käytetään 0,01 - 0,1 moolia, edullisesti 0,01 -0,05 moolia, 1 moolia yleisen kaavan (VII) mukaista yhdistettä kohti.

5 Yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet ovat myös uusia ja niitä voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste Η3°νΛ 10 | (Vili) ^^Ss^5^co2h jossakin edellä mainitussa liuottimessa, edullisesti to-lueenissa, saatetaan reagoimaan 1,3-butadieenin kanssa 15 hydrokinonin läsnä ollessa, lämpötilavälillä +180 - +230 °C, edullisesti 200 °C:ssa ja paineessa 20 baaria (200 kPa) [vrt. Eur. J. Med. Chem. 11. 493 (1976)].

Yleisten kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetel-20 min.

Yleisten kaavojen (IV) ja (VII) mukaiset yhdisteet «,! «* ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa esim. edellä kuva- • tuin menetelmin.

« « « « : Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat myös • · · .*··. 25 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin mene- »·« telmin.

Yleisen kaavan (V) mukaiset amiinit ovat tunnettuja • · · ' tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin.

Keksinnön mukaisesti saatavilla kaavan (I) mukai- • · · • · *···* 30 silla yhdisteillä on ennalta aavistamaton, arvokas farma- ··· kologinen vaikutusspektri.

Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä on spe- • · sifinen A II -antagonistinen vaikutus, koska ne inhiboivat * « kompetitiivisesti angiotensiini II :n sitoutumista resepto- ’<*.* 35 reihin. Ne estävät angiotensiini II :n vasokonstriktoriset • « 106716 14 ja aldosteronin erittymistä lisäävät vaikutukset. Tämän lisäksi ne estävät sileiden lihassolujen lisääntymistä.

Niitä voidaan sen tähden käyttää lääkeaineissa hoidettaessa valtimoiden kohonnutta verenpainetta ja hauraus-5 kovetustautia. Lisäksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa sepelvaltimoiden sairauksia, sydämen vajaatoimintaa, aivotoiminnan häiriöitä, verettömyydestä johtuvia aivosairauksia, perifeerisiä verenkiertohäiriöitä, munuaisten ja lisämunuaisten toimintahäiriöitä, hengitystiehyeiden keuhko-10 putken kouristuksia ja verisuonisairauksia, natriumreten-tiota ja vesipöhöjä.

Agonisteilla aikaansaatujen supistusten estämisen tutkiminen

Molempia sukupuolia olevia kaniineja tapettiin lyö-15 mällä niskaan ja niistä valutettiin veri pois, tai ne nukutettiin nembutaalilla (noin 60 - 80 mg/kg i.v.) ja tapettiin avaamalla rintakehä. Rintavaltimo poistettiin, se vapautettiin sidekudoksesta ja jaettiin 1,5 mm leveisiin rengassuikaleisiin, jotka erikseen laitettiin kuormituk-20 sella noin 3,5 g 10 ml:aan karbogeenikaasutettua elinkyl-pyä, jonka lämpötila oli 37 °C ja jossa oli Krebs-Hense-·,: ί leit-elatusliuosta, jonka koostumus oli: 119 mmol/1 NaCl; 2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H20; 1,2 mmol/1 KH2P04; 10 mmol/1 glu- : koosia; 4,8 mmol/1 KC1; 1,4 mmol/1 MgS04 x 7 H20 ja 25 • · · 25 mmol/1 NaHC03.

• · ·

Supistukset mitattiin isometrisesti Statham UC2 -soluilla siltavahvistimen avulla (ifd Mulheim tai DSM

• · · • · ·

Aalen) ja ne digitalisoitiin ja analysoitiin A/D-Wandle-rilla (System 570, Keithley Munchen). Agonistiannosvaiku- « · *···' 3 0 tuskäyrien mittaus (DWK) suoritettiin kerran tunnissa.

« · ·

Jokaista DWK:ta kohti laitettiin kylpyyn 3 tai 4 yksit- J täiskonsentraatiota 4 minuutin välein. DWK:n ja sitä seu- « ·· -7 « · raavien pesusyklien jälkeen (16 kertaa 5 sekuntia/minuutti yllä mainitulla elatusliuoksella) oli 28-minuuttinen lepo- « 4 · « a · a « «««aa « i 106716 15 tai inkubaatiofaasi, jolloin supistukset yleensä saavuttivat lähtöarvot.

Normaalitapauksen, kolmannen DWK:n korkeus pidettiin' vertailuarvona tutkittaessa edelleen testattavia yh-5 disteitä, joita seuraavien DWK:iden mukaan lisättiin kylpyihin yhä korkeammissa konsentraatioissa inkubaatioajan alussa. Jokaista valtimopalasta stimuloitiin silloin koko päivän samalla agonistilla.

10 Agonistit ja niiden standardikonsentraatiot (antotilavuudet yksittäistä antoa kohti = 100 μΐ): KC1 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 mmol/1 L-noradrenaliini 3xl0"9; 3xl0'8; 3xl0'7; 3xl0'6 g/ml serotoniini ΙΟ"8; ΙΟ'7; ΙΟ"6 10"5 g/ml 15 B-HT 920 10’7; ΙΟ'6 10’5 g/ml metoksamiini ΙΟ"7; ΙΟ'6 10"5 g/ml angiotensiini II 3xl0‘9; ΙΟ'8; 3xl0"8; 10'7 g/ml

Laskettaessa IC50 (konsentraatio, jossa tutkittava 20 yhdiste aiheuttaa 50-%:isen inhiboinnin) verrattiin vaikutus kulloinkin kolmanteen submaksimaaliseen agonistikon-

Ml ·.·’ ·1 sentraatioon.

i Kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät angiotensiini • · # i : 11:11a aikaansaatuja kaniinin valtimon supistuksia suh- • » » 25 teessä annokseen. Kaliumdepolarisaatiolla tai muilla ago- ··· nisteilla aikaansaatu supistus ei estynyt tai estyi vain ΊΙΓ heikosti.

