TWI569808B - 肝細胞腫瘤（ｈｃｃ）之治療 - Google Patents

肝細胞腫瘤（ｈｃｃ）之治療 Download PDF

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TWI569808B
TWI569808B TW104124594A TW104124594A TWI569808B TW I569808 B TWI569808 B TW I569808B TW 104124594 A TW104124594 A TW 104124594A TW 104124594 A TW104124594 A TW 104124594A TW I569808 B TWI569808 B TW I569808B
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Description

肝細胞腫瘤(HCC)之治療
本申請案主張2014年8月15申請之美國臨時申請案第62/037848號之權益。
本發明係針對癌症治療之領域。更特定而言，本發明係針對雷莫蘆單抗(ramucirumab)以治療具有高α-胎兒蛋白(AFP)含量之患者之肝細胞癌(HCC)，並作為用於治療具有高AFP含量之患者之HCC之藥劑。
肝癌係全球第六最通常診斷出之癌症及癌症死亡之第二最常見原因。(Ferlay等人，http：//globocan.iarc.fr，於2014年6月10日存取。)HCC佔原發肝癌之約90%。HCC通常在晚期診斷出，且常見治療選擇(例如肝切除術、肝移植及經皮消融術)具有有限之有效性，且70%之患者在5年內有復發性疾病並達到更晚期之腫瘤階段。(Bruix等人，J Hepatology 57：821-829(2012))。
索拉菲尼(sorafenib)係唯一經批准用於治療晚期HCC之全身性藥物且係護理標準。(Bruix，參見上文)在一線和二線HCC中已有至少六次失敗之III期臨床試驗。(Johnson等人，J Clin Oncol 31(28)：3517-3524,3521(2013)；Cheng等人，J Clin Oncol,ASCO Annual Mtg Abstr第1部分，第29卷，第15期增刊(5月20日增刊)2011：4000；Llovet,Clin Can Res,2014年3月3日，1-20)；Llovet等人，J Clin Onc 31(28)：3509-3516(2013))。
AFP係由各種腫瘤產生之糖蛋白。血清AFP係最廣泛研究之用於檢測HCC之篩選測試。血清AFP含量之正常範圍係1ng/mL至10ng/mL。大於200ng/mL及/或400ng/mL之AFP血清含量已與HCC患者中之差的預後相關聯。具體而言，已顯示增加之AFP血清濃度係在患有HCC之患者中之死亡率之預後因子。(European Association for the Study of the Liver,European an Organisation for Research and Treatment of Cancer,Journal of Hepatology 56：908-943,919(2012)；Johnson，參見上文)
WO2012/116040揭示具有高AFP之HCC細胞系對OSI-906(IGF-1R激酶抑制劑)之生長抑制更敏感。尚未報導來自人類患者之數據支持以下論點：具有高AFP含量之HCC患者對使用OSI-906之治療有反應。
雷莫蘆單抗(亦「IMC-1121B」，CAS登記號947687-13-0)係針對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2或VEGF受體-2)之完全人類單株抗體。
雷莫蘆單抗及製造及使用此化合物之方法(包括用於治療腫瘤性疾病，例如實體及非實體腫瘤)揭示於WO2003/075840及自其授權之所有專利中。此外，已在患有晚期肝細胞癌之患者之II期研究中報導雷莫蘆單抗之臨床活性。(Zhu等人，Clin.Cancer Res；19(23)：6614-6623(2013)。)在此II期研究中AFP並未用作預測性標記物。
仍需要用於晚期HCC之治療及預測患者對晚期HCC治療之反應之方法。
本發明係源自抗VEGFR2抗體雷莫蘆單抗之3期臨床試驗(「A Multicenter,Randomized,Double-Blind,Phase 3 Study of Ramucirumab(IMC-1121B)Drug Product and Best Supportive Care(BSC)Versus Placebo and BSC as Second-Line Treatment in Patients with Hepatocellular Carcinoma Following First-Line Therapy With Sorafenib」)(該「研究(Study)」)。
