JP2017528445A - 肝細胞癌の抗ｖｅｇｆｒ２抗体治療 - Google Patents

肝細胞癌の抗ｖｅｇｆｒ２抗体治療 Download PDF

Info

Publication number
JP2017528445A
JP2017528445A JP2017508483A JP2017508483A JP2017528445A JP 2017528445 A JP2017528445 A JP 2017528445A JP 2017508483 A JP2017508483 A JP 2017508483A JP 2017508483 A JP2017508483 A JP 2017508483A JP 2017528445 A JP2017528445 A JP 2017528445A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alpha
fetoprotein
value
patient
ramucirumab
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017508483A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6351828B2 (ja
Inventor
ベンジャミン アバダ，パオロ
ベンジャミン アバダ，パオロ
チャン，シャオ−チュン
ス，ヤンジ
ヤン，リン
Original Assignee
イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー
イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー, イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー filed Critical イムクローン リミテッド ライアビリティ カンパニー
Publication of JP2017528445A publication Critical patent/JP2017528445A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6351828B2 publication Critical patent/JP6351828B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、ＵＬＮの１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）の値を有する患者の肝細胞癌の治療のためのヒト血管内皮細胞成長因子受容体２に結合するヒト抗体、好ましくはラムシルマブを提供し、及びＵＬＮの１．５倍以上のＡＦＰ値を有する患者におけるＨＣＣの治療のための予測方法を提供する。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１４年８月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／０３７８４８号の利益を主張するものである。
本発明は、癌治療の分野を指向するものである。より具体的には、本発明は、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ：ａｌｐｈａ−ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）を高値で有する患者の肝細胞癌（ＨＣＣ：ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を治療するためのラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）を指向するものであり、及びＡＦＰを高値で有する患者のＨＣＣの治療のための医薬品を指向するものである。
肝癌は、世界で６番目に多く診断される癌であり、２番目に多い癌による死亡原因である（Ｆｅｒｌａｙら、ｈｔｔｐ：／／ｇｌｏｂｏｃａｎ．ｉａｒｃ．ｆｒ、２０１４年６月１０日にアクセスした）。ＨＣＣは、原発性肝癌のおよそ９０％を占める。ＨＣＣはしばしば進行した段階で診断されるため、たとえば肝臓切除、肝臓移植、及び経皮的焼灼などの普遍的な治療選択の有効性が限定されてしまい、７０％の患者が５年以内に癌が再発し、より進行した腫瘍ステージへと進んでしまう（Ｂｒｕｉｘら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５７：８２１−８２９（２０１２））。
ソラフェニブは、進行したＨＣＣの治療に対し唯一承認された全身薬物であり、標準治療である（Ｂｒｕｉｘ、上記）。ＨＣＣの一次選択治療及び二次選択治療において、少なくとも６回、第ＩＩＩ相臨床試験が失敗している（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１（２８）：３５１７−３５２４，３５２１（２０１３）；Ｃｈｅｎｇら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｔｇ Ａｂｓｔｒ Ｐａｒｔ １，Ｖｏｌ ２９，Ｎｏ １５ ｓｕｐｐｌ（５月２０日に追加）２０１１：４０００；Ｌｌｏｖｅｔ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ，２０１４年３月３日，１−２０）；Ｌｌｏｖｅｔら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃ ３１（２８）：３５０９−３５１６（２０１３））。
ＡＦＰは、様々な腫瘍により産生される糖蛋白質である。血清ＡＦＰは、最も広く研究されているＨＣＣ検出のためのスクリーニング検査である。血清ＡＦＰ値の正常範囲は１〜１０ｎｇ／ｍＬである。２００ｎｇ／ｍＬ及び／または４００ｎｇ／ｍＬを超えるＡＦＰ血清値は、ＨＣＣ患者において予後不良と相関している。特に、ＡＦＰの血清濃度の上昇は、ＨＣＣ患者において、死亡の予後因子であることが示されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５６：９０８−９４３，９１９（２０１２）；Ｊｏｈｎｓｏｎ、上記）。
ＷＯ２０１２／１１６０４０において、高いＡＦＰを有するＨＣＣ細胞株が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤であるＯＳＩ−９０６による増殖阻害に対し、感受性が高いことが開示されている。ＡＦＰ値が高いＨＣＣ患者がＯＳＩ−９０６を用いた治療に反応するという主張を支持するヒト患者のデータは報告されていない。
ＣＡＳ登録番号９４７６８７−１３−０のラムシルマブ（またはＩＭＣ−１１２１Ｂ）は、血管内皮細胞成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２またはＶＥＧＦ受容体２）に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ラムシルマブ、ならびに本化合物の作製方法、ならびにたとえば固形腫瘍及び非固形腫瘍などの腫瘍性疾患の治療のためを含む使用方法は、ＷＯ２００３／０７５８４０及び当該特許出願から権利付与されたすべての特許において開示されている。さらに、ラムシルマブの臨床的活性は、進行した肝細胞癌を有する患者の第ＩＩ相臨床試験において報告されている（Ｚｈｕら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ； １９（２３）：６６１４−６６２３（２０１３））。ＡＦＰは、この第ＩＩ相臨床試験において予測マーカーとして使用されていなかった。
進行したＨＣＣに対する治療法、及び進行したＨＣＣに対する治療法に患者が反応するかを予測する方法に対するニーズは依然として存在する。
本発明は、ソラフェニブを用いた第一選択治療後の肝細胞癌患者における第二選択治療としての、抗ＶＥＧＦＲ２抗体であるラムシルマブの第３相臨床試験（ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）薬剤及びベストサポーティブケア（ＢＳＣ：Ｂｅｓｔ Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ）と、プラセボ及びＢＳＣを比較する、多施設、ランダム化、二重盲検の第３相臨床試験）（以下、「本試験」）から導かれたものである。
驚くべきことに、正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍以上のＡＦＰ血清値を有するＨＣＣ患者が、プラセボ治療と比較し、ラムシルマブを用いた治療から３か月の予想外の生存利益を受けたことが見いだされた。
本発明の治療方法は、予想外なことに、進行したＨＣＣを有する患者のラムシルマブを用いた治療に対する予測選択マーカーとして、ＡＦＰ血清値を用いた方法を提供する。
驚くべきことに、ＵＬＮの１．５倍以上のＡＦＰ血清値を有するＨＣＣ患者はラムシルマブを用いた治療に反応する一方で、ＵＬＮの１．５倍未満のＡＦＰ血清値を有する患者はラムシルマブを用いた治療に反応しないことが見いだされた。
ＷＯ２００３／０７５８４０及び臨床試験デザインの患者開示情報のいずれも、高いＡＦＰ血清値を有する患者を、ラムシルマブを用いた治療の標的とすることの意義に関する提言は何も提示していない。
本発明の第一の態様は、肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブであり、この場合において、患者は正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値を有している。
本発明の他の態様は、以下の工程を含む、肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブである：（１）患者由来の試料をアルファ−フェトプロテインに関し分析する工程、（２）当該試料中のアルファ−フェトプロテインの値を測定する工程、及び（３）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で存在する場合に、当該患者にラムシルマブを投与する工程。
本発明の他の態様は、肝細胞腫瘍を有する患者の治療のための医薬の製造におけるラムシルマブの使用であり、この場合において、当該患者は正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテインを有している。
本発明の他の態様は、患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析することを含む、ラムシルマブの治療有効量を用いた治療に関し、肝細胞腫瘍を有する患者をｉｎ ｖｉｔｒｏで選択する方法であり、この場合において、当該患者は、アルファ−フェトプロテインが当該試料中に正常上限の１．５倍以上の値で存在している場合に、ラムシルマブを用いた治療に選択される。