« · · « · ·

Taulukko A

« · · c · *···1 30 Eristetyn kaniinin aortarenkaan astiasupistuksen estäminen • · · in vitro .‘.J IC50 (nM) A II:n indusoimia supistuksia vastaan, • ·

Esimerkki nro IC50 [nM] * · 9 260 · V.; 35 30 220 • « 106716 16

Verenpainemittaukset rotilla, joille oli ruiskutettu angiotensiini II:ta

Urospuoliset Wistar-rotat (Moellegaard, Kööpenhamina, Tanska), joiden ruumiinpaino oli 300 - 350 g, aneste-5 soitiin tiopentaalilla (100 mg/kg i.p.). Trakeotomian jälkeen sijoitettiin femoraalivaltimoon katetri angiotensiini II -infuusiota varten ja katetri yhdisteen antoa varten. Kun vegetatiiviset hermot oli salvattu antamalla vegeta-tiivisten hermojen salpaajaa, pentoliinia (5 mg/kg i.v.), 10 aloitettiin angiotensiini II -infuusio (0,3 Mg/kg/min). Kun verenpainearvot olivat stabiloituneet, annettiin testattavaa yhdistettä joko laskimoon tai suspensiona tai liuoksena 0,5-%:isessa tyloosissa. Yhdisteen vaikutuksesta johtuneet verenpaineen muutokset on taulukossa ilmoitettu 15 keskiarvoina ± SEM.

Verenpainetta laskevan vaikutuksen määrittäminen rotilla, joilla on korkea verenpaine

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden verenpainetta laskeva vaikutus suun kautta annettuina tutkittiin hereillä 20 olevien rottien avulla, joille kirurgisesti oli aiheutettu munuaisvaltimon ahtautuma. Tällöin oikeanpuolinen munuais- • « · V * valtimo ahtautettiin 0,18 mm:n hopeapidikkeellä. Tämän I | j laatuisessa korkeassa verenpaineessa on plasmareniiniak- : tiivisuus kohonnut toimenpidettä seuraavana kuutena viik- • · · 25 kona. Näiden eläinten valtimon verenpainetta mitattiin • · » sovituin väliajoin verettömästi häntäkalvosimella. Tutkit- * * * * tavat yhdisteet annettiin tyloosisuspensiossa intragast- • · · raalisesti (suun kautta) nieluletkulla eri annoksina. Kaa-van (I) mukaiset yhdisteet laskevat valtimon verenpainetta < i ';··* 30 rotilla, joilla on korkea verenpaine, kliinisesti merki- «..* tyksellisellä annostuksella.

Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät ra- • · dioaktiivisen angiotensiini II :n spesifistä sitoutumista konsentraatiosta riippumatta.

« ♦ ♦ 4 « · t · « ♦ 106716 17

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja angiotensiini II -reseptorin yhteisvaikutus naudan lisämunuaisen kuoren membraanifraktioilla

Naudan lisämunuaisen kuoria (NNR), jotka äsken oli 5 poistettu ja tarkasti puhdistettu ytimestä ja kapselista, hienonnettiin sakkaroosiliuoksessa (0,32 M) Ultra-Turraxin avulla (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) karkeaksi membraani-homogenisaatiksi ja puhdistettiin kahdessa sentrifugointi-vaiheessa osittain membraanifraktioiksi.

10 Reseptorisitoutumista koskevat tutkimukset suori tettiin osittain puhdistetulla naudan lisämunuaisen kuorella radioaktiivisella angiotensiini II:11a 0,25 ml: n

koetilavuuksilla, joissa oli osittain puhdistetut membraa-nit (50 - 80 μg), 3H-angiotensiini II:ta (3-5 nM) , testi-15 puskuriliuosta (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCl2) ja tutkittavaa yhdistettä. 60 minuutin inkubaatioajan jälkeen huoneen lämpötilassa erotettiin näytteiden ei-sitoutunut radioaktiivisuus kostutetulla lasisuodattimella (Whatman GF/C) ja sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin spektrofo-20 tometrisesti skintillaatioseoksessa sen jälkeen kun proteiini oli pesty jääkylmällä puskuriliuoksella (50 mM

4 « « *,« ·' Tris/HCl, pH 7,4, 5 % PEG 6000). Raaka-arvot analysoitiin * tietokoneella ΚΑ- ja IC50-arvoiksi (K*: käytetyn radioaktii- : visuuden suhteen korjatut IC50-arvot; IC50-arvot: konsent- I 4 · 25 raatio, jolloin tutkittava yhdiste aikaansaa radioligandin • « « .:. kokonaissitoutumisen 50-%:isen inhibition).

