KR20160108568A - 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합 - Google Patents

암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 프로그램화된 사멸 1 수용체 (PD-1)의 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)의 선택적 억제제를 포함하는 조합 요법, 및 암의 치료, 특히 PD-L1을 발현하는 암의 치료를 위한 조합 요법의 용도를 기재한다.

Description

암을 치료하기 위한 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제의 조합 {COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND AN IDO1 INHIBITOR FOR TREATING CANCER}
발명의 분야
본 발명은 암의 치료에 유용한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)의 선택적 억제제를 포함하는 조합 요법에 관한 것이다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 것으로서 인식된다. PD-1은 나이브 T, B 및 NKT 세포 상에서 중간 정도로 발현되고 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들면, 난소암, 신장암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 다수 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료에 관계없이 불량한 예후와 상관관계가 있고 전체 생존을 감소시키는 것으로 나타났다 (2-13). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서의 기능장애성 T 세포를 표시하고 (14-15), 신암에서의 불량한 예후와 상관관계가 있는 (16) 것으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화 및 면역 감시의 회피를 감쇠시키고, 그에 따라 종양에 대한 손상된 면역 반응의 원인이 되는 것으로 제안되었다.
PD-1과 그의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다 사이의 상호작용을 억제하는 여러 모노클로날 항체가 암을 치료하기 위해 임상 개발 중에 있다. 이러한 항체의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법, 예를 들면 방사선, 수술, 화학요법제, 표적화 요법, 종양에서 조절이상인 다른 신호전달 경로를 억제하는 작용제, 및 다른 면역 증강제와 조합되어 투여되는 경우에 증진될 수 있는 것으로 제안되었다.
IDO1은 면역 세포 기능을 억제 표현형으로 조정하고, 따라서 숙주 면역 감시로부터의 종양 회피에 대해 부분적으로 책임이 있다 (17, 18). 효소 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)은 필수 아미노산 트립토판을 키누레닌 및 다른 대사물로 분해한다. 이들 대사물 및 트립토판의 결핍은 이펙터 T-세포 기능의 억제 및 조절 T 세포의 증진된 분화로 이어진다 (19-23). 항-CTLA-4, 항-PD1/항-PD-L1, 및 효능작용 항-GITR과 같은 면역요법제 항체의 항종양 효능은 야생형 마우스와 비교하여 IDO-결핍 마우스에서 상당히 더 높았다 (24). 이는 T-세포 기반 면역요법이 IDO 활성으로 인해 방해되고, 이 경로를 차단하는 것이 이들 항체의 치료 잠재력을 상승시킬 수 있을 것으로 제안한다.
INCB024360은 단일 작용제로서 및 다발성 암을 위한 다른 양식과 조합되어 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)에 의해 현재 임상 개발 중에 있는, IDO1 효소 활성의 선택적 억제제이다 (25, 26).
MK-3475는 단일 작용제로서 및 다발성 암을 위한 다른 양식과 조합되어 머크(Merck)에 의해 현재 임상 개발 중에 있는 IgG4/카파 이소형의 선택적 인간화 항-인간 PD-1 모노클로날 항체이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위해 IDO1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 PD-1 길항제를 포함하는 의약을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위해 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 IDO1 억제제를 포함하는 의약을 제공한다.
다른 실시양태는, IDO1 억제제와 조합되어 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제의 용도 및 PD-1 길항제와 조합되어 투여되는 경우 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 IDO1 억제제의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제의 용도를 제공한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 의약은 키트를 포함하고, 키트는 또한 개체에서 암을 치료하기 위해 IDO1 억제제와 조합하여 PD-1 길항제를 사용하는 것에 대한 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다.
상기 모든 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 또한 억제한다. 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하여 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특히 바람직한 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 도 6에 제시된 아미노산 서열 (서열식별번호:21 및 서열식별번호:22)을 포함한다.
치료 방법, 의약 및 용도의 모든 상기 실시양태에서, IDO1 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
상기 식에서
X는
Figure pct00002
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
본원의 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, 개체는 인간이고, 암은 고형 종양이고, 일부 바람직한 실시양태에서, 고형 종양은 방광의 이행 세포암, 자궁내막의 선암종, 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암 (RCC), 소세포 폐암 (SCLC) 또는 삼중 음성 유방암이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암은 진행성 또는 전이성 NSCLC, 흑색종, 방광암, 신세포암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막암 또는 두경부의 편평 세포 암종이고, 보다 바람직한 실시양태에서, 암은 백금-기반 화학치료 요법으로 이전에 치료된 개체에서의 IIIb기, IV기 또는 재발성 NSCLC이다.
본 발명의 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 실시양태에서, 개체는 인간이고, 암은 헴 악성종양이고, 일부 바람직한 실시양태에서, 헴 악성종양은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), EBV-양성 DLBCL, 1차 종격 대 B-세포 림프종, T-세포/조직구-풍부 대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 소림프구성 림프종 (SLL)이다.
또한, 임의의 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 바람직한 실시양태에서, 암은 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다의 발현에 대해 양성 판정을 받은 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 암은 상승된 PD-L1 발현을 갖는다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도의 특히 바람직한 한 실시양태에서, 개체는 인간이고, 암은 인간 PD-L1에 대해 양성 판정을 받은 진행성 또는 전이성 NSCLC이다.
도 1은 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열을 보여준다 (서열식별번호:1-6).
도 2는 본 발명에 유용한 또 다른 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 경쇄 및 중쇄 CDR의 아미노산 서열을 보여준다 (서열식별번호:7-12).
도 3은 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 중쇄 가변 영역 및 전장 중쇄의 아미노산 서열을 보여준다 (서열식별번호:13 및 서열식별번호:14).
도 4는 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 보여준다 (서열식별번호:15-17).
도 5a 및 5b는 본 발명에 유용한 예시적인 항-PD-1 모노클로날 항체에 대한 대안적인 경쇄의 아미노산 서열을 보여준다 (서열식별번호:18-20).
도 6은 MK-3475에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 보여준다 (각각, 서열식별번호:21 및 22).
도 7은 니볼루맙에 대한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 보여준다 (각각, 서열식별번호:23 및 24).
약어. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전체에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
BID 1일 2회 1회분 투여
CDR 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
DFS 무질환 생존
DTR 용량 제한 독성
FFPE 포르말린-고정, 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
IgG 이뮤노글로불린 G
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
MTD 최대 허용 용량
NCBI 국립 생물 정보 센터
NCI 국립 암 연구소
OR 전체 반응
OS 전체 생존
PD 진행성 질환
PFS 무진행 생존
PR 부분 반응
Q2W 2주마다 1회 투여
Q3W 3주마다 1회 투여
QD 하루에 1회 투여
RECIST 고형 종양의 반응 평가 기준
SD 안정 질환
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK 이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 및 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
수치적으로 정의되는 파라미터 (예를 들면, PD-1 길항제 또는 IDO1 억제제의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용하는 치료 시간의 길이)를 변형하는데 사용되는 경우 "약"은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치의 10% 미만 또는 그 초과만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg과 5.5 mg/kg 사이에서 달라질 수 있다.
첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 "투여" 및 "치료"는 외인성 제약, 치료제, 진단제, 또는 조성물의 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체와의 접촉을 지칭한다. 세포의 치료는 시약을 세포와 접촉시키는 것뿐만 아니라 시약을 세포와 접촉되어 있는 유체와 접촉시키는 것을 포괄한다. "투여" 및 "치료"는 또한, 시약, 진단제, 결합 화합물에 의한, 또는 또 다른 세포에 의한, 예를 들면 세포의, 시험관내 및 생체외 치료를 의미한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들면, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼) 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서의 용도를 위한 항체의 인간화 전에 면역계를 항원에 노출시켜 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100개 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 게다가, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로서 항체의 이소형을 규정한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄는 또한 약 10개 더 많은 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체를 제외하고는, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되며, 이는 특이적 에피토프에 결합하는 것을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 아미노산을 각 도메인에 할당하는 것은 일반적으로, 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" (즉, 경쇄 가변 도메인의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3, 및 중쇄 가변 도메인의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] (서열에 의해 항체의 CDR 영역을 규정)을 참조하고; 또한 문헌 [Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917] (구조에 의해 항체의 CDR 영역을 규정함)을 참조한다. 본원에 사용된 용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 CDR 잔기로서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 이들 가변 도메인 잔기를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들면 하나 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들면 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질에 비해 그 표적에 대해 우선적인 결합을 나타내는 항체이나, 이 특이성이 절대적인 결합 특이성을 요구하는 것은 아니다. 항체는 그의 결합이, 예를 들면 가양성과 같은 원치 않는 결과를 생성하지 않으면서, 샘플 중 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우, 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20-배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100-배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체가 주어진 아미노산 서열, 예를 들면 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그 서열이 결핍되어 있는 단백질에는 결합하지 않는다면, 항체는 그 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 지칭된다.
