JP2020517585A - グアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は医薬分野に関し、特に、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患を治療するための薬剤の製造に使用可能な、フラン構造を含むグアニジン誘導体およびその組成物に係る。本発明はさらに、該誘導体およびその中間体を製造する方法にも係る。【選択図】なし

Description

本発明は医薬分野に関するものであり、特に、グアニジン誘導体およびその製造方法並びにその使用に関する。

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは、フェロヘムを含む単量体酵素であり、Ｌ−トリプトファンのインドール環の酸化的開裂を触媒させてキヌレニン（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）を生成することができる。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの高発現により、細胞局所にトリプトファン枯渇が生じ、Ｔ細胞がＧ１期に停滞することを誘導してＴ細胞の増殖を阻害してしまう。一方、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ依存性トリプトファンの分解により、キヌレニンレベルが向上し、また、酸素フリーラジカルを介したＴ細胞アポトーシスが誘導される。第三に、樹状細胞のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ発現のアップレギュレーションは、局所トリプトファンを分解することにより、局所制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を介した免疫抑制を強化し、腫瘍特異的抗原に対する生体の末梢性免疫寛容を促進する。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼはすでに、抗腫瘍免疫療法の最も重要な小分子調節制御の標的になっている。

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは、人体の多くの生理学的プロセスに関連していることは研究により発見された。１９９８年、Ｍｕｎｎらの研究により、その遺伝子型とは異なる母体であるが、胎児が拒絶されることなく、妊娠期を安全的に過ごせるのは、胎盤の合胞体栄養膜細胞がインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを合成し、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼが血液を通して、母体Ｔ細胞が胎児を拒絶する反応を抑制するからであることは明らかになった。彼らはさらに、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤１−メチルトリプトファンを含む徐放性カプセルを妊娠マウスの皮下に移植し、そして胚胎は拒絶されて流産した（Ｍｕｎｎ ＤＨ，Ｚｈｏｕ Ｍ，Ａｔｔｗｏｏｄ ＪＴ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｆｅｔａｌ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１（５３８０）：１１９１−３）。また、移植拒絶反応や自己免疫疾患などの異常な免疫反応によって引き起こされるいくつかの疾患も、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼと密接に関連している。

近年、腫瘍の治療は大きな進歩を遂げているが、臨床的な治療の有効性はまだ不十分である。免疫逃避は、腫瘍形成および転移の主な生物学的メカニズムの一つであり、腫瘍の治療効果に影響を与える重要な要素となっている。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは免疫調節酵素として、Ｔ細胞機能を効果的に阻害し、Ｔｒｅｇ細胞の機能を増強し、ＮＫ細胞機能障害を誘発することができる。腫瘍細胞は、これらの生体固有の免疫調節メカニズムを利用して免疫系の識別と殺害を回避することができる（賈雲滝、王鬱、中国腫瘍生物治療雑誌、２００４，２１（６）：６９３−７）。腫瘍患者が治療から最大の利益を得ることができるようにするために、腫瘍免疫逃避について治療ストラテジーを合理的に調整することは不可欠である。本発明のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤は、患者の免疫系を効果的に調節し、腫瘍細胞の免疫逃避を遮断することができ、ほとんどの自発性腫瘍に対して良好な治療効果を有する。免疫系に対する調節作用に基づき、本発明のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤は、腫瘍を治療する他、慢性感染症およびＡＩＤＳなどの免疫に関連するその他の疾患を治療することもできる。

インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは神経疾患と密接に関連しており、セロトニンレベルを下げることができ、これによってうつ病や不安などの精神疾患を引き起こし、また、脳内にキノリン酸などの神経毒性代謝産物の蓄積を引き起こす可能性があり、これはアルツハイマー病などの神経変性疾患の発生と密接に関連している。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼは少なくとも下記の二つのメカニズムにより脳機能に影響を与えることができる。すなわち、１）炎症反応時にトリプトファンを代謝することにより、循環するトリプトファン濃度を低下させ、それによってセロトニンレベルが低下し、うつ病を引き起こす。２）キヌレニン経路によるトリプトファン代謝を触媒させることにより、キヌレニンと神経毒性キノリン酸が蓄積する（孔令雷、匡春香、楊青、中国薬学化学雑誌、２００９，１９（２）：１４７−１５４）。

本発明は、化合物またはその薬学的に許容される塩、該化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、該化合物またはその薬学的に許容される塩を使用してインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の活性を阻害する方法またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患の治療に使用される方法、およびインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害するための薬剤の製造における当該化合物またはその薬学的に許容される塩の使用またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患を治療するための薬剤の製造における当該化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

当該化合物またはその薬学的に許容される塩は、優れたインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性を有し、その活性は他のＩＤＯ阻害剤よりも有意に優れている。さらに、当該化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前後にマウスの体重を測定することにより、その他のＩＤＯ阻害剤と比べ、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、腫瘍治療に使用される時にマウスの生活の質を有意に向上させ、薬剤の副作用を有意に低減したことは明らかになり、臨床上では患者の生活の質を向上させるだけではなく、患者の服薬コンプライアンスおよび薬剤の有効性を有意に向上させることができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、動物の学習記憶障害を顕著に改善し、学習習得能力および空間記憶能力を高めることができ、アルツハイマー症候群などの神経変性疾患に対して積極的な治療的意義があり、その他のＩＤＯ阻害剤よりも優れている。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＤＣがＴ細胞増殖を刺激する作用を促進し、さらに腫瘍疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応および感染症疾患の治療に使用することができ、しかも他のＩＤＯ阻害剤よりも優れている。

一部の実施形態では、本発明は、式I_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、アルデヒド、置換または非置換のカルボニル、シアノ、ＣＦ_３、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２〜１０アルケニル、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次のシングル置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
または、Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立にジ置換基より選ばれるものであり、それによってａまたはｂ位のＣ原子と一緒に
を形成し、その中のＣはすなわち、ａまたはｂ位のＣ原子であり、ｍは、０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０または１または２または３または４または５または６である；さらに、Ｒ_３、Ｒ_４がａまたはｂ位のＣ原子と形成される基は、Ｃ＝ＣＨ_２、
である。
ｎは、０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０または１または２または３または４または５または６であり、好ましくは、ｎは、０または１または２、または３である。

一部の実施形態では、本発明は、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、一つ以上のハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキル、カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、スルホン、グアニルまたはスルホキシドから選ばれるものであり、その中で、Ｃ１〜６アルキル、カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、スルホン、グアニルまたはスルホキシドの置換基としてのカルボキシ、カルボニル、アルデヒド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルは、一つ以上のＨ，ハロゲン，Ｃ１〜６アルキル，カルボニル，Ｃ１〜６アルコキシまたはスルホキシドまたはスルホンにより置換され、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選ばれる。

一部の実施形態では、本発明は、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）ｘ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｘは１または２である；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次のシングル置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
または、Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立にジ置換基より選ばれるものであり、それによってａまたはｂ位のＣ原子と一緒に
を形成する。

一部の実施形態では、本発明は、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｘ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１２シクロアルキル；ヒドロキシ；シアノ，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルから選ばれるものであり、ｘは２であり、Ｒ_３とＲ_４はいずれもＨである。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ_０中のＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４がそれぞれＨである場合、下記式Ｉで表される化合物が得られる、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ_１は、次の置換基、すなわち、Ｈ；アミノ；スルホン；ニトロ；カルボニル；グアニル；Ｃ１〜６アルキル；ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたグアニルまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシまたはカルボニルまたはスルホンまたはスルホキシドから選ばれるものであり、ｎは０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３、４、５または６であり、好ましくは、ｎは１または２である。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ中のＲ_１がＨである場合、構造式ＩＩ
を得る、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。式中、ｎは０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３、４、５または６である。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ中のＲ_１が、Ｒ_０により置換されたカルボニルである場合、下記構造式ＩＩＩを得る、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ_０は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選ばれるものであり、ｎは０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３、４、５または６である。
さらに、Ｒ_０は、Ｃ１〜６アルキル；ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選ばれるものである。

前記Ｒ_０は、Ｃ１〜６アルキル；ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選ばれるものである。

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ_０中のＲ_１がＨである場合、下記式ＩＶで表される化合物が得られる、上記Ｉ_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ_２は、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｍ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｈ；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１２シクロアルキル；ヒドロキシ，シアノ，ＣＦ_３，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｍは１または２である；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１２シクロアルキル；ヒドロキシ，シアノ，ハロゲン，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルまたはＣ１〜１０アルコキシまたはスルホンまたはＣ３〜１４ヘテロアリールから選ばれるものである；
ｎは０〜６から選ばれる整数であり、例えば、０、１、２、３、４、５または６である；
さらに、Ｒ_２は、次の置換基、すなわち、Ｈ、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｍ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｈ；Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ３〜１２シクロアルキル；ヒドロキシ，シアノ，ＣＦ_３，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｍは１または２である；
さらに、Ｒ_２は、次の置換基、すなわち、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_x−から選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；ヒドロキシ，シアノ，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜８シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルから選ばれるものであり、ｘは２であり、Ｒ_３とＲ_４はいずれもＨである。

