WO2012136099A1

WO2012136099A1 - 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途

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Publication number: WO2012136099A1
Application number: PCT/CN2012/072419
Authority: WO
Inventors: 王晶翼; 范传文; 张龙; 严守升; 张明会
Original assignee: 齐鲁制药有限公司
Priority date: 2011-04-02
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2012-10-11
Also published as: CN102731485B; CN102731485A

Abstract

本发明涉及4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。具体地说，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，R₁、R₂和R₃的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还涉及式I化合物的制备方法，包括它的药物组合物以及它们的制药用途。本发明的式I化合物是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制剂。

Description

4- (取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、

药物组合物和用途技术领域本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的 4- (取代苯氨基)喹唑啉类衍生物及其制备方法，以及 4- (取代苯氨基)喹唑啉衍生物在作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。背景技术肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据 WHO统计，全世界每年死于肿瘤的患者约 690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。

以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosine kinases, PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系（Li Sun, et al., Drug Discov Today, 2000, 5， 344-353), 利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗（Fabbro D. , et al. , Curr Opin Pharmacol, 2002, 2, 374-381)。近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中 4- (取代苯氨基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成熟，如针对 EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼 (Iressa)、埃罗替尼 (Tarceva)和拉帕替尼 (Lapatinib)等。

吉非替尼 (Gefitinib) , 商品名 Iressa (易瑞沙）， AstraZeneca 开发的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是最早进入临床研究的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，于 2002年在日本上市，次年在美国上市，用于治疗既往接受过化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC). 埃罗替尼 (Erlotinib), 商品名 Tarceva (特罗凯）， OSI 公司开发的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，受让于 Genentech和罗氏公司。 2004年在美国上市，用于治疗 NSCLC和胰腺癌。属于第一代治疗 NSCLC的苯胺喹唑啉类小分子抑制剂，也是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对各类非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，改善患者生活质量。拉帕替尼 (Lapatinib), 商品名 Tycerb, 是 GlaxoSmithKline公司开发的 EGFR和 HER2的双重抑制剂，其对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。 2007年美国 FDA批准该品上市，适应症为与卡培他滨联合治疗过度表达 HER2和先前曾接收过化疗如蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗的晚期或转移性乳腺癌患者。

此外，专利申请 WO 96/33977、 WO 97/30035、 WO 98/13354、 WO 00/55141、 WO 02/41882、 WO 03/82290和 EP 837 063等公开了在 4-位上携带苯氨基取代和在 6-和 /或 7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。

然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对

EGFR家族靶点的不可逆抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与 ATP结合位点共价键结合，因此结合牢固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目前已经处于临床 III期的不可逆抑制剂有 HKI-272 和 BIBW-2992。作为第二代针对 EGFR靶点的不可逆抑制剂中的优良品种， HKI-272和 BIBW-2992临床疗效确切，对第一代 EGFR 靶点抑制剂耐药性肿瘤依然有效，毒副作用相对较小（最大耐受剂量分别为 400 mg/天和 90 mg/天），目前处于临床 3期研究中。

小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有 10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和 /或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发现一些强大的或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。发明内容本发明人通过深入研究令人意外的发现，具有式 I结构的 4- (取代苯氨基)喹唑啉衍生物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和 /或具有良好的体内药物动力学行为。本发明基于此发现而得以完成。

可以将本发明概述如下。

本发明的第一方面提供式 I的化合物：

R₃

I

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

R₂选自氢或 N，N-二甲氨基甲基；

R₃选自甲氧乙基、四氢呋喃 -3-基、（S)-四氢呋喃 -3-基或 (R)- 四氢呋喃 -3-基；以及

各 R₄和 R₅独立地选自一个或多个氢、素、烷基、烷氧基和卤代烷基；氧乙基时，不为

当且仅当 R₂为 N，N-二甲氨基甲基， R₃为四氢呋喃 -3-基、 (S)- 四氢呋喃 -3-基或（R)-四氢呋喃 -3-基时，！^ 不为 ^?^ 或

。

本发明的第二方面提供所述式 I的化合物的制备方法。

本发明的第三方面提供一种药物组合物，其包含所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第四方面提供所述式 I的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症。

本发明的第五方面提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和 / 或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明的第六方面提供用于治疗和 /或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含所述式 I 的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第七方面提供用于治疗和 /或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

下面进一步对本发明进行详细描述。

定义

本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，但在本文中有特别定义的，以本文中所定义的含义为准。

在本发明的式 I化合物中，其中喹唑啉环可按如下示例性的顺序编号：

术语"卤素，，或"卤代，，是指氟、氯、溴和碘。

本发明中所采用的术语"烷基"具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的饱和烃基基团。例如，本发明中所述的 "烷基" 可以是 d。烷基、 d-C₆烷基或 d-C₄烷基。其中，所述的 d-do 烷基、 d-C₆烷基或 d-C₄烷基分别是指含有 1至 10个、 1至 6 个和 1至 4个（含端值）碳原子的烷基。本发明中所述的 "烷基" 包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。

本发明中所采用的术语 "烯基，，具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的不饱和烃基基团，含有至少一个碳碳双键。本发明中所述的 "烯基"可以是 c₂-c₁₍₎烯基、 c₂-c₆烯基或 c₂-c₄烯基。其中，所述的 c₂-c₁₍₎烯基、 c₂-c₆烯基或 c₂-c₄烯基分别是指含有

2至 10个、 2至 6个和 2至 4个（含端值）碳原子的烯基。本发明中所述的 "烯基" 包括但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基和丁烯基。

本发明中所采用的术语 "炔基，，具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的不饱和烃基基团，含有至少一个碳碳三键。本发明中所述的 "炔基"可以是 c₂-c₁₍₎块基、 c₂-c₆炔基或 c₂-c₄炔基。其中，所述的 c₂-c₁₍₎炔基、 c₂-c₆炔基或 c₂-c₄炔基分别是指含有

2至 10个、 2至 6个和 2至 4个（含端值）碳原子的块基。本发明中所述的 "炔基" 包括但不限于乙块基、炔丙基、丙块基和丁炔基。

本发明中所采用的术语"药物组合物"意指包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。

本发明中所采用的术语"药学上可接受的盐"是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且具有合理的效果 /风险比的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可以是所述式（I )的化合物与无机酸或有机酸形成的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、 2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基化物如苄基溴和苯乙基溴等。本发明化合物的药学上可接受的盐还可以是所述式（I )的化合物与合适的碱反应形成的碱加成盐，所述的碱可以是例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。本发明中所采用的术语"治疗和 /或预防有效量"是指本发明化合物足够以在医学治疗和 /或预防上合理的效果 /风险比治疗和 / 或预防所述疾病或病症的量。根据本发明的第一方面，在一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物，其中所述的 ¾素选自氟、氯或溴。在另一个实施方案中，其中所述的卤素选自氟或氯。

根据本发明的第一方面，在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物，其中所述的烷基是直链或支链的烷基基团， ^]^ d-do ^.^ , d-Ce ^^^ d^ ^^o

根据本发明的第一方面，在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在另一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，其中所述的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。

根据本发明的第一方面，在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物的药学上可接受的盐，其选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物例如水合物。

根据本发明第一方面，在另一个实施方案中，所述式 I的化合物选自下组化合物：

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉一 4-胺； 6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基)喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺； 6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3- 氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 _4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑淋 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺； (E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氛基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基) 喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺； 6-(丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) 苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) 苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(⁴_ (二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(丙烯酰氨基) -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(丙烯酰氨基) -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺； 6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (丙烯酰氨基 )-3- 三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3- 氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(3-块基苯基)喹唑啉 -4- 胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基）喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基) 喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑淋 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺； (E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3- 氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(²- 甲氧乙氧基) -N-(4-((E)-4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4- 胺；以及

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(丙烯酰氨基 )-3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明式 I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯，本发明式 I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。根据本发明的第二方面，本发明提供本发明第一方面任一实施方案所述式 I化合物的制备方法，其包括以下步骤：

II

b) 中间体 II在适宜碱存在下，与 R₃OH反应生成中间体 III； , R1 , R1

HN" HN

OjN ^ 、 R，OH Ο,

丫

人^

R3

II III

c ) 中间体 III与适宜的还原剂反应得中间体 IV;

III IV

中间体 IV合成化合物 I，可选择以下两种方法：

d) 中间体 IV与相应的酰氯反应生成化合物 I；

IV

或者

e) 中间体 IV与二乙基碑乙酸用适当的缩合剂反应生成中间

IV I

其中 R₂和 R₃各基团具有本发明第一方面任一实施方案中所定义的含义。

在一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物的制备方法，其中步骤 a ) 中 6-硝基 -7-氟 -4-羟基喹唑啉经卤化剂卤化后，再与相应的胺反应得中间体 II, 其中所述的卤化剂可选自氯化亚砜、三氯化磷和五氯化磷。在一个实施方案中，所述的 ¾化剂为氯化亚砚。

在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物的制备方法，其中步骤 b ) 中所述的适宜碱选自氢化钠、氢化钾和氢化钙。在另一个实施方案中，所述的适宜碱为氢化钠。