4IM

« ** « · · « · «

Taulukko B

Esimerkki 9 K· = 47 nM « · · 1

'·-* 30 Esimerkki 30 IC = 19 nM

« · ( * i · ·

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus sileiden « · lihassolujen lisääntymisen estoon 4 * • Tutkittaessa yhdisteiden lisääntymistä estävää vai- V·* 35 kutusta käytettiin sileitä lihassoluja, jotka oli saatu I 114«

4 I

106716 18 rotalta Media-Explantat-tekniikalla (R. Ross, J. Cell. Biol. 50., 172, 1971). Solut kylvettiin sopiviin viljely-

maljoihin, joissa pääsääntöisesti oli 96 reikää, ja niitä viljeltiin 2-3 vuorokautta medium 199:ssa, jossa oli 5 7,5 % FCS:ää ja 7,5 % NCS:ää, 2 mM L-glutamiinia ja 15 mM

HEPES:tä, pH 7,4 5-%:isessa hiilidioksidissa 37 °C:ssa. Tämän jälkeen soluja synkronoitiin 2-3 vuorokautta poistamalla seerumia ja niitä stimuloitiin tämän jälkeen kasvuun seerumin ja muiden tekijöiden avulla. Samanaikaisesti 10 lisättiin tutkittavia yhdisteitä. 16 - 20 tunnin kuluttua lisättiin 1 μCi 3H-tymidiiniä ja 4 tunnin kuluttua määritettiin tämän aineen rakentuminen solujen TCA:lla seostettavissa olevaan DNA:hän. IC50-arvojen määrittämiseksi laskettiin se vaikuttava konsentraatio, jolla vaikuttavan yh-15 disteen peräkkäisellä laimentamisella saavutetaan 10-prosenttisella FCSrllä aikaansaadun tymidiinikorporaation puolimaksimaalinen inhibointi.

Taulukko C

Esimerkki nro IC50 [nM] 20 16 410 17 2 «ai V ; 21 7 : 25 26 <11 · : 29 4 i < 1 25 31 3 9 · II»

Uudet vaikuttavat aineet voidaan tunnetuin menetel- « **« min saattaa tavanomaisiksi antomuodoiksi, kuten tableteik- « · ♦ r « 1 ♦ * si, lääkerakeiksi, pillereiksi, jyväsiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuottimiksi, < · ';··1 3 0 käyttämällä myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja- ...1 aineita ja liuottimia. Tällöin on terapeuttisesti aktiivi- ;'·#ί nen yhdiste läsnä konsentraationa 0,5 - 90 paino-% koko- • · naisseoksesta, eli määränä, joka on tarpeellinen, jotta • saavutettaisiin mainittu annostusliikkumavara.

« « ‘ « i * · · « « 2 2 ( « « « « « « 106716

Antomuodot voidaan valmistaa esim. sekoittamalla vaikuttavia aineita liuottimien ja/tai kantaja-aineiden kanssa, mahdollisesti käyttämällä emulgointi- ja/tai dis-pergöintiaineita, jolloin käytettäessä vettä liuottimena 5 mahdollisesti voidaan käyttää orgaanisia liuottimia apu-liuottimina.

Anto tapahtuu tavalliseen tapaan, edullisesti suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, erityisesti kielen limakalvon läpi tai laskimonsisäisesti.

10 Käytettäessä ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta tapahtuvaa antoa voidaan käyttää vaikuttavan aineen liuoksia sopivissa nestemäisissä kantaja-aineissa.

Yleensä on osoittautunut edulliseksi käytettäessä laskimonsisäistä antoa käyttää määriä 0,001 - 1 mg/kg, 15 edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg, ruumiinpainosta tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja käytettäessä suun kautta tapahtuvaa antoa on annostus noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg, ruumiinpainosta.

Voi kuitenkin välillä olla tarpeen poiketa maini- 20 tuista määristä riippuen ruumiinpainosta tai antotavasta, yksittäisestä suhtautumisesta lääkeaineeseen, antomuodosta /«; ja -ajasta tahi aikavälistä, jolloin anto tapahtuu. Siten « ; .·. voi joissakin tapauksissa pienempikin määrä kuin edellä « · · i . .·. mainittu vähimmäismäärä olla riittävä ja joissakin tapauk- • · · !!! 25 sissa voi olla tarpeen ylittää yläraja. Annettaessa suu- • · *** rempia määriä voi olla edullista jakaa nämä päivän mittaan

• M

•••j annettaviksi pienemmiksi annoksiksi.

• · · • · ·

Eluentit • · · 30 A dikloorimetaani :metanoli = 10:1 •j”: B petrolieetteri:etyyliasetaatti = 4:1 / . C petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:1 * ♦ ♦ " 1 D dikloorimetaani:metanoli = 10:1 E etyyliasetaatti:dikloorimetaani = 1:1 « · : : : 35 F dikloorimetaani:etanoli = 20:1 • · 1 · 20 1 0 6 7 1 6 G petrolieetteri -.etyyliasetaatti = 1:2 H dikloorimetaanirmetanoli:väkevä ammoniakkiliuos = 200:20:1 5 Lähtöaineyhdisteet

Esimerkki I

trans-6-(4-tolyyli)sykloheks-3-eeni-l-karboksyyli-happo

HgC

10 ^||) C00H

kvJ’y raseeminen 275 g (1,695 mol) 3-E-(4-tolyyli)akryylihappoa 15 (kaupallista) saatettiin reagoimaan tunnetun menetelmän mukaan [Eur. J. Med. Chem. 11. 493 (1976)] 480 ml:ssa to-lueenia 580 ml:n kanssa 1,3-butadieenia (mitattuna nesteenä) lisäten 3 g hydrokinonia 22 tunnin aikana 200 °C:ssa paineessa 20 baaria (2 000 kPa). Raakaseos laimennettiin 20 tolueenilla ja uutettiin 0,5 M natriumhydroksidiliuoksel-la. Vesifaasit tehtiin happamiksi 1 M kloorivetyhapolla ja “>'· uutettiin eetterillä. Eetteriliuokset kuivattiin natrium- « · « : .·. sulfaatilla, haihdutettiin ja liuotettiin taas tolueeniin.