"키메라 항체"는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 종 (예를 들면, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이고, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종 (예를 들면, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 항체뿐만 아니라 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체가 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우, 이는 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들면, 뮤린) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인 모두를 실질적으로 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비인간 이뮤노글로불린의 것들에 해당하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"는 필요한 경우 인간화 항체를 모 설치류 항체로부터 구분하기 위해 항체 클론 명칭에 추가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해, 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환을 포함시킬 수 있다.
용어 "암", "암성", 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭하거나 기재한다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 모세포종, 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 신경교종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 다발성 골수종, 위장 (관) 암, 신암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경모세포종, 췌장암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종, 및 두경부암을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특히 바람직한 암은 시험된 조직 샘플에서의 PD-L1 및 PD-L2의 하나 또는 둘 다의 상승된 발현을 특징으로 하는 것들을 포함한다.
"생물치료제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 "CDR" 또는 "CDR들"은 달리 나타내지 않는 한, 카바트 넘버링(Kabat numbering) 시스템을 사용하여 규정된, 이뮤노글로불린 가변 영역의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 비정상 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다.
본원에 사용된 "코티아(Chothia)"는 문헌 [Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록, 단백질의 아미노산을, 유사한 특징 (예를 들면, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 가지는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인지하고 있다 (예를 들면, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 낮다. 예시적인 보존적 치환을 하기 표 1에 제시한다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00003
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된 "로 본질적으로 이루어지다", 및 "로 본질적으로 이루어진다" 또는 "로 본질적으로 이루어진"과 같은 변형들은 명시된 투여 요법, 방법, 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 바꾸지 않는, 임의의 언급된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 언급된 요소 이외의 유사한 또는 상이한 특성의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비-제한적인 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는, 1개 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는, 1개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 성숙 형태의 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L은 리더 펩티드로도 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한 또는 맥락상 용이하게 명백하지 않는 한 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
Figure pct00004
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 면역조직화학 (IHC) 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적인 예는, 2013년 12월 18일에 출원된 공동계류 중인 국제 특허 출원 PCT/US13/075932에 기재되어 있는 항체 20C3 및 항체 22C3이다. FFPE 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 바 있는 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크.(Sino Biological, Inc.) (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공식적으로 입수가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
"상동성"은 2개의 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬되었을 때 그들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 비교되는 2개의 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되어 있을 때, 예를 들면 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR에서의 위치가 알라닌에 의해 점유되어 있는 경우에 2개의 Ab는 그 위치에서 상동성이다. 상동성의 퍼센트는 비교되는 위치의 총수로 나눈 2개의 서열에 의해 공유되는 상동성 위치의 수 x100이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬되었을 때 2개의 서열에서의 위치 10개 중 8개가 매치되거나 상동성인 경우에, 2개의 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 산출하도록 정렬되었을 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각 참조 서열의 전체 길이 상에서 각 서열들 사이에 최대 매치를 산출하도록 선택된다.
하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: 문헌 [Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하고, 이러한 맥락에서, 명명된 분자는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 이러한 물질, 또는 물, 완충제, 또는 염이 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재, 또는 물, 완충제, 또는 염의 부재를 지칭하하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 "카바트"는 엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제조는 전형적으로, 상이한 에피토프에 대해 종종 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 동종인 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의해 항체의 생산을 요구하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되기 위한 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 만들어질 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 만들어질 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567 참조). "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
"환자" 또는 "대상체"는 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개, 및 고양이를 포함하는, 요법이 요구되는 임의의 단일 대상체 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여하고 있거나 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭한다.
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현되는 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-L1의 경우, PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-1의 경우, PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우, PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체가 치료될 본 발명의 임의의 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 위치 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 위치 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 다음을 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 6에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 MK-3475, 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 7에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 니볼루맙 (BMS-936558); WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(MedImmune)에 의해 개발되고 있는 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호:24 및 서열식별번호:21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들면 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
본 발명 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 다음을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다: (a) 경쇄 CDR 서열식별번호:1, 2 및 3 및 중쇄 CDR 서열식별번호:4, 5 및 6; 또는 (b) 경쇄 CDR 서열식별번호:7, 8 및 9 및 중쇄 CDR 서열식별번호:10, 11 및 12.
본 발명 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호:13 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열식별번호:15 또는 그의 변이체; 서열식별번호:16 또는 그의 변이체; 및 서열식별번호:17 또는 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다.
본 발명 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호:14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호:18, 서열식별번호:19 또는 서열식별번호:20을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 (a) 서열식별번호:14를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호:18을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
하기 표 2는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공하고, 서열은 도 1-5에 제시된다.
Figure pct00005
본원에 사용된 "PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질의, 또는 세포 또는 조직 내에서의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 진단 PD-L 항체를 사용하여, 또는 유동 세포측정법에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들면 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들면, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출하고 측정하기 위한 기술은 RT-PCR 및 실시간 정량적 RT-PCR을 포함한다.
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순 이원 종료점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 측면에서 규정된다. PD-L1 발현이 총 종양 세포 중 적어도 1%, 및 바람직하게는 5%인 경우, 종양 조직 절편은 양성인 것으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포뿐만 아니라 림프구를 주로 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 개별적으로 < 5%, 5 내지 9%, 및 이후 10% 증분으로 100%까지 정량화된다. 종양 세포의 경우, PD-L1 발현은 스코어가 < 5% 스코어인 경우 음성, 및 스코어가 ≥ 5%인 경우 양성으로 계수된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정 염증 스코어 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정으로서 나타내어지며, 이는 없음 (0), 약간 (스코어 1, 희귀 림프구), 중간 (스코어 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 심함 (스코어 3, 미만성 침윤)으로서 등급이 매겨지는 침윤물의 강도를 막 염색 세포의 퍼센트에 곱함으로써 결정된다. 종양 조직 절편은 AIS가 ≥ 5인 경우 면역 침윤물에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성인 것으로 계수된다.
PD-L mRNA 발현의 수준은 정량적 RT-PCR에 빈번하게 사용되는 1종 이상 참조 유전자, 예컨대 유비퀴틴 C의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭된 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서 보다 적어도 10%, 20%, 또는 30% 더 클 경우, 상승된 것으로 결정된다.
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절하게는 반응이 측정되고 있는 상황에 기초하여, 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
"지속 반응" (SR)은 치료제, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료의 중단 후의 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속시간을 갖는다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들면 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 얇은 조직 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된, 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제의 조합 요법을, 암을 가지거나, 암으로 진단된 대상체에게 투여하여 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포 수의 감소, 종양 크기 감소, 말초 기관으로의 암 세포 침윤 속도의 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도의 감소를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 긍정적인 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면 T/C ≤ 42%가 최소 수준의 항종양 활성이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료된 것의 중간 종양 부피/대조군의 중간 종양 부피 × 100이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 의해 달성된 치료는 PR, CR, OR, PFS, DFS 및 OS 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로 지칭되는 PFS는 치료 동안의 및 치료 후의 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양뿐만 아니라, 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS 또는 "무질환 생존"은 치료 동안 및 치료 후에 환자가 병이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브한 또는 치료받지 않은 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명에서의 연장을 지칭한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 면역 반응 기준 변형된 RECIST (irRECIST)를 사용하여 평가된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 면역 관련 반응 기준 (irRC)을 사용하여 평가된다.
"2차원 irRC"는 문헌 [Wolchok JD, et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각 병변의 가장 긴 직경 및 가장 긴 수직 직경을 곱함 (cm2)으로써 수득된 표적 병변의 2차원 종양 측정값을 사용한다.
"1차원 irRC"는 문헌 [Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS,. Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimentional measurements. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3936-3943)]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각 병변의 가장 긴 직경 (cm)을 사용한다.
