SK279433B6 - Substituované bifenylpyridóny, spôsob ich výroby, - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných bifenylpyridónov, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia v liekoch, obzvlášť ako prostriedok znižujúci krvný tlak a antisklerotických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I, ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na oktapeptid angiotenzín II, zvyšujúci krvný tlak. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vazokonštrikcia, retencia Na⁺ v obličkách, uvoľňovanie aldosteronu v nadobličkách a zvýšenie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II vlastnosť podporovať rast a množenie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch ochorenia (napríklad hypertónie, aterosklerózy a srdcovej insuficiencie) viac rastú aproliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je vedľa inhibície aktivity renínu inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako aj blokáda angiotenzín II-receptorov.

Okrem toho sú z EP 407 342, EP 424 317, EP 435 827 a EP 419 048 známe pyrimidóny, substituované bifenyly.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú substituované bifenylpyridóny všeobecného vzorca (I)

v ktorom:

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxy-skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxy-skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

A znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo skupinu -CH_;- alebo skupinu vzorca -NR⁶, pričom R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo R^s tvorí spoločne s R¹ a dusíkovým atómom, na ktorý sú viazaný päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus,

R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxylovú alebo alkyltio-skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxy lovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou alebo benzoylovou skupinou, alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík, pričom cykly samy osebe môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cykloalkylovú, alebo cykloalkenylovú skupinu s vždy 3 až 8 uhlíkovými atómami, päťčlenný až sedemčlenný nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej síru, dusík a kyslík, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, alebo

R⁷

I I , R⁸ skupinou vzorca HC = N - OH , -C=C \

COjR⁹

-NR¹⁰Rⁿ, -CO-NR¹⁰R alebo -CH₂-OR¹², pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným, alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcich síru, dusík a kyslík, pričom cyklóny sú prípadne substituované hydroxymetylovou skupinou, atómom halogénu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú akupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, alebo -AR¹ a R² spoločne znamenajú alkylenový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s vždy 6 uhlíkovými atómami a

D znamená zvyšok vzorca

SK 279433 Β6

R¹⁴

R '3 v ktorom

R¹³ má uvedený význam pre R⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶-R¹⁷ alebo -SOjR¹⁸, pričom

R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený pre R¹⁰ a R¹¹, alebo

R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

R¹⁷ znamená skupinu -SO₂R¹⁸ a

R¹⁸ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substiuovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R¹⁴ znamená zvyšok vzorca

R·’ v ktorom

R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovou skupinou, a ich solí.

Substituované bifenylpyridóny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možno uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť soli uvedených látok s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfonovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologicky neškodné soli je možno uviesť tiež kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu alebo tetrazolylový zvyšok. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako aj soli amónne, odvodené od amoniaku alebo od organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylamínoetanol, arginín, lysín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako aj ich odpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diasteroméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomerné jednotné súčasti (pozri E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).

Heterocyklus predstavuje všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 2 atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným atómom kyslíka, síry alebo až dvoma dusíkovými atómami. Ako výhodné je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridyzinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu alebo tetrazolylovú skupinu.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou aloxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu,

A znamená priamu väzbu, skupinu -CH₂, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH,

R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú alebo alkyltioskupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxy -karbonylovou skupinou s vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou, benzoylovou alebo tienylovou skupinou, pričom cyklóny môžu byť samy osebe substituované triíluórmetoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxymetylovou skupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu, alebo rozvetvenú acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cyklopentenylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, tienylovú, furylovú, fenylovú, fenoxylovú alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom jódu, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxymetylovou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca CH=N-OH,

R⁷

I /R⁴ -C=C ^XCO2R\

-NR'°R, -CO-NR'V alebo -CH₂-OR¹², pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, tienylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom cyklény sú prípadne substituované hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 4 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

-A-R¹ a R² znamená spoločne alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alebo alkoxylovú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami a

D znamená zvyšok vzorca

R¹⁴ 'P R¹³ v ktorom

R^lj má význam uvedený pre substituent R⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷ alebo -SO₂R¹⁸, pričom

R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené pre substituenty R¹⁰ a R¹¹, alebo

R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

R¹⁷ znamená skupinu -SO₂R¹⁸ a

R^{1 s} znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo p-tolylovú skupinu, alebo R¹⁴ znamená zvyšok vzorca

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo cyklopropylovú skupinu, atóm chlóru alebo atóm jódu,

A znamená priamu väzbu, skupinu -CH,- alebo kyslíkový atóm,

R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu, formylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú alebo alkyltioskupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou s vždy až 3 uhlíkovými atómami, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo priamu, alebo rozvetvenú acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu s vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo karboxylovú skupinu, alebo cyklopropylovú, cyklopentylovú, tienylovú, fenylovú, fenoxylovú alebo fenyltioskupinu, ktoré sú pripadne substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca -CH=N-OH,

R⁷

I /R⁸

-C=C ^XCOzR⁹ _;

-CO-NR¹⁰R alebo -CH₂-OR¹², pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je sama osebe prípadne substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou s vždy až 3 uhlíkovými atómami,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopentylovú

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná fenylovou skupinou a

R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

-A-R¹ a R² znamenajú spoločný alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo metylovú skupinu a

D znamená zvyšok vzorca

R¹⁴ v ktorom

R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.

R¹³ v ktorom

R¹³ znamená vodíkový atóm a

R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷ alebo -SO₂-R¹⁸, pričom

R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený pre substituenty R¹⁰ a R¹¹, alebo

R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

R¹⁷ znamená skupinu -SO2-R¹⁸ a

R¹⁸ znamená metylovú skupinu alebo p-tolylovú skupinu, alebo

R¹⁴ znamená tetrazolylový zvyšok vzorca

R¹⁹ v ktorom

R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je okrem toho spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pyridóny všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹, R², R⁴ a A uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

E znamená atóm halogénu, výhodne brómu a

L znamená zvyšok vzorca

R²⁰

v ktorom

R¹³ má uvedený význam a

R²⁰ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo zvyšok vzorca

v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za pridania katalyzátora, a potom sa v prípade tetrazolového zvyšku trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou ky selín v organických rozpúšťadlách alebo vo vode za bežných podmienok, a prípadne sa karbonylické zvyšky, uvedené pod substituentmi R¹⁴ alebo R²⁰, po zmydelnení zodpovedajúcich estcrov amidáciou alebo sulfoamidáciou obvyklými spôsobmi derivatizujú, a prípadne sa tiež substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R¹³ a R¹⁹ známymi spôsobmi obmieňajú.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej schémy

CimethoxyeVw (DME)

DMF

Potassbm-ton.

buttudd

CjjCO,

CHjOH

Awon· --►

HCI

Ako rozpúšťadlá pre uvedený spôsob sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dictyléter. dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, ďalej uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénové uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, tnchlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, dimetoxyetán, triamid kyseliny hexametylfosforcčnej, acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je možné uviesť tetrahydrofurán, acetón, dimetylformamid alebo dimetoxyetán.

Ako bázu pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý alebo uhličitan céznatý, alkoholáty alebo amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metánolát sodný, metánolát draselný, terc.-butylát draselný alebo litiumdiizopropylamid (LDA), organické amíny (trialkyl (C_rC₆) amíny), ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je napríklad l,4-diazabicyklo/2,2,2-oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en (DBU), pyridín diaminpyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázu alkalické kovy, ako je napríklad sodík alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, terc.-butylát draselný alebo uhličitan cézia.

SK 279433 Β6

Všeobecne sa báza používa v množstve 0,05 až 10 mol, výhodne 1 až 2 mol, vzťahujúc na jeden mol zlúčeniny vzorca (III).

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -100 až 100 °C, výhodne 0 až 80 °C.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Ako katalyzátor je vhodný jodid draselný alebo jodid sodný, výhodne jodid sodný.

Odštepovanie trifenylmetylovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo jedného z uvedených alkoholov, alebo pomocou vodnej kyseliny chlorovodíkovej za prítomnosti acetónu alebo rovnako s alkoholmi.

Odštepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C, výhodne 20 až 100 °C a za normálneho tlaku.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne za použitia alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo diarylsulfonáty, výhodne metyljodid alebo dimetylsulfonát.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne v jednom z rozpúšťadiel, výhodne v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí 0 až 70 °C, výhodne až 30 °C a za normálneho tlaku.

Ako báza sú pre zmydelnenie vhodné bežné anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bámatý, uhličitany alkalických kovov , ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo hydrogénuhličitan sodný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný, metanolát draselný alebo terc.-butanolát draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo ďalej dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako je napríklad etylalkohol, metylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel.

Zmydelňovanie sa môže tiež prípadne vykonávať pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo kyselina chloristá, výhodná je kyselina trifluoroctová.

Zmydeľňovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 až 100 °C, výhodne 20 až 80 °C.

Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 Mpa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza všeobecne používa v množstve laž 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vzťahujúc na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používa molárne množstvo reaktantov.

Zmydelňovanie terc.butylesterov sa vykonáva všeobecne kyselinami, ako napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluoroctová, za prítomnosti jedného z uvede ných rozpúšťadiel alebo vody, alebo ich zmesi, výhodne za prítomnosti dioxánu alebo tetrahydrofuránu.

Amidácia a sulfonamidácia sa vykonáva všeobecne v jednom z uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne.

Amidácia a sulfonamidácia môže prebiehať cez aktivačný stupeň halogenidov kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, fosfortrichloridom, fosforpentachloridom, fosfortribromidom alebo oxalylchloridom.

Amidácia a sulfonamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 až 80 °C, výhodne -10 až 30 °C a za normálneho tlaku.

Ako báza sú preto vhodné predovšetkým trietylamin alebo dimetylaminopyridin, DBU alebo DABCO.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 až 10 mol, výhodne 1 až 2 mol, vzťahujúc na jeden mol odpovedajúcej kyseliny alebo esteru.

Ako činidlá viažuce kyseliny sa môžu pre sulfonamidáciu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické bázy, ako je napríklad pyridín, trietylamin, N-metylpiperidín, alebo cyklické amidiny, ako je napríklad l,5-diazabicyklo(3.4.0)nonen-5(DBN) alebo l,5-diazabicyklo(3.4.0)-undecen-5(DBU). Ako výhodný je možné uviesť uhličitan draselný.

Ako dehydratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad diizopropylkarbodiimid alebo hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidu, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako jc napríklad 2-etyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, alebo ďalej anhydrid kyseliny propánfosfónovej, izobutylchloroformiát, benzotriazolyloxytris-(dimetylamino)fosfonium-hexafluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolin, dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid (pozri J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973), F. E. Frerman a koľ,

J. Biol. Chem. 225, 507 (1982) a N. B. Benoton,

K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981).

Prostriedky viažuce kyseliny a dehydratačné činidlá sa všeobecne používajú v množstvách 0,5 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vzťahujúc na jeden mol odpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (11) sú čiastočne známe alebo nové a v tomto prípade sa môžu vyrobiť analogicky ako v známych prípadoch (pozri napríklad DE 3 406 329 Al, R. P. Mariella, R. Stransficld, J. Am. Chem. Soc. 73, 1368 (1951) a O. Isler a kol., Helv. Chim. Acta 38, 1033 (1955).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú samy osebe známe.

Spôsob výroby je uvádzaný iba pre ozrejmenie. Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) nie je obmedzená na tento spôsob, pre výrobu je možné použiť rovnakým spôsobom každú modifikáciu tohto postupu.

