TW201625304A - 泌尿上皮癌之療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於癌症治療領域，及雷莫蘆單抗，其用於與多西他賽同時、分別或依序組合以治療患有泌尿上皮癌(UC)，包括二線晚期或轉移性UC之患者且作為用於治療UC之藥劑。

Description

泌尿上皮癌之療法
本發明係關於癌症治療領域。更具體言之，本發明係關於雷莫蘆單抗(ramucirumab)，其用於與多西他賽(docetaxel)同時、分別或依序組合治療患有泌尿上皮癌(UC)，更具體言之，二線晚期或轉移性UC之患者且作為用於治療UC之藥劑。
泌尿上皮癌亦稱為泌尿上皮(移行細胞)癌或泌尿上皮癌(移行細胞腫瘤或泌尿上皮之移行細胞腫瘤)以及膀胱癌。90%以上之泌尿上皮腫瘤起源於膀胱，8%起源於腎盂，且其餘2%起源於輸尿管及尿道。(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®,Bladder Cancer第2版.2014,National Comprehensive Cancer Network®，可獲自URL：http：//www.nccn.org。)
據估計，在2014年針對膀胱癌將報導74,690個新病例及15,580例死亡。(American Cancer Society Cancer Facts and Figures 2014.http：//www.cancer.org/research/cancerfactsstatistics/cancerfactsfigures2014/index。)此前，膀胱癌一線治療中之照護標準為甲胺喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、小紅莓(doxorubicin)及順鉑(cisplatin)(MVAC)。然而，此治療方案具有相當大的毒性，且因此僅用於經高度選擇之患者群體。順鉑-吉西他濱(gemcitabine)組合已替代MVAC作為轉移性膀胱癌之一線治療的標準(Racioppi,M等人，Urol Int.2012；88(3)：249-258)。儘管大量患者對一線療法具有客觀反應， 但90%會復發且預後極差。
當前尚未存在用於治療二線晚期或轉移性UC的FDA批准藥劑。儘管用長春氟寧(Vinflunine)治療僅顯示存活期之非統計學顯著增加，但在歐洲已批准長春氟寧用於治療泌尿上皮道之晚期或轉移性TCC(Bellmunt,J.等人，J Clin Oncol.27(27)：4454-4461(2009))。經單一藥劑療法測試之若干藥劑已顯示適中活性，且中值存活期為5至10個月(Yafi,F.A.等人，Current Oncol.18(1)：e25-e34(2011))。在轉移性情況中，多西他賽作為緩解性選擇向移行細胞癌患者投與(NCCN 2014)，且美國及加拿大(Canada)之醫學界基於來自2期研究之證據認可多西他賽治療晚期疾病。
與單一藥劑相比，組合方案在二線情況中已顯示相似中值存活數；然而，該等組合方案具有較大毒性。
雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用在晚期或轉移性UC患者中意外提供出人意料之存活益處。
此外，雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用在治療內臟癌轉移患者方面出乎意料地有效。
內臟癌轉移為內臟器官(包括肝臟、肺臟及如胸膜及腹膜之體腔)之癌轉移。癌轉移部位不僅視原發腫瘤而定，而且視個別腫瘤次型及基因概況而定。迄今為止，內臟癌轉移與不良預後相關。(Bellmunt,J.等人，ESMO Oncology Clinical Practice Guidelines,European Society for Medical Oncology®,Annals of Oncology 25(增刊3)：iii40-iii48(2014)，可獲自URL：http：//www.esmo.org/Guidelines-Practice/Clinical-Practice-Guidelines。)內臟癌轉移患者一般不易對大多數療法起反應。(同上)
然而，雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用在治療患有及未患有內臟癌轉移之患者方面出乎意料地有效。因此，雷莫 蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用可用於在其他療法失敗之情況下治療內臟癌轉移患者。