本発明の他の態様は、ラムシルマブの治療有効量の投与の前に、患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関して分析することを含む、ラムシルマブを用いた治療に適格である肝細胞腫瘍患者を特定する方法であり、この場合において、当該患者は、アルファ−フェトプロテイン値が正常上限の１．５倍以上である場合に、ラムシルマブを用いた治療に適格である。
本発明の他の好ましい態様において、試料は、血清または血漿である。
本発明の他の態様は、以下を含む、肝細胞腫瘍を有する患者を治療するための治療レジメンである：（１）患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で当該試料中に存在している場合に、当該患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）当該患者にラムシルマブを投与すること。
本発明の他の態様は、以下を含む肝細胞腫瘍を治療するための治療レジメンである：（１）患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で当該試料中に存在している場合に、患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）当該選択された患者にラムシルマブを投与すること。
本発明の他の態様は、肝細胞腫瘍を有する患者のラムシルマブを用いた治療における使用のための、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とラムシルマブを含有する医薬組成物であり、この場合において、当該患者は、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値を有している。
本発明の他の態様は、その必要のある患者に対し、治療有効量のラムシルマブを投与することを含む、患者の肝細胞腫瘍を治療する方法であるが、ただし、当該患者は、正常上限の１．５倍のアルファ−フェトプロテイン値を有する当該患者から採取された試料に基づいて治療に選択されるものとする。
本発明の他の態様は、患者から採取された試料を分析し、当該試料中のアルファ−フェトプロテインの存在を測定することを含む、肝細胞腫瘍患者のラムシルマブを用いた治療に対する反応を予測する方法であり、この場合において、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値の存在は、ラムシルマブを用いた治療に対する患者の有効的な反応を予測する。
本発明の他の態様は、その必要のある患者に対し治療有効量のラムシルマブを投与することを含む、患者内の肝細胞腫瘍を治療する方法であるが、ただし、当該患者から採取された試料は、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値を有しているものとする。
本発明の他の態様は、ラムシルマブを投与する前に、アルファ−フェトプロテインに関し、患者から採取された試料を分析すること、及び当該試料が正常上限の１．５倍のアルファ−フェトプロテイン値を有している場合に、当該患者に治療有効量のラムシルマブを投与すること、を含む、患者内の肝細胞腫瘍を治療する方法である。
本発明の他の態様は、ラムシルマブを用いて肝細胞腫瘍を有する患者を治療する改善された方法であり、当該方法は、当該患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在を測定することを含み、この場合において、治療有効量のラムシルマブの投与の前に当該アルファ−フェトプロテインの値が測定され、及び当該アルファ−フェトプロテインの値が正常上限の１．５倍以上である場合に、当該患者はラムシルマブを用いた治療に選択される。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１５ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、４０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、５０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、６０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、７０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、８０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、９０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１００ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１１０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１２０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１３０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１４０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１５０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１６０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１７０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１８０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、１９０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２００ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２１０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２２０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２３０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２４０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２５０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２６０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２７０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２８０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、２９０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３００ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３１０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３２０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３３０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３４０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３５０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３６０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３７０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３８０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、３９０ｎｇ／ｍＬ以上である。
本発明の他の好ましい態様において、アルファ−フェトプロテインの値は、４００ｎｇ／ｍＬ以上である。
本明細書の他の好ましい態様において、試料は、血漿または血清である。
本発明の他の好ましい態様において、ラムシルマブは、約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
本明細書において用いられる場合、「ラムシルマブ」という用語は、ＩＭＣ−１１２１Ｂとしても知られており、抗ＶＥＧＦＲ２抗体を指し、当該抗体は、２つの重鎖を含み、各重鎖は配列番号１のアミノ酸配列を有し、及び２つの軽鎖を含み、各軽鎖は配列番号２のアミノ酸配列を有する。
本明細書において用いられる場合、「抗体」という用語は、イムノグロブリン分子を含み、当該分子は、２つの重鎖（Ｈ）及び２つの軽鎖（Ｌ）がジスルフィド結合により相互に連結されている４つのポリペプチド鎖を含む。個々の鎖は類似のサイズ（１１０〜１２５アミノ酸）及び構造を有するが機能は異なるドメインへとフォールディングすることができる。
軽鎖は１つの可変ドメイン（ＶＬ）及び／または１つの定常ドメイン（本明細書において「ＣＬ」と略される）を含有しうる。ヒト抗体（イムノグロブリン）の軽鎖は、カッパ（Ｋ）軽鎖またはラムダ（λ）軽鎖のいずれかである。本明細書において用いられる場合、ＶＬの発現は、カッパ型軽鎖（ＶＫ）由来可変領域、及びラムダ型軽鎖（Ｖλ）由来可変領域の両方を含むことが意図される。重鎖もまた、１つの可変ドメイン（ＶＨ）、及び／または抗体のクラスもしくはアイソタイプによって、３つまたは４つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）（本明細書において集合的に「ＣＨ」と略される）を含有しうる。ヒトにおいては、アイソタイプは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭであり、ＩｇＡとＩｇＧはさらにサブクラスまたはサブタイプ（ＩｇＡ１−２及びＩｇＧ１−４）に分けられる。本発明は、上述のクラスまたはサブクラスのすべての抗体を含む。ヒトＩｇＧ１が、本発明の抗体に対し、好ましいアイソタイプである。