一部の実施形態では、本発明は、下記化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一般式および一般式の合成方法から、これらの具体的な化合物に限られない化合物を導き出すことができ、しかも本発明の一般式および一般式の合成方法の指導の下で創造的労力を要らずに当業者が得られる具体的な化合物は、いずれも本発明の範囲内である。

一部の実施形態では、本発明は、上記化合物
の合成方法、すなわち、汎用的な合成方法一を提供する。そのステップは下記通りである：
１）１ａが酸化して２ａを得る：
、上記酸化剤は、過酸化水素、オゾンまたは過酢酸の少なくとも一つを含むが、これらに限定されない；
２）１と２ａがアルカリ性条件下で反応して２を得る：
、上記アルカリは、アルカリ金属の水酸化物を含むが、これに限定されず、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムから選ばれる；
３）２と３ａが反応してＩ_０を得る：
式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、アルデヒド、置換または非置換のカルボニル、シアノ、ＣＦ_３、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２〜１０アルケニル、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれる；
Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次のシングル置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
または、Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立にジ置換基より選ばれるものであり、それによってａまたはｂ位Ｃ原子と一緒に
を形成し、その中のＣはすなわち、ａまたはｂ位Ｃ原子であり、ｍは、０〜６から選ばれる整数である；
ｎは、０〜６から選ばれる整数である。

一部の実施形態では、本発明は、上記化合物
の合成方法、すなわち、汎用的な合成方法一Ａを提供する。そのステップは下記通りである：
１）１ａが酸化して２ａを得る：
；
２）１と２ａがアルカリ性条件下で反応して２を得る：
；
３）２と３ａが反応してＩを得る：
式中、Ｒ_１は、次の置換基、すなわち、Ｈ；アミノ；スルホン；ニトロ；カルボニル；グアニル；Ｃ１〜６アルキル；ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたグアニルまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシまたはカルボニルまたはスルホンまたはスルホキシドから選ばれるものであり、ｎは、０〜６から選ばれる整数である。
上記酸化剤は好ましくは、過酸化水素、オゾンまたは過酢酸の少なくとも一つを含むが、これらに限定されない；
上記アルカリは、アルカリ金属の水酸化物から選ばれるが、これに限定されず、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムから選ばれる。

一部の実施形態では、本発明は、上記化合物
の合成方法、すなわち、汎用的な合成方法二を提供する。そのステップは下記通りである：
１）２と３ａ’とが反応してＩＩａを得る；
２）酸性条件下でＩＩａは脱保護して、アルカリ性条件下で反応してＩＩを得る：
式中、ｎは０または１または２または３または４であり、
上記アルカリは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物から選ばれるが、これらに限定されず、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムから選ばれる。

一部の実施形態では、本発明は、化合物
の合成方法、すなわち、汎用的な合成方法三を提供する。そのステップは下記通りである：
ｎは、０または１または２または３または４であり、
式ＩＩａが酸性条件下で反応してＩＩ’を得る。

一部の実施形態では、本発明は、上記化合物
の合成方法、すなわち、汎用的な合成方法四を提供する。そのステップは下記通りである：
１）ＩＩと４ａが反応してＩＩＩａを生成する；
式中、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３−ｍＸ_ｍ、ニトロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルコキシ、Ｃ３〜９シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，スルホン，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜９アルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールまたはカルボニルから選ばれるものであり、ｍは１または２または３であり、好ましくは、ｍは、２または３である；
２）ＩＩＩａがアルカリ性条件下でＩＩＩを生成する
。
具体的には、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３−ｍＸ_ｍ、ニトロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜９シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，スルホン，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜９アルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールから選ばれるものである。さらに、Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ペンチルメチル、ペンチルエチル、ペンチルプロピル、ペンチルブチル、ヘキシルメチル、ヘキシルエチル、ヘキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、Ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）から選ばれるものである；
または、Ｒ_３は、置換フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジンからなる群より選ばれるいずれか一つであり、ベンゼン環に二つの箇所で置換し、すなわち、ベンゾフラン、ベンゾピロール、ベンゾピペラジンを形成する；または
上記式４ａ中の基
は、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、またはフェノチアジンから選ばれる。

本発明により提供される合成方法は、各合成目的化合物及びその中間体を実現するための一つのルートに過ぎず、１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、１、２、３などの上記各ステップおよび番号は、いずれも独立し、本発明の方法により調製されたものに限定されない。

別途説明しない限り、本発明の上記または下記の各ステップの反応で選択される溶媒は、本分野における通常の溶媒であり、その選択原則は、反応物を溶解するが、反応に寄与せず、生成物を抽出するか、あるいは対応する生成物をその中で結晶させて不純物と分離することである。溶媒として、水、ハロゲン化アルカン、アルキルアミン、脂肪族炭化水素、エステル、アルコール、芳香族炭化水素、エーテル、複素環式溶媒などが挙げられる。具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸、シクロヘキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、トルエン、およびこれらの少なくとも二つの混合物から選ばれるが、これらの溶媒に限定されない。

別途説明しない限り、本発明の上記または下記の各反応において、反応物が過剰である場合、反応を終止するために、過剰の反応物と反応できる物質を添加してクエンチング反応を行うことができる。

別途説明しない限り、本発明の上記または下記の各反応において、各ステップの反応における生成物の精製方法は、抽出、結晶化、溶媒除去、カラムクロマトグラフィーからなる群より選ばれる。いずれの操作は本分野の通常技術であり、当業者は具体的な状況によって処理できる。

本発明の一般式で使用される各番号は、一般式を説明するために便利に使用される番号であり、それらは具体的な実施例において１、２、３などのその他の番号に変更されてもよい。これは、説明の便宜上、その構造式および反応式の本質を影響しない、一般式および一般式反応式の表現である。

一般式Ｉ−ＩＩＩにカバーされた化合物及びその具体的な物質のキラルまたはシス−トランス異性体、および任意の割合での異性体の混合物は、いずれも一般式Ｉ−ＩＩＩにカバーされた化合物及びその具体的な物質の範囲内である。

一部の実施形態では、本発明は、上記化合物、すなわち、一般式Ｉ−ＩＩＩにカバーされた化合物及び上記具体的な化合物、またはその薬学的に許容される塩と、一つ以上の薬学的に許容される医薬品添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明で使用される「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸および塩基付加塩および溶媒和物を指す。そのような薬学的に許容される塩は、酸の塩を含む。酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルフィン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、脂肪酸を含む。非毒性の薬物の塩基付加塩は塩基の塩を含み、そのような塩基は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウムを含む。

一部の実施形態では、本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害でき、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患の治療に使用される薬剤の製造に使用できる上記化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。当該薬剤は、がん、感染性疾患、神経変性疾患、うつ病、不安症、または加齢に伴う白内障の治療に使用される；
上記がんは、肺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸がん、精巣がん、腎臓がん、頭頚部がん、リンパ腫、黒色腫または白血病から選ばれる；
上記神経変性疾患は、アルツハイマー病である；
上記感染性疾患は、細菌、真菌、ウイルスまたは寄生虫によって引き起こされる感染症を指す。

一部の実施形態では、本発明は、治療に有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を供与することを含む、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性の阻害に上記化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法、またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患の治療に上記化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。上記疾患は、がん、感染性疾患、神経変性疾患、うつ病、不安症、または加齢に伴う白内障から選ばれる；上記がんは、肺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸がん、精巣がん、腎臓がん、頭頚部がん、リンパ腫、黒色腫または白血病から選ばれる；上記神経変性疾患は、アルツハイマー病である；上記感染性疾患は、細菌、真菌、ウイルスまたは寄生虫によって引き起こされる感染症を指す。

本発明の実施例の活性テストの結果、本発明により得られた化合物が優れたインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性を有し、しかもその阻害効果が化合物ＩＮＣＢ０２４３６０よりも有意に優れていることは示された。インビボ試験の結果、本発明の化合物は腫瘍に対して高い阻害率を有し、腫瘍に対する治療効果は化合物ＩＮＣＢ０２４３６０およびそのＩＤＯ阻害剤よりも有意に優れていることは示された。さらに、投与前後のマウスの体重を測定することにより、その他のＩＤＯ阻害剤と比べ、本発明のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤は、腫瘍治療に使用される時に薬剤の副作用を有意に低減し、マウスの生活の質を有意に向上させたことは明らかになり、臨床上では患者の生活の質を向上させるだけではなく、患者の服薬コンプライアンスおよび薬剤の有効性を有意に向上させることができる。