Substituované bifenylpyridóny podľa predloženého vynálezu majú neočakávane cenné spektrum farmakologického účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú špecifický A II-antagonistický účinok, lebo kompetitívne alebo nekompetitívne inhibujú väzbu angiotenzínu II na receptory.

SK 279433 Β6

Potlačujú vazokonstriktorické a sekréciu aldosterónu stimulujúcu efekty angiotenzinu II. Okrem toho inhibujú proliferáciu buniek hladkého svalstva.

Uvedené látky sa preto môžu používať v liečivách na ošetrenie arteriálncj hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, srdcovej insuficiencie, porúch výkonnosti mozgu, ischemických ochoreniach mozgu, porúch periférneho prekrvenia, funkčných porúch obličiek a nadobličiek , bronchospasticky a vaskuláme spôsobených ochorení dýchacích ciest, retencie sodíku a edémov.

Skúška na inhibíciu kontrakcií indukovaných antagonistami

Králiky obidvoch pohlaví sa usmrtia ranou do tyla a odkrvia sa alebo sa prípadne narkotizujú nembutalom (asi 60 - 80 mg/kg i. v.) a usmrtia sa otvorením toraxu. Toraxaorta sa vyberie, zbaví sa prítomných tkanív, rozdelí sa na prstencovité segmenty so šírkou 1,5 mm a jednotlivo sa za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g spracujú v 10 ml orgánového kúpeľa, temperovaného na teplotu 37 °C, živného roztoku Krebs-Henseleit, spracovaného oxidom uhličitým, s nasledujúcim zložením: 119mmol/l NaCl

2,5 mmol/1 CaCl₂ x 2 H₂O

10mmol/l glukóza

4,8 mmol/1 KC1

1,4 mmol/1 MgSO₄ x 7 H₂O mmol/1 NaHCOj.

Kontrakcie sa zisťujú izometricky v komôrkach Statham UC2 cez mostíkový zosilovač (ifd Mulheim, prípadne DSM Aalen) a pomocou A/D-meniča (Systém 570, Keithley Munchen) sa digitalizujú a vyhodnocujú. Vykonávanie kriviek účinku v závislosti od dávky agonistu (DWK) prebieha hodinovo. Pre každú DWK sa do kúpeľa aplikujú 3, prípadne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových odstupoch. Po ukončení DWK a nasledujúcich rastových cykloch (lókrát vždy asi 5s/min. s uvedeným živným roztokom) nadväzuje 28 minútová pokojová, pripadne inkubačná fáza, behom ktorej spravidla opäť dosiahnu kontrakcie východiskovú hodnotu.

Výška v normálnom prípade 3. DWK sa použije ako vzťažná veľkosť pre vyhodnotenia testovanej substancie, skúšanej v ďalších procesoch, ktorá sa pri nasledujúcich DWK aplikuje do kúpeľa na začiatku inkubačného času v vždy stúpajúcej dávke. Každý prstenec aorty sa pritom celodenne stimuluje vždy rovnakým agonistom.

Agonisty a ich štandardné koncentrácie / aplikačné objemy pre jednotlivú dávku = 100 ul:

KC1 22,7; 32,7; 42,7; 5 2,7 mmoVl noradrenalín 3 x 10“⁹; 3 x 10‘⁸; 3xl0'⁷; 3 x 10'⁶ g/ml serotonín ΙΟ'⁸; ΙΟ'⁷; ΙΟ’⁶; 10^-5 g/ml

B-HT920 I0⁷; 10⁶; 10⁵ g/ml metoxamín 10'⁷; 10'⁶; 10‘⁵ g/ml angiotenzín II 3 x 10^-9, 10'⁸, 3 x 10^-8, 10'⁷ g/ml

Pre výpočet hodnoty IC₅₀ (koncentrácia, pri ktorej skúmaná substancia spôsobuje 50 % inhibície) sa berie za základ efekt na 3 = submaximálnu koncentráciu antagonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú kontrakcie aorty králika (izolované), spôsobené angiotenzinom II, v závislosti od dávky. Kontrakcie indukované depolarizáciou draslíkom alebo iným antagonistom nie sú inhibované alebo slabo inhibované vo vysokých koncentráciách.

Tabuľka A

Inhibícia kontrakcií ciev na izolovaných prstencoch aorty králika in vitro

IC₅₀ (g/ml) proti kontrakciám, indukovaným A II

Por. č. IC₅₀ (nM)

XCII120

LXXVIII34

XLIII39

XLV3,7

LIV13

XXXIII7,3

LXXII18,6

Meranie krvného tlaku krysám, infundovaných angiotenzínom II

Samčie krysy Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i. p.). Po tracheotómii sa do stehennej tepny zavedie katéter na meranie krvného tlaku a do stehennej žily sa zavedie katéter na infúziu angiotenzinu II a katéter na aplikáciu substancie. Po dávke látky blokujúcej tvorbu ganglii, pentolinia (5 mg/kg i. v.) sa naštartuje infúzia angiotenzinu II (0,3 ug/kg/min.). Sotva hodnoty krvného tlaku dosiahnu stabilnú úroveň, aplikujú sa testované substancie buď intravenózne, alebo ako suspenzie, prípadne roztok v 0,5 % tylóze orálne. Potlačenie krvného tlaku vplyvom podávanej substancie je uvádzané v nasledujúcej tabuľke ako stredná hodnota ± SEM.

Tabuľka

Por. č. I 0,3 mg/kg p. o. zníženie krvného tlaku väčšie než 50 mm Hg

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na bdelých hypertenzivnych krysách.

Orálny antihypertenzívny účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu bol skúšaný na bdiacich krysách s chirurgicky indukovanou unilaterálnou obličkovou artériostenózou. K tomu sa pravá obličková artéria zúži pomocou striebornej sponky na svetlosť 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je zvýšená plazmáma inaktivita v prvých šiestich týždňoch po zákroku.

Arteriálny tlak týchto zvierat sa bezkrvne meria v definovaných časových odstupoch po podaní skúšanej substancie pomocou chvostovej manžety. Skúšané substancie sa aplikujú rozmiešané v suspenzii tylózy intragastrálne (orálne) pomocou hrtanovej sondy v rôznych dávkach. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak krýs s vysokým tlakom v klinicky relevantných dávkach.

Okrem toho inhibujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v závislosti od koncentrácie špecifickú väzbu rádioaktívneho angiotenzinu II.

Interakcia zlúčenín podľa predloženého vynálezu s receptormi angiotenzinu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzích).

Kôra hovädzích nadobličiek (NNR), ktoré boli čerstvo odobraté a opatrne zbavené zvyškov puzdra sa v cukrózovom roztoku (0,32 M) rozdrví pomocou prístroja Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen i. B.) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifúgačných krokoch sa parciálne vyčistí na membránové frakcie.

Skúšanie väzby receptorov sa vykonáva na parciálne vyčistenej membránovej frakcii bovinnej NNR s rádioaktívnym angiotenzínom II v objeme 0,25 ml, ktorý obsahuje parciálne vyčistené membrány (50 - 80 pg), ³H-angiotenzín II (3-5 nM), testovací puforovací roztok (50 mM Tris, pH 7,2, 5 mM MgCL), ako aj skúšanú substanciu. Po čase inkubácie 60 minút pri teplote miestnosti sa neviazaná rádioaktivita vzorky separuje pomocou navlhčeného skleneného filtra (Whatman GF/C) a viazaná rádioaktivita sa spektrofotometricky zmeria po premytí proteínu ľadovým puforovacím roztokom (50 mM Tris/HCI, pH 7,4, 5 % PEG 6000) v scintilačnom kokteile. Analýza surových dát sa vy konáva pomocou počítačového programu na hodnoty K,, prípadne IC₅₀ (K,: hodnoty IC₅₀, korigované pre použitú rádioaktivitu, hodnoty IC₅₀: koncentrácie, pri ktorých skúšané substancie spôsobujú 50 % inhibíciu špecifickej väzby rádioligandov).

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Tabuľka

Por. č. K, (nM)

0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii vykonáva dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Napriek tomu môže byť prípadne potrebné od uvedených množstiev ustúpiť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, pripadne typu aplikácie, od individuálnej znášanlivosti na medikament, od typu prípravku a od okamžiku pripadne intervalu, pri ktorom podávanie prebieha. Tak v niektorých prípadoch je dostatočné vychádzať z menších množstiev, ako sú uvedené minimálne množstvá, zatiaľ čo v iných prípadoch musí byť prekročená uvedená horná hranica. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť tieto množstvá do väčšieho počtu jednotlivých dávok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad 1

6-Buty l-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

XXXIV

XLVII XC1V LV

LVI LXXXII >10 000

220

Skúška inhibície proliferácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu.

Na zistenie antiproliferatívneho účinku zlúčenín sa použijú bunky hladkých svalov, ktoré sa získajú z aort)' krýs technikou Media-Explanat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky sa zaočkujú do vhodných kultivačných nádobiek, spravidla na dosky s 24 otvormi a kultivujú sa počas 2 až 3 dni v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7,5 % NCS, 2mM L-glutamínu a 15 mM HEPES, pH 7,4 v 5 % CO₂ a pri teplote 37 °C. Potom sa bunky neposkytnutím séra počas 2 až 3 dní synchronizujú a potom sa pomocou A II, scra a ostatnými faktormi povzbudia k rastu. Súčasne sa aplikuje skúšaná zlúčenina. Po 16 až 20 hodinách sa primieša ³H-tymidín a po ďalších štyroch hodinách zabudovania tejto substancie sa stanovuje DNA buniek, precipitovateľná v TCA.

Nové účinné látky sa môžu známymi spôsobmi previesť na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosných látok alebo rozpúšťadiel. Tu má byť terapeuticky účinná zlúčenina prítomná vždy v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné k dosiahnutiu udávanej vôle dávkovania.

Prípravky sa môžu napríklad vyrobiť spracovaním účinnej látky s rozpúšťadlami alebo nosnými látkami, prípadne s použitím emulgátorov alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zrieďovacieho činidla sa môže prípadne využiť organické rozpúšťadlo ako pomocný rozpúšťači prostriedok.

Aplikácie sa robia obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu využívať roztoky účinnej látky za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii na dosiahnutie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,1 až

H

K suspenzii 29,25 g (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydroizonikotínovej v 200 ml metylalkoholu sa prikvapkáva za miešania a chladenia ľadom 12,5 ml (0,17 mol) tionylchloridu a reakčná zmes sa ďalej mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na 450 g silikagélu (230 - 400 mesh) systémom dichlórmetán - dichlórmetán/metylakohol 10 : 1. Z dichlórmetánu, éteru a petroléteru vykryštalizuje 29,6 g (94 %) bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 106 °C

Analogicky ako je uvedené v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

Tabuľka 1 co₂r

h

Pr.č.

_R’

t.t. výťažok východisková (C) (% teor.) zlúčenina

2	n-C.H,·	-CjH5	98	97	-n-C4Hp
3		-CH(CH3)2	127	86	-b-C4H9
4	-n-CjH,	-ch3	144	88	-n-C3H7
5	-n-CjH7·	c2h5	129	93	-n-CjH7
6	-cä	-ch3	192	85	-C2H5
7	c=-	-ch3	191	35	o-
S	-n-CjH,,	-CH,	100	87	-n-C3Hu
9	-CH,·	-c2h5	184-186		-ch3

* na rozdiel od predpisu podľa príkladu 1 sa namiesto metylalkoholu použije etylalkohol, prípadne izopropylalkohol a mieša sa cez noc pri teplote 50 °C.

