JP2009507792A - 非受容体型チロシンキナーゼのtecファミリーの阻害剤として有用な3,5−二置換ピリド−2−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関するものである。本発明は、本発明の化合物を含む製薬的に許容される組成物および各種の障害の処置に組成物を使用する方法も提供する。本発明は、本発明の化合物を調製するプロセスも提供する。
非受容体型チロシンキナーゼのTecファミリーは、抗原−受容体、たとえばTCR、BCRおよびFcε受容体を通じたシグナル伝達で中心的役割を果たしている(非特許文献1で概説されている)。Tecファミリーキナーゼは、T細胞活性化に必須である。Tecファミリーの3つのメンバー、Itk、RlkおよびTecは、T細胞における抗体受容体結合の下流で活性化され、PLC−γを含むエフェクタの下流にシグナルを伝達する。マウスでのItkの欠失は、サイトカインIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およびIFN−γの低下したT細胞受容体(TCR)誘発増殖および分泌を引き起こす(非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4)。アレルギー性喘息の免疫症状はItk−/−マウスにおいて減弱される。肺炎症、好酸球浸潤および粘液産生は、アレルゲンOVAを用いた攻撃に応答して、Itk−/−マウスで劇的に低下する(非特許文献5)。Itkは、アトピー性皮膚炎にも関与している。本遺伝子は、対照または軽いアトピー性皮膚炎を持つ患者においてよりも、中程度および/または重症のアトピー性皮膚炎を持つ患者からの末梢血T細胞中でより高度に発現されることが報告されている(非特許文献6)。
Miller Aら、Current Opinion in Immunology(2002)14;331−340 Schaefferら、Science(1999)284;638−641 Fowellら、Immunity(1999)11;399−409 Schaefferら、Nature Immunology(2001)2,12;1183−1188 Muellerら、Journal of Immunology(2003)170:5056−5063 Matsumotoら、International archives of Allergy and Immunology(2002)129;327−340 Vihinenら、Frontiers in Bioscience 5:d917−928 Kawakamiら、Journal of Immunology(1995);3556−3562 Kawakamiら、Journal of leukocyte biology 65:286−290 Mukhopadhyayら、Journal of Immunology(2002)168,2914−2921
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物および組成物に関するものである。本発明の化合物、およびその製薬的に許容される組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。ある実施形態において、これらの化合物は、Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義するような式I、またはその製薬的に許容される塩を有する。
1.本発明の化合物の概要
本発明は、式I:
R2は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のへテロ原子を有する、3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する、8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環であり;R2は、0〜5個のJR2によって場合により置換され;
各R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、またはハロゲン、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2、の0〜5回の出現によって場合により置換されたC1−4脂肪族、またはFによって0〜5回場合により置換されたC1−2脂肪族であり;R3およびR4のこの定義は、過フッ素化メチルおよびエチルを含み;
Qは、1〜4個の窒素原子を含む5員のヘテロアリールであり、該窒素原子のうちの1つはNHであり、各Qは、必要に応じて0〜3個のJQで置換され、必要に応じて環Q1に縮合し、
Q1は、O、NおよびSから選択される最大3個のへテロ原子を含む5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、各Q1は、0〜5個のJQで必要に応じて置換され、
JR2およびJQは、各々独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、C1−6脂肪族、C6−10アリール、−C1−6アルキル−(C6−10アリール)、5〜12員のヘテロアリール、−C1−6アルキル−(5〜12員のヘテロアリール)、3−12員のヘテロシクリル、−C1−6アルキル−(3〜12員のヘテロシクリル)、C3−10脂環式、−C1−6アルキル−(C3−10脂環式)、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、−NROC(O)RO、−NROC(S)RO、−NROC(O)N(RO)2、−NROC(S)N(RO)2、−NROCO2RO、−NRONROC(O)RO、−NRONROC(O)N(RO)2、−NRONROCO2RO、−C(O)C(O)RO、−C(O)CH2C(O)RO、−CO2RO、−C(O)RO、−C(S)RO、−C(O)N(RO)2、−C(S)N(RO)2、−OC(O)N(RO)2、−OC(O)RO、−C(O)N(ORO)RO、−C(NORO)RO、−S(O)2RO、−S(O)3RO、−SO2N(RO)2、−S(O)RO、−NROSO2N(RO)2、−NROSO2RO、−N(ORO)RO、−C(=NH)−N(RO)2、−P(O)2RO、−PO(RO)2、−OPO(RO)2、=O、=S、=NNHRO、=NN(RO)2、=NNHC(O)RO、=NNHCO2(C1−6アルキル)、=NNHSO2(C1−6アルキル)、=NOH、=NROまたはC1−10アルキリデン鎖であり、鎖の3個までのメチレン単位が−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、または−CO−によって独立して置換され;各JR2およびJQが独立して、かつ必要に応じて0−5個のRXで置換され、