已令人驚訝地發現，與安慰劑治療相比，AFP血清含量為正常值上限(ULN)之大於或等於1.5倍之HCC患者自雷莫蘆單抗治療接受3個月之意外存活益處。
本發明治療方法意外地提供使用AFP血清含量作為使用雷莫蘆單抗治療患有晚期HCC之患者之預測性選擇標記物之方法。
已令人驚訝地發現，具有大於或等於1.5×ULN之AFP血清含量之HCC患者對使用雷莫蘆單抗之治療有反應，而具有少於1.5×ULN之AFP血清含量之患者並未響應使用雷莫蘆單抗之治療。
WO2003/075840之專利揭示內容及臨床試驗研究設計二者均未提供針對使用雷莫蘆單抗之治療靶向具有高AFP血清含量之患者之作用之任何建議。
根據本發明之第一態樣，雷莫蘆單抗用於治療肝細胞腫瘤，其中患者具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量。
本發明之另一態樣係用於治療肝細胞腫瘤之雷莫蘆單抗，該治療包含以下步驟：(1)檢驗患者試樣之α-胎兒蛋白，(2)測定試樣中之α-胎兒蛋白含量，及(3)若α-胎兒蛋白以正常值上限1.5倍或更高之含量存在，則將雷莫蘆單抗投與該患者。
本發明之另一態樣係雷莫蘆單抗之用途，其用於製造用於治療患有肝細胞腫瘤之患者之藥劑，其中該患者具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量。
本發明之另一態樣係選擇患有肝細胞腫瘤之患者用於使用治療有效量之雷莫蘆單抗治療之活體外方法，其包含檢驗取自患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，其中若α-胎兒蛋白係以正常值上限1.5倍或更 高之含量存於試樣中，則選擇患者用於使用雷莫蘆單抗之治療。
本發明之另一態樣係鑑別適格使用雷莫蘆單抗之治療之肝細胞腫瘤患者之方法，其包含在投與治療有效量之雷莫蘆單抗之前檢驗取自患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，其中若α-胎兒蛋白含量係正常值上限1.5倍或更高，則患者適格使用雷莫蘆單抗之治療。
在本發明之另一較佳態樣中，試樣係血漿或血清。
本發明之另一態樣係用於治療患有肝細胞腫瘤之患者之治療方案，其包含：(1)檢驗取自患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，(2)若α-胎兒蛋白係以正常值上限1.5倍或更高之含量存於試樣中，則選擇患者用於使用雷莫蘆單抗之治療，及(3)將雷莫蘆單抗投與患者。
本發明之另一態樣係用於治療肝細胞腫瘤之治療方案，其包含：(1)檢驗取自患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，(2)若α-胎兒蛋白係以正常值上限1.5倍或更高之含量存於試樣中，則選擇患者用於使用雷莫蘆單抗之治療，及(3)將雷莫蘆單抗投與所選擇患者。
本發明之另一態樣係包含雷莫蘆單抗及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物，其用於使用雷莫蘆單抗治療患有肝細胞腫瘤之患者，其中患者具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量。
本發明之另一態樣係治療患者之肝細胞腫瘤之方法，其包含將治療有效量之雷莫蘆單抗投與有需要之患者，前提係基於取自患者之試樣具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量選擇患者用於治療。
本發明之另一態樣係預測肝細胞腫瘤患者對使用雷莫蘆單抗治療之反應之方法，其包含檢驗取自患者之試樣以測定α-胎兒蛋白在試樣中之存在，其中正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量之存在可預測患者對使用雷莫蘆單抗治療之有效反應。
本發明之另一態樣係治療患者之肝細胞腫瘤之方法，其包含將治療有效量之雷莫蘆單抗投與有需要之患者，前提係取自患者之試樣具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量。
本發明之另一態樣係治療患者之肝細胞腫瘤之方法，其包含在投與雷莫蘆單抗之前檢驗取自患者之試樣之α-胎兒蛋白，及若試樣具有正常值上限1.5倍或更高之α-胎兒蛋白含量，則將治療有效量之雷莫蘆單抗投與患者。
