NO303541B1 - Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse i legemidler, spesielt som blodtrykks-senkende og anti-aterosklerotiske midler.

Det er kjent at renin, et proteolytisk enzym in vivo blir avspaltet fra dekapeptidet angiotensin I, som igjen i lungene, nyrene og andre vev er nedbrutt til det blodtrykks-økende oktapeptidet angiotensin II. De forskjellige effek-tene av angiotensin II, som eksempelvis vasokonstriksjon, Na<+>retensjon i nyrene, aldesteronfrigiving i binyrene og tonusforhøyelse i det sympatiske nervesystemet virker synergistisk til en blodtrykksøkning.

Dessuten har angiotensin II den egenskap at den øker veksten og formeringen av celler som eksempelvis hjertemuskelceller og glatte muskelceller, hvorved disse forskjellige sykelig-hets-tilstandene (f.eks. hypertoni, aterosklerose og hjerteinsuffisiens) forverres.

En mulig art for inngripen i renin-angiotensin-systemet (RAS) er ved siden av hemmingen av reninaktiviteten, hemming av aktiviteten til agioitensin-omdanningsenzymet (ACE) såvel som blokkade av angiotensin II-reseptorer.

Dessuten er det kjent bifenylsubstituerte pyrimidoner fra publikasjonene EP 407.342, 424.317, 435.827 og 419.048.

Oppfinnelsen angår substituerte bifenylpyridoner kjennetegnet ved den generelle formel (I)

hvor

R<1>står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 10 karbonatomer, eller

står for cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer,

R<3>er H, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg-alkoksy-karbonyl, karboksy, C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy C±-C8-alkyl,

R<4>er H eller cyano,

R<5>står står for hydrogen eller halogen,

D står for en rest med formelen

og deres farmasøytisk akseptable salter.

Oppfinnelsens substituerte bifenylpyridoner kan også fore-ligge i form av sine salter. Vanligvis kan her nevnes salter med organiske eller uorganiske baser eller syrer.

Innen rammen av foreliggende oppfinnelse er det foretrukket fysiologisk anvendbare salter. Fysiologisk anvendbare salter av oppfinnelsens forbindelser kan være salter av oppfinnelsens stoffer med mineralsyre, karbonsyrer eller sulfon-syrer. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzolsulfonsyre , naftalin- disulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.

Fysiologisk anvendbare salter kan også være metall- eller ammoniumsalter av oppfinnelsens forbindelser, som inneholder en fri karboksylgruppe eller en tetrazolylrest. Spesielt foretrukket er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter, som er avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, som eksempelvis etylamin, di- hhv. trietylamin, di- hhv. trietanolamin, dicyklohek-sylamin, dimetylaminoetanol, arginin, lysin, etylendiamin eller 2-fenyletylamin.

Oppfinnelsens forbindelser kan eksistere i stereoisomere former, som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantiomere) eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (diastereomere). Racematformene lar seg også skille i de enkelte bestanddelene som diastereomerer ifølge kjente fremgangsmåter [se E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].

Oppfinnelsens forbindelse med den generelle formel (I), kan fremstilles ved at man omsetter pyridon med den generelle formel (II)

hvor

R<1>og R<4>har betydningen som angitt over,

med forbindelser med den generelle formel (III)

hvor

E står for halogen, fortrinnsvis for brom og L står for en rest med formel

hvor

R^<0>står for en rest med formel

i inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt under tilsetning av en katalysator, og deretter, avspalter trifenylmetylgruppen med syrer i organiske oppløsningsmidler og/eller vann ifølge vanlige betingelser.

Oppfinnelsens fremgangsmåte kan eksempelvis bli forklart ved hjelp av følgende formelskjema:

Dimetoksyetan (DME)