在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物的制备方法，其中步骤 c ) 中所述的还原剂为硝基还原常用还原剂，选自 SnCl₂浓盐酸、 Zn粉醋酸、 Fe粉醋酸和 Pd-C催化加氢等。在另一个实施方案中，所述的还原剂为 SnCl₂浓盐酸。在另一个实施方案中，所述的还原剂为 Zn粉醋酸。

在另一个实施方案中，本发明提供所述式 I的化合物的制备方法，其中步骤 e)中所述的适当的缩合剂为氨基与羧酸缩合常用的缩合剂，选自 Ν,Ν'-默基二咪唑（CDI ) 、卡特缩合剂（ΒΟΡ ) 或 4-(4，6-二甲氧基三嗪 )-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM )等。在另一个实施方案中，所述的缩合剂为 CDI。

在本发明第二方面上述任一实施方案的中，在必要情况下，在式 I化合物制备过程中，为防止有些基团 (如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对这些基团予以保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。这些实例不胜枚举，没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明的范围之内。

在本发明合成式 I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式 I化合物。根据本发明的第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一实施方案所述的式 I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本发明第一方面任一实施方案所述式

I 的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以与一种或多种用于可用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的其它的活性药物成分联合使用，只要它们的联合使用不产生其他的不利作用，例如毒性增强。在另一个实施方案中，本发明所述的式 I化合物作为抗癌药物与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。在另一个实施方案中，所述联合使用可以通过将本发明所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与其它活性药物成分或其他抗肿瘤药物同时、顺序或隔开给药来实现。

本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口 J§ 制剂（如片剂、胶嚢剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用）。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂 (如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂 (如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和 /或甘油），润滑剂 (如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和 /或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和 /或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式 (例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。

更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部 (如通过散剂、软膏剂或滴剂）、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语 "胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油 (如橄榄油）、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。

可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯 -聚乙交酯中形成药物的微胶嚢基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶嚢剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶嚢剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油 (如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶嚢剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式 I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式

I化合物一般含量为 l-5000mg, 优选的单元剂型含有 10-500mg, 更优选的单元剂型含有 20-300mg„ 具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物上可接受的赋形剂或载体混合。所述药物上可接受的赋形剂或载体包括 a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸； b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶； C)保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠； e)溶液阻滞剂如石蜡； f)吸收加速剂如季铵化合物； g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯； h)吸附剂如高岭土和膨润土以及 i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含緩冲剂。

片剂、糖衣丸剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微嚢形式。

供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、 1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类 (特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。

本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。

本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱 (卵磷脂），它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。根据本发明的第四方面，本发明提供本发明第一方面任一实施方案所述的式 I化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述药物用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的 erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如 EGFR或 Her2高表达及 EGF驱动的肿瘤。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。根据本发明的第五方面，在一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和 / 或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的 erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如 EGFR 或 Her2高表达及 EGF驱动的肿瘤的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和 /或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，所述的肿瘤或癌症包括但不限于实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑 /中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺 (尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。根据本发明的第六方面，在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗和 /或预防治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的肿瘤或癌症。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的 erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如 EGFR或 Her2 高表达及 EGF驱动的肿瘤。在另一个实施方案中，所述肿瘤或癌症包括但不限于实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑 /中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺 (尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。根据本发明的第七方面，在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗和 /或预防治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的肿瘤或癌症。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。在另一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的 erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如 EGFR或 Her2高表达及 EGF驱动的肿瘤。在另一个实施方案中，所述肿瘤或癌症包括但不限于实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑 /中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺 (尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。当用于上述治疗和 /或预防时，治疗和 /或预防有效量的本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的酯或前药形式 (在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。

本发明化合物和组合物的日剂量可由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式 I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0.001 - 1000 mg/kg体重 /天，例如介于 0.01 ~ 100 mg/kg体重 /天，例如介于 0.01 - 10 mg/kg体重 /天。

本发明人通过实验意外地发现，本发明式 I所示的喹唑啉衍生物对 EGFR和 Her2酪氨酸激酶都显示了抑制活性，同时，对 EGFR和 Her2酪氨酸激酶高表达的细胞株有抑制作用。因此，可以预期本发明的化合物可用于治疗和 /或预防 EGFR和 Her2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病，主要通过抑制一种或多种 EGFR家族酪氨酸激酶，并通过抑制激酶的活性产生抗增殖、抗迁移、促凋亡作用。具体地说，本发明的化合物可通过对 EGFR 和 Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于预防和治疗一种或多种 erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤 , 尤其是 EGFR或 Her2高表达及 EGF驱动的肿瘤。包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑 /中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺 (尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症，非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。具体实施方式下面通过具体的制备实施例和生物学实验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和生物学实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。

虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，所用的材料和操作方法是本领域公知的。在本中，除非另外说明，其中：（i)温度以摄氏度 (。C)表示，操作在室温或温度环境下进行；（ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于 60 ^eC ; (iii)反应过程用薄层色谱 (TLC)跟踪；（iv)终产物具有满意的质子核磁共振光谱 ^H-NMR)和质谱 (MS)数据。实施例 1: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴-

2-氟苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 1)的合成

化合物 1

取 4-羟基 -7-氟 -6-硝基喹唑淋 ( 35.0g )加入到 1000 ml的单口瓶中，加入 300 ml SOCl₂和 5 ml DMF, 油浴加热回流 ( T 外= 95。C )， 2 h后溶清，保温反应 3 h ~ 4 h, TLC (展开剂 PE:EA = 1:1 )检测原料消失，减压蒸出 SOCl₂，残渣中加入二氯甲烷使之溶解，减压蒸出二氯甲烷，重复上述从操作 2次，减压蒸干溶剂，即得 4-氯 -6-硝基 -7-氟-喹唑啉粗品。

取 4-氯 -6-硝基 -7-氟-喹唑淋 ( 10 m mol )加入到 300 ml乙腈中，室温条件机械搅拌下加入 4-溴 -2-氟苯胺 ( 8 mmol )，有大量固体析出，油浴加热至回流， 30 min后 TLC(展开剂 PE:EA = 1:1 或 EA )检测，若有少量的 B未反应完全补加原料 4-溴 -2-氟苯胺 ( 2 m mol )并实时 TLC监控原料 B, 直至原料 B消失，抽滤，乙腈洗涤数次即可得目标产物 N-(4-溴 -2-氟苯基 )-6-硝基 -7-氟-喹唑啉 _4-胺（94%产率）。

b. 6-硝基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑淋 -4-胺的合成

将 NaH ( 40 mmol )加入到三颈瓶中与 300 ml THF混合均匀，降温至 0。C，机械搅拌下，向其中滴加 (S)-3-羟基四氢呋喃（40 m mol ) 的 THF ( 25 ml )混合液，有大量气体放出。滴毕，室温搅拌 2 h，不再有气体放出。降温至 -15 。C，滴加 N-(4-溴 -2-氟苯基) -6-硝基 -7-氟唑淋 -4-胺（ 5 m mol )的 THF(70 ml)和 DMF ( 5 ml ) 的混悬液。滴毕，维持该温度继续反应 1.5h，自然升至室温 ( 28 °C ) ，继续反应 2h， TLC (展开剂 EA )检测原料 C消失。

30Ό减压蒸出浓缩至不再有溶液蒸出。用适量的水水（ 400 ml ) 稀释，有大量固体析出，过滤，滤饼用适量的水洗，低温干燥即得 6-硝基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 -4- 胺（90%产率）。

c 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 1)的合成

化合物 1

取 12 m mol的 SnCl₂用适量的浓盐酸完全溶解 (30 ml), 搅拌下，緩慢滴加到装有 6-硝基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2- 氟苯基)喹唑啉 -4-胺（ 4 m mol )的反应瓶中，升温至 50°C反应 2 h, 3 TLC检测（展开剂 EA:MeOH=10:l )原料反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇搅浆，抽滤、干燥即得 6-氨基 -7-((S)-四氢呋喃 -3- 基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 -4-胺的盐酸盐（92%产率）。

取 6-氨基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑淋 -4-胺的盐酸盐（ 3 m mol )混悬于 80 ml 乙腈和 5 ml的 N-甲基吡咯烷酮（NMP ) 的混合溶液中，降温至 -5°C以下，滴加丙烯酰氯的乙腈溶液， TLC ( 展开剂 DCM:MeOH=15:l 或 EA:MeOH=10:l ) 实时检测，至原料 6-氨基 -7-((S)-四氢呋喃 -3- 基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 -4-胺的盐酸盐完全消失，加入 2 ml水萃灭，室温减压浓缩至不再有溶剂蒸出， 200 ml水稀释，水的氢氧化钠溶液调 pH = 6 ~ 8, 有大量固体析出，过滤，滤液用等量乙酸乙酯萃取 3次，干燥浓缩后，与滤饼合并，柱层析得目标产物浅米黄色固体（49%产率）。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.78 (s, 1H)， 9.53 (s, 1H)， 8.95 (s, 1H)， 8.40 (s, H)， 7.64 (d, 1H， J = 9.6Hz), 7.46 (m, 2H)， 7.25 (s, 1H)， 6.77 (dd， 1H， J = 10.2Hz, J = 17.2Hz), 6.32 (d, 1H， J = 17.2Hz), 5.83 (d， 1H， J = 10.2Hz), 5.31 (d， 1H， J =3Hz), 4.02 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.16 ( m, 1H ) 。 ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 475.1。实施例 2: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟- 3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 2)的合成

