JP2017508785A - 癌を治療するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびｉｄｏ１阻害剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

本開示は、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）アンタゴニストおよびインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）選択的阻害剤を含む併用療法、ならびに癌を治療するための、特に、ＰＤ−Ｌ１を発現する癌を治療するための前記併用療法の使用を記載する。【選択図】図１

Description

本発明は、癌の治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストおよびインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）選択的阻害剤を含む併用療法に関する。

ＰＤ−１は、免疫調節および末梢寛容の維持に重要であると認識されている。ＰＤ−１は、ナイーブＴ、ＢおよびＮＫＴ細胞上では中程度に発現されており、リンパ球、単球および骨髄細胞上では、Ｔ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によってアップレギュレートされている（１）。

様々な組織で生じるヒト癌では、２つの公知のＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が発現されている。例えば、卵巣癌、腎臓癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌および黒色腫の大規模なサンプルセットでは、その後の治療にかかわらず、ＰＤ−Ｌ１発現は、予後不良および低い全生存と相関していたことが示された（２〜１３）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上のＰＤ−１発現は、乳癌および黒色腫における機能不全Ｔ細胞の指標であり（１４〜１５）、腎臓癌における予後不良と相関する（１６）ことが見出された。したがって、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ−１を発現するＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞の活性化および免疫監視の回避を弱め、それにより、抗腫瘍免疫応答障害に寄与すると提案されている。

ＰＤ−１と、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、癌の治療のために臨床開発中である。他の承認されているまたは実験的な癌治療、例えば放射線、外科手術、化学療法剤、標的療法、腫瘍で脱制御されている他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、および他の免疫増強剤と組み合わせて投与した場合、このような抗体の有効性が増強され得ると提案されている。

ＩＤＯ１は、免疫細胞の機能を抑制表現型に調節するので、宿主の免疫監視からの腫瘍回避に一部責任を負う（１７、１８）。酵素インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）は、必須アミノ酸トリプトファンをキヌレニンおよび他の代謝産物に分解する。これらの代謝産物およびトリプトファンの不足は、エフェクターＴ細胞の機能の抑制および調節Ｔ細胞の分化の増大につながる（１９〜２３）。ＩＤＯ欠損マウスでは、野生型マウスと比較して、免疫治療抗体様抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１およびアゴニスト抗ＧＩＴＲの抗腫瘍効果が有意に高かった（２４）。これは、Ｔ細胞ベースの免疫療法がＩＤＯ活性によって妨げられることを示唆しており、この経路の遮断は、これらの抗体の治療可能性を高め得る。

ＩＮＣＢ０２４３６０は、ＩＤＯ１酵素活性の選択的阻害剤であり、現在、Ｉｎｃｔｙｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが単剤として、および複数の癌のための他のモダリティと組み合わせて臨床開発中である（２５、２６）。

ＭＫ−３４７５は、ＩｇＧ４／κアイソタイプの選択的ヒト化抗ヒトＰＤ−１モノクローナル抗体であり、現在、Ｍｅｒｃｋが単剤として、および複数の癌のための他のモダリティと組み合わせて臨床開発中である。

一実施形態では、本発明は、個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用するための、ＰＤ−１アンタゴニストを含む薬剤を提供する。

また別の実施形態では、本発明は、癌を治療するためにＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬を提供する。

他の実施形態は、ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＩＤＯ１阻害剤の使用を提供する。

またさらなる実施形態では、本発明は、個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤の使用を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、医薬はキットを含み、キットはまた、ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせてＰＤ−１アンタゴニストを使用して個体における癌を治療するための指示を含む添付文書を含む。

上記治療方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１の結合を阻害し、好ましくは、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ２の結合も阻害する。上記治療方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。特に好ましい一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であって、前記重鎖および軽鎖が、図６に示されているアミノ酸配列（配列番号：２１および配列番号：２２）を含む抗ＰＤ−１抗体である。

治療方法、医薬および使用の上記実施形態のすべてにおいて、ＩＤＯ１阻害剤は、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

本発明の上記治療方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、個体はヒトであり、癌は固形腫瘍であり、いくつかの好ましい実施形態では、固形腫瘍は、膀胱移行細胞癌、子宮内膜腺癌、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）またはトリプルネガティブ乳癌である。他の好ましい実施形態では、癌は、進行性もしくは転移性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、膀胱癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌または頭頸部扁平上皮細胞癌であり、より好ましい実施形態では、癌は、白金ベースの化学療法レジメンで以前に治療された個体におけるステージＩＩＩｂ、ステージＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣである。

本発明の上記治療方法、医薬および使用の他の実施形態では、個体はヒトであり、癌はヘム悪性腫瘍であり、いくつかの好ましい実施形態では、ヘム悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄性細胞白血病−１タンパク質（ＭＣＬ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。

また、上記治療方法、医薬および使用のいずれかの好ましい実施形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方の発現の試験で陽性である。特に好ましい実施形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１発現が上昇している。

上記治療方法、医薬および使用の特に好ましい一実施形態では、個体はヒトであり、癌は、ヒトＰＤ−Ｌ１の試験で陽性の進行性ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣである。

図１は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：１〜６）を示す。 図２は、本発明において有用な別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：７〜１２）を示す。 図３は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域ならびに全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号：１３および配列番号：１４）を示す。 図４は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号：１５〜１７）を示す。 図５Ａは、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１８および１９）を示す。 図５Ｂは、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：２０）を示す。 図６は、ＭＫ−３４７５の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号：２１および２２）を示す。 図７は、ニボルマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号：２３および２４）を示す。

略語
本発明の詳細な説明および実施例を通して、以下の略語を使用する：
ＢＩＤ １日２回投与
ＣＤＲ 相補性決定領域
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＤＦＳ 無病生存期間
ＤＴＲ 用量制限毒性
ＦＦＰＥ ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ フレームワーク領域
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ 免疫組織化学または免疫組織化学
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＣＢＩ 国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ 国立癌研究所
ＯＲ 全奏効
ＯＳ 全生存
ＰＤ 進行性疾患
ＰＦＳ 無増悪生存期間
ＰＲ 部分応答
Ｑ２Ｗ ２週間ごとに１回投与
Ｑ３Ｗ ３週間ごとに１回投与
ＱＤ １日１回投与
ＲＥＣＩＳＴ 固形腫瘍における応答評価基準
ＳＤ 安定疾患
ＶＨ 免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ 免疫グロブリンκ軽鎖可変領域
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、特定の科学技術用語を特に以下に定義する。本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての他の科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。

数値的に定義されたパラメータを修飾するために使用される場合（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストもしくはＩＤＯ１阻害剤の用量、または本明細書に記載される併用療法による治療時間の長さ）、「約」は、パラメータが、そのパラメータについて記載されている数値のプラスマイナス１０％で変化し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇ〜５．５ｍｇ／ｋｇで変化し得る。

添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される語の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確な指示がない限り、それらの対応する複数の指示対象を含む。

「投与」および「治療（処理）」は、それが動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体に適用される場合、前記動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体と、外因性医薬、治療用物質、診断剤または組成物との接触を指す。「細胞の処理」は、前記細胞と試薬との接触、および前記細胞に接触している流体と試薬との接触を包含する。「投与」および「治療（処理）」はまた、例えば、試薬、診断剤、結合化合物による、または別の細胞による細胞のインビトロおよびエクスビボ処理を意味する。「被験体」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。

本明細書で使用される「抗体」という用語は、所望の生物学的活性または結合活性を示す任意の形態の抗体を指す。したがって、それは最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、限定されないが、特にモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化単一ドメイン抗体を含む。「親抗体」は、目的の用途のための抗体の修飾（例えば、ヒト治療剤としての使用のための抗体のヒト化）の前の、抗原への免疫系の曝露により得られた抗体である。

一般に、基本的な抗体構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１００〜１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内では、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照のこと。

各軽／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、インタクトな抗体は、２つの結合部位を有する。二官能性または二重特異性抗体の場合を除き、２つの結合部位は、一般に、同一である。