Egnet som oppløsningsmiddel for fremgangsmåten er vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reduksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller hydrokarboner som benzol, toluol, xylol, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, eller halogenerte hydrokarboner, som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen eller klorbenzol eller eddikester, trietylamin, pyridin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller dimetoksyetan, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton eller nitrometan. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Tetrahydofuran, aceton, dimetylformamid og dimetoksyetan. Som base for oppfinnelsens fremgangsmåte kan vanligvis uorganisk eller organiske baser bli benyttet. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd eller kallumhydroksyd, jordalkalihydroksyder som eksempelvis bariumhydroksyd, alkalikarbonater som natriumkar-bonat eller kaliumkarbonat, jordalkalikarbonater som kalsium-karbonat eller cesiumkarbonat, eller alkali- eller jord-alkalialkoholater eller -amider som natrium- eller kalium-metanolat, natrium- eller kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller 1 itiumdiisopropylamid (LDA), eller organiske aminer (trialkyl ( C-^-Cf, )-amin ) som trietylamin eller heteroringer som 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1.8-diazabicyklo[5 .4 . 0]undec-7-en (DBL"), pyridin, diaminopyridin , metylpiperidin eller morfolin. Som base er det også mulig å benytte alkalimetaller, som natrium og deres hydrider som natriumhydrid. Foretrukket er kaliumkarbonat, natriumhydrid, kalium-tert.-butylat eller cesiumkarbonat.

Vanligvis tilsetter man base i en mengde fra 0.05 mol til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 mol til 2 mol til 1 mol av forbindelsen med formel (III).

Oppfinnelsens fremgangsmåte blir vanligvis gjennomført i et temperaturområde fra -100°C til +100°C, fortrinnsvis fra 0°C til 80°C.

Oppfinnelsens fremgangsmåter blir vanligvis utført ved normaltrykk. Det er riktignok mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0.5 til 5 bar).

Egnet som katalysatorer er kalium- eller natriumjodid, fortrinnsvis natriumjodid.

Avspaltingen av trifenylmetylgruppen utføres med eddiksyre eller trifluoreddiksyre og vann eller en av de ovenfor angitte alkoholene eller med vandig saltsyre i nærvær av aceton eller eventuelt med alkohol.

Avspaltingen utføres normalt i et temperaturområde fra 0"C til 150°C, fortrinnsvis fra 20°C til 100°C og normaltrykk.

Forbindelsene med den generelle formel II er delvis kjente eller nye, og kan i så tilfelle bli fremstilt analogt med kjente metoder (se f.eks. DE 3.406.329 Al, R.P. Mariella, R. Stansfield, J.Am.Chem.Soc. 73, 1368 (1951) og 0. Isler et al., Heiv.Chim.Acta 38, 1033 (1955).

Forbindelsene med den generelle formel (III) er kjente.

Oppfinnelsens substituerte bifenylpyridoner viser et ikke forutsebart, verdifullt farmakologisk virkespektrum.

Oppfinnelsens forbindelse har en spesifikk A II-antagonistisk virkning, da de kompetitivt eller ikke-kompetitivt hemmer bindingen av angiotensin II på reseptoren. De undertrykker den vasokonstriktoriske og aldosteronsekretoriske stimuler-ende effekten til angiotensin II. Dessuten hemmer de formeringen av glatte muskelceller.

De kan derfor bli benyttet til legemidler for behandling av artiell hypertoni og aterosklerose. Dessuten kan de bli benyttet for behandling av korronare hjertesykdommer, hjerteinsuffisiens, forstyrrelser av hjerneytelsen, iskjem-iske hjernesykdommer, perifere blodstrømningsforstyrrelser, funksjonsforstyrrelser i nyrene og binyrene, bronkospastiske og vaskulært betingede sykdommer i luftveien, natrium-retensjon og ødemer.

Undersøkelser av hemmingen av agonist- indusert kontraksjon Små kaniner av begge kjønn ble avlivet ved nakkeslag og blodtappet eller enkeltvis bedøvd med nembutal (ca. 60 til 80 mg/kg i.v.) og drept ved åpning av thorax. Thoraxaorta ble tatt ut, nøye befridd for bindevev, delt i 1.5 mm brede ringsegmenter og enkeltvis anbragt ved en startbelastning på ca. 3.5 g i 10 ml organbad med 37° i karbogen-begasset kreps-Henseleit-næringsoppløsning i følgende sammensetning: 119 mmol/1 NaCl; 2.5 mmol/1 CaCl2x 2 H20; 1.2 mmol/1 KH2P04; 10 mmol/1 glukose; 4.8 mmol/1 KC1; 1.4 mmol/1 MgSC>4 x 7 H2O og 25 mmol/1 NaHC03.