Príklad 10

6-Butyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin

4,9 g (25 mmol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydroizonikotínovej sa varí pod spätným chladičom (237 °C) s 1,79 g (12,5 mmol) oxidu med’ného v 50 ml chinolínu počas 1,5 hodiny. Po prefíltrovaní sa prchavé súčasti vo vákuu oddestilujú (110 °C pri 1,7 kPa, potom 67 °C pri 0,9 kPa). Zvyšok sa dvakrát chromatografuje sústavou dichlórmetán/metylalkohol (40 : 1) —> (20 : 1) a produkt sa rozmieša v petrolétere.

Výťažok: 1,95 g (52 %) hnedavých kryštálov. Teplota topenia: 68 °C.

Príklad 11

6-Butyl-4-benzyloxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

K roztoku 6,0 g (31 mmol) kyseliny 6-butyl-2-oxo-l,2-dihydroizonikotínovej v 100 ml dimetylformamide sa pridá 13,3 g (123 mmol) benzylalkoholu a 4,7 g (31 mmol) hydroxybenzotriazolu. Vzniknutý číry roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a nasleduje prídavok 7,0 g (34 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,2 ml (31 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá natopiť pri teplote 20 °C, mieša sa ešte počas 2 hodín a spracuje sa vodným postupom. Získa sa takto 6,8 g (77 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 °C.

Príklad 12

6-Propyl-2-oxo-l,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v príklade 10 sa získa 71 % teórie zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 89 - 90 °C.

Príklad 13

6-Butyl-4-karbamoyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

Teplota topenia od 290 °C (rozklad).

Príklad 14

4-Karbamoyl-2-oxo-6-propyl-1,2-dihydropyridín

CONHj

Analogicky ako je uvedené v príklade 13 sa v názve uvedená zlúčenina získa zo zlúčeniny z príkladu 4 a vo výťažku 66 % teórie vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: > 280 °C.

Príklad 15

4-Benzy lkarbamoyl-6-butyl-oxo-1,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v príklade 11, pričom namiesto benzylalkoholu a trietylamínu sa používajú dva molové ekvivalenty benzylamínu, sa získa v názve uvedená zlúčenina v 47 % výťažku vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 177 °C.

Príklad 16

4-Benzylkarbamoyl-2-oxo-6-propyl-1,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v príklade 15 sa získa z kyseliny 2-oxo-6-propyl-l,2-dihydroizonikotínovcj v 44 % výťažku v názve uvedená zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 210 °C.

Príklad 17

3-Kyano-4,6-dipropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

CONHj

g (14,3 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa niekoľko minút zahrieva v 10 ml etylalkoholu a 20 ml koncentrovaného amoniaku. Potom sa trikrát pridá vždy ďalších 5 ml amoniaku a opäť sa krátko zahreje k varu. Po ochladení sa vytvorená zrazenina odsaje a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 1,19 g (43 % teórie).

15,6 g (0,1 mol) 4,6-nonadionu sa varí pod spätným chladičom s 8,4 g (0,1 mol) kyanacetamidu a 13,8 g (0,1 mol) uhličitanu draselného v 100 ml acetónu počas 4 hodín. Acetón sa potom vo vákuu odtiahne, zvyšok sa suspenduje v 250 ml vody, okyslí sa koncentrovanou kyse-

linou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vo vákuu sa nad oxidom fosforečným vysuší.

Výťažok: 18,2 g (89 %) bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 148 °C.

Príklad 18

6-Butyl-3-kyano-4-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

Príklad 20

4-Hydroxymetyl-6-propyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín ch₂oh

Analogicky ako je opísané v príklade 17 sa získa z 2,4-oktadionu v názve uvedená zlúčenina v 94 % výťažku s teplotou topenia 144 až 148 °C. Produkt obsahuje asi 15 % izomemého 4-butyl-3-kyano-6-metyl-pyrid-2(lH)-onu ako znečistenie.

Príklad 19

4,6-Dipropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

13,1 g (64 mmol) zlúčeniny z príkladu 17 sa varí pod spätným chladičom v 22 ml vody a 22 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 4 hodín. Hodnota pH sa potom nastaví pomocou uhličitanu sodného na asi 6, vylúčená olejovitá látka sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odtiahnutí rozpúšťadla sa vysuší za vysokého vákua. Výťažok: 9,5 g (83 %) žltej pevnej látky.

Teplota topenia: 62 °C.

Príklad 20

6-Buty l-4-metyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v predchádzajúcom príklade sa získa v názve uvedená zlúčenina zo zlúčeniny z príkladu 18.

Teplota topenia: 95 °C.

Produkt obsahuje asi 10 % izomémeho 4-butyl-6-metyl-pyrid-2(lH)-onu ako nečistotu.

K suspenzii 3,0 g (16,6 mmol) kyseliny 2-oxo-6-propyl-l,2-dihydroizonikotínovej sa prikvapká pri teplote 0 °C

27,8 ml a po jednej hodine pri teplote miestnosti ešte raz

27,8 ml IM roztok hydridu boritého v tetrahydrofuráne a mieša sa ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. K teraz čistému roztoku sa prikvapká 66,8 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml vody, reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a extrahuje sa trikrát vždy 75 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa vypusti, vodná fáza sa pomocou nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného zalkalizuje na pH asi 7 a vypadnutá zrazenina sa odsaje. Vodný filtrát sa odparí do sucha a odparok sa spoločne s prvou zrazeninou vykryštalizuje z asi 80 ml vody. Získa sa takto 1,28 g (46 %) produktu vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 167 °C.

Príklad 22

2-Benzoyloxy-4-benzoyloxymetyl-6-propyl-pyridín

K suspenzii 1,26 g (7,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 21 v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote asi 10 °C pridá

3,1 ml (22,6 mmol) trietylamínu, 0,28 g (2,3 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 1,3 ml (11,3 mmol) benzoylchloridu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 50 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom kyseliny citrónovej a roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodného síranu sodného a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 40 g silikagélu (230 - 400 mesh) za použitia systému dichlórmetán - etylacetát 100 : 1 -20 : 1.

Výťažok: 1,67 g (59 %) bezfarebnej pevnej látky. R_f= 0,73 (dichlórmetán-etylacetát 20 : 1).

Príklad 23

6-Propyl-3,5-dietoxykarbonyl-2-oxo-1,2-pyridín

62,8 g (0,4 mol) etylesteru kyseliny 3-amino-2-hexenovej a 86,4 g (0,4 mol) dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovej sa mieša počas 40 hodín pri teplote 100 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu 20 °C, pevná látka sa odsaje a nechá sa vykryštalizovať z etylalkoholu.

Výťažok: 36,2 g (32,2 % teórie).

'H-NMR (CDClj) delta = 1,05 (t, 3H); 1,4 (dt, 6H); 1,8 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,35 (m, 4H); 8,8 (s, 1H); 13,1 (s, 1 H) ppm.

Príklad 24

-Etoxykarbonyl-3 -metoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridín

26,2 g (0,128 mol) etylesteru kyseliny benzylidénmalónovej a 20,1 g (0,128 mol) etylesteru kyseliny 3-amino-2-hexénovej sa mieša s malým množstvom etylátu sodného počas 3 dní pri teplote 140 °C. Produkt sa chromatografuje na silikagéli za použitia metylénchloridu a nechá sa vykryštalizovať z petroléteru.

Výťažok: 6,7 g (15 % teórie).

R_f = 0,47 (etylacetát/petroléter 1:1).

Príklad 25

5-Etoxykarbonyl-3-metoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-1,2-dihydro-pyridín

n
o	T 0
	1 T
	H

5,7 g (16,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 24 a 18,0 g (33 mmol) cerammoniumnitrátu sa mieša v 100 ml acetonitrile a 50 ml vody cez noc pri teplote 20 °C, na čo sa acetonitril oddestiluje, vodná fáza sa premyje metylénchloridom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodového síranu sodného a zahustí sa. Výťažok: 5,0 g (88 % teórie). R_f= 0,19 (etylacetát/petroléter 1:1).

Príklad 26

5-Etoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-1,2,3,4-tetrahydropyridín

8,7 g (25 mmol) zlúčeniny z príkladu 24 a 1,5 g chloridu sodného sa mieša cez noc v 25 ml dimetylsulfoxidu a 1,2 ml vody pri teplote 180 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20 °C, vleje sa do vody a premyje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa pomocou bezvodového síranu sodného. Výťažok: 3,9 g (67 % teórie). R_f= 0,45 (petroléter/etylacetát 2 : 1).

Príklad 27

5-Etoxykarbonyl-2-oxo-4-fenyl-6-propyl-1,2-dihydro- pyridín

Analogicky ako je opísané v príklade 25 sa nechá reagovať 6,5 g zlúčeniny z príkladu 26 na 3,6 g v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok: 56 % teórie.

R_t— 0,21 (petroléter/etylacetát 1 : 1).

Príklad 28

6-Butyl-3,4-bis-etoxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín

g (50 mmol) etylesteru kyseliny 2,4-dioxo-oktánkarboxylovej, 5,65 g (50 mmol) etylesteru kyseliny kyanoctovej a 5 g (50 mmol) trietylamínu sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom v 100 ml etylalkohole.

Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného. Chromatografuje sa na silikagéli za použitia gradienta metylénchlorid/metylalkohol. Výťažok: 8,8 g (60 % teórie).

MS (DC1): 296 (M + H).

Príklad 29

6-Etyl-3,5-dij ód-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin

COOMe

Roztok 6-etyl-3,5-dijód-4-karboxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridínu (0,10 g, 0,24 mmol) v tionylchloride (1,1 ml) sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 80 °C, potom sa zahustí a po pridaní metylalkoholu (5 ml) sa varí počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Po zahustení, rozdelení zvyšku medzi etylester kyseliny octovej a roztok hydrogénuhličitanu sodného, ako aj vysušenie organickej fázy nasýteným roztokom chloridu sodného a bezvodným síranom sodným sa získa po zahustení 0,10 g produktu vo forme pevnej látky (96 % teórie).

Rf = 0,43 (metylénchlorid/metylalkohol/kyselina mravčia 10 : 1 : 0,1).

MS (El): 433 (100 %, M).

Príklad 30

Metylester kyseliny 6-butyl-3,5-dijód-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1,2-dihydropyridín-4-karboxylovej

COOMe

Roztok kyseliny 6-butyl-l,2-dihydro-3,5-dijód-2-oxo-pyridín-4-karboxylovej (50 g, 0,11 mol) v dimetylformamide (250 ml) sa pri teplote 0 °C zmieša s uhličitanom draselným (17 g, 0,12 mol) a roztokom metyljodidu (6,7 ml, 0,11 mol) v dimetylformamide (50 ml) a potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zahustí, zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a premyje sa roztokom hydrogénsíranu draselného, uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení a zahustení organickej fázy sa chromatografuje na silikagéli (metylénchlorid/etylacetát 10:1) získa 30 g žltej pevnej látky (58 % teórie).

R_f = 0,47 (metylénchlorid/etylacetát 20 : 1).

MS (DCI): 336 (100 %, M + H).