各RXは独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、OH、O(C1−4脂肪族)、O(C1−4ハロ脂肪族)、CO(C1−4脂肪族)、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、C1−6脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、フェニル、−O(Ph)、5〜6員ヘテロアリール、C3−8脂環式、5〜8員ヘテロシクリル、−C1−6脂肪族−(Ph)、−C1−6アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、−C1−6アルキル−(C3−8脂環式)、−C1−6アルキル−(5〜8員ヘテロシクリル)、またはC1−10アルキリデン鎖であり、2個までのメチレン単位がO、N、またはSによって場合により置換され;各RXは、0〜5個のJOによって独立して場合により置換され;
各ROは独立して、H、C1−6脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、CO(C1−4脂肪族)、CO2(C1−4脂肪族)、−SO2(C1−4脂肪族)、−SO2(フェニル)、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜8員ヘテロシクリル、C3−8脂環式、−C1−6脂肪族−(Ph)、−C1−6アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、−C1−6アルキル−(5〜8員ヘテロシクリル)、−C1−6アルキル−(C3−8脂環式);またはC1−10アルキリデン鎖であり、鎖の2個までのメチレン単位がO、N、またはSによって場合により置換され;該ROは、0〜6個のJOによって場合により置換され;
あるいは同じ置換基または別の置換基上の2個のROは、各RO基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のへテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または2環式環を形成し;該環は、ハロゲン、NO2、CN、C1−4脂肪族、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、OH、O(C1−4脂肪族)、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族の0〜4回の出現によって場合により独立して置換され、ROC1−4脂肪族基のそれぞれは非置換であり;
各JOは独立して、ハロゲン、NO2、CN、C1−4脂肪族、−NH2、−NH(C1−4脂肪族)、−N(C1−4脂肪族)2、−OH、−O(C1−4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、およびハロ(C1−4脂肪族)であり、JOC1−4脂肪族基のそれぞれは非置換である。
次の省略形が使用される:
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
Ac アセチル
THF テトラヒドロフラン
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
PE 石油エーテル
MeCN アセトニトリル
BuLi ブチルリチウム
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン3リン酸
NMP N−メチルピロリドン
m−CPBA m−クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
EtOH エタノール
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ph フェニル
Me メチル
Et エチル
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
NMR 核磁気共鳴
TLC 薄層クロマトグラフィー
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
Rt 保持時間。
Uは、C1−10アルキルであり、0〜1個のメチレン単位は、−NRO−、−O−、または−S−によって独立して置換され;
mは、0または1である。
a)式1:
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それゆえ本化合物は、これに限定されるわけではないが、自己免疫性、炎症性、増殖性、または過剰増殖性疾患あるいは免疫媒介疾患を含む疾患、障害または状態の治療に有用である。したがって本発明の別の態様において、製薬的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により製薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
一般に上に記載したように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼの1つ以上の阻害剤であり、それゆえ、いかなる理論にも拘束されることも望まないが、化合物および組成物は、Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼの1つ以上の活性化が疾患、状態、または障害に関与する疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減するのに特に有用である。Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関与するとき、疾患、状態、または障害は「Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介疾患」または疾患症状とも呼ばれうる。
本発明の化合物および製薬的に許容される組成物が併用療法で使用されうる、すなわち化合物および製薬的に許容される組成物が1つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と共に、その前にまたはその後に投与されうることも認識されるであろう。併用計画で利用するための治療法(治療薬または処置)の特定の組合せは、所望の治療薬および/または処置ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。利用された治療法が同じ障害に対して所望の効果を達成しうること(たとえば本発明の化合物が、同じ障害を処置するために使用された別の薬剤と同時に投与されうる)、またはそれらが異なる効果を達成しうる(たとえばいずれかの副作用の制御)ことも認識されるであろう。本明細書で使用するように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」として既知である。