典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する３つの超可変領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される）を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域と並んでおり、特異的エピトープへの結合を可能にする。一般に、軽鎖および重鎖可変ドメインは両方とも、Ｎ末端からＣ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；５^ｔｈｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣｈｏｔｈｉａ，ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８−８８３の定義にしたがう。

本明細書で使用される「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可変ドメイン内のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメイン内のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（配列により抗体のＣＤＲ領域を定義する）を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（構造により抗体のＣＤＲ領域を定義する）も参照のこと。本明細書で使用される「フレームワーク」または「ＦＲ」残基という用語は、ＣＤＲ残基として本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。

本明細書で使用される「抗体断片」または「抗原結合断片」は、特に指示がない限り、抗体の抗原結合断片（すなわち、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片、例えば１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片）を指す。抗体結合断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ、および抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。

指定の標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して、その標的に対する優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は、絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、その結合が、例えば偽陽性などの望ましくない結果をもたらさずにサンプル中の標的タンパク質の存在を決定する場合には、その目的の標的に対して「特異的」とみなされる。本発明において有用な抗体またはその結合断片は、非標的タンパク質の場合の親和性よりも少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で、標的タンパク質に結合するであろう。本明細書で使用される場合、抗体は、それが、所定のアミノ酸配列（例えば、成熟ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列）を含むポリペプチドに結合するが、その配列を欠くタンパク質に結合しない場合には、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）由来の抗体における対応する配列と同一もしくは相同であり、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する一方、（１または複数の）鎖の残りが、別の種（例えば、マウス）由来の抗体における対応する配列と同一もしくは相同であり、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体の断片を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞由来のハイブリドーマにおいて産生される場合、マウスの炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれマウス免疫グロブリン配列またはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも１つ（典型的には、２つ）の可変ドメインの実質的にすべてを含むであろう。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含んでいてもよいであろう。ヒト化抗体を親齧歯類抗体と区別する必要がある場合には、「ｈｕｍ」、「ｈｕ」および「ｈ」という接頭辞が抗体クローンの名称に付される。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるために、ヒト化抗体の安定性を増加させるために、または他の理由のために、特定のアミノ酸置換が含まれ得る。

「癌」、「癌性」または「悪性」という用語は、哺乳動物における生理学的状態であって、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする生理学的状態を指し、または表す。癌の例としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫および肉腫が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵臓癌、多形性膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌および頭頸部癌が挙げられる。本発明にしたがって治療され得る特に好ましい癌としては、試験組織サンプルおけるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方の発現の上昇を特徴とするものが挙げられる。

「生物療法剤」は、腫瘍の維持および／もしくは成長を支援し、または抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子（例えば、抗体または融合タンパク質）を意味する。

本明細書で使用される「ＣＤＲ」または「複数のＣＤＲ」は、特に指示がない限り、カバットナンバリングシステムを使用して定義される免疫グロブリン可変領域における（１または複数の）相補性決定領域を意味する。

「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤のクラスとしては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本発明の治療方法において有用な化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤が挙げられる。

本明細書で使用される「コチア」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＢ ２７３：９２７−９４８（１９９７）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意味する。

「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質中のアミノ酸を、類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖コンホメーションおよび剛性など）を有する他のアミノ酸で置換することを指し、多くの場合、これらの変化は、前記タンパク質の生物学的活性または他の所望の特性（例えば、抗原親和性および／または特異性）を変化させずに行われ得る。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は、生物学的活性を実質的に変化させないと認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照のこと）。加えて、構造的または機能的に類似のアミノ酸の置換は、生物学的活性を損なう可能性が低い。例示的な保存的置換は、以下の表１に記載されている。

本明細書および特許請求の範囲を通して使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および変形、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、任意の記載されている要素または要素群を含み、記載されている要素と類似のまたは異なる他の要素であって、特定の投薬レジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の特性を実質的に変化させない他の要素を含んでいてもよいことを示す。非限定的な例として、記載されているアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストはまた、結合化合物の特性に実質的に影響を与えない１つ以上のアミノ酸残基の置換を含む１つ以上のアミノ酸を含み得る。

「診断用抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞の表面上で発現される指定のＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも称される前駆リーダー配列を欠く。「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特に指示がない限り、または文脈上容易に明らかではない限り、同じ分子を意味すると理解されるものとする。

本明細書で使用される診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号：２５）。

ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂの具体例は、２０１３年１２月１８日に出願された同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０７５９３２号に記載されている抗体２０Ｃ３および抗体２２Ｃ３である。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であると報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；Ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ １００８４−Ｒ０１５）から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂである。

本明細書で使用される「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免疫グロブリン可変領域を意味する。

「相同性」は、最適にアライメントした際の２つのポリペプチド配列間の配列類似性を指す。２つの比較配列の両方における位置が、同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占有されている場合（例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニンによって占有されている場合）、その２つのＡｂは、その位置で相同である。相同性のパーセントは、２つの配列が共有する相同な位置の数を、比較した位置の総数で割って、１００を掛けたものである。例えば、配列を最適にアライメントした際に、２つの配列における位置の１０個のうちの８個が一致しているかまたは相同である場合、その２つの配列は、８０％相同である。一般に、相同性の最大パーセントをもたらすように２つの配列をアライメントして、比較を行う。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって、比較を実施することができ、アルゴリズムのパラメータは、各参照配列の全長にわたって各配列間で最大の一致をもたらすように選択される。

以下の参考文献は、配列分析に頻繁に使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．３：２６６−２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１−１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７−７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」ｉｎ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５−１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．３６：２９０−３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２−２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」ｉｎ Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ。

「単離された抗体」および「単離された抗体断片」は精製状況を指し、このような文脈では、指定の分子が、他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物または他の材料、例えば細胞残屑および成長培地を実質的に含まないことを意味する。一般に、「単離された」という用語は、それらが、本明細書に記載される結合化合物の実験的または治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、このような材料が全く存在しないこと、または水、緩衝液もしくは塩が存在しないことを指すことを意図するものではない。

本明細書で使用される「カバット」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）によって開発された免疫グロブリンアライメントおよびナンバリングシステムを意味する。

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、実質的に均一な抗体の集団を指す（すなわち、前記集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列が同一である）。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、可変ドメイン（特に、ＣＤＲ）が異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含み、多くの場合、様々なエピトープに対して特異的である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明にしたがって使用すべきモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に最初に記載されているハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製され得る。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照のこと。

「患者」または「被験体」は、治療が望まれ、または臨床試験、疫学研究に参加しており、または対照として使用される任意の単一の被験体（ヒトおよび哺乳動物獣医学的患者、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む）を指す。

「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発現されているＰＤ−１に対する、癌細胞上で発現されているＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、免疫細胞で発現されているＰＤ−１に対する、癌細胞上で発現されているＰＤ−Ｌ２の結合も遮断する任意の化合物または生体分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの代替名または同義語としては、ＰＤ−１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が治療される本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかでは、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方の結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見られ得る。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見られ得る。

本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合断片が挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片からなる群より選択される。

ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号および米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１ ｍＡｂとしては、ＭＫ−３４７５（これは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ １６１−１６２（２０１３）に記載されている構造を有し、図６に示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂである）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）（これは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ ６８−６９（２０１３）に記載されている構造を有し、図７に示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ ｍＡｂである）；国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびにＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されているＡＭＰ−５１４が挙げられる。

ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４号および米国特許第８３８３７９６号に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびに国際公開第２０１３／０１９９０６号のそれぞれ配列番号：２４および配列番号：２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。

本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分が免疫グロブリン分子の定常領域（例えば、Ｆｃ領域）に融合されているものを含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても公知である）が挙げられる。

本発明の治療方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、（ａ）配列番号：１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：４、５および６の重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配列番号：７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。

本発明の治療方法、医薬および使用の他の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１３またはその変異体を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号：１５またはその変異体；配列番号：１６またはその変異体；および配列番号：１７またはその変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。重鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一であり、好ましくは、フレームワーク領域において１０個未満、９個、８個、７個、６個または５個の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一であり、好ましくは、フレームワーク領域において４個未満、３個または２個の保存的アミノ酸置換を有する。

本発明の治療方法、医薬および使用の別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号：１８、配列番号：１９または配列番号：２０を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

本発明の治療方法、医薬および使用のさらに別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号：１８を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