超可変領域または相補性決定領域（以下、「ＣＤＲ」）と呼ばれる３つの領域は、ＶＬ及びＶＨの各々に存在しており、それらはフレームワーク（以下、「ＦＲ」）と呼ばれる可変性の低い領域により支持されている。アミノ酸は、限定されないが、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第五版、米国保健福祉省、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１））；Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ ３４２（２１）：８７７−８８３（１９８９））、及び／またはオックスフォード分子ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ／）を含む様々な規則に従って特定のＣＤＲ領域またはドメインに割り当てられる。ＶＨ及びＶＬの各々は、３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成され、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される：ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４。ＶＬとＶＨドメインからなる抗体の部分は、Ｆｖ（可変断片：ｆｒａｇｍｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ）と指定され、抗原結合部位を構成する。
本明細書において用いられる場合、「治療すること：ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「治療する：ｔｒｅａｔ」または「治療：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」という用語は、既存の症状、障害、疾患もしくは病気の進行または重篤度を抑えること、減速させること、減少させること、低下させること、または逆転させること指し、または疾患の臨床症状を改善させることを指す。有益な、または所望される臨床結果としては、限定されないが、検出可能か検出不可能かを問わず、症状の緩和、病気または障害の範囲の縮小、病気または障害の安定化（すなわち病気または障害が悪化しないこと）、病気または障害の進行を遅延または減速させること、病気もしくは障害の改善または緩和、及び病気または障害の寛解（部分または完全のいずれでも）が挙げられる。治療とは、治療を受けなかった場合に予測される生存期間と比較し、生存期間を延長させることも意味しうる。治療の必要のあるものとしては、当該病気をすでに有しているものが挙げられる。１つの実施形態において、本発明は医薬品として用いられうる。
本明細書において用いられる場合、「癌」という用語は、典型的には、脱制御された細胞増殖により特徴づけられる、哺乳類における生理学的な状態を指す、または表す。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。
本発明の方法において、本発明の抗体の治療有効量が、その必要のある哺乳類または患者に投与される。さらに、本発明の医薬組成物は、本発明のラムシルマブの治療有効量を含んでもよい。
「治療有効量」とは、所望される治療結果を得るために必要な期間、用量での、有効な量を指す。治療有効量は、当分野の当業者としての担当診断医により、公知の技術を用いることにより、及び類似した状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定されうる。患者に対する治療有効量の決定において、限定されないが、患者の種、患者の大きさ、年齢、及び全身の健康状態、関与する特定の病気または障害、標的部位、病気または障害の重篤度、個々の患者の反応性、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物の生体利用効率の特徴、選択される用法、併用薬の使用、投与される他の医薬品、及び他の関連状況を含む、多くの因子が担当診断医により考慮される。治療有効量とは、治療による有益な効果が、当該抗体または抗体部分のいずれの毒性効果または有害作用を上回る量でもある。
一般的に、投薬レジメンは、最適な所望される反応（すなわち治療反応）を提供するために調節されてもよい。治療用量は、安全性及び有効性を最適化するために当分野の当業者に公知の日常的な方法を用いて漸増されてもよい。投与スケジュールは、典型的には、単回ボーラス投与または持続注入から、一日当たり複数回の投与（たとえば４〜６時間ごと）までの範囲、または治療医師及び患者の状態により指定される範囲である。抗体の投与頻度は、患者を治療する医師により決定され、毎日、週に３回、毎週、２週毎、またはより低い頻度で与えられてもよく、及びより好ましくは２週毎である。抗体の投与量もまた、患者を治療する医師により決定され、慣例的な範囲内に収まってもよく、より好ましくは約８ｍｇ／ｋｇである。
一部の例において、ラムシルマブに対する前述の投与量の下限を下回る用量のレベルでも過分であることもあり得、一方で他の例においては、より多い投与量が受容可能な副作用と共に用いられ得、従って、上記の投薬量は、決して本発明の範囲を限定する意図はない。
本発明の治療の治療有効量は、限定されないが、生存期間の延長（ＯＳ及びＰＦＳを含む）、客観的奏効（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の発生（ＣＲまたはＰＲを含む）、腫瘍退縮、腫瘍の重量またはサイズの減少、病気の進行までの時間の長期化、生存期間の増加、ＰＦＳの延長、ＯＳ率の改善、反応期間の増加、ならびに生活の質の改善及び／または癌の兆候若しくは症状の改善を含む、癌治療の評価において普遍的に用いられている様々なエンドポイントにより測定されうる。
本明細書において用いられる場合、「進行疾患」（ＰＤ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）という用語は、試験が行われている間で最も少ない和を参照として（もし試験が行われている間で基準時の和が最も小さい場合には、当該基準時の和を含む）、標的病変部位の径和における少なくとも２０％の増加を指す。２０％の相対的増加に加え、当該和はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。１つ以上の新たな病変部位の出現もまた、進行とみなされる。
本明細書において用いられる場合、「部分奏効」（ＰＲ：ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）という用語は、基準時の径和を参照として、標的病変部位の径和における少なくとも３０％の低下を指す。
本明細書において用いられる場合、「完全奏効」（ＣＲ：ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）という用語は、すべての非節性標的病変部位の消失を指し、すべての標的リンパ節の短径の１０ｍｍ未満への縮小を伴う。
本明細書において用いられる場合、「安定疾患」（ＳＤ：ｓｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅ）という用語は、試験が行われている間の径の最も小さな和を参照として、ＰＲに相当する十分な減少がなく、またはＰＤを適格とするような十分な増加のいずれもないことを指す。
本明細書において用いられる場合、「客観的奏効率」（ＯＲＲ：ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）という用語は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に準拠し、部分奏効または完全奏効の最良総合効果（ｂｅｓｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を得た患者の割合（ＰＲ＋ＣＲ）に等しい。
本明細書において用いられる場合、「全生存期間」（ＯＳ：ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ）という用語は、診断または治療の時点から、たとえば１年、５年などの既定の期間、生存している患者の割合を指す。好ましい実施形態において、ＯＳとは、本試験においてランダム化が行われた日付から、いずれかの原因により死亡した日付までの時間を指す。もし患者がフォローアップ期間の最後の時点で生存している場合、または追跡不能である場合、ＯＳデータは、当該患者が生存していることが判明していた最後の日付で打ち切り（ｃｅｎｓｏｒｅｄ）となる。全生存期間は、カプラン−マイヤー法により評価され、９５％信頼区間（ＣＩ：ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ ｉｎｔｅｒｖａｌ）が、各治療群（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍ）におけるメジアンＯＳに対し提供される。
本明細書において用いられる場合、「無憎悪生存期間」（ＰＦＳ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ）という用語は、癌が進行することなく、または癌が悪化することなく患者が生存していることを指す。本発明の好ましい態様において、ＰＦＳは本試験においてランダム化が行われたときから、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）により規定される客観的進行の最初のＸ線資料を得るまで、またはいずれかの原因により死亡するまでと定義される。事前の進行が報告されることなく死亡した患者はその死亡の日に進行したとみなされる。進行しなかった患者、または追跡不能となった患者は、その最後のＸ線腫瘍評価の日付で打ち切りとなる。
本明細書において用いられる場合、「病勢コントロール率」（ＤＣＲ：ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ）という用語は、疾患進行の欠落及びその比率を指す。ＣＲ、ＰＲまたはＳＤとカテゴライズされる（具体的には、ＰＤの患者を除く）最良総合効果を有する患者群を指し、この場合において最良総合効果は、治療開始からＰＤまでに記録された最も良い効果である。
本明細書において用いられる場合、「臨床的有用性率」（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｒａｔｅ）という用語は、１２週の時点でＳＤか、またはそれ以上を指す。１２週の時点でのＳＤ、またはそれ以上（すなわち、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）の腫瘍奏効率は、ＲＥＣＩＳＴ１．１により定義される、試験治療の最初の投与後、１２週の時点でＳＤまたはそれ以上の奏効を得た患者の割合として定義される。もし患者が死亡した場合、またはＸ線評価により１２週以前の時点でＰＤの反応が示唆された場合、患者は「失敗」とみなされる。
本明細書において用いられる場合、「生存期間の延長」または「長期生存期間」という用語は本明細書において相互交換可能に用いられ、ｉ）未処置患者、ｉｉ）特定の併用療法において、すべてではない抗腫瘍剤で治療された患者、またはｉｉｉ）対照治療プロトコール、と比較した、治療患者におけるＯＳまたはＰＦＳの増加を意味する。生存は最初の治療の後に監視され、または最初の癌診断の後に監視される。