Príklad 31

6-Buty 1-3,5-dijód-4-metoxykarbony l-2-oxo-3 -(2-feny 1eteny)-1,2-dihydropyridín

Roztok zlúčeniny z príkladu 30 ( 3,0 g, 6,5 mmol) v N-metylpyrrolidín-2-óne sa pod argónovou atmosférou zmieša s octanom paladnatým (15 mg, 0,065 mol), tributylamínom (1,6 ml, 6,5 mmol) a styrénom (0,82 ml,

7,2 mmol) a zahrieva sa počas 48 hodín na teplotu 80 °C. Potom sa pridá tributylcín (5,3 ml, 20 mmol) a mieša sa cez noc pri teplote 80 °C a ďalej sa pridá tetrakis (trifenylfosfínjpaládium (1,2 g, 1,0 mmol) a opäť sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Reakčný roztok sa potom zahustí, rozdelí sa zvyšok medzi etylester kyseliny octovej a roztok hydrogénuhličitanu draselného, organická fáza sa vysuší a zahustí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/etylacetát 3:1).

Výťažok: 0,49 g ( 23 % teórie) žltej živice. R_f= 0,20 (hexán/etylacetát 3:1). MS (DCI): 312 (100 % , M + H).

Analogicky ako je opísané v príklade 17 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 2 .

Tabuľka 2

(rcdd.l (CHjIjCH- h -COOCH₂CH₃ -CM 191

Tabuľka 3

M CHjOCHj- h <ooch₃ h

16!

(CHjJnCH- H -COOCHj H U3

Nasledujúce zlúčeniny uvedené v tabuľke 4 sa vyrobia postupmi v tejto tabuľke udanými.

Tabuľka 4

R³

H

Pr_	R1	R2	R3	R4výraz. ( % t eo r.	Rť’ 1	Edukt/ *’ fC.Č.	podľa pr.č.
36	n-CjH;	COOCH2CMi	H	-COOH 55	0.1511	23	cv
37	n.C3H7	•cqoch2ck3	H	H 28	0,46	36	10
38	n-C4Hg	-H	H	COOH 86	0.451J	2)	koni. HCl/100’
39	nC4H9	-H	R	COOCHj w	0,641J	38	í

* Zmesi rozpúšťadiel:

1. dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1 ** edukt

2. 3-kyano-6-butyl-pyridín-2( 1 H)-on

Príklad 40

6-Butyl-4-kyano-2-oxo-1,2-dihydropyridín

4,6 g (24 mmol) zlúčeniny z príkladu 13 sa suspenduje v 50 ml dioxánu, pri teplote asi 10 °C sa pridá po kvapkách

3,6 ml (26 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 150 ml dichlórmetánu, zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa cez bezvodný síran sodný a zahustí sa. Zvyšok sa spracuje dietyléterom a prefíltruje sa. Výťažok: 2,03 g (52 % teórie) bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 173 °C.

Príklad 41

6-Butyl-2-oxo-4-(tetrazol-5-yl)-l,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v príkladoch 1 a 19 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 3.

1,6 g (9,7 mmol) zlúčeniny z príkladu 40 sa zmieša s

6,97 g ( 50,7 mmol) trietylamóniumhydrochloridu a 3,29 g

SK 279433 Β6 (50,7 mmol) azidu sodného v 100 ml dimetylformamidu počas 18 hodín pri vnútornej teplote asi 130 °C za ochrannou doskou. Reakčná zmes sa odparí nie celkom do sucha, pridá sa asi 400 g ľadu a pomocou 1 N kyseliny sírovej sa okyslí na hodnotu pH 1,2. Teraz sa trikrát extrahuje vždy 400 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia cez bezvodný síran sodný a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z dichlórmetánu, éteru a petroléteru.

Výťažok: 1,93 g (90 % teórie) bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 227 °C.

Príklad 42

6-Butyl-2-oxo-4-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydropyridín

1,0 g ( 4,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 41 sa rozpustí v 30 ml dichlórmetáne a vari sa pod spätným chladičom s 1,46 ml (5,4 mmol) trifenylmetylchloridu a 0,8 ml (5,8 mmol) trietylamínu počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, zahustí sa do sucha a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/dietyléter/petroléter.

Výťažok: 1,73 g ( 82 %) bezfarebných kryštálov. Teplota topenia: 208 °C (rozklad)

Výrobné príklady

Príklad I

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -(/2’-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropyridín

Spôsob A

20,92 g (0,1 mol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 200 ml dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 13,5 g tere.-butylátu draselného a mieša sa počas 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká roztok 55,75 g (0,1 mol) N-trifenylmetyl-5-/2-(4’-brommetylbifenyl)tetrazolu v 200 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká 500 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 300 ml etylesteru kyseliny octovej a spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (450 g, 250 - 400 mesh) za použitia gradientu petroléter/etylacetát 5 : 1 —> 1 : 2. Výťažok: 9,69 g (14 %) bezfarebnej penovitej látky. R_f = 0,3 (petroléter/etylacetát 2:1).

Spôsob B

K roztoku 31,4 g (0,15 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 v 600 ml dimetoxyetánu sa pridá 61,1 g (0,188 mol) uhličitanu cezného, mieša sa počas 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 100,4 g (0,18 mol) N-trifenylmetyl-5-/2-(4’-brommetyl-bifenyl)/-tetrazolu, mieša sa cez noc pri teplote miestnosti a potom sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom.

Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej (vždy asi 0,8 1), organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodového síranu sodného a zahustí sa. Zvyšok sa filtruje cez 2 kg silikagélu (230 - 400 mesh) za použitia zmesi petroléter/etylacetát 5 : 1—> 1 : 1.

Výťažok: 39,8 g (38,6 %) žltej amorfnej pevnej látky. Rf= 0,3 (petroléter/etylacetát 2:1).

Ako vedľajší produkt sa izoluje asi 70 g surového 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-(/2’-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/)metoxy-pyridmu.

Rf = 0,78 (petroléter/etylacetát 2 : 1).

Analogicky ako je opísané v postupoch A a B pre zlúčeniny z príkladu 1 sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke I.

- RJ Pe.c.	RJ	R4	výťažok (Iteor.)		Eddct/ spôsob
II	-n-C4H9	H	H	14	0,16 '>	10/A
III	•c3h5	-CjH,	CN	20	0.12 11	A
rv	-n-C4H,	•CO2CzH}	H	16	0,40 ”	2/B
v	•H-C4H9	-CO2CH(CH3)2	H	34	o.« '>	3/B
VI	-n-C3H7	•co2ch3	H	26	0,24 ú	4/B
VI]	•n.<ľ3H,	-COaCjHj	H	25	0.29 ú	5/B
VIII	CjH,	•COjCHj	H	25	0,13 ”	6/B
IX	—<2	-COjCH,	H	39	0,12 b	7/B
x	-n-CjHj!	-CO2CHj	H	33	0.29 »	8/B
XI	CHj	-CO2C2H5	H	41	0.18 l>	9/B
XII	-n-C4Hý	COrCH2C(H,	H	30	0.40 '>	ll/B
XIII	-n-CjHi	H	H	13	0.08 11	12/B
XIV	-n-C4H,	-conh2	H	20	0.33 21	13 / S
XV	-n-C4H9	-CONH-CHjCgHj	H	27	OJI 11	15/B
XVI	-n-C4H9	•CO2C2H5	CN	19	0,19	B

Pr.č.	R1	R2	R4	výťažok (%teor.)		cdukl/ spôsob A/B
XVII	-n-CjJl?	-COjCjH,	CN	21	0.07 >	B
XVII] -C2H5	•CO2C2H5	CN	14	o.ii11	B
XIX -O	-CO2C2Hs	CN	5	0.15 0	B
XX	-n-CjHj	H	CN	10	0.16 11	3-Cyano-ô-propylpynd-2-αη/Α
XXI	-n-C.H,	-n-C,H,	CN	44	0,2 Ú	17/B
XXII	-n-C4H9	-CHj	CN	22	0,19 b	18/B
XXIII -n-CjHj	-n-C3K7	H	30	0.17 O	19/B
XXIV -n-C4H9	-CHj	H	23	0.14”	20/B
XXV	-n-CjH,	-CH2O-COC6H3	H	13	0,21 ”	22/B
XXV] -n-CjHj	-CONHj	H	14	0.5 21	14/3
XXVII -n-CjE?	•CO2-NHCH2-CčHj H	16	0.16 31	16/tí

*pohyblivá fáza:

1. petroléter/etylacetát 2 : 1

2. dichlórmetán/metanol 10 : 1

3. petroléter/etylacetát

Príklad XXV111

6-Butyl-4-hydroxymetyl-2-oxo-1 -(/2’ -(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropyridín

Príklad XXX

4-Butyl-6-metyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl-1,2-dihydropyridín

3,5 molárny roztok nátrium-bis(2-metoxyetoxy)-dihydroaluminátu v toluéne sa zriedi tetrahydrofuránom 1 : 10, takže vznikne 0,35 molárny roztok. 43 ml tohto roztoku (15 mmol) sa pri teplote 0 °C prikvapká k roztoku 6,86 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu I v 25 ml tetrahydrofuráne a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom tri hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom opäť ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa ďalších 14,3 ml (5 mmol) roztoku aluminátu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti.

Potom sa opatrne prikvapká voda, dokiaľ nie je ukončený vývin plynu a okyslí sa 6 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH asi 7. Po pridaní kremeliny sa odsaje a zvyšok sa vyvarí trikrát s vždy 150 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylesteru kyseliny octovej (1 : 1). Spojené filtráty sa extrahujú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodového síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 200 g silikagélu (230 - 400 mesh) za pomoci sústavy dichlórmetán/etylacetát (10: 1) -> (1 : 2).

Výťažok: 3,82 g (58 %) bezfarebnej penovitej látky. R_f= 0,37 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad XXIX

6-Butyl-4-metoxymetyl-2-oxo-1 -(/2’-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl)-l,2-dihydropyridín

K suspenzii 31,5 mg (1,05 mmol) 80 % hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuráne sa prikvapká pod argónovou atmosférou pri teplote 0 °C 658 mg (1 mmol) zlúčeniny z príkladu I a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri tejto teplote. Potom sa prikvapká roztok 142 mg (1 mmol) tnetyljodidu v 2 ml tetrahydrofuráne a mieša sa počas 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s asi 50 ml vody, trikrát sa extrahuje 30 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodového síranu sodného a zahustia sa do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na 18 g silikagélu (230 - 400 mesh) pomocou sústavy dichlórmetán -> dichlórmetán/etylacetát 1 : 2.

Výťažok: 371 mg (55 %) bezfarebnej penovitej látky. R_f = 0,47 ( dichlórmetán/etylacetát 3:1).

V názve uvedená zlúčenina odpadá pri chromatografickom čistení (silikagél, petroléter/etylacetát 1:1) zlúčeniny z príkladu XXIV ako vedľajší produkt výťažku 3 %. Rf = 0,42 (petroléter/etylacetát 1:1).

Príklad XXXI

6-Butyl-4-dimetylkarbamoyl-2-oxo-1-(/2 ’-(N-trifenylmety l-tctrazol-5 -yl)bifenyl-4-y 1/metyl)-1,2-dihydropyridín

ml (6 mmol) 2 M roztoku trimetylalumínia v toluéne sa pod argónovou atmosférou zriedia 5 ml toluénu. K tomuto roztoku sa pri teplote -10 °C až -15 °C prikvapká 0,44 ml (0,3 g, 6,6 mmol) kondenzovaného dimetylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -15 °C a počas 45 minút pri teplote miestnosti. Potom sa prikvapká roztok 2 g (3 mmol) zlúčeniny z príkladu I v 5 ml toluénu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín.