本発明の化合物またはその製薬的に許容される組成物は、埋め込み型医療機器、たとえばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中にも包含されうる。したがって本発明は別の態様において、埋め込み型機器をコーティングするための組成物であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物を含む。なお別の態様において、本発明は、埋め込み型機器であって、一般に上述したような本発明の、ならびに本明細書のクラスおよびサブクラスの化合物と、前記埋め込み型機器をコーティングするのに適した担体とを含む組成物によってコーティングされた埋め込み型機器を含む。
本発明でTecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼの阻害剤として利用される化合物の活性は、試験管内、生体内または細胞系においてアッセイされうる。試験管内アッセイは、活性化Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼのホスホリル化活性またはATPase活性のどちらかの阻害を判定するアッセイを含む。代わりの試験管内アッセイは、阻害剤のTecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識することと、阻害剤/Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)複合体を単離することと、放射性標識結合の量を決定することによって測定されうる。あるいは阻害剤結合は、新しい阻害剤が既知の放射性リガンドに結合したTecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼを用いてインキュベートされる競合実験を行うことによって決定されうる。
本発明の別の態様は、生物学的サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、または前記生物学的サンプルに接触させることを含む。本明細書で使用するように、「生物学的サンプル」という用語は、インビトロサンプルまたは生体外サンプルを意味し、制限なく、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から得た生検物質またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液あるいはその抽出物を含む。ある実施形態において、前記プロテインキナーゼは、Tecファミリー(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼである。
トルエン(100mL)およびエタノール(25mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.33g、13.2mmol)溶液に、Pd(PPh3)4(764mg、0.66mmol)、フェニルボロン酸(2.42g、19.8mmol、1.5eq)、および水(50mL)中の炭酸ナトリウム(9.6g、90.7mmol、6.85eq)溶液を加えた。この反応混合物を、2時間90℃に加熱し、室温まで冷却し、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。この有機層を乾燥および蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(石油(petrol)/酢酸エチル勾配)によって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(2.14g、93%)。
ヘキサン中の2.5M n−BuLi(460μL、1.15mmol、1.0Eq.)を、窒素下、−78℃で、無水THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(162μL、1.15mmol、1.0Eq.)の攪拌溶液に滴下した。反応物を0℃まで温め、30分間攪拌した。反応物を−78℃まで冷却し、無水THF(5mL)中の2−フルオロ−5−フェニル−ピリジン(200mg、1.15mmol、1.0Eq.)の溶液を滴下した。反応物を−78℃で2時間攪拌し、次に0℃まで温め、さらに2時間攪拌し、その後、周囲温度まで温め、さらに2時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)を添加し、水層をEt2O(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、SiO2上のカラムクロマトグラフィで精製し、5%Et2O/石油エーテルで溶出し、白色の固体として所望の化合物を得た(114mg、0.38mmol、33%)。
水(2mL)中のNa2CO3(279mg、2.63mmol、6.9Eq.)を、トルエン(5mL)およびEtOH(1mL)中の2−フルオロ−3−ヨード−5−フェニル−ピリジン(114mg、0.38mmol、1.0Eq.)、Pd(PPh3)4(44mg、0.04mmol、10mol%)および1−boc−インドール−2−ボロン酸(116mg、0.57mmol、1.5Eq.)の混合物に添加した。反応物を、窒素下で、一晩還流させて加熱した。周囲温度に冷却した後、この反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、SiO2上のカラムクロマトグラフィで精製し、10%Et2O/石油エーテルで溶出し、白色の泡として所望の化合物を得た(113mg、0.29mmol、76%)。
濃HCl(0.5mL)を、ジオキサン(6mL)および水(2mL)中の2−(2−フルオロ−5−フェニル−ピリジン−3−イル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(113mg、0.29mmol、1.0eq.)の攪拌溶液に滴下した。この反応物を、還流させて一晩加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残渣を、水(10mL)とEtOAc(15mL)との間で分配し、水層を、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、SiO2上のカラムクロマトグラフィで精製し、50%EtOAc/石油エーテル〜100%EtOAc〜10%MeOH/DCMで溶出し、所望の産物を黄色の固体として得た(25mg、0.09mmol、30%)。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール 60:40(20mM Trisリン酸塩)
流速:1.5mL/分
検出:225nm。