本発明の化合物は、動物の学習記憶障害を顕著に改善し、学習習得能力および空間記憶能力を高めることができ、アルツハイマー症候群などの神経変性疾患に対して積極的な治療的意義があり、その効果は、その他のＩＤＯ阻害剤よりも優れている。

Ｔ細胞増殖反応実験により、本発明の化合物は、ＤＣがＴ細胞増殖を刺激する作用を促進し、さらに腫瘍疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応および感染症疾患の治療に使用することができ、しかも他のＩＤＯ阻害剤よりも優れていることは明らかになった。

本発明のインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患を治療するための薬剤の製造に使用される時に、以下の技術的な利点がある：
１）抗腫瘍効果は顕著である。本発明の化合物は有意なインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性を有し、しかもインビボ試験により、本発明の化合物の抗腫瘍率は、陽性対照薬シクロホスファミドおよび化合物ＩＮＣＢ０２４３６０より明らかに高いことは示された。
２）副作用は軽減される。本発明の化合物はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤であり、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの活性を阻害してＴ細胞の増殖阻害を逆転して生体の免疫機能を調節することにより、腫瘍細胞に対する人体免疫系のモニタリングおよび殺傷作用を達成する。この特殊な作用メカニズムに基づき、この化合物は人体の正常細胞の成長に悪影響を与えずに腫瘍細胞の成長を阻害するため、薬物の副作用を大幅に減少させることができる。さらに、Ｔ細胞の増殖に関連する自己免疫疾患、移植拒絶反応および感染症に対して顕著な治療効果がある。
３）アルツハイマー症候群などの神経変性疾患を治療するには顕著な効果があり、動物の学習記憶障害を顕著に改善し、学習習得能力および空間記憶能力を顕著に高めることができる。

以下、本発明を具体的な実施形態により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。そして、本発明の一般式、一般式の合成方法（汎用的な合成方法一、汎用的な合成方法一Ａ、汎用的な合成方法二、汎用的な合成方法三、汎用的な合成方法四）および具体的な実施形態の指導の下で、創造的労力を要らずに当業者が得られる具体的な化合物は、いずれも本発明の範囲内である。

［実施例１］
反応１
化合物１（９０３ｍｇ、１０ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、室温で炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍоｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、塩化ベンゼンスルホニルを滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色粉末９００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（２３０ｍｇ、１ｍｍоｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、室温で０．５時間撹拌した後、２ａ（３２０ｍｇ、２ｍｍоｌ）を加え、６０℃で２４時間加熱してから直接にスピン乾燥し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物２１０ｍｇを得た。
反応３
化合物３（１７１ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させてから直接にスピン乾燥し、目的の生成物４を得、粗生成物を次のステップで直接に使用した。
反応４
化合物４（１２０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、化合物４ａ（１２０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、１Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物５ｍｇを得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) : 11.45 ( s, 1H), 8.89 ( s, 1H), 7.76-7.77(m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.10-7.20(m, 3H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.27 (s, 1H)，3.73-3.77（m，2H）,2.52-2.69(m，2H)。
HPLC purity: @214nm 99.5 %, @254nm 100%。
LC-MS: m/z 541 [M+1]。
合成方法一および実施例１を参考にして下記の化合物を合成した。

［実施例１０］
反応１
化合物１ａ（６８２ｍｇ、２ｍｍоｌ）をトリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）に溶解した後、室温で３０％Ｈ_２Ｏ_２を滴下し、５０℃で終夜反応させた。反応液は濁った状態から透明な黄色の溶液に変え、反応が完了した後に飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＫＩ澱粉試験紙に色が示されなくなった後、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で淡黄色の固体２ａ（５００ｍｇ、収率６７％）を得た。
反応２
エチレンアミン１（３０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）を化合物２ａ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加えた後、１ＮのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を加え、反応液を室温で０．５時間撹拌し、その反応液から直接に化合物２（１２０ｍｇ）を調製して得た。
反応３
化合物２（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍоｌ）と化合物３ａ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍоｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、反応液を濃縮した後、、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で化合物３（４２ｍｇ、２３％）を得た。
反応４
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を化合物３（３１ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣでＸＳＤ３−０４７（９ｍｇ、収率６８％）を調製して得た。目的の化合物は、¹H-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ(ppm) : 11.4 ( s， 1H)， 8.88 ( s， 1H)，7.22-7.11 (m， 2H)， 6.71-6.5 (m， 3H)， 6.38-6.21 (m，2H)， 3.37 (m， 3H)， 3.01 (m， 2H)。MS: m/z401.2 [M+1]である。

［実施例１１］
反応１
プロピレンジアミン（３５ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）を化合物１（１７０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ、合成方法の詳細について、ＸＳＤ３−０４７ Ｆｉｎａｌ ｒｅｐｏｒｔの化合物２ａの合成を参照）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応液を室温で０．５時間撹拌し、反応液から直接に目的の生成物１３０ｍｇを調製して得た。
反応２
化合物２（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍоｌ）と化合物１ａ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍоｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌し、反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で化合物３（７８ｍｇ、４５％）を得た。
反応３
トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を化合物３（３１ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した後、１ＮのＮａｏＨ溶液でｐＨ＝１２に調節し、続いて２０分間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、反応が終了した後に０．５ＮのＨＣｌで反応液を中性に調節し、反応液を濃縮した後にｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（９ｍｇ、収率６８％）を調製して得た。目的の化合物は、¹H-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ(ppm) : 11.4 ( s， 0.6 H)， 8.88 ( s， 1H)， 7.6（s， 1H）， 7.4-6.7 (m， 6H)， 6.7 (s， 1H)， 6.24(s， 1H)，3.19-3.14 (m， 4H)， 1.75 (m， 2H)。MS: m/z 415.2 [M+1]である。

［実施例１２］
反応１
化合物１（３８４ｍｇ、１ｍｍоｌ、調製方法の詳細は、３０４７の実施例の調製方法を参照）と化合物１ａ（１００ｍｇ、１．１ｍｍоｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌し、反応液から直接に目的の化合物２（８９ｍｇ、収率２０％）を調製して得た。
反応２
化合物（８９ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１２に調節し、続いて２０分間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、反応が終了した後に０．５ＮのＨＣｌで反応液を中性に調節し、反応液を濃縮した後にｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（１３ｍｇ、収率１５％）を調製して得た。目的の化合物は、¹H-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ(ppm) : 11.47( s， 0.6 H)， 8.92 ( s， 1H)，7.50-7.09(m， 5H)， 6.70 (s， 1H)， 6.28 (s， 1H)， 2.72-2.50 (m， 4H)，2.50 (m， 3H)。MS: m/z 416.2 [M+1]である。

［実施例１３］
反応１
化合物１（１０２ｍｇ、０．０１６ｍｍоｌ、合成方法について、ＸＳＤ３−０４７ Ｆｉｎａｌ ｒｅｐｏｒｔを参照）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、室温で１ＮのＮａＯＨ溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で０．２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、反応が終了した後に０．５ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを中性に調節し、目的の生成物５２ｍｇを調製して得た。目的の化合物は、¹H-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ(ppm) : 11.45 ( s， 1H)， 8.89 ( s， 1H)， 8.24 (m， 1H)，7.76-7.77(m， 2H)，7.14-7.20(m， 2H)， 7.18(s， 1H)， 6.31 (s， 1H)，3.33-3.67（m，4H），1.44-1.48(m，18H)。MS: m/z 601.2 [M+1]である。

［実施例１４］
化合物１（５２ｍｇ、０．１ｍｍоｌ、合成方法について、ＸＳＤ３−０４８ Ｆｉｎａｌ ｒｅｐｏｒｔを参照）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳで反応をモニタリングし、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１５ｍｇを得た。目的の化合物は、¹H-NMR (400MHz， DMSO-d6): δ (ppm) : 11.44 ( s， 1H)， 10.85 ( s， 1H)， 8.91 ( s， 1H)， 8.49 ( s， 1H)，7.18-7.09(m，3H)， 6.78-6.75 (m， 1H)， 6.28-6.25(m， 1H)，3.33-3.19（m，4H），1.85-1.78(m，2H)，1.5（s，3H）である。ＬＣ−ＭＳキャラクタライゼーションの結果：m/z 515 [M+1]。