암 환자를 치료하는데 효과적인, 본 발명의 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 실시양태가 모든 대상체에서 긍정적인 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 스튜던트(Student's) t-검정, 카이(chi)2-검정, 만(Mann) 및 휘트니(Whitney)에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정 (H-검정), 존키어-테르프트라(Jonckheere-Terpstra)-검정 및 윌콕슨(Wilcoxon)-검정과 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계 검정에 의해 결정되는 바와 같이, 통계적으로 유의한 수의 대상체에서는 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 상호교환가능하게 사용되어, 본 발명의 조합의 각 치료제의 투여 용량 및 시점을 지칭한다.
암으로 진단된, 또는 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적 악성 신생물 또는 조직 종괴를 지칭하고, 원발성 종양 및 2차 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장 또는 종괴이다. 고형 종양의 여러 유형은 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종, 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부담"은 또한 "종양 부하"로 지칭되고, 신체 전체에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함하여, 신체 전체에 걸쳐 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들면 대상체로부터 제거시, 예를 들면, 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 경우 영상화 기술, 예를 들면 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 너비로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대, 예를 들면 대상체로부터의 제거시, 예를 들면 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들면 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체 사이의 서열에서 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄에서 카바트 잔기 109 및 중쇄에서 113까지 연장된다.
"IDO1 억제제"는 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 의미한다. IDO 억제제는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물뿐만 아니라 하기 화합물 1-7, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,088,803에 기재된 바와 같이, 또는 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 임의의 다른 합성 경로에 의해 합성될 수 있다.
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서
X는
Figure pct00007
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00009
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 1; INCB024360) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00010
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 2) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00011
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 3) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00012
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N'-히드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 4) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00013
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 5) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00014
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-브로모-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 6) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00015
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-클로로-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 (화합물 7) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00016
상기 도시된 화합물 1-7은 검사되어 인간 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 효소 검정에서 활성 IDO 억제제인 것으로 밝혀졌으며, 각각 <200 nM, <200 nM, <100 nM, <500 nM, <750 nM, <500 nM, 및 <750 nM의 IC50을 가졌다 (미국 특허 번호 8,088,803을 참조하며, 그 전문은 본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 화합물은 추가로 모든 가능한 기하 이성질체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체는 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 파상선 "
Figure pct00017
"에 의해 표시된 구조 다이어그램의 결합은 구조가 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 임의의 비율의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 표현한다는 것을 나타내도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 단일 결합을 양성자의 병행 이동과 함께 인접 이중 결합과 교환하는 것으로부터 생성된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염을 포함한다. 본원에 사용된 "염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 산 (예컨대 HCl, HBr, H2SO4) 또는 유기 산 (예컨대 아세트산, 벤조산, 트리플루오로아세트산) 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 (예컨대 Li, Na, K, Mg, Ca) 또는 유기 (예컨대 트리알킬암모늄) 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 물 및 유기 용매의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 (ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본 발명의 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염인, 상기 기재된 "염"의 하위세트를 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 그러한 화합물, 물질, 조성, 및/또는 투여 형태를 지칭하도록 본원에서 사용된다.
화학식 I 화합물의 전구약물이 또한 본 발명의 방법, 의약 및 용도에서의 사용에 대해 고려된다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에의 투여시 대사 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 겪게 됨으로써 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생산하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되며, 둘 다는 본원에 참조로 포함된다.
II. 방법, 용도 및 의약
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
조합 요법은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는, 예를 들면 VEGFR 억제제 이외의 화학요법제, 생물치료제 (VEGF, EGFR, Her2/neu, 다른 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB, 및 ICOS에 대한 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음), 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화 암성 세포, 종양 항원, 항원 제시 세포, 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄싱된 수지상 세포, 면역 자극 시토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 GM-CSF와 같으나, 이에 제한되지는 않는 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들면, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 연관 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤)을 포함하는, 종양 상의 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 조합 요법의 각 치료제는 단독으로, 또는 표준 제약 실무에 따라 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (본원에서 제약 조성물로도 지칭됨)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법의 각 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로), 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 투여 직후에 다른 것이 투여되는 개별 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 조합 요법의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투여 일정으로 투여되는 경우, 예를 들면 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회와 같이 덜 빈번하게 투여되는 생물치료제인 경우, 순차적 투여가 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, IDO1 억제제는 PD-1 길항제의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 PD-1 길항제의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합 요법의 치료제 중 적어도 1종은 작용제가 동일한 암을 치료하기 위해 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 조합 요법의 치료제 중 적어도 1종을, 작용제가 단독요법으로 사용되는 경우보다 낮은 총량, 예를 들면 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여, 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 투여받는다.
본 발명의 조합 요법의 각 소분자 치료제는 경구로, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로를 포함하는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전에 또는 그 후에 사용될 수 있고, 방사선 요법 전에, 그 동안 또는 그 후에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 생물치료제 또는 화학요법제로 이전에 치료받지 않은, 즉 치료-나이브인 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 생물치료제 또는 화학요법제를 사용한 선행 요법 후 지속적인 반응을 달성하는데 실패한, 즉 치료-경험있는 환자에게 투여된다.
본 발명의 조합 요법은 촉진에 의해, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 MRI, 초음파, 또는 CAT 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는데 전형적으로 사용된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 적어도 약 200 mm3, 300 mm3, 400 mm3, 500 mm3, 750 mm3, 또는 1000 mm3 이하의 치수를 가지는 진행 병기 종양을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 조합 요법은 바람직하게는 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 가진 인간 환자에게 투여된다. 일부 바람직한 실시양태에서, PD-L1 발현은 환자로부터 제거된 종양 샘플의 FFPE 또는 냉동 조직 절편 상의 IHC 검정에서 진단 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 담당의는 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제로의 치료를 개시하기 전에 환자로부터 제거된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 측정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 담당의는 예를 들어, 치료 주기 완료 후와 같은 치료 개시 후의 임의의 시간에 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 조합 요법을 위한 투여 요법 (본원에서 투여(administration) 요법으로도 지칭됨)을 선택하는 것은 개체의 혈청 또는 조직 회전율, 증상의 수준, 개체의 면역원성, 및 치료될 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함하는 여러 인자들에 좌우된다. 바람직하게는, 투여 요법은 환자에게 전달되는 각 치료제의 양을 허용가능한 수준의 부작용에 부합하여 최대화한다. 따라서, 조합의 각 생물치료제 및 화학요법제의 용량 및 투여 빈도는 부분적으로 특정한 치료제, 치료될 암의 중증도, 및 환자 특징에 좌우된다. 항체, 시토카인 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는데 있어서 지침이 이용가능하다. 예를 들면, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투여 요법의 결정은, 예를 들면 치료에 영향을 주는 것으로 관련 기술분야에 공지되었거나 의심되는, 또는 치료에 영향을 줄 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있고, 예를 들어 환자의 임상 병력 (예를 들면, 선행 요법), 치료될 암의 유형 및 병기 및 조합 요법의 치료제 중 1종 이상에 대한 반응의 바이오마커에 좌우될 것이다.
본 발명 조합 요법의 생물치료제는 연속 주입에 의해, 또는 예를 들면, 매일, 격일, 1주에 3회, 또는 매주, 2주, 3주, 매월, 격월 1회 등의 간격으로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 매주 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 체중 또는 그 초과이다. 예를 들면, 문헌 [Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144]을 참조한다.
조합 요법의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 일부 실시양태에서, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 치료 과정 전체에 걸쳐 약 14일 (± 2일) 또는 약 21일 (± 2일) 또는 약 30일 (± 2일) 간격으로 1, 2, 3, 5 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다.
조합 요법의 PD-1 길항제로서 항-인간 PD-1 mAb를 사용하는 다른 실시양태에서, 투여 요법은 항-인간 PD-1 mAb를 환자-내 용량 증량으로 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함할 것이다. 다른 용량 증량 실시양태에서, 투여 사이의 간격은, 예를 들면 제1 및 제2 투여 사이에 약 30일 (± 2일), 제2 및 제3 투여 사이에 약 14일 (± 2일)로 점진적으로 짧아질 것이다. 특정 실시양태에서, 투여 간격은 제2 투여에 후속하는 투여에 대해 약 14일 (± 2일)일 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 PD-1 길항제 중 임의의 것을 포함하는 의약의 정맥내 (IV) 주입을 투여받을 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 조합 요법의 PD-1 길항제는 니볼루맙이며, 이는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 정맥내로 투여된다: 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 및 10 mg Q3W.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합 요법의 PD-1 길항제는 MK-3475이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 10 mg Q3W 및 이들 용량 중 임의의 것의 균일-용량 등가물, 예컨대 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 액체 의약으로 투여된다. 특히 바람직한 일부 실시양태에서, MK-3475는 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml MK-3475, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 투여되고, 선택된 용량의 의약은 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여된다.