表２は、本発明の治療方法、医薬および使用において使用するための例示的な抗ＰＤ−１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供し、配列は、図１〜５に示されている。

本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１」または「ＰＤ−Ｌ２」発現は、細胞表面上における指定のＰＤ−Ｌタンパク質の、または細胞もしくは組織内における指定のＰＤ−Ｌ ｍＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーによって、診断用ＰＤ−Ｌ抗体を用いて検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質発現は、所望のＰＤ−Ｌ標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体断片、アフィボディなど）を使用して、ＰＥＴイメージングによって検出され得る。ＰＤ−Ｌ ｍＲＮＡの発現を検出および測定するための技術としては、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。

腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：３３８１−３３８５（２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １１７：２１９２−２２０１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照のこと。

１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性または陰性の単純なバイナリエンドポイントを用いるものであり、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞の割合の観点から定義される。腫瘍組織切片は、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされ、全腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％である。

別のアプローチでは、腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞および浸潤免疫細胞（これは、リンパ球を主に含む）において定量される。膜染色を示す腫瘍細胞および浸潤免疫細胞の割合は、５％未満、５〜９％および１０％の増分で１００％まで別個に定量される。腫瘍細胞の場合、スコアが５％未満のスコアである場合には、ＰＤ−Ｌ１発現は陰性としてカウントされ、スコアが５％以上である場合には、陽性としてカウントされる。免疫浸潤におけるＰＤ−Ｌ１発現は、膜染色細胞のパーセントに浸潤強度（これは、なし（０）、軽度（スコア１、リンパ球がまれに見られる）、中程度（スコア２、リンパ組織球凝集体による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として等級分けされる）を掛けることによって決定される調整後炎症スコア（ＡＩＳ）と称される半定量的測定として報告される。ＡＩＳが５以上である場合、腫瘍組織切片は、免疫浸潤によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。

ＰＤ−Ｌ ｍＲＮＡ発現のレベルは、定量ＲＴ−ＰＣＲに頻繁に使用される１つ以上の参照遺伝子（例えば、ユビキチンＣ）のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。

いくつかの実施形態では、悪性細胞による、および／または腫瘍内の浸潤免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照によるＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて、「過剰発現している」または「上昇している」と決定される。例えば、対照ＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡ発現レベルは、同じ種類の非悪性細胞において、または対応正常組織由来の切片において定量されたレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、サンプル中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１ ｍＲＮＡ）が対照よりも少なくとも１０％、２０％または３０％多い場合、腫瘍サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現は、上昇していると決定される。

本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準」は、必要に応じてその応答が測定される状況に基づいて、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８−２４７（２００９）に記載されている定義を意味する。

「持続応答」（ＳＲ）は、本明細書に記載される治療剤または併用療法による治療停止後の持続的な治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続応答は、治療期間と少なくとも同じであり、または治療期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍もしくは３倍長い時間を有する。

「組織切片」は、組織サンプルの一部分または一片（例えば、正常組織または腫瘍のサンプル由来のカット組織の薄片）を指す。

本明細書で使用される、癌を「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を、癌を有し、または癌と診断された被験体に投与して、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えば癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官への癌細胞浸潤速度の減少、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減少を達成することを意味する。癌における肯定的な治療効果は、多くの方法で測定され得る（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照のこと）。例えば、腫瘍成長阻害に関して、ＮＣＩ基準によれば、４２％以下のＴ／Ｃは、最低の抗腫瘍活性レベルである。１０％未満のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルと考えられる（Ｔ／Ｃ（％）＝治療の平均腫瘍体積／対照の平均腫瘍体積×１００）。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせによって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。「腫瘍進行までの時間」とも称されるＰＦＳは、癌が成長しない治療中および治療後の時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、および患者がＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳまたは「無病生存期間」は、患者が疾患にかかっていない治療中および治療後の時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブなまたは未治療の個体または患者と比較した、平均寿命の延長を指す。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答は、ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答は、修正免疫応答基準ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。

いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答は、免疫関連応答基準（ｉｒＲＣ）を使用して評価される。

「二次元ｉｒＲＣ」は、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２−７４２０に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病変の最長直径および最長垂直直径（ｃｍ２）を掛けることによって得られる、標的病変の二次元腫瘍測定結果を利用する。

「一次元ｉｒＲＣは、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ，．Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｔｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９（１４）：３９３６−３９４３）に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。

癌患者を治療するために有効な本発明の組み合わせの治療レジメンは、患者の疾患状態、年齢および体重、ならびに治療が被験体において抗癌応答を誘発する能力などの要因にしたがって変化し得る。本発明の態様のいずれかの実施形態は、あらゆる被験体において肯定的な治療効果を達成するために有効ではない場合があるが、当技術分野で公知の任意の統計的検定、例えばスチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンキー・テラプストラ検定およびウィルコクソン検定によって決定した場合、統計学的に有意な数の被験体において達成するはずである。

「治療レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」という用語は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の投与の用量およびタイミングを指すために互換的に使用される。

「腫瘍」は、癌と診断され、または癌を有すると疑われる被験体に適用される場合、任意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発腫瘍および二次新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常は含有しない組織の異常な成長または塊である。様々な種類の固形腫瘍が、それらを形成する細胞型にちなんで命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

「腫瘍負荷」とも称される「腫瘍量」は、身体全体にわたって分布する腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量は、リンパ節および骨髄を含む、身体全体にわたる癌細胞の総数または（１または複数の）腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍量は、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、被験体から摘出した（１または複数の）腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定すること、または体内でイメージング技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用することなどによって決定され得る。

「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体サイズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、被験体から摘出した（１または複数の）腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定すること、または体内でイメージング技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを使用することなどによって決定され得る。

本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が変化するＩｇＧ鎖セグメントを意味する。それは、軽鎖のカバット残基１０９から重鎖の１１３に及ぶ。

「ＩＤＯ１阻害剤」は、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩を意味する。ＩＤＯ阻害剤は、式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびに下記化合物１〜７、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含む。式Ｉの化合物は、米国特許第８，０８８，８０３号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、または当業者に容易に明らかな任意の他の合成経路によって合成され得る。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉａ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉｂ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物１；ＩＮＣＢ０２４３６０）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物２）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物３）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物４）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物５）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物６）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物７）：

またはその薬学的に許容され得る塩である。

上記化合物１〜７を試験したところ、ヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）酵素アッセイにおいて、２００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満および７５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する活性ＩＤＯ阻害剤であることが見出された（米国特許第８，０８８，８０３号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。

さらに、本発明の化合物は、すべての可能な幾何異性体を含むことを意図する。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離され得る。波線「

」によって表される構造図中の結合は、前記構造が、シスもしくはトランス異性体、またはシスおよびトランス異性体の任意の比率の混合物を表すことを示すことを意図する。

本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性体は、単結合が隣接する二重結合と交換され、それと同時に起こるプロトン転位により生じる。

本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。

本発明はまた、本明細書に記載される化合物の塩を含む。本明細書で使用される「塩」は、開示される化合物の誘導体であって、存在する酸性または塩基性部分をその塩形態に変換することによって、親化合物が修飾されたものを指す。塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４）または有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）または有機（例えば、トリアルキルアンモニウム）塩などが挙げられる。本発明の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中で、または有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。

本発明の「薬学的に許容され得る塩」は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩である上記「塩」のサブセットを含む。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見られる。「薬学的に許容され得る」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なリスク・ベネフィット比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。

式Ｉの化合物のプロドラッグもまた、本発明の方法、医薬および使用における使用が企図される。本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬物前駆体である化合物であって、被験体に投与されると、代謝的または化学的プロセスによる化学的変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩を生じる化合物を表す。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも、参照により本明細書に組み込まれる）に示されている。

ＩＩ．方法、使用および医薬
本発明の一態様では、本発明は、個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含む方法を提供する。

併用療法はまた、１つ以上のさらなる治療剤を含み得る。さらなる治療剤は、例えば、ＶＥＧＦＲ阻害剤以外の化学療法薬、生物療法剤（限定されないが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体を含む）、免疫原性剤（例えば、弱毒化癌細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）であり得る。