本明細書において用いられる場合、「正常上限」（ＵＬＮ：Ｕｐｐｅｒ Ｌｉｍｉｔ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ）という用語は、研究室で測定された正常範囲の最高値を、正常範囲の最高値と特定することを意味し、研究室によって変化しうるが、本試験においては１０ｎｇ／ｍＬのＡＦＰが、研究室により使用されたＵＬＮの典型的な値である。
Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアは、慢性肝疾患、主には肝硬変を特徴づけるために用いられるスコアリングシステムである。患者はＣｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのクラスＡ、ＢまたはＣのスコアを有するとみなされてもよく、クラスＡのスコアは比較的正常な肝機能を示し、Ｃのスコアは重度の肝機能障害を示す。
本発明において、任意の適切な方法または経路を用いて、本発明のラムシルマブを投与することができる。静脈内（ｉ．ｖ．）投与が、好ましい経路である。しかしながら、本発明は、任意の特定の方法または投与経路に限定されないことを重視されたい。
本発明のラムシルマブは、治療の目的で患者に用いられる場合、好ましくは、医薬組成物として処方される。かかる医薬組成物、及び当該組成物の調製方法は当分野に公知である。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．ら、編、１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
以下の実施例において、本発明をさらに解説するが、それらは決して本発明の範囲を限定するものとはみなされない。たとえばベクター及びプラスミドの構築、ポリペプチドをコードする遺伝子のかかるベクター及びプラスミドへの挿入、宿主細胞へのプラスミドの導入、ならびに遺伝子及び遺伝子産物の発現ならびにその決定などに用いられる方法などの従来的な方法の詳細な記述については、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｊ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第二版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）、及びＣｏｌｉｇａｎ， Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（２００７）を含む多くの公開文献から得ることができる。
ソラフェニブを用いた第一選択治療後の肝細胞癌患者における第二選択治療としての、ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）薬剤及びベストサポーティブケア（ＢＳＣ）と、プラセボ及びＢＳＣを比較する、多施設、ランダム化、二重盲検の第３相臨床試験。
試験のデザイン
本試験は、ソラフェニブを用いた第一選択治療後の肝細胞癌患者における第二選択治療としての、ラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）薬剤及びベストサポーティブケア（ＢＳＣ）と、プラセボ及びＢＳＣを比較する、多施設、ランダム化、二重盲検の第３相臨床試験である。
全ての適格性基準を満たす、基準時でＣｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡスコアを有するおよそ５４４名の登録患者を２群にランダム化する。Ａ群の患者にはラムシルマブ（ＩＭＣ−１１２１Ｂ）薬剤（ＤＰ）及びベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を与え、Ｂ群の患者にはプラセボとＢＳＣを与える。ランダム化の際、患者は、地理的地域（北アメリカ、欧州、東アジア）及び肝疾患の病因（Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、他の病因）により階層化される。ラムシルマブＤＰは、点滴用に滅菌された保存剤フリーの溶液であり、１０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／５０−ｍＬバイアル）の濃度で、水溶液中にて処方され、静脈内（Ｉ．Ｖ．）点滴として、２週ごとに８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。点滴はおよそ６０分で行われる。点滴速度は２５ｍｇ／分を超えない。プラセボ薬剤は、ヒスチジン緩衝液のみを含有する、点滴用に滅菌された保存剤フリーの溶液である。投与されるプラセボ薬品の量は、それが１０ｍｇ／ｍＬ（５００ｍｇ／５０−ｍＬバイアル）の濃度で水溶液中にて（８ｍｇ／ｋｇの投与量で）処方された活性製品であるかのように算出される。ラムシルマブＤＰ（またはプラセボ）の最初の投与量は、患者の基準時の体重（キログラム）に基づく。ラムシルマブＤＰ（またはプラセボ）の次の投与量は、最終の投与量計算から１０％以上の変体重の化（増加または減少）がある場合には、再計算しなければならない。次の投与量は、最終の投与量計算から１０％未満の体重の変化（増加または減少）がある場合には、再計算してもよい。
治療サイクルは、２週と規定され、試験治療の最初の投与後、最初の６か月間、６週ごと（±３日）にＸ線評価を行い、その後は９週ごとに（±３日）行った。治療サイクルの間に計画された介入はない。治療レジメンは、Ｘ線での進行、または病気の進行として特徴づけられる症状悪化（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）、受容できない毒性の発現、不履行（ｎｏｎｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）、または患者による同意の撤回、または調査者の決断まで継続される。
有効性の解析：
最終の解析は、４３８のＯＳイベントがＣｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡスコアのＨＣＣ患者において観察された後に行われる。さらに、明白な有効性に関する中間解析は、およそ３２８のＯＳイベントの後に行われる。もし明白な有効性が明らかにされた場合、その後、この中間解析はＯＳの最終推測解析に相当し、より多数のＯＳイベントに基づいたすべての引き続く解析は予備的と見なされる。
試験の終了は、試験の完了が発生したとき、及び最後の患者が試験治療を中断し３０日の安全性フォローアップビジットを完了したとき（及び重篤な、もしくは試験治療に関連したとみなされる、または治療中断の原因となる任意のＡＥが、当該事象が消失するまで、安定化するまで、基準に戻るまで、不可逆的であると判断されるまで、または別の方法で解明されるまで続いたとき）に、発生する。
第一有効性エンドポイントは、全生存期間（ＯＳ）である。第二有効性エンドポイントは、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、Ｘ線無進行期間（ＴＴＰ：Ｔｉｍｅ ｔｏ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）、ＦＨＳＩ−８及びＥＱ−５Ｄに基づいた患者報告アウトカム（ＰＲＯ：Ｐａｔｉｅｎｔ−ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ）である。
腫瘍の測定は、ＣＴスキャンまたは同等物により行われ、固形癌の治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ， Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）に従い評価される。任意の治療遅延に関わらず、画像解析試験は、最初の投与後、最初の６か月間はおよそ６週ごと（±３日）に集められ、その後は９週ごと（±３日）に集められる。
全生存期間は、ランダム化が行われた日付から、いずれかの原因により死亡した日付までの時間として規定される。もし患者がフォローアップ期間の最後の時点で生存しているか、または追跡不能であった場合、ＯＳのデータは、当該患者が生存していることが判明していた最後の日付で打ち切りとなる。全生存期間は、カプラン−マイヤー法により評価され、９５％信頼区間（ＣＩ）は、各治療群におけるメジアンＯＳに対し提供される。
一次解析は、２治療群間（ラムシルマブＤＰ＋ＢＳＣとプラセボ＋ＢＳＣ）の間で観察されたＯＳを比較する。一次解析は、ＩＴＴ群（Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡスコアを有する患者）において行われる。比較は、ランダム化層別因子である、地理的地域（北アメリカと欧州と東アジア。階層化ラベルの「北アメリカ」には北アメリカと南アメリカの国が含まれる。ラベルの「欧州」には欧州、イスラエル、オーストラリア、及びニュージーランドの国が含まれる。及びラベルの「東アジア」にはイスラエルを除くアジアの国が含まれる）、及び肝疾患の病因（Ｂ型肝炎とＣ型肝炎と他の病因）により階層化され、ログランク検定を使用する。感受性解析は、ｅＣＲＦ上で報告された肝疾患の病因を用いて行われてもよい。非階層化ログランク検定を用いた追加の解析も行われる。２治療群の生存曲線の概算は、カプランマイヤー技法を用いて作成される。また、変数を階層化することにより規定されるクラスター内の治療を比較するための階層化されたＣｏｘ比例ハザード回帰モデルを行い、ハザード比（ＨＲ：ｈａｚａｒｄ ｒａｔｉｏ）を作成する。追加の非階層化Ｃｏｘ回帰モデルを用いて、治療有効性に対する、階層化変数及び追加因子（たとえば、大血管浸潤、肝外への拡散、ＢＣＬＣステージ、診断の組織学的確認の存在と非存在、及びソラフェニブを用いた従前の治療[治療期間及び中断の理由を含む]）を含む予後変数の効果を調査する。
一次統計解析は、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ群のみで行われ、基準時でＣｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡスコアのすべてのランダム化患者を含む。全生存期間、ＰＦＳ、及びＸ線無進行期間は、メジアン時に対する９５％信頼区間（ＣＩ）を用いたカプランマイヤー法により評価される。一次解析は、ラムシルマブＤＰ（＋ＢＳＣ）とプラセボ（＋ＢＳＣ）で観察されたＯＳを比較する。当該２群は、階層化ログランク検定を用いて比較される。ＯＲＲは、両側９５％ ＣＩを用いて、頻度及び割合により要約される最良総合効果（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１または類似のガイドラインに従い分類される）とともに表される。各治療群におけるＯＲＲは、階層化変数に対し適合されたコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて比較される。
