JP2013064015A - タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なアザインドール - Google Patents
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Abstract
【解決手段】また本発明は、その化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、ならびに種々の疾患、症状および障害の処置におけるその組成物の使用方法も提供する。本発明はまた、本発明化合物を調製する方法も提供する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、多様な疾患、障害または症状(自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性または過剰増殖性の疾患、あるいは免疫によって媒介される疾患が挙げられるが、これらに限定されない)の処置または予防に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物に関する。また本発明は、本発明化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置におけるその組成物の使用方法も提供する。さらに本発明は、本発明化合物を調製する方法も提供する。
近年、疾患に関連する酵素およびそのほかの生体分子の構造についての理解がより深まっているが、これが新規な処置用薬剤の探索に非常に役立っている。広範囲な研究の対象とされてきた酵素類のうちの重要なクラスの一つは、プロテインキナーゼ類である。
したがって、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物の開発の大いなる必要性が存在する。特に、それらのプロテインキナーゼの活性化が関与する障害の大部分の処置が現在不充分であることを考えると、Tecファミリー(たとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk)およびJAKファミリーのプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物の開発が望ましい。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして有効であることがこのたび見出された。特定の実施形態では、これらの化合物はTecファミリーのプロテインキナーゼ(たとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)および/またはJAKキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、本明細書で規定される一般式Iで示されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
の化合物であって、該式中:
環Aが、
から選択される、必要に応じて置換された5員環であり、
xが0,1または2であり、
R1の各出現が、ハロゲン、CN、NO2またはUmRであり、
R2が独立してTn−R’から選択され、
X1,X2およびX3が各々、独立してCR1、N,SまたはOであり、
R3,R4およびR5が各々、独立してハロゲン、CN,NO2またはVp−R’であり、
T,UまたはVの各出現は、独立して、必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であって、該鎖の最大2個のメチレン単位が必要に応じておよび独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−であり、
m、nおよびpは各々、独立して0または1であり、
Rの各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であって、R’の各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であるか、あるいはRおよびR’、2個のRの出現、または2個のR’の出現が、それらが結合する1個または複数の原子と一緒になり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環式環を形成するが、ただし、
R3、R4およびR5のうちの少なくとも1個の出現がVp−R’であって、ここでR’がHではなく、
nが0の場合にR’がHではなく、
A環が
であり、R4が2−フェノキシフェニルである場合に、R2がCOOHまたはCONHRXではなく、ここでRXがn−プロピル、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、−CH2CH2OH、−CH2−シクロプロピル、−CH2CH2OCH3、3−ピリジル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、または−CH2C≡CHであることを条件とする化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R3、R4およびR5のうちの一つがVp−R’であり、ここで、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員または6員の完全不飽和単環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された9員または10員の完全不飽和二環式環系である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R3、R4およびR5のうちの一つがVp−R’であり、ここで、R’が必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じてされた3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R4がVp−R’であり、R’が必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目1〜項目3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R4がVp−R’であり、R’が必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R4がVp−R’であり、R’がC≡CHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R4がVp−R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目5に記載の化合物。
(項目8)
R4がVp−R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜6員の完全不飽和単環である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R4がVp−R’であり、R’が0〜3個の窒素ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の完全不飽和単環である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記6員の完全不飽和単環が、0〜1個の窒素ヘテロ原子を有する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R4がVp−R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和単環である、項目7に記載の化合物。
(項目12)
R4がVp−R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の飽和単環である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
