JP6993056B2 - 癌治療のためのpd-1アンタゴニスト及びraf阻害剤の組合せ - Google Patents
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Description
本明細書には、癌の予防、進行の遅延又は治療に使用するための、相乗的な効力を示す薬学的組合せが開示されている。本薬学的組合せは、PD-1に対するヒト化アンタゴニストモノクローナル抗体及びRAF阻害剤を含む。また、本明細書には、治療有効量のPD-1に対するヒト化アンタゴニストモノクローナル抗体及び治療有効量のRAF阻害剤を対象に投与することを含む、対象における癌の予防、進行の遅延又は治療に使用のための方法が開示されている。
本明細書に記載される詳細な説明及び実施例を通して、以下の略語が使用される。
CDR 相補性決定領域
DPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
DMEM ダルベッコ最小必須培地
IgG 免疫グロブリンG
i.p. 腹腔内
i.v. 静脈内
IFN-γ インターフェロン-γ
mAb モノクローナル抗体
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
NK ナチュラルキラー
PD-1 プログラム死-1タンパク質、Pdcd-1、又はCD279
PBMC 末梢血単核球
PDX 患者由来異種移植片
PHA フィトヘマグルチニン
p.o. 経口
QD 1日1回
QW 週1回
Q2W 2週間に1回
Q3W 3週間に1回
Q4W 4週間に1回
TIL 腫瘍浸潤リンパ球
Vh 重鎖可変領域
Vk 軽鎖可変領域
本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1~4個、又はいくつかの実施態様では1~3個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含む、5~7員芳香族単環式環;
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1~4個、又はいくつかの実施態様では1~3個のヘテロ原子、又は他の実施態様では1又は2個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含み、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子は芳香環中に存在する、8~12員二環式環;及び
N、O及びSから選択される、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば1~4個、又はいくつかの実施態様では1~3個のヘテロ原子、又は他の実施態様では1又は2個のヘテロ原子を含み、残りの炭素の環原子を含み、そして少なくとも1つの環は芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子は芳香環中に存在する、11~14員三環式環。
上記の5つの側面のそれぞれに記載されるように、PD-1アンタゴニストは、ヒトPD-1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片である。
a)mu317 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号11、12、13)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号14、15、16);
b)mu326 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号17、18、19)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号20、21、22);
c)317-4B6 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号34、35、36);
d)326-4A3 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号37、38、39)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号40、41、42);
e)317-1H CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号11、59、13)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号14、15、16);
f)317-4B2 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号61、15、16);
g)317-4B5 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号11、60、13)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号61、15、16);
h)317-4B6 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号11、32、13)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号61、15、16);
i)326-1 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号20、21、22);
j)326-3B1 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号20、21、22);又は
k)326-3G1 CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号17、62、19)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号20、21、22)。
(a)CDR-H1(配列番号31)、CDR-H2(配列番号12、32、59又は60)及びCDR-H3(配列番号33)、
CDR-L1(配列番号14、34又は61)、CDR-L2(配列番号35)及びCDR-L3(配列番号36)、又は
(b)CDR-H1(配列番号37)、CDR-H2(配列番号18、38又は62)及びCDR-H3(配列番号39)、
CDR-L1(配列番号40)、CDR-L2(配列番号41)及びCDR-L3(配列番号42)。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317-4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326-4A3(それぞれ配列番号28及び30)
e)317-4B2(それぞれ配列番号43及び44)
f)317-4B5(それぞれ配列番号45及び46)
g)317-1(それぞれ配列番号48及び50)