ＦＨＳＩ−８スコア及び基準時からのその変化は、各評価時点で記述的に要約される。ＦＨＳＩ−８における基準時からの変化を比較し、ラムシルマブＤＰ群及びプラセボ群の間に統計的有意差が存在するか否かを決定する。ＥＱ−５Ｄデータは、ＵＫ重み付けアルゴリズムを用いて、０＝死亡、及び１＝完全な健康状態とした指標としてスコア化される。視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ：ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅ）は、０（考えられ得る最悪の健康状態）から１００（考えられ得る最良の健康状態）までスコア化される。
生存フォローアップは、患者が生存している限り、試験治療の中断後、２か月±７日ごとに行われるが、試験完了後には行われない（生存フォローアップは、試験の延長期間では患者に対して行われない）。
結果：
全ての適格基準を満たした、合計で５６５名の患者が２つの治療群にランダム化された。ラムシルマブＤＰ群とプラセボ群における、ＯＳの第一有効性エンドポイントは、それぞれ９．１７か月（９５％ ＣＩ＝８．０５、１０．６４）及び７．６２か月（９５％ ＣＩ＝６．０１、９．３３）のメジアンＯＳという結果であった。この解析に対する階層化ＨＲは、階層化ログランク検定のｐ値は０．１３９１で、０．８６６（９５％ ＣＩ＝０．７１７、１．０４６）であった。ｐ値は統計的有意差に達しなかったが、０．８６６のＨＲは、ラムシルマブを投与された患者の死亡リスクが１３％低下したことを表す。これらの結果は、プラセボ群と比較し、ラムシルマブ群における生存期間の改善傾向を示す。
ラムシルマブＤＰ群及びプラセボ群におけるメジアンＰＦＳは、それぞれ２．８か月（９５％ ＣＩ＝２．７、３．９）及び２．１か月（９５％ ＣＩ＝１．６、２．７）であった。この解析に対する階層化ＨＲは、ｐ＜０．０００１の階層化ログランク検定のｐ値で、０．６２５（９５％ ＣＩ＝０．５２２、０．７５０）であった。ラムシルマブ群に対する６か月目及び９か月目のＰＦＳ率は、それぞれ３２．１％及び２０．７％であり、プラセボ群に対する６か月目及び９か月目のＰＦＳ率は、それぞれ１２．９％及び８．３％であった。これらの結果は、プラセボと比較し、ラムシルマブは、６か月目及び９か月目で２倍超のＰＦＳ率で、ＰＦＳに対する有意義な影響を与えることを示す。
ラムシルマブＤＰ治療群及びプラセボ治療群における無進行期間（ＴＴＰ）は、それぞれ３．４８か月（９５％ ＣＩ＝２．８、４．５）及び２．６３か月（９５％ ＣＩ＝１．６、２．８）という結果であった。この解析に対する階層化ＨＲは、＜０．０００１の階層化ログランク検定のｐ値で、０．５９３（９５％ ＣＩ＝０．４８７、０．７２２）であった。ラムシルマブ群に対する６か月目及び９か月目のＴＴＰ率は、それぞれ３７．０％及び２７．０％であり、プラセボ治療群の６か月目及び９か月目のＴＴＰ率は、それぞれ１４．９％及び１０．８％であった。これらの結果は、プラセボと比較し、ラムシルマブは、６か月目及び９か月目で２倍超の無憎悪率で、ＴＴＰに対する有意義な影響を与えることを示す。
ラムシルマブ群及びプラセボ群における総合効果率（完全奏効＋部分奏効）は、ランダム化された階層に対し適合されたコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて、＜０．０００１のｐ値で、それぞれ７．１％（９５％ ＣＩ＝４．６、１０．７）及び０．７％（９５％ ＣＩ＝０．２、２．５）であった。これらの結果は、プラセボ群と比較し、ラムシルマブ群における、１０倍のＯＲＲの改善を示す。ラムシルマブ群及びプラセボ群における病勢コントロール率（完全奏効＋部分奏効＋安定疾患）は、総合効果率と同じ検定を用いて、０．０１１０のｐ値で、それぞれ５６．２％（９５％ ＣＩ＝５０．４、６１．８）及び４５．７％（９５％ ＣＩ＝４０．０、５１．６）であった。
第二エンドポイントのＰＦＳ、ＴＴＰ及びＯＲＲは、ソラフェニブを用いた一次選択治療後のＨＣＣ患者における二次選択治療としてのラムシルマブＤＰの利益を示す。
ラムシルマブに対する、基準時アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）と、観測された治療効果の関連性
ＨＣＣ患者の不良な予後は、ＡＦＰの上昇、大血管浸潤、及びより高いステージの疾患（すなわち肝外転移）、微小血管密度の増加、及びＶＥＧＦ発現の増加と関連している。この試験において、ＡＦＰ上昇群はこれらの因子のいくつかを共有している。
プラセボ群においてＯＳを評価した際、４００ｎｇ／ｍＬを超えるＡＦＰ値を有する患者は、４００ｎｇ／ｍＬ以下のＡＦＰ値を有する患者よりも予後が悪かった。このことから、ＡＦＰは、ＨＣＣ患者において、ＯＳに対する予後因子であることが示唆される。
基準時でＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ未満（３１０名の患者）、またはＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ以上（２５０名の患者）を有するＩＴＴ群において、事前に指定された亜群解析が行われた。基準時でＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ以上の患者において、ラムシルマブ群のメジアンＯＳは７．８か月であり、プラセボ群のメジアンＯＳは４．２か月であった。３．６か月もの予想外の改善が認められた。階層化ＨＲは０．６７４（９５％ ＣＩ：０．５０８、０．８９５；ｐ＝０．００５９）であったことから、死亡リスクは３２．６％にまで減少したことが示唆される。基準時ＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ未満であった患者においては、メジアンＯＳの改善は認められなかった。基準時ＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ未満の患者において、ラムシルマブ群のメジアンＯＳは１０．１か月であり、プラセボ群のメジアンＯＳは１１．８か月であった。階層化ＨＲは１．０９３（９５％ ＣＩ：０．８３６、１．４２８；ｐ＝０．５０５９）であった。基準時ＡＦＰとラムシルマブ治療は、ｐ＝０．０２７２で、ＯＳ ＨＲに対する有意な亜群−治療の相互作用を示した。
アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）血清値が４００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ未満で規定された患者群において、ラムシルマブＤＰ群における、事前に指定された亜群のＰＦＳ解析が行われた。基準時ＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ以上の群において、ＰＦＳ ＨＲは０．６９１（９５％ ＣＩ：０．５３０、０．９０１）（ｐ＝０．０１０６）であり、基準時ＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ未満の群においては、ＰＦＳ ＨＲは０．６４５（９５％ ＣＩ：０．５０６、０．８２１）（ｐ＜０．０００１）であった。基準時ＡＦＰが４００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ未満の患者群において同等のＰＦＳ結果が観察されたことから、ラムシルマブは基準時ＡＦＰに関わりなく抗腫瘍活性を有していることが提唱される。
ラムシルマブによる利益を、基準時ＡＦＰが正常上限（ＵＬＮ）の１．５倍未満または１．５倍以上で規定される試験患者群においてさらに評価した。これら解析に対するＵＬＮ ＡＦＰ値は、各研究室で別々に決定されるが、１０ｎｇ／ｍＬ ＡＦＰが、本試験において各地の研究室により用いられた典型的なＵＬＮの値である。ＨＲ及びメジアン生存期間の解析が行われ、基準時ＡＦＰと観察されたＯＳ結果の間の相関性が評価された。
ＵＬＮの１．５倍以上のＡＦＰ値を有する患者において、階層化ＨＲは０．７４９（ＣＩ：０．６０３、０．９３０）及び階層化ログランク検定のｐ値はｐ＝０．００８８で、ラムシルマブ群のメジアンＯＳは８．６か月（９５％ ＣＩ：７．２、１０．１）であり、プラセボ群におけるメジアンＯＳは５．７か月（９５％ ＣＩ：４．７、７．０）であった。２．９か月のメジアンＯＳの改善が認められ、ＡＦＰ値が４００ｎｇ／ｍＬ以上の患者において観察されたものと同程度の生存期間の改善であった。ＯＳ治療効果とともに基準時ＡＦＰがＵＬＮの１．５倍未満または１．５倍以上に関して検証する、亜群−治療の相互作用は０．０３７２のｐ値を示した。この結果から、事前に指定された解析において観察された生存利益は、多少上昇した基準時ＡＦＰを有する患者にまで及ぶ可能性があることが示される。
ＵＬＮの１．５倍未満のＡＦＰを有する患者において、ラムシルマブ群のメジアンＯＳは１１．６か月であり、比較して、プラセボ群は１６．４か月であった。階層化ＨＲは、ｐ値が０．１７８９で、１．３３７（９５％ ＣＩ：（０．８７４、２．０４６））であった。従って、基準時ＡＦＰがＵＬＮの１．５倍未満として規定される群は、ラムシルマブ治療からＯＳ利益を得る可能性が低い亜群として特定される。
さらに驚くべきことに、完全生存期間は、ＡＦＰの閾値増加により規定される群において次第に短くなるという事実にもかかわらず、基準時ＡＦＰが１０ｎｇ／ｍＬ以上、または任意のより高い閾値以上の患者群に関し、ラムシルマブ治療群とプラセボ治療群の間のメジアンＯＳの差異は、およそ３か月維持される。さらに、基準時ＡＦＰが１０ｎｇ／ｍＬ以上、または任意のより高い閾値以上の患者群に関し、ＨＲに関連したｐ値は、結果における信頼がサンプルサイズにより限定されないある範囲のＡＦＰ値にわたって、ｐ＜０．０５である。基準時ＡＦＰが１０ｎｇ／ｍＬ以上、または任意のより高い閾値の患者群に関し、ＨＲは、およそ０．５０〜０．７５の範囲であり、一般的に、ＡＦＰの閾値が上昇するにつれ、より有益となる。
ＡＦＰの閾値である、４００ｎｇ／ｍＬ以上のＡＦＰ、及びＵＬＮの１．５倍以上のＡＦＰの両方を用いて、ラムシルマブ群とプラセボ群を比較したところ、ＯＳにおける安定かつ臨床的に有意義な改善が観察された。この生存期間の改善は、予後不良ＨＣＣであり、基準時ＡＦＰ値が高く上昇した（４００ｎｇ／ｍＬ以上）患者群においてさえも、３か月持続した。これらの結果から、ラムシルマブ治療に対する、基準時ＡＦＰの上昇という、一貫性のある予測値が示される。
ＡＦＰの閾値である、４００ｎｇ／ｍＬ以上のＡＦＰ、及びＵＬＮの１．５倍以上のＡＦＰの両方を用いて、ラムシルマブ群とプラセボ群を比較したところ、ＯＳにおける安定かつ臨床的に有意義な改善が観察された。この生存期間の改善は、予後不良ＨＣＣであり、基準時ＡＦＰ値が高く上昇した（４００ｎｇ／ｍＬ以上）患者群においてさえも、３か月持続した。これらの結果から、ラムシルマブ治療に対する、基準時ＡＦＰの上昇という、一貫性のある予測値が示される。