pが0である、項目1〜項目12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
pが1である、項目1〜項目12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
Vが−NR−、−S−または−O−である、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R3がVp−R’であり、pが0であり、R’がHである、項目1〜項目15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R5がハロゲンまたはVp−R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1−4脂肪族基である、項目1〜項目16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R5がハロゲンまたはVp−R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1−3アルキルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
環Aが
である、項目1〜項目18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
X2がCR1である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
環Aが
である、項目19に記載の化合物。
(項目22)
環Aが
である、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R1がUmRである、項目1〜項目22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R2がTnR’であり、nが1である、項目1〜項目23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
Tが−NR−、−O−、−CO−、−CONR−または−NRCO−である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R2がTnR’であり、nが0である、項目1〜項目23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
以下:
から選択される式を有する、項目1に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。
(項目28)
以下:
から選択される式を有する、項目27に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。
(項目29)
R1がUmRであり、mが0であり、RがHまたはCH3である、項目27〜項目28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R2がTnR’であり、nが1である、項目27〜項目29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
Tが−NR−、−O−、−CO−、−CONR−または−NRCO−である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Tが−NR−である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
RおよびR’がともにC1−6脂肪族基である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R2がTnR’であり、nが0である、項目27〜項目29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R’が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択される、必要に応じて置換されたN含有ヘテロシクリルである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R4およびR5が各々、独立してVp−R’である、項目27〜項目35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
R4がVp−R’であり、R’がC≡CHである、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R3、R4およびR5のうちの一つがVp−R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員または6員の完全不飽和(すなわち芳香族)単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された9員または10員の完全不飽和二環式環系である、項目27〜項目35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R3、R4およびR5のうちの一つがVp−R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目27〜項目35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
R4がVp−R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、そして
R3およびR5がVp−R’であり、pが0であり、R’がHである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R4がVp−R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R4がVp−R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R4がVp−R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜6員の完全不飽和単環である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R4がVp−R’であり、R’が、0〜3個の窒素ヘテロ原子を有する必要に応じて置換基された6員の完全不飽和単環である、項目43に記載の化合物。
(項目45)
前記6員の完全不飽和単環が、0〜1個の窒素ヘテロ原子を有する、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R4がVp−R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜8員の飽和単環である、項目42に記載の化合物。
(項目47)
R4がVp−R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の飽和単環である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
pが1である、項目27〜項目47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
Vが−NR−、−S−または−O−である、項目48に記載の化合物。
(項目50)
pが0である、項目27〜項目47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
R3がVp−R’であり、pが0であり、R’がHである、項目27、項目29〜項目50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