本發明之另一態樣係用雷莫蘆單抗治療患有肝細胞腫瘤之患者之經改良方法，該方法包含測定取自患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，且其中在投與治療有效量之雷莫蘆單抗之前測定α-胎兒蛋白之含量，且其中若α-胎兒蛋白含量係正常值上限1.5倍或更高，則選擇患者用於使用雷莫蘆單抗之治療。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係10ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係15ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係20ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係30ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係40ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係50ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係60ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係70ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係80ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係90ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係100ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係110ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係120ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係130ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係140ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係150ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係160ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係170ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係180ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係190ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係200ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係210ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係220ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係230ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係240ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係250ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係260ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係270ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係280ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係290ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係300ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係310ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係320ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係330ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係340ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係350ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係360ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係370ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係380ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係390ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，α-胎兒蛋白含量係400ng/mL或更高。
在本發明之另一較佳態樣中，試樣係血漿或血清。
在本發明之另一較佳態樣中，以約8mg/kg之劑量投與雷莫蘆單抗。
如本文所用，術語「雷莫蘆單抗」亦稱為IMC-1121B，係指抗VEGFR2抗體，其包含：兩個各自具有SEQ ID NO：1之胺基酸序列之重鏈，及兩個各自具有SEQ ID NO：2之胺基酸序列之輕鏈。
如本文所用，術語「抗體」包括免疫球蛋白分子，其包含藉由二硫鍵相互連接之4條多肽鏈：兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈。個別鏈 可摺疊成具有類似大小(110個至125個胺基酸)及結構但具有不同功能之結構域。
輕鏈可包含一個可變結構域(「VL」)及/或一個恆定結構域(在本文中縮寫為「CL」)。人類抗體(免疫球蛋白)之輕鏈係卡帕(kappa)(K)輕鏈或拉目達(lambda)(λ)輕鏈。如本文所用，表述VL意欲包括來自κ型輕鏈(VK)及來自λ型輕鏈(V λ)之兩種可變區。重鏈亦可包含一個可變結構域(VH)及/或(端視抗體之類型或同型)3個或4個恆定結構域(CH1、CH2、CH3及CH4)(在本文中共同縮寫為「CH」)。在人類中，同型係IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其中IgA及IgG進一步細分成多個亞類或亞型(IgA1-2及IgG1-4)。本發明包括任何上述類型或亞類之抗體。人類IgG1係本發明抗體之較佳同型。
在每一VL及VH中發現三個稱為超變區或互補決定區(以下「CDR」)之區域，其藉由稱為框架(以下「FR」)之較不可變區域支撐。根據各種慣例將胺基酸分配至具體CDR區域或結構域，該等慣例包括(但不限於)：Kabat(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication第91-3242號(1991))；Chothia(Chothia等人，J Mol Biol.196：901-917(1987)；Chothia等人，Nature 342(21)：877-883(1989))及/或Oxford Molecular AbM抗體建模軟體(http：//www.bioinf.org.uk/abs/)。每一VH及VL由3個CDR及4個FR組成，其自胺基末端至羧基末端按如下順序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。由VL及VH結構域組成之抗體部分稱為Fv(可變片段)且構成抗原結合位點。
如本文所用，術語「治療」(「treating」、「treat」或「treatment」)係指抑制、減緩、減輕、降低或逆轉現存症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重性，或改善病狀之臨床症狀。有益或期望臨 床結果包括(但不限於)緩和症狀、降低疾病或病症之程度、穩定疾病或病症(即，其中疾病或病症不惡化)、延遲或減緩疾病或病症之進展、改善或減輕疾病或病症及緩解(部分或完全)疾病或病症，不管此等可檢測或不可檢測。治療亦可意味著與未接受治療者之預期存活期相比延續存活期。彼等需要治療者包括彼等已患有疾病者。在一實施例中，本發明可用作藥劑。
如本文所用，術語「癌症」係指或闡述哺乳動物中之通常特徵在於細胞生長失調之生理學病狀。此定義中包括良性及惡性癌症。
在本發明方法中，將治療有效量之本發明抗體投與有需要之哺乳動物或患者。另外，本發明醫藥組合物可包括治療有效量之本發明雷莫蘆單抗。
「治療有效量」係指在所需劑量及時間段內有效達成期望治療效果之量。作為熟習此項技術者之主治診斷醫師可藉由使用已知技術並藉由觀察類似狀況下所獲得之結果容易地確定治療有效量。在確定患者之治療有效量中，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之物種；其體型大小、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；靶點；疾病或病症之嚴重程度；個別患者之反應；所投與具體化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用度特性；所選劑量方案；伴隨藥物之使用；其他所投與藥物；及其他相關狀況。治療有效量亦係其中治療有益效應勝過抗體或抗體部分之任何毒性或有害效應的量。