本発明は以下の態様を含む。
［１］
肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブであって、患者が、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値を有している、前記ラムシルマブ。
［２］
（１）患者由来の試料をアルファ−フェトプロテインに関し分析する工程、（２）前記試料中のアルファ−フェトプロテインの値を測定する工程、及び（３）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で存在する場合に、前記患者にラムシルマブを投与する工程、を含む肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブ。
［３］
前記試料が、血漿または血清である、［２］に記載の使用のためのラムシルマブ。
［４］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の使用のためのラムシルマブ。
［５］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の使用のためのラムシルマブ。
［６］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の使用のためのラムシルマブ。
［７］
ラムシルマブが約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、［１］〜［３］のいずれかに記載の使用のためのラムシルマブ。
［８］
肝細胞腫瘍を有する患者の治療のための医薬の製造におけるラムシルマブの使用であって、前記患者が正常上限の１．５倍のアルファ−フェトプロテイン値を有する、前記使用。
［９］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、［８］または［９］のいずれかに記載の使用。
［１０］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、［８］または［９］のいずれかに記載の使用。
［１１］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、［８］または［９］のいずれかに記載の使用。
［１２］
ラムシルマブが約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、［８］〜［１１］のいずれかに記載の使用のためのラムシルマブ。
［１３］
患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析することを含む、ラムシルマブの治療有効量を用いた治療に関し、肝細胞腫瘍を有する患者をｉｎ ｖｉｔｒｏで選択する方法であって、前記患者は、アルファ−フェトプロテインが前記試料中に正常上限の１．５倍以上の値で存在している場合に、ラムシルマブを用いた治療に選択される、前記方法。
［１４］
ラムシルマブの治療有効量の投与の前に、患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関して分析することを含む、ラムシルマブを用いた治療に適した肝細胞腫瘍患者を特定する方法であって、前記患者は、前記アルファ−フェトプロテインの値が正常上限の１．５倍以上である場合に、ラムシルマブを用いた治療に適している、前記方法。
［１５］
前記試料が、血漿または血清である、［１３］または［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１９］
（１）患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で前記試料中に存在している場合に、前記患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）前記選択された患者にラムシルマブを投与すること、を含む、肝細胞腫瘍を有する患者を治療するための治療レジメン。
［２０］
（１）患者から採取された血清試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で前記試料中に存在している場合に、患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）前記選択された患者にラムシルマブを投与すること、を含む、肝細胞腫瘍を治療するための治療レジメン。
［２１］
肝細胞腫瘍を有する患者のラムシルマブを用いた治療における使用のための、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とラムシルマブを含有する医薬組成物であって、前記患者は、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテインの値を有している、前記医薬組成物。
［２２］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、［２１］に記載の方法。
［２３］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、［２１］に記載の方法。
［２４］
前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、［２１］に記載の方法。