Kontraksjonen ble målt isometrisk ved hjelp av Statham UC2-celler over broforsterker (ifølge Mtllheim hhv. DSM Aalen) og digitalisert såvel som beregnet ved hjelp av A/D omdanner (System 570, Keithley Mtinchen). Målingen av agonistdosevirk-nings-kurven (DWK) ble gjort hver time. Med hver DWK ble 3 hhv. 4 enkeltkonsentrasjoner applisert med 4 minutters mellomrom i badene. Etter måling av DWK og etterfølgende utvaskningscykluser (16 ganger hver gang ca. 5 sek/min. med den ovenfor nevnte naeringsoppløsning) fulgte en 28 minutters ro- hhv. inkubasjonsfase, hvor kontraksjonen som regel igjen nådde utgangsverdien.

Normalt ble verdien for den 3. DWK benyttet som referanstør-relse for den videre gjennomgangen av den undersøkte test-substansen, hvor det i de etterfølgende DWK'ene ble applisert stadig stigende doseringer i badene ved starten av inkuba-sjonstiden. Hver aortering ble hele tiden stimulert med den samme agonisten.

Agonister og deres standardkonsentras. ion/ applikas. ionsvolum pr. enkel setning = 100 ul) :

For beregningen av IC5Q(konsentasjon ved hvilken substansen som ble undersøkt forårsaket en 50$ hemming) ble alltid effekten av den 3. = submaksimale agonistkonsentrasjonen lagt til grunn.

Oppfinnelsens forbindelse hemmer doseavhengig kontraksjonen, indusert av angiotensin II, i de isolerte kaninaorta. Kontraksjonen som ble indusert av kaliumdepolarisering eller andre agonister, ble ikke hemmet eller kun svakt hemmet ved høye konsentrasjoner.

Blodtrykksmåling av angiotensin II- infuserte rotter

Hankjønn Vistar rotter (Moellegaard, København, Danmark) med en kroppsvekt på 300 til 350 g ble bedøvet med tiopental (100 mg/kg i.p.). Etter takeotomi ble det innført et kateter for blodtrykksmåling i femoralarterien og et kateter for angiotensin II-infusjon og et kateter for substanstilsetning i femoralvenen. Etter administrasjon av ganglieblokken Pentolinium (5 mg/kg i.v.) ble angiotensin II-infusjonen (0.3 jjg/kg/mln) startet. Så snart blodtrykksverdiene nådde et stabilt platå, ble testsubstansene enten administrert intravenøst eller oralt som suspensjoner hhv. oppløsninger i 0.5$ tylose. Blodtrykks-forandringen under substansinn-flytelse er angitt som middelverdi ±SEM i tabellen.

Eks.nr. I: 0.3 mg/kg p.o. Blodtrykk-senking >50 mm Hg

Bestemmelse av den antihypertensive virksomheten hos våkne hvpertensive rotter

Den orale antihypertensive virksomheten til oppfinnelsens forbindelser ble testet på våkne rotter ved kirurgisk indusert unilateral nyrearterietenose. Der ble den høyre nyrearterien innstrupet med en sølvklype med 0.18 mm lysåp-ning. Ved denne hypertoniformen er plasmareninaktiviteten i de første seks ukene etter inngrepet forhøyet. Det artielle blodtrykket til disse dyrene ble målt ublodig i definerte tidsavstander etter substanstilsetningen med halemansjetter. Substansene som ble prøvd, ble oppslemmet i en tylosesuspen-sjon og applisert intragastralt ("oralt") ved hjelp av sonde i forskjellige doser. Oppfinnelsens forbindelser senket det artielle blodtrykket hos høytrykksrottene i klinisk relevante doser.

Dessuten hemmer oppfinnelsens forbindelser konsentrasjonsav-hengig den spesifikke bindingen av radioaktivt angiotensin

II.

Interaksjon av oppfinnelsens forbindelser med angiotensin II-reseptorer på membranfraksjoner av binyrebark ( storfe) Binyrebark fra storfe (NNR) som nylig var uttatt og grundig befridd for fargekapsel, ble oppdelt i sukrose-oppløsning (0.32 M) ved hjelp av Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) til grovt membran-homogenat og partielt renset i to sentrifugeringstrinn til membranfraksjoner.

