CN111320557B - 缩氨基脲类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药。其中，取代基R1、R2、R3、R4、X、Y及Ar具有在说明书中给出的含义。本发明所述的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药或含有它们的药物组合物具有调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)酶活性作用，可以用于制备治疗增殖性疾病(例如癌症)、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、抑郁症等多种重大疾病的药物。

Description

缩氨基脲类化合物及其用途
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及缩氨基脲类化合物及其用途，具体涉及缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药及其在制备治疗增殖性疾病(例如癌症)、病毒感染、自身免疫疾病、阿尔茨海默病、抑郁症等药物中的应用。
背景技术：
癌(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类,是严重影响居民健康的危险因素。近十年来全球范围内癌症呈持续增长态势，占我国全部死因的1/4，位居死亡率第一位，中国的癌症发病率接近并略高于世界平均水平。除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶向治疗。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”，具有选择性高、毒性低、可长期用药的优点，是目前特异性抗肿瘤研究的热门方向。
IDO(吲哚胺-2,3-双加氧酶)是肝脏以外唯一催化色氨酸沿犬鸟氨酸途径分解代谢的限速酶，在抗原递呈细胞及多种肿瘤组织中，IDO表达水平异常升高，肿瘤细胞可借助IDO而免于被免疫系统清除，产生免疫耐受。色氨酸代谢限速酶包括吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)、吲哚胺-2,3-双加氧酶2(IDO2)以及IDO同工酶色氨酸双加氧酶(TDO)。色氨酸缺失将直接影响下游信号通路，如蛋白激酶(GCN2)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及芳香烃受体(AhR)。任何氨基酸的缺失都可以激活GCN2蛋白激酶而导致下游目标的磷酸化，阻断大多数mRNA物种的转录，激活调节T细胞，抑制效应 T细胞增殖。而mTOR通路激活将影响mRNA的翻译，从而抑制T细胞中免疫因子的表达。AhR作为配体激活的转录因子，与色氨酸的代谢物犬尿氨酸结合激活后，促进抑制肿瘤免疫应答的调节性T细胞的分化，帮助肿瘤细胞逃逸免疫。
抑制IDO的表达可促进免疫接种及化疗的疗效，在2016年ESMO大会及2017年 AACR大会上，分别报告了两种IDO抑制剂联合PD-1抑制剂使疾病控制率大大提高，达74％。除此之外研究表明，AD患者血清中的色氨酸浓度比正常人低，犬尿氨酸浓度比正常人高，犬尿氨酸/色氨酸浓度之比的升高与认知能力的下降呈负相关(Adv Exp Med Biol.,1999: 133-138；J Neural Transm,1999,106(2):165-181；Adv Med Sci,2010,55(2):204-211)。而另一项研究表明，IDO 的水平与抑郁样症状呈现出正相关性(Psychosomatic Medicine,2012,74(7):675-681)。抑制IDO可治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症等多种重大疾病目前，关于IDO的研究，已经证实其与肿瘤密切相关，因此，对IDO抑制剂的研究受到了众多学者专家的关注。早期的 IDO抑制剂主要以化学合成手段获得，结构上多以IDO的底物色氨酸为基本骨架。自 2006年后，研究人员开始尝试从天然产物中寻找IDO抑制剂的新结构骨架。近年来， Bristol-Myers Squibb、Roche、Incyte、NewLink Genetics等制药公司通过高通量筛选以及基于靶点的药物设计，已经发现了多种新型骨架的IDO抑制剂。
发明内容：
本发明人采用药物设计的基本原理，设计合成了一系列氨基脲类化合物，具有良好的抑制IDO活性，并经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
本发明的主要目的在于提供通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，
Figure BDA0001905384340000021
其中，
X为C、N；
Y为
Figure BDA0001905384340000022
R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R2选自CN、COOH、COOR5、CONHR6；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自氢、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基。
R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个 R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R6可为氢，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、任意1-3 个R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或者 (C1-C10)烷氧基，任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基，任选1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括0～2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被 1～3个相同或不同的R10任选取代；
R9可为氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或者(C1-C10)烷氧基，任选1-3个R10取代的芳基(C1-C10)烷基或任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基；任选1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基；
Ar为任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基) 取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基。
本发明优选通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，
其中，
X为C；
Y为
Figure BDA0001905384340000031