本発明の化合物は、放射能ベースまたは分光光度アッセイのどちらかを使用してヒトItkキナーゼの阻害剤として評価されうる。一般に、表1の化合物を含む本発明の化合物は、Itkの阻害に有効である。特に化合物I.1は、<2μMのKi値を有する。
アッセイは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01% BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施する。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400μCi33P ATP/μmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μMペプチド(SAM68 protein Δ332−443)であった。アッセイは、30nM Itkの存在下で25℃にて実施する。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。ストック溶液50μLを96ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈(通例、2倍の連続希釈によって、15μMの最終濃度から開始)を含有するDMSOストック1.5μLの添加を2通り続ける(最終DMSO濃度1.5%)。プレートを25℃にて10分間予備インキュベートして、反応を[γ−33P]ATP 50μLの添加(最終濃度15μM)によって開始する。
アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施する。最終基質濃度は、7.5μM[γ−33P]ATP(400μCi33P ATP/μmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および3μMペプチド(SAM68 protein Δ332−443)である。アッセイは、50nM Itkの存在下で25℃にて実施する。ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。ストック溶液50μLを96ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈(通例、2倍の連続希釈によって、50μMの最終濃度から開始)を含有するDMSOストック2μLの添加を2通り続ける(最終DMSO濃度2%)。プレートを25℃にて10分間予備インキュベートして、反応を[γ−33P]ATP 50μLの添加(最終濃度7.5μM)によって開始する。
化合物I.1は、標準共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Itkを阻害するその能力についてスクリーニングした。
本発明の化合物は、放射能ベースアッセイを使用してヒトBtkキナーゼの阻害剤として評価されうる。
アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施する。アッセイでの最終基質濃度は、50μM[γ−33P]ATP(200μCi33P ATP/μmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK/Sigma Chemicals)および2μMペプチド(SAM68 Δ332−443)である。アッセイは25℃にて25nM Btkの存在下で実施する。ペプチドおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬すべてを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製する。ストック溶液75μLを96ウェルプレートに入れ、試験化合物の連続希釈(通例、15μMの最終濃度から開始)を含有するDMSOストック2μLの添加を2通り続ける(最終DMSO濃度2%)。プレートを25℃にて15分間予備インキュベートして、ペプチド25μL(最終濃度2μM)の添加によって反応を開始させる。バックグラウンドカウントは、ペプチドによる開始前にアッセイストック緩衝液およびDMSOを含有するウェルを管理するために、0.2Mリン酸+0.01% TWEEN 100μLの添加によって決定する。
化合物は、標準共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、Rlkを阻害するその能力についてスクリーニングする。アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施する。アッセイでの最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および10μMペプチド(Poly Glu:Tyr 4:1)である。アッセイは、40nM Rlkの存在下で30℃にて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼである。
Claims (34)
- 式I:
R2は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のへテロ原子を有する、3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環;あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する、8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環であり;R2は、0から5個のJR2によって場合により置換され;
各R3およびR4は独立して、H、ハロゲン、またはハロゲン、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2の0〜5回の出現によって場合により置換されたC1−4脂肪族、またはFによって0〜5回場合により置換されたC1−2脂肪族であり;
Qは、1〜4個の窒素原子を含む5員のヘテロアリールであり、該窒素原子のうちの1つはNHであり、各Qは、必要に応じて0〜3個のJQで置換され、必要に応じて環Q1に縮合し、
Q1は、O、NおよびSから選択される最大3個のへテロ原子を含む5〜6員のアリール環またはヘテロアリール環であり、各Q1は、0〜5個のJQで必要に応じて置換され、