前記R5がハロゲンまたはVp−R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1−6脂肪族基である、項目27〜項目51のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
R5がハロゲンまたはVp−R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1−3アルキルである、項目52に記載の化合物。
(項目54)
以下:
(項目55)
項目1〜項目54のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する組成物。
(項目56)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、あるいは移植臓器または移植組織の拒絶を含めた免疫媒介性疾患、ならびに後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤をさらに含有する、項目55に記載の組成物。
(項目57)
以下:
(a)患者、または
(b)生物学的試料
における、Tecファミリー(たとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk)キナーゼ活性の阻害方法であって、該方法は、項目1〜項目54のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程、または該化合物を該生物学的試料に接触させる工程を包含する方法。
(項目58)
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される疾患の状態の重症度を処置または軽減する方法であって、項目1〜項目54のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物を、該組成物を必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
(項目59)
項目58に記載の方法であって、該方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、あるいは移植臓器または移植組織の拒絶を含めた免疫媒介性疾患、ならびに後天性免疫不全症候群(AIDS)の処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、ここで、
該さらなる治療薬剤が処置される該疾患に適合しており、
該さらなる治療薬剤が、単回投与形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または多回投与形態として該組成物と別々に投与される、方法。
(項目60)
前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、突発性間質性肺炎、慢性関節リウマチ、血清応答陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、そのほかの湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ぶどう膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、狼瘡性紅斑症、全身性狼瘡、紅斑症、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、IgE過剰症候群、らい腫らい、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑、血管形成術後の再発狭窄症、腫瘍、アテローム性硬化症、全身性狼瘡紅斑症、およびたとえば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植片拒絶応答を含め、それらに限定されない同種移植片拒絶応答、ならびに慢性の移植片対宿主病である、項目58または項目59に記載の方法。
(1.本発明化合物の一般的な記載:)
本発明は、式I:
xが0,1または2であり、
R1の各出現が、ハロゲン、CN、NO2またはUmRであり、
R2が独立してTn−R’から選択され、
X1,X2およびX3が各々、独立してCR1、N,SまたはOであり、
R3,R4およびR5が各々、独立してハロゲン、CN,NO2またはVp−R’であり、
T,UまたはVの各出現は、独立して、必要に応じて置換されたC1−6アルキリデン鎖であって、該鎖の最大2個のメチレン単位が必要に応じておよび独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、または−POR−であり、
m、nおよびpは各々、独立して0または1であり、
Rの各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であって、R’の各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であるか、あるいはRおよびR’、2個のRの出現、または2個のR’の出現が、それらが結合する1個または複数の原子と一緒になり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環式環を形成するが、ただし、R3、R4およびR5のうちの少なくとも1個の出現がVp−R’であって、ここでR’がHではないことが条件である。
尚、当然ながら(R1)xは、存在する場合は、R2でふさがっていないA環の任意の位置で結合する。
a)nが0の場合に、R’がHではなく、
b)A環が
本発明の化合物には、上述の一般的記載事項のものが含まれ、さらに本明細書で開示された化合物の群、亜群および種類によって説明される。本明細書において用いられる以下の定義は、別に示す場合を除き、以降適用される。本発明の目的のために、化学元素についてはCAS監修の“Handbook of Chemistry and Physics、第75版”の元素の周期律表にしたがって識別した。さらに、有機化学の一般則については、“Organic Chemistry”(Thomas Sorrell著、University Science Books(Sausalito)刊、1999年)および“March’s Advanced Organic Chemistry”(第5版)(Smith,M.B.およびMarch,J.著、John Wiley & Sons(New York)刊(2001))に記載されているものとし、それら書籍の全内容は、本明細書において参考文献として収載されている。
Synthesis”第3版、Joh Wiley & Sons(New York)刊(1999)の第7章に詳細に記載され、その内容のすべては、本明細書において参考文献として収載されている。
本明細書における実施形態の記載のすべては、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIの化合物に適用され得る。
EtOHはエタノールである。
RTは室温である。
Tsはトシルである。
Phはフェニルである。
DMEはジメチルエーテルである。
Buはブチルである。
EDCは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである。
DMFはジメチルホルムアミドである。
O/Nは一晩である。
Et2Oはエーテルである。
CDIはN,N’−カルボニルジイミダゾールである。
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析である。
Pは適当な保護基である。