化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミンおよびメチレンメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロルエタミン、メクロルエタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１；例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと）；ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えばクロドロナート；エスペラマイシン；およびネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナール、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充物、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソザントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベルラクリンＡ）、ロリジンＡおよびアングイジン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトザントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ならびに前記のいずれかのものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。また、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン；副腎内のエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エクセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾール；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。

本発明の併用療法の各治療剤は、標準的な薬務にしたがって、単独で、または前記治療剤と、１つ以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤および希釈剤とを含む医薬（本明細書では医薬組成物とも称される）で投与され得る。

本発明の併用療法の各治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬で）、共に（すなわち、任意の順序で一方が他方の直後に投与される別個の医薬で）、または任意の順序で逐次に投与され得る。併用療法の治療剤が異なる剤形であり（一方の薬剤が錠剤またはカプセルであり、もう一方の薬剤が滅菌液体である）、および／または異なる投与スケジュールで投与される（例えば、化学療法薬は、少なくとも毎日投与され、生物療法薬は、低頻度で、例えば１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される）場合、逐次投与は、特に有用である。

いくつかの実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与前に投与される。他の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与後に投与される。

いくつかの実施形態では、併用療法の治療剤の少なくとも１つは、その薬剤が、同じ癌を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられるのと同じ投薬レジメン（用量、頻度および治療時間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、併用療法の治療剤の少なくとも１つを、その薬剤が単剤療法として使用される場合よりも少ない総量（例えば、より少ない用量、より少ない投与頻度および／またはより短い治療期間）で投与される。

本発明の併用療法の各小分子治療剤は、経口投与または非経口投与（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮の投与経路を含む）され得る。

本発明の併用療法は、腫瘍を摘出するための手術前または手術後に使用され得、放射線治療前、放射線治療中または放射線治療後に使用され得る。

いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、生物療法剤または化学療法剤で以前に治療されていない（すなわち、未治療の）患者に投与される。他の実施形態では、併用療法は、生物療法剤または化学療法剤による以前の治療の後に持続応答を達成することができなかった（すなわち、治療を経験している）患者に投与される。

本発明の併用療法は、典型的には、触診によって、または当技術分野で周知のイメージング技術、例えばＭＲＩ、超音波もしくはＣＡＴスキャンによって見出されるのに十分な大きさの腫瘍を治療するために使用される。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の併用療法は、少なくとも約２００ｍｍ^３、３００ｍｍ^３、４００ｍｍ^３、５００ｍｍ^３、７５０ｍｍ^３または最大１０００ｍｍ^３の寸法を有する進行期腫瘍を治療するために使用される。

本発明の併用療法は、好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有するヒト患者に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、患者から摘出された腫瘍サンプルのＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片を使用して検出される。典型的には、患者の医師は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤による治療の開始前に、患者から摘出された腫瘍組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現を決定するために、診断試験を指示するが、医師は、治療の開始後の任意の時点（例えば、治療サイクルの完了後など）に、最初のまたは追加の診断試験を指示し得ることが想定される。

本発明の併用療法の投薬レジメン（投与レジメンとも称される）の選択は、実体の血清または組織代謝回転速度、症候のレベル、実体の免疫原性、および治療される個体における標的細胞、組織または器官のアクセシビリティを含むいくつかの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、許容され得る副作用レベルを維持しながら、患者に送達される各治療剤の量を最大化する。したがって、組み合わせの各生物療剤および化学療法剤の投薬量および投薬頻度は、特定の治療剤、治療される癌の重症度、および患者の特性に部分的に依存する。抗体、サイトカインおよび小分子の適切な用量の選択に関するガイドラインが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決定は、例えば、当技術分野で公知の、または治療に影響を与えると疑われ、もしくは治療に影響を与えると予測されるパラメータまたは因子を使用して、臨床医によって行われ得、例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療）、治療すべき癌の種類および病期、併用療法の治療剤の１つ以上に対するバイオマーカーの反応に依存するであろう。

本発明の併用療法の生物療法剤は、例えば、連続注入によって、または例えば毎日、隔日、１週間に３回、もしくは１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月に１回などの間隔で投薬によって投与され得る。１週間の総用量は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６９８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ ｅｔ ａｌ．（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと。

併用療法のＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ ｍＡｂを用いるいくつかの実施形態では、投薬レジメンは、治療過程を通して、約１４日（±２日）または約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５または１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ヒトＰＤ−１ ｍＡｂを投与することを含むであろう。

併用療法のＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１ ｍＡｂを用いる他の実施形態では、投薬レジメンは、患者内用量漸増で、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗ヒトＰＤ−１ ｍＡｂを投与することを含むであろう。他の漸増用量実施形態では、投薬間の間隔は、徐々に短くなるであろう（例えば、第１の投薬と第２の投薬の間が約３０日（±２日）、第２の投薬と第３の投薬の間が約１４日（±２日））。特定の実施形態では、第２の投薬後の投薬について、投薬間隔は、約１４日（±２日）であろう。

特定の実施形態では、被験体は、本明細書に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいずれかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入を投与されるであろう。

本発明の好ましい一実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブであり、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗおよび１０ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群より選択される用量で静脈内投与される。

本発明の別の好ましい実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストはＭＫ−３４７５であり、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ Ｑ３Ｗ、およびこれらの用量のいずれかのフラット用量等価物、例えば２００ｍｇ Ｑ３Ｗからなる群より選択される用量で液体医薬によって投与される。いくつかの特に好ましい実施形態では、ＭＫ−３４７５は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として投与され、選択用量の医薬は、約３０分間にわたってＩＶ注入によって投与される。

ＭＫ−３４７５と組み合わせた式Ｉの化合物の最適用量は、これらの薬剤の一方または両方の用量漸増によって特定され得る。一実施形態では、ＭＫ−３４７５は、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷまたはＱ３Ｗの開始用量で投与され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤ、１００ｍｇ ＢＩＤまたは３００ｍｇ ＢＩＤの開始用量で投与される。開始用量の組み合わせが患者によって許容されない場合、ＭＫ−３４７５の用量は、２ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗまたは２ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗに減少され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇ ＢＩＤで投与される。

一実施形態では、２５ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、食物と共に、または食物と別にＢＩＤ投与され、各用量は、約１２時間間隔で投与される。治療サイクルにおけるＭＫ−３４７５の投与日に、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、ＭＫ−３４７５の投与前または投与後に投与され得る。

いくつかの実施形態では、患者は、各薬剤で逐次に治療され、好ましい一実施形態では、２５ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、１０日間の治療サイクルにわたって投与され、続いて、ＭＫ−３４７５は、５日ごとに１回投与される（例えば、２サイクル）。別の好ましい実施形態では、２５ｍｇのＭＫ−３４７５は、２サイクルにわたって５日ごとに１回投与され、続いて、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）が投与される。

本発明の組み合わせを対象とする特定の実施形態では、ＭＫ−３４７５の投薬スケジュールが３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の場合、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で、２１日間のサイクルにわたってＢＩＤ経口投与される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、約１２時間間隔でＢＩＤ経口投与される。特定の実施形態では、ＭＫ−３４７５は、各３週間サイクルの１日目に、２ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇの用量で、３０分間にわたってＩＶ投与され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、ＢＩＤ用量の式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、食物を考慮せずに、１２時間間隔で投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、５０ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、２５ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２００ｍｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、２５ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、５０ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２００ｍｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、５０ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。特定の実施形態は、例えば、ＭＫ−３４７５が２ｍｇ／ｋｇで３週間ごとに投与され、２５ｍｇまたは５０ｍｇのＩＮＣＢ０２４３６０がＢＩＤ投与されること；およびＭＫ−３４７５が２００ｍｇで３週間ごとに投与され、２５ｍｇまたは５０ｍｇのＩＮＣＢ０２４３６０がＢＩＤ投与されることを含む。患者が治療から利益を受ける限り、治療サイクルは継続され得る。いくつかの実施形態では、治療は、３、６、９、１２、１５、１８または２４カ月間継続される。

