JP2019537613A - Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明はＦＧＦＲ４阻害剤である式（I）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、その製造方法並びにＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を提供する。【化１】

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年１１月１７日に提出された中国特許申請ＣＮ２０１６１１０１２４３１．５の優先権を主張し、その内容は本願に組み込まれるものである。

［技術分野］
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物、及びＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の製造における使用に関する。具体的には、式（I）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

［背景技術］
繊維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）はＦＧＦＲ４遺伝子から翻訳されたヒトタンパク質の一種である。この蛋白質は繊維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーであり、ＦＧＦＲ１−４メンバー間のアミノ酸配列同一性が高く、高度に類似している。細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを含む細胞質部分から糖タンパク質が構成される。細胞膜外ドメインがＦＧＦに結合されることでＦＧＦＲが二量体化され、受容体が自己リン酸化し、下流シグナル経路が活性化され、最終的に細胞の分裂と変異に影響を与える。

遺伝子構造において、ＦＧＦＲ４はＦＧＦＲ１−３と明らかな相違点を有しており、システイン５５２（ＣＹＳ５５２）の特異的な構造を有するので、ＦＧＦＲ４を選択的に阻害し、ＦＧＦＲ１−３を阻害しない阻害剤の開発を実現することができ、ＦＧＦＲ１−３阻害による潜在的な毒性を低減することができる。近年来の検討結果によれば、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９信号軸が肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等に密接に関係しているので、ＦＧＦＲ４は肝癌、腎癌、結腸癌、乳癌等を治療する非常に潜在力のあるターゲットの１つであることが分かった。

ＦＧＦＲ４阻害剤は、臨床的にＦＧＦＲ４高発現の肝癌を治療することのみに限定されるものではなく、ＦＧＦＲ４シグナル経路異常の他の固形腫瘍にも適用でき、さらに他の療法と併用する可能性もある。このため、ＦＧＦＲ４阻害剤の開発は幅広い市場空間及び使用の将来性を有する。

［発明の概要］
本発明は、式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立にＣ（Ｒ）又はＮから選ばれ、
Ｒ_１、Ｒ_２の一方がＦから選ばれ、他方がＨ又はＣＨ_３から選ばれ、
Ａ環は、フェニル基、５〜６員のシクロアルキル基、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいＣ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ＲはＨから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲ’により任意に置換されてもよいＣ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’はＣＨ_３、-ＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、
前記５〜６員のヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、Ｎから選ばれ、
以上の何れの場合にも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。

本発明の一態様において、前記Ｒ_１は、Ｆから選ばれ、Ｒ_２は、Ｈ又はＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ_１は、Ｈ又はＣＨ_３から選ばれ、Ｒ_２は、Ｆから選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。

本発明の一態様において、前記ＲはＨから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲ’により任意に置換されてもよいＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ａ環は、フェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。

本発明の一態様において、前記Ａ環は、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位

は、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいメチル基、エチル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル基から選ばれ
、他の変数は本発明のように定義される。

本発明の一態様において、前記Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。

本発明の一態様において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明の別の態様は、上記変数が任意に組み合わせられたものである。
本発明の一態様において、前記化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体は、

から選ばれる。なかでも、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｚ、Ｘ、Ｙの定義は本発明のように定義される。
本発明の一態様において、前記式（I）で示される化合物の構造単位

は、

又は

から選ばれ、他の変数は本発明のように定義される。
本発明は、以下のものから選ばれる、下記式で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体をさらに提供する。

本発明は、さらに、活性成分である治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の調製における前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、さらに、ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の調製における前記組成物の使用を提供する。
本発明の一態様において、前記使用は、前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする。

［発明の効果］
本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有オレフィン結合の母核構造は一連のＦＧＦＲ４の高選択性の化合物を得ることができ、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプＦＧＦＲ１キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも１０又は１００倍以上である。また、ビスメトキシジクロロベンゼン環の構造において、ジクロロはＦＧＦＲ４の阻害活性を大幅に向上できることが発見された。例えば、実施例１は比較例１に比べ活性が７０倍向上した。オレフィン結合にフッ素原子が導入され、フッ素原子がジクロロアニリンに近接し、ＦＧＦＲ４のターゲット活性を向上できる。例えば、実施例１５は比較例２に比べ、活性が９倍近く向上し、実施例１９は比較例３に比べ、活性が９倍近く向上した。本発明に係る化合物のフルオロオレフィン構造は、ベンジルエーテル構造に比べ、薬物代謝の安定性を大幅に向上するとともに、薬物の経口吸収のバイオアベイラビリティも大幅に向上することができる。それに、本発明に係る化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、各種の哺乳動物（ヒトを含む）の肝癌、胃癌等のような腫瘍性疾患を治療することに優れた効果を持つ。