Undersøkelsen av reseptor-bindingen ble gjennomført på partielt rensede bovine NNR fraksjoner med radioaktivt angiotensin II I et prøvevolum på 0.25 ml, som inneholdt de partielt rensede membranene (50 - 80 yg),<3>H-angiotensin II (3-5 nM), test-bufferoppløsning (50 mM Tris, pH 7.2, 5 mM MgClg såvel som substansene som skulle undersøkes. Etter en inkubasjonstid på 60 minutter ved romtemperatur, ble den ikke-bundne radioaktiviteten i prøvene utskilt ved hjelp av fuktede glassfiber-filtre (Whatman GF/C) og den bundne radioaktiviteten ble målt spektrofotometrisk i en sintla-sjonscocktail etter vasking av proteinet med iskald buffer-oppløsning (50 mM Tris/HCl, pH 7.4, 5£ PEG 6000). Analysen av rådataene ble gjort med Computer-programmer for Kj- hhv. IC50verdier (Kj_: korrigerte I<C>sg-verdier for den anvendte radioaktiviteten; IC5Q-verdier: konsentrasjoner ved hvilke substansene som skulle undersøkes, ga en 50% hemming av den spesifikke bindingen av radioliganden).

Undersøkelse av hemmingen av formeringen av glatte muskelceller ved oppfinnelsens forbindelser

For bestemmelse av den anti-prol if erative virkningen til forbindelsene ble anvendt glatte muskelceller som var utvunnet fra aorta fra rotter ved Media-Explanat-teknikken [R. Ross, J. Cell.Biol. 50, 172, 1971]. Cellene ble utsatt i egnede kulturskåler, som regel i 24-hulls plater, og kulti-vert 12-3 dager i medium 199 med 7.55É FCS og 7.5$ NCS, 2 mM L-glutamin og 15 mM HEPES, pH 7.4 i 5% C02ved 37°C. Deretter ble cellene synkronisert ved serumsuging 12-3 dager og deretter tilsatt All, serum eller andre faktorer for vekst. Samtidig ble testforbindelsene tilsatt. Etter 16-20 timer ble 1 pCi<3>H-tymidin tilført og etter ytterligere 4 timer ble innbyggingen av dette stoffet i TCA-utfellbare DNA i cellene bestemt.

De nye virkestoffene vil på kjent måte bli overført til vanlige formuleringer, tabletter, drageer, piller, granu-later, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner, oppløs-ninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøy-tiske egnede baerestoffer eller oppløsningsmidler. Her kan den terapeutisk virksomme forbindelsen være tilstede i en konsentrasjon fra omkring 0.5 til 90 vektprosent av total-blandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelig for å oppnå den angitte doseringen.

Formuleringene ble eksempelvis fremstilt ved tilsetning av virkestoffenes oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved f.eks. ved anvendelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt også kan bli anvendt organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.

Administrasjon gjøres på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parentalt, spesielt perlingualt eller intravenøst.

Ved parental anvendelse kan oppløsningen av virkestoffene bli tilsatt under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.

Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs administrasjon med mengder fra omkring 0.001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis omkring 0.01 til 0.5 mg/kg kroppsvekt for oppnåelse av virksomme resultater og ved oral administrasjon utgjør doseringen omkring 0.01 til omkring 20 mg/kg, fortrinnsvis 0.1 til 10 mg/kg kroppsvekt.

Til tross for dette kan det eventuelt være nødvendig å fravike de nevnte mengdene, og alt avhengig av kroppsvekt hhv. administrasjonsveien, av individuelle forhold overfor medikamentet, arten av dets formulering og tidspunktene hhv. intervallene, hvilken formuleringen ble gitt. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å benytte ovenfor nevnte minstemengde, mens de nevnte øvre grensene i andre tilfeller må bli overskredet. Ved administrasjon av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele dette i flere enkeltdoser utover dagen.