いくつかの実施形態では、治療サイクルは、併用治療の初日から開始し、２週間または３週間継続する。このような実施形態では、併用療法は、好ましくは、患者がＣＲを達成した後、少なくとも１２週間（６サイクルの治療）、より好ましくは少なくとも２４週間、３６週間または４８週間、さらにより好ましくは少なくとも２週間にわたって投与される。

いくつかの実施形態では、本発明の併用療法による治療に選択される患者は、上昇したＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性のＮＳＣＬＣを有する。

本発明はまた、上記ＰＤ−１アンタゴニストと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬を提供する。ＰＤ−１アンタゴニストが生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、アンタゴニストは、従来の細胞培養および回収／精製技術を使用して、ＣＨＯ細胞で生産され得る。

いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む医薬は、液体製剤として提供され得るか、または使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥粉末を再構成することによって調製され得る。国際公開第２０１２／１３５４０８号には、本発明で使用するのに適切なＭＫ−３４７５を含む液体医薬および凍結乾燥医薬の調製が記載されている。いくつかの好ましい実施形態では、ＭＫ−３４７５を含む医薬は、約５０ｍｇのＭＫ−３４７５を含有するガラスバイアルで提供される。

本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬を提供する。式Ｉの化合物は、米国特許第８，０８８，８０３号に記載されているように調製され得、本明細書に記載されているように製剤化され得る。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。

本明細書に記載される抗ＰＤ−１および式Ｉの化合物の医薬は、第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットとして提供され得る。第１の容器は、抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、第２の容器は、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）を含む少なくとも１用量の医薬を含み、添付文書またはラベルは、医薬を使用して患者の癌を治療するための指示を含む。第１の容器および第２の容器は、同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）、および／または材料（例えば、プラスチックまたはガラス）から構成され得る。キットは、医薬を投与するのに有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルタ、ＩＶバッグおよびライン、注射針およびシリンジをさらに含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態では、抗ＰＤ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体であり、指示において、医薬が、ＩＨＣアッセイによるＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものであることが記載されている。

下記例示的な特定の実施形態を含め、本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。

本発明の例示的な特定の実施形態
１．個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、方法。

２．個体における癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用するための、ＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医薬。

３．個体における癌を治療するためにＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用するための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医薬。

４．薬学的に許容され得る賦形をさらに含む、実施形態２または３に記載の医薬。

５．ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使用。

６．ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＩＤＯ１阻害剤化合物の使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使用。

７．個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤の使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使用。

８．第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の容器が、ＩＤＯ１阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記添付文書が、前記医薬を使用して個体の癌を治療するための指示を含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：

（式中：
Ｘは、

であり；
Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、キット。

９．前記指示において、前記医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによるＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものであることが記載されている、実施形態８に記載のキット。

１０．前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

１１．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、または国際公開第２０１３／０１９９０６号のそれぞれ配列番号：２４および配列番号：２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体である、実施形態９に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１２．前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

１３．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ２の結合も遮断する、実施形態１２に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１４．前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号：１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：４、５および６の重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配列番号：７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１５．前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１６．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、前記重鎖が配列番号：２１を含み、前記軽鎖が配列番号：２２を含む、実施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１７．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、前記重鎖が配列番号：２３を含み、前記軽鎖が配列番号：２４を含む、実施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。

１８．前記癌が固形腫瘍である、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

１９．前記癌が、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２０．前記癌が進行性または転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２１．前記個体が、進行性ＮＳＬＣのための白金ベースの化学療法レジメンによる以前の治療に失敗している、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２２．前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２３．前記癌が、ヒトＰＤ−Ｌ１の試験で陽性である、実施形態１０〜２４のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２４．前記ヒトＰＤ−Ｌ１発現が上昇している、実施形態２５に記載の方法、医薬、使用またはキット。

２５．前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５またはニボルマブである、実施形態１４に記載の方法、医薬、使用またはキット。

２６．前記ＭＫ−３４７５が、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されている、実施形態２５に記載の方法、医薬、使用またはキット。

２７．前記ＩＤＯ１阻害剤がＩＮＣＢ０２４３６０である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２８．前記ＩＤＯ阻害剤が式Ｉａ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

２９．前記ＩＤＯ阻害剤が式Ｉｂ：

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３０．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３１．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３２．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３３．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３４．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３５．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

３６．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。

一般的方法
分子生物学の標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（１９８２＆１９８９ ２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００１ ３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，３^ｒｄｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）．Ｓｔａｎｄａｒｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｌｓｏ ａｐｐｅａｒ ｉｎ Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されており、これらには、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）が記載されている。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３８４−３９１）を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製および断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特性評価するための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体を調製し得る（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３；Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７−４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。

ヒト化の代替手段は、ファージ上にディスプレイされるヒト抗体ライブラリー、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７−８３９；Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７−３９９）。

抗原の精製は、抗体の作製に必要ではない。目的の抗原を有する細胞で動物を免疫化し得る。次いで、免疫化動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させて、ハイブリドーマを生産し得る（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１６４を参照のこと）。

抗体を、例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）にコンジュゲートし得る。抗体は、治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金にカップリングされた抗体を含む（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３−８８９を参照のこと）。

蛍光標識細胞分類（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２^ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参照のこと）。例えば、診断試薬として使用するための核酸（核酸プライマーおよびプローブを含む）、ポリペプチドおよび抗体を改変するのに適切な蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。

免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６）Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと）。

例えば、抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グリコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよびデータベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１−７４２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照のこと）。

［実施例１］
固形腫瘍を有する患者の治療において本発明の組み合わせを評価する臨床試験
本実施例では、様々な固形腫瘍および進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を示す被験者において、ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０の本発明の組み合わせの安全性、忍容性および有効性を評価するための進行中の第１／２相臨床試験を説明する。試験の第１相は用量漸増相であり、第２相は無作為化二重盲検プラセボ対照である。試験の第１相は、選択された進行性または転移性固形腫瘍を有する被験者において行う。試験の第２相は、進行性ＮＳＣＬＣ、例えばステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する被験者において行う。用量漸増相（第１相）は非盲検であり、ステージＩＩＩＢ、ＩＶもしくは再発性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、泌尿生殖器（ＧＵ）管移行細胞癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌を有する被験者であって、進行性または転移性癌のための少なくともファーストラインの治療で疾患進行を有する被験者において、ＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３６０の最大耐用量（ＭＴＤ）または薬理学的に許容され得る用量（ＰＡＤ）を特定するために設計する。

第２相は、ＮＳＣＬＣを有する被験者であって、その疾患が、ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣのための白金ベースのファースト化学療法レジメンで進行している被験者において、第１相で決定したＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３６０の推奨用量の安全性および有効性をさらに検討する。試験の第２相無作為化部分では、ＩＮＣＢ０２４３６０またはプラセボのいずれかと共にＭＫ−３４７５を被験者に無作為に投与し、ＰＤ−Ｌ１発現によって層別化する（高対陰性／低）。第２相無作為化は、１：１（アクティブ：プラセボ）である。

試験の第１相用量漸増部分では、約４５人の被験者が参加し、続いて、試験の第２相無作為化部分（２つの各治療群において１：１で無作為化）では、約８２人の被験者が参加する。

第１相用量漸増相は、３週間ごとの２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５と組み合わせた２５ｍｇ ＢＩＤ、５０ｍｇ ＢＩＤおよび１００ｍｇ ＢＩＤの初期用量のＩＮＣＢ０２４３６０で１日２回（ＢＩＤ）治療した被験者のコホートを含む。１回の治療サイクルは、２１日間からなる。最低３人の被験者を登録し、各コホートで治療し、次のコホートの登録開始前に、３人の被験者全員を最低４２日間（６週間）観察する。脱落者または投薬の中止もしくは減少が生じて、用量制限毒性（ＤＬＴ）について被験者を評価不可能である場合、追加の被験者をコホートに登録し、評価可能な被験者を最低３人にする。ＭＴＤまたはＰＡＤに達したら、被験者が合計９人になるように追加の被験者を登録するが、安全性をさらに評価するために、３週間ごとの２００ｍｇのＭＫ−３４７５およびＭＴＤまたはＰＡＤのＩＮＣＢ０２４３６０で追加の被験者を治療し、それが推奨第２相投与量（ＲＰ２Ｄ）であることを確認する。試験被験者コホートは、以下のように要約される：