Claims (24)

  1. 肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブであって、患者が、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテイン値を有している、前記ラムシルマブ。
  2. （１）患者由来の試料をアルファ−フェトプロテインに関し分析する工程、（２）前記試料中のアルファ−フェトプロテインの値を測定する工程、及び（３）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で存在する場合に、前記患者にラムシルマブを投与する工程、を含む肝細胞腫瘍の治療における使用のためのラムシルマブ。
  3. 前記試料が、血漿または血清である、請求項２に記載の使用のためのラムシルマブ。
  4. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのラムシルマブ。
  5. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのラムシルマブ。
  6. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のためのラムシルマブ。
  7. ラムシルマブが約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のためのラムシルマブ。
  8. 肝細胞腫瘍を有する患者の治療のための医薬の製造におけるラムシルマブの使用であって、前記患者が正常上限の１．５倍のアルファ−フェトプロテイン値を有する、前記使用。
  9. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項８または９のいずれか１項に記載の使用。
  10. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項８または９のいずれか１項に記載の使用。
  11. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項８または９のいずれか１項に記載の使用。
  12. ラムシルマブが約８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の使用のためのラムシルマブ。
  13. 患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析することを含む、ラムシルマブの治療有効量を用いた治療に関し、肝細胞腫瘍を有する患者をｉｎ ｖｉｔｒｏで選択する方法であって、前記患者は、アルファ−フェトプロテインが前記試料中に正常上限の１．５倍以上の値で存在している場合に、ラムシルマブを用いた治療に選択される、前記方法。
  14. ラムシルマブの治療有効量の投与の前に、患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関して分析することを含む、ラムシルマブを用いた治療に適した肝細胞腫瘍患者を特定する方法であって、前記患者は、前記アルファ−フェトプロテインの値が正常上限の１．５倍以上である場合に、ラムシルマブを用いた治療に適している、前記方法。
  15. 前記試料が、血漿または血清である、請求項１３または１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  19. （１）患者から採取された試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で前記試料中に存在している場合に、前記患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）前記選択された患者にラムシルマブを投与すること、を含む、肝細胞腫瘍を有する患者を治療するための治療レジメン。
  20. （１）患者から採取された血清試料中のアルファ−フェトプロテインの存在に関し分析すること、（２）アルファ−フェトプロテインが正常上限の１．５倍以上の値で前記試料中に存在している場合に、患者を、ラムシルマブを用いた治療に選択すること、及び（３）前記選択された患者にラムシルマブを投与すること、を含む、肝細胞腫瘍を治療するための治療レジメン。
  21. 肝細胞腫瘍を有する患者のラムシルマブを用いた治療における使用のための、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とラムシルマブを含有する医薬組成物であって、前記患者は、正常上限の１．５倍以上のアルファ−フェトプロテインの値を有している、前記医薬組成物。
  22. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１０ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、１５ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記アルファ−フェトプロテインの値が、４００ｎｇ／ｍＬ以上である、請求項２１に記載の方法。
JP2017508483A 2014-08-15 2015-08-11 肝細胞癌の抗ｖｅｇｆｒ２抗体治療 Active JP6351828B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462037848P 2014-08-15 2014-08-15
US62/037,848 2014-08-15
PCT/US2015/044632 WO2016025464A1 (en) 2014-08-15 2015-08-11 Anti-vegfr2 antibody therapy for hepatocellular carcinoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017528445A true JP2017528445A (ja) 2017-09-28
JP6351828B2 JP6351828B2 (ja) 2018-07-04