Utgangsforbindelser

Eksempel 1

6-butyl-4-metoksykarbonyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

Til en suspensjon av 29.25 g (0.15 mol) 6-butyl-2-okso-l,2-dihydro-isonikotinsyre i 200 ml metanol dryppet man under isavkjøling 12.5 ml (0.17 mol) tionylklorid og omrørte over natten ved romtemperatur. Man inndampet til tørrhet og kromatograferte resten på 450 g kiselgel (230-400 mesh) med diklormetan->diklormetan/metanol 10:1. Fra diklormetan, eter, petroleter utkrystallisert i 29.6 g (94$) fargeløse krystaller, smp. 106°C.

Analogt med fremgangsmåten i Eksempel 1 ble eksemplene som er oppgitt i tabell 1 fremstilt:

<*>Til forskjell fra fremgangsmåten i Eksempel 1, ble det istedet for metanol anvendt etanol hhv. isopropanol og omrørt over natten ved 50°C.

Eksempel 10

6-butyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

4.9 g (25 mmol) 6-butyl-2-okso-l,2-dihydro-isonikotinsyre ble kokt med tilbakeløpskjøling (237°C) med 1.79 g (12.5 mmol) kopper-I-oksyd i 50 ml kinolin i 1.5 timer. Etter filtrering ble de flyktige bestanddelene avdestillert under vakuum (110°C ved 17 mbar, deretter 67°C ved 9 mbar). Resten ble kromatografert to ganger på kiselgel med diklormetan/metanol (40 :1 )->( 20 :1) og produktet ble utrørt i petroleter.

Utbytte: 1.95-g ( 52%) brunlige krystaller, smp. 68° C.

Eksempel 11

6-butyl-4-benzyloksykarbonyl-2-okso-l ,2-dihydropyridin

Til en oppløsning av 6.0 g (31 mmol) 6-butyl-2-okso-l,2-dihydro-isonikotinsyre i 100 ml DMF tilsatte man 13.3 g (123 mmol) benzylalkohol og 4.7 g (31 mmol) hydroksybenzotriazol. Den dannede klare oppløsning ble avkjølt til 0°C, fulgt av tilsetting av 7.0 g (34 mmol) dicykloheksylkarbodiimid og 4.2 ml (31 mmol) trietylamin. Man lot temperaturen stige til 20"C, omrørte i ytterligere 2 timer og vandig opparbeidet. Man oppnådde 6.8 g ( 77% av teoretisk) av forbindelsen i tittelen. Smp. 139°C.

Eksempel 12

6-propyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

Analogt med fremgangsmåten for Eksempel 10 oppnådde man 71% av teoretisk av forbindelsen i tittelen med smp. 89 - 90°C.

Eksempel 13

6-butyl-4-karbamoyl-2-okso-l,2-dihydropyr idin

3 g (14.3 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 1 ble oppvarmet i noen minutter i 10 ml etanol og 20 ml konsentrert ammoniakk. Deretter ble det tilsatt konsentrert ammoniakk tre ganger, hver gang 5 ml og igjen kort oppvarmet til koking. Etter avkjøling ble utfellingen avsugd og tørket i vakuum under P205-

Utbytte: 1.19 g (43#) fargeløse krystaller.

Smp. fra 290°C (degradering).

Eksempel 14

4-karbamoyl-2-okso-6-propyl-l,2-dihydropyridin

Analogt med fremgangsmåten fra Eksempel 13 ble forbindelsen i tittelen fremstilt fra forbindelsen for Eksempel 4 med et utbytte på bb% av teoretisk (fargeløse krystaller) Smp.

>280°C.

Eksempel 17

3-cyano-4,6-dipropyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

15.6 g (0.1 mol) 4.6-nonadion ble kokt med tilbakeløpskjøling med 8.4 g (0.1 mol) og 13.8 g (0.1 mol) 1 100 ml aceton 1 4 timer. Acetonen ble trukket av under vakuum, resten suspendert i 200 ml vann, surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1 til 2, utfellingen ble sugd ut, vasket med vann og tørket under vakuum over P205*

Utbytte: 18.2 g (89*) fargeløse krystaller, smp. 148°C.

Eksempel 18

6-butyl-3-cyano-4-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

Analogt med fremgangsmåten for Eksempel 17 ble det fra 2.4-oktandion oppnådd forbindelsen i tittelen med 94* utbytte. Smp.: 144 til 148°C. Produktet inneholdt ca. 15* av isomeren 4-butyl-3-cyano-6-metyl-pyrid-2(1H)-on som forurensing.