本發明源自雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用對比多西他賽單一療法在二線晚期或轉移性泌尿上皮癌中的2期臨床試驗。「一種開放標籤、多中心、隨機2期研究，其評估多西他賽與雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥品或IMC-18F1組合或在無研究性療法之情況下，在患有膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之局部晚期或轉移性移行細胞癌之患者中，關於一線鉑類療法之疾病進展之後，作為二線療法的安全性及功效」(下文稱為「研究」)。
根據本發明之第一態樣，存在治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
本發明之另一態樣為雷莫蘆單抗，其用於與多西他賽同時、分別或依序組合治療泌尿上皮癌。
本發明之另一態樣為雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之用途，其用於製造用於治療泌尿上皮癌之藥劑。
本發明之另一態樣為雷莫蘆單抗用於製造用於治療泌尿上皮癌之藥劑的用途，其中雷莫蘆單抗與多西他賽同時、單獨或依序投與。
本發明之另一態樣為多西他賽用於製造用於治療泌尿上皮癌之藥劑的用途，其中多西他賽與雷莫蘆單抗同時、單獨或依序投與。
在本發明之另一較佳態樣中，癌為膀胱癌、尿道癌、輸尿管癌或腎盂癌。
在本發明之另一較佳態樣中，癌為移行細胞癌。
在本發明之另一較佳態樣中，癌為晚期或轉移性的。
在本發明之另一較佳態樣中，患者患有內臟癌轉移。
在本發明之另一較佳態樣中，患者未患有內臟癌轉移。
在本發明之另一較佳態樣中，在21天週期之第1天(±3天)以10mg/kg劑量投與雷莫蘆單抗，且在21天週期之第1天以75mg/m2劑量投與多西他賽。
在本發明之另一較佳態樣中，靜脈內投與雷莫蘆單抗且靜脈內投與多西他賽。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合，其限制條件為若患者患有內臟癌轉移，則選擇該患者進行治療。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合，其限制條件為若患者未患有內臟癌轉移，則選擇該患者進行治療。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合，其限制條件為患者患有內臟癌轉移。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合，其限制條件為患者未患有內臟癌轉移。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試患者的內臟癌轉移的存在情況，且若患者患有內臟癌轉移，則向患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
本發明之另一態樣為治療患者之泌尿上皮癌之方法，其包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試患者的內臟癌轉移的存在情況，且若患者未患有內臟癌轉移，則向患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
本發明之另一態樣為雷莫蘆單抗用於製造用於治療患者之泌尿 上皮癌之藥劑的用途，其中雷莫蘆單抗與多西他賽同時、單獨或依序投與。
本發明之另一較佳態樣為雷莫蘆單抗之用途，其中治療包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試患者的內臟癌轉移的存在情況，且若患者患有內臟癌轉移，則向患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
本發明之另一較佳態樣為雷莫蘆單抗之用途，其中治療包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試患者的內臟癌轉移的存在情況，且若患者未患有內臟癌轉移，則向患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