化合物 2

与化合物 1 的制备类似的方法，以 (R)-3-羟基四氢呋喃和 4- 氟 -3-氯苯胺为原料，可以得到化合物 2 ( 55%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.83 (s, 1H)， 9.56 (s, 1H)， 8.95 (s, IH), 8.54 (d, IH, J = 4.2Hz), 8.14 (dd, IH, J = 2.4Hz, J = 6.6Hz), 7.81 (m, 1H)， 7.41 (t, 1H， J = 9.6Hz), 7.26 (s, 1H)， 6.76 (dd, 1H， J = 10.8Hz, J = 17.2Hz), 6.33 (dd, 1H， J = 1.8Hz, J = 16.8Hz), 5.84 (dd, 1H， J =1.2Hz, J = 9.6Hz), 5.31 (t, 1H， J = 1.8Hz), 4.01 (m 2H), 3.94 (dd, IH, J = 7.8Hz, J = 15.6Hz), 3.79 (m, IH), 2.35 (m, 1H)， 2.15 (m, 1H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 429.3。实施例 3: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7- (四氢呋喃- 3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基) - 喹唑啉 _4-胺 (化合物 3)的合成

化合物 3

a. 4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯氨盐酸盐的合成

2-氯甲基吡啶盐酸盐 60 g溶于 250 ml DMF中，加入 K₂C0₃ ( I02 g ) , 有大量气体冒出，室温搅拌反应 0.5 h，加入 2-氯 -4- 硝基苯酚（ 65 g )和 KI (3.1 g) 升温至 60。C继续反应， TLC实时监测，待原料反应完全，加入 2000 ml冰水，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗数次，干燥得椋黄色固体。将该固体加入到 SnCl₂(3 eq)的浓盐酸（ 150 ml )溶液中， 50。C反应 4 h， TLC检测原料反应完全，抽滤，无水乙醇洗涤数次得目标产物 4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯氨盐酸盐（产率 89% ) 。

b. 6-硝基 -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3- 氯苯基）喹唑啉 -4- 胺的合成

取 4-氯 -6-硝基 -7-氟-喹唑啉（ 10 m mol )加入到 300 ml乙腈中，室温条件机械搅拌下加入 4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯胺盐酸盐（10 m mol ) ，有大量固体析出，油浴加热至回流， 30 min后 TLC检测，直至原料 4-氯 -6-硝基 -7-氟-喹唑啉消失，抽滤乙腈洗涤数次即可得目标产物 6-硝基 -7-氟 -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑淋 -4-胺。

将 NaH ( 20 m mol )加入到三颈瓶中与 200 ml THF混合均匀，降温至 0 。C，机械搅拌下，向其中滴加消旋 3-羟基四氢呋喃（20 m mol ) 的 THF ( 25 ml ) 混合液，有大量气体放出。滴毕，室温搅拌 2h，不再有气体放出。降温至 -15 。C，滴加 6-硝基 -7-氟 -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺（ 10 m mol ) 的 THF(70 ml)和 DMF ( 5 ml ) 的混悬液。滴毕，维持该温度继续反应 1.5 h，自然升至室温（ 28。C )，继续反应 2 h， TLC检测。

30。C减压浓缩至不再有溶液蒸出。用适量的水水（ 400 ml )稀释，有大量固体析出，过滤，滤饼用适量的水洗，低温干燥即得 6-硝基 -7- (-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺。

c (E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) _N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 3)的合成

化合物 3 取 12 m mol的 SnCl₂用适量的浓盐酸完全溶解 (30 ml), 搅拌下，緩慢滴加到装有 6-硝基 -7- (-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2- 基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺（ 4 m mol )的反应瓶中，升温至 50 °C反应 2 h， TLC检测原料反应完全，抽滤，滤饼用无水乙醇搅浆，抽滤、干燥即得中间体 6-硝基 -7- (-四氢呋喃 -3-基氧基) _N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺的盐酸盐（98% 产率）。

取 6-硝基 -7- (-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3- 氯苯基)喹唑啉 -4-胺的盐酸盐（ 3 m mol )混悬于 80 ml 乙腈和 5 ml 的 NMP的混合溶液中，降温至 -5°C以下，滴加 4-N， N-二甲氨基巴豆酰氯的乙腈溶液， TLC实时检测，至原料完全消失，加入 2 ml 水萃灭，室温减压浓缩至不再有溶剂蒸出， 200 ml水稀释，冰的氢氧化钠溶液调 PH = 6 ~ 8，有大量固体析出，过滤，滤液用等量乙酸乙酯萃取 3次，干燥浓缩后，与滤饼合并柱层析得目标产物为黄色颗粒状晶体（38%产率）。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.69 (s, 1H)， 9.44 (s, 1H)， 8.93 (s, 1H)， 8.60 (d, 1H， J = 4.8Hz), 8.48 (s, 1H)， 7.98 (d, 1H， J = 2.4Hz), 7.89 (m, 1H)， 7.70 (dd， 1H， J = 2.4Hz, J = 9Hz), 7.59 (d, 1H， J = 8.4Hz), 7.37 (dd， 1H， J = 4.8Hz, J = 6.6Hz), 7.24 (t, 1H， J =9Hz), 7.19 (s, 1H)， 6.81 (m, 1H)， 6.59 (d, 1H， J = 15Hz), 5.29 (s, 3H), 4.00 (d， 2H, J = 3.6Hz), 3.93 (dd, IH, J = 7.8Hz, J = 15.6Hz), 3.78 (m, 1H)， 3.34 (s, 2H)， 2.35(m, 1H)， 2.20 (d, 6H, J = 15Hz). 2.15 (dd, 2H, J = 6Hz, J = 13.2Hz)。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 575.4。实施例 4: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-

(吡啶 -2-基甲氧基) -3- 合物 4)的合成

化合物 4

以丙烯酰氯为原料，与化合物 3的制备类似的方法，可以得到化合物 4 ( 46%产率），为棕黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.71 (s, 1H)， 9.55 (s, 1H)， 8.91 (s, 1H)， 8.60 (d, 1H， J = 3.6Hz), 8.49 (s, 1H)， 7.99 (s, 1H)， 7.89 (t, 1H， J = 7.2Hz), 7.69 (d， 1H， J = 8.4Hz), 7.59 (d， 1H， J = 7.8Hz), 7.37 (t, 1H， J = 5.4Hz), 7.25 (t, 2H， J =9Hz), 6.75 (dd, 1H， J = 10.8Hz, J = 16.8Hz), 6.33 (d， 1H， J = 10.2Hz), 5.83 (d， 1H， J = 10.2Hz), 5.29 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (m, IH), 3.78 ( dd, 1H， J = 7.2Hz, J =12. 6Hz ) , 2.35 ( m， IH )， 2.14 ( t, 1H， J = 6·6Ηζ )。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 518.4。实施例 5: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 5)的合成

化合物 5

a. 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨盐酸盐的合成

在圆底烧瓶中，加入 2-氯 -4硝基苯酚（ 20 m mol ) 、碳酸钾 ( 30 mmol, 1.5 eq ) ，加入适量乙腈后，通过恒压漏斗緩慢滴入 3-氟苄溴（20 mmol ) 的乙腈 400 ml溶液，待滴加完后，緩慢升温至 70。C，反应 18 h， TLC检测原料反应完全。待冷却至室温后，将反应混合物倾倒入水水混合物中，充分搅拌使黄色固体析出，抽虑，所得产物用冰水清洗数次，真空干燥后得黄色固体。将该黄色固体加入到 811( 1₂(3 63)的浓盐酸（70 1111 )溶液中， 50。C 反应 4 h， TLC检测原料反应完全，抽滤，无水乙醇洗涤数次得目标产物 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨盐酸盐（产率 92% ) 。

^ NMR (300 MHz, CDC1₃, 5_ppm): 7.37-7.30 (m, 1H)， 7.22-7.17 (m, 2H)， 7.03-6.97 (m, 1H)， 6.79-9.75 (m, 2H)， 6.52-6.48 (m, 1H)， 5.03 (s, 2H)， 3.49 (b, 2H);