Po ochladení sa reakčná zmes zmieša opatrne s 50 ml vody a 7 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, suspenzia sa mieša silno počas 15 minút a potom sa extrahuje dvakrát etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodového síranu sodného a zahustí sa.

Zvyšok sa chromatografuje na 50 g silikagélu (230 - 400 mesh) za použitia sústavy dichlórmetán/metylalkohol 40:1->10:1.

Výťažok : 0,86 g (41 %) žltej penovitej látky. R_f=0,7 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad XXXII

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -(/2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropvridín

SK 279433 Β6

Spôsob A

Roztok 3,0 g (4,37 mmol) zlúčeniny z príkladu I v 40 ml acetónu sa mieša s 0,4 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa na čas asi 1 minúty zahreje vo vodnom kúpeli. Po prídavku ďalších 0,4 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej sa celý proces opakuje.

Reakčná zmes sa zahustí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na 90 g silikagélu (230 - 400 mesh) pomocou sústavy dichlórmetán-dichlórmetán/metylalkohol 50: 1 -> 10: 1.

Výťažok: 1,045 g ( 54 %) bezfarebnej penovitej látky.

Spôsob B g (7,3 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa suspenduje v 35 ml metylalkoholu a zmieša sa s 2,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej , čím vznikne číry roztok. Tento roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa metylalkoholom a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok: 2,6 g (80,3 %) bezfarebnej pevnej látky. Teplota topenia: 209 °C (rozklad). MS (FAB) = 444 (100 %, M + H), 235 (93 %).

Analogicky ako je opísané v príklade XXXII (spôsob A a B) sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke II.

Pr.č.	R1	R3	R4	výťažok (%teor.; spôsob	M5 I (FAB/DCI)	Edukl
XLVH	-n-C4H9	-co2c2h3	-CN	51 /A	483 (50%.M+H) 235(I00%,M+H)	XVI
XLV11I	-n-C3H7 -C2H3	CO2C3Hs	-CN	39/A	469 ( 50%,M+H) 235 (100%,M+H)	XVII
ALJÄ	-CO2C2H3	•CN	38/A	XVIII
L	-<]	-COjC2H5	-CN	45/A	457 ( 60%,M+H) 295(100%)	XIX
U	-n-Ujfl?	H	-CN	42/A	397 ( 50%, M+H)	XX
LII	-n-C4H,	-ch3	-CN	47 / A	235(100%) 425 ( 60%, M+H) 235(100%)	XII
ĽIII	-n-UjH;	-n-C:H7	•CN	52/A	439(90%. M+H) 235(100%)	XI
UV	-n-C4Hs	CH2OH	H	93/A	416(100%, M+H)	XXVIII
LV	-n-C4H9	•CHjOCHj	H	59/A	430(100%, M+H)	XXIX
LV[	•n-CjH,	-CO-Nlfj	H	67/A	415(100%,M+H)	XXVI
LVI1	-tbCjH-)	-conh-ch2-cóh3	H	43 í K	505 (100%, M+H)	XXVII
LVHl	-n-C,H, .	CHjO-CO-CeHj	H	60/A	506 (70%, M+H)	XXV
LIX	r-C4H9	-ch3	H	48 Z A	400(90%. M+H)	XXIV
LX	-CH,	-n-C4H9	H	46/A	400 (70%. M+H)	XXX
LX1	-n-C3H,	-n-C,H7	H	69/A	414 (100%, M+H)	XXI
LXII	-n-C4H9	CO-N(CHj)j	H	74/B	457(100%, M+H)	XXXI

Príklad LXIII

4-Hydroxymetyl-2-oxo-6-propyl-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)-mety 1/-1,2-dihydropyridín

Pr.č.	R'	R3	R4	výťažok (%teor. spôsob	MS ) (FAB/DCI)	Edukt
XXXIJ1	-n-C4H9	H	H	27 / A	424 ( 50%.M+H) 386(I00%,M+H)	11
XXXIV	-c;h3	C2Hs	CN	58/A	386 (100%,M+H) 411 (70%, M+H)	III
XXXV	-n-C4H9	-CO2C2Hs	H	19/A	411 (7Q%, M+H)	IV
XXXVI	•n-C4H9	-CO2CH(CH3)2 h	67/B	472(100%, M+H)	v
XXXVII	-n-CjH,	-co2ch3	H	44/A	430(100%, M+H)	VI
xxxvin	n-C3H,	-CO2CjH3	H	51 /A	444(100%, M+H)	VÍE
XXXIX	•C2H5	-co2ch3	H	67/A	416(100%, M+H	VIII
XL	-O	-co2ch3	H	70/A		IX
XL1	•n-CjHn	-COjCHj	H	71 / B	458 (100%, M+H}	x
XLII	-CH}	-COjC2H5	H	73/B		XI
XLI1I	-n-C4H9	CO2CH2-C6H5 h	53/A	520(100%, M+H)	XII
XLIV		H	H	75/A	372 (100%, M+H)	XIII
XLV	-n-C4H9	-CONH2	H	75/A	429(100%, M+H)	XIV
XLVI	-n-C4H9	•CO-NW-CHj-CgHj	H	65/A	519 (100%, M+H)	XV

120 mg (0,24 mmol) zlúčeniny z príkladu LVIII sa mieša v 6 ml metylalkoholu, ktorý obsahuje 14 mg (0,26 mmol) etylátu sodného, počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po prídavku 0,28 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa chromatografuje na 10 g silikagélu za pomoci sústavy dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1 —► 5 : 1. Výťažok: 92 mg (97 %) bezfarebnej penovitej látky. FAB-MS: 402 (100 %, M + H).

Príklad LXIV

6-Butyl-4-metylkarbamoyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y l)metyl/-1,2-dihydropyridín

0,67 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa varí pod spätným chladičom v 7,5 ml tetrahydrofuránu, 2,5 ml metylalkoholu a 5 ml 40 % vodného roztoku metylaminu počas 10 minút. Po zahustení a filtrácii cez 50 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (5 : 1) sa získa 0,56 g (84 %) amorfnej bezfarebnej pevnej látky. FAB-MS: 443 ( 80 %, M + H).

SK 279433 Β6

Príklad LXV

6-Butyl-4-cyklopropylkarbamoyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y I) me ty 1 /-1,2-dihydropyndín

0,67 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa varí pod spätným chladičom v 10 ml cyklopropylamínu počas 4 hodín. Po odtiahnutí amínu sa zvyšok rozpustí v 5 ml tetrahydrofuráne a 5 ml metylalkoholu, zmieša sa s 0,33 ul koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 20 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 5:1. Výťažok: 0,48 g (68 %) amorfnej pevnej látky. FAB-MS: 469 (90 %, M + H).

Príklad LXV1

2-Fenyletyl-amóniová soľ 6-butyl-2-oxo-4-(2-fenyletyl-karbamoyl)-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-l,2dihyd-ropyridínu

H₃N - CHjCHj215 mg (0,5 mmol) zlúčeniny z príkladu LXX sa rozpustí s 181 mg (1,5 mmol) 2-fenyletylamínu a 77 mg (0,5 mmol) hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 106 mg (0,55 mmol) hydrochloridu N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu a táto reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 50 ml vody sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodového síranu sodného a zahustia sa. Po chromatografii na 12 g silikagélu (230 - 400 mesh) za použitia sústavy dichlórmetán-dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1 sa získa 80 mg ( 25 %) produktu vo forme bezfarebnej penovitej látky.

FAB-MS: 654 (12 %, M + H), 533 (100 %, M-C₈H_nN + + H).

Príklad LXVII

6-Etyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-(/2’-(N-(l,l-dimetyl-3-oxo-butyl)tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropyridín

Pri výrobe zlúčeniny z príkladu XXXIX sa v obmene predpisu z príkladu XXXII/A použije trojnásobné množstvo 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Pri tom odpadá v názve uvedená zlúčenina pri chromatografickom delení ako vedľajší produkt.

Vvťažok: 25 % vo forme bezfarebnej penovitej látky ‘H-NMR (D6-DMSO): 1,53 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).

Príklad LXVIII

4-Dimetylkarbamoyl-6-etyl-2-oxo-1 -/(2 ’-tetrazol-5 -y 1-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2-dihydropyridín

746 mg (1,45 mmol) zlúčeniny z príkladu LXVII sa zahrieva k varu s 10 ml metylalkoholu a 5 ml 40 % vodného roztoku dimetylamínu počas 5 minút. Po zahustení sa zvyšok chromatografuje na 40 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 5:1.

Výťažok: 73 mg (12 %) bezfarebnej penovitej látky. FAB-MS: 429 (58 %, M + H), 154 (100 %).

Príklad LXIX

6-Butyl-4-metoxymetyl-2-oxo-1 -(/2’-(N-metyl)-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl)-metyl)-l,2-dihydropyridín

Analogicky ako je opísané v príklade XXIX pričom sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a počas 30 minút pod spätným chladičom, sa získa zo 435 mg (1 mmol) zlúčeniny z príkladu LV 380 mg (84 %) produktu vo forme bezfarebnej penovitej látky. Ide tu o zmes 1 : 2 dvoch N-metyl-izomérov.

FAB-MS: 444 (100 %, M + H). 'H-NMR (CDClj): 3,23 (s, 2H, N-CH₃), 3,42 (2s, 3H, OCH₃), 4,23 (s, IH, N-CHj), 4,3 ( s, H, CH₂-O).

Príklad LXX

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y l)metyl/-1,2-dihydropyridín

4,4 g (10 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa mieša v 160 ml metylalkoholu a 7 ml (35 mmol) 5 N hydroxidu sodného počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zmieša s 6,5 ml (39 mmol) 6 N kyseliny chlorovodíkovej, zahustí sa a zvyšok sa filtruje cez 200 g silikagélu za použitia zmesi dichlórmetán/metylalkohol/kyselina octová (10:1: 0,3). Z eluátu sa získa olejovitý zvyšok, ktorý sa rozmieša s dietyléterom a odsaje sa. Výťažok: 3,8 g (88 %) bezfarebnej pevnej látky. FAB-MS: 430 (100 %, M + H), 452 (30 %, M + Na).

Analogicky ako je opísané v príklade LXX sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke III.

Tabuľka III

Pr.č.

LXXI	-n-C3H7	84%	416(100%, M+H)
LXXIi	-C2H5	92%
LXXIII	-O	71 %	414(70%, M+H)
LXXIV	-n-CjHjj	76%	444 ( 70 %, M+H)

(itecr.) pr.č.