［定義及び説明］
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語及び句は以下の意味を有するものである。１つの特定の用語又は句は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。

ここで用いられる用語「薬学的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過大な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させるのに適している妥当な利益／リスク比と釣り合ったそれらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤型をいう。

用語「薬学的に許容される塩」」とは、本発明において見出された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒性の酸又は塩基から調製される本発明に係る化合物の塩をいう。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸からなる無機酸塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マイレン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸とメタンスルフォン酸等を含む有機酸からなる有機酸塩を含む。さらに、アルギニン等のようなアミノ酸の塩、及びクルクロン酸等のような有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ
ｅｔ ａｌ．、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）も挙げられる。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有
することで、塩基又は酸の付加塩の何れかに変換することができる。

好ましくは、従来のやり方で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより化合物の中性形態を再度生成する。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの一部の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。

本明細書に用いられる「薬学的に許容される塩」は本発明に係る化合物の誘導体に属する。なかでも、酸又は塩基と塩を生成することで前記親化合物を改質させる。薬学的に許容される塩の例は、塩基は例えばアミンの無機酸塩又は有機酸塩、酸基は例えばカルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒性の無機酸又は有機酸によって形成される塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸と有機酸とから誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マイレン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サルチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成される。通常、このような塩の調製方法では、水又は有機溶剤又は両者の混合物において、これらの遊離酸又は遊離塩基の形の化合物と化学量論的に適切な塩基又は酸との反応により調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。

本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は全て本発明の範囲に含まれる。

特に断りのない限り、楔形結合と点線結合と（

）で１つのステレオセンターの絶対立体配置を表し、

で１つのステレオセンターの相対立体配置を表す。本明細書に記載の化合物はオレフィン性二重結合又は他の幾何学的な不斉中心を含有する場合、特に断りのない限り、その化合物はＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性型は全て本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は特定の幾何又は立体異性体の形態として存在し得る。本発明で想定されるこのような化合物の全ては、シス異性体とトランス異性体、（−）−と（＋）−ペアエナンチオマー、（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーが多く含まれる混合物を含む。これらの混合物は全て本発明の範囲内に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在し得る。全ての異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に含まれる。

不斉合成又はキラル試薬又は他の従来技術で光学活性の（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体及びＤ異性体とＬ異性体を調製できる。本発明のある化合物のエナンチオマーを所望する場合、不斉合成により調製し、又は不斉補助剤により誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基のような塩基性官能基を有する場合、またはカルボキシル基のような酸性官能基を有する場合には、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩が形成され、続いて当分野でよく知られている常法によりジアステレオマーを分離させた後、回収により純粋なエナンチオマーを得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は通常クロマトグラフィで完成される。前記クロマトグラフィはキラル固定相を用いており、化学誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからカルバメートが生成される）。

薬物又は薬理活性剤について、用語「有効量」又は「治療上の有効量」」とは、非毒性ではあるが、所望の治療効果を達成するのに十分な薬物又は薬剤の量をいう。本発明における経口剤形について、組成物における活性物質の「有効量」」とは、当該組成物における他の活性物質と併用される時に所期の効果を達成するために必要とされる使用量をいう。有効量の決定は、対象によって異なり、対象の年齢、一般的健康状態にも、具体的な活性物質にも依存する。個別のケースで適切な有効量は当業者によって通常試験に従って決定される。

「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は化学的な実体をいい、標的の乱れ、疾患又は病症を効果的に治療することができる。
「任意」又は「任意に」とは、その後に説明される事件又は状況は可能であるが、必ずしも現れる必要がないことを意味する。それに、前記説明は、その中に記載される事件又は状況が発生する具合、及び前記事件又は状況が発生しない具合を含む。

「置換された」とは特定の原子における何れか１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことをいう。特定の原子価状態が正常であり置換された化合物が安定していれば、重水素及び水素の改変体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトンの置換が芳香族基に発生することはない。「置換されてもよい」とは、置換されても、置換されていなくてもよいことをいう。特に断りのない限り、置換基の種類と数は化学的に実現できれば適宜採用できる。