雷莫蘆單抗(亦稱為「IMC-1121B」)(CAS登錄號為947687-13-0)為針對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2或VEGF受體-2)之重組人類單株抗體。如本文所用，術語「雷莫蘆單抗」係指包含兩個重鏈及兩個輕鏈之抗VEGFR2抗體，各重鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO：1，各輕鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO：2。雷莫蘆單抗及雷莫蘆單抗之製備及使用方法(包括用於治療諸如實體及非實體腫瘤之贅生性疾病)揭示於WO2003/075840及自其頒予之所有專利中。
如本文所用，「IMC-18F1」或「依庫單抗(icrucumab)」係指針對血管內皮生長因子受體1之重組人類單株抗體。IMC-18F1及IMC-18F1之製備及使用方法揭示於WO2006/0055809及自其頒予之所有專利中。
如本文所用，術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指抑制、減緩、減輕、減少或逆轉現有症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度，或改善病狀之臨床症狀。有益或所需臨床結果包括(但不限於)症狀減輕、疾病或病症程度減弱、疾病或病症穩定(亦即疾病或病症不惡化之情況)、疾病或病症之進展延緩或減 緩、疾病或病症改善或緩和及疾病或病症緩解(部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。治療亦可意謂與在不接受治療之情況下之預期存活期相比延長的存活期。需要治療者包括已患有疾病者。在一個實施例中，本發明可用作藥劑。
如本文所用，術語「癌症」係指或描述哺乳動物之通常以異常細胞生長不受調控為特徵的生理病狀。在此定義中包括良性及惡性癌症、晚期及轉移性癌。
晚期癌症為已發展至無法安全移除，或極為不太可能治癒或長期緩解之時間點的癌症。癌症藉由鄰近於防止其移除之結構生長或藉由自其開始處擴散，穿過組織株系，或擴散至諸如淋巴結或其他器官的身體其他部分而變為晚期。晚期癌症可為局部晚期，其意謂癌症已擴散到第一部位之器官外部，但尚未擴散至遠距離部位。晚期癌症亦可為轉移性的，其意謂癌細胞自癌症開始之部位(第一部位)已擴散至其他較遠之身體部分(第二部位)。
PET、CT、MRI及組織生檢可用於偵測器官中腫瘤或癌症之存在情況。當腫瘤為惡性時，其變為癌症。
在本發明方法中，向有需要之哺乳動物或患者投與治療有效量之本發明雷莫蘆單抗。此外，本發明醫藥組合物可包括治療有效量之雷莫蘆單抗。
「治療有效量」係指可有效在必需劑量下及持續必需時間段達成所需治療結果的量。治療有效量可易於由作為熟習此項技術者之主治診斷醫師藉由使用已知技術且藉由觀察在類似情況下獲得之結果確定。在確定患者之治療有效量之過程中，主治診斷醫師考慮多種因素，包括(但不限於)：患者之物種、其體型、年齡及總體健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；目標部位；疾病或病症之嚴重程度；個別患者反應；所投與之特定化合物；投與模式、所投與製劑之生物可用 性特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥療之使用情況；所投與之其他藥療；及其他相關情況。治療有效量亦為抗體或抗體部分之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。
一般而言，可調整給藥方案以提供最佳所需反應(例如治療反應)。治療劑量可使用熟習此項技術者已知之常規方法來滴定以使安全性及功效最佳化。給藥時程通常會在單次劑量或連續注射至每日多次投藥(例如每4-6小時)之範圍內，或根據治療醫師及患者病狀指示。
雷莫蘆單抗之給藥頻率將由治療患者之醫師確定且可以每天一次、每週三次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或更少，且更佳每21天一次給與。
雷莫蘆單抗之給藥量亦將由治療患者之醫師確定且可處於習慣範圍內，更佳約10mg/kg。在一些情況下，10mg/kg以下之雷莫蘆單抗劑量水準可為足夠的，而在其他情況下，伴隨可接受之副作用可採用高於10mg/kg之劑量。