与化合物 3的制备类似的方法，以 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨盐酸盐为原料，可以得到化合物 5 ( 28%产率），为黄色颗粒状晶体。 Ή-ΝΜ (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.70 (s, 1H)， 9.45 (s, 1H)， 8.93 (s, 1H)， 8.55 (s, 1H)， 8.03 (s, 1H)， 7.70 (d， IH, J = 7.2Hz), 7.47 (dd, 1H， J = 7.2Hz, J = 14.4Hz), 7.32 (dd, 3H, J = 7.8Hz, J = 18.6Hz), 7.21 (m, 4H)， 6.80 (m, 1H)， 6.60 (d, 1H， J =15Hz), 5.29 (s, 2H)， 5.25 (s, 3H), 4.00 (d, 3H, J = 2.4Hz), 3.93 (dd, 1H， J = 7.2Hz, J = 15Hz), 3.79 (t, 2H, J = 7.8Hz), 2.35 (m, 3H), 1.88 (s, 1H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 592.5。实施例 6: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3- 氟苄氧基) -3- )的合成

化合物 6

与化合物 5的制备类似的方法，以丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 6 ( 37%产率） , 为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.70 (s, 1H)， 9.45 (s, 1H)， 8.90 (s, 1H)， 8.49 (s, 1H)， 7.97 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.69 (dd, IH, J = 2.4Hz, J = 9Hz), 7.47 (dd, 1H， J = 7.8Hz, J = 14.4Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.8Hz), 7.25 (d, 1H， J = 8.4Hz), 7.23 (s, 1H)， 7.19 (dd, 1H， J =2.4Hz, J = 9Hz), 6.74 (dd, 1H， J = 10.2Hz, J = 16.8Hz), 6.32 (dd, 1H， J = 1.2Hz, J = 16.8Hz), 5.83 (d， IH, J = 11.4Hz), 5.29 (s, IH), 5.25 (s, 2H)， 4.00 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H， J = 7.8Hz, J = 16.2Hz), 3.78 (m,lH), 2.35 (m,lH), 2.14 (m,lH)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 535.4。实施例 7: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3- 基氧基) -N-(3- 7)的合成

化合物 7

与化合物 1的制备类似的方法，以 3-块基苯胺和 4-Ν， Ν'- 二甲氨基巴豆酰氯为原料，可以得到化合物 7 ( 39%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.75 (s, 1H)， 9.45 (s, 1H)， 8.97 (s, 1H)， 8.53 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.87 (d， 1H， J = 7.8Hz), 7.38 (t, 1H， J = 8.4Hz), 7.24 (s, 1H)， 7.20 (d, 1H， J = 7.2Hz), 6.81 (m, 1H)， 6.60 (d， 1H， J =15.6Hz), 5.30 (s, 1H)， 4.20 (s, 1H)， 4.00 (d， 2H， J = 3.0Hz), 3.93 (dd， 1H， J = 7.2Hz, J = 15.6Hz), 3.79 (m,lH), 3.09 (d， 2H， J = 6.0Hz), 2.34 (m， 1H)， 2.16 (m， 8H)， 1.19 (t, 2H， J = 10.8Hz), 1.10 (dd， 1H， J = 7.2Hz, J = 14·4Ηζ)。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 458.4„ 实施例 8: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基 )- N-(3-块基苯 )的合成

化合物 8 与化合物 1的制备类似的方法，以 3-炔基苯胺和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 8 ( 42%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.78 (s, 1H)， 9.56 (s, 1H)， 8.95 (s, 1H)， 8.54 (s, 1H)， 8.01 (s, 1H)， 7.87 (d， IH, J = 7.8Hz), 7.39 (t, 1H， J = 8.4Hz), 7.25 (s, 1H)， 7.20 (d, 1H， J = 8.4Hz), 6.75 (dd, 1H， J = 10.2Hz, J = 17.2Hz), 6.33 (dd, 1H， J =2.4Hz, J = 17.2Hz), 5.82 (t, 1H， J = 10.2Hz), 5.30 (d, 1H， J = 1.8Hz), 4.20 (s, 1H)， 4.00 (d， 2H， J = 4.2Hz), 3.93 (d，lH， J = 7.2Hz), 3.79 (m， IH), 2.35 (t, IH J = 7.8Hz), 2.15 (d,lH, J = 6·6Ηζ)。

MS (m/z): [M+H】+ 401.3。实施例 9: (E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3- 基氧基) -N-(4-氯 -3- 合物 9)的合成

化合物 9

与化合物 1的制备类似的方法，以 4-氯 -3-三氟甲基苯胺和 4-N, N，-二甲氨基巴豆酰氯为原料为原料，可以得到化合物 9( 33% 产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.71 (s, 1H)， 9.55 (s, 1H)， 8.92 (s, 1H)， 8.61 (s, 1H)， 8.60 (d, 1H， J = 4.2Hz), 8.49 (s, 1H)， 7.99 (d， 1H， J = 2.4Hz), 7.89 (m， 1H)， 7.70 (dd, 1H， J = 1.8Hz, J = 9Hz), 7.59 (d, 1H， J = 7.8Hz), 7.37 (dd, 1H， J =4.8Hz, J = 7.2Hz), 7.25 (d 1H， J = 8.4Hz), 7.23 (s, 1H)， 6.75 (dd, 1H， J = 10.8Hz, J = 17.4Hz), 6.32 (t, IH, J = 15Hz) , 5.82 (t, IH, J = 10.2Hz), 5.29 (s, 3H) , 4.00 (m， 2H)， 3.93 (dd, 1H， J = 7.8Hz, J = 15.6Hz), 3.79 (m,lH), 3.38 (dd, 3H, J = 7.2Hz, J = 14.4Hz), 2.35 (m, 1H)， 2.14 (m, 1H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 536.4。实施例 10: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- 氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 10)的合成

化合物 10

与化合物 1的制备类似的方法，以丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 10 ( 49%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.58 (s, 1H)， 8.99 (s, 1H)， 8.59 (s, 1H)， 8.41 (d, 1H， J = 2.4Hz), 8.29 (dd, 1H， J = 2.4Hz, J = 8.4Hz), 7.72 (t, 1H， J = 5.4Hz), 7.79 (d, 1H， J = 18.6Hz), 7.28 (s, 1H)， 6.77 (dd, 1H， J = 10.2Hz, J = 17.4Hz), 6.33 (t, 1H， J = 16.8Hz), 5.84 (d， 1H， J =11.4Hz), 5.32 (d， 1H， J = 2.4Hz), 4.00 (dd, 2H， J = 10.8Hz, J = 14.4Hz), 3.94 (dd, 1H， J = 7.8Hz, J = 15Hz), 3.79 (m, 1H)， 2.36 (m,lH), 2.16 (m, 1H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 479.2。实施例 11: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-((S)- 四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基) - 喹唑啉 _4-胺 (化合物 11)的合成

化合物 11

与化合物 1的制备类似的方法，以 2-氯 -4-三氟甲氧基苯胺为原料，可以得到化合物 11 ( 34%产率），为黄色颗粒状晶体。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 552.5, [M-H] 550.3。实施例 12: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2- 氯 -4-三氟甲氧 12)的合成

化合物 12

与化合物 1的制备类似的方法，以丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 12 ( 40%产率），为黄色颗粒状晶体。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 495.5, [M-H] 493.3。实施例 13: (E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3- 基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 13)的合成

化合物 13

与化合物 1的制备类似的方法，以 4-氟 -3-氛基苯胺为原料，可以得到化合物 13 ( 25%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.96 (s, 1H)， 9.46 (s, 1H)， 8.98 (s, 1H)， 8.55 (s, 1H)， 8.38 (d, 1H， J = 2.4Hz), 8.15 (t, 1H， J = 4.2Hz), 7.55 (t, 1H， J = 9.0Hz), 7.26 (s, 1H)， 6.82 (m， 1H)， 6.61 (d， 1H， J = 15.6Hz), 5.31 (s, 1H)， 4.00 (d， 2H， J = 14.4Hz), 3.94 (dd， 1H， J = 7.8Hz, J = 15.0Hz), 3.79 (m, 1H)， 3.34 (s, 2H)， 3.10 (t,2H, J = 26.4Hz), 2.35 (m, 1H)， 2.17 (dd， 7H， J = 12.0Hz, J = 19.2Hz), 1.23 (s,2H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 477.4, [M-H] 475.3。实施例 14: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-

(4-氟 -3-氰基苯 14)的合成

化合物 14

与化合物 1的制备类似的方法，以 4-氟 -3-氟基苯胺为原料，可以得到化合物 14 ( 35%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.97 (s, 1H)， 9.57 (s, 1H)， 8.96 (s, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 8.38 (dd， 1H， J = 3.0Hz, J = 6.0Hz), 8.15 (m， 1H)， 7.55 (t, 1H， J = 9.0Hz), 7.27 (s, 1H)， 6.76 (dd， 1H， J = 10.2Hz, J = 16.8Hz), 6.34 (dd， 1H， J = 1.8Hz, J = 17.4Hz), 5.84 (dd 1H， J =1.2Hz, J = 9.6Hz), 5.31 (d, 1H， J = 2.4Hz), 4.02 (dd, 2H， J = 4.2Hz, J = 15.0Hz), 3.94 (m, 1H)， 3.79 (m, 1H)， 2.36 (m, 1H)， 2.15 (m， 1H)。