何れの変数、例えばＲが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、何れの場合においてもその定義は全て独立している。このため、例えば、１つの基が０〜２個のＲにより置換された場合、前記基が任意に２つ以下のＲにより置換され、何れの場合においてもＲが全て独立に選択される。なお、置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せで安定した化合物が生成する場合のみに許容される。

連結基の数が０である場合、例えば−（ＣＲＲ）_０−である場合、前記連結基が単結合であることを表す。
その中の１つの変数が単結合から選ばれる場合、それに接続される２つの基が直接接続
されることを表す。例えばＡ−Ｌ−ＺにおいてＬが単結合を表す場合、当該構造は実際的にＡ−Ｚであることを表す。

置換基が１つ欠損する場合、前記置換基は存在しないことを表す。例えばＡ−ＸにおいてＸが欠損する場合、前記構造は実際的にＡであることを表す。１つの置換基が１つの環における２つの原子に交差して接続できる場合、この置換基がこの環における任意の原子に結合できる。挙げられた置換基に、どの原子を介して化合物（化学構造式に含まれるが具体的に言及していない化合物）に接続されるかを特定しない場合、こうした置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せで安定した化合物が生成する場合のみに許容される。例えば、構造単位

又は

はシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける何れかの位置により置換されてもよいことを表す。
特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、及び置換されてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。

特に断りのない限り、「環」は、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、架橋環、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を含む。環における原子の数は通常環の員数として定義される。例えば、「５〜７員環」とは取り囲んで配列される５〜７個の原子をいう。特に断りのない限り、前記環は、１〜３個のヘテロ原子を含んでもよい。このため、「５〜７員環」とは、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基を含む。他方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は少なくとも１つの環を含有する環系をさらに含み、そのうちのそれぞれの「環」は、全て独立して前記定義に該当する。

特に断りのない限り、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を安定して含有する単環、ビシクロ環又はトリシクロ環を意味する。それらは飽和、一部不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。なかでも、前記何れのヘテロ環は１つのベンゼン環に縮合されビシクロ環を形成してもよい。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である
）。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。前記ヘテロ環は、何れのヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に付着して安定した構造を形成することができる。生成した化合物が安定する場合、本明細書に記載のヘテロ環は炭素サイト又は窒素サイトに置換を行うことが可能である。ヘテロ環中の窒素原子が任意に４級アンモニア化される。１つの好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しない。別の好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超えない。本明細書に用いられるように、「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５員、６員、７員の単環又はビシクロ環又は７員、８員、９員又は１０員のビシクロヘテロ環基の芳香環を意味し、炭素原子と、独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は置換もしくは無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である）。窒素と硫ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。なお、芳香族ヘテロ環におけるＳとＯ原子の総数は１を超えない。橋かけ環もヘテロ環の定義に含まれる。１つ又は複数の原子（即ちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が隣接しない２つの炭素原子又は窒素原子に接続される時に、橋かけ環が形成される。好ましい橋かけ環は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子と１つの炭素−窒素結合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、橋は常に単環をトリシクロ環に変換させる。橋かけ環において、環における置換基が橋に現れてもよい。

ヘテロ環化合物の例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮環及びスピロ環化合物をさらに含む
。

特に断りのない限り、「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）そのものは、又は別の置換基の一部として直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団又はその組合せを表し、アルキル基のような完全に飽和するものであってもよく、アルケニル、アルキニル、アリールのような一価又は多価不飽和するものであってもよく、一置換又は多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの、又はメチンのような多価のものであってもよく、二価又は多価の原子団を含み、所定の数の炭素原子を有してもよい（例えばＣ_１−Ｃ_１２は、１〜１２の炭素を表し、Ｃ_１−１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から選ばれる。Ｃ_３−１２は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基と芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記芳香炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレン等のような６〜１２員の芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、「炭化水素基」は、直鎖又は分岐鎖の原子団又はそれらの組合せを表し、完全に飽和するものであってもよく、一価又は多価不飽和するものであってもよく、二価と多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の原子団の同族体又は異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和炭化水素基は１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する。その例は、ビニル、２−プロぺニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエン）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の同族体と異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