在本發明中，可在各21天週期之第1天(±3天)投與10mg/kg之雷莫蘆單抗，且在各21天週期之第1天(±3天)投與75mg/m2之多西他賽。
本發明之雷莫蘆單抗可在多西他賽之投與之前或之後，更佳在多西他賽之前進行投與。
在本發明中，可使用任何適合之方法或途徑投與雷莫蘆單抗；然而，靜脈內(i.v.)投與為較佳途徑。在本發明中，可使用任何適合之方法或途徑投與多西他賽；然而，靜脈內(i.v.)投與為較佳途徑。然而，應強調，本發明並不限於任何特定方法或投與途徑。
本發明之治療的治療有效量可藉由通常用於評估癌症治療之各種終點量測，包括(但不限於)：延長存活期(包括OS及PFS)、產生客觀反應(包括CR或PR)、腫瘤消退、腫瘤重量或大小縮減，疾病進展 時間延長、存活期持續時間增加、PFS延長、OS率改良、反應持續時間增加及生活品質改良及/或癌症之病徵或症狀改良。
如本文所用，術語「進行性疾病」(PD)係指出現一或多個新病變及/或現有非目標病變之明確進展。在總腫瘤負荷明顯增加至足以需要改變療法的情況下，可基於「明確進展」宣稱PD；在大多數情況下，一或多個非目標病變之大小的適度增加並不足以稱為PD(尤其在目標疾病中存在SD或PR之情況下)。
如本文所用，術語「部分反應」(PR)係指以基線直徑總和作為參考，目標病變(包括任何目標淋巴結之短軸)之直徑總和減少至少30%。
如本文所用，術語「完全反應」(CR)係指所有非目標病變消失，腫瘤標記水準之標準化(關於認為處於完全臨床反應中之患者，若腫瘤標記經量測且起初高於正常上限，則必須對其進行標準化)。所有淋巴結必須<10mm(短軸)。
如本文所用，術語「穩定疾病」(SD)係指以自治療開始之最小直徑總和作為參考，既不充分縮減以滿足稱為PR，亦不充分增加以滿足稱為PD。
如本文所用，術語「客觀反應率」(ORR)為根據RECIST v 1.1，自治療開始直至疾病進展/復發，接受任何量之具有PR或CR的研究藥療之所有隨機化患者的比例(以自治療開始所記錄之最小量測值作為PD參考)。
如本文所用，術語「總存活期」(OS)係指自隨機分組之日期至由任何原因造成之死亡的日期之時間。
如本文所用，術語「無進展存活期」(PFS)係指患者仍然存活，且癌症無進展或不惡化。在本發明之較佳態樣中，PFS定義為自研究中之隨機分組至如藉由RECIST(1.1版)所定義之客觀進展之第一放射 文件或由任何原因所造成之死亡的時間。在無所報導之先前進展的情況下死亡的患者將視為在其死亡之日已有所進展。確無進展或失去隨訪之患者將在其最後一次放射腫瘤評定之日得到檢查。
如本文所用，術語「疾病控制率」(DCR)係指缺乏疾病進展及其比率。該術語係指最佳總反應歸類為CR、PR或SD之患者群組(尤其不包括具有PD之患者)，其中最佳總反應為自治療開始直至PD所記錄之最佳反應。
如本文所用，術語「臨床效益率」係指12週時之SD或較佳。12週時之SD或較佳(亦即CR+PR+SD)之腫瘤反應率定義為，如藉由RECIST 1.1所定義，在研究療法之第一次給藥之後的12週，具有SD或較佳之反應的患者比例。若患者死亡或若放射評估指示12週或12週前之PD反應，則將患者視為「失敗」。
如本文所用，在本文中可互換使用之術語「延長存活期(extending survival)」或「延長存活期(prolonged survival)」意謂相對於i)未經治療之患者，ii)在特定組合療法中用少於全部抗腫瘤藥劑治療之患者，或iii)對照治療協定，經治療患者之OS或PFS增加。在治療開始後或癌症之初始診斷後監測存活期。
如本文所用，「ECOG PS」意謂ECOG體能狀態(ECOG Performance Status)，其中0級為完全具有活動性，能夠無限制地進行所有疾病前體能；1級為在費體力之活動中受限，但可走動且能夠進行輕鬆的或久坐性質之工作，例如，輕鬆的家務、辦公室工作；2級為可走動且能夠完全自我照顧但無法進行任何工作活動，超過50%之清醒時間起床走動(up and about)；3級為僅能夠進行有限的自我照顧，超過50%之清醒時間臥床或坐輪椅；4級為完全喪失能力，無法進行任何自我照顧，完全臥床或坐輪椅；且5級為死亡。
雷莫蘆單抗在出於治療目的用於患者時，較佳調配為醫藥組合 物。該等醫藥組合物及其製備方法已為此項技術中所熟知。參見，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A.等人編，第19版，Mack Publishing Co.,1995)。