［実施例１５］
反応１
化合物１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、室温で炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２．０ｍｍоｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、塩化ベンゼンスルホニルを滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した粗生成物を直接に次のステップに使用した。
反応２
化合物２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン／水に溶解した後、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後にｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の化合物２０ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.45 ( s, 1H), 8.90 ( s, 1H), 7.75-7.77(m, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.10-7.11(m, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.19 (s, 1H)，4.25(m, 2H), 3.11-3.19(m, 4H),1.67-1.70(m，2H)。
HPLC purity: @214nm 99.2 %, @254nm 99.3%。
LC-MS: m/z 555 [M+1]。

［実施例１６］
反応１
化合物１（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（４９ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.45 ( s, 1H),8.90(s, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 6.76-7.17(m, 4H), 6.28 (m, 1H),3.33-3.40 (m, 4H)，2.76（m，2H）, 0.98-1.86（m，11H）。
HPLC purity: @214nm93.7%, @254nm 97.6%。
LC-MS: m/z 563 [M+1]。

［実施例１７］
反応１
化合物１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（４７．５ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) : 9.96 ( s, 1H),7.77-7.79(m, 2H), 6.18-7.32 (m, 9H), 3.31-3.42(m, 4H),2.40 (s, 3H),1.76（m，2H）。
HPLC purity: @214nm98.6%, @254nm 98.9%。
LC-MS: m/z 571 [M+1]。

［実施例１８］
反応１
化合物１（９６ｍｇ、１０ｍｍоｌ）と化合物１ａ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した後、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.76 ( s, 1H), 11.45 ( s, 1H), 8.68-9.04(m, 3H), 7.09-7.20 (m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 3.53-3.54 (m, 2H)，3.44-3.46（m，2H）,1.18(m，1H)，
1.00-1.02（m，2H），0.90-0.92（m，2H）。
HPLC purity: @214nm 98.8 %, @254nm 99.8%。
LC-MS: m/z 471 [M+1]。

［実施例１９］
反応１
化合物１（９６ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）と化合物１ａ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した後、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.48 ( s, 1H), 11.28 ( s, 1H), 8.75-8.92(m, 3H), 7.09-7.20 (m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 3.53-3.54 (m, 2H)，3.44-3.46（m，2H）, 3.24-3.28（m，2H）, 2.13-2.20（m，3H）,1.77-1.98(m，2H)。
HPLC purity: @214nm 97.9 %, @254nm 98.6%。
LC-MS: m/z 485 [M+1]。

［実施例２０］
反応１
化合物１（５００ｍｇ、５．５ｍｍоｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２８ｍｇ、０．３３６ｍｍоｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（８００ｍｇ、６．２５ｍｍоｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ、８９６ｍｍоｌ）をこの順で加え、窒素ガスの保護下で室温で終夜反応し、水を入れてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出し、抽出液を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でスピン乾燥して生成物４０ｍｇを得て直接に次のステップに使用した。
反応２
化合物２（５３０ｍｇ、２．６５ｍｍоｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した後、２ａ（８５０ｍｇ、５．３ｍｍоｌ）を加え、室温で２４時間撹拌し、直接にスピン乾燥させて生成物３００ｍｇを得て直接に次のステップに使用した。
反応３
化合物３（３００ｍｇ、０．９９ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間反応してから直接にスピン乾燥させ、２００ｍｇの目的の生成物４を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した。
反応４
化合物４（２００ｍｇ、０．９９ｍｍоｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、化合物４ａ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍоｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物３ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.90 ( s, 1H),11.55 ( s, 1H), 8.67-9.12(m, 3H), 7.10-7.20 (m, 2H),6.73-6.77(m, 1H), 6.37 (s, 1H)，3.33-3.54（m，4H）,2.16-2.21(m，1H),1.56-1.81(m, 6H), 1.15- 1.36 (m, 1H)。
HPLC purity: @214nm 97.7 %, @254nm 98.0%。
LC-MS: m/z511 [M+1]。

［実施例２１］
反応１：
化合物１（３５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）と化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で１６時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物３を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１００ｍｇ）。
反応２：
化合物３（１００ｍｇ、０．１ｍｍоｌ）を１．５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で０．５時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（３０ｍｇ、収率：３０％）を調製して得た。
HNMR（DMSO，400M）：11.40（s，1H），11.33（s，1H），9.09（s，1H），8.93（s，1H），8.,7（s，1H）, 7.09-7.20（m，2H）, 6.73-6.77（m，1H）,6.36（s，1H）3.45-3.55 (m, 4H) ,2.31-2.33(m, 2H) , 0.95-0.99 (m,1H), 0.47-0.51 (m, 2H),0.16-0.20(m, 2H)。
HPLC purity: @214nm 98.8 %, @254nm 98.9%。
LC-MS: m/z 483.1 [M+1]。

［実施例２２］
反応１：
化合物１（４４ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）と化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で１６時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物３を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１００ｍｇ）。
反応２：
化合物３（１００ｍｇ、０．１ｍｍоｌ）を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（３５ｍｇ、収率：３５％）を調製して得た。
HNMR（DMSO，400M）：11.40（s，1H），11.33（s，1H），9.18（s，1H），9.02（s，1H），8.78（s，1H, 7.10-7.17（m，2H）, 6.73-6.76（m，1H）,6.35-6.38（m，1H）3.46-3.65 (m, 4H) ,2.26-2.38(m, 2H) , 1.47-1.69 (m,5H), 0.80-1.22 (m,6H),
HPLC purity: @214nm 96.5%, @254nm 96.5%。
LC-MS: m/z527.2 [M+1]。

［実施例２３］
反応１：
化合物１（３５ｍｇ、０．２６ｍｍоｌ）と化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で２０時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物４を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１１０ｍｇ）。
反応２：
化合物３（１００ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）を１ＮのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で０．５時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（１５ｍｇ、収率：１５％）を調製して得た。
HNMR（DMSO，400M）：12.50（s，1H），11.50（br，1H），9.19（s，1H），8.65-8.91（m，2H）7.12-7.21（m，2H）, 6.73-6.77（m，1H）,6.36（s，1H）3.24-3.36 (m, 4H) ,1.77-1.84(m, 3H) , 0.90-1.02(m, 4H)。
HPLC purity: @214nm 98.6%, @254nm 98.3%。
LC-MS: m/z481.1 [M+1]。

［実施例２４］
反応１：
化合物１（４２ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）と化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で２０時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物４を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１２０ｍｇ）。
反応２：
化合物３（１１０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（３５ｍｇ、収率：３５％）を調製して得た。
HNMR（DMSO，400M）：11.44（s，1H），11.35（s，1H），9.06（s，1H），8.92（s，1H），8.64（s，3H）, 7.16-7.21（t，1H）,7.09-7.11（q，1H）, 6.74-6.78（m，1H）,6.26-6.29（m，1H）,3.23-3.34 (m, 4H) ,2.49-2.50 (m, 1H) , 1.61-1.81(m, 7H),1.17-1.32(m, 5H)。
HPLC purity: @214nm 99.4%, @254nm 99.8%。
LC-MS: m/z527.2 [M+1]。

［実施例２５］
反応１：
二つの反応容器を並行させて化合物１（５００ｍｇ、８．７７ｍｍоｌ）をＤＣＭに溶解し、１ａ（３．３ｇ、２１．９３ｍｍоｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、５．５２ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（３．７１ｇ、５６．５ｍｍоｌ）を加え、室温で終夜撹拌した後、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物１２８ｍｇを得ることができる。
反応２
化合物２（１２８ｍｇ、０．７４３ｍｍоｌ）をＡＣＮに溶解し、２ａ（３００ｍｇ、０．７５２ｍｍоｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３００ｍｇを得ることができる。
反応３
化合物３（３００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、完全に加水分解したことをＬＣＭＳで検測した後、１Ｍ ＨＣｌを滴下して中性まで中和し、ＥＡ抽出液で濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（酸法）で目的の生成物２５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.341 ( s, 2H), 8.649-8.923(m, 4H), 6.274-7.188(m, 4H), 3.255-3.324 (m, 4H), 1.694-2.067(m,9H)。
HPLC purity: @214nm99.05%, @254nm 98.1%。
LC-MS: m/z497[M+1]。