R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R2选自CN、COOH、COOR5、CONHR6；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自氢、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基。
R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个 R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R6可为氢，羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、任意1-3 个R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基，任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基，任选 1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自 N、O和S的杂原子；
R9可为氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或者(C1-C10)烷氧基，任选1-3个R10取代的芳基(C1-C10)烷基或任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基；任选1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基；
Ar为任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基) 取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基。
本发明优选通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，
其中，
X为C；
Y为
Figure BDA0001905384340000041
R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R2选自CN、COOH、COOR5；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自氢、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基。
R5为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、任意1-3个 R10取代的(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基(C1-C4)烷基；
R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C10)烷氧基，任选1-3个R10取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基，任选 1-3个R10取代的5-8元杂芳基或C3-C8环烷基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R7和R8连接的氮原子外，可以含有0-4个选自 N、O和S的杂原子；
Ar为任意1-3个R10取代的(C6-C10)芳基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基) 取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基。
本发明优选通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，
其中，
X为C；
Y为
Figure BDA0001905384340000042
R1选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基；
R2选自CN、COOH；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自氢、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基。
R7、R8分别独立地选自为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基，任选1-3个R10取代的苯基、苯基(C1-C10)烷基，任选1-3个R10取代的5-6 元杂芳基或C3-C8环烷基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；
Ar为任意1-3个R10取代的苯基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基) 取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基。
本发明优选通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，
其中，
X为C；
Y为二正丁胺基、二异丁胺基或吗啉基；
R1选自氢、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基；
R2选自COOH；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自氢、三氟甲基、(C1-C6)烷基。
Ar为任意1-3个R10取代的苯基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基) 取代的氨基、(C1-C6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基。
本发明优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-甲氧基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-氰基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-氯苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2- 烯酸
(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(2-((E)-2-(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2- 烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-3.5-二(三氟甲基)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基)丁 -2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-2-氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-氯苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(4-(二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基)丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4吗啉基苯基)丁-2-烯酸