特に断りのない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団又はその組合せを表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。一実施形態において、「ヘテロアルキル」そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団又はその組成物を表し、一定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。１つの実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる。なかでも、窒素及び硫黄原子は酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は４級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、前記炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含むヘテロ炭化水素基の何れの内部位置に位置することができるが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は常用の表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の他の部分に連結されるそれらのアルキル基をいう。例は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３と-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。２つ以下のヘテロ原子は連続的なもの、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３であってもよい。

特に断りのない限り、用語「シクロ炭化水素基」、「ヘテロ環炭化水素基」又はアリー
ル、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等のようなその下位概念そのものは、又は他の用語と組み合わせて環化される「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ表示する。なお、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルのようなヘテロ炭化水素基又はヘテロ環炭化水素基から言えば、ヘテロ原子は前記ヘテロ環が分子の他の部分に付着する位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環基の非限定的な例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルが挙げられる。

特に断りのない限り、「アルキル基」は、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を表示するためのものであり、−ＣＨ_２Ｆのような一置換のもの又は−ＣＦ_３のような多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの又はメチンのような多価のものであってもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピルとイソプロピルのようなプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のようなブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基のようなペンチル基等が挙げられる。

特に断りのない限り、「アルケニル基」は、鎖の何れのサイトに１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロぺニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。

特に断りのない限り、シクロアルキル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。何れの炭素原子は飽和するものであり、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカン等挙げられるが、これらに限定されない。

特に断りのない限り、「ハロゲン化」又は「ハロゲン」そのものは、又は別の置換基の一部としてフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。なお、用語「ハロゲン化アルキル基」とは、モノハロゲン化アルキル基とポリハロゲン化アルキル基を含むことが意図される。例えば、「ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルと３−ブロモプロピル等を含むことが意図されるが、これらのみに限定されない。特に断りのない限り、ハロゲン化アルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチルが挙げられるが、これらのみに限定されない。

「アルコキシ基」とは、酸素橋を介して接続される特定の数の炭素原子を有する前記アルキルを表す。特に断りのない限り、Ｃ_１−６アルコキシは、Ｃ_１アルコキシ、Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_５アルコキシ及びＣ_６アルコキシを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に断りのない限り、「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価
、二価又は多価のものであってもよく、単環又は多環（例えば１〜３つの環、そのうちの少なくとも１つの環は芳香族のものである）であってもよく、それらが縮合し、又は共有結合する。用語「ヘテロアリール基」」とは１〜４のヘテロ原子を含有するアリール基、又は環をいう。一実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、なかでも、窒素及び硫黄原子が酸化されてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の他の部分に連結されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリル基、５−キノキサリル基、３−キノリニル基及び６−キノリニル基を含む。前記何れかのアリール及びヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載の許容される置換基から選ばれる
特に断りのない限り、アリール基がアリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基のような他の用語と併用される時に、以上のように定義されるアリール基及びヘテロアリール環を含む。このため、「アラルキル基」とは、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等のようなアリール基がアルキル基に付着されるそれらの原子団を含むことが意図される。メチレンのようなその中の炭素原子が例えば、酸素原子によって置換されたそれらのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２−ピリジロキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等を含む。

本発明の化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせられた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これに限定されるものではない。

本発明に用いられる溶剤は市販品として入手できる。本発明は以下の略語を用いる。ａｑは水、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸、ｅｑは当量、等量、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＰＥは石油エーテル、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＣＢｚはアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基、ＢＯＣはアミノ基の保護基であるｔ−ブチルカルボニル、ＨＯＡｃは酢酸、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｒ．ｔ．は室温、Ｏ／Ｎは一晩、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｂｏｃ_２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニル、ＣＳ_２は二硫化炭素、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオン、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオライド、ｉＰｒＯＨは２−プロパノール、ｍｐは融点、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸、ＡＴＰはアデノシン三リン酸、ＨＥＰＥＳは４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウム、ＭｎＣｌ_２は塩化第一マンガン、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテ
ル）四酢酸、ＤＴＴはジチオスレイトール、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＢＨ_４は水素化ホウ素ナトリウム、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＸＰｈｏｓは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。

化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。

以下の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明は何ら限定されるものではない。本明細書には本発明を詳しく説明したが、なかにその実施の形態も開示されている。本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、本発明の実施の形態について多種の変形及び改良が可能なことは当業者に自明であろう。

室温