« · t

« « · I

Kun seosta oli keitetty 15 minuuttia 5 g:n kanssa aktiivi- • · · !!! 25 hiiltä, se imusuodatettiin kuumana ja liuotin haihdutet- *** tiin, kunnes tilavuus oli 120 - 160 ml; 0 - 4 °C:ssa ki- • · · •••| teytyi 124 g (573 mmol) tuotetta. Suodosta haihdutettiin • · · '·1 1 edelleen vähän ja se jäähdytettiin taas edelleenkiteytystä varten. Toistamalla tämä toimenpide saostui edelleen 42 g : · 30 (194 mmol) tuotetta.

• · · ' '

Rf = 0,39 (dikloorimetaani:metanoli = 10:1).

• · · • 9 *99 * 9 1

I I

• • « · * « « • · 1 « « « 21 106716

Esimerkki II

trans-2-(4-tolyyli)sykloheksaani-l-karboksyylihappo

COOH

5 raseeminen 155 g (717 mmol) esimerkin I mukaista yhdistettä liuotettiin 1 Iraan metanolia ja saatettiin reagoimaan 10 vetyatmosfäärissä 20 °C:ssa ja paineessa l baari (100 kPa) , kun 10 g palladiumia (10-%:ista eläinhiilellä) oli läsnä. Kun seos oli reagoinut 16 tuntia, katalysaattori suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin, lopuksi vakuu-missa.

15 Saanto: 153 g (701 mmol)

Rf = 0,38 (dikloorimetaanirmetanoli = 10:1).

Esimerkki III

trans-2-(4-tolyyli)sykloheksaani-l-karboksyylihap-po-tert-butyyliesteri

20 HP

3 ΐ°« ‘ ·'1 · \\ Jo,,, raseeminen

S O

« C c

25 Menetelmä A

4 4

4 I

*” 45,8 g (184 mmol) esimerkin II mukaista yhdistettä • · · ···· liuotettiin 600 ml:aan tolueenia ja saatettiin refluksoi- « · · *·* * maila reagoimaan oksalyylikloridin 49,5 ml (387 mmol) kanssa. Kahden tunnin kuluttua liuotin ja reagenssiylimää- • · · • 30 rä haihdutettiin, jolloin mahdollisesti on välttämätöntä ·”; liuottaa raaka karboksyylihappokloridi uudelleen toluee- · niin ja haihduttaa rotavaporilla. Näin saatu tuote liuo- « · · ! tettiin 500 mlraan tetrahydrofuraania, liuokseen sekoitet- . * tiin 24,8 (221 mmol) kalium-tert-butanolaattia 0 °C:ssa ja 35 seosta sekoitettiin vielä 20 tuntia (20 °C:ssa) . Tämän (»Ml 106716 22 jälkeen lisättiin vettä ja eetteriä ja uutettiin useita kertoja. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli 60:11a (Merck, petrolieetteri:etyyliasetaat-5 ti = 20:1)

Saanto: 39,6 g (130 mraol)

Rf = 0,47 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1).

Menetelmä B

20,0 g (91,6 mmol) esimerkin II mukaista yhdistettä 10 suspendoitiin seokseen, jossa oli 7 ml väkevää rikkihappoa ja 100 ml eetteriä ja seokseen lisättiin -30 °C:ssa 80 ml (713 mmol) isobuteenia (painelaite). Seos lämmitettiin suljetussa astiassa 20 °C:seen ja saatettiin reagoimaan 20 tunnin aikana. Sitten jäähdytettiin taas -30 °C:seen, 15 avattiin laite ja sekoitettiin reaktioseos 20 °C:ssa seokseen, jossa oli 3 00 ml 3 M natriumhydroksidiliuosta ja 400 ml eetteriä. Vesifaasi uutettiin vielä eetterillä, orgaaninen liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.

20 Saanto: 22,3 g (84,9 mmol).

Esimerkki IV

trans-2- (4-bromimetyylifenyyli) sykloheksaani-l-kar-: boksyylihappo-tert-butyyliesteri : :*: Br 25 L ^ ΓΗ C02C(CH3>3 ·*** Is. *1Λ JL raseeminen Ό • · · 30 11,70 g (42,6 mmol) esimerkin III mukaista yhdis- tettä 100 ml:ssa tetrakloorimetaania, 7,59 g (42,6 mmol) ·· » . N-bromisukkinimidia ja 1,4 g atsobisisobutyyrinitriiliä • ·» * * saatettiin refluksoimalla reagoimaan. Kun seos oli reagoi nut neljä tuntia, se jäähdytettiin, syntynyt sukkinimidi-: : : 35 saostuma imusuodatettiin pois ja suodos haihdutettiin.