實例
以下實例進一步說明本發明，但不應理解為以任何方式限制本發明範疇。習知方法之詳細描述，諸如載體及質體之建構中所採用之方法、將編碼多肽之基因插入至該等載體及質體中、將質體引入至宿主細胞中及基因及基因產物之表現及其測定，可自諸多公開案獲得，包括Sambrook,J.等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)及Coligan,J.等人，Current Protocols in Immunology,Wiley & Sons,Incorporated(2007)。
一種開放標籤、多中心、隨機2期研究，其評估多西他賽與雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥品或IMC-18F1組合或在無研究性療法之情況下，在患有膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之局部晚期或轉移性移行細胞癌之患者中，在關於一線鉑類療法之疾病進展之後，作為二線療法的安全性及功效 研究設計：
該研究為開放標籤、多中心、隨機2期研究，其評估多西他賽與雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥品或IMC-18F1組合或在無研究性療法之情況下，在患有膀胱、尿道、輸尿管或腎盂之局部晚期或轉移性移行細胞癌之患者中，在關於一線鉑類療法之疾病進展之後，作為二線療法的安全性及功效。
將符合全部適用性準則之患者以1：1：1比率隨機分入三個治療組中之一者：A組、B組或C組。A組患者(n=44)在各21天週期之第1天(±3天)接受75mg/m2多西他賽單一療法；B組患者(n=46)在各21天週期之第1天接受75mg/m2多西他賽，且在第1天(±3天)接受10mg/kg雷莫蘆單抗DP；且C組患者(n=49)在各21天週期之第1天接受75mg/m2多西他賽，且在第1天(±3天)及第8天(±3天)接受12mg/kg IMC-18F1。對於B組及C組，在多西他賽之前投與雷莫蘆單抗DP或IMC-18F1。藉由不存在或存在內臟癌轉移(例如肝臟、肺臟)及先前抗血管生成療法之接受(是/否)對隨機分組進行分層。持續治療直至疾病進展、出現不可接受之毒性、不依從、患者撤回同意或研究者作出決策。
雷莫蘆單抗DP為供注射用之無菌、不含防腐劑溶液，其調配為濃度為10mg/mL(500mg/50-mL小瓶)之水溶液，且以靜脈內(I.V.)注射之形式以每3週(亦即各3週週期之第1天)10mg/kg之劑量投與。雷莫蘆單抗DP之劑量係基於患者之基線體重，以公斤為單位。經大約60分鐘遞送注射液。注射率可不超過25毫克/分鐘。若距最後一次劑量計 算存在10%之體重變化(增加或降低)，則重新計算雷莫蘆單抗DP之後續劑量；若距最後一次劑量計算存在<10%之體重變化(增加或降低)，則可重新計算後續劑量。
IMC-18F1(依庫單抗)藥品為供注射用之無菌、不含防腐劑溶液，其調配為濃度為5mg/mL(250mg/50-mL小瓶)之水溶液，且以I.V.注射之形式在各3週週期之第1天及第8天以12mg/kg之劑量投與。IMC-18F1之劑量係基於患者之基線體重，以公斤為單位。經大約60分鐘遞送注射液。注射率可不超過25毫克/分鐘。若距最後一次劑量計算存在10%之體重變化(增加或降低)，則重新計算IMC-18F1之後續劑量；若距最後一次劑量計算存在<10%之體重變化(增加或降低)，則可重新計算後續劑量。
功效分析
根據預定義試驗準則，試驗將在最後一名患者隨機分組後1年結束，且最後一名患者已停止研究治療且完成30天隨訪或跟蹤全部與雷莫蘆單抗及IMC-18F1相關之AE直至其消退、穩定、返回至基線或視為不可逆的。計劃兩個期中功效分析。當出現大約50%之預期數目之PFS事件(65個事件)時，安排第一分析。當出現75個PFS事件時進行分析1。當出現大約75%之預期數目之PFS事件(98個事件)時，安排第二分析。當出現103個PFS事件時進行分析2。對於期中分析不存在預定義之α消耗函數。