Eksempel 19

4,6-dipropyl-2-okso-l,2-dihydropyridin

13,1 g (64 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 17 ble kokt i 22 ml vann og 22 ml konsentrert svovelsyre i 4 timer med tilbakeløpskjøling. Man innstilte til en pH-verdi på ca. 6 Na2C03, tok den utskilte oljen i eddikester, vasket den organiske fasen med mettet kokesalt-oppløsning og tørket over N^SC^. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble det tørket under høyvakuum.

Utbytte: 9.5 g (83*) gulaktig faststoff med smp. 62°C.

Eksempel 20

6-butyl-4-metyl-2-okso-l,2-dihydropyr i din

Analogt med eksemplet foran ble forbindelsen i tittelen oppnådd fra forbindelsen fra Eksempel 18. Smp. 95°C.

Produktet inneholdt ca. 10* av isomeren 4-butyl-6-metyl-pyrid-2(1H )-on som forurensing.

Analogt med fremstillingsoppskriften i Eksempel 1 og 19 ble forbindelsen I tabell 3 fremstilt over to trinn.

Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge de angitte f remgangsmåter.

Fremstillingseksempler

Eksempel I

6-butyl-4-me-toksykarbonyl-2-okso-l-<[2'-(N-trifenyIme tyl-te trazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl}-l,2-dihydropyridin

Fremgangsmåte A

20.92 g (0.1 mol) av forbindelsen fra Eksempel 1 ble oppløst i 200 ml DMF, porsjonsvis tilsatt 13.5 g kaliumtertiærbutylat og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble en oppløsning av 55.75 g (0.1 mol) N-trifenylmetyl-5-[2-(4'-brommetylbifenyl)]tetrazol i 200 ml DMF dryppet til og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Det ble dryppet til 500 ml vann, ekstrahert tre ganger hver med 300 ml eddikester, de sammenslåtte organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med en gradient av petroleter/eddikester (5:1)-*(1:2) på 450 g kiselgel (250-400 mesh).

Utbytte: 9.69 g (14*) fargeløst skum.

Rf-verdi:0.3 petroleter/eddikester (2:1).

Fremgangsmåte B

Til en oppløsning av 31.4 g (0.15 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 1 i 600 ml dimetoksyetan tilsatte man 61.1 g (0.188 mol) cesiumkarbonat, omrørte i 15 minutter ved romtemperatur, tilsatte så 100.4 g (0.18 mol) N-trifenylmetyl-5-[2-(4 '-brommetyl-bifenyl)]tetrazol, omrørte over natten ved romtemperatur og kokte i 3 timer med tilbakeløpskjøling.

Deretter ble reaksjonsblandingen skilt mellom vann og eddikester (ca. 0.8 1 av hver), den organiske fasen vasket med mettet kokesaltoppløsning, tørket over Na2SC>4og inndampet. Resten ble filtrert over 2 kg kiselgel (230 - 400 mesh) med petroleter/eddikester ( 5 :1 )-♦( 1:1).

Utbytte: 39.8 g (38.6*) gulaktig amorft faststoff.

Rf-verdi: 0.3 petroleter/eddikester (2:1).

Som biprodukt isolerte man ca. 70 g rå 6-butyl-4-metoksykar- bonyl-2-{ [2 ' (N-trif enylmetyl-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl]me-toksy-pyridin.

Rf-verdi: 0.78 petroleter/eddikester (2:1).

Eksempel XXXII

6-butyl -4-metoksykarbonyl-2-okso-l[(2'tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydro-pyridin

[Fremgangsmåte A]

En oppløsning av 3.0 g (4.37 mmol) av forbindelsen fra Eksempel I i 40 ml aceton ble omrørt med 0.4 ml 37* saltsyre i 30 minutter ved romtemperatur og deretter oppvarmet ca. 1 minutt på vannbad. Etter tilsetting av ytterligere 0.4 ml 37* saltsyre, ble prosessen gjentatt.

Man inndampet til tørrhet og kromatograferte resten på 90 g kiselgel 230 - 400 mesh med diklormetan, diklormetan/metanol (50:1)-(10:1).