106716 23

Saanto: 14,2 g (40,2 mmol)

R£ = 0,48 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1). Esimerkki V

6-syklopropyyli-imidatso[2,3-b]pyridiini

V H

10 3,27 g:aa (30 mmol) 2,3-diaminopyridiiniä (Aldrich), 2,72 g:aa (30 mmol) syklopropaanikarboksyyli-happoa (Aldrich) ja 30 ml:aa tolyylifosforihappoa sekoitettiin kolme tuntia 120 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, saatettiin natriumhydroksidilla pH-arvoon 6-7 15 ja tehtiin natriumkarbonaatilla emäksiseksi pH-arvoon 8 - 9. Kun seos oli uutettu useita kertoja etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilia, suodatettiin ja haihdutettiin, lopuksi suurvakuumissa. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli 20 60, Merck, dikloorimetaani > dikloorimetaani:metanoii = 50:1).

Saanto: 3,01 g (19 mmol) m : R£ = 0,38 (etyyliasetaatti :metanoli = 10:1).

• · «

• Esimerkki VI

• · · • · · !!! 25 trans-2- (4-tolyyli) sykloheksaani-l-karbonitriilx • ·

HgC

cn V 1 nx, raseeminen :***: 30 ·♦1 '***: 100 g (458,0 mmol) esimerkin II mukaista yhdistettä • · · .1 . saatettiin 1 l:ssa dikloorimetaania reagoimaan kiehumaläm- e · · ‘ [ Potilassa 84,3 g:n (595,5 mmol) kanssa kloorisulfonyyli- « I 4 I < isosyanaattia 100 ml:ssa dikloorimetaania tunnin aikana. :Y: 35 Tämän jälkeen jäähtyvään reaktioseokseen tiputettiin 72 ml ·;··· (938,9 mmol) N,N-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitet- 24 1 0 6 7 1 6 tiin 18 tuntia. Seos kaadettiin 350 g:n jään päälle, sulamisen jälkeen faasit erotettiin ja seos uutettiin dikloo-rimetaanilla. Kaliumkarbonaatilla kuivatut orgaaniset faasit haihdutettiin ja jäännös tislattiin. Tällöin saatiin 5 57,8 g (290,2 mmol) tuotetta.

Kiehumispiste 122 - 131 °C (0,2 mbaaria)

Rf = 0,81 (dikloorimetaani).

Esimerkki VII

5-[trans-2-(4-tolyyli)sykloheks-l-yyli]tetratsoli 10

N-NH

L I I raseeminen 15 \^· 15,34 g (69,6 mmol) esimerkin VI mukaista yhdistettä saatettiin reagoimaan 230 ml:ssa vedetöntä N,N-dimetyy-liformamidia, jossa oli 22,6 g (348 mmol) natriumatsidia 20 ja 47,9 g (348 mmol) trietyyliammoniumkloridia typen alla kiehumalämpötilassa. 20 tunnin jälkeen, kun seos oli jääh-tynyt, se kaadettiin seokseen, jossa oli eetteriä ja 1 M : rikkihappoa, orgaaninen faasi pestiin 1 M rikkihapolla ja .·, uutettiin 10-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. Vesi- • · · 25 faasin pH säädettiin 0 °C:ssa 1 M kloorivetyhapolla arvoon • · *** 1,5 ja syntynyt saostuma imusuodatettiin talteen, pestiin • •t •••j vedellä ja kuivattiin suurvakuumissa fosforipentoksidin ja • · · ' natriumhydroksidin yli.

Saanto: 11,2 g (46,2 mmol) 30 Rf = 0,23 (dikloorimetaani :metanoli = 20:1).

• · · • · • · · • · • · · • · · • « * m • · · • · · 1 · 25 106716

Esimerkki VIII

5- [trans-2-(4-tolyyli)sykloheks-l-yyli]-2-trifenyy- limetyylitetratsoli g C(C6H5)3

N-N

V

11,0 g (45,7 mmol) esimerkin VII mukaista yhdistettä saatettiin 170 ml:ssa dikloorimetaania reagoimaan tri-fenyylimetyylikloridin 13,4 g (48,2 mmol) ja trietyyli- 15 amiinin 7,57 ml (54,6 mmol) kanssa 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin noin 20 tuntia sen samalla lämmetessä huoneenlämpötilaan ja se uutettiin eetterillä ja sitruunahappoliuok-sella. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin.

20 Saanto: 22,1 g (45,5 mmol)

Rf = 0,67 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 5:1).

·;·, Esimerkki IX

• · · 5- [trans-2- (4-bromimetyylifenyyli) sykloheks-l-yy-"Y li]-2-trifenyylimetyylitetratsoli · i 25

.:. Rr N-N

::: I ,! VN

Yjl X raseemlnen 1 · · • · • · ; 22,1 g (45,5 mmol) esimerkin VIII mukaista yhdis tettä 300 ml:ssa tetrakloorimetaania, 8,1 g (45,5 mmol) : 35 N-bromisukkinimidia ja 0,3 g atsobisisobutyyrinitriiliä 26 1 0 6 7 1 6 saatettiin refluksoimalla reagoimaan. Kun seos oli reagoinut kolme tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja myöhemmin 0 “Ciseen ja saostuma imusuodatettiin pois. Suo-dos haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote (26,2 g), 5 joka käytettiin ilman eri puhdistusta.