h)326-3B1(それぞれ配列番号51及び52)
i)326-3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326-1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317-3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317-3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317-3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317-3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317-3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317-3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317-311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317-4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317-4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317-4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317-4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326-3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326-3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326-3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326-3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326-3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326-3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326-4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326-4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
a)mu317(それぞれ配列番号4及び6)
b)mu326(それぞれ配列番号8及び10)
c)317-4B6(それぞれ配列番号24及び26)
d)326-4A3(それぞれ配列番号28及び30)
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f)317-4B5(それぞれ配列番号45及び46)
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i)326-3G1(それぞれ配列番号53及び54)
j)326-1(それぞれ配列番号56及び58)
k)317-3A1(それぞれ配列番号64及び26)
1)317-3C1(それぞれ配列番号65及び26)
m)317-3E1(それぞれ配列番号66及び26)
n)317-3F1(それぞれ配列番号67及び26)
o)317-3G1(それぞれ配列番号68及び26)
p)317-3H1(それぞれ配列番号69及び26)
q)317-311(それぞれ配列番号70及び26)
r)317-4B1(それぞれ配列番号71及び26)
s)317-4B3(それぞれ配列番号72及び26)
t)317-4B4(それぞれ配列番号73及び26)
u)317-4A2(それぞれ配列番号74及び26)
v)326-3A1(それぞれ配列番号75及び30)
w)326-3C1(それぞれ配列番号76及び30)
x)326-3D1(それぞれ配列番号77及び30)
y)326-3E1(それぞれ配列番号78及び30)
z)326-3F1(それぞれ配列番号79及び30)
aa)326-3B N55D(それぞれ配列番号80及び30)
ab)326-4A1(それぞれ配列番号28及び81)、又は
ac)326-4A2(それぞれ配列番号28及び82)。
「RAF阻害剤」は、式(I)の化合物、若しくはその立体異性体、又はそれらの薬学上許容される塩を意味する。
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(=NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-SO2アリール、-NR13SO2NR14R15、及び-NR13SO2R14から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される縮合環を形成する。
R13、R14及びR15は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R13及びR14)及び/若しくは(R14及びR15)は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ必要に応じて少なくとも1つの置換基R16で置換されたヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、-CN、-OR’、-NR’R”、-COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-C(=NR’)NR”R’”、-NR’COR”、-NR’CONR’R”、-NR’CO2R”、-SO2R’、-SO2アリール、-NR’SO2NR”R’”、-NR’O2R”、-NR’SO2アリールから選択され、R、R”、及びR’”は、独立して水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択されるか、又は(R’及びR”)及び/若しくは(R”及びR’”)は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環及びヘテロアリール環から選択される環を形成する。〕
R8、R9、R10及びR11は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、-CN、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、-OR13、及び-CONR13R14から選択され、これらのアルキル、及びアリールは、それぞれ必要に応じて、少なくとも1つの置換基R16で置換されているか、又は(R8及びR9)及び/若しくは(R9及びR10)及び/若しくは(R10及びR11)は、それらが結合している環と一緒になって、ヘテロシクリル環から選択される縮合環を形成する。