概言之，可調整劑量方案以提供最佳期望反應(例如，治療反應)。治療劑量可使用熟習此項技術者已知之常規方法來滴定以使安全性及功效最優化。給藥方案通常將介於單一推注劑量或連續輸注至每天多次投與(例如，每4小時至6小時一次)範圍內，或如治療醫師及患者之病況所指示。抗體之給藥頻率將由治療患者之醫師決定並可每天、每週三次、每週、每兩週給予或以較低頻率給予，且更佳每兩週給予。 抗體之給藥量亦將由治療患者之醫師決定並可落入常規範圍內，更佳約8mg/kg。
在一些實例中，低於上述雷莫蘆單抗之給藥下限之劑量可綽綽有餘，而在其他情形下可採用更大劑量且副作用可接受，且因此上述劑量決不欲限制本發明之範圍。
本發明治療之治療有效量可藉由通常用於評估癌症治療中之各種終點來量測，該等終點包括(但不限於)：延長存活(包括OS及PFS)；產生客觀反應(包括CR或PR)；腫瘤消退、腫瘤重量或大小減小、更長疾病進展時間、增加之存活持續時間、更長PFS、經改良OS率、增加之反應持續時間及經改良生活品質及/或改良體徵或癌症症狀。
如本文所用，術語「進展性疾病」(PD)係指將研究中最小總和(若基線總和係研究中最小者，則此最小總和包括基線總和)作為參照，目標病灶之直徑總和增加至少20%。除相對增加20%之外，該總和亦必須展示至少5mm之絕對增加。一或多個新病灶之出現亦視為進展。
如本文所用，術語「部分反應」(PR)係指將基線總和直徑作為參照，目標病灶之直徑總和減少至少30%。
如本文所用，術語「完全反應」(CR)係指所有非結節目標病灶消失，且任何目標淋巴結之短軸減小至<10mm。
如本文所用，術語「穩定疾病」(SD)係指將研究中直徑之最小總和作為參照，既無達到PR之足夠減小，亦無符合PD之足夠增加。
如本文所用，術語「客觀反應率」(ORR)等於根據RECIST 1.1達成部分或完全反應(PR+CR)之最佳總體反應之患者之比例。
如本文所用，術語「總體存活率」(OS)係指自診斷或治療時間起保持生存經定義時間段(例如1年、5年等)之患者之百分比。在較佳實施例中，OS係指自研究中之隨機化日期至因任一原因死亡之日期之時間。若患者在隨訪期結束時生存或失訪，則審查已知患者生存之 最後日期之OS數據。藉由Kaplan-Meier法評估總體存活率，且為每一治療臂中之中值OS提供95%信賴區間(CI)。
如本文所用，術語「無進展存活」(PFS)係指患者在癌症並未進展或並未加重之情形下保持生存。在本發明之較佳態樣中，PFS定義為自研究中隨機化直至如依照RECIST(1.1版)定義之客觀進展之第一次放射照相文件化或因任一原因死亡之時間。在先前未報告進展之情形下死亡之患者將被視為在其死亡當日進展。未進展或失訪之患者將於其最後放射照相腫瘤評價之日加以審查。
如本文所用，術語「疾病控制率」(DCR)係指疾病進展之缺乏及其比率。其係指具有歸類為CR、PR或SD(特定而言排除具有PD之患者)之最佳總體反應之患者群，其中最佳總體反應係自治療開始直至PD所記錄之最佳反應。
如本文所用，術語「臨床獲益率」係指在12週之SD或更佳狀況。在12週SD或更佳狀況(即CR+PR+SD)之腫瘤反應率係定義為在研究療法之第一劑量後12週具有如依照RECIST 1.1定義之SD或更佳之反應之患者的比例。若患者死亡或若放射照相評估指示在12週或之前之PD反應，則將該等患者視為「失敗」。
如本文所用，術語「延長存活」或「延續存活」可在本文中互換使用，其意味著在經治療患者中OS或PFS相對於以下有所增加：i)未經治療患者、ii)經具體組合療法少於所有抗腫瘤藥劑治療之患者或iii)對照治療方案。在治療開始後或在初始癌症診斷後監測存活。
如本文所用，術語「正常值上限」(ULN)意味著鑑別如實驗室所量測之正常範圍之最高值，且可根據實驗室改變，但在此研究中10ng/mL之AFP係實驗室所用ULN之典型值。
Child-Pugh評分係用於表徵慢性肝病、主要肝硬化之評分系統。患者可視為具有Child-PughA級、B級或C級分數，其中A級分數 指示相對正常肝功能且C級分數指示嚴重肝功能障礙。
在本發明中，可使用任何適宜方法或途徑投與本發明雷莫蘆單抗；靜脈內(i.v.)投與係較佳途徑。然而，應強調，本發明並不限於任何具體投與方法或投與途徑。
本發明雷莫蘆單抗倘若出於治療之目的用於患者中，則較佳調配為醫藥組合物。此等醫藥組合物及製備其之方法為業內所熟知。例如，參見Remenigton：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A.等人編輯，第19版，Mack Publishing公司，1995)。
實例