Rf = 0,47 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 10:1). Valmistusesimerkit Esimerkki 1 trans - 2-{4-(6-syklopropyy 1 i - imidat so [ 2,3 -b ] pyridin-10 7-yylimetyyli]fenyyli}sykloheksaani-l-karboksyyli- happotert-butyyliesteri ^0 C^C(CH3)3 raseeminen 20 0,90 g (5,7 mmol) esimerkin V mukaista yhdistettä saatettiin 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia reagoimaan ·;·, 0 °C:ssa natriumhydridin kanssa (0,17 g, 5,7 mmol, 80-pro- « · « .1 . senttistä, stabiloitu parafiinilla). Kun vedynkehitys oli

• I I

loppunut, seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja seokseen ti- • » · 25 putettiin 0 eC:ssa 2,00 g (5,7 mmol) esimerkin IV mukaista « · *···’ yhdistettä 20 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta se- koitettiin 20 tuntia sen samalla lämmetessä 20 °C:seen ja • · · · siihen lisättiin vettä ja se uutettiin useita kertoja eet terillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, :***: 30 suodatettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli 60, Merck, petrolieetteri:etyyliasetaatti = .***. 1:1) * · · • 1; Saanto: 0,4 g (0,9 mmol)

Rf = 0,60 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:2).

* i » • · · • « • · 27 106716

Esimerkin 1 mukaisella tavalla valmistettiin taulukossa 1 mainitut yhdisteet:

Taulukko 1 5 10

Esim. Z T x> , nro 1 Kf(eluentti) 15 2 -C02C(CH3)3 0,16 (B)

Br 3 H3c-(CH2)3^N^iN^ -C02C(CH3)3 0.50(B) 20 h3c-(ch2)3 -C02C(CH3)3 0.21(B)

;· I

I · < • I a a a « a a a a a a • · · • · • · ··· • · · « · · · • · · • · · • · · *·· • * * * • · · .«·· • · • « · • · » · · i · a « * « · · a a 28 1 0 6 7 1 6

Taulukko 1 (jatkoa)

Esim. Z T Rf (eluentti) nro CH, 5 1 N_N'C(C^ 5 I 0.74(G) N —N'C(C«Hs)3 10 6 NfN °’53(G)

N_N'C(C«He)3 N il ^ N ✓N

7 XX') X 0,50 (C) η3ο-(οη2)3^Γ|Τ ^t-r | 15 8 ifli J C02C(CH3)3 0,41 (D) h3c-(ch2)3^n^n^ 20 N,—r]^j 9 C02C(CH3)3 0,18 (D) :-v U 1 < « < ··' Esimerkki 10 t < t c 25 trans-2-{4- [6-syklopropyyli-imidatso[2,3-b]pyridin-

III

·...· 7-yylimetyyli] fenyyli}sykloheksaani-l-karboksyyli- ...*Γ happo ··· t * · • · · N-^ 30 π I ^ /*. COOH raseeminen

•:i XXX

:V: 35 XX

• » 29 106716 0,39 g (0,9 mmol) esimerkin 1 mukaista yhdistettä saatettiin 20 °C:ssa 10 ml:ssa dioksaania reagoimaan 10 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa. Reaktioseos saatettiin 18 tunnin kuluttua 2 M natriumhydroksidilla pH- 5 arvoon 13 ja se ravistettiin kerran eetterillä. Kun faasit 011 erotettu ja vesifaasi oli vakuumissa vapautettu orgaanisista liuotinjäänteistä, se saatettiin pH-arvoon 5 väkevällä kloorivetyhapolla. Tällöin syntynyt saostuma imusuo-datettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin suurva- 10 kuumissa natriumhydroksidin ja fosforipentoksidin yli. Saanto: 0,28 g (0,7 mmol)

Rf = 0,08 (dikloorimetaani:metanoli = 10:19).

Esimerkin 10 mukaisella tavalla valmistettiin taulukossa 2 mainitut yhdisteet: < · < I 4 < « · « « « « · ·

• » I

• I 4 · 4 « 4 · 4 « « « · 4 4 4 4 • · • · • · · • · · 4 ··· ··· « · · « · · ··· • · 4 4 ««« ··· 4 · • · · • · 4 ♦ · 4 · · 4 · • « « « 4 · · • · • · 30 106716

Taulukko 2 z

ksV^i C00H

Esim. Z Rf (eluentti) nro 10 CHa -Ä π 0.33 (A) 13 v,—γΓίΓ ^ h3c-(ch2)3 0.32(C) 13 η,ο,οηλΛ^Ο °·16^ 20 | /V 14 JiZII 0,18 (B) ; ; : h3c-(ch2)3^n^nx ’ v ' • · · ··:.* 25 • · · • · • · ·♦·

::: >01 J

!-!! 15 ζΓΐ N 0.16(C) • · · • · « · « · · • · · • · • · · • · » * · • « * « « · • · 3i 106716

Esimerkit 16 ja 17 trans - 2 - {4 - [ ( 6- syklopropyyli - imidat so [ 2,3 -b ] pyri -din)-7-yylimetyyli]fenyyli}sykloheksaani-l-karbok-syylihappo-N-[(S)-fenyyliglysinoli]amidi '