MS (m/z): [M+H] + 420.3。实施例 15: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-((S)- 四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基) -

化合物 15

a. 6-氨基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) 苯基)喹唑啉 -4-胺盐酸盐的合成

与化合物 3的制备类似的方法，以 4-硝基苯酚为原料，可以得到 6-氨基 -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺盐酸盐。

b. 6- (二乙基磷乙酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧

CDI ( 26.9 g, 6 eq ) 于 100 ml 乙腈中混合均匀，降温至 0, 向其中滴加二乙基磷乙酸（21.7 g, 4 eq ) 的乙腈溶液（50 ml ) , 滴完自然升至室温搅拌反应 l h, 水水浴下，再向其中滴加 6-氨基 _7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑淋 -4-胺盐酸盐（ 12.6 g, 1 eq ) 的乙腈（ 80 ml )和 NMP ( 10 ml ) 的混合溶液，完全滴完后，升至室温，继续反应 4 h, TLC检测反应完全。室温减压浓缩至不再有液体蒸出，加入 400 ml 水水，等量乙酸乙酯萃取 3次，合并乙酸乙酯层， 400 1111饱和^[11₄( 1 水溶液反萃 1次，再用乙酸乙酯对饱和 NH₄C1水溶液萃取 2次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到目标产物 6- (二乙基磷乙酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) 苯基)喹唑啉 -4-胺，未经进一步纯化，直接进行下步反应。

c. (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4 (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 13)的合成

化合物 15 二甲氨基乙醛缩二乙醇（11 g ) 于 20 ml甲醇中混合均匀，水水浴下向其中滴加 50 ml饱和的 HC1/甲醇溶液中，滴完自然升至室温继续反应 10 h, TLC检测反应完全（碘显色），得到溶液

A。

6- (二乙基磷乙酰氨基) -7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺 ( 16.5 g ) 混悬于 120 ml THF中，向其中加入氯化锂（2.3 g ) ，继续室温反应 0.5 h，降温至 0，向其中滴加甲醇钠（18 g ) 的水溶液（10 ml ) , 滴完自然升至室温继续反应 0.5 h，再降温至 0, 向其中滴加溶液 A, 并维持该反应温度继续反应 1 h, TLC检测反应完全。室温减压浓缩至不再有液体蒸出，加入 600 ml水水，乙酸乙酯萃取，柱层析得到化合物 15 ( 30%产率）。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.65 (d, 1H， J = 18.6Hz), 9.48(s, 1H)， 8.90 (s, 1H)， 8.59 (d, 1H， J = 4.2Hz), 8.42 (t, 1H， J = 26.4Hz), 7.85 (t, 1H， J = 7.8Hz), 7.66 (t, 2H， J = 18.6Hz), 7.55 (d, 1H， J = 13.8Hz), 7.36 (t, 1H， J = 4.8Hz), 7.19 (d, 1H， J = 12.6Hz), 7.04 (d, 3H, J =8.4Hz), 6.79 (m, 1H)， 6.59 (t, 1H， J = 15.0Hz), 5.27 (s, 1H)， 5.19(s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (dd， 1H， J = 7.8Hz, J = 15.6Hz), 3.78 (d， 2H， J = 4.8Hz), 3.12 (t, 2H， J = 6.0Hz), 3.05 (t,lH J = 7.2Hz), 2.88 (d, 1H， J = 18.6Hz), 2.34 (m, 2H)， 2.15 (dd， 9H， J = 22.8Hz, J = 35.4Hz), 1.90 (s, 5H)。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 541.4。实施例 16: 6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-

(吡啶 -2-基甲氧基 16)的合成

化合物 16

与化合物 3类似的合成方法，以 4-硝基苯酚为原料，可以得到化合物 16 ( 45%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.63 (s, 1H)， 9.53 (s, 1H)， 8.89 (s, 1H)， 8.59 (d, 1H， J = 4.8Hz), 8.41 (d, 1H， J = 4.8Hz), 7.85 ⁰(zH8 L = f 'HI 'ϊ) 16 0 '(HI

's) £Z'l '( zm'L = f 'HI 'P) L£'l '(HZ ⁴s)06 l '(H '« ςΐ'Ζ '(HZ '« i'Z '(ZH S = f 'HZ 'P) Oi e '(ZH8M7 = f 'HZ 'P) SL'i '(ΖΗ8·厶 = f 'HZ 'P) e6*e '(He 's) 66 '(ΖΗ9·9 = f 'HI 'ϊ) ZZ'P '(He 's) SI S '(HZ 's) LZ'S '(ΖΗΓ91= f 'HI 'P) 6S'9 ⁴(zH9 Sl = f 'ΖΗ9·6 = f 'HI ⁴PP) 6L'9 '(ZH 8 = f 'P)€0'L '(ZH8 ZZ = f ⁴ZH9 l = f ¾e ⁴PP) 817, '(ΖΗΓ厶 = f 'ϊ) 厶 '(ΖΗ9·9 = f 'HZ 'ϊ) 厶 '(ΖΗ0·6 = f ¾e 'ϊ) S9'L '(ZH 8 = f 'HI 'P) IP'S '(ZHO W = f 'HI 'Ρ) 68 8 '(HI 's) pp'6 '(zHZ ei = f 'HI 'P) £9'6 '(^mM9 ⁱ⁹V OSW 'ZHPM009) MN H_I

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化合物 19

与化合物 1类似的合成方法，以 4-硝基 -3-三氟甲基和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 19 ( 62%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.97 (s, 1H)， 9.57 (s, 1H)， 8.96 (s, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 8.38 (dd， 1H， J = 3.0Hz, J = 6.0Hz), 8.15 (m, 1H)， 7.55 (t, 1H， J = 9.0Hz), 7.27 (s, 1H)， 6.76 (m, 1H)， 6.34 (m 1H)， 5.84 (dd， 1H， J =1.2Hz, J = 9.6Hz), 5.31 (d, 1H， J = 2.4Hz), 4.02 (dd， 2H， J = 4.2Hz, J = 15.0Hz), 3.94 (m, 1H)， 3.79 (m, 1H)， 2.36 (m, 1H)， 2.15 (m, 1H)。

MS (m/z): [M+H]⁺ 514.3, [M-H] 512.3。实施例 20: (E)-6-(4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((S)- 四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基) - 喹唑淋 _4-胺 (化合物 20)的合成

化合物 20

与化合物 1 类似的合成方法，以 4-硝基 -3-三氟甲基和反式 4-N, N，-二甲氨基巴豆酰氯为原料，可以得到化合物 20 ( 46%产率），为黄色颗粒状晶体。 Ή-ΝΜ (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.96 (s, 1H)， 9.46 (s, 1H)， 8.98 (s, 1H)， 8.55 (s, 1H)， 8.38 (d, 1H， J = 2.4Hz), 8.15 (t, 1H， J = 4.2Hz), 7.55 (t, 1H， J = 9.0Hz), 7.26 (s, 1H)， 6.82 (m， 1H)， 6.61 (d， 1H， J = 15.6Hz), 5.31 (s, 1H)， 4.00 (d， 2H， J = 14.4Hz), 3.94 (m， 1H)， 3.79 (m， 1H)， 3.10 (d，2H， J = 6.0Hz), 2.35 (m， 1H), 2.17 (s, 12H)„

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 517.4, [M-H] 515.3。实施例 21: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(4-溴 -2-氟 )的合成

化合物 21

与化合物 1类似的合成方法，以乙二醇单甲醚和反式 4-N， N-二甲氨基巴豆酰氯为原料，可以得到化合物 21 ( 49%产率）。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.75 (s,lH), 9.51 (s,lH), 8.92 (s, 1H )， 8.39 (s，lH)， 7.64 (m,lH), 7.47 (m,2H), 7.31 (d, =7.8Hz, 1H)， 6.79 (m, 1H)， 6.58 (d, =15.0Hz,lH), 4.37 (t, =4.2Hz, 2H)， 3.81 (t, =4.2Hz, 2H)， 3.35 ( s, 3H )， 3.09 (d, =6.0 Hz, 2H)， 2.19 (s, 6H)„

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 518.2。实施例 22: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(4-氟 -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 22)的合成

化合物 22

与化合物 1的制备类似的方法，以 4-氟 -3-氯苯胺为原料，可以得到化合物 22 ( 55%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.75 (s, 1H)， 9.53 (s, IH) 8.93 (s, IH )， 8.53 (s, 1H)， 8.01 (s, 1H)， 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H)， 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1H)， 7.20 (s, 1H)， 6.80 (m, 1H)， 6.57(d, J=15.6 Hz, 1H)， 4.37(m, 2H)， 3.81 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.09 (d， J=6 Hz, 2H)， 2.19 (s, 6H)„

ESI-MS(m/z): [M+H】+ 474.3。实施例 23: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-