試験コホート１および２の結果に基づいて、ＩＮＣＢ０２４３６０の用量漸増も評価し得る（例えば、２ｍｇ／ｋｇ ＭＫ−３４７５ ＩＶ Ｑ３Ｗと組み合わせて、１００ｍｇまたは３００ｍｇをＢＩＤ経口投与）。

第２相無作為化では、８２人の被験者を２つの治療群に１：１で無作為に分ける。第１のコホート群の被験者には、３週間ごとのＭＫ−３４７５ ２００ｍｇ＋ＩＮＣＢ０２４３６０を投与する（４１人の被験者）；第２のコホート群の被験者には、３週間ごとのＭＫ−３４７５ ２００ｍｇ＋マッチングプラセボを投与する（４１人の被験者）。ＰＤ−Ｌ１発現によって、被験者を層別化する（高対陰性／低）
第１／２相試験によれば、スクリーニングは、最大２８日間である。併用療法（ＭＫ−３４７５＋ＩＮＣＢ０２４３６０またはプラセボ）による治療期間は、最大２４カ月間にわたって２１日ごとに継続し、次いで、被験者が治療から利益を受けており、疾患進行を有しておらず、試験中止に関するいかなる基準も満たしていない限り、ＩＮＣＢ０２４３６０単剤療法による治療は継続し得る。２４カ月間のＭＫ−３４７５を終了し、ＩＮＣＢ０２４３６０単剤療法を継続し、その後、ＩＮＣＢ０２４３６０単剤療法で疾患進行を経験した被験者は、被験者が治療から利益を受けており、試験中止に関するいかなる基準も満たしていない限り、前記組み合わせによるさらに１２カ月間の再治療とそれに続くＩＮＣＢ０２４３６０単剤療法について検討し得る。安全性の経過観察来院は、ＩＮＣＢ０２４３６０の最終用量を服用した４２〜４９日後に行う。経過観察では、薬物動態（ＰＫ）および抗薬物抗体（ＡＤＡ）のために、ＭＫ−３４７５の最終投薬の１カ月、３カ月および６カ月後に、血液サンプルを採取する。薬物動態または進行性疾患（ＰＤ）以外の理由により中止した被験者は、疾患が進行し、非試験癌治療を開始し、同意を取り消し、または経過観察不能になるまで、疾患状態について治療後の経過観察を行う。生存の経過観察では、治療の最終投薬から１２週間ごとに、被験者全員を観察する。疾患進行以外の理由で試験を中止した被験者については、新たな癌治療を開始し、疾患が進行し、または死亡するまで、最初の１８カ月間は９週間ごとに、その後は１２週間ごとに、腫瘍評価も継続し得る。

治療では、ＩＮＣＢ０２４３６０をＢＩＤ経口自己投与し、ＭＫ−３４７５の投薬スケジュールが３週間ごとの場合には、２１日間のサイクル中はＢＩＤを継続し得る。第１相で定義したＩＮＣＢ０２４３６０のＭＴＤ（またはＰＡＤ）を第２相に使用する。ＢＩＤ用量はすべて、食物を考慮せずに、約１２時間間隔で朝方および夕方に服用する。投薬を４時間以上失念した場合、その投薬を省略し、指定の時点に再開する。３週間ごとのサイクルの１日目に、被験者内用量漸増なしで、ＭＫ−３４７５を２ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇで、３０分間にわたって静脈内（ＩＶ）投与する。試験被験者の参加は、平均約６カ月間である。

第１相試験の被験者は、ステージＩＩＩＢ、ＩＶもしくは再発性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＧＵ管移行細胞癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌、または頭頸部扁平上皮細胞癌を有する者であって、少なくとも１ラインの以前の治療を受けていた者であり、難治性であるか、または治癒的治療が利用不可能である者を登録する。第２相試験の被験者は、ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する者であって、白金ベースの治療で疾患進行を有していたか、もしくは白金ベースの治療に対して非寛容であった者であり、または白金ベースの治療に含まれるアジュバント治療の終了後６カ月以内に疾患進行を有していた者を登録する。

第１／２相試験の主要な組み入れ基準は、以下の通りである：男性または女性の被験者、１８歳以上の年齢；試験に関する書面によるインフォームドコンセント／同意を提供する意思；組織学的または細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＧＵ管移行細胞癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌もしくは頭頸部扁平上皮細胞癌（第１相）またはステージＩＩＩＢ、ＩＶもしくは再発性ＮＳＣＬＣ（第２相）；１２週間超の平均寿命；０〜１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態；ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による測定可能な疾患の存在；プロトコールによって定義される範囲内の研究室パラメータおよび病歴パラメータ。第１相試験では、組み入れ基準は、進行性もしくは転移性疾患を有しており、試験中のその疾患に関する少なくとも以前のファースト治療を受けており、または治癒的治療が利用不可能な進行性もしくは転移性疾患を有していた被験者を含む。第２相試験では、
第２相試験では、ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣに関する以前のファースト全身化学療法レジメンのみを受けていた被験者が含まれる（以下のものを除いて、ネオアジュバントおよび／またはアジュバント治療は含まれない：以前の全身レジメンは、白金ベースの治療を含まなければならない；標準的な治療と組み合わせて使用される治験薬は許容される；チロシンキナーゼ阻害剤で治療された、ドライバー突然変異（上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異陽性、または未分化リンパ腫キナーゼ融合癌遺伝子陽性）を有する腫瘍は許容され、第２の全身化学療法レジメンとみなされない（被験者は進行性であるか、または標的療法に対して非寛容であるべきである）；ファーストライン化学療法後の維持または切替え維持療法は、以前のファースト全身化学療法レジメンの一部とみなされ、許容される；スクリーニング前６カ月以内にアジュバント、ネオアジュバント、または化学放射線療法過程の一部として白金含有レジメンを終了および進行した被験者は、以前のファースト白金含有レジメンを受けていたとカウントされるので、ＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性疾患に関する白金含有レジメンによる再治療を必要としない；新たなベースライン腫瘍生検、すなわち、以前の化学療法レジメンの終了以後に採取された生検標本が必要とされる；ならびに、出産可能な女性、および試験治療の最終投薬後１２０日間にわたって適切に避妊している男性）。

第１／２相試験の主要な除外基準は、以下のものを含む：治験薬またはデバイスの投与が初回投薬前２８日または５半減期（これらのいずれか長い方）以内に行われた他の試験に参加した被験者。（長い半減期（例えば、５日間超）を有する治験薬の場合）５半減期前の登録は、医療監視承認を必要とする）；試験治療の初回投薬前７日以内の、免疫不全の診断、または全身ステロイドの投与、または他の形式の免疫抑制療法；試験１日目前４週間以内の以前のモノクローナル抗体、または４週間以上前に投与された薬剤による有害事象（ＡＥ）から未回復（悪性度１以下またはベースライン）。