對mITT(意向性治療)群體進行功效分析：不管對於研究之適用性如何，隨機分入研究中且接受任何量之研究藥療的所有患者均包括於功效分析中。根據實體腫瘤之反應評估準則1.1版(RECIST v 1.1)評估腫瘤反應及進展。使用卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)法分析PFS(主要功效終點)且以相應80%信賴區間(CI)估計中值存活時間。使用藉由存在/不存在先前抗血管生成療法(Y/N)及內臟癌轉移(Y/N)分層之對數秩 檢驗(log-rank test)，對雷莫蘆單抗DP與多西他賽之組合單獨地與多西他賽單一療法組進行比較。藉由埃夫隆(Efron)法處理聯繫。藉由Cox比例風險模型測定組合組相較於多西他賽單一療法組之風險比。
次要功效終點包括ORR、OS及DCR。使用頻率及百分比概述最佳客觀反應(其根據RECIST v 1.1分類為CR、PR、SD、PD或NE)。使用科克倫-曼特爾-亨塞爾檢驗(Cochran-Mantel-Haenszel test)，針對分層變數加以調整，比較組合組與多西他賽單一療法組之ORR。提供估計值以及95% CI。藉由卡普蘭-邁耶法，使用分層對數秩檢驗評估OS以比較雷莫蘆單抗DP/多西他賽對比多西他賽。針對各治療組，關於中值OS提供95% CI。藉由分層Cox比例風險模型測定各生物治療組相較於單獨之多西他賽之風險比。
根據時間量測準則所量測之DCR首先符合CR/PR(無論首先記錄哪個)直至客觀記錄到符合PD準則之第一日期(以自治療開始所記錄之最小量測值作為PD參考)或死亡。使用卡普蘭-邁耶法評定反應之持續時間且關於反應之中值持續時間提供95% CI。在最後一次客觀腫瘤評定之日，對未復發之患者進行檢查。在此研究中，關於上文所述之全部功效分析，不存在I型誤差調整。
安全性分析：
對安全性群體(接受任何量之研究藥療的全部隨機分組患者，不管其對於研究之適用性如何)進行安全性分析。
2期期中分析結果：
PFS：雷莫蘆單抗與多西他賽之組合使分析2時疾病進展之風險降低61%(分層HR=0.388；95% CI：0.222，0.677)，使得雷莫蘆單抗加多西他賽組中疾病進展之中值時間(22.0週[95% CI：9.3，30.0])比多西他賽組(10.4週[95% CI：6.7，16.9])長112%。分析2之此等結果與分析1之結果一致，在分析1中，雷莫蘆單抗與多西他賽之組合使疾 病進展之風險降低62%(分層HR=0.381；95% CI：0.197，0.734)，使得雷莫蘆單抗加多西他賽組中疾病進展之中值時間(22.0週[95% CI：9.3，36.1])比多西他賽組之10.0週(95% CI：6.6，17.0])長120%。來自分析2之PFS的卡普蘭-邁耶曲線顯示早期及持續分離且與來自分析1之卡普蘭-邁耶曲線一致。來自分析1及分析2之未分層對數秩檢驗的p值分別為p=0.0028及p=0.0006。若使用奧布賴恩(O'Brien)與佛蘭芒(Fleming)α消耗函數來評估PFS之顯著性，則來自分析1及分析2之結果將通過排斥反應界限，宣稱功效之早期顯著性。基於內臟癌轉移之存在或不存在，進行PFS之其他子群期中分析。
在分入針對內臟癌轉移為是之子群的患者中，分析2中雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生18.0週之疾病進展中值時間(95% CI：7.1，47.3)，長於多西他賽單一療法組之10.0週(95% CI：6.3，13.9)。此分析之分層HR為0.455(95% CI：0.230，0.900)。
在分入針對內臟癌轉移為否之子群的患者中，分析2中雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生24.1週之疾病進展中值時間(95% CI：16.9，36.3)，長於多西他賽單一療法組之14.1週(95% CI：6.3，17.9)。此分析之分層HR為0.337(95% CI：0.139，0.815)。在分入針對內臟癌轉移為是之子群的患者中，分析1中雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生28.0週之疾病進展中值時間(95% CI：6.3，NE)，長於多西他賽單一療法組之9.6週(95% CI：6.0，17.0)。此分析之分層HR為0.418(95% CI：0.177，0.987)。
在分入針對內臟癌轉移為否之子群的患者中，分析1中雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生24.1週之疾病進展中值時間(95% CI：16.9，68.7)，長於多西他賽單一療法組之12.3週(95% CI：5.6，17.9)。此分析之分層HR為0.324(95% CI：0.119，0.884)。