(4- (吡啶 -2-基甲 23)的合成

化合物 23

以 4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯氨盐酸盐为原料，与化合物 21 的制备类似的方法，可以得到化合物 23 ( 38%产率），为棕黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.69 (s, 1H)， 9.54 (s, IH) 8.88 ( s, IH )， 8.60 (s, 1H)， 8.48 (s, 1H)， 7.98(d, J=2.4 Hz, 1H)， 7.88 (m, 1H)， 7.69 (dd， J= 9.0Hz, J= 2.4Hz, 1H)， 7.59 (d, =7.8 Hz, 1H)， 7.37 (t, /=6·6，1Η)， 7.29 (s, 1H)， 7.25 (d, J=9 Hz, 1H)， 6.80 (m, 1H) 6.57 (d, =15.6 Hz, 1H)， 5.29 (s, 2H)， 4.36 (t, =4.8, 2H)， 3.80 (t, =4.8, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.15 (s, 2H)， 2.21 (s, 6H)„

ESI-MS(m/z): [Μ+Η】+563·5。实施例 24: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(4-(3-氟苄 -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 24)的合成

化合物 24

a. 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺盐酸盐的合成

在圆底烧瓶中，加入 2-氯 -4硝基苯酚（ 20 m mol ) 、碳酸钾 ( 30 mmol, 1.5 eq ) ，加入适量乙腈后，通过恒压漏斗緩慢滴入 3-氟苄溴（20 mmol ) 的乙腈 400 ml溶液，待滴加完后，緩慢升温至 70 V , 反应 18小时， TLC检测原料反应完全。待冷却至室温后，将反应混合物倾倒入水水混合物中，充分搅拌使黄色固体析出，抽虑，所得产物用水水清洗数次，真空干燥后得黄色固体。将该黄色固体加入到 811( 1₂(3 63)的浓盐酸（70 1111 )溶液中， 50。C 反应 4 h， TLC检测原料反应完全，抽滤，无水乙醇洗涤数次得目标产物 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺盐酸盐（产率 92% ) 。

^ NMR (300 MHz, CDC1₃, 5_ppm): 7.37-7.30 (m, 1H)，

7.22-7.17 (m, 2H)， 7.03-6.97 (m, 1H)， 6.79-9.75 (m, 2H)， 6.52-6.48

(m, 1H)， 5.03 (s, 2H)， 3.49 (b, 2H)„

b. (E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺的合成

以 4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯胺盐酸盐为原料，与化合物 21的制备类似的方法，可以得到化合物 24 ( 43%产率） , 为棕黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.68 ( s, IH ) , 9.52 ( s, IH )， 8.88 ( s, IH ) , 8.48 ( s, IH ) , 7.97 (d, J=3 Hz, 1H)， 7.69 (dd， = 9.0Hz, = 2.4Hz, 1H)， 7.47 (m, 1H)， 7.33 (m, 2H)， 7.29 (m, 1H)， 7.24 (d, J=9.6 Hz, 1H)， 7.18 (m, 1H)， 6.80 (m, 1H)， 6.56 (d, =15 Hz, 1H)， 5.25 "， 2H )， 4.36 (t, =4.8, 2H)， 3.80 (t, =4.8, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.10 (d, =4.8Hz, 2H)， 2.19 (s, 6H)。

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 580.5。实施例 25: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(3-炔基合成

化合物 25

与化合物 21 的制备类似的方法，以 3-块基苯胺为原料，可以得到化合物 25 ( 51%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.75 (s, 1H)， 9.54 (s, IH) 8.92 (s, IH )， 8.53 (s, 1H)， 8.00 (s, 1H)， 7.80 (d, =7.8 Hz, 1H)， 7.38 (t, =7.8 Hz, 1H)， 7.30 (s, 1H)， 7.20 (s, 1H)， 6.80 (m, 1H)， 6.57 (d, =15.0Hz, 1H)， 4.37 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 4.20 (s, 1H)， 3.80 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.09 (d， J=6 Hz, 2H)， 2.19 (s, 6H)。

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 446.4。实施例 26: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(3- 块基苯 )的合成

化合物 26

与化合物 21 的制备类似的方法，以 3-块基苯胺和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 26 ( 72%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.76 ( s, IH ) ， 9.64 ( s, IH )， 8.91 ( s， IH )， 8.54 "， IH )， 8.01 ( s， IH )， 7.88 (t, =8.4 Hz, 1H)， 7.87 (d, =1.2Hz, 1H),7.33 (s, 1H)， 7.20 (d, =7.8 Hz, 1H)， 6.72 (m, 1H)， 6.32 (dd， =16.8Hz, =1.8Hz, 1H)， 5.83 (dd， =16.2, =1.8Hz, 1H)， 4.38 (t, =4.2Hz, 2H)， 4.19( s, IH )， 3.80 (t, =4.2Hz, 2H)， 3.36 (s, 3H)„

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 389.2„ 实施例 27: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(4-氯 -3-三氟 27)的合成

化合物 27

与化合物 21的制备类似的方法，以 4-氯 -3-三氟甲基苯胺为原料，可以得到化合物 27 ( 41%产率） , 为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 10.00 (s, 1H)， 9.56 (s, 1H)， 8.96 (s, IH )， 8.58 (s, IH), 8.41 (d, J=2A Hz, 1H)， 8.29 (dd， =14.4, =1.8Hz, 1H)， 7.72 (d, =9.0 Hz, 1H)， 7.36(d, =10.2 Hz, 1H)， 6.81 (m, 1H)， 6.58 (d, =15.6 Hz, 1H)， 4.38 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.81 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.09 (d, J=6 Hz, 2H)， 2.19 (s, 6H)„

MS(m/z): [Μ+Η】+524·40。实施例 28: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氯 -3- 三氟甲基苯 -4-胺 (化合物 28)的合成

化合物 28

与化合物 21的制备类似的方法，以 4-氯 -3-三氟甲基苯胺和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 28 ( 66%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 10.0 ( s, IH ) ， 9.69 ( s, IH )， 8.95 ( s， IH )， 8.59 ( s, IH )，8.42(d， =2.4Hz, 1H)， 8.30 (dd， =8.4Hz, =2.4Hz, 1H)， 7.73 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.37 (s, 1H)， 6.70 (m, 1H)， 6.35 (dd， =16.8Hz, =1.8Hz, 1H)， 5.83 (m, 1H)， 4.40 (t, =4.8Hz, 2H)， 3.81 (t, =4.8Hz, 2H)， 3.35 (s, 3H)„

ESI-MS(m/z): [M+H】+ 467.3。实施例 29: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) - N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 29)的合成

化合物 29

与化合物 21的制备类似的方法，以 2-氯 -4-三氟甲氧基苯胺为原料，可以得到化合物 29 ( 40%产率），为黄色颗粒状晶体。

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 540.3, [M-H] 538.3。实施例 30: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(2-氯 -4- 三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 30)的合成

化合物 30

与化合物 21的制备类似的方法，以 2-氯 -4-三氟甲氧基苯胺和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 30 ( 59%产率），为黄色颗粒状晶体。

ESI-MS(m/z): [M+H]⁺ 483.3, [M-H】 481.4。实施例 31: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) - N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 31)的合成

化合物 31

与化合物 21的制备类似的方法，以 4-氟 -3-氰基苯胺为原料，可以得到化合物 31 ( 37%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.95 (s, 1H)， 9.55 (s, 1H)， 8.93 (s, 1H)， 8.55 (s, 1H)， 8.38 (dd， 1H， / = 1.8 Hz, / = 6 Hz), 8.15 (dd， 1Η, = 4.2Hz, J = 7.2Hz), 7.55 (t, 1H， / = 9 Hz), 7.34 (s, 1H)， 6.81 (m， 1H)， 6.58 (d, 1H， / = 15 Hz), 4.37 (t, 2H， / = 4.2 Hz), 3.81 (t, 2H， J = 4.2Hz), 3.09 (d， 2H， J = 6 Hz), 2.19 (s, 6H)。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 465.4。实施例 32: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氟-

3-氰基苯基)喹 -4-胺 (化合物 32)的合成

化合物 32

与化合物 21的制备类似的方法，以 4-氟 -3-氛基苯胺和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 32 ( 59%产率） , 为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.96 (s, 1H)， 9.65 (s, 1H)， 8.92 (s, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 8.38 (dd， 1Η, = 3.0 Hz, / = 6 Hz), 8.15 (m， 1H)， 7.56 (t, 1H, = 3 Hz), 7.345 (s, 1H)， 6.74 (dd， 1H, J = 10.8 Hz, = 17.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, = 1.8 Hz, =16.2 Hz), 5.83 (dd, 1H， /= 1.8 Hz, J= 10.8 Hz), 4.39 (t, 2H， /= 4.2Hz), 3.81 (t, 2H， J= 4.8Hz), 3.33 (d, 3H, J= 13.2 Hz)。

ESI-MS (m/z): [M+H]⁺ 408.2。实施例 33: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) - N-(4- (吡啶 -2-基 33)的合成