第２相試験では、主要な除外基準は、以下のものを含む：ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣに関する複数の以前の全身治療；試験１日目前２週間以内の以前の化学療法もしくは小分子標的療法、または以前に投与された薬剤によるＡＥから未回復（悪性度１以下またはベースライン）（悪性度２以下の神経障害を有する被験者は例外であり、登録し得る）；被験者が大手術を受けた場合、彼または彼女は、治療開始前に、治療介入による毒性および／または合併症から十分に回復していなければならない。抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７または抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−４抗体（イピリムマブ、またはＴ細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物を含む）による以前の治療；既知のさらなる悪性腫瘍であって、進行中であるか、または積極的治療を必要とするもの（例外としては、潜在的治癒的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、またはインサイチュー子宮頸癌が挙げられる）；既知の活性中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎（以前に治療した脳転移を有する被験者は、それらが安定であり（試験治療の初回投薬前少なくとも４週間にわたって、イメージングによる進行の証拠がなく、あらゆる神経学的症候がベースラインに戻っていること）、新たなまたは拡大中の脳転移の証拠がなく、試験治療前少なくとも７日間にわたってステロイドを必要としていなかった限り、参加し得る）；活動性の自己免疫疾患、もしくは自己免疫疾患の確認された病歴、または過去２年以内に全身治療を必要としていた症候群（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用）。補充療法（例えば、副腎または下垂体機能不全のためのチロキシン、インスリンまたは生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とみなされない；間質性肺疾患または活動性非感染性肺炎の証拠；治療の２週間以内の以前の放射線療法（対象者は、すべての放射線関連毒性から回復していなければならず、コルチコステロイドを必要としてはならず、放射線肺炎を有していてはならない）；既知のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルス血症、またはＨＢＶ再活性化のリスクを有する（ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＣＶ ＲＮＡは、検出不能でなければならない）；ＨＢＶ再活性化のリスクを有するとは、以下のように定義される：Ｂ型肝炎表面抗原陽性または抗Ｂ型肝炎コア抗体陽性）；妊娠もしくは授乳中の女性、または試験のプロジェクト期間内（スクリーニング来院から開始して、試験治療の最終投薬の１２０日後まで）に妊娠し、もしくは父親になることが予想される被験者；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既往歴（ＨＩＶ １／２抗体）；試験治療の初回投薬前３０日以内の生ワクチン；スクリーニング前２１日以内のモノアミン酸化酵素阻害剤；１つ以上のセロトニン作動薬の投与後のセロトニン症候群のあらゆる病歴；薬物吸収に影響を与え得る胃腸症状の存在；試験の結果を混乱させ得、全試験期間にわたる被験者の参加を妨げ得、または治験責任者の意見では参加が被験者の最大の利益ではないあらゆる症状、治療または検査所見異常の病歴または最新証拠；試験の要件との協調を妨げる既知の精神または物質乱用障害；特定の被験者についてこの基準の例外を認める（議長または被指名人による）将来的な施設内倫理委員会の承認が得られない限り、試験に直接関与する治験側またはスポンサースタッフである近親者（自分自身、配偶者または子供）；ならびに、いずれかの治験薬製剤のあらゆる成分に対する既知のアレルギーまたは反応。

第１／２相試験の試験スケジュールおよび手順は、以下の通りである：被験者は、毎サイクルの１日目（ＣＸＤ１）およびサイクル１の中期（８日目±３日）に、臨床現場への試験来院が定期的にスケジューリングされており、その際、臨床検査評価、バイタルサインの収集および身体検査を実施する。肝機能検査のモニタリングは、第１相では、試験治療の最初の６週間は毎週行い、次いで、その後は３週間ごとに試験し、第２相では、依然として試験治療中の被験者について試験する。（磁気共鳴映像法またはコンピュータ断層撮影スキャンによる）腫瘍サイズの評価は、スクリーニング時またはベースライン時（治療開始前）に実施し、１８カ月間にわたって９週間ごとに実施し、次いで、その後は疾患進行まで１２週間ごとに実施する。疾患進行は、少なくとも４週間おいた第２の連続的評価によって確認された進行と定義され、実行可能である場合には、および被験者が臨床的に安定（以下のように定義される）している場合には、放射線による確認を待ちながら治療を継続するオプションがある：疾患進行を示す兆候および症候（臨床検査値の悪化を含む）がない、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がない、急速な疾患進行がない、および重要な解剖学的部位（例えば、脊髄圧迫）において、緊急の代替医療介入を必要とする進行性腫瘍がない。生存について、被験者全員を死亡まで少なくとも１２週間（±７日）ごとに観察する。

免疫組織化学および他の探索的バイオマーカー（ｍＲＮＡ発現プロファイリングを含む）によって、腫瘍のＩＤＯ１／ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現、免疫細胞浸潤の程度および種類を評価するために、腫瘍生検は、ベースライン時において必須であり、Ｃ１Ｄ１４後の任意の時点では、またはアクセス可能な腫瘍を有する被験者において応答もしくは進行が確認された場合には任意である。また、毒性を評価するために得られた生検標本を収集して、標的関連発現を評価する。ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０について、標準的なＰＫパラメータ（例えば、ｔ^１／_２Ｃｓｓ、Ｖｄｓｓ、ＡＵＣ、クリアランス）を決定する。盲検の中央判定者による独立判定のオプションのために、すべての放射線腫瘍評価結果を収集する。登録前に、画像のセントラルリーディングは不要である。すべての中央判定は遡及的であり、ベースラインスキャンおよびすべてのオンスタディスキャンの判定を含む。

第１相試験の一次エンドポイントは、以下の通りである：身体検査を通じてＡＥの頻度、持続期間および重症度をモニタリングすることによって、臨床検査血液および尿サンプルの評価を通じてバイタルサインおよび心電図の変化を評価することによって、安全性および忍容性を評価する。第２相試験の一次エンドポイントは、以下の通りである：修正ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による客観的放射線疾患評価を治験責任者が評価することによって決定した無増悪生存期間（無作為化から疾患進行の最先日までの時間と定義される）、または何らかの原因による死亡（進行よりも早く起こった場合）。疾患進行および応答の可能な遡及的中央確認のために、イメージングを行う。

第２相の二次エンドポイントは、以下のものを含む：修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．１）による放射線疾患評価によって決定した客観的奏効率；修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．１）による放射線疾患評価によって決定した順序カテゴリカル応答スコア；放射線疾患評価によって決定した応答持続性（疾患応答の最先日から疾患進行の最先日までの時間と定義される）、および無増悪期間（無作為化の日から疾患進行の最先日までの時間と定義される）；無作為化の日から何らかの原因による死亡までに決定した全生存；ならびに、ＡＥの評価による治療レジメンの安全性および忍容性、および安全性評価（臨床パラメータを含む）の変化。

試験の探索的エンドポイントは、以下のものを含む：ＳＤ以上の最初の報告から疾患進行までを測定する疾患制御の持続期間（ＣＲ、ＰＲおよびＳＤを含む）（第２相）；ＰＤ−Ｌ１高および低／陰性サブセットにおける上記に定義される客観的奏効率、ＰＦＳおよびＯＳ（第２相）；全血および血漿中のＩＮＣＢ０２４３６０およびＭＫ−３４７５の薬物動態の概要（血漿中のキヌレニン／トリプトファン比；末梢血免疫細胞集団プロファイル；ならびに関連血漿腫瘍マーカーおよび免疫調節マーカーを含む）（第１相および第２相）；ベースライン時における腫瘍組織および免疫細胞浸潤物中のＩＤＯ１発現（＋／−）、ＰＤ−１／Ｌ１発現（高／低−陰性）を評価し、発現を応答、ＰＦＳおよび／またはＯＳと相関させるための腫瘍生検分析；探索的組織学的バイオマーカーの評価（第１相および第２相）；ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０のＰＫの概要、ならびに抗ＭＫ−３４７５抗体の評価。ＭＫ−３４７５のＰＫをプラセボおよびＩＮＣＢ０２４３６０群間で比較する一方、同時ＭＫ−３４７５投与によってＩＮＣＢ０２４３６０のＰＫを評価する（第１相および第２相）；ＭＫ−３４７５に対する抗薬物抗体の形成の評価（第１相および第２相）；進行性または転移性疾患を有する被験者であって、試験の第１相部分に登録した被験者における上記に定義されるＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳ；ＮＳＣＬＣを有する被験者のサブグループ（以前のタバコ使用に基づくサブグループを含む）における上記に定義される無増悪生存期間およびＯＳ（第２相）。

治験責任者および／または修正ＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用した判定によって決定した２４週目の５カテゴリ順序応答について、探索的分析を行う。所定の時点において、応答を以下の群の１つに分類することによって、５カテゴリ順序応答のエンドポイントを決定する；ＣＲ；腫瘍ライン長のベースラインからの減少率が６０％超のＰＲと定義される非常に良好な応答；腫瘍ライン長のベースラインからの減少率が６０％以下のＰＲと定義されるやや奏効；ＳＤ；およびＰＤ。