MK-3475와 조합된 화학식 I의 화합물을 위한 최적 용량은 이들 작용제 중 하나 또는 둘 다의 용량 증량에 의해 확인될 수 있다. 한 실시양태에서, MK-3475는 10 mg/kg Q2W 또는 Q3W의 출발 용량으로 투여되고, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 25 mg BID, 50 mg BID, 100 mg BID, or 300 mg BID의 출발 용량으로 투여된다. 출발 용량 조합이 환자에 의해 허용되지 않으면 MK-3475의 용량은 2 mg/kg Q2W 또는 2 mg/kg Q3W로 감소되고 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 25 mg BID로 투여된다.
한 실시양태에서, 25 mg의 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)이 음식물의 존재 또는 부재 하에 BID 투여되며, 각 용량은 약 12시간 간격으로 투여된다. 치료 사이클에서 MK-3475 투여 당일에, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 MK-3475 투여 전에 또는 그 후에 주어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 각 작용제로 순차적으로 치료되고, 하나의 바람직한 실시양태에서 25 mg의 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 10일의 치료 사이클 동안 투여되고, 이어서 MK-3475가 5일마다 1회 투여된다 (예를 들면, 2회 사이클). 또 다른 바람직한 실시양태에서, 25 mg MK-3475는 2회 사이클 동안 5일마다 1회 투여되고, 이어서 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)이 투여된다.
본 발명의 조합에 관한 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 MK-3475의 3주마다 (Q3W)의 용량 스케줄을 위해 21일 사이클 동안 25 mg 또는 50 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 대략 12시간 간격으로 경구로 BID 투여된다. 특정한 실시양태에서, MK-3475는 각 3주 사이클의 제1일에 30분 기간에 걸쳐 2 mg/kg 또는 200 mg의 용량으로 IV 투여되고 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 25 mg 또는 50 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)의 BID 용량은 음식물과 관계없이 12시간 간격으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 25 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 50 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 2 mg/kg IV의 MK-3475의 용량과 조합되어 25 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 200 mg IV의 MK-3475의 용량과 조합되어 25 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 2 mg/kg IV의 MK-3475의 용량과 조합되어 50 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)은 200 mg IV의 MK-3475의 용량과 조합되어 50 mg의 용량으로 경구로 BID 투여된다. 구체적 실시양태는, 예를 들어 25 mg 또는 50 mg의 INCB024360 BID와 함께 3주마다 2 mg/kg으로 투여되는 MK-3475; 및 25 mg 또는 50 mg의 INCB024360 BID와 함께 3주마다 200 mg으로 투여되는 MK-3475를 포함한다. 치료 사이클은 환자가 치료로부터 이익을 받는 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월 동안 계속된다.
일부 실시양태에서, 치료 사이클은 조합 치료의 제1일에 시작하고 2주 또는 3주 동안 지속된다. 이러한 실시양태에서, 조합 요법은 바람직하게는 적어도 12주 (치료의 6회 사이클) 동안, 더 바람직하게는 적어도 24주, 36주 또는 48주 동안, 및 보다 더 바람직하게는 환자가 CR을 달성한 후 적어도 2주 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법으로의 치료에 대해 선택된 환자는 상승된 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 NSCLC를 갖는다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 PD-1 길항제 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약을 또한 제공한다. PD-1 길항제가 생물치료제, 예를 들면 mAb인 경우, 길항제는 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생산될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제로서 항-PD-1 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나, 사용 전에 주사를 위해 멸균수를 사용하여 동결건조 분말을 재구성하는 것에 의해 제조될 수 있다. WO 2012/135408은 본 발명에 사용하기에 적합한 MK-3475를 포함하는 액체 및 동결건조 의약의 제조를 기재한다. 일부 바람직한 실시양태에서, MK-3475를 포함하는 의약은 약 50 mg의 MK-3475를 함유하는 유리 바이알 중에 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 의약을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 미국 특허 번호 8,088,803에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 그 안에 기재된 바와 같이 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 INCB024360이다.
본원에 기재된 항-PD-1 및 화학식 I의 화합물 의약은 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제1 용기는 항-PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 함유하고, 제2 용기는 화학식 I의 화합물 (예를 들면, INCB024360)을 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 함유하고, 패키지 삽입물 또는 표지는 의약을 사용하여 암에 대해 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 형상 (예를 들면, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 물질 (예를 들면, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 주머니 및 선, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 바람직한 실시양태에서, 항-PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 지침서는 의약이 IHC 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 가진 환자를 치료하는데 사용하도록 의도된 것임을 설명한다.
하기에 열거된 예시적인 구체적 실시양태를 포함하는 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
본 발명의 예시적인 구체적 실시양태
1. PD-1 길항제 및 IDO1 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 개체에서 암을 치료하는 방법.
<화학식 I>
Figure pct00018
상기 식에서
X는
Figure pct00019
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
2. 개체에서 암을 치료하기 위해 IDO1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 PD-1 길항제를 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
<화학식 I>
Figure pct00020
상기 식에서
X는
Figure pct00021
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
3. 개체에서 암을 치료하기 위해 PD-1 길항제와 조합하여 사용하기 위한 IDO1 억제제를 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
<화학식 I>
Figure pct00022
상기 식에서
X는
Figure pct00023
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
4. 실시양태 2 또는 3에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 의약.
5. IDO1 억제제와 조합되어 투여될 때 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제의 용도이며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
<화학식 I>
Figure pct00024
상기 식에서
X는
Figure pct00025
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
6. PD-1 길항제와 조합되어 투여될 때 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 IDO1 억제제 화합물의 용도이며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
<화학식 I>
Figure pct00026
상기 식에서
X는
Figure pct00027
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
7. 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 PD-1 길항제 및 IDO1 억제제의 용도이며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
<화학식 I>
Figure pct00028
상기 식에서
X는
Figure pct00029
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
8. 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 제1 용기는 항-PD-1 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 IDO1 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 암에 대해 개체를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하고, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
<화학식 I>
Figure pct00030
상기 식에서
X는
Figure pct00031
이고;
R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
R2는 H 또는 F이고;
R3은 Cl 또는 Br이다.
9. 실시양태 8에 있어서, 지침서가 의약이 면역조직화학적 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 가진 개체를 치료하는데 사용되도록 의도된 것임을 설명하는 것인 키트.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
11. 실시양태 9에 있어서, PD-1 길항제가 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C 또는 WO2013/019906의 각각 서열식별번호:24 및 서열식별번호:21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
12. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
13. 실시양태 12에 있어서, PD-1 길항제가 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
14. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호:1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 서열식별번호:4, 5 및 6의 중쇄 CDR; 또는 (b) 서열식별번호:7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호:10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
15. 실시양태 13에 있어서, 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열식별번호:7, 8 및 9의 경쇄 CDR 및 서열식별번호:10, 11 및 12의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
16. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄는 서열식별번호:21을 포함하고 경쇄는 서열식별번호:22를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
17. 실시양태 13에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄는 서열식별번호:23을 포함하고 경쇄는 서열식별번호:24를 포함하는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
18. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 고형 종양인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
19. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 소세포 폐암 (SCLC) 또는 삼중 음성 유방암인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
20. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 진행성 또는 전이성 NSCLC인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
21. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 개체가 진행성 NSLC에 대해 백금-기반 화학치료 요법을 사용한 이전 치료에 실패한 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
22. 실시양태 10-17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
23. 실시양태 10-24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 암이 인간 PD-L1에 대해 양성 판정을 받은 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
24. 실시양태 25에 있어서, 인간 PD-L1 발현이 상승되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
25. 실시양태 14에 있어서, PD-1 길항제가 MK-3475 또는 니볼루맙인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
26. 실시양태 25에 있어서, MK-3475가 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml MK-3475, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제제화되는 것인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO1 억제제가 INCB024360인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
28. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
<화학식 Ia>
Figure pct00032
29. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
<화학식 Ib>
Figure pct00033
30. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
31. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
32. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
33. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N'-히드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
34. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
35. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-브로모-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
36. 실시양태 1 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-클로로-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 용도 또는 키트.