此研究中之期中分析不僅顯示雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分 別或依序組合使用相較於多西他賽單一療法之統計學顯著益處，亦顯示雷莫蘆單抗對分類為患有或未患有內臟癌轉移之患者群體的出人意料之益處。此等結果指示多西他賽與雷莫蘆單抗同時、分別或依序用於二線UC中相較於照護標準在PFS方面的統計學顯著改良。
OS：在分析2，雷莫蘆單抗與多西他賽之組合相較於單獨的多西他賽而言中值存活期增加(48.9週[95% CI：30.1，65.9]對比33.4週[95% CI：24.6，44.4])，其中分層風險比為0.775(95% CI：0.434，1.384)。此分析係基於期中資料，其中大約43%檢查於組合之兩個組中。OS之卡普蘭-邁耶曲線表明發生在距隨機分組時間大約15週時之早期發散。基於此後續觀察期之有限樣本大小及資料成熟度，此明顯分離持續直至大約第70週。
ORR及DoR：在分析2，用雷莫蘆單抗加多西他賽治療之患者相較於用多西他賽治療之患者具有較高ORR(CR+PR)(19.6%[95% CI：9.4，33.9]對比4.5%[95% CI：0.6，15.5])。關於雷莫蘆單抗加多西他賽組中起反應之9名患者，8名患者經歷進行性疾病(PD)或死亡，產生22.1週之中值DoR(95% CI：2.9，31)。關於多西他賽組中之2名患者，1名患者經歷PD或死亡，產生24.4週之中值DoR(95% CI：不可評估[NE]，NE)。雷莫蘆單抗加多西他賽組對比多西他賽組之反應率分別在67.4%(90% CI=52.0，80.5)患者及43.2%(90% CI=28.3，59.0)患者中顯示疾病控制率(CR+PR+SD)。ORR及DoR之費雪精確檢驗(Fisher's Exact test)的p值分別為p=0.0502及p=0.0333。
在UC中，雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用提供優於當前照護標準之顯著改良，及在存在及不存在內臟癌轉移之患者中提供出人意料之益處，因為兩個子群均對雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用起反應。
2期最終分析結果：
PFS：雷莫蘆單抗與多西他賽之組合使最終資料集時之疾病進展風險降低61%(分層HR=0.389；95% CI：0.235，0.643)，使得雷莫蘆單抗加多西他賽組(5.4個月[95% CI：3.1，6.9])之疾病進展中值時間比多西他賽組(2.8個月[95% CI：1.9，3.6])長93%。來自最終分析之此等結果與來自分析2之結果一致，在分析2中，雷莫蘆單抗與多西他賽之組合使疾病進展之風險降低61%(分層HR=0.388；95% CI：0.222，0.677)，使得雷莫蘆單抗加多西他賽組中疾病進展之中值時間(22.0週[95% CI：9.3，30.0])比多西他賽組(10.4週[95% CI：6.7，16.9])長112%。來自最終分析之PFS的卡普蘭-邁耶曲線顯示早期及持續分離且與來自分析1及分析2之卡普蘭-邁耶曲線一致。來自分析1及最終資料之未分層對數秩檢驗的p值分別為p=0.0028及p=0.0003。若使用奧布賴恩與佛蘭芒α消耗函數評估PFS之顯著性，則來自分析1及分析2之結果將通過排斥反應界限，宣稱功效之早期顯著性。基於內臟癌轉移之存在或不存在，進行PFS之其他子群最終分析。
在分入針對內臟癌轉移為是之子群的患者中，在最終分析中，雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生4.1個月之疾病進展中值時間(95% CI：2.0，5.8)，長於多西他賽單一療法組之2.4個月(95% CI：1.5，3.3)。此分析之分層HR為0.429(95% CI：0.239，0.770)。
在分入針對內臟癌轉移為否之子群的患者中，在最終分析中，雷莫蘆單抗與多西他賽組合之組產生8.3個月之疾病進展中值時間(95% CI：3.1，15.8)，長於多西他賽單一療法組之3.7個月(95% CI：1.4，5.5)。此分析之分層HR為0.325(95% CI：0.127，0.836)。
此研究中之最終分析不僅顯示雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用相較於多西他賽單一療法之統計學顯著益處，亦顯示雷莫蘆單抗對分類為患有或未患有內臟癌轉移之患者群體的出人意料之益處。此等結果指示多西他賽與雷莫蘆單抗同時、分別或依序用 於二線UC中相較於照護標準在PFS方面的統計學顯著改良。