化合物 33

a. 6-氨基 -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺盐酸盐的合成

与化合物 23的制备类似的方法，以 4-硝基苯酚为原料，可以得到 6-氨基 -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺盐酸盐。

b.6- (二乙基磷乙酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基

CDI ( 26.9 g, 6eq) 于 100ml 乙腈中混合均匀，降温至 0，向其中滴加二乙基磷乙酸（21.7g， 4eq) 的乙腈溶液（50ml) ，滴完自然升至室温搅拌反应 lh, 水水浴下，再向其中滴加 6-氨基 -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺盐酸盐（12.5g, 1 eq)的乙腈（80 ml)和 NMP (10 ml)的混合溶液，完全滴完后，升至室温，继续反应 4h, TLC检测反应完全。室温减压浓缩至不再有液体蒸出，加入 400 ml 水水，等量乙酸乙酯萃取 3次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到目标产物，未经进一步纯化，直接进行下步反应。

c. (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧

基) -N-(4 (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺 (化合物 33)的合成

化合物 33 二甲氨基乙醛缩二乙醇（11 g) 于 20 ml甲醇中混合均匀，水水浴下向其中滴加 50 ml饱和的 HC1/甲醇溶液中，滴完自然升至室温继续反应 10 h, TLC检测反应完全（碘显色） , 得到溶液 A。

6- (二乙基磷乙酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺（ 16.5 g )混悬于 120 ml THF中，向其中加入氯化锂（2.3g) , 继续室温反应 0.5h, 降温至 0°C，向其中滴加甲醇钠（18g) 的水溶液（10 ml) , 滴完自然升至室温继续反应 0.5h, 再降温至 0。C, 向其中滴加溶液 A，并维持该反应温度继续反应 1 h， TLC检测反应完全。室温减压浓缩至不再有液体蒸出，加入 600 ml水水，乙酸乙酯萃取，柱层析得到化合物 33 (31%产率）。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 8.86 (s, 1H)， 8.59 (d, 1H， J = 4.8Hz), 8.41 (s, 1H)， 7.85 (m, 1H)， 7.65 (d, 2H， / = 9Hz), 7.54 (d 1H， J = 7.8Hz), 7.36 (dd, 1H， J = 5.4Hz, J = 6.6Hz), 7.27 (s, 1H) 7.04 (d, 2H， J = 9 Hz), 6.79 (m, 1H)， 6.55 (d, 1H， / = 9Hz), 4.35 (t 2H， J = 4.2Hz), 3.80 (t, 2H， J = 4.8Hz), 3.10 (d， 2H， J = 5.4Hz) 2.19 (s, 6H)„

MS (m/z): [M+H】+ 529.5。实施例 34: (E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -

N-(4-(3-氟苄 )的合成

化合物 34

与化合物 24的制备类似的方法，以 4-羟基硝基苯为原料，可以得到化合物 34 ( 50%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NM (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.62 (s, 2H)， 8.85 (s, 1H)， 8.42 (s, 1H)， 7.65 (d, 2H， J = 8.4Hz), 7.45 (dd, 1H， J = 7.2Hz, J = 14.4Hz), 7.30 (dd, 3H, J = 7.8 Hz, J = 18Hz), 7.17 (dd, 1H， J = 9.6Hz), 7.03(d, 2H， J = 9Hz), 6.71 (dd, 2H， J = 10.2Hz, J = 16.8Hz), 6.31 (d， 1H， J = 17.4Hz), 5.82 (d， 1H， J = 10.2Hz), 5.15 (s, 2H)， 4.36 (t, 2H， / = 4.2Hz), 3.79 (t, 2H, = 4.2Hz), 3.34 (d, 9H， J = 1·2Ηζ)。

MS (m/z): [M+H]⁺ 546.5, [M-H] 544.4。实施例 35: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3- '(m'tti) 18 9 '(HI 's) p£'L '(HI 0·8=Γ 'P)OS' '(HI ^tZH8 L=f 'Ρ)0Γ8 '(HI 's) £Γ8 '(HI 's) SS*8 '( HI 's) S6*8 '(HI 's) 9S*6 (HI 's) 9'6 '(HI 's) S6*6 :(^mdd§ '⁹P OSPMa 'ZHPM009) HMN H_I

。^ ^铼齄 ^f？善^ ' (

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°e iZS [H ]： (z/ra)sp\[

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。^ ^铼齄 ^f？善^ ' (

) Si se 令^

6609CI Z OAV 6.72 (m，lH)， 6.58 (d, J=15. OHz, 1H)， 6.36 (d, J=15. OHz, 1H)， 4.38 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.81 (t, J=4.2 Hz, 2H)， 3.35(s, 6H)， 3.08 (q, 4H)， 2.19 (s, 6H), 2.18 (s, 6H).

MS(m/z): [M+H]⁺ 616.5, [M-H] 614.4 实施例 37: 6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-(3- 氟苄氧基) -3- 7)的合成

化合物 37

与化合物 21类似的合成方法，以 4-硝基 -3-三氟甲基和丙烯酰氯为原料，可以得到化合物 37 ( 69%产率），为黄色颗粒状晶体。

^ NMR (600MHz, DMSO-d₆, 6_ppm): 9.97 (s, 1H)， 9.74 (s, 1H) 9.67 (s, 1H)， 8.94 (s, 1H )， 8.56 (s, 1H)， 8.25 (s, 1H)， 8.22 (d，

J=7.8Hz, 1H)， 7.51 (d, J=7.8Hz, 1H)， 7.35 (s，1H)， 6.74 (m,lH), 6.53 (m，lH)， 6.34 (d, J=17. 4Hz, 1H)， 6.25 (d, J=17. 4Hz, 1H)， 5.83 (dd， 2H)， 4.39 (s, 2H)， 3.81 (s, 2H)， 3.35 (s, 3H)„

MS(m/z): [M+H]⁺ 502.4, [M-H] 500.3。生物学实验

可以使用以下试验来测定本发明所述化合物对 EGFR酪氨酸激酶的抑制作用以及在体内对 EGFR 高表达的人鳞状表皮癌 A431棵鼠移植瘤的生长抑制作用。

A) EGFR激酶活性分析

体外激酶分析用 Cell Signaling Technology公司的 HTScan EGF Receptor Kinase Assay Kit(#7909)检测。操作步骤参照试剂盒说明书，该方法在体外检测待测化合物对 EGFR受体酪氨酸激酶对底物肽磷酸化的抑制作用。室温下激酶反应緩冲液中温育 ATP和底物肽以及待测化合物，孵育一段时间后，加入终止液终止反应并将样品转移到链霉亲和素包被的 96 孔板中，洗板并用 HRP 标记的抗底物磚酸化抗体检测底物肽上的磚酸化水平，用 TMB显色， 21\1疏酸中止反应。检测 450 nm吸收波长，计算 IC₅₀ 值 (μΜ)。结果如表 1所示。表 1: 本发明化合物对 EGFR激酶活性的抑制作用

测试物 IC₅₀( M)

化合物 1 0.121 化合物 2 0.006 化合物 3 0.008 化合物 4 0.135 化合物 5 0.510 化合物 6 0.560 化合物 7 0.001 化合物 8 0.032 化合物 9 2.350 化合物 10 0.105

化合物 11 0.054

化合物 12 0.093

化合物 13 0.147

化合物 14 0.167

化合物 15 0.009

化合物 16 0.100

化合物 17 0.134 化合物 18 0.072

化合物 19 1.023

化合物 20 1.056 化合物 21 0.003

化合物 22 0.001 化合物 23 0.005 化合物 24 1.727 化合物 25 0.001 化合物 26 0.002 化合物 27 0.574 化合物 28 2.729 化合物 29 0.105 化合物 30 1.321 化合物 31 1.002 化合物 32 0.196 化合物 33 0.010 化合物 34 0.091 化合物 35 0.102 化合物 36 0.102 化合物 37 0.115

B) 本发明化合物对 EGFR在 A431细胞表面磷酸化的抑制- 用分析

人表皮生长因子受体（ EGFR )磷酸化测定采用 Western Blot 方法，该方法检测本发明化合物对 EGFR磷酸化活化的抑制作用。

A431在含 10%胎牛血清、 2 mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的 RPMI 1640培养基中，在 37 °C、 5% C0₂细胞培养箱中培养细胞，应用胰蛋白酶 /乙二胺四乙酸 (EDT A)从细胞培养瓶中收获细胞。细胞以 20000/孔 (lml培养基)加入 24孔细胞培养板在 37 °C、 5% C0₂细胞培养箱中贴壁培养 48小时 ,换含不同浓度待测化合物的新鲜培养基， DMSO的最终浓度为 0.25%,将细胞培养板在 37 °C , 5%的 C0₂条件下温育 2h, 然后收集细胞。细胞用 IxSDS凝胶上样緩冲液（ 50 mM Tris-HCl ( H 6.8), 100 mM DTT, 2% SDS, 10%甘油， 0.1%溴酚蓝）裂解。细胞裂解物在沸水浴中加热变性。