Utbytte: 1.045 g (54*) fargeløst skum.

[Fremgangsmåte B]

5 g (7.3 mmol) av forbindelsen fra Eksempel I ble suspendert i 35 ml metanol og tilsatt 2.5 ml konsentrert saltsyre, hvorved det ble dannet en klar oppløsning. Man omrørte i 3 timer ved romtemperatur, filtrerte av det utfelte bunnfallet, vasket med metanol og inndampet til tørrhet under vakuum over<p>2°5-

Utbytte: 2.6 g (80.3*) fargeløst faststoff med smp. 209°C (degradering).

MS(FAB) = 444 (100*, M+E), 235 (93*).

Analogt med fremgangsmåten i Eksempel XXXII (Fremgangsmåte A eller B) ble forbindelsen som er oppført i tabell II fremstilt.

Eksempel LXX 6-butyl-4-karboksy-2-okso-l-[(2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)-metyl]-1,2-dihydropyridin

4.4 g (10 mmol) av forbindelsen fra Eksempel XXXII ble omrørt i 160 ml metanol og 7 ml (35 mmol) 5N natronlut i 1.5 timer ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 6.5 ml (39 mmol) 6N saltsyre, inndampet og resten ble filtrert over 200 g kiselgel med dikormetan/metanol/eddiksyre (10:1:0.3). Fra eluatet fikk man en oljeaktig rest som ble utrørt i eter og filtrert.

Utbytte: 3.8 g (88*) fargeløst faststoff.

FAB-MS: 430 (100*. M+H) ; 452 (30*, M+Na).

Analogt med fremgangsmåten i Eksempel LXX ble forbindelsene som ble oppført i tabell III fremstilt.

Eksempel LXXV 6-butyl-4-metoksykarbonyl-2-okso-l[(2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl )metyl]-1-,2-dihydro-pyridin kaliumsalt

1.33 g (3 mmol) av forbindelsen fra Eksempel XXXII ble varmt oppløst i 30 ml THF, 30 ml metanol, tilsatt 15 ml vann og

tildryppet 2.85 ml 1 N kalilut ved ca. 5"C. Det ble inndampet til tørrhet, resten omrørt 1 eter, filtrert og tørket over P2O5under vakuum.

Utbytte: 1.25 g (86.5*) fargeløst amorft faststoff.

FAB-MS: 482 (100*, M+H), 520 (20*, M+K).

1-H-NMR, [D6]-DMS0 5 = 0.8 [t, 3H, (CH2 )3 CH3]

3.35 [s, 3H, COOCH3]

5.3 [s, 2H, N-CH2]

Eksempel LXXVI

6-butyl - 4-isopropyloksykarbonyl-2-okso-l [ (2 ' - tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)-metyl]-l,2-dihydropyridin natriumsalt

838 mg (1.78 mmol) av forbindelsen fra Eksempel XXXVI ble oppløst i 5 ml THF og 5 ml vann og dråpevis med 5°C tilsatt 1.69 ml ' 1 N natronlut. THF ble trukket av under vakuum og resten ble lyofilisert.

Utbytte: 600 mg (94*) fargeløst skum.

FAB-MS: 516 (100* M+Na); 494 (70* M+H).

Analogt med fremgangsmåten i Eksemplene LXXV og LXXVI ble forbindelsene som er oppført i tabell IV fremstilt:

Eksempel XCII 6-butyl-4-karboksy-2-okso-l[(2'-tetrazol-5-yl-bif enyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydropyridin-dinatriumsalT

En suspensjon av 0.66 g (1.5 mmol) av forbindelsen fra Eksempel XXXII ble omrørt i 30 ml THF og 15 ml vann med 3 ml 1 N natronlut i 2 timer ved romtemperatur, hvorved det oppsto en klar oppløsning. Det ble inndampet til tørrhet, resten utrørt i THF/eter, filtrert og tørket over P2O5under vakuum.

'Utbytte: 0.7 g (99*), Smp. fra 290°C (degradering)

FAB-MS: 474 (70*. M+H); 452 (70* M-Na+H).