以下實例進一步闡釋本發明，但不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。習用方法(例如彼等用於構建載體及質體、將編碼多肽之基因插入此等載體及質體中、將質體引入宿主細胞中以及基因及基因產物之表現及其測定者)之詳細說明可自許多出版物獲得，包括Sambrook,J.等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)及Coligan,J.等人，Current Protocols in Immunology,Wiley & Sons，合併(2007)。
雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥物產品及最佳支持護理(BSC)對安慰劑及作為二線治療之BSC在患有肝細胞癌之患者中在使用索拉菲尼之一線治療後之多中心、隨機化、雙盲、3期研究。
研究設計：
該研究係雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥物產品及最佳支持護理(BSC)對安慰劑及作為二線治療之BSC在患有肝細胞癌之患者中在使用索 拉菲尼之一線治療後之多中心、隨機化、雙盲、3期研究。
將滿足所有適格性標準之在基線具有Child-Pugh A級分數之約544名入選患者隨機化為兩個臂。臂A患者接受雷莫蘆單抗(IMC-1121B)藥物產品(DP)及最佳支持護理(BSC)，且臂B患者接受安慰劑及BSC。在隨機化時，依照地理區域(北美洲對歐洲對東亞)及肝病病因(B型肝炎對C型肝炎對其他病因)將患者分層。雷莫蘆單抗DP係用於輸注之無菌無防腐劑溶液且以10mg/mL(500mg/50mL小瓶)之濃度調配於水溶液中，每2週以8mg/kg之劑量作為靜脈內(I.V.)輸注投與。輸注在約60分鐘內遞送。輸注速率不超過25mg/分鐘。安慰劑藥物產品係僅含有組胺酸緩衝液之用於輸注之無菌無防腐劑溶液。所投與安慰劑藥物產品之體積係猶如其係以10mg/mL之濃度(500mg/50mL小瓶)(使用8mg/kg之劑量)調配於水溶液中之活性產品來計算。雷莫蘆單抗DP(或安慰劑)之第一劑量取決於患者之基線體重(公斤)。若體重自最後劑量計算變化(增加或減少)10%，則雷莫蘆單抗DP(或安慰劑)之後續劑量必須重新計算；若體重自最後劑量計算變化(增加或減少)<10%，則後續劑量可重新計算。
治療週期定義為2週，其中在最初6個月中在研究療法之第一劑量後每6週(±3天)進行放射學評估，且之後每9週(±3天)進行放射學評估。在治療週期之間未計劃中斷。繼續治療方案直至描述為疾病進展之放射照相進展或症狀劣化、不可接受之毒性之發展、患者不順從或撤回同意書或研究者決定為止。
效能分析：
在具有Child-Pugh A級分數之HCC患者中觀察到438個OS事件後實施最後分析。另外，在約328個OS事件後實施明確效能之中期分析；若宣佈明確效能，則此中期分析構成OS之最後推理分析，且基於更多數量之OS事件之任何後續分析視為探索性的。
當研究已完成且最後患者已停止研究治療並完成30天安全性隨訪(且跟蹤任何嚴重或視為與研究治療有關或引起治療停止之AE，直至該事件被解決、穩定、返回至基線、被認為不可逆，或被以其他方式解釋)時，試驗結束。
主要效能終點係總體存活率(OS)。次要效能終點係無進展存活(PFS)、客觀反應率(ORR)、放射照相進展時間(TTP)，基於FHSI-8及EQ-5D之患者報告結果(PRO)。
藉由CT掃描或等效方式進行腫瘤量測且根據Solid Tumors 1.1版(RECIST v 1.1)中之反應評估標準來評價。不管任何治療延期，在最初6個月中在第一劑量後約每6週(±3天)及其後每9週(±3天)收集成像研究。
總體存活期定義為自隨機化之日期至因任一原因死亡之日期之時間。若患者在隨訪期結束時生存或失訪，則審查已知患者生存之最後日期之OS數據。藉由Kaplan-Meier法評估總體存活期，且為每一治療臂中之中值OS提供95%信賴區間(CI)。
主要分析比較在2個治療臂之間(雷莫蘆單抗DP加BSC對安慰劑加BSC)所觀察OS。主要分析係在ITT群體(具有Child-Pugh A級分數之患者)中實施。該比較使用藉由以下隨機化分層因素分層之對數秩測試：地理區域(北美洲對歐洲對東亞，其中分層標記「北美洲」包含北美洲及南美洲國家；標記「歐洲」包含歐洲國家、以色列、澳大利亞及新西蘭；且標記「東亞」包含除以色列之外之亞洲國家)及肝病病因(B型肝炎對C型肝炎對其他病因)。可使用eCRF上報告之肝病病因實施敏感性分析。亦實施使用未分層對數秩測試之另一分析。使用Kaplan-Meier法產生2個治療組之存活曲線之估計。亦實施在藉由分層變量定義之集群內比較治療之經分層Cox比例危險回歸模型以產生危險比(HR)。採用另一未分層Cox回歸模型以探索預後變 量對治療效能之效應，該等預後變量包括分層變量及其他因素(例如大血管侵犯之存在、肝外擴散、BCLC階段、診斷之組織學確認之存在對不存在及使用索拉菲尼之先前治療[包括治療持續時間及停止原因])。