取上清液进行 SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用半干转膜系统将蛋白转移至 NC膜 (Millipore, USA),将 NC膜置于封闭液中 4°C过夜，然后将膜分别与 I抗、 II抗反应。洗膜后，用 ECL试剂发光，压片，显影，底片上条带的强度表明对 EGFR磷酸化抑制作用强弱，结果如表 2所示。表 2: 本发明化合物对 A431细胞表面

EGFR磷酸化的抑制作用分析

化合物 14 ++

化合物 15 ++++

化合物 16 +++

化合物 17 ++

化合物 18 +++

化合物 19 +

化合物 20 +

化合物 21 ++++

化合物 22 ++++

化合物 23 ++++

化合物 24 +

化合物 25 ++++

化合物 26 ++++

化合物 27 ++

化合物 28 +

化合物 29 ++

化合物 30 +

化合物 31 +

化合物 32 ++

化合物 33 ++++

化合物 34 +++

化合物 35 +++

化合物 36 ++

化合物 37 ++

( IC₅。： ++++表示浓度在 1-10 nM; +++ 表示浓度在 10~100 nM; ++表示浓度在 100 1000 nM; +表示浓度>1000 nM ) 从上述实验结果中可以看到，本发明化合物具有较强的生物学活性，许多化合物在 nM就能有效抑制酪氨酸激酶的活性。 C) 体内药效评价

BALB/cA棵小鼠，雌性， 4~6周龄，体重 22±2 g, 购自北京华阜康生物科技股份有限公司， SPF级环境饲养。

将体外培养的 A431 细胞接种于棵鼠右侧腋窝皮下，每只约接种 5xl0⁶个细胞，成瘤后体内传代两次。无菌条件下，取生长旺盛的瘤组织修剪成 1.5 mm³左右的瘤块，接种于棵小鼠右侧腋窝下。用游标卡尺测量瘤径，待肿瘤生长至 100~200 mm³后将动物随机分组。化合物 2、 3、 7、 15、 23、 25、 26、 33及阳性对照给药剂量为 20mg/kg, 难胃给药，每天一次，连续 14天（dl4 ) , 对照组给等量溶剂。给药期及恢复期间，每周测量小鼠体重和瘤径 2~3次。根据测量数据计算肿瘤体积和相对肿瘤体积，肿瘤体积 (tumor volume, TV)的计算公式为： TV=l/2xaxb², 其中 a、 b 分别表示肿瘤长径和短径。据测量的结果计算出相对肿瘤体积 ( relative tumor volume, RTV ) , 计算公式为： RTV= Vt/V0。其中 vo为试验开始时的肿瘤体积， vt为每一次测量的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C(%), 计算公式如下： T/C(%)=T_RTV /C_RTVxl00 % , T_RTV为治疗组 RTV ； C_RTV为阴性对照组 RTV, 相对肿瘤生长抑制率 = ( 1-T/C ) xl00%。结果如表 3所示。表 3. 本发明化合物对 A431棵小鼠移植瘤

的治疗作用（ ± s， n=8 )

化合物 2 0.19±0.15 0.14±0.09 95.8* 96.7* 8 8 化合物 3 1.73±1.11 1.88±1.19 79.2 74.0 1 8 化合物 Ί 0.18±0.13 0.14±0.12 96.1* 96.8* 8 8 化合物 15 0.21±0.11 0.21±0.11 95.4* 95.2* 8 8 化合物 23 0.63±0.26 0.73±0.24 86.1 83.3 8 8 化合物 25 0.11±0.01 0.08±0.01 97.5* 98.1* 8 8 化合物 26 0.25±0.11 0.26±0.12 94.3 94.0* 8 8 化合物 33 1.60±0.28 1.91±0.46 64.7 56.4 2 8 注：（1 ) 与阳' 1 对照组相比， *Ρ < 0·05， **Ρ < 0.01ο

( 2 ) d₁₄: 给药结束时间； d₁₈: 末次给药后第 4天。

( 3 ) 阳性对照药物： N-[⁴-[(3-氯 -⁴-氟苯基）氨基卜 7-[[(3S)-四氢 -3-呋喃基】氧基】 -6-喹唑啉基】 -4- (二甲基氨基 )-2- 丁烯酰胺。结果显示：化合物 2、 7、 15、 23、 25、 26 的抑瘤率 (连续给药 14天后的肿瘤抑制率分别为 95.8%、 96.1%、 95.4%、 86.1%、 97.5%、 94.3%)好于阳性对照（70.9%)。化合物 2、 7、 15、 23、 25、 26给药组全部出现肿瘤消退，阳性对照组 2只出现肿瘤消退。

末次给药后第 4天（dl8 )，化合物的抑瘤率达到最高值，化合物 2、 7、 15、 23、 25、 26的抑瘤率分别为 96.7% , 96.8% , 95.2%, 83.3%, 98.1% , 94.0% , 活性好于阳性对照（68.7% ) 。

以上体内实验结果显示，本发明化合物对酪氨酸激酶驱动的肿瘤具有较好的抑瘤效果。

Claims

权利要求

1. 式 I的化合物：

I

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

R₂选自氢或 N，N-二甲氨基甲基；

各 R₄和 R₅独立地选自一个或多个氢、卤素、 d-do烷基、 Cx-do烷氧基和卤代 d-do烷基；当且仅当 R₂为氢， R₃为甲氧乙基时，不为

当且仅当 R₂为 N，N-二甲氨基甲基， R₃为四氢呋 -3-基、 (S)- -3-基或（R)-四氢呋喃 -3-基时，不为

2. 权利要求 1 所述的化合物，其中所述的卤素选自氟、氯或溴。

3. 权利要求 1所述式 I的化合物，其中所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐。

4. 权利要求 1所述的化合物，其选自下组化合物：

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基）喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-溴 -2-氟苯基)喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基) 喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(⁴-氟 -3-氯苯基）喹唑啉 _4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氯苯基)喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(四氢呋喃 _³_基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) -3- 氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3- 炔基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-块基苯基)喹唑啉 _4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(3-炔基苯基)喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- 氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2- 氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- 氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氰基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氟 -3-氛基苯基) 喹唑啉 _4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-(四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基）苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(3-氟苄氧基) 苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- 氨基 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-((S)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (丙烯酰氨基) -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-((R)-四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4-(丙烯酰氨基) -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7- (四氢呋喃 -3-基氧基) -N-(4- (丙烯酰氨基 )-3- 三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-溴 -2- 氟苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4-氟 -3- 氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)_⁶_(⁴_ (二甲氨基)巴豆酰氨基 )_⁷_(²_甲氧乙氧基) -Ν-(⁴-(³·氟苄氧基 )-3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(Ε)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(3-块基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(3-炔基苯基)喹唑啉 -4- 胺；

(Ε)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-氯 -3- 三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6- (丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-氯 -3-三氟甲基苯基)喹唑啉 _4-胺；

(Ε)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(2-氯 -4- 三氟甲氧基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(2-氯 -4-三氟甲氧基苯基) 喹唑啉 _4-胺；

(Ε)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-氟 -3- 氛基苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-氟 -3-氟基苯基)喹唑啉 -4-胺;

(E)-6-(4- (二甲氨基)巴豆酰氨基) -7-(2-甲氧乙氧基) -N-(4- (吡啶 -2-基甲氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

(E)_⁶_(⁴_ (二甲氨基)巴豆酰氨基 )_⁷_(²_甲氧乙氧基) -Ν-(⁴-(³·氟苄氧基)苯基)喹唑啉 -4-胺；

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基)喹唑啉 -4-胺；

(Ε)-6-(4-(二甲氨基）巴豆酰氨基）-7-(²- 甲氧乙氧基) -Ν-(4-((Ε)-4- (二甲氨基）巴豆酰氨基 )-3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；以及

6-(丙烯酰氨基 )-7-(2-甲氧乙氧基) -Ν-(4-(丙烯酰氨基 )-3-三氟甲基苯基)喹唑啉 -4-胺；

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

5. 制备权利要求 1所述的化合物的方法，其包括以下步骤：

-硝基 -7-氟 -4-羟基喹唑啉合成相应的中间体 II；

b) 中间体 II 成中间体 III；

c ) 中间体 III与适宜的还原剂反应得中间体 IV；

III IV

中间体 IV合成化合物 I，可选择以下两种方法:

d) 中间体 IV与相应的酰氯反应生成化合物 I；

IV

或者

e) 中间体 IV与二乙基磷乙酸用适当的缩合剂反应生成中间

IV I

其中、 R₂、 R₃各基团如权利要求 1所述定义。

6. 一种药物组合物，其包含权利要求 1至 4任一项所述式 I 的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

7. 权利要求 1至 4任一项所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症；或用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。

8. 权利要求 1至 4任一项所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移；或用于治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症。

9. 一种用于治疗和 /或预防哺乳动物 (包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症，或用于治疗或辅助治疗和 /或预防哺乳动物（包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的方法，该方法包括将治疗和 /或预防有效量的权利要求 1至 4任一项所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或权利要求 6的药物组合物给予该哺乳动物。

10. 权利要求 9的方法，其中所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是对 erbB 受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如 EGFR 或 Her2高表达及 EGF驱动的肿瘤。