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。本发明化合物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。
本发明可以含有上式I的缩氨基脲类化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和 /或载体。本发明的化合物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式I的缩氨基脲类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有 10-500mg上式Ⅰ的缩氨基脲类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部) 给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外细胞活性的测试方法，我们发现本发明化合物具有一定的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。此外，本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防IDO异常高表达所引起疾病的药物中的应用。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些流程中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些流程中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些流程中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式I化合物，在路线A中，以如下化合物为例：X为C，R1选自氢、甲基、乙基、环丙基或三氟甲基、
R2选自COOH、COOR5、CONHR6。
R3，R4为氢，R5、R6和Ar的定义同权利要求书。
按照本发明的通式Ⅰ化合物，可按照路线所示，以取代的对氟苯乙酮为起始原料，经硝化反应得到中间体Ia，然后经取代、Witting反应得中间体Ic，随后经过还原、酰化、肼解反应得到中间体Ie，最后中间体Ie经缩合、水解得到目标化合物Ig1-Ig16。合成路线：
Figure BDA0001905384340000081
具体实施方式：
化合物的核磁共振氢谱采用BrukerARX-400型核磁共振分析仪测定(DMSO-d6) 为溶剂，TMS为内标；质谱采用Agilent 1100LC/MS测定；熔点采用WRS-1A数字熔点仪测定，温度未经校正；实验中所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺)苯基)丁-2-烯酸的制备
(Ia)1-(4-氟-3-硝基苯基)苯乙酮的制备
将对氟苯乙酮(21.0g，0.15mol)与浓硫酸(98％)(50mL，0.82mol)加入到500 mL反应瓶中，置于冷肼中冷却至-25℃，缓慢滴加发烟硝酸(40mL,0.88mol,滴毕反应液升至-10℃，反应5h，TLC监测反应完毕。将反应液倾倒入大量冰水中，析出固体，抽滤，水洗滤饼2次，干燥。得淡黄色固体粉末25.5g，产率为91.7％。MS(ESI)m/z: 184.0[M+H]+
(Ib)1-(4-(二正丁胺基)-3-硝基苯基)苯乙酮的制备
将1-(4-氟-3-硝基苯基)苯乙酮(15g，0.082mol)与二正丁胺(30mL，0.18mol) 加入到100mL反应瓶中，搅拌均匀后升温至100℃反应5h，TLC监测反应完毕。冷却至室温，脱溶，向反应瓶中加入50mL水，室温搅拌2h，有黄色固体析出。抽滤，滤饼水洗两次，干燥，得到黄色固体19.2g，产率为80.0％。MS(ESI)m/z:293.2[M+H]+
(Ic)(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-硝基苯基)-2-丁烯酸叔丁酯的制备
在250mL反应瓶中将1-(4-(二正丁胺基)-3-硝基苯基)苯乙酮(10g，0.034mol) 以及叔丁醇钠(8.2g，0.086mol)溶于100mL四氢呋喃中，室温下避光滴入二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(21.5g，0.086mol)，滴毕室温反应4h，TLC监测反应完毕。将反应液倒入水中，用饱和氯化铵溶液洗涤有机层3次，将有机层分离，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到红褐色油状物11.5g，产率为85.8％。MS(ESI)m/z:391.2[M+H]+。
(Id)(E)-3-(3-氨基-4-(二正丁胺基)苯基)-2-丁烯酸叔丁酯的制备
室温下，在250mL茄形瓶中加入(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-硝基苯基)-2-丁烯酸叔丁酯(25.0g，0.064mol)和氯化铵(17.1g，0.32mol)，加入95％乙醇150mL。然后缓慢分批加入Zn粉(21.2g，0.32mol)，加毕室温反应6h，TLC监测反应完毕。抽滤，得滤液，柱层析(PE：EA＝20:1)得灰色油状物12.2g，产率为53.0％。MS(ESI) m/z:361.2[M+H]+
(Ie)(E)-3-(4-(二正丁胺基)-3-(肼基甲酰胺基)苯基)-2-丁烯酸叔丁酯的制备
将(E)-3-(3-氨基-4-(二正丁胺基)苯基)-2-丁烯酸叔丁酯(2.5g,0.007mol)以及吡啶(1.65g,0.021mol)溶于25mL二氯甲烷中，冰浴下滴加氯甲酸苯酯(2.2g,0.014 mol)，随后室温反应2h。TLC监测反应完毕，蒸干反应液，直接加入15ml甲苯溶液，以及水合肼80％(7.5mL,0.15mol)升温至80℃反应6h。TLC监测反应完毕，分出有机层，水洗有机层2次，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，脱溶，得灰色油状物1.9g，产率为65.5％。MS(ESI)m/z:419.3[M+H]+
(If)(E)-3-(3-(2-((E)苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺基)-4-(二正丁胺基)苯基-2-丁烯酸叔丁酯的制备
将中间体Ie，苯甲醛(0.055g，0.39mmol)和10mL乙醇依次加入25mL反应瓶。搅拌均匀，85℃回流反应1h，TLC监测反应完毕，冷却至室温，析出固体。抽滤，干燥，得到灰白色固体0.13g,产率为68.4％。MS(ESI)m/z:507.5[M+H]+
(Ig1)(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺)苯基)丁-2-烯酸的制备
将中间体If(0.1g，0.19mmol)以及5mL二氯甲烷依次加入25mL反应瓶中，缓慢滴加三氟乙酸(0.22g，1.9mmol)，室温反应4h，TLC监测反应完毕，反应液倒入水中，5％氢氧化钠溶液调节PH-7，分出有机层，无水硫酸钠干燥有机层，脱溶，得到灰白色固体0.08g,产率为88.9％。MS(ESI)m/z:449.2[M-H]-。
按照实施例1的方法，以中间体Id为原料与各种取代苯甲醛反应制得中间体If，随后水解得实施例2-16的化合物(见表1)。
表1
Figure BDA0001905384340000101