일반적 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당포합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하는 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화를 포함하는 단백질 정제를 위한 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391) 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제, 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들면, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날, 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499)]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이되어 있는 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항원의 정제가 항체의 생성에 필수적이지는 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포를 사용하여 면역화될 수 있다. 이어서, 비장세포는 면역화된 동물로부터 단리될 수 있고, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생성할 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들면 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에티렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들면 염료, 방사성동위원소, 효소, 또는 금속, 예를 들면 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들면, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 비롯한 유동 세포측정법 방법이 이용가능하다 (예를 들면, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들면, 진단 시약으로서 사용하기 위해 핵산 프라이머 및 프로브를 비롯한 핵산, 폴리펩티드, 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광 시약이 입수가능하다 (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들면, 항원성 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능성 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들면, 진뱅크(GenBank), 벡터(Vector) NTI® 스위트(Suite) (인포르맥스, 인크(Informax, Inc), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지(Wisconsin Package) (악셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예 1
고형 종양을 가진 환자의 치료에서의 본 발명의 조합을 평가하는 임상 연구
이 실시예는 다양한 고형 종양 및 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 것으로 나타난 대상체에서의 MK-3475 및 INCB024360의 본 발명의 조합의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는, 진행 중인 1/2상 임상 연구를 기재한다. 연구의 1상은 용량-증량 상이고, 2상은 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조이다. 연구의 1상은 선택된 진행성 또는 전이성 고형 종양을 가진 대상체에서 수행한다. 연구의 2상은 진행성 NSCLC, 예를 들면, IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC를 가진 대상체에서 수행한다. 용량-증량 상 (1상)은 개방-표지이고, 진행성 또는 전이성 암에 대해 적어도 1 라인의 요법 상에서 질환 진행을 갖는, IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC, 흑색종, 비뇨생식기 (GU) 관의 이행 세포 암종, 신세포암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막 선암종 또는 두경부의 편평 세포 암종을 가진 대상체에서의 MK-3475와 조합된 INCB024360의 최대 허용 용량 (MTD) 또는 약리학상 허용되는 용량 (PAD)을 확인하도록 설계된다.
2상에서는 NSCLC를 가진 대상체 (그의 질병은 IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC에 대한 1종의 백금-기반 화학치료 요법 상에서 진행함)에서 1상에서 결정된, MK-3475와 조합된 INCB024360의 권장 용량의 안전성 및 효능을 추가로 조사한다. 연구의 2상 무작위화 부분에서, 대상체를, MK-3475를 INCB024360 또는 위약과 함께 받도록 무작위화하고 PD-L1 발현 (높음 대 음성/낮음)에 의해 계층화한다. 2상 무작위화는 1:1 (활성제:위약)이다.
연구의 1상 용량 증량 부분은 대략 45명의 대상체를 포함하고, 이어서 연구의 2상 무작위화 부분에서는 대략 82명의 대상체를 포함한다 (각각의 2개의 치료군에 1:1 무작위화됨).
1상 용량-증량 상은 3주마다 2 mg/kg의 MK-3475와 조합된 25 mg BID, 50 mg BID, 및 100 mg BID의 초기 용량의 INCB024360 1일 2회 (BID)로 치료되는 대상체의 코호트를 포함한다. 1회 치료 사이클은 21일로 구성된다. 최소 3명의 대상체를 각 코호트에 등록시켜 치료하고, 후속 코호트가 등록을 시작하기 전에 모든 3명의 대상체를 최소 42일 (6주) 동안 관찰한다. 용량 제한 독성 (DLT)에 대해 평가가능하지 않은 대상체를 발생시키는 중도 탈락 또는 투여 중단 또는 감소가 발생하는 경우에 최소 3명의 평가가능한 대상체가 달성되도록 추가의 대상체를 코호트에 등록시킨다. MTD 또는 PAD에 도달하는 경우, 총 9명의 대상체를 위해 추가의 대상체를 등록시키지만, 추가의 대상체는 3주마다 200 mg의 MK-3475 및 MTD 또는 PAD의 INCB024360으로 치료하여, 안전성을 추가로 평가하고 이를 권장 2상 용량 (RP2D)으로서 확인한다. 연구 대상체 코호트를 하기와 같이 요약한다:
Figure pct00034
연구 코호트 1 및 2의 결과에 기초하여, INCB024360의 용량 증량, 예컨대 2 mg/kg MK-3475 IV Q3W와 조합된 100 mg 또는 300 mg 경구 BID를 또한 평가한다.
2상 무작위화를 위해, 82명의 대상체를 2개의 치료 군으로 1:1 무작위화한다: 1군 코호트 대상체는 3주마다 MK-3475 200 mg + INCB024360을 투여받는다 (41명의 대상체); 2군 코호트 대상체는 3주마다 MK-3475 200 mg + 매칭 위약을 투여받는다 (41명의 대상체). 대상체를 PD-L1 발현 (높음 대 음성/낮음)에 의해 계층화한다.
1/2상 연구에 따라, 스크리닝은 28일까지이다. 조합 요법 (MK-3475 + INCB024360 또는 위약)을 사용하는 치료 기간은 24개월까지 동안 21일마다 계속되고, 단독요법 INCB024360을 사용하는 치료는 대상체가 치료로부터 이익을 받고 질환이 진행되지 않거나 연구 철회에 대한 임의의 기준을 충족시키지 않는 한 계속될 수 있다. MK-3475의 24개월을 완료하고, 단독요법 INCB024360을 계속하고, 이후에 INCB024360 단독요법 상에서 질환 진행을 겪는 대상체는, 치료로부터 이익을 받고 연구 철회에 대한 임의의 기준을 충족시키지 않는 한 추가의 12개월 동안 조합으로의 재-치료에 이어서 단독요법 INCB024360을 고려할 수 있다. 안전성 추적 방문은 INCB024360의 마지막 용량이 투여된 후 42-49일에 발생한다. 추적을 위해, 혈액 샘플을 MK-3475의 마지막 투여 후 1개월, 3개월 및 6개월에 약동학 (PK) 및 항약물 항체 (ADA)에 대해 모든 대상체로부터 수집한다. 약역학적 또는 진행성 질환 (PD) 이외의 이유로 중단한 대상체는 질환 진행, 비연구 암 치료 개시, 동의 철회, 또는 추적 소실까지 질병 상태를 위해 치료후 후속 조치를 받는다. 생존 추적을 위해, 모든 대상체는 치료의 마지막 투여로부터 12주마다 추적된다. 종양 평가는 또한 질환 진행 이외의 이유로 연구로부터 철회된 대상체에 대해 처음 18개월 동안은 9주마다, 그 후 새로운 암 요법의 시작, 질환 진행, 또는 사망까지 12주마다 계속된다.
치료를 위해, INCB024360을 경구로 BID 자기-투여하고 MK-3475의 매-3-주 투여 스케줄을 위해 21일 사이클 동안 BID를 지속한다. 1상 동안 규정된 INCB024360의 MTD (또는 PAD)는 2상에 사용된다. 모든 BID 용량을 아침 및 저녁에 음식물과 관계없이 대략 12시간 간격으로 투여한다. 투여를 4시간 초과하여 놓치는 경우, 그 투여는 건너뛰고 예정된 시간에 재개한다. MK-3475를 대상체내 용량 증량 없이 매-3-주 사이클의 제1일에 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 (IV) 2 mg/kg 또는 200 mg으로 투여한다. 연구 대상체 참여는 평균 약 6개월이다.
1상 연구 대상체로는 적어도 1 라인의 선행 요법을 받았고 불응성이거나 어떠한 치유적 치료도 이용가능하지 않는, IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC, 흑색종, GU 관의 이행 세포 암종, 신세포암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막 선암종, 또는 두경부의 편평 세포 암종을 가진 대상체들이 등록될 것이다. 2상 연구 대상체로는 백금-기반 요법 상에서 질환 진행을 가졌거나 이에 대해 불내성이었거나 백금-기반 요법을 포함하는 보조 요법을 완료한지 6개월 내에 질환 진행을 가졌던, IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC를 가진 대상체들이 등록될 것이다.