OS：在最終分析中，雷莫蘆單抗與多西他賽之組合相較於單獨的多西他賽，中值存活期增加(10.4個月[95% CI：7.0，15.1]對比9.2個月[95% CI：5.7，11.7])，其中分層風險比為0.733(95% CI：0.454，1.183)。此分析係基於最終資料，其中大約41.7%(A組20.0%，B組21.7%)檢查於組合之兩個組中。OS之卡普蘭-邁耶曲線表明發生在距隨機分組時間大約15週時之早期分散。基於此後續觀察期之有限樣本大小及資料成熟度，此明顯分離持續直至大約第70週。
ORR及DoR：在最終分析，用雷莫蘆單抗加多西他賽治療之患者相較於用多西他賽治療之患者具有較高ORR(CR+PR)(23.9%[95% CI：12.6，38.8]對比8.9%[95% CI：2.5，21.2])。關於雷莫蘆單抗加多西他賽組中起反應之11名患者，9名患者經歷進行性疾病(PD)或死亡，產生4.6個月之中值DoR(95% CI：0.7，7.0)。關於多西他賽組中之4名患者，3名患者經歷PD或死亡，產生4.6個月之中值DoR(95% CI：2.6，5.6)。雷莫蘆單抗加多西他賽組對比多西他賽組之反應率分別在78.3%(90% CI=63.6，89.1)患者及57.8%(90% CI=42.2，72.3)患者中顯示疾病控制率(CR+PR+SD)。ORR及DoR之費雪精確檢驗的p值分別為p=0.0881及p=0.0444。
在UC中，雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用提供優於當前照護標準之顯著改良，及在患有及未患有內臟癌轉移之患者中提供出人意料之益處，因為兩個子群對雷莫蘆單抗與多西他賽同時、分別或依序組合使用起反應。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 泌尿上皮癌之療法
<130> X20437
<150> 62/068399
<151> 2014-10-24
<160> 2
<170> Patentln version 3.5
<210> 1
<211> 465
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
<210> 2
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2

Claims (8)

  1. 一種雷莫蘆單抗(ramucirumab)之用途，其用於製造用於治療患者之泌尿上皮癌之藥劑，其中雷莫蘆單抗與多西他賽(docetaxel)同時、單獨或依序投與。
  2. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該癌為膀胱癌、尿道癌、輸尿管癌或腎盂癌。
  3. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該癌為移行細胞癌。
  4. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該癌為晚期或轉移性的。
  5. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該患者患有內臟癌轉移。
  6. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該治療包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試該患者的內臟癌轉移的存在情況，且若該患者患有內臟癌轉移，則向該患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
  7. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該患者未患有內臟癌轉移。
  8. 如請求項1之雷莫蘆單抗之用途，其中該治療包含在投與雷莫蘆單抗與多西他賽之組合之前測試該患者的內臟癌轉移的存在情況，且若該患者未患有內臟癌轉移，則向該患者投與有效量之雷莫蘆單抗與多西他賽之組合。
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