Figure BDA0001905384340000111
Figure BDA0001905384340000121
Figure BDA0001905384340000131
本发明产物的体外抗肿瘤细胞活性人宫颈癌细胞Hela(购自中国科学院细胞库)，于对数生长期，常规消化后计数，用 RPMI1640完全培养基(美国康宁，含10％FBS)调整浓度为1×107个/ml，接种至96 孔板中，每孔100ul，孵育24h。刺激液配置：人重组IFN-γ(上海生工)按照说明分装后，用RPMI1640完全培养基调整浓度为终浓度的2倍，即100ng/ml；受试物配置，用DMSO溶解药物，然后用RPMI1640完全培养基稀释至检测浓度的2倍；96孔板弃去旧培养液，每孔加100ul刺激液和100ul受试物；设干扰素生长对照组，每组三复孔；孵育48h。吸取96孔板中培养基180ul加45ul三氯乙酸(30％，W/V)，8000rpm/min，离心5min；取上清加等体积新鲜的4-二甲氨基苯甲醛(2％，W/V)，充分震荡后，在 480nm波长下读取数值，并根据该数值计算出抑制率，活性数据见表2。
表2：Hela犬尿氨酸抑制率
Figure BDA0001905384340000132
Figure BDA0001905384340000141
a数值代表至少三个独立实验的平均值
b NI＝无抑制
c阳性对照
从上述实验结果可以清楚的看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有一定的IDO抑制活性。

Claims (10)

1.通式I的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐，
Figure 914059DEST_PATH_IMAGE001
其中，
X为C；
Y为
Figure 582938DEST_PATH_IMAGE002
；
R1选自氢、（C1-C6）烷基、卤代（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基；
R2选自COOH；
R3、R4可以相同或不同，分别独立地选自为氢、卤代（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷基；
R7、R8分别独立地选自为氢、（C1-C10）烷基、（C1-C10）烷氧基（C1-C10）烷基或者（C1-C10）烷氧基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；
Ar为任意1-3个R10取代的苯基；
R10为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基、被羟基、氨基或卤素取代的（C1-C6）烷基或（C1-C6）烷氧基、被单或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C1-C6）烷基酰胺基、（C1-C6）烷基亚磺酰基。
2.权利要求1的通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
X为C；
Y为
Figure 638619DEST_PATH_IMAGE003
，
R7、R8分别独立地选自为氢、（C1-C6）烷基、（C1-C6）烷氧基（C1-C6）烷基或者（C1-C6）烷氧基；或R7、R8与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基。
3.权利要求1或2的通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢、（C1-C4）烷基、卤代（C1-C4）烷基。
4.权利要求1或2的通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R3、R4为氢、（C1-C4）烷基。
5.权利要求3的通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R3、R4为氢、（C1-C4）烷基。
6.如下的化合物及其药学上可接受的盐：
(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-甲氧基苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-氰基苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)- 4-氯苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二正丁胺基)-3-(2-((E)-4-（三氟甲基）苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二正丁胺基)-3-(2-((E)-2-（三氟甲基）苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-3.5-二(三氟甲基)苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二正丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-甲基苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二异丁胺基)-3-(2-((E)-2-氟苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4-氯苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(4-( 二异丁胺基)-3-(2-((E)-4-氟苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺) 苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-2,4-二氟苯亚甲基) 酰肼-1-甲酰胺)-4-(二异丁胺基)苯基) 丁-2-烯酸
(E)-3-(3-(2-((E)-4氟苯亚甲基)酰肼-1-甲酰胺)-4吗啉基苯基) 丁-2-烯酸。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的式I的缩氨基脲类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
Figure 392948DEST_PATH_IMAGE004
Figure 192277DEST_PATH_IMAGE005
Figure 715662DEST_PATH_IMAGE006
Figure 348769DEST_PATH_IMAGE007
Figure 590394DEST_PATH_IMAGE008
Figure 786889DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure 492677DEST_PATH_IMAGE011
其中，Y、R1、Ar如权利要求1所述。
9.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药用组合物在制备治疗和/或预防IDO异常高表达所引起疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
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