主要統計學分析僅在Child-Pugh A級群體中實施並包括在基線具有Child-Pugh A級分數之所有隨機化患者。藉由Kaplan-Meier法評估總體存活期、PFS及放射照相進展時間，且中值時間具有95%信賴區間(CI)。主要分析比較使用雷莫蘆單抗DP(加BSC)對安慰劑(加BSC)時所觀察之OS；使用經分層對數秩測試比較2個臂。ORR係以雙側95% CI呈現，且藉由頻率及百分比概述最佳總體反應(根據RECIST v 1.1或類似指南分類)。使用針對分層變量調整之Cochran-Mantel-Haenszel測試比較每一治療組中之ORR。
在每一評價時間點敘述性地總結FHSI-8分數及其自基線之變化。比較FHSI-8自基線之變化以測定在雷莫蘆單抗DP與安慰劑臂之間是否存在統計學上顯著之差異。使用UK加權算法對EQ-5D數據按指數評分，其中0=死亡且1=完全健康。將視覺模擬評分法(VAS)自0(可想像的最差健康狀態)至100(可想像的最佳健康狀態)評分。
研究療法停止後，只要患者仍在生存，每2個月±7天實施存活隨訪，但不超過研究完成。(對於處於研究延長期之患者不實施存活隨訪。)
結果：
將滿足所有適格性標準之總共565名患者隨機化為兩個治療臂。雷莫蘆單抗DP臂對安慰劑臂中之OS之主要效能終點分別產生9.17個月(95% CI=8.05,10.64)及7.62個月(95% CI=6.01,9.33)之中值OS。此分析之經分層HR係0.866(95% CI=0.717,1.046)，且經分層對數秩p值為p=0.1391。儘管p值並未達到統計學顯著性，但 0.866之HR表示接受雷莫蘆單抗之患者之死亡風險減少13%。該等結果指示與安慰劑臂相比雷莫蘆單抗臂中之存活改良趨勢。
雷莫蘆單抗DP臂及安慰劑臂中之中值PFS分別係2.8個月(95% CI=2.7,3.9)及2.1個月(95% CI=1.6,2.7)。此分析之經分層HR係0.625(95% CI=0.522，0.750)，且經分層對數秩p值為p<0.0001。雷莫蘆單抗臂之6個月及9個月PFS率分別係32.1%及20.7%，且安慰劑臂之6個月及9個月PFS率分別係12.9%及8.3%。該等結果展示雷莫蘆單抗對PFS具有有意義之影響，在6個月及9個月之PFS率與安慰劑相比多於兩倍。
雷莫蘆單抗DP治療臂及安慰劑治療臂中之進展時間(TTP)結果分別為3.48個月(95% CI=2.8,4.5)及2.63個月(95% CI=1.6,2.8)。此分析之經分層HR係0.593(95% CI=0.487,0.722)，且經分層對數秩p值<0.0001。雷莫蘆單抗臂之6個月及9個月TTP率分別係37.0%及27.0%且安慰劑治療臂之6個月及9個月TTP率分別係14.9%及10.8%。該等結果展示雷莫蘆單抗對TTP具有有意義之影響，在6個月及9個月之無進展率與安慰劑相比多於兩倍。
使用針對隨機化層調整之Cochran-Mantel-Haenszel測試，雷莫蘆單抗臂及安慰劑臂中之總體反應率(完全反應+部分反應)分別係7.1%(95% CI=4.6,10.7)及0.7%(95% CI=0.2,2.5)，且p值<0.0001。該等結果顯示當與安慰劑臂相比時雷莫蘆單抗臂中之ORR改良10倍。使用用於總體反應率之相同測試，雷莫蘆單抗臂及安慰劑臂中之疾病控制率(完全反應+部分反應+穩定疾病)分別係56.2%(95% CI=50.4,61.8)及45.7%(95% CI=40.0,51.6)，且p值為0.0110。
次要終點PFS、TTP及ORR展示在患有HCC之患者中在使用索拉菲尼一線治療後，雷莫蘆單抗DP作為二線治療之益處。
基線α-胎兒蛋白(AFP)與所觀察雷莫蘆單抗之治療效應之關聯：
HCC患者之較差預後與升高之AFP、大血管侵犯及疾病之更高階段(即肝外轉移)、增加之微血管密度及增加之VEGF表現相關。此試驗中之升高AFP群體分享若干該等因素。
當評估安慰劑臂中之OS時，AFP含量大於400ng/mL之患者的預後差於AFP含量小於或等於400ng/mL之患者。此指示AFP係HCC患者之OS之預後因子。
在基線AFP<400(310名患者)或400ng/mL(250名患者)之ITT群體中實施預指定亞組分析。在基線AFP400ng/mL之患者中，雷莫蘆單抗臂中之中值OS係7.8個月，且安慰劑臂中之中值OS係4.2個月。觀察到3.6個月之意外改良。經分層HR係0.674(95% CI：0.508,0.895；p=0.0059)，指示死亡風險減少32.6%。在基線AFP<400ng/mL之患者中未觀察到中值OS之改良。在基線AFP<400ng/mL之患者中，雷莫蘆單抗臂中之中值OS係10.1個月，且安慰劑臂中之中值OS係11.8個月。經分層HR係1.093(95% CI：0.836,1.428；p=0.5059)。基線AFP及雷莫蘆單抗治療展示對OS HR之顯著亞組-治療相互作用，且p=0.0272。