［実施例２６］
反応１：
化合物１（１．０ｇ、１０ｍｍоｌ）と化合物２（２．７ｍｇ、３０ｍｍоｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で撹拌し、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（６．５ｇ、５０ｍｍоｌ）を加えて１０時間撹拌した後、反応液に水６０ｍＬを入れ、酢酸エチルで抽出してスピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物３（０．４ｇ、収率：２４％）を得た。
反応２：
化合物３（３５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）と化合物４（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で２０時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物５を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１２０ｍｇ）。
反応３：
化合物３（１１０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（１５ｍｇ、収率：１５％）を調製して得た。
HNMR（DMSO，400M）：11.43（s，1H），11.27（s，1H），9.06（s，1H），8.92（s，1H），8.64（s，3H）, 7.16-7.21（t，1H）,7.09-7.11（q，1H）, 6.74-6.78（m，1H）,6.26-6.29（m，1H）,3.23-3.35 (m, 4H) ,2.32-2.34 (m, 2H) , 1.80-1.84(m, 2H),0.95-1.01(m, 1H),0.49-0.51(m, 5H),0.18-0.19(m, 2H)。
HPLC purity: @214nm 96.5%, @254nm 97.9%。
LC-MS: m/z497.2 [M+1]。

［実施例２７］
反応１：
化合物１（４５ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）と化合物２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍоｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、９０℃で２０時間撹拌した後、反応液を直接にスピン乾燥させて化合物４を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した（１２０ｍｇ ｃｒｕｄｅ、ｙ＞９９％）。
反応２：
化合物３（１１０ｍｇ、０．２ｍｍоｌ）を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物（５５ｍｇ、ｙ＝５０％）を調製して得た。
HNMR （DMSO，400M）： 11.53（s，1H），11.44（s，1H），9.13（s，1H），8.92（s，1H），8.67（s，1H）, 7.16-7.21（t，1H）, 7.09-7.11（q，1H）, 6.74-6.78（m，1H）,6.26-6.29（m，1H）,3.23-3.34 (m, 4H) ,2.27-2.28 (m, 2H) , 1.66-1.84(m, 8H) ,0.91-1.17(m, 5H)。
LC-MS: m/z 583.2 [M+1]。

［実施例２８］
反応１
化合物１（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（４３．５ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物９ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.48 ( s, 1H), 11.44 ( s, 1H), 8.92-8.95(m, 3H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.32-6.35 (m, 1H)，3.75-3.77（m，2H）, 3.50-3.56（m，2H）, 3.44-3.46（m，2H）。
HPLC purity: @214nm 97.9 %, @254nm 99.2%。
LC-MS: m/z 521 [M+1]。

［実施例２９］
反応１
化合物１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（４３．５ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物９ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.64 ( s, 1H), 11.42 ( s, 1H), 9.03-9.07(m, 3H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.32-6.35 (m, 1H)，3.75-3.77（m，2H）, 3.14-3.34（m，4H）, 1.80-1.84（m，2H）。
HPLC purity: @214nm 96.0%, @254nm 96.0%。
LC-MS: m/z 535 [M+1]。

［実施例３０］
反応１
化合物１（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍоｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（１３０．５ｍｇ、０．７５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（３００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物５９ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.64 ( s, 1H), 11.42 ( s, 1H), 9.03-9.07(m, 4H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.15-7.32(m, 3H), 7.08-7.11(m, 1H) 6.74-6.77 (m, 1H), 6.25-6.28 (m, 1H)，3.75-3.77（m，2H）, 3.14-3.34（m，4H）, 1.80-1.84（m，2H）。
HPLC purity: @214nm 99.90%, @254nm 99.70%。
LC-MS: m/z569[M+1]。

［実施例３１］
反応１
化合物１（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍоｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（１３０．５ｍｇ、０．７５ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（３００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物３５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.64 ( s, 1H),11.42 ( s, 1H), 9.03-9.07(m, 4H), 7.32-7.35 (m, 2H),7.15-7.32(m, 3H), 7.08-7.11(m, 1H)6.74-6.77 (m, 1H), 6.25-6.28 (m, 1H)，3.75-3.77（m，2H）,3.14-3.34（m，4H）,1.80-1.84（m，2H）。
HPLC purity: @214nm 99.40%, @254nm 99.25%。
LC-MS: m/z553[M+1]。

［実施例３２］
反応１
化合物１（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍоｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍоｌ）を加え、室温で２０分間撹拌し、化合物１ａ（１８４ｍｇ、１ｍｍоｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物５００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で５分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌し、反応液に水と酢酸エチルを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後の粗生成物をアセトニトリルに溶解し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物２９ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.91( s, 1H),11.43 ( s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.90 (s, 1H),8.70(s,2H),7.25-7.23(m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.91-6.88(m,2H), 6.78-6.75(m,1H), 6.25(m,1H), 3.73(s,3H),3.68(s,2H), 3.28-3.23(m,4H),1.83-1.80(m,2H)。
HPLC purity: @214nm 99.2%, @254nm 99.7%。
LC-MS: m/z563.2[M+1]。

［実施例３３］
反応１
化合物１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍоｌ）をＤＣＭに溶解した後、Ｅｔ_３Ｎを加え、室温で１時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得ることができる。
反応２
化合物２（１００ｍｇ、１．０８ｍｍоｌ）をＡＣＮに溶解し、２ａ（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍоｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得ることができる。
反応３
化合物３（１００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物８ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.579 ( s, 1H),11.480 ( s, 1H), 8.718-8.917(m, 3H), 6.286-7.187(m, 4H), 3.255-3.324 (m, 4H),2.499-2.507(m, 1H), 1.570-1.843(m,8H)。
HPLC purity: @214nm97.3%, @254nm 98.1%。
LC-MS: m/z497[M+1]。

［実施例３４］
反応１
化合物１（５００ｍｇ、８．７７ｍｍоｌ）をＤＣＭに溶解し、１ａ（３．３ｇ、２１．９３ｍｍоｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、５．５２ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（３．７１ｇ、５６．５ｍｍоｌ）を加え、室温で終夜撹拌した後、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物１２０ｍｇを得ることができる。
反応２
化合物２（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍоｌ）をＡＣＮに溶解し、２ａ（１００ｍｇ、１．０６ｍｍоｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得ることができる。
反応３
化合物３（１００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 12.041 ( s, 1H), 8.649-8.923(m, 3H), 6.274-7.188(m, 4H), 3.255-3.324 (m, 4H),2.509-2.683(m, 2H), 1.594-2.067(m,6H)。
HPLC purity: @214nm95.9%, @254nm 95.4%。
LC-MS: m/z497[M+1]。

［実施例３５］
反応１
化合物１（１ｇ、８．７７ｍｍоｌ）をＤＣＭに溶解し、１ａ（６．３ｇ、２１．９３ｍｍоｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、１０．５２ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（５．７１ｇ、５６．５ｍｍоｌ）を加え、室温で終夜撹拌した後、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物２００ｍｇを得ることができる。
反応２
化合物２（２００ｍｇ、１．０８ｍｍоｌ）をＡＣＮに溶解し、２ａ（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍоｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得ることができる。
反応３
化合物３（１００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.579 ( s, 1H),11.480 ( s, 1H), 8.718-8.917(m, 3H), 6.286-7.187(m, 4H), 3.255-3.324 (m, 4H),2.499-2.507(m, 1H), 1.570-1.843(m,10H)。
HPLC purity: @214nm91.2%, @254nm 96.8%。
LC-MS: m/z511[M+1]。

［実施例３６］
反応１
化合物１（５００ｍｇ、８．７７ｍｍоｌ）をＤＣＭに溶解し、１ａ（３．３ｇ、２１．９３ｍｍоｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、１０．５２ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（５．７１ｇ、５６．５ｍｍоｌ）を加え、室温で終夜撹拌した後、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより生成物１２０ｍｇを得ることができる。
反応２
化合物２（１２０ｍｇ、１．０８ｍｍоｌ）をＡＣＮに溶解し、２ａ（１００ｍｇ、１．０６ｍｍоｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得ることができる。
反応３
化合物３（１００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.441 ( s, 2H), 8.649-8.923(m, 3H), 6.274-7.188(m, 4H), 3.255-3.324 (m, 4H), 1.694-2.067(m,11H)。
HPLC purity: @214nm99.1%, @254nm 99.3%。
LC-MS: m/z511[M+1]。

［実施例３７］
反応１
化合物１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（１１３ｍｇ、１ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２と２ａ（１００ｍｇ）をメタノールに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物ＸＳＤ３−０８７（１５ｍｇ）を調製して得た。
XSD3-087-01 (17 mg)。
XSD3-087 ¹H-NMR (400MHz,DMSO): δ (ppm) : 11.41 ( s, 1H), 8.90(m, 1H), 6.18-7.32 (s, 1H),7.10-7.21(m, 2H),7.10-7.12 (m, 2H),6.76-6.79（m，1H），6.23（m，1H），3.12-3.23（m，4H），6.76-6.79（m，1H），2.67（s，3H）,1.72-1.75（m，2H）。
HPLC purity: @214nm93.5%, @254nm 94.6%。
LC-MS: m/z492 [M+1]。
XSD3-087-01 ¹H-NMR (400MHz,DMSO): δ (ppm) : 11.43 ( s, 1H),8.90(m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.10-7.20 (s, 2H),6.85 (m, 1H),6.23(m, 1H),3.72-3.76 (m, 2H), 3.40（s，3H），3.24-3.26（m，2H），2.93（s，3H），1.87-1.91（m，2H）。
HPLC purity: @214nm98%, @254nm 98.6%。
LC-MS: m/z570 [M+3]。