LXXV1I -n-C.H,	.CO2C2Hj	H	Na	96	502(100%)	LXXVI
LXXVIIÍ n-CjH,	•CDjCHj	H	Na	88	480 ( 95%,M+H) 452 ( 90%,M+H)	LXXVI
LXXIX -C2H3	•COjCHj	H	Na	94		LXXVI
LXXX —<]	-COjCH,	H	Na	92		LXXVI
LXXXI -n-QH,	-CO2°Na®	H	Na·’	98	460 ( 80%,M+H)	LXXV
LXXXU -n-C,H9	-COyOCHj	H	K	92	482 (60%.M+Na) 468 (100%,M+H)	LXXVJ
LXXXII! -n-C<H,	-CHjOH	H	K	88	454 ( 10%,M+H)	LXXVI
LXXXIV C2H5	-CO2 eNa®	H	Na*’	98	307(100%)	LXXVI
LXXXV n-C4H9	-CONHj	H	Na	93		LXXVI

Príklad LXXV

Draselná soľ 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2-dihydropyridínu

1,33 g ( 3 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa za tepla rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a 30 ml metylalkoholu, zmieša sa s 15 ml vody a pri teplote asi 5 °C sa prikvapká 2,85 ml 1 N hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom odparí do sucha, zvyšok sa rozmieša v dietylétere, odfiltruje sa a vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok: 1,25 g (86,5 %) bezfarebnej amorfnej pevnej látky.

FAB-MS: 482 (100 %, M + H), 520 (20 %, M + K). ’H-NMR (D₆)-DMSO, delta = 0,8 (t, 3H, /CH₂/₃CH₃), 3,35 (s, 3H, COOCHj), 5,3 ( s, 2H, N-CH₂).

Príklad LXXVI

Sodná soľ 6-butyl-4-izopropyloxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-l,2-dihydropyridínu

838 mg (1,78 mmol ) zlúčeniny z príkladu XXXVI sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuráne a 5 ml vody a po kvapkách sa pri teplote asi 5 °C zmieša s 1,69 ml 1 N hydroxidu sodného. Tetrahydrofurán sa potom vo vákuu odtiahne a zvyšok sa lyofilizuje.

Výťažok: 600 mg (94 %) bezfarebnej penovitej látky. FAB-MS: 516 (100 %, M + Na), 494 (70 %, M + H).

Analogicky ako je opísané v príkladoch LXXV a LXXVI sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke IV.

Tabuľka IV

Pr.č.	R'	R' R*	M	výťažok MS I tteor.)	pod Ϊ a pr.č.
LXXXV1 -a-C4H9	-CONHCHj H	Na	98	465 (70%,M+H)	LXXV)
LXXXVII .n-C4H,	-CONH —	No	97	491 (70%,M+H) 469 (IOO%,M-Na+H)	LXXVI
LXXXVIJI -n-C4H9	-CHj h	Na	98	422 (90%,M+H)	LXXVI
I.XXXIX [>—	CO^N,® H	Na'1	98	400(100%. M-Na+If) 458 (50%,M+H	LXXVI
xc	-nCjHj	•(CltyjCH, H	Na	94	436 (60%,M-Na+H) 436 (100%.M+H)	LXXVI
XC1		•CON(CHj)2 h	Na	96	479 (100%,MHI)	LXXVI

Príklad XCII

Dvojsodná soľ 6-butyl-4-karboxy-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yI)metyl/-1,2-dihydropyridínu

Suspenzia 0,66 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII sa mieša v 30 ml tetrahydrofuránu a 15 ml vody s 3 ml 1 N hydroxidu sodného počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pričom sa získa číry roztok. Tento sa zahustí do sucha, zvyšok sa rozmieša v zmesi tetrahydrofuránu a dietyléteru, odsaje sa a vo vákuu sa vysuší nad oxidom fosforečným.

Výťažok: 0.7 g (99 %).

Teplota topenia: od 290 °C (rozklad).

FAB-MS: 474 (70 %, M + H), 452 (70 %, M - Na + H).

Analogicky ako je opísané v príklade XCI1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke V. Zlúčeniny, ktoré sa nemôžu získať filtráciou, sa lyofilizujú.

Tabuľka V

Rl

Edukl/pr.č.

XCľl	-rvC,H}	-CO2 sN»® CN	Na	80
xciv	O-	CO1 eNa®CN	Na	36	483 (20¾.M+H)
xcv		CO,SN«* CN	Na	99	461 (IOO%,M-Na+H) 485 (60%,M+H)
XCV1		-COj®Ni® CN	Na	88	“99 (70%,M+H)
XCVII	CHjOCHj-	-CO2©K® CN	K'·	96	519(50%, M+H)
XCVin	-o-CJÍj,	-ĽO;SNa® H	Na	99	488 (60%. M+H)
XC1X	CHjOCHj-	-CO;®N.® H	Na	100	“62( 40%. M+H)

CXĽVII

XLl

CXLIX

Analogicky ako je uvedené v príklade I'B sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke VI, pričom ako alkylačné činidlo sa použije tere.-butylester kyseliny 4 ’-brommetyl-trifenyl-2-karboxylovej.

Tabuľka VI

-co₂ch₃ ci

-^CO2-^CH2-^C6^H5

Príklad CII

6-Butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -/(2 ’-karboxy-bifenyl-4-yl)metyl/-l ,2-dihydropyridín

390 mg (0,71 mmol) zlúčeniny z príkladu CI sa nechá reagovať v 4 ml dichlórmetánu s 1 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote 20 °C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zmieša s 2 M vodným hydroxidom sodným a extrahuje sa dietyléterom. Zvyšky organických rozpúšťadiel sa odstránia vo vákuu a produkt sa z alkalického roztoku vyzráža pri teplote 0 °C pomocou 2 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa vysuší nad oxidom fosforečným a hydroxidom sodným.

Výťažok: 240 mg (68 %).

R_f= 0,09 (dichlórmetán/metylalkohol = 7 : 1).

Príklad CIII

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -/(2-karboxy-bifenyl-4-yljmetyl-1,2-dihydropyridín

4,52 g (9,5 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa nechá reagovať v 210 ml dioxánu s 100 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po 20 minútach pri teplote 20 °C sa vleje do zmesi vody a etylesteru kyseliny octovej, extrahuje sa niekoľkokrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodového síranu sodného a odparia sa. Po chromatografickom čistení na silikagéli 60 (Merck, od dichlórmetánu cez dichlórmetán/metylalkohol 100 : 1, 50 : 1, 20 : 1,10 : 1 až po metylalkohol) sa získa 3,56 g (89 % teórie) produktu.

Rf = 0,19 (dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1).

Príklad CIV

6-Butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-1 -(/2-(4-tolyl-sulfonyl-karbamoyl)bifenyl-4-yl/metyl)-l,2-dihydropyridin

1,063 g (2,53 mmol) zlúčeniny z príkladu C sa nechá reagovať v 10 ml tetrahydrofuránu za zamedzenia prístupu vody pri teplote 0 °C s 0,22 ml (2,78 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a s 0,512 g (5,06 mmol) trietylamínu. Po 30 minútach sa pridá 0,52 g (3,04 mmol) amidu kyseliny 4-toluénsulfónovej a 0,31 g (2,53 mmol) 4-(N,N-dimetylaminojpyridínu a za zahriatia na teplotu 20 °C sa mieša počas 20 hodín. Extrahuje sa pufrom (pH = 2) a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodového síranu sodného a odparí sa . Po chromatografickom čistení (Kiesegel 60, Merck, dichlórmetándichlórmetán/metylalkohol 100 : 1 až 50 : 1) sa získa 0,83 g (1 mmol) produktu.

R_f= 0,50 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Príklad CV

6-Butyl-4-metoxymetyl-2-oxo-l-(/(2’-metylsulfonylkarbamoyl)-bifenyl-4-y 1/metyl)-1,2-dihydropyridín

H₃C-(CH₂)₃

V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade CIV, pričom sa použije amid kyseliny metánsulfónovej.

Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1).

Analogicky ako je uvedené v príklade LXX sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke VII.

Tabuľka Vil

Príklad CX

6-Propyl-3 -hydroxykarbonyl-5-etoxykarbonyl-2-oxo-1-/2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y 1/-1,2-dihydropyridín

Pr.č.	R18	výťažok (%teor.)	”1 DichlotmethaniMeOH (5;1)	Edukl (pr.č. >1
CVI		95	0.17	CIV
CVII	ch3	71	C.04	CV

Príklad CVIII

6-Propyl-3,5-dietoxykarbonyl-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenyl-mety l-tetrazol-5-y l)-bifenyl-4-y 1/mety 1)-1,2-dihydropyridín

7,2 g (25,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 23, 0,92 g (30,7 mmol) hydridu sodného (80 % v oleji) a 14,3 g (25,6 mmol) N-trifenylmetyl-5-/2-(4’-brommetylbifenyl)/-tetrazolu sa mieša cez noc v 100 ml dimetylformamidu pri teplote 20 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v etylestere kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší sa pomocou bczvodovcho síranu sodného a chromatografuje sa na silikagéli za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej 10:1. Výťažok: 4,9 g (25 % teórie). R_f= 0,17 (petroléter/etylacetát 10 : 1).

Príklad CIX

6-Propyl-3,5-bis-etoxykarbonyl-2-oxo-l-/2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y ljmetyl/-1,2-dihydropyridín

Analogicky ako je uvedené v príklade XXXII sa vyrobí z 1,9 g (2,5 mmol) zlúčeniny z príkladu CVIII 1,1 g v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok: 85 % teórie.

MS (FAB): 516 (M + 1).

2,0 g (2,6 mmol) zlúčeniny z príkladu CVIII a 145,6 mg (2,6 mmol) hydroxidu draselného sa zahrieva v 27 ml etylalkohole počas 20 minút pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje a zvyšok sa rozpustí vo vode za pridania 1 g uhličitanu draselného. Premyje sa etylesterom kyseliny octovej , vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a vyzrážaný produkt sa nechá vykryštalizovať z metylénchloridu. Výťažok: 0,1 g (5,3 % teórie). Teplota topenia: 128 °C (rozklad).

Príklad CXI

Kyselina 6-propyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2-dihydropyridín-3,5-dikarboxylová

1,88 g (2,5 mmol) zlúčeniny z príkladu CVIII a 1,12 g (20 mmol) hydroxidu draselného sa zahrieva pod spätným chladičom v 50 ml etylalkoholu počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí vo vode, premyje sa dietyléterom, vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodového síranu sodného, rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom.

Výťažok: 0,6 g (48 % teórie).

SI-MS: 458 (M - H)'.

Príklad CXII a CVIII

6-Propyl-3 -hydroxymetyl-5-etoxykarbonyl-2-oxo-1 -(/2 -(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropyridín

6-Propyl-3_>5-bis(hydroxymetyl)-2-oxo-l-(/2’-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl/metyl)-1,2-dihydropyridin

0,75 g (0,99 mmol) zlúčeniny z príkladu CVIII a 0,58 ml (1,98 mmol) Red-Al (3,4 M v toluéne) sa mieša v 5 ml tetrahydrofuránu počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Produkt sa hydrolyzuje 25 % roztokom tartátu draselného, premyje sa etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa vysuší pomocou bezvodového síranu sodného a chromatografuje sa na silikagéli za použitia zmesi etylesteru kyseliny octovej a petroléteru 1:5.

Výťažok: 94 mg (13,5 % teórie) (pr. CXII)

204 mg (29 % teórie) (pr. CXIII).

R_f=0,35 (etylacetát/petroléter 1 : 1} (pr. CXII)

R_f= 0,66 (etylacetát) (pr. CXIII).

Príklad CXIV

6-Propyl-3-hydroxymetyl-5-etoxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2-dihydropyridin

Analogicky ako je opísané v príklade XXXII sa z 85 mg (0,121 mmol) zlúčeniny z príkladu CXII získa 37,6 mg v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok: 66 %

MS (FAB): 474 (M + 1), 496 (M + Na).