在藉由α-胎兒蛋白(AFP)血清含量或<400ng/mL定義之患者群體中對雷莫蘆單抗DP臂中之PFS實施預指定亞組分析。在基線AFP400ng/mL之群體中，PFS HR係0.691(95% CI：0.530,0.901)(p=0.0106)，且在基線AFP<400ng/mL之群體中，PFS HR係0.645(95% CI：0.506,0.821)(p<0.0001)。在基線AFP及<400ng/mL之患者群體中觀察到的相當的PFS結果表明，雷莫蘆單抗具有與基線AFP無關之抗腫瘤活性。
在藉由基線AFP<或1.5×正常值上限(ULN)所定義之研究患者群體中進一步評價雷莫蘆單抗之益處。該等分析之ULN AFP含量由每一實驗室單獨測定，但10ng/mL之AFP係在此研究中當地實驗 室所用ULN之典型值。實施HR及中值存活時間之分析以評價基線AFP與所觀察OS結果之間之聯繫。
在AFP含量1.5×ULN之患者中，雷莫蘆單抗臂中之中值OS係8.6個月(95% CI：7.2,10.1)，且安慰劑臂中之中值OS係5.7個月(95% CI：4.7,7.0)，經分層HR為0.749(CI：0.603,0.930)，且經分層對數秩p值為p=0.0088。觀察到2.9個月之中值OS改良；存活改良之量值類似於在AFP含量400ng/mL之患者中所觀察者。用於基線AFP<或1.5×ULN及OS治療效應之亞組-治療相互作用測試展示0.0372之p值。結果指示，預指定分析中所觀察存活益處可擴展至具有適當升高基線AFP之患者。
在AFP<1.5×ULN之患者中，雷莫蘆單抗臂中之中值OS係11.6個月，與之相比安慰劑臂為16.4個月。經分層HR係1.337(95% CI：(0.874,2.046))，且p值係0.1789。因此，藉由基線AFP<1.5×ULN定義之群體鑑別不可能自雷莫蘆單抗治療產生OS益處之亞群。
更令人驚訝地，儘管事實上在藉由增加之AFP臨限值所定義之群體中絕對存活時間逐漸變短，但對於基線AFP10ng/mL或任何更高臨限值之患者群體，在雷莫蘆單抗與安慰劑治療臂之間之中值OS差異維持在約3個月，。另外，對於基線AFP10ng/mL或任何更高臨限值之患者群體，在AFP值範圍內，與HR相關之p值係p<0.05，其中結果中之置信度不受樣本大小限制。對於基線AFP10ng/mL或任何更高臨限值之患者群體，HR係在約0.50至0.75範圍內，一般隨著AFP臨限值增加而變得更有利。
使用兩個AFP臨限值AFP400ng/mL及AFP1.5×ULN比較雷莫蘆單抗臂與安慰劑臂時，觀察到OS之穩健且臨床上有意義之改良。即使在具有差的預後HCC及顯著升高(400ng/mL)之基線AFP含量之患者群體中，此存活期改良始終係3個月。該等結果展示 雷莫蘆單抗治療之升高基線AFP之一致預測值。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> 肝細胞腫瘤(HCC)之治療
<130> X20378
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<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
<210> 2
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 2

Claims (6)

  1. 一種雷莫蘆單抗之用途，其用於製造用於治療患有肝細胞腫瘤之患者之藥劑，其中該患者具有約10ng/mL或更高之α-胎兒蛋白含量。
  2. 如請求項1之用途，其中該患者具有10ng/mL或更高之α-胎兒蛋白含量。
  3. 一種選擇患有肝細胞腫瘤之患者用於使用治療有效量之雷莫蘆單抗治療之活體外方法，其包含檢驗取自該患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，其中若α-胎兒蛋白係以約10ng/mL或更高之含量存於該試樣中，則選擇該患者用於使用雷莫蘆單抗之治療。
  4. 如請求項3之方法，其中若α-胎兒蛋白係以10ng/mL或更高之含量存於該試樣中，則選擇該患者用於使用雷莫蘆單抗之治療。
  5. 一種鑑別適格使用雷莫蘆單抗治療之肝細胞腫瘤患者之方法，其包含在投與治療有效量之雷莫蘆單抗之前檢驗取自該患者之試樣中α-胎兒蛋白之存在，其中若該α-胎兒蛋白含量係約10ng/mL或更高，則該患者適格使用雷莫蘆單抗治療。
  6. 如請求項5之方法，其中若該α-胎兒蛋白含量係10ng/mL或更高，則該患者適格使用雷莫蘆單抗治療。
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