JR2およびJQは、各々独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、C1−6脂肪族、C6−10アリール、−C1−6アルキル−(C6−10アリール)、5〜12員のヘテロアリール、−C1−6アルキル−(5〜12員のヘテロアリール)、3−12員のヘテロシクリル、−C1−6アルキル−(3〜12員のヘテロシクリル)、C3−10脂環式、−C1−6アルキル−(C3−10脂環式)、−ORO、−SRO、−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、−NROC(O)RO、−NROC(S)RO、−NROC(O)N(RO)2、−NROC(S)N(RO)2、−NROCO2RO、−NRONROC(O)RO、−NRONROC(O)N(RO)2、−NRONROCO2RO、−C(O)C(O)RO、−C(O)CH2C(O)RO、−CO2RO、−C(O)RO、−C(S)RO、−C(O)N(RO)2、−C(S)N(RO)2、−OC(O)N(RO)2、−OC(O)RO、−C(O)N(ORO)RO、−C(NORO)RO、−S(O)2RO、−S(O)3RO、−SO2N(RO)2、−S(O)RO、−NROSO2N(RO)2、−NROSO2RO、−N(ORO)RO、−C(=NH)−N(RO)2、−P(O)2RO、−PO(RO)2、−OPO(RO)2、=O、=S、=NNHRO、=NN(RO)2、=NNHC(O)RO、=NNHCO2(C1−6アルキル)、=NNHSO2(C1−6アルキル)、=NOH、=NROまたはC1−10アルキリデン鎖であり、鎖の3個までのメチレン単位が−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、または−CO−によって独立して置換され;各JR2およびJQが独立して、かつ必要に応じて0−5個のRXで置換され、
各RXは独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、OH、O(C1−4脂肪族)、O(C1−4ハロ脂肪族)、CO(C1−4脂肪族)、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、C1−6脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、フェニル、−O(Ph)、5〜6員ヘテロアリール、C3−8脂環式、5〜8員ヘテロシクリル、−C1−6脂肪族−(Ph)、−C1−6アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、−C1−6アルキル−(C3−8脂環式)、−C1−6アルキル−(5〜8員ヘテロシクリル)、またはC1−10アルキリデン鎖であり、2個までのメチレン単位がO、N、またはSによって場合により置換され;各RXは、0〜5個のJOによって独立して場合により置換され;
各ROは独立して、H、C1−6脂肪族、C1−4ハロ脂肪族、CO(C1−4脂肪族)、CO2(C1−4脂肪族)、−SO2(C1−4脂肪族)、−SO2(フェニル)、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜8員ヘテロシクリル、C3−8脂環式、−C1−6脂肪族−(Ph)、−C1−6アルキル−(5〜6員ヘテロアリール)、−C1−6アルキル−(5〜8員ヘテロシクリル)、−C1−6アルキル−(C3−8脂環式);またはC1−10アルキリデン鎖であり、鎖の2個までのメチレン単位がO、N、またはSによって場合により置換され;該ROは、0〜6個のJOによって場合により置換され;
あるいは同じ置換基または別の置換基上の2個のROは、各RO基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜4個のへテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式または2環式環を形成し;該環は、ハロゲン、NO2、CN、C1−4脂肪族、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、OH、O(C1−4脂肪族)、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)、またはハロC1−4脂肪族の0〜4回の出現によって場合により独立して置換され、ROC1−4脂肪族基のそれぞれは非置換であり;
各JOは独立して、ハロゲン、NO2、CN、C1−4脂肪族、−NH2、−NH(C1−4脂肪族)、−N(C1−4脂肪族)2、−OH、−O(C1−4脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族)、−O(ハロC1−4脂肪族)、およびハロ(C1−4脂肪族)であり、JOC1−4脂肪族基のそれぞれは非置換である)
の化合物またはその製薬的に許容される塩。 - Q1が、0〜5個のJQで置換されたフェニルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- Q−Q1が最大3個のJQで置換され、各JQが、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、−ORO、−N(RO)2、−SRO、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、−(U)m−(C6−10アリール)、−(U)m−(5〜12員ヘテロアリール)、−(U)m−(3〜12員ヘテロシクリル)、−(U)m−(C3−10脂環式)、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO、−CON(RO)2、−SO2RO、および−SO2N(RO)2から独立して選択され;
UがC1−10アルキルであり、0〜1個のメチレン単位が、−NRO−、−O−、または−S−によって独立して置換され;
mが、0または1である;
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 各JQが、CN、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、−ORO、−N(RO)2、−SRO、−NH−(C1−6アルキル)−(3〜8員ヘテロシクリル)、−O−(C1−6アルキル)−(3〜8員ヘテロシクリル)、3〜8員ヘテロシクリル、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO、−CON(RO)2、−SO2RO、またはSO2N(RO)2であり;各JQが、0〜5個のRXによって場合により独立して置換される;
請求項6に記載の化合物。 - JQが、−N(RO)2、−ORO、または0〜5個のRXによって場合により独立して置換される5〜8員ヘテロシクリルである、請求項7に記載の化合物。
- JQがピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択される基であり、該基が0〜5個のRXによって場合により置換される、請求項8に記載の化合物。