' CO-N H

10 U^k * trans \/ 0,12 g (0,32 mmol) esimerkin 10 mukaista yhdistet-15 tä saatettiin -30 eC:ssa 4 ml:ssa tetrahydrofuraania reagoimaan trietyyliamiinin (89,6 μΐ, 6,5 mmol) ja metaani-sulfonyylikloridin (26,6 μΐ, 0,35 mmol) kanssa. 30 minuutin kuluttua lisättiin 52,6 mg (0,38 mmol) (S)-fenyyligly-sinolia ja 39 mg (0,32 mmol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyri-20 dilniä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seos lämmitettiin 20 °C:seen 19 tunnin aikana sitä samalla sekoittaen. Reak-,,, tioseos kaadettiin natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uu- • t '**. tettiin useita kertoja eetterillä. Eetteriuutteet kuivat- c « « : tiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös puhdis- 25 tettiin kromatografisesti (silikageeli 60, Merck, dikloo- • * * ·...· rimetaani:metanoli = 50:1) *:* Saanto: ···· 60 mg (0,12 mmol)/Rf = 0,63 (A) diastereomeeri A (esim. 16) 40 mg (0,08 mmol)/Rf = 0,59 (A) diastereomeeri B (esim. 17) .···. 30 Esimerkkien 16 ja 17 mukaisella tavalla valmistet- • · .*··. tiin taulukossa 3 mainitut yhdisteet: ··· • · • · · • · · < · **··« • · « • · • · · « · · • · « • · * • * 32 106716

Taulukko 3 z

^ CO-NH-X

* trans

Esim. Z X Rf (eluentti) 10 nro n-9«Hs

Ϊ* J* Λ X. OH

18 S/H\ N 0.31(D) N-r^>| 9eHs

ις il Ji J

19 \7 | °’27(D) c6hs X~X^ ^conh2 20 " 0.37(D) 20 m—rp>i o6hs .... 21 ^CONHj, 0.32(D)

"V .. C6HS

: : : 25 N—Γί^Ί X

22 Λ Λ ^ch-oh 0.23(D) h3c-(ch2)3^n^n^

.:. I

* · · ·

CeHs N—Tl! ! 23 X Jl -^ch2oh 0.15(D) .···. 30 3 2'3 ( • · « ··» • · ·»· • *

« « I

* # * f * t * * * • · 1 * * · * * • · 33 106716

Taulukko 3 (jatkoa)

Esim. 2 Y

nro Rf (eluentti) 5 xtA f,H‘ 24 a_,°h 1 0A2 (H) Λ~ΊΓ*Ί f6"6

10 25 /^0H

k^JI < 0.40(H)

JfiP) Cl

26 yS

* -A^oh 0,28 (D) 15 TT*) Cl 1 An/oh 0,25 (D) 20 28 Η.Ο(ΟΗΛΑ,Α^ A‘oh 1 ^ 0.37(E)

:;V 29 ΓΧΥΒΓ O

.... I A^OH °·27© :::' 25 * * • · *·« 30 n o>61 (F)

CHa(C W

1 Xoh :.'”i 30 31 CH3(CH2)äW ( ] *: I 0.56(F)

An^OH

• · • ♦ ♦ • · · • · « • * * > » 34 1 0 6 7 1 6

Taulukko 3 (jatkoa)

Esim. Z X Rf(eluentti) nro ch3 /Ä,, ^°H 0.55(F)

CHj CSHS

33 jufS 0j51 (F) 10 34 0·31(Ο) 15 Ϊ-Ο 35 (jjp 0,21 (G)

Esimerkki 36 20 trans - 2- {4-[( 6- syklopropyyli - imidatso [ 2,3 -b ] pyri - din)-7-yylimetyyli]fenyyli}sykloheksaani-l-karbok-syylihappo-N-(4-tolyylisulfonyyli)amidi • · • · «

K JUO

o; νΊ N JCT

T V^I CO-NH—S 2 raseeminen

;;i:: UvX

30 < · ,···. 120 mg (0,32 mmol) esimerkin 10 mukaista yhdistet- 9 '7 tä saatettiin -20 eC:ssa 4 ml:ssa tetrahydrofuraania rea- • · goimaan metaanisulfonyylikloridin (26,6 μΐ, 0,35 mmol) ja trietyyliamiinin (194 μΐ, 1,4 mmol) kanssa. Kahden tunnin 35 kuluttua lisättiin 66,0 mg (0,39 mmol) 4-tolueenisulfoni- « · 106716 35 happoamidia ja 155 rag (1,28 raraol) 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)-pyridiiniä reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin vielä 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin natriuravetykarbonaatti-liuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kui-5 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Puhdistamalla jäännös kroraatografisesti (silikageeli 60, Merck, dikloo-rimetaanirmetanoli = 50:1) saatiin 34 mg (0,06 mmol) tuotetta .

R£ = 0,45 (petrolieetteri:etyyliasetaatti = 1:8).

10 Esimerkki 37 5 - [ tr ans -2 - {2 - syklopr opyy 1 i - imida t s o [ 2,3 -b ] pyr idin-1-yylimetyylifenyyli)sykloheks-l-yyli]tetratsoli 15 n-nh raseetninen 20 0,64 g (1,0 mmol) esimerkin 6 mukaista yhdistettä saatettiin 20 °C:ssa 7 ml:ssa tetrahydrofuraania reagoi- ... maan veden (3 ml) ja trifluorietikkahapon (3 ml) kanssa.

• ·

Kahden tunnin kuluttua reaktioseos laimennettiin eetteril- • · • i i ϊ·'· · lä ja se uutettiin natriumhydroksidiliuoksella (pH = 13) .

25 Emäksisen vesifaasin pH säädettiin 1 M kloorivetyhapolla

IM

arvoon 4,5 ja tällöin syntynyt saostuma imusuodatettiin t<*j* talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin suurvakuumissa nat- riumhydroksidin ja fosforipentoksidin yli.