R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。
R16は、ハロゲン、ハロアルキル、及びアルキルから選択される。〕
R8は、水素、F、Cl及びBrから選択される。
R9は、水素、F、Cl、Br及びC1-6アルキルから選択される。
R10は、水素、F、Cl、Br、OH、-CN、C1-6アルキル、CF3、フェニル、OC1-6アルキル、OC1-6ハロアルキル及び-CONR13R14から選択され、R13及びR14は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素及びC1-6アルキルから選択される。
R11は、水素、F、Cl、Br及びCF3から選択される。
又は、(R9及びR10)は、それらが結合している環と一緒になって、C5-6シクロアルキルから選択される縮合環を形成する。〕
組合せ治療は、同時の、別々の又は連続的な方式で投与することができる。連続的に投与する場合、組合せは2回以上の投与で投与することができる。組合せ投与には、別々の製剤を用いた同時投与、及び好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間を有する、いずれかの順序での連続的な投与が含まれる。
薬学的組合せは、副腎癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌を含む)、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、又は甲状腺腫瘍、及びこれらの合併症等の癌において腫瘍の増殖を阻害する相乗効果を生じる。特に、薬学的組合せは、B-Raf変異、K-Ras/N-Ras変異、及び/又はNF1変異に関連している上記の癌に有効である。本明細書に記載された薬学的組合せで治療し得る、最も好ましい癌又は腫瘍は、各々K-Ras変異に関連している、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、及び子宮内膜癌を含む。薬学的組合せは、癌の予防、進行の遅延又は治療のための方法で有用である。
ステップ1:中間体1の合成
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(d,J=8.8Hz,1H)、6.94(d,J=2.4Hz,1H)、6.79(dd,J=2.0,0.9Hz,1H)、6.74(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)ppm
MS:M/e 135(M+1)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H)、7.21(d,J=8.8Hz,1H)、6.84(d,J=2.5Hz,1H)、6.61(d,J=2.0Hz,1H)、6.56(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)、0.00(s,9H)ppm
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.79(d,J=2.4Hz,1H)、6.59(d,J=8.4Hz,1H)、6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、4.95(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.08(dd,J=5.4、3.2Hz,1H)、1.02(dd,J=3.1,1.2Hz,1H)、0.00(s,9H)ppm
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H)、6.89(d,J=2.4Hz,1H)、6.72(d,J=8.4Hz,1H)、6.55(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、5.11(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.27(dd,J=5.4,3.0Hz,1H)、1.19-1.17(m,1H)ppm
粗生成物をn-ヘプタン/EtOAc(20:1)で3回スラリー化して、淡黄色固体を得た。これを40~50℃で12~16時間乾燥して16.55kgの生成物(中間体6:98.6%,キラル純度:99.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H)、10.43(s,1H)、7.92(d,J=5.8Hz,1H)、7.29(d,J=2.4Hz,1H)、6.97(d,J=8.8Hz,1H)、6.93(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、6.21(d,J=5.8Hz,1H)、5.21(dd,J=5.4,1.0Hz,1H)、3.27-3.25(m,1H)、2.89(t,J=7.8Hz,2H)、2.51(d,J=8.8Hz,2H)、1.19(dd,J=3.0,1.0Hz,1H)ppm
MS:M/e 339(M+1)+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H)、10.47(s,1H)、7.98(d,J=5.8Hz,1H)、7.86(d,J=1.2Hz,1H)、7.69(m,1H)、7.48(t,J=6.2Hz,1H)、7.38(d,J=2.6Hz,1H)、7.08(d,J=8.7Hz,1H)、7.02(dd,J=8.7,2.6Hz,1H)、6.29(d,J=5.8Hz,1H)、5.43(dd,J=5.4,1.2Hz,1H)、3.55(dd,J=5.3,3.3Hz,1H)、2.95(t,J=7.7Hz,2H)、2.55(t,J=7.7Hz,2H)、1.97(d,J=1.3Hz,1H)ppm
T細胞機能インビトロ3Dスフェロイド/PBMC共培養モデルにおけるRAF阻害剤及び抗PD-1 mAbの組合せの効果
腫瘍スフェロイドの生成のために、氷冷培地中で、HEK-293-OS8-PD-L1細胞とSk-Mel-28細胞(B-RafV600E)を1:1の比率で5×104細胞/mLの密度で混合した。三次元構造の形成を助けるために、マトリゲル(登録商標)マトリックス(Corning)を2%の最終濃度で、細胞懸濁液に添加した。細胞を、ULA96ウェル丸底プレート(Corning)に播種し、3日間増殖させて腫瘍スフェロイドを生成させた。健康なドナーからの血液サンプルをヘパリン添加チューブに集め、製造者の指示に従ってFioll-PaquePLUS試薬(GE Healthcare)を用いて、PBMCを単離した。腫瘍スフェロイドとの共培養の前に、PBMCを1μg/mLの抗CD3抗体で2日間活性化させた。Mab1(配列番号24に示される重鎖可変領域(Vh)、配列番号26み示される軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む)と組み合わせて、化合物1(5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1a,6b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[b]ベンゾフラン-5-イル)オキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン セスキマレイン酸塩)の系列希釈の存在下、1つの腫瘍スフェロイド及び104 PBMC/ウェルを含むULA 96ウェル丸底プレート中で、共培養を行った。eBioscienceのELISAキットを用いて、培養上清中のIFN-γ生産レベルを決定した。