上述のスキームVIIは、本発明の化合物25の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、RおよびR’は本明細書に記載されているものである。化合物19を適当な保護基(P)で保護して中間体20が得られ、その中間体20を、当該分野で周知のBuchwalt−Hartwigのクロスカップリング反応を用い、触媒としてパラジウムの存在下でアミンRR’NHで処理する。このクロスカップリング反応は、当該分野で周知のUllmann反応を用い、触媒として銅の存在下で、中間体20をアミンRR’NHで処理することによっても達成され得る。両反応ともに、種々の置換アミンに反応性である。インダゾール24の脱保護後に、式25の化合物が形成される。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で考察したように、本発明はプロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、疾患、障害、および症状(自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫媒介性疾患が挙げられるが、それらに限定されない)の処置に有用である。したがって、本発明の別の態様において、本明細書に記載の化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルも含有する、薬学的に受容可能な組成物も提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、一種以上のさらなる治療薬剤をもさらに含有する。
さらに別の態様によれば、Tecファミリー(たとえばTec,Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx,Txk/Rlk)によって媒介される疾患の処置または重篤度の寛解のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、この化合物を必要とする患者に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、Tecファミリー(たとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk)によって媒介される疾患に対する有効量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、Tecファミリー(たとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk)によって媒介される疾患の処置または重篤度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路で投与できる。必要とされる正確な量については、患者個人ごとに異なり、被験体の人種、年齢および全身状態、さらに感染重篤度、薬剤種、投与様式などによっても異なるであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび均一な投薬量のために、単位投薬形態で処方されるのが好ましい。本明細書で用いられる「単位投薬形態」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日あたりの総使用量は、主治医により、信頼性のある医学的判断の範囲内で決められると理解されよう。任意の患者または生物に対して、特定の有効量レベルには、処置される障害およびこの障害の重篤度;用いる特定の組成物の活性;患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食餌;用いる特定の化合物に関する投与時間、投与経路および排泄速度;処置期間;使用される特定の化合物と配合または併用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含めた種々の因子に依存するであろう。本明細書で用いられる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味するものである。
本発明で用いられる1H−NMRとは、核磁気共鳴のことである。HPLCとは高速液体クロマトグラフィーのことである。「Rt(分)」という用語は、対象の化合物に伴うHPLCの保持時間を指し、分の単位で示される。特にほかに説明がなければ、Rtの報告に用いられるHPLC法は、以下のものである。
勾配:0〜100% アセトニトリル+メタノール(50:50)/20mM Tris−リン酸緩衝液(pH7.0)
流速:1.5ml/分
検出:225nm
(実施例1)
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2g、10.15mmol)、フェニルホウ酸(1.24g、1015mmol)およびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(117mg、0.10mmol)を、エタノール(5ml)、水(6ml)およびDME(22ml)中に懸濁させ、100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液を石油中30%酢酸エチルとするカラムクロマトグラフィーで反応液を精製して灰白色固体の表題化合物(1.51g、収率77%)を得た。
5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、1.03mmol)および塩化アルミニウム(412mg、3.09mmmol)を乾燥DCM中に懸濁し、室温で1時間攪拌した。塩化クロロアセチル(98μl、1.24mmol)を滴加し、生成したコハク色の溶液を室温で一晩攪拌した。反応液をメタノール(5ml)で希釈し、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させて橙色の油状物を得た。これをDCMと水との間で分離させた。有機相を減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテル中で粉砕処理し、ベージュ色固体の表題化合物(188mg、収率67%)を得た。
2−クロロ−1−(5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタンオン(50mg、0.18mmol)および1,1−ジエチルチオ尿素(24mg、0.18mmol)を、エタノール(2ml)中に懸濁/溶解させ、マイクロ波照射によって120℃で10分間加熱した。溶離液をアセトニトリル/水とするHPLCで粗製反応混合物を精製して、クリーム色固体の表題化合物(9.5mg、収率15%)を得た。
無水DMF(60ml)中に溶解した5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.96g、15.24mmol、1当量)の溶液を、大気温度で攪拌しながら、ヨウ素(7.74g、30.50mmol、2当量)で処理し、さらに水酸化カリウム(3.20g、57.14mmol、3.75当量)で処理した。反応混合物を室温で15時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液/酢酸エチル混合物で希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成した油状物を、DCM/MeOH混合物中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させた。この物質をカラムに乾燥装填(dry−loaded)し、溶離液として酢酸エチル(1):石油エーテル(2)(40:60)混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固体の3−ヨード−5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1)(3.16g、収率65%)を得た。