Saanto: 0,27 g (0,7 mmol) .···. 30 Rf = 0,35 (dikloorimetaani:metanoli = 10:1).

,·*·. Esimerkin 37 mukaisella tavalla voidaan taulukossa *!’ 4 mainitut yhdisteet valmistaa: • · < t · i * < · V · • « < « · · « · « « 4 « « * « · · « « < < « t · « · 36 1 0 6 7 1 6

Taulukko 4

Z N-NH

I // '

N .7N

10 Esim. 7 D

nro Kf -(eluentti) CH, H-[f-W,

38 y'Al'SAcH, 0·38 W

15 39 η ίΓ^Ι ^y,"1 °·32(Α) « · • 1 · * · • · · • · « •«· « « « · • · · • ♦ · ♦ «1♦1 • · · • · · • · • · · »· · • · · • · · • · • · < « * .

< « · ·

I I

Claims (8)

1. 37 1 0 6 7 1 6
2. 1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, imidatso[2,3-b]pyridiini- ja bentsimidatsolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I B
3. 10 I ™ 15 jossa A tarkoittaa vetyä, fenyyliä tai suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, B ja D tarkoittavat yhdessä tähdettä, jonka kaava on 20 .Ti R2 R2 i.i : Vs5~R3 tai R3 « « < N «·« .βββ. 25 « « I»· • · · "·· jossa • · * j « · · R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliä, jossa <. · 3. on 1 - 6 hiiliatomia tai halogeenia, T tarkoittaa tähdettä, jonka kaava on c · • · t · · t t c < « ^ t I • · Il V.: 35 -C02R5, -C0-NHS02R7 tai -CO-NH R10 a • · 38 1 0 6 7 1 6 jossa Rs tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, R7 tarkoittaa fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu 5 suoraketjuisella alkyylillä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R9 tarkoittaa fenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, R10 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -CH2-OH tai -CONH2, tai pyridyyliä, tai 10. tarkoittaa tetratsolyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu trifenyylimetyylillä tai suoraketjuisella tai haaroittuneella alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, mahdollisesti isomeerisessa muodossa, ja niiden suolojen valmistamiseksi tunnettu siitä, että 15 yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste X w-h2c-^J)-(II) 20 jossa W tarkoittaa tyypillistä poistuvaa ryhmää, kuten klooria, < : ,·. bromia, jodia, tosylaattia tai mesylaattia, edullisesti , bromia « « 1 !1 25 ja t · X tarkoittaa C^-alkoksikarbonyyliä tai trifenyylimetyyli- • · · ;;j tetratsol-l-yyliryhmää, e i · '1 1 ensin saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa • ♦ • · * B . : N-s' " Il \[ :··: (III) :Y: 35 Η • · · 106716 jossa A, B ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa ja mahdollisesti suojakaasun alla yleisen kaavan (IV) 5 mukaiseksi yhdisteeksi .B l ^ .0V) 1° X jossa
4. 15 A, B, D ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti lähtien vastaavista karboksyylihapoista, hydrolyysin ja/tai aktivoinnin jälkeen, amidoidaan yleisen kaavan (V) mukaisilla sulfoniamiineilla tai yleisen kaavan (Va) mukaisilla amiineilla 20 R9 •A . : : h2n-so2-r7 (V) h2n r10 (va) < < ,·. joissa ,···, 2 5 R7, R9 ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä, i « mahdollisesti emäksen ja/tai apuaineen, esim. dehydrointi-aineen läsnä ollessa, inertissä liuottimessa, • · ‘ ja vapaiden tetratsolien ollessa kysymyksessä lohkaistaan mahdollisesti trifenyylimetyyliryhmä tavanomaisin menetel- ·; · · 30 min hapoilla, edullisesti trifluorietikkahapolla tai kloo- o · · rivetyhapolla dioksaanissa, -. : ja mahdollisesti erotetaan isomeerit, ja valmistettaessa • · 0 · ( <t<i; suoloja se saatetaan reagoimaan vastaavan emäksen tai ha- . pon kanssa.
5. 1 I 106716 40
6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan imidatso [2,3-b]pyri-diini- ja bentsimidatsolijohdannaisia, joilla on yleinen kaava (I), jossa 5. tarkoittaa vetyä, suoraketjuista tai haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai fenyyliä, B ja D tarkoittavat yhdessä tähdettä, jonka kaava on 10 R2 R2 R3 tai R3 jossa
7. 15 R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat metyyliä, vetyä, fluoria, klooria tai bromia, T tarkoittaa tähdettä, jonka kaava on R9
8. 20 I -C02Rs, -C0-NHS02R7 tai -CO-NH "'^'‘R10 • · · • · • » · : .·. jossa » * » Rs tarkoittaa vetyä, suoraket juista tai haaroittunutta alli! 25 kyyllä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, • · ·** R7 tarkoittaa p-tolyyliä, R9 tarkoittaa fenyyliä, joka mah- • · * ···· dollisesti on substituoitu fluorilla tai kloorilla, ja • ·· * R10 tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -CH2OH tai -CONH2 tai pyridyyliä, tai » · · 30. tarkoittaa tetratsolyyliä, joka mahdollisesti on substi- ’**: tuoitu trifenyylimetyylillä, .* . mahdollisesti isomeerisessa muodossa, ja niiden suoloja. t * < « I 4 t < · I · f « I I I I « « < · 106716