Príklad CXV

6-Propyl-3,5-bis(hydroxymetyl)-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-y ljmetyl/-1,2-dihydropyridín

Analogicky ako je uvedené v príklade XXXII sa z 200 g zlúčeniny z príkladu CXIII získa 85 mg v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok: 66,3 % teórie.

MS (FAB): 432 (M + H), 454 (M + Na).

Analogicky k tu uvedeným spôsobom výroby sa pripravia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke VIII.

Tabuľka VIII

··	R1	R:	R*	R- výtažok (Iteec.)	f	Edukl/ apô&oa pcdla pr.č.
CXVI	n-CjH,	-COOCHjCH,	CeHj	COOCHj «	<171»	M/cvrii
CXVIt	n-CjH)	-COOCHjCH,	CĎH3	H 18	0.2«	27,CVt!l
CXVIIt	n-C4H,	H	-COOCHjCHj	COOCHjC'lj H	0,16»	28,1B
CXIX	n-C,H,	1	-cuyciij	l 13	0,31	W1E
cxx	-CH	CHj-CHj-	-COOCHjCH,	H 65	0.1611
CXXI	n-QH,	H	-COOCHj			31/1B

.....	R‘	R1	R1	R* výťažok lltaor.I	Fr	EíukU apôsob podlá
CXXII	CHjOCHj·	H	-COOCHj	CN	25	0.2S	32/IB
CXXI1I	(CljhCH	H	-COOCHjCH)	CF	s	0,22	33/IB
CXX1V	CHjOCH,.	H	COOCHj	H	46	O.lľ>	34/1B
cxxv	(CH.hCH	H	•COOCHj		12	3.2O51	35/1B
cxxvi	n-Csll,	COOCHjCHj	H		15	0,42”	37ΛΒ
CXXVII	n-C,H,	CHjOH	H		9	O.5‘>	CXXVI/XKVHI
CXXVIJ1	n-Cjlt,	•CHjOCH)	H			0.23«	CXXVIVXXtX

Pr.č. R’ R3	a’	R* v		Rf	apóaoB pod ta pr.č.
CXXXIV Cl	H	H	H	15	0.18“	6-CtJc;-pjTid-2

Príklad CXXXV

Dietylester kyseliny 6-butyl-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/-pyrid-2-on-3,4-dikarboxylovej

Analogicky ako je uvedené v príklade XXXII sa z jedného gramu zlúčeniny z príkladu CXVIII získa 0,35 g (51 %) v názve uvedenej zlúčeniny.

MS (FAB): 530 (M + H), 552 (M + Na).

Príklad CXXXVI

Kyselina 6-butyl-l-/(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl/pyrid-2-on-3,4-dikarboxylovä

(%teor. ) 1*9 pr.č·

	CLIV
cuv	•<vC4Hr	-COOH	H	H		(o.ia’J	1 spôsob z pr ó. «
CLV	η-Ο,Μ,	•CHO	H	H			C XXX
CLVI	•n-€4Hf	H	H	•COQCH,			CXXXI
CLVII	•n-c4H,	H	H	•COOH			ΓΤυΤΤΤΖΒ pôsob z pr. cx
CLvm	-n-e.K,	H	COjCjH,	COOH	sa	(0,1911}	CXXXII
Clix	-n-CjH,		•CKjOK	•CHjOH	62	(ΟΛ*·)	nccmr/spôsob z pr, wm
CLXI	a	M	H	H	71	(OÄ’’}	CXXXIV

Analogicky ako je opísané v príklade CXI sa získa zo 120 mg (0,28 mmol) zlúčeniny z príkladu CXXXV získa 120 mg v názve uvedenej zlúčeniny.

Výťažok: 88 % teórie.

R_f = 0,16 (acetonitril/voda 10 : 1).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke IX sa vyrobia, pokiaľ nie je uvedené inak, analogicky, ako je opísané v príklade XXXIIB.

1. dichlórmetán/metylalkohol 10 : 1

2. dichlórmetán/etylacetát 20 : 1

3. petroléter/etylacetát 2 : 1

4. dichlórmetán/metylalkohol 5 : 1

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke X sa vyrobia tak, že sa zodpovedajúce kyseliny alebo tetrazoly rozpustia v zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu a pre kyselinovú skupinu sa pridá jeden ekvivalent hydroxidu draselného, hydroxidu sodného alebo hydroxidul lítneho, alebo 1/2 ekvivalentu uhličitanu cczneho, alebo 1/2 ekvivalentu oxidu vápenatého, hydrogénuhličitanu sodného alebo hydrogénuhličitanu draselného vo vode. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje a zvyšný vodný roztok sa lyofílizuje.

Tabuľka X

Tabuľka IX

Pr.č. ^rI R² R³ R⁴ m* vyťaž. ŕE edukt/ (¾ tser.) ÍRp) pr.č.

teor) (R,) pr.č.

CXXXYlt	•n-CjH,	-COOCHjCH,	H	•COOCHjCH,	>5	5t6(M+H) CVIU
CXXXVItt	n-C,H,	CHjOCHj	H	-CHjOCHj		CX!>I
CXXXIX		H	H	CN		B-Butyl- Šasi;
CXL		-COCCHjCHj	-C,H,	•COOCH,	28	(6,:03711) CXVI
exu	-Λ-CjHj	•COOCHjCH,	•ca	H	77	(BfOJl’ CXVII
CXLIl			-COOCHj	-1	25	IR^D.431*) CXJX
CXUII	n-C.H,	H	•COOH			ssinmí, (M-H) 391/200%)
CXL IV	-n-C4H4	H	-COOCH,			552 (M«Ag) CXXI
CXLV		•CHjGHjCHj·	COOCHjCHj H	19	441(60%. M*} CXX
CXLVI	CHjOCHj·	H	•COOCH,	CN	52	457(60%, M»H) CXXN
CXL VII	(CríJjCH·		-COOCH,	CN	40	459(80%. M.H) CXX1II
CXL VIII	CHjOCHj·	H	COOCH,	H	ee	431(10%, M*) CXXIV
CXL1X	(CH>)tCH-	H	COOCH,	H	79	429(20%Λ<·) CXXV
Cl	r>.C3H,	CHjOH	H	H	75	(0.19’}) CXXVl
CLí	η-Ο,Η,	CH,OCH,	H	H		CXXVfl
CLU	n-CjH,	•ΟΗ,ΟΟΗ,β,Η,	H	H		CXXV1II
Gltll		COOCHjCH,	H	H	32	(0.33) CXXtX

CLXI	CH3-(CH22- -0¾¾¾ M	-COjCjHj	K
CLXII	CH3-(CH2)2. -CO23c® h	-co^®	K
CLXIU	CH3-(CH2)2· -COgCjHj H	-co^®	K
CLXIV	CHa-icHafe- h	-gh2oh	K
CLXV	h3C-(CH2)2· H0-CH2 h	-C H, OH	K
cľxvi	H3C-(CHg)2- -COjCjHj CfcHj	COgCH3	K
CUXVll	HjC-lCHjjj- -COjCjHjCgHj	H	K
CLXVIII	h3c-;ch2)2- h	-COjCjHj	K
CLX1X	H -COj^®	•CD^®	x
CĽXX	H3C-(CH2)3- -COjCjHj H	H	K
CLXXI	H3C-(CH2)3· -COj^® H	H	K
CLXXil	-CHjCHjCH,· -COjCHjCHj H	Na	95	464(60%. M+H)	CXL VI
CĽXX1II	M3C-(CH2)3· H -COjCHj	H	U	99	450(80%, M.H) 456(100%. M+U)	XXX»
CLXXIV	HjC-fCHglj- h -COjGHj	H	Ca	97	706(100%. M-Ce)	XXXII
CLXXV	H3G(CH2)4- h -COjCH,	K	Na	94	490(70%. M+H)	XLI
CLXXV!	CHjOCH, H .CO1CHj	H	Na	100	454.(100%, M.H)	exu*
CLXXVII	ΙΊ-Ο,Η, H -COjCHj	H	it2Ca	95	482(40%, M«l/2Ca) 925(30%.2M-H)	XXXII
CLXXVIII	(ch^jCh h -cOjCMj	H	Na	97	452(100%. M+H)	CLXII

Príklad CLXX1X

Sodná soľ 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-/(2’-tetrazol-5 -yl-bifenyl-4-yl)metyl/-1,2-dihydropyridínu

COOCH,

K roztoku 443 mg (1 mmol) zlúčeniny z príkladu XXXII v 10 ml metylalkoholu a 5 ml acetónu sa pridá 51 mg (0,95 mmol) etylátu sodného, na čo sa reakčná zmes zahustí a lyofilizuje.

Výťažok: 460 mg (99 % teórie) amorfnej pevnej látky.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XI sa vyrobia podľa tam uvedeného predpisu.

Tabuľka XI

Nasledujúce zlúčeniny, uvedené v tabuľke XIII, sa získajú postupom B podľa príkladu I.

Tabuľka XIII

Pr.č.	R1	r’	R4	výt'až. (Steor)		východis. materiál (pr.č.)
cuoon	n-C.H,	H CN	H	28	0.431·	40
CLXXXVI	n-C,H,	N = N H Ň -	M 12	0.7®
CLXXXVI1	CH,	K COOCH,	H	33	0.27®	e-MeQ7yl-4-nw1hoaycartxxybžoxo l.2-dh^ropyrfcfln<
CLXXXVIII		COOCH,	K	43	0.33®	4-Maibc»ycartony(· 2-0x0-14. 5.6.7,8-

hexahydro-cNfloIn· * pohyblivá fáza

1. petroléter/etylacetát 9 : 1

2. petroléter/etylacetát 1:1.

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XIV sa syntetizujú tam uvedeným spôsobom.

Tabuľka XIV

Pr.č. R¹⁴ výťažok R_f (o, DMSO) (% teor.) petrolet./ ⁶ etylac. l.-l ^; razol-CH,)

CLXXX

0,25 4,23 ppm

CLXXXI

0,15 3,45 ppm

1,19 g (2,47 mmol) zlúčeniny z príkladu LXXV sa mieša v 30 ml tetrahydrofuránu s 770 mg (5,4 mmol) metyljodidu počas 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s 100 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa vysuší, zahustí a chromatografuje sa na 75 g silikagélu za použitia systému petroléter/etylacetát (2 : 1 - 1 : 3). Získa sa takto 448 mg (40 %) zlúčeniny z príkladu CLXXXVI a 493 mg (44 %) zlúčeniny z príkladu CLXXVIII vždy vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

Keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu CLXIII, vyrobia sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XII.

Tabuľka XII

CLXxxru

CLXXX1V

CHjCHjO- 049	86%	OJMNaOEt V. BOH. 1 d pod Sp. chl
CHjCHj-S- 0.29	24%	Ο,ΙβΜ K5E1 V THF 1 d pod sp. chl
CH,CH.-N- 3 ’h		nas .H2NEirozt .thf. 1 d pod sp. chl.

* pohyblivá fáza: dichlórmetán/metylalkohol 10:1.

Pr.č. r’ r* r¹ ň⁴ M^výťaž.MS vých. spôsob (%) mater, podľa pr.