［実施例３８］
反応１
化合物１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍоｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５５ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（４１ｍｇ、０．２３ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物１００ｍｇを得た。
反応２
化合物２（１００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解し、室温で１０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間撹拌し、反応液を濃縮した後、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.421 ( s, 1H),8.897(s, 1H), 7.153-7.197 (m, 2H),7.105-7.120 (m, 1H),6.746-7.098(m, 1H), 6.220 (s, 1H),4.078(s, 2H), 3.104-3.129 (m, 4H)，2.735-2.761(m, 2H), 1.535-1.853(m, 7H), 0.976-1.202(m, 6H)。
HPLC purity: @214nm99.8%, @254nm 99.3%。
LC-MS: m/z575[M+1]。

［実施例３９］
反応１
化合物１（１．０ｇ、３．６ｍｍоｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（２５４ｍｇ、２．７ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３００ｍｇを得た。
反応２
化合物２ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリルに溶解した後、化合物２（４０ｍｇ、０．２７ｍｍоｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物８０ｍｇを得た。
反応３
化合物３（８０ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で１０分間撹拌し、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍоｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物６０ｍｇを得、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１４．２ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.53 ( s, 1H), 8.91 ( s, 1H), 8.58-8.27(m, 3H), 7.38-7.12 (m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.65 (s, 3H)，3.28-3.24（m, 4H), 1.79（s, 2H）。
HPLC purity: @214nm 94.5 %, @254nm 95.4%。
LC-MS: m/z 473 [M+1]。

［実施例４０］
反応１
化合物１（１．０ｇ、３．６ｍｍоｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（２９４ｍｇ、２．７ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物４００ｍｇを得た。
反応２
化合物２ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリルに溶解した後、化合物２（４０ｍｇ、０．２７ｍｍоｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物６６ｍｇを得た。
反応３
化合物３（６６ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で１０分間撹拌し、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍоｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物５０ｍｇを得、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物２６．５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.47 ( s, 1H), 11.24 ( s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.62(s, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.32-3.24（m, 4H), 1.85-1.80（m, 2H), 1.28-1.24（m, 3H)。
HPLC purity: @214nm 97.8 %, @254nm 98.6%。
LC-MS: m/z 487 [M+1]。

［実施例４１］
反応１
化合物１（１．０ｇ、３．６ｍｍоｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（７３２ｍｇ、６．０ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３６０ｍｇを得た。
反応２
化合物２ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリルに溶解した後、化合物２（４５ｍｇ、０．２７ｍｍоｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物５１ｍｇを得た。
反応３
化合物３（５１ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で１０分間撹拌し、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍоｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物５０ｍｇを得、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物１０．６ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.48 ( s, 1H), 11.18 ( s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.60(s, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 3.32-3.24（m, 4H), 1.83-1.78（m, 2H), 1.28-1.27（m, 6H)。
HPLC purity: @214nm 95.2 %, @254nm 98.0%。
LC-MS: m/z 501 [M+1]。

［実施例４２］
反応１
化合物１（１．０ｇ、３．６ｍｍоｌ）をアセトン（１６ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍоｌ）を加え、化合物１ａ（５４０ｍｇ、３．６ｍｍоｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物３３０ｍｇを得た。
反応２
化合物２ａ（１００ｍｇ）をアセトニトリルに溶解した後、化合物２（５０ｍｇ、０．２７ｍｍоｌ）を加え、９０℃で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物９０ｍｇを得た。
反応３
化合物３（９０ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、室温で１０分間撹拌し、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍоｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、水を入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物７０ｍｇを得、ｐｒｅ−ＨＰＬＣで目的の生成物３２．５ｍｇを調製して得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 11.51 ( s, 1H), 11.24 ( s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.55-8.27 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.32-3.24（m, 4H), 1.80（s, 2H), 1.57（s, 2H), 1.28（s, 4H), 0.88-0.85 (m, 3H)。
¹H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm) : 7.23-7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.09-4.06（m, 2H), 3.58-3.53（m, 2H), 3.38-3.35（m, 2H), 1.98-1.97（m, 2H), 1.70-1.63（m, 2H), 1.38-1.35（m, 4H), 0.91-0.88 (m, 3H)。
HPLC purity: @214nm 98.1 %, @254nm 97.8%。
LC-MS: m/z 529[M+1]

合成方法一および上記実施例を参考にして下記の化合物を合成した。

［実施例５５］
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性の測定およびＩＣ_５０の測定
ヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ遺伝子を含むプラスミドの構築、大腸菌での発現、抽出および精製は、いずれもＬｉｔｔｌｅｊｏｈｎらに報道された方法に従って行われた（Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ，Ｋｕｒｏｉｗａ Ｔ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９８８，２６３，２０４１−２０４８）。５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ６．５）、２０ｍＭアスコルビン酸塩、２０μＭメチレンブルー、および精製されたヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼタンパク質を９６ウェルプレートで混合し、２００μＭＬ−トリプトファンと阻害剤を混合物に加えた。３７℃で６０分間反応し、３０％トリクロロ酢酸を添加して反応を停止させ、Ｎ−ホルミルキヌレニンがキヌレニンに加水分解するように６５℃で１５分間インキュベートした。３４００ｇで５分間延伸分離して沈澱したタンパク質を除去し、上清を新たな９６ウェルプレートに移し、２％（ｗ／ｖ）ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒドの酢酸溶液に加えて反応させ、反応を２５℃で１０分間インキュベートし、分光光度計で４８０ｎｍで数字を読み取った。インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤のない、またはインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのないものを対照ウェルとして、各化合物のＩＣ_５０に必要な非線形回帰のパラメータを測定した。非線形回帰とＩＣ_５０値の測定は、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲｉｓｍ４ソフトウェアで行われた。１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物は、その検定で有効な阻害剤であると認定される。本発明の実施例の化合物は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害活性において優れた阻害活性を有する。
表１ 各化合物のＩＣ_５０
注：ＩＮＣＢ０２４３６０はインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤であり、その構造は
である。
実施例５５に記載の方法で下記化合物のＩＣ_５０を測定し、その結果を表２に示す。
表２ 各化合物のＩＣ_５０

［実施例５６］
インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤のインビボ抗腫瘍活性試験
１．動物の群分けおよび試験方法
対数増殖期のＬＬＣ細胞を取り、トリパンブルー染色法により細胞生存率を測定し、生細胞の濃度を１×１０^７細胞／ｍｌに調節し、０．２ｍｌ／匹で同種Ｃ５７ＢＬ６マウスに皮下注射した。腫瘍が確立されたら、マウスを腫瘍の重量と体重によってランダムにモデル群、シクロホスファミド（ＣＴＸ）群、化合物ＩＮＣＢ０２４３６０群、化合物群３０４７群に分け、各群１０匹とした。ＣＴＸ群に１５０ｍｇ・ｋｇ^−１で腹腔注射により投薬し、化合物ＩＮＣＢ０２４３６０群と化合物３０４７群に胃内投薬し、モデル群には同量の生理食塩水を同時に投与し、各群の投与頻度は１日１回とした。投与の２１日後にテストを終了させた。
最終回の投与の２４時間後、動物の体重を測ってから動物を殺処分し、腫瘍を取って重量を量り、平均腫瘍抑制率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ，Ｉ）を次の式により計算した。
Ｉ＝（１−投薬群の平均腫瘍重量／モデル群の平均腫瘍重量）×１００％
２．データ統計および処理方法
実験データはｓｐｓｓ１６．０、一元配置分散分析оｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡで分析され、ｐが０．０５未満の場合、差は統計的に有意である。
３．試験の結果および検討
表３ マウス体内ＬＬＣ腫瘍に対する化合物の阻害結果
モデル群と比べ、^＃＃Ｐが０．０１未満である；
ＣＴＸ群およびＩＮＣＢ０２４３６０群と比べ、^※Ｐが０．０５未満である。
表３から分かるように、各薬剤投与群の腫瘍重量は、モデル群のそれと有意な差があった（Ｐ＜０．０１）；化合物３０４７群は、シクロホスファミド群およびＩＮＣＢ０２４３６０群と有意な差があった（Ｐ＜０．０５）。この結果は、本発明の化合物が腫瘍に対する治療効果は、既存の化学療法薬シクロホスファミドおよび化合物ＩＮＣＢ０２４３６０が腫瘍に対する治療効果よりも有意に優れていることを示している。
表４ 化合物がマウスの体重に対する影響
シクロホスファミド群と比べ、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
表４から分かるように、化合物３０４７群は、モデル群との間でマウスの体重に有意な差はなく、ＣＴＸ群と比較して有意な差があった。この結果は、本発明の化合物が腫瘍成長を制御すると同時にマウスの体重を増加させることができ、薬物の副作用を低減し、マウスの生活の質を有意に向上させたことを示している。臨床的には、患者の生活の質を改善し、患者の服薬コンプライアンスおよび薬剤の有効性を有意に向上させることができる。
また、マウス結腸がんＣｏｌｏｎ２６、マウス肝臓がんＨｅｐａ１−６、マウス乳がん４Ｔ１などの細胞株を用いて試験した。その結果、本発明の化合物がこれらの腫瘍に対して有意な阻害効果を有することは示されている。
実施例５６に記載の方法で下記化合物のインビボ抗腫瘍活性を測定し、その結果を下記の表に示す。
表５ マウス体内ＬＬＣ腫瘍に対する化合物の阻害結果
モデル群と比べ、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
表５から分かるように、各薬物投与群の腫瘍重量は、モデル群のそれと有意な差があり（Ｐ＜０．０１）、この結果は、本発明の化合物が腫瘍に対して顕著な治療効果を有することを示している。
各化合物がマウスの体重に対する影響を考察すると、化合物ＸＳＤ３−０５８群および化合物ＸＳＤ３−０７９群は、モデル群と比べてマウスの体重には明らかな差がないことは発見された。この結果は、本発明の化合物が腫瘍成長を制御すると同時にマウスの体重を増加させることができ、薬物の副作用を低減し、マウスの生活の質を有意に向上させたことを示している。臨床的には、患者の生活の質を改善し、患者の服薬コンプライアンスおよび薬剤の有効性を有意に向上させることができる。