1/2상 연구의 주요 포함 기준은 하기와 같다: 남성 또는 여성 대상체, 18세 이상; 연구를 위해 서면 사전 동의/승인을 제공하고자 하는 의향; 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC, 흑색종, GU 관의 이행 세포 암종, 신세포암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막 선암종 또는 두경부의 편평 세포 암종 (1상) 또는 IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC (2상); 기대 수명 > 12주; 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 대 1; RECIST v1.1에 따라 측정가능한 질환의 존재; 프로토콜-규정 범위 내의 실험실 및 병력 파라미터. 1상 연구에서, 포함 기준은, 연구 하에 그들의 질환에 대해 적어도 1종의 선행 요법을 받았던 진행성 또는 전이성 질환을 가진 대상체 또는 어떠한 치유적 치료도 이용가능하지 않은 진행성 또는 전이성 질환을 가진 대상체를 포함한다.
2상 연구에서, IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC에 대해 단지 1종의 선행 전신 화학치료 요법을 받았던 대상체가 포함된다 (하기를 제외하고는 신보조 및/또는 보조 요법을 포함하지 않음: 선행 전신 요법은 백금-기반 요법을 포함해야 함; 표준 요법과 조합되어 사용되는 임상시험용 작용제가 허용됨; 티로신 키나제 억제제로 치료된 드라이버 돌연변이 (표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이 양성 또는 역형성 림프종 키나제 융합 종양유전자 양성)를 갖는 종양이 허용되고 제2 전신 화학치료 요법은 고려되지 않음 (대상체는 표적화된 요법 상에서 진행되나 이에 대해 불내성이어야 함); 제1-라인 화학요법 후의 유지 또는 스위치 유지 요법이 1종의 선행 전신 화학치료 요법의 일부로 고려되고 허용가능함; 스크리닝 전 6개월 내에 보조, 신보조, 또는 화학방사선 요법의 과정의 일부로서의 백금-함유 요법을 완료하고 이 요법 상에서 진행된 대상체는 1종의 선행 백금-함유 요법을 받은 것으로서 계수되고, 그에 따라 IIIB기, IV기, 또는 재발성 질환에 대해 백금-함유 요법으로의 재-치료를 필요로 하지 않음; 새로운 기준선 종양 생검, 즉 가장 최근의 선행 화학치료 요법의 완료 후에 채취된 생검 시편이 요구됨; 연구 치료의 마지막 투여 후 120일에 걸쳐 적절한 산아 제한을 사용한 가임 여성 및 남성).
1/2상 연구의 주요 배제 기준은 하기를 포함한다: 최초 투여 전 28일 또는 5회 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 경우) 내에 임상시험용 연구 약물 또는 장치를 제공받은 임의의 다른 연구에 참가한 대상체 (긴 반감기 (예를 들면, > 5일)를 갖는 임상시험용 작용제의 경우, 제5 반감기 전의 등록은 의학적 모니터 승인을 요구함); 면역결핍의 진단 또는 연구 치료의 최초 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받는 중임; 연구 제1일 전 4주 이내의 선행 모노클로날 항체 또는 4주 넘게 먼저 투여된 작용제로 인한 유해 사례 (AE)로부터 회복되지 않음 (≤ 등급 1 또는 기준선).
2상 연구에서, 주요 배제 기준은 하기를 포함한다: IIIB기, IV기, 또는 재발성 NSCLC에 대한 1종 초과의 선행 전신 치료; 연구 제1일 전 2주 이내의 선행 화학요법 또는 표적화된 소분자 요법 또는 이전에 투여된 작용제로 인한 AE로부터 회복되지 않음 (≤ 등급 1 또는 기준선) (≤ 등급 2 신경병증을 갖는 대상체는 예외이고 등록할 수 있음); 대상체가 대수술을 받은 경우, 그 또는 그녀는 요법을 시작하기 전에 개입으로부터의 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복되어야 함; 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137, 또는 항-세포독성 T-림프구-연관 항원-4 항체를 사용하는 선행 요법 (이필리무맙 또는 임의의 다른 항체 또는 T-세포 공동자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적화하는 약물 포함); 진행되고 있거나, 적극적인 치료를 필요로 하는 공지된 추가의 악성종양 (예외는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 또는 잠재적 치유 요법을 받은 계내 자궁경부암 포함); 공지된 활성 중추 신경계 (CNS) 전이 및/또는 암성 수막염 (이전에 치료된 뇌 전이를 갖는 대상체는 그들이 안정하고 (연구 치료의 최초 투여 전 적어도 4주 동안 영상화에 의한 진행의 증거가 없고 임의의 신경계 증상이 기준선으로 돌아감), 신규 또는 확장되는 뇌 전이의 어떠한 증거도 가지고 있지 않고, 연구 치료 전 적어도 7일 동안 스테로이드를 필요로 하지 않는다면 참여할 수 있음); 활성, 또는 기록된 병력의, 자가면역 질환, 또는 지난 2년간 전신 치료를 필요로 한 증후군 (즉, 질환-변형 작용제, 코르티코스테로이드, 또는 면역억제 약물의 사용을 포함). 대체 요법 (예를 들면, 티록신, 인슐린, 또는 부신 또는 뇌하수체 기능부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)에서 전신 치료의 형태; 간질성 폐 질환 또는 활성 비감염성 폐장염의 증거; 요법의 2주 이내의 선행 방사선요법은 고려되지 않는다 (대상체는 모든 방사선-관련 독성에서 회복되어야 하고, 코르티코스테로이드를 필요로 하지 않고, 방사선 폐장염; 공지된 B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스 (HCV) 바이러스혈증을 가지고 있지 않거나 HBV 재활성화에 대한 위험에 있지 않아야 함 (HBV DNA 및 HCV RNA는 검출불가능해야 함)). HBV 재활성화에 대한 위험에 있는 것은 다음과 같이 규정됨: B형 간염 표면 항원 양성 또는 항-B형 간염 코어 항체 양성); 연구 치료의 마지막 투여 후 120일에 걸친 스크리닝 방문으로 시작하여 연구의 계획된 지속기간 내에 임신, 또는 수유 중인 여성 또는 아이를 가지거나 아버지가 되는 것으로 예상되는 대상체; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 공지된 병력 (HIV 1/2 항체); 연구 치료의 최초 투여 전 30일 이내의 생백신; 스크리닝 전 21일 이내의 모노아민 옥시다제 억제제; 1종 이상의 세로토닌성 약물을 투여받은 후의 세로토닌 증후군의 임의의 병력; 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 상태의 존재; 연구의 결과를 혼동하게 하거나, 연구의 전체 지속기간 동안 대상체의 참여를 방해하거나, 치료하는 조사자의 견해에서, 참여를 위한 대상체의 최고의 관심에 있지 않은 임의의 상태, 요법, 또는 실험실 이상의 병력 또는 현재 증거; 연구의 요건과의 협력을 방해하는 공지된 정신 또는 물질 남용 장애; (의장 또는 지명자에 의한) 장래의 제도적 검토 위원회 승인이 특정 대상체에 대한 이 기준에 대한 예외를 허용하면서 주어지지 않는 한, 연구에 직접적으로 관련된 임상시험 장소 또는 스폰서 직원인 직계 가족 구성원 (본인, 배우자, 또는 자손); 및 연구 약물 제제의 임의의 성분에 대한 공지된 알레르기 또는 반응.
1/2상 연구를 위한 연구 스케줄 및 절차는 하기와 같다: 대상체는 모든 사이클의 제1일 (CXD1)에 및 사이클 1의 중간사이클 (제8일 ± 3일)에 임상 장소에서 (규칙적으로 스케줄링된) 연구 방문을 받으며, 여기서 실험실 평가, 활력 징후 수집, 및 신체 검사를 수행한다. 간 기능 검사 모니터링을 1상 동안 연구 치료의 첫 6주 동안 매주 수행하고, 이어서 그 후 3주마다 및 2상에서 연구 치료를 계속하는 대상체에 대해 시험된다. (자기 공명 영상화 또는 컴퓨터 단층촬영 스캔에 의한) 종양 크기의 평가를 스크리닝 또는 기준선 (요법을 시작하기 전), 18개월 동안 9주마다, 및 이어서 그 후에 질환 진행까지 12주마다 수행한다. 질환 진행은 실행가능한 경우 진행의 방사선학적 확인을 기다리는 동안 치료를 계속하는 것에 대한 옵션을 갖는 적어도 4주 간격의 제2의 연속적 평가에서 확인된 진행으로 규정되며, 대상체가 임상적으로 안정한 경우, 하기와 같이 규정된다: 질환 진행을 나타내는 신호 및 증상 (실험실 값의 악화를 포함)의 부재, ECOG 수행 상태에서의 감소 없음, 질환의 빠른 진행의 부재, 및 긴급한 대안적 의학적 개입을 필요로 하는 중요한 해부학 부위 (예를 들면, 척수 압박)에서의 진행성 종양의 부재. 모든 대상체를 사망까지 적어도 12주 (± 7일)마다 생존에 대해 추적한다.