Family

ID=54007983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017508483A Active JP6351828B2 (ja) 2014-08-15 2015-08-11 肝細胞癌の抗ｖｅｇｆｒ２抗体治療

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10766961B2 (ja)
EP (1) EP3180025B1 (ja)
JP (1) JP6351828B2 (ja)
KR (1) KR20170023414A (ja)
AP (1) AP2017009742A0 (ja)
AU (1) AU2015301843A1 (ja)
BR (1) BR112017001146A2 (ja)
CA (1) CA2953576A1 (ja)
EA (1) EA201790093A1 (ja)
ES (1) ES2777501T3 (ja)
IL (1) IL249653A0 (ja)
MX (1) MX2017002047A (ja)
SG (1) SG11201701012SA (ja)
TW (1) TWI569808B (ja)
WO (1) WO2016025464A1 (ja)
ZA (1) ZA201701548B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111902189A (zh) * 2018-04-06 2020-11-06 伊莱利利公司 用于治疗儿科患者中的癌症的雷莫芦单抗

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480653B (zh) * 2021-08-06 2022-05-06 朱有建 一种含有γδT细胞的药物组合物在治疗癌症中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116040A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526506A (ja) 2002-03-04 2005-09-08 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的なヒト抗体及びその利用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012116040A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 19, no. 23, JPN6017045506, 2013, pages 6614 - 6623 *
EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. Vol.48, JPN6017045507, 2012, pages 1452 - 1465 *
FUTURE ONCOL., vol. 5, no. 6, JPN6017045505, 2009, pages 889 - 899 *
J CLIN PATHOL, vol. Vol.64, JPN6017045509, 2011, pages 343 - 348 *
LANCET ONCOL, vol. Vol.16, JPN6017045511, 2015, pages 859 - 870 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111902189A (zh) * 2018-04-06 2020-11-06 伊莱利利公司 用于治疗儿科患者中的癌症的雷莫芦单抗
JP2021517583A (ja) * 2018-04-06 2021-07-26 イーライ リリー アンド カンパニー 小児患者における癌の治療のためのラムシルマブ

Also Published As

Publication number Publication date
ES2777501T3 (es) 2020-08-05
AP2017009742A0 (en) 2017-02-28
IL249653A0 (en) 2017-02-28
EP3180025A1 (en) 2017-06-21
CA2953576A1 (en) 2016-02-18
EA201790093A1 (ru) 2017-06-30
SG11201701012SA (en) 2017-03-30
KR20170023414A (ko) 2017-03-03
US20170226212A1 (en) 2017-08-10
TW201617094A (zh) 2016-05-16
EP3180025B1 (en) 2020-02-26
JP6351828B2 (ja) 2018-07-04
US10766961B2 (en) 2020-09-08
TWI569808B (zh) 2017-02-11
AU2015301843A1 (en) 2017-01-19
WO2016025464A1 (en) 2016-02-18
ZA201701548B (en) 2018-12-19
BR112017001146A2 (pt) 2017-11-14
MX2017002047A (es) 2017-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220298247A1 (en) Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor
US11572405B2 (en) Combination therapy with anti-IL-8 antibodies and anti-PD-1 antibodies for treating cancer
TW202237184A (zh) 抗cd19組合療法
WO2021178657A1 (en) Methods for treating cancer using a combination of a pd-1 antagonist, a ctla4 antagonist, and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2018064299A1 (en) Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a taxane
EP4257200A2 (en) Method of treating primary sclerosing cholangitis
JP6351828B2 (ja) 肝細胞癌の抗ｖｅｇｆｒ２抗体治療
JP2024511977A (ja) 抗ｉｌｔ３抗体によるがんの治療方法
US20230250182A1 (en) Methods for treating cancer or von-hippel lindau disease using a combination of a pd-1 antagonist, a hif-2 alpha inhibitor, and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2023549486A (ja) 肺がんを治療するためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及びｐｄ－ｌ１結合アンタゴニストを含む方法及び組成物
CN115698065A (zh) 艾萨妥昔单抗用于治疗复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的用途
US20230365691A1 (en) Use of anti-pd-1 antibody in treatment of nasopharyngeal carcinoma
WO2024206604A2 (en) Methods of treating melanoma using an anti-ctla4 antibody

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180305

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180522

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180605

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6351828

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250