［実施例５７］
モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）水迷路によるアルツハイマー病マウスの行動変化の検出
１．動物の群分けおよび試験方法
本発明では、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎらの、ラットの両側海馬のＣＡ３領域内に凝集Ａβ１−４２の単回注射の方法に従って９か月齢のマウスを選択してＡＤモデルを作り、それらをモデル群、化合物ＩＮＣＢ０２４３６０群、化合物３０４７群に分け、各群１０匹で雄と雌は５匹ずつとした。Ｍｏｒｒｉｓ水迷路を使用してマウスの行動分析を行った（オランダＮｏｌｄｕｓ社Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ ＸＴモニタリング分析ソフトウェア、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路システム）。水迷路試験プロセスは、連続５日間の隠しプラットフォーム取得試験と６日目の空間探索試験との二部分に分けられ、各試験の前に試験の群分けと設計剤量によって薬剤を投与した。毎日４回トレーニングし、毎回はマウスを異なるエリアで水に入らせた。水迷路は南東北西において１、２、３、４エリアに分割され、プラットフォームは第５エリアであり、第４エリア内に位置する。毎回の水泳時間は６０秒であり、毎回トレーニングの間隔は約１時間であり、マウスがプラットフォームを見つけられない場合に６０秒でレイテンシを計算した。隠しプラットフォーム取得試験は、マウスの学習習得能力をテストし、空間探索試験はマウスの空間記憶能力をテストする。
２．データ統計および処理方法
ＳＰＳＳ１６．０ソフトウェアを利用して統計分析を行い、隠しプラットフォーム取得試験の脱出レイテンシについて多重測定の分散を利用して学習試験が効果的であるか否かを分析し、空間検索試験の各象限の水泳時間とターゲットを通過した回数について一元分散解析で分析した。データは平均数±標準偏差とされ、差の有意さは両側Ｐ＝０．０５と設定された。
３．試験の結果および検討
表６ 各群の動物の隠しプラットフォーム試験でのプラットフォーム検索レイテンシ（ｓ）
モデル群と比べ、^＃Ｐが０．０５未満であり、^＃＃Ｐが０．０１未満である；
ＩＮＣＢ０２４３６０群と比べ、^※Ｐが０．０５未満であり、^※※Ｐが０．０１未満である。
表７ 各群の動物のプラットフォームエリアでの滞在時間と回数
モデル群と比べ、^＃Ｐが０．０５未満であり、^＃＃Ｐが０．０１未満である；
ＩＮＣＢ０２４３６０群と比べ、^※Ｐが０．０５未満である。
表６と表７から分かるように、化合物３０４７は、動物の学習記憶障害を顕著に改善し、学習習得能力および空間記憶能力を顕著に高めることができ、しかもその効果は化合物ＩＮＣＢ０２４３６０より優れている。この結果は、アルツハイマー症候群の治療において、本発明の化合物が巨大な開発価値を有することを示している。
実施例５７に記載の方法で下記化合物がアルツハイマー病マウスの行動に対する影響を測定し、その結果を下記表に示す。
表８ 各群の動物の隠しプラットフォーム試験でのプラットフォーム検索レイテンシ（ｓ）
モデル群と比べ、^＃Ｐが０．０５未満であり、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
表９ 各群の動物のプラットフォームエリアでの滞在時間と回数
モデル群と比べ、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
表８と表９から分かるように、本発明の各化合物は、動物の学習記憶障害を顕著に改善し、学習習得能力および空間記憶能力を顕著に高めることができる。この結果は、アルツハイマー症候群の治療において、本発明の化合物が巨大な開発価値を有することを示している。

［実施例５８］
薬剤処理後のＤＣにより刺激されたＴ細胞増殖反応
樹状細胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）は最も強力な抗原提示細胞（ＡＰＣ）であり、ナイーブＴ細胞（ｎａｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌ）を効果的に活性化して増殖させることができることが、ＤＣとその他のＡＰＣとの主な違いである。ＤＣは免疫応答のイニシエーターであり、ＣＤ４^＋、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の免疫応答反応における重要な役割により、ＤＣはすでに免疫学研究のホットスポットの一つになっている。現在、主に腫瘍疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応および抗感染症におけるＤＣの予防と治療作用に研究が焦点を当てている。
１．ヒト末梢血樹状細胞の分離と培養
ヒト末梢血白血球層を採取し、０．０１ｍоｌ／Ｌ ＰＢＳで等倍希釈した。リンパ細胞分層液を用いてＰＢＭＣを通常に分離し、完全なＲＰＭＩ１６４０培地で細胞濃度を３×１０^６ｍｌ^−１に調整し、６ウェルプレートに入れて、３ｍＬＰウェル、５％ＣＯ２で、３７℃インキュベーターで２時間培養し、ＰＢＳで非接着細胞を３回除去した後、ＩＬ−４（１００Ｕ／ｍｌ）、ＧＭ−ＣＳＦ（１５０ｎｇ／ｍｌ）およびＴＮＦ−α（５００Ｕ／ｍｌ）を含む培地を加えて通常に培養し、１日置き培地を半量で入れ替え、８日間培養した後に評定と試験に使用した。
２．Ｔ細胞の調製
ステップ１の方法でヒトＰＢＭＣ層を分離し、接着法でマクロファージを除去し、ナイロンウールカラム法でＢ細胞を除去し、得られたＴ細胞に対して細胞濃度を１×１０^６個／ｍｌに調整した。
３．ＤＣの調製
純度９９％の成熟ＤＣを遠心分離し、ＲＰＭＩ１６４０を加えて細胞濃度を１×１０^５、４×１０^４、２×１０^４個／ｍｌに調整し、９６ウェルプレートに入れ、各濃度で２つのウェルを設置し、１００μｌ／ウェルとした。それぞれ化合物ＩＮＣＢ０２４３６０と化合物３０４７を加え、２日間培養した。
４．Ｔ細胞増殖実験（ＭＬＲ）
上記各薬剤添加群ＤＣにＴ細胞を１００μｌ／ウェルで添加した。５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで７２時間培養し、培養終了６時間前にウェルごとに培地１００μｌを軽く吸い取り、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）１０μｌを加え、インキュベーターに入れて引き続き６時間培養した後、０．０１ｍоｌ／Ｌ ＨＣｌ−１０％ＳＤＳ１００μｌを加え、３７℃で一晩放置し、マイクロプレートリーダーでＡ５７０ｎｍ値を測定してＴ細胞増殖のレベルを示した。
５．実験の結果および分析
表１０ ＤＣにより刺激されたＴ細胞増殖作用に対する化合物３０４７の影響
対照群と比べ、^＃Ｐが０．０５未満であり、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
ＩＮＣＢ０２４３６０群と比べ、^※Ｐが０．０５未満である。
表１０から分かるように、対照群と比べ、化合物３０４７群およびＩＮＣＢ０２４３６０群のＴ細胞の数は明らかに増え、有意差（^＃Ｐ＜０．０５、^＃＃Ｐ＜０．０１）を有し、しかも化合物３０４７群は、化合物ＩＮＣＢ０２４３６０群と比べてＴ細胞の増殖効果がより明らかであり、有意差（^＃Ｐ＜０．０５）を有する。これは、本発明の化合物は、ＤＣがＴ細胞増殖を刺激することを顕著に促進する作用を有し、しかもその効果は化合物ＩＮＣＢ０２４３６０より明らかに優れ、さらに腫瘍疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応および感染症疾患の治療に使用することができることを示している。
実施例５８に記載の方法で、下記化合物で処理されたＤＣにより刺激されたＴ細胞増殖反応を測定し、その結果を下記表に示す。
表１１ ＤＣにより刺激されたＴ細胞増殖作用に対する各化合物の影響
対照群と比べ、^＃＃Ｐが０．０１未満である。
表１１から分かるように、対照群と比べ、各化合物群のＴ細胞の数は明らかに増え、有意差（^＃＃Ｐ＜０．０１）を有する。これは、本発明の化合物は、ＤＣがＴ細胞増殖を刺激することを顕著に促進する作用を有し、さらに腫瘍疾患、自己免疫疾患、移植拒絶反応および感染症疾患など、ＩＤＯに関連する疾患の治療に使用することができることを示している。