종양 생검은 기준선에서 요구되고, C1D14 후 임의의 시간에 또는 접근가능한 종양을 갖는 대상체에서 반응 또는 진행 확인시에 mRNA 발현 프로파일링을 포함하여, 종양 IDO1/PD-1/PD-L1 발현, 면역조직화학에 의한 면역 세포 침윤의 정도 및 유형, 및 다른 탐색적 바이오마커를 평가하기 위한 옵션이다. 독성을 평가하기 위해 수득된 생검 시편을 또한 수집하여 표적-관련 발현을 평가한다. 표준 PK 파라미터 (예를 들면, t½ Css, Vdss, AUC, 클리어런스)는 MK-3475 및 INCB024360에 대해 결정된다. 모든 방사선촬영 종양 평가는 맹검 중심 검토자에 의해 독립적 검토의 옵션에 대해 수집된다. 영상의 중심 판독은 등록 전에 요구되지 않다. 모든 중심 검토는 후향적이고 기준선 스캔 및 모든 연구중 스캔의 검토를 포함한다.
1상 연구의 1차 종점은 하기와 같다: 안전성 및 내약성을 AE의 빈도, 지속기간 및 중증도를 모니터링함으로써, 신체 검사를 통해, 활력 징후 및 심전도의 변화를 평가함으로써, 및 임상 실험실 혈액 및 소변 샘플 평가를 통해 평가한다. 2상 연구의 1차 종점은 하기와 같다: 무작위화에서부터, 변형된 RECIST v1.1에 따른 객관적 방사선 질환 평가의 조사자 평가에 의해 결정되는 바와 같은 질환 진행의 가장 이른 날짜, 또는 임의의 원인으로 인한 사망 (진행보다 더 빠르게 발생하는 경우)까지의 시간으로 규정되는 무진행 생존. 영상화는 질환 진행 및 반응의 가능한 후향적 중심 확인을 위해 기록 보관된다.
2상 2차 종점은 다음을 포함한다: 변형된 RECIST (v1.1)에 따른 방사선촬영 질환 평가에 의해 결정되는 객관적 반응률; 변형된 RECIST (v1.1)에 따른 방사선촬영 질환 평가에 의해 결정되는 순서적 카테고리 반응 스코어; 질환 반응의 가장 이른 날짜에서부터 질환 진행의 가장 이른 날짜까지의 시간으로서 규정되는 방사선촬영 질환 평가에 의해 결정되는 반응의 지속성, 및 무작위화 날짜에서부터 질환 진행의 가장 이른 날짜까지의 시간으로서 규정되는 질환 진행까지의 시간; 무작위화 날짜에서부터 임의의 원인으로 인한 사망까지로 결정된 전체 생존; AE의 평가 및 실험실 파라미터를 포함하는 안전성 평가의 변화를 통한 치료 요법의 안전성 및 내약성.
연구의 탐색적 종점은 다음을 포함한다: SD 또는 그 보다 우수한 것의 최초 보고로부터 질환 진행까지 측정하는 질환 제어 (CR, PR, 및 SD 포함)의 지속기간 (2상); PD-L1 높음 및 낮음/음성 하위세트에서의 상기 규정된 바와 같은 객관적 반응률, PFS, 및 OS (2상); 전혈 및 혈장에서의 INCB024360 및 MK-3475의 약역학의 요약 (혈장 키누레닌/트립토판 비; 말초 혈액 면역 세포 집단 프로파일; 및 관련 혈장 종양 마커 및 면역 조정의 마커 포함) (1상 및 2상); 기준선에서의 종양 조직 및 면역 세포 침윤물에서의 IDO1 발현 (+/-), PD-1/L1 발현 (높음/낮음-음성)을 평가하고 발현을 반응, PFS 및/또는 OS와 상관시키기 위한 종양 생검 분석; 탐색적 조직학적 바이오마커의 평가 (1상 및 2상); MK-3475 및 INCB024360의 PK의 요약뿐만 아니라 항-MK-3475 항체의 평가. MK-3475의 PK를 위약과 INCB024360 군 사이에서 비교하고, INCB024360의 PK는 병용 MK-3475 투여 (1상 및 2상); MK-3475에 대한 항약물 항체의 형성의 평가 (1상 및 2상); 연구의 1상 부분에 등록된 진행성 또는 전이성 질환을 갖는 대상체에서의 상기 규정된 바와 같은 ORR, PFS 및 OS; 이전 담배 사용에 기초한 하위군을 포함하여, NSCLC를 갖는 대상체의 하위군에서의 상기 규정된 바와 같은 무진행 생존 및 OS (2상)로 평가한다.
탐색적 분석은 조사자 및/또는 변형된 RECIST v1.1을 사용하는 검토에 의해 결정된, 제24주에서의 5-카테고리 순서적 반응에 대해 수행된다. 5-카테고리 순서적 반응 종점은 반응을 하기 군 중 하나로 분류함으로써 주어진 시점에 결정한다: CR; 매우 우수한 반응, 종양 라인 길이 > 60%의 기준선으로부터 퍼센트 감소를 갖는 PR로 규정됨; 약한 반응, 종양 라인 길이 ≤ 60%의 기준선으로부터 퍼센트 감소를 갖는 PR로 규정됨; SD; 및 PD.
1상 연구에서, 적절한 경우에 기술 통계 (예를 들면, 평균, 표준 편차, 범위)를 구한다. 대상체 등록, 배치, 인구통계, 및 병력을 기준선에 대해 요약한다. DLT의 비율을 각 코호트에 대해 요약한다. 용량 노출 및 밀도를 각 코호트에 대해 계산한다. 안전성 및 질환 반응 데이터를 시간 경과에 따라 비교하여, 기준선, 치료 동안, 및 추적으로부터의 변화를 평가한다. 약동학 및 PD 데이터는 적절한 표준 비선형 분석 소프트웨어로 분석한다. 2상 연구에서, 무진행 생존을 52개의 PFS 사례가 연구의 무작위화된 일부에서 발생한 후에 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 분석한다. 위험 비 (HR) 및 그의 95% 신뢰 구간을 에프론(Efron's) 가능도 근사법을 사용하여 콕스(Cox) 비례 위험 모델에 기초하여 결정하여, 사례 시간에서의 타이(tie)를 설명한다. 82명의 대상체 (각 군에 41명, 추적까지 10% 손실)의 샘플 크기는 참 HR이 0.5인 경우 80%의 검증력을 제공하여 MK-3475와 조합된 INCB024360과 MK-3475 + 위약 사이의 생존 차이를 검출한다. 이는 0.05의 단측 알파를 가정한다; MK-3475 + 위약군에서의 4개월, 12-개월 등록, 및 마지막 대상체가 무작위화된 후의 6개월의 추적의 예상되는 중간 PFS.
하기 표 3은 상기-기재된 1상 연구에 등록된 대상체의 임상 반응과 관련된 평가가능한 및 확인된 예비 효능 데이터를 제시한다. 보다 구체적으로, 대상체를 표 3에 나타난 바와 같이 1/2상 연구 프로토콜에 따라 INCB024360으로 치료하였다. 프로토콜에 따라, INCB024360은 MK-3475와 조합하여 투여하였다. MK-3475는 기재된 바와 같이 2 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여하였다.
표 3
진행 중인 시험으로부터의 예비 임상 효능 데이터
환자, n (%)
Figure pct00035
**NE: 평가가능하지 않음: 한 (1)명의 대상체가 최초 연구중 스캔 전에 낙상으로 사망하였다 (치료와 관련없음)
표 3은 본 실시예에 기재된 연구에서 지금까지 평가받은 대상체로부터의 예비 효능 데이터 및 결과를 제시한다. 25 mg BID 코호트에서, 부분 반응 (PR)이 방광에 이행 세포 암종 (TCC)를 갖는 (또한 요로상피 세포 암종 또는 UCC로도 불림) 대상체에서 발견되었다. PR은 흑색종 (MEL)을 갖는 제2 대상체에서 발견되었다. 추가로, 25 mg BID 코호트에서, 안정 질환 (SD)은 흑색종 (MEL)을 갖는 대상체에서 발견되었고; SD는 또한 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 제2 대상체에서 발견되었다.