無水DMF(30ml)およびミネラルオイル(79mg、1.98mmol、1.2当量)中の水素化ナトリウムの60%懸濁液を、大気温度で攪拌しながら、DMF(5ml)中の3−ヨード−5−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1)(530mg、1.66mmol、1.0当量)溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、0℃に冷却した。次に無水DMF(5ml)中の塩化p−トルエンスルホニル溶液を加え、反応混合物を室温で15時間インキュベーションした。その反応混合物を、水/酢酸エチル混合物で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル(1)/石油エーテル(2)(40:60)を用いるシリカゲルクロマトグフィーで生成油状物を精製して白色固体の3−ヨード−5−フェニル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2)(743mg、収率95%)を得た。
3−ヨード−5−フェニル−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2)(150mg、0.32mmol、1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、0.0035mmol、0.01当量)および1−(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピロロ−2−イル−2−ホウ酸(67mg、0.32mmol、1当量)の混合物をマイクロ波管内に入れた。その混合物をDME(4ml)、EtOH(0.86ml)、水(1.14ml)および2N−炭酸ナトリウム水溶液(0.63ml)で処理した。その管をマイクロ波で160℃、40分間加熱した。その管を室温にまで冷却し、水/酢酸エチル混合物で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してガム状物を得た。このガム状物をDMSO中に溶解し、勾配溶離液としてACN/水を用いる逆相クロマトグラフィーに供して、固体の5−フェニル−3−(1H−ピロロ−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3)を得た。
放射活性リン酸塩の取込みアッセイを用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.4)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%BSAおよび1mMのDTT含有緩衝液中、25℃で行い、Itk濃度は30nMとした。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400μCi−33P−ATP/μmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals社製)および2μMペプチド(SAM68 Δ332−443)とした。アッセイ用緩衝液のストック溶液は、上述で挙げた試薬類をすべて含有するものを調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。96穴プレートにストック溶液50μLを入れ、次に試験化合物の連続希釈物(通常は2倍の連続希釈で、最終濃度15μMから始める)を含有するDMSOストック1.5μLを二連で加えた(DMSOの最終濃度は1.5%)。プレートを25℃で10分間予備インキュベーション後、50μLの[γ−33P]ATPを加えて(最終濃度15μM)反応を開始させた。
Software社(San Diego,California,USA)製)を用い、初速データの非線形回帰分析から計算した。
Vertex Pharmaceuticals社製のAlphaScreenTMホスホチロシン−アッセイを用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μMのATP(Sigma Chemicals社製)および2μMのペプチド(ビオチン化SAM68Δ332−443)とした。アッセイは25℃で行い、Itk濃度は30nMとした。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。25μLのストック溶液を96穴プレートの各ウエルに入れ、次に試験化合物の連続希釈物(通常は最終濃度15μMから始める)を含有するDMSO1μLを二連で加えた(DMSOの最終濃度は2%)。そのプレートを事前に25℃で10分間インキュベーションし、25μLのATPを加えて(最終濃度100μM)反応を開始させた。バックグランドのカウントは、アッセイ用ストック緩衝液およびDMSOを含む対照ウエルに、5μLの500mMのEDTAを加え、さらに開始前にATPを加えて測定した。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSA、1mMのDTT、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、300μMのNADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で行った。アッセイ中の最終基質濃度は、100μMのATP(Sigma Chemicals社製)および3μMのペプチド(ビオチン化SAM68Δ332−443)とした。アッセイは25℃で行い、Itk濃度は100nMとした。
Vertex Pharmaceuticals社製の放射活性リン酸取込みアッセイを用いてBtkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μMのATP(Sigma Chemicals製)および5μMのペプチド(SAM68Δ332−443)とした。アッセイは25℃で行い、Btk濃度は25nMとし、[γ−33P]ATP(100μCi33P−ATP/μmolATP、Amersham Pharmacia Biotech社(Amersham UK)製)の存在下で行った。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、SAM68および目的の試験化合物は含まない。75μLのストック溶液を96穴プレートに入れ、試験化合物の連続希釈物(通常は、最終濃度15μMから始める)含有のDMSOストック液1.5μLを二連で加えた(DMSOの最終濃度は1.5%)。そのプレートを予め25℃で15分間インキュベーションし、25μLのSAM68を加えて(最終濃度5μM)反応を開始させた。バックグランドのカウントについては、アッセイ用ストック緩衝液およびDMSOを含む対照のウエルに、20%TCA+0.4mMのATP、50μLを加え、次に開始前にSAM68を加えて求めた。
標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.,(1998)7,2249)を用い、そのRlkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイの最終基質濃度は、100μMのATP(Sigma Chemicals社製)および10μMのペプチド(ポリGlu:Tyr4:1)とした。アッセイは30℃で行い、Rlk濃度は40nMとした。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、300μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼとした。
以下に示すアッセイを用い、そのJAKを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。反応は、100mMのHEPES(pH7.4)、1mMのDTT、10mMのMgCl2,25mMのNaClおよび0.01%BSA含有のキナーゼ緩衝液中で行った。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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