Claims (30)

1. 式I_０で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
   ［式中、Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、アルデヒド、置換または非置換のカルボニル、シアノ、ＣＦ_３、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２〜１０アルケニル、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
   Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次のモノ置換基、すなわち、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜１０アルキル、置換または非置換のＣ３〜１０シクロアルキル、シアノ、置換または非置換のＣ１〜１０アルコキシ、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のＣ６〜２０アリール、置換または非置換のＣ３〜１４ヘテロアリールからなる群より選ばれるものである；
   または、Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立にジ置換基より選ばれるものであり、それによってａまたはｂ位のＣ原子と一緒に
   を形成し、その中のＣはすなわち、ａまたはｂ位のＣ原子であり、ｍは、０〜６から選ばれる整数である；
   ｎは、０〜６から選ばれる整数である。］
2. Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、一つ以上のハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキル、カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、スルホン、グアニルまたはスルホキシドから選ばれるものであり、その中で、Ｃ１〜６アルキル、カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、スルホン、グアニルまたはスルホキシドの置換基としてのカルボキシ、カルボニル、アルデヒド、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルは、一つ以上のＨ，ハロゲン，Ｃ１〜６アルキル，カルボニル，Ｃ１〜６アルコキシまたはスルホキシドまたはスルホンにより置換され、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）ｘ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｘは１または２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｘ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルから選ばれるものであり、ｘは２であり、Ｒ_３とＲ_４はいずれもＨであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 式Ｉ_０中のＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４がそれぞれＨである場合、下記式Ｉで表される化合物が得られることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
   ［式中、Ｒ_１は、次の置換基、すなわち、Ｈ、アミノ、スルホン、ニトロ、カルボニル、グアニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたグアニルまたはＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシまたはカルボニルまたはスルホンまたはスルホキシドから選ばれるものであり、ｎは０〜６から選ばれる整数である。］
6. 前記Ｒ_１は、Ｈ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシまたはカルボニルから選ばれるものであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 前記Ｒ_１は、Ｈ、ＮＨ_２、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジル、５−ピリンジンメチルカルボニルからなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. 前記ｎは、０または１または２または３または４であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 式Ｉ中のＲ_１がＨである場合、構造式ＩＩ
   を得ることを特徴とする、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. 前記ｎは、０または１または２または３であることを特徴とする、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. 式Ｉ中のＲ_１が、Ｒ_０により置換されたカルボニルである場合、下記構造式ＩＩＩを得る、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    ［式中、Ｒ_０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選ばれるものである。］
12. 前記Ｒ_０は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル，Ｃ２〜６アルケニル，Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから選ばれるものであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. 式Ｉ_０中のＲ_１がＨである場合、下記式ＩＶで表される化合物が得られることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    ［式中、Ｒ_２は、次の置換基、すなわち、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｍ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，ＣＦ_３，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｍは１または２である；
    Ｒ_３とＲ_４はそれぞれ独立に、次の置換基、すなわち、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，ハロゲン，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルまたはＣ１〜１０アルコキシまたはスルホンまたはＣ３〜１４ヘテロアリールから選ばれるものである。］
14. 前記Ｒ_２は、次の置換基、すなわち、Ｈ、Ｒ_５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ_５Ｓ（Ｏ）_ｍ−からなる群より選ばれるものであり、Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ヒドロキシ，シアノ，ＣＦ_３，Ｃ１〜６アルキル，Ｃ３〜１０シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ，アリールまたはヘテロアリールにより置換されたＣ１〜１０アルキルまたはＣ３〜１２シクロアルキルから選ばれるものであり、ｍは１または２であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. 前記化合物は、
    から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. 下記式で表される化合物の合成方法であって、
    下記のステップ：
    ２と３ａとが反応してＩ_０を得るステップ
    を含み、前記Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｎの定義は、請求項１に記載の通りであることを特徴とする、合成方法。
17. 前記２は、１と２ａがアルカリ性条件下で反応してから得られ、
    前記アルカリは、アルカリ金属の水酸化物から選ばれるが、これに限定されず、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムから選ばれ、前記Ｒ_３、Ｒ_４およびｎの定義は、請求項１に記載の通りであることを特徴とする、請求項１６に記載の合成方法。
18. 前記２ａは、１ａが酸化してから得られることを特徴とする、請求項１７に記載の合成方法。
    
19. 下記式で表される化合物の合成方法であって、
    、前記ｎは０または１または２または３または４であり、
    下記のステップ：
    １）２と３ａ’とが反応してＩＩａを得るステップ、
    ２）酸性条件下でＩＩａは脱保護して、アルカリ性条件下で反応してＩＩを得るステップ
    を含むことを特徴とする、合成方法。
20. 下記式で表される化合物の合成方法であって、
    下記のステップ：
    を含み、
    前記ｎは、０または１または２または３または４であり、式ＩＩａが酸性条件下で反応してＩＩ’を得ることを特徴とする、合成方法。
21. 下記式で表される化合物の合成方法であって、
    下記のステップ：
    １）ＩＩと４ａが反応してＩＩＩａを生成するステップ、
    ［式中、前記Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３−ｍＸ_ｍ、ニトロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ１〜９アルコキシ、Ｃ３〜９シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，スルホン，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜９アルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールまたはカルボニルから選ばれるものであり、ｍは１または２または３である；］
    ２）ＩＩＩａがアルカリ性条件下でＩＩＩを生成するステップ
    を含み、上記あらゆるＲ_０の定義は、請求項１１に記載の通りであることを特徴とする、合成方法。
22. 前記Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３−ｍＸ_ｍ、ニトロ、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ３〜９シクロアルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボニル，アルデヒド，シアノ，アミノ，スルホン，アリール，ヘテロアリール，Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニルにより置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜９アルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールから選ばれるものであり、ｍは１または２または３であることを特徴とする、請求項２１に記載の合成方法。
23. 前記Ｒ_３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ペンチルメチル、ペンチルエチル、ペンチルプロピル、ペンチルブチル、ヘキシルメチル、ヘキシルエチル、ヘキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、Ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）から選ばれるものであり、または、Ｒ_３は、置換フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チオフェン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジンからなる群より選ばれるいずれか一つであり、ベンゼン環に二つの箇所で置換する、ことを特徴とする請求項２１に記載の合成方法。
24. 前記式４ａ中の基
    は、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、またはフェノチアジンから選ばれることを特徴とする、請求項２１に記載の合成方法。
25. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、一つ以上の薬学的に許容される医薬品添加剤とを含む、医薬組成物。
26. インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを介したトリプトファン代謝経路を有する病理学的特徴の疾患の治療に使用される薬剤の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用。
27. がん、感染性疾患、神経変性疾患、うつ病、不安症、または加齢に伴う白内障の治療に使用される薬剤の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物の使用。
28. 前記がんは、肺がん、肝がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、子宮頸がん、精巣がん、腎臓がん、頭頚部がん、リンパ腫、黒色腫または白血病から選ばれる、請求項２７に記載の使用。
29. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項２８に記載の使用。
30. 前記感染性疾患は、細菌、真菌、ウイルスまたは寄生虫によって引き起こされる感染症を指す、請求項２８に記載の使用。