化合物1単独では、10nM~100nMの濃度で共培養系においてPBMCからのIFN-γ放出が促進され、高濃度(≧3μM)でIFN-γ放出が抑制された。中間レベルの化合物1及びMab1の組合せでは、著しく増強されたPBMCのIFN-γ産生が示され、これはより良好なインビトロT細胞活性を示す(図1)。
ヒトPBMCの存在下でのK-Ras変異肺癌モデル及びB-RafV600E変異結腸癌モデルにおける抗PD-1 mAb及びRAF阻害剤の組合せの効果
移植の日に、健康なボランティアから提供された120mLの血液から、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を単離した。簡潔には、末梢血を、ヘパリンナトリウムを含む真空採血管に集めた。Histopaque-1077を用いて密度勾配遠心分離によってPBMCを分離し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1回洗浄した。細胞ペレットを1×108細胞/mlの最終濃度になるように適切な容量でDPBSで懸濁し、接種前に氷上に置いた。NOD/SCIDマウスを、シクロホスファミド(生理食塩水中で調製,150mg/kg,腹腔内)及びジスルフィラム(生理食塩水中の0.8%Tween-80で調製,125mg/kg,経口,シクロホスファミドの各々の投与1時間後)で1日1回2日間、前処理した。次いで、シクロホスファミドの2回目の投与の24時間後に、動物に腫瘍細胞又は腫瘍断片及びPBMC混合物を注射した。
%TGI=100×[1-(治療済t/プラセボt)]
治療済t =時間tにおける治療済の腫瘍体積
プラセボt=時間tにおけるプラセボの腫瘍体積
化合物1及びMab1のインビボ効果を、ヒトPBMCの存在下でNOD/SCIDマウスの皮下に増殖させたBCCO-028 PDX細胞及びCalu-6細胞で試験した。化合物1は、ヌードマウスにおけるPDX BCCO-028結腸直腸癌腫(B-RafV600E変異)及びヒトCalu-6肺腺癌(K-Ras変異)腫瘍異種移植片に対して顕著な抗腫瘍活性を有する。さらに、以下の図に示すように、化合物1とMab1の相乗効果は、これらのモデルの腫瘍増殖曲線によって明確に証明される。組合せ治療群の腫瘍は、いずれの単独治療よりも著しく小さい(図2,図3)。
Claims (14)
- 癌又は腫瘍の予防、進行の遅延又は治療に使用するための、PD-1アンタゴニスト及びRAF阻害剤を含む組合せ医薬であって、
前記PD-1アンタゴニストが、以下に列記される補体決定基領域(CDR)を含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む、ヒトPD-1に特異的に結合する抗体又はそれに結合する抗原結合断片であり、
CDR-H1、CDR-H2及びCDR-H3(それぞれ配列番号31、32、33)、並びに
CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3(それぞれ配列番号34、35、36)、
前記RAF阻害剤が、式(II)の化合物、又はその薬学上許容される塩であり、
前記癌又は腫瘍が、副腎癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌(小細胞肺癌、又は非小細胞肺癌を含む)、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、又は甲状腺腫瘍、及びこれらの合併症からなる群から選択される、組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストが、配列番号24及び26をそれぞれ含む重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)を含む抗体である、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストが、重鎖可変領域(Vh)、軽鎖可変領域(Vk)、及び配列番号88を含むIgG4重鎖エフェクター又は定常ドメインを含む抗体であって、重鎖可変領域(Vh)及び軽鎖可変領域(Vk)がそれぞれ配列番号24及び配列番号26を含む、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記RAF阻害剤が式(II)の化合物のマレイン酸塩である、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項1~5のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記癌又は腫瘍が、B-Raf変異、K-Ras/N-Ras変異及び/又はNF1変異と関連している、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記癌又は腫瘍が、各々K-Ras変異と関連している、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、又は子宮内膜癌である、請求項1~6のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストと前記RAF阻害薬とが、同時に、連続して又は別々に投与される、請求項1~8のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記RAF阻害剤が、5~80mgQDの用量で経口投与される、請求項1~8のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストが、0.5~10mg/kgのQW、又はQ2W、又はQ3W又はQ4Wの用量で非経口的に投与される、請求項1~8のいずれかに記載の組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストが0.5~10mg/kgのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が5~80mgQDの用量で投与される、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 前記PD-1アンタゴニストが0.5~10mg/kgIVのQW、Q2W又はQ3Wの用量で投与され、前記RAF阻害剤としての式(IIIa)の化合物が10~30mgQDの用量で投与される、請求項1に記載の組合せ医薬。
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