- RXが、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、t−ブチル、ハロゲン、NO2、CN、NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、OH、O(C1−4脂肪族)、CO2H、OCF3、CF3、COCH3、−(C1−4アルキル)0−1−O(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)0−1−O(C1−4アルキル)OH、−(C1−4アルキル)0−1−NH(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)0−1−N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルキル)0−1−NH2、および−(C1−4アルキル)0−1−(3〜7員ヘテロシクリル)から選択される、請求項6〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- ROが、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、t−ブチル、COCH3、−(C1−4アルキル)−O(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)−O(C1−4アルキル)OH、−(C1−4アルキル)−NH(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)−N(C1−4アルキル)2、−(C1−4アルキル)−NH2、および−(C1−4アルキル)0−1−(3〜7員ヘテロシクリル)から選択される、請求項6〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3およびR4が独立してHである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR4がどちらもHである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、5個までのJRによって場合により置換される5〜8員モノシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、5個までのJRによって場合により置換されるC3−8脂環式である、請求項14に記載の化合物。
- R2が5〜6員アリールまたはヘテロアリール環であり、該環が5個までのJRによって場合により置換される、請求項14に記載の化合物。
- R2が0〜2個の窒素原子を有する、必要に応じて置換された6員アリールまたは6員ヘテロアリール環であり、該環が5個までのJRによって場合により置換される、請求項16に記載の化合物。
- R2がフェニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジル環であり、該環が5個までのJRによって場合により置換される、請求項17に記載の化合物。
- R2が、フェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピラジニル、2,4−ピリミジル、または3,5−ピリミジル環であり、該環が5個までのJRによって場合により置換される、請求項18に記載の化合物。
- 各JR2が、ハロ、C1−6アルキル、C6−10アリール、−C1−6アルキル−C6−10アリール、C1−4ハロアルキル、−ORo、−N(Ro)2、−SRo、NO2、CN、3〜10員のヘテロシクリル、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO、−CON(RO)2、−SO2RO、−SO2N(RO)2、またはC1−6アルキリデン鎖から選択され、該鎖の3個までのメチレン単位が、化学的に安定な配置で−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、または−CO−によって独立して置換され;各JR2が0〜5個のRXによって独立して場合により置換される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 各JR2が−ORO、−N(RO)2、−SRO、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、または−(C1−6アルキル)−SROから選択され;各JR2が0〜5個のRXによって独立して場合により置換される、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物と、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物。
- 患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
- 患者においてTecファミリー(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 生物学的サンプルにおいてTecファミリー(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
- 患者においてItkキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 生物学的サンプルにおいてItkキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的サンプルに請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を接触させる工程を含む方法。
- 自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患または免疫媒介疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患または免疫媒介疾患、移植器官または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS)の治療のための薬剤から選択される追加の治療剤を前記患者に投与するさらなる工程を含み:
該追加の治療剤が治療されている前記疾患に適切であり;
該追加の治療剤が前記組成物と共に単一の投薬形態として、または該組成物から独立して複数の投薬形態の一部として投与される;
請求項30に記載の方法。 - 喘息、急性鼻炎、アレルギー性、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季カタル、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成後再狭窄、腫瘍、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス、同種移植拒絶、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶;または慢性移植片対宿主病を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
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