Analogt med fremgangsmåten i Eksempel XCII ble forbindelsene

som er oppført i tabell V fremstilt. Forbindelser som ikke ° kunne bli oppnådd ved filtrering, ble lyofilisert.

Analogt med fremgangsmåten I Eksempel I/B ble forbindelsene som er oppgitt i tabell VI fremstilt. Her ble 4'-brommetyl-trifenyl-2-karbonsyre-tert.butylester benyttet som alkyler-5 ingsmiddel: Forbindelsen i Tabell IX ble, når ikke annet er angitt, fremstilt analogt med fremgangsmåten fra Eksempel XXXIIB. Forbindelsene som er oppfart i tabell X ble fremstilt ved der oppløste eller tilsvarende syren eller tetrazolen i metanol/- THF og tilsatte pr. syregruppe en ekvivalent kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd , 1/2 ekvivalent cesiumkarbonat, 1/2 ekvivalent kalsiumoksyd, natriumhydrogenkarbonal eller kaliumhydrogenkarbonat i vann. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og den gjenværende vandige oppløsningen lyofili-ser t.

Eksempel CLXXIX 6-butyl-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-[(2'-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl )metyl]-l ,2-dihydro-p<y>ridln-natrlumsalt

Til en oppløsning av 443 mg (1 mmol) av forbindelsen fra Eksempel XXXII i 10 ml metanol og 5 ml aceton, tilsatte man 51 mg (0.95 mmol) natriummetylat, inndampet det og lyofili-serte .

Utbytte: 460 mg (99* av teoretisk) amorft faststoff.

De følgende forbindelsene ble syntetisert etter fremgangsmåten angitt i tabell XIV.

Claims (9)

1. Substituerte bifenylpyridioner,karakterisertved at de har den generelle formel

hvor R<1>står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 10 karbonatomer, eller står for cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, R<3>er H, benzyloksykarbonyl, karbamoyl , C i-Cg-alkoksy- karbonyl, karboksy, C^-Cg-alkyl, C1-Cg-alkoksy C±-C8-alkyl, R<4>er H eller cyano, R<5>står står for hydrogen eller halogen, D står for en rest med-formelen og deres farmasøytisk akseptable salter.

2. Substituerte bifenylpyridoner ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 8 karbonatomer, eller står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, R<3>er H, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, Cj-Cg-alkoksykarbo- nyl , karboksy, C^-Cg-alkyl. C1-Cg-alkoksy C^-Cg-alkyl,R<*>er H eller cyano D står for en rest med formel ;og deres farmasøytisk akseptable salter.;

3. Substituerte bifenylpyridoner ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller cyklopropyl, R<3>er H, benzyloksykarbonyl, karbamoyl, C^-Cg-alkoksy- karbonyl, karboksy-C^-Cg-alkyl , C-^-Cg-alkoksy C^-Cg-alkyl , R<4>er H eller cyano D står for en rest med formel ;og deres farmasøytisk akseptable salter.;

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertvec at den er 6-butyl-4-etoksykarbonyl-2-okso-1-[(2 *-tetrazo1 5-yl-bifenyl-4-yl )metyl]-1, 2-dihydropyr idir. og dets salt.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertv> d at den er 6-butyl-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-[(2' tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl )metyl]-1,2-dihydropyridin og dere salt.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertv d at den er 6-butyl-4-karboksy-2-okso-l-[ (2'-tetrazol-5-yl bifenyl-4-yl)metyl]-l,2-dihydropyridin og dets salt.

7. Substituerte bifenylpyridoner for anvendelse som terapeut! kum, eksempelvis for behandling av høyt blodtrykk o aterosklerose,karakterisert vedat de ha formel I

hvor R<1>står for rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 10 karbonatomer, eller står for cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, R<3>er H, benzyloksykarbonyl. karbamoyl, C^-Cg-alkoksy- karbonyl , karboksy, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy C^-C8-alkyl, R<4>er H eller cyano, R<5>star for hydrogen, D står for en rest med formelen

og deres farmasøytisk akseptable salter.

8. Legemiddel,karakterisert vedat de inneholder minst ett substituert bifenylpyridon ifølge kra 1.

9. Anvendelse av substituerte bifenylpyridoner ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av høyt blodtrykk og aterosklerose.