50 mg BID 코호트에서의 평가가능한 대상체의 경우, 완전 반응 (CR)이 흑색종 (MEL)을 갖는 대상체에서 발견되었다. 50 mg BID 코호트에서, 부분 반응 (PR)이 흑색종 (MEL)을 갖는 대상체에서 발견되었고, PR은 신암종 (신세포암 (RCC))을 갖는 제2 대상체에서 발견되었다. 진행 중인 연구에서, 50 mg BID 코호트는 또한 치료를 받고 있으나, 아직 최초 연구중 종양 평가에 도달하지 않은 4명의 등록된 대상체를 갖는다. 치료를 받고 있는 이들 4명의 연구 대상체 중, 1명은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 두경부의 편평 세포 암종을 갖고; 1명은 자궁내막의 선암종을 갖고; 2명은 신세포암을 갖는다.
본원에 기재된 바와 같이, 1상 연구에서의 대상체, 환자, 또는 개체는 상이한 유형의 암에 대해 치료받는다. 특정한 측면에서, 치료를 받고 있는 대상체, 환자, 또는 개체는 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 이행 세포 방광암, 신세포암 (RCC), 삼중 음성 유방암, 자궁내막의 선암종, 또는 두경부의 편평 세포 암종으로부터 선택되는 암을 갖는다.
표 3에 나타낸 예비 데이터에 기초하여, 반응에 대해 평가가능한 대상체만을 포함하여 계산함에 따라, (변형된 RECIST v1.1에 따른) 총 최고 전체 반응은 71% (5/7)였고, 질환 제어율은 100% (7/7)였다 (객관적 반응률 (ORR) 4/7 및 질환 제어율 (DCR) 7/7). 숙련된 진료의에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 사용된 DCR은 안정 질환 또는 보다 우수한 것 (즉, SD, PR, CR)을 가진 대상체, 환자, 또는 개체를 지칭한다.
하기 표 4는 기재된 연구에서 보고된 면역-관련 유해 사례 (AE)를 포함하는 AE의 예비 데이터를 제시한다.
표 4
Figure pct00036
표 4에서, 50 mg BID 코호트에서 AE로서 보고된 1명의 등급 3 발진은 발진의 정도에 기초하여 용량 제한 독성 (DLT)과 관련된다. 스테로이드 없이 회복하고 용량 감소와 함께 연구를 계속한 대상체는 PR을 갖는다. 50 mg BID 코호트에서 보고된 1명의 낙상은 치명적 결과를 가지고 왔다; 그러나, 낙상은 연구 치료와 관련되지 않았다. 표 4에 열거된 AE 중에, DVT (IJ)는 심부 정맥 혈전증 (내경)을 지칭한다.
상기 표 3에서 관찰된 바와 같이, 결과는, 예비이지만 다수의 종양 유형에 대해, 및 특히 방광 종양, 흑색종 및 신종양을 포함하는 적어도 3종의 상이한 종양 유형에 대해 본 발명의 조합 요법의 유망한 항종양 활성을 나타낸다. 추가로, 예비 결과는 연구에서 평가받은 대상체가 경험하는 주요한 연구-관련 유해 사례 또는 면역-관련 유해 사례를 나타내지 않는다.
표 5는 서열 목록 내의 서열의 간단한 설명을 제공한다.
표 5
Figure pct00037
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Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 225 230 235 240 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 245 250 255 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 260 265 270 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 275 280 285 Glu Thr 290

Claims (41)

  1. 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)의 억제제를 포함하는 조합 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 개체에서 암을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00038

    상기 식에서
    X는
    Figure pct00039
    이고;
    R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 Cl 또는 Br이다.
  2. 제1항에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가
    a) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; 또는
    b) 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편
    인 방법.
  3. 제2항에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호:21 및 서열식별번호:22, 또는 각각 서열식별번호:23 및 서열식별번호:24를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 종양이 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 방광의 이행 세포암 (TCC), 신세포암 (RCC), 삼중 음성 유방암, 자궁내막의 선암종, 또는 두경부의 편평 세포 암종으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 MK-3475인 방법.
  7. 개체에서 암을 치료하기 위해 IDO1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제를 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
    <화학식 I>
    Figure pct00040

    상기 식에서
    X는
    Figure pct00041
    이고;
    R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 Cl 또는 Br이다.
  8. 개체에서 암을 치료하기 위해 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제와 조합하여 사용하기 위한 IDO1 억제제를 포함하며, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 의약.
    <화학식 I>
    Figure pct00042

    상기 식에서
    X는
    Figure pct00043
    이고;
    R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 Cl 또는 Br이다.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가
    a) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; 또는
    b) 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인
    의약.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 모노클로날 항체이고, 여기서 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호:21 및 서열식별번호:22, 또는 각각 서열식별번호:23 및 서열식별번호:24를 포함하는 것인 의약.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양인 의약.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성 신세포 암종인 의약.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 MK-3475 또는 니볼루맙인 의약.
  14. 제13항에 있어서, MK-3475가 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml MK-3475, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제제화되는 것인 의약.
  15. 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하며, 여기서 제1 용기는 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1)의 길항제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 IDO1 억제제를 포함하는 의약의 적어도 1회 용량을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 암에 대해 개체를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하고, 여기서 암은 흑색종, 방광암, 신세포암, 삼중 음성 유방암, 자궁내막암 또는 두경부의 편평 세포 암종이고, 여기서 IDO1 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 키트.
    <화학식 I>
    Figure pct00044

    상기 식에서
    X는
    Figure pct00045
    이고;
    R1은 Cl, Br, CF3, 또는 CN이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    R3은 Cl 또는 Br이다.
  16. 제16항에 있어서, 지침서가 의약이 면역조직화학적 (IHC) 검정에 의해 PD-L1 발현에 대해 양성 판정을 받은 암을 가진 개체를 치료하는데 사용되도록 의도된 것임을 설명하는 것인 키트.
  17. 제16항 또는 제17항에 있어서, 개체가 인간이고, PD-1 길항제가
    a) 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편; 또는
    b) 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하여 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인
    키트.
  18. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 MK-3475인 키트.
  19. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 투명 세포 신장암, 두경부 편평 세포 암종, 폐 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 소세포 폐암 (SCLC), 삼중 음성 유방암, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종, 호지킨 림프종 (HL), 외투 세포 림프종 (MCL), 다발성 골수종 (MM), 골수 세포 백혈병-1 단백질 (Mcl-1), 골수이형성 증후군 (MDS), 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)인 방법, 용도 또는 키트.
  20. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00046
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
    <화학식 Ib>
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N'-히드록시-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-브로모-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 4-({2-[(아미노술포닐)아미노]에틸}아미노)-N-[(4-클로로-2-푸릴)메틸]-N'-히드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스이미드아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법, 의약, 또는 키트.
  29. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 MK-3475이고, IDO 억제제가 INCB024360인 방법, 의약, 또는 키트.
  30. 제29항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 2 mg/kg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 25 mg 또는 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  31. 제29항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 200 mg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 25 mg 또는 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  32. 제30항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 2 mg/kg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 25 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  33. 제30항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 2 mg/kg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  34. 제31항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 200 mg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 25 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  35. 제31항에 있어서, PD-1 길항제가 그를 필요로 하는 대상체에게 200 mg의 양으로 투여되고, IDO 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 50 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 대상체에게 25 mg BID의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  37. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, IDO 억제제가 대상체에게 50 mg BID의 용량으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 3주마다 투여되고, IDO 억제제의 1회분 용량이 하루에 2회 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  39. 제38항에 있어서, IDO 억제제가 12시간 간격으로 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제 및 IDO 억제제가 21-일 투여 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
  41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 방광의 이행 세포암 (TCC), 신세포암 (RCC), 삼중 음성 유방암, 자궁내막의 선암종, 또는 두경부의 편평 세포 암종 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인 방법, 의약, 또는 키트.
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