第１相試験では、適切な場合には、記述統計（例えば、平均、標準偏差、範囲）を求める。ベースライン時において、被験者の登録、体内動態、人口統計および病歴を要約する。各コホートについて、ＤＬＴの速度を要約する。各コホートについて、線量被曝および密度を計算する。治療中および経過観察中に、安全性および疾患応答のデータを経時的に比較して、ベースラインからの変化を評価する。適切な標準非線形分析ソフトウェアを用いて、薬物動態およびＰＤのデータを分析する。第２相試験では、試験の無作為化部分において、５２のＰＦＳ事象が生じた後に、カプラン・マイヤー法によって無増悪生存期間を分析する。事象時間の関係を説明するために、エフロンの尤度近似を使用してＣｏｘ比例ハザードモデルに基づいて、ハザード比（ＨＲ）およびその９５％信頼区間を決定する。真のＨＲが０．５である場合、８２人の被験者のサンプルサイズ（各群４１個、経過観察までに喪失した１０％を含む）から、ＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３６０と、ＭＫ−３４７５＋プラセボとの間の生存差を検出するための８０％の検出力が得られる。これは、片側アルファが０．０５であり；ＭＫ−３４７５＋プラセボ群における予想平均ＰＦＳが４カ月間であり；登録が１２カ月間であり、最後の被験者を無作為化した後の経過観察が６カ月間であることを前提とする。

以下の表３は、上記第１相試験において登録した被験者の臨床応答に関する評価可能な確認された予備的有効性データを示す。より具体的には、表３に示されているように、第１／２相試験プロトコールにしたがって、ＩＮＣＢ０２４３６０で被験者を治療した。このプロトコールにしたがって、ＭＫ−３４７５と組み合わせてＩＮＣＢ０２４３６０を投与した。記載されているように、ＭＫ−３４７５を２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。

表３は、本実施例に記載されている試験でこれまでに評価した被験者からの予備的有効性データおよび結果を示す。２５ｍｇ ＢＩＤコホートでは、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ）（尿路上皮細胞癌またはＵＣＣとも称される）を有する被験者において、部分応答（ＰＲ）が見られた。黒色腫（ＭＥＬ）を有する第２の被験者において、ＰＲが見られた。加えて、２５ｍｇ ＢＩＤコホートでは、黒色腫（ＭＥＬ）を有する被験者において、安定疾患（ＳＤ）が見られた。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する第２の被験者においても、ＳＤが見られた。

５０ｍｇ ＢＩＤコホートにおける評価可能な被験者については、黒色腫（ＭＥＬ）を有する被験者において、完全寛解（ＣＲ）が見られた。５０ｍｇ ＢＩＤコホートでは、黒色腫（ＭＥＬ）を有する被験者において部分応答（ＰＲ）が見られ、腎癌（腎細胞癌（ＲＣＣ））を有する第２の被験者においてＰＲが見られた。進行中の試験では、５０ｍｇ ＢＩＤコホートはまた、治療を受けているが、最初のオンスタディ腫瘍評価にまだ至っていない４人の登録被験者を有する。治療を受けているこれら４人の被験者のうち、１人は、組織学的または細胞学的に確認された頭頸部扁平上皮細胞癌を有し；１人は、子宮内膜腺癌を有し；２人は、腎細胞癌を有する。

本明細書に記載されるように、様々な種類の癌について、第１相試験の被験者、患者または個人を治療する。特定の態様では、治療を受けている被験者、患者または個人は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌から選択される癌を有する。

表３に示されている予備的データに基づくと、応答を評価可能な被験者のみについて計算した場合、全体で最良の全奏効率（修正ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）は７１％（５／７）であり、疾患制御率は１００％（７／７）であった（客観的奏効率（ＯＲＲ）４／７および疾患制御率（ＤＣＲ）７／７）。当業者によって理解されるように、本明細書で使用されるＤＣＲは、安定疾患以上（すなわち、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ）を有する被験者、患者または個人を指す。

以下の表４は、記載されている試験で報告した免疫関連ＡＥを含む有害事象（ＡＥ）の予備的データを示す。

表４では、５０ｍｇ ＢＩＤコホートにおいて、発疹の程度に基づく用量制限毒性（ＤＬＴ）に関するＡＥとして、１件の悪性度３の発疹が報告されている。被験者はステロイドなしで回復し、用量を減少させて試験を継続し、ＰＲを有している。５０ｍｇ ＢＩＤコホートにおいて報告されている１件の転落は、致死的転帰であった；しかしながら、この転落は、試験治療とは無関係であった。表４に記載されているＡＥのうち、ＤＶＴ（ＩＪ）は、深部静脈血栓症（内頸静）を指す。

上記表３で観察されるように、この結果は、予備的であるが、複数の腫瘍型に対する、特に少なくとも３つの異なる腫瘍型（膀胱、黒色腫および腎腫瘍を含む）に対する本発明の併用療法の有望な抗腫瘍活性を示している。加えて、この予備的結果は、試験で評価した被験者が、重大な試験関連有害事象および免疫関連有害事象を経験していないことを示している。

表５は、配列表の配列の簡単な説明を提供する。

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本明細書で引用される参考文献はすべて、個々の各刊行物、データベースエントリー（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により組み込まれる。出願人は、参照により組み込まれるというこの記述が、このような引用が、参照により組み込まれるという特別な記述に直接隣接していない場合であっても、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従うものであり、個々の各刊行物、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許（これらはそれぞれ、は３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従って明確に特定される）に関するものであることを意図する。参照により本明細書に組み込まれるという特別な記述を含める場合、それは、参照により組み込まれるというこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、参考文献が関連先行技術であると自認するものではなく、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するいかなる自認も構成するものではない。

Claims (41)

1. 個体における癌を治療するための方法であって、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストおよびインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
   

   

   （式中：
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
   Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
   Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、方法。
2. 前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
   ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
   ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号：２１および配列番号：２２、またはそれぞれ配列番号：２３および配列番号：２４を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記癌または腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 個体における癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用するための、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
   

   

   （式中：
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
   Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
   Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医薬。
8. 個体における癌を治療するためにプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストと組み合わせて使用するための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
   

   

   （式中：
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
   Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
   Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医薬。
9. 前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
   ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
   ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項７または８に記載の医薬。
10. 前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号：２１および配列番号：２２、またはそれぞれ配列番号：２３および配列番号：２４を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬。
11. 前記癌が固形腫瘍である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
12. 前記癌が進行性腎細胞癌である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
13. 前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５またはニボルマブである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
14. 前記ＭＫ−３４７５が、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化されている、請求項１３に記載の医薬。
15. 第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の容器が、ＩＤＯ１阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記添付文書が、前記医薬を使用して個体の癌を治療するための指示を含み、前記癌が、黒色腫、膀胱癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌または頭頸部扁平上皮細胞癌であり、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
    

    

    （式中：
    Ｘは、
    

    

    であり；
    Ｒ^１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
    Ｒ^２は、ＨまたはＦであり；および
    Ｒ^３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、キット。
16. 前記指示において、前記医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによるＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものであることが記載されている、請求項１６に記載のキット。
17. 前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
    ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
    ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１６または１７に記載のキット。
18. 前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５である、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のキット。
19. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法、使用またはキット。
20. 前記ＩＤＯ阻害剤が、式Ｉａ：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
21. 前記ＩＤＯ阻害剤が、式Ｉｂ：
    

    

    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
22. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
23. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
24. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
25. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
26. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
27. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
28. 前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
29. 前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５であり、前記ＩＤＯ阻害剤がＩＮＣＢ０２４３６０である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
30. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２９に記載の方法、医薬またはキット。
31. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２９に記載の方法、医薬またはキット。
32. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３０に記載の方法、医薬またはキット。
33. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３０に記載の方法、医薬またはキット。
34. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３１に記載の方法、医薬またはキット。
35. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤＯ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３１に記載の方法、医薬またはキット。
36. 前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体にＢＩＤ投与する、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
37. 前記ＩＤＯ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体にＢＩＤ投与する、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
38. 前記ＰＤ−１アンタゴニストを３週間ごとに投与し、１用量の前記ＩＤＯ阻害剤を１日２回投与する、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
39. 前記ＩＤＯ阻害剤を１２時間間隔で投与する、請求項３８に記載の方法、医薬またはキット。
40. 前記ＰＤ−１アンタゴニストおよび前記ＩＤＯ阻害剤を、２１日間の投薬期間にわたって投薬する、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
41. 前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌の１つ以上から選択される、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。

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