CLXXXIX	nAHo	H	CN	H	K	43	41C(40%»M')	CLXXXV	XXXJIB
cxc		H	N = N —'n-nh	H	H	68	454(50%.	CLXXXVI	xxxiib’1
CXCI	CM,	H	COOCH,	H	H	64	4C2[10CV..M*H)	CLXXXVH	xxxne
CXCI	•(CHJ,.		COOCH,	H	H	73	442(100%. M*H)	CLXXXVIIC	XXX UB
cxcia	CHJ	H	COCH		H	96	368(80%. M-rH)	CLXXXVI!	txx
CXCIV			Q COO°U	HU	100	426(40%, M-H)	CLXXXVIII	XCII
								Bas·: UOH
cxcv	CHj-O-Ch	'1 H	COOH	H	H	40	418(80%. M* R)	XCIX	Neutrads.
									m.AcOH
CX3VI	(CHJjCK	H	COONa“	H	Na	99	460(60%. M*H)	exux	Chtonuk)graphie XCII
CXCVII	(CHjljCH	H	COOH	H	H	62	416(100%, M-.H)	CXCVl	NeuUaSs.
									m.AcOH
									Chiomatog.
CXCVIII	p-C,K,	H	COOCH,	H	H-Arg3	1 99	618(8 0%,M*H)	XXXII	LXXV1 Bas·: Agrin.
CXCIX	n-C4H,	H	COOCH,	H	HN-R,	96	545(50%.M-H)	XXXII	LXXVI Basa.Tfathyi oirine
cxc	n-C,H,	H	COOCH,	H	HjNEl, 96	547(40%,MtH)	XXXI1	LXXVI
									BaseOetnrianiíne
CC	CH,	H	COOCH,	H	Na	100	424(70%, M»H)	CXCVII	LXXVI BaseNaHCO,

2. H-Arg:

Η-,Ν H	,<CCOH
nh2

1. použité dvojnásobné množstvo kone, HC1

Analogicky ako je opísané v príklade XCII sa syntetizujú zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke XV, pričom sa mieša cez noc s jedným molovým ekvivalentom a lyofílizuje sa.

SK 279433 Β6

Tabuľka XV

Pr.č.	R’4	výťažok (% teor.	MS J	východiskový materiál
CCI	— N-N-CH,	97%	466(70%,	CLXXX
CCIJ	—<N==ľ N — N CH,	99%	466(7 00%.	CLXXXI

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované bifenylpyridóny všeobecného vzorca (I) v ktorom

   R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

   A znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo skupinu CH₂, alebo skupinu vzorca -NR⁶, pričom

   R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

   R⁶ tvorí spoločne s R¹ a dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklus,

   R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxylovú alebo alkyl-tio skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou alebo benzoylovou skupinou, alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru, dusík, pričom, cykly samy osebe môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú, acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cykloalkylovú, alebo cykloal kenylovú skupinu s vždy 3 až 8 uhlíkovými atómami, päťčlenný až sedemčlenný nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej síru, dusík a kyslík, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca -CH=H-OH,

   R⁷ .R⁸

   -CO-NR^|r,R^1; alebo -NR^,0Rⁿ, CO-NR'°R“ alebo -CHj-OR¹², pričom

   R⁷ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej síru, dusík, kyslík, pričom cyklény sú prípadne substituované hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, atómom halogénu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

   R⁹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,

   R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, a

   R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu alebo -AR¹ a R² spoločne znamenajú alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami,

   R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoakupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a

   D znamená zvyšok vzorca

   R¹⁴ v ktorom

   R¹³ má uvedený význam pre R⁵ a jc s ním rovnaký alebo rôzny a

   R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CONR^I6R¹⁷ alebo -SO₂R¹⁸, pričom

   R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

   R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený pre R¹⁰ a R¹¹, alebo

   R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

   R¹⁷ znamená skupinu -SO₂R¹⁸ a

   R¹⁸ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo mono-, alebo dialkylaminoskupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne atómom halogénu, triflufluórmetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo R¹⁴ znamená zvyšok vzorca i y i N —j--N

   R¹’ v ktorom

   R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
2. 2. Substituované bifenylpyridóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

   R’ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu,

   A znamená priamu väzbu, skupinu -CH₂, kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu -NH,

   R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, nitroskupinu, kyanoskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alebo alkyltioskupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou, benzoylovou, alebo tienylovou skupinou, pričom cyklény môžu byť samy osebe substituované trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu, alebo rozvetvenú acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú, benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo karboxylovú skupinu, alebo cyklopentenylovú , cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, tienylovú, furylovú, fenylovú, fenoxylovú alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako, alebo rôzne substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom jódu, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca -CH=H-OH,

   CO₂R⁹

   -CO-NR^I'^JR¹¹ alebo -NR^IOR, -CO-NR¹⁰-R alebo -CH₂-OR¹², pričom

   R⁷ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, tienylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom cyklény sú prípadne substituované hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

   R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou a

   R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

   -A-R¹ a R² znamenajú spoločne alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami,

   R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami a

   D znamená zvyšok vzorca _RK v ktorom

   R¹³ má význam uvedený pre substituent R⁵ a je s ním rovnaký alebo rôzny a

   R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CO-NR¹⁶R¹⁷ alebo -SO₂R^ls, pričom

   R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

   R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené pre substituenty R¹⁰ a R¹', alebo

   R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

   R¹⁷ znamená skupinu -SO₂R¹⁸ a

   R¹⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo p-tolylovú skupinu, alebo R¹⁴ znamená zvyšok vzorca

   N—7--N

   R¹⁹ v ktorom

   R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
3. 3. Substituované bifenylpyridóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom

   R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo mctoxyskupinou, alebo cyklopropylovú skupinu, atóm chlóru alebo atóm jódu,

   A znamená priamu väzbu, skupinu -CH₂- alebo kyslíkový atóm,

   R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu, formylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú alebo alkyltioskupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alebo priamu, alebo rozvetvenú acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cyklopropylovú, cyklopentylovú, tienylovú, fenylovú, fenoxylovú alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou, alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca -CH=H-OH,

   R⁸

   CO₂R⁹

   -CO-NR¹⁰R^U alebo -CH₂-OR¹², pričom

   R⁷ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou, ktorá je sama osebe prípadne substituovaná hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami,

   R⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

   R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou a

   R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo

   -A-R¹ a R² znamenajú spoločne alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

   -A-R¹ a R² znamenajú spoločne alkylénový reťazec s až 4 uhlíkovými atómami,

   R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru alebo metylovú skupinu a

   D znamená zvyšok vzorca

   R¹⁴

   R¹³ v ktorom

   R¹³ znamená vodíkový atóm a

   R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CO-NR^1SR¹⁷ alebo -SO₂R¹⁸, pričom

   R¹⁵ znamená hydroxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

   R¹⁶ R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený pre substituenty R¹⁰ a R¹¹, alebo

   R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

   R¹⁷ znamená skupinu -SO₂-R¹⁸ a

   R¹⁸ znamená metylovú skupinu alebo p-tolylovú skupinu,

   R¹⁴ znamená tetrazolylový zvyšok vzorca

   I ψ l

   N —f---N

   R¹⁹ v ktorom

   R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich soli.
4. 4. Substituované bifenylpyridóny podľa nároku 1 na terapeutickú aplikáciu.
5. 5. Spôsob výroby substituovaných bifenylpyridónov podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I)

   R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

   A znamená priamu väzbu, kyslíkový atóm alebo atóm síry, alebo skupinu CH₂, alebo skupinu vzorca -NR⁶, pričom

   R⁶ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo

   R⁶ tvorí spoločne s R¹ a dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklus,

   R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu alebo atóm halogénu, alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, alkoxylovú alebo alkyl-tio skupinu s vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú pripadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou kyanoskupinou, atómom halogénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, acylovou, alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzylovou, fenylovou, fenoxylovou alebo benzoylovou skupinou, alebo päťčlenným až sedemčlenným, nasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru, dusík, pričom, cykly samy osebe môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórmeto25 xyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu, alebo rozvetvenú, acylovú, alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, fenoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cykloalkylovú, alebo cykloalkenylovú skupinu s vždy 3 až 8 uhlíkovými atómami, päťčlenný až sedemčlenný nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej síru, dusík a kyslík, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo fenyltioskupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo tetrazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou, alebo tritylovou skupinou, alebo skupinu vzorca -CH=H-OH, v ktorom

   R¹³ má uvedený význam pre R⁵ a je s ním rovnaký, alebo rôzny a

   R¹⁴ znamená skupinu vzorca -CO-R¹⁵, -CONR^I6R¹⁷ alebo -SO₂R¹⁸, pričom

   R¹³ znamená hydroxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

   R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený pre R¹⁰ a R¹'alebo

   R¹⁶ znamená vodíkový atóm a

   R¹⁷ znamená skupinu -SO_;R¹⁸ a

   R¹⁸ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxylovú, alebo alkylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinu alebo mono-, alebo dialkylaminoskupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, tnflufluórmetylovou skupinou, alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo R¹⁴ znamená zvyšok vzorca

   N -4-—N

   R¹’

   -CO-NR^R alebo -NR^l0R, CO-NR¹⁰R alebo -CHj-OR¹², pričom

   R⁷ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá j c prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahŕňajúcej síru, dusík, kyslík, pričom cyklény sú pripadne substituované hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, atómom halogénu alebo priamou, alebo rozvetvenou alkylovou, alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami,

   R⁹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo fenylovú skupinu,

   R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, a

   R¹² znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzoylovú skupinu, alebo -AR¹ a R² spoločne znamenajú alkylénový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami,

   R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, tnfluórmetoxyskupinu alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú, alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a

   D znamená zvyšok vzorca v ktorom

   R¹⁹ znamená vodíkový atóm alebo priamu, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná priamou, alebo rozvetvenou acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, alebo trifenylmetylovú skupinu, a ich solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa pyridóny všeobecného vzorca (II)

   R³ v ktorom majú R¹, R², R⁴ a A uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

   L (III), v ktorom

   E znamená atóm halogénu, výhodne brómu a L znamená zvyšok vzorca

   R²⁰ v ktorom

   R¹³ má uvedený význam

   R²⁰ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyšok vzorca v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti bázy a prípadne za prídavku katalyzátora, a potom sa v prípade tetrazolové-

   SK 279433 Β6 ho zvyšku trifenylmetylová skupina odštiepi pomocou kyselín v organických rozpúšťadlách a/alebo vo vode, a prípadne sa v takto získanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) substituenty R², R³, R⁴, R⁵, R¹³, R¹⁴, R¹⁹ a R²⁰ derivatizujú a/alebo vzájomne obmieňajú v rozsahu definovanom v nároku 1.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia vykonáva pri teplote v rozmedzí -100 °C až 100 °C.
7. 7. Farmaceutický prostriedok na ošetrenie vysokého krvného tlaku a aterosklerózy, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden substituovaný bifenylpyridón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
8. 8. Substituované bifenylpyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
9. 9. Substituované bifenylpyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie vysokého krvného tlaku a aterosklerózy.
10. 10. Substituovaný bifenylpyridón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 6-butyl-4-etoxykarbonyl-2-oxo-l -[(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl]-l ,2-dihydropyridín a jeho soli.
11. 11. Substituovaný bifenylpyridón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 6-butyl-4-metoxykarbonyl-2-oxo-l-[(2’-tetrazol-5-yl-bifenyl-4-yl)metyl]-l,2-dihydropyridín a jeho soli.
12. 12. Substituovaný bifenylpyridón všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 6-butyl-4-karboxy-2-oxo-1 -[(2’-tetrazol-5-y l-bifenyl-4-yl)metyl]-1,2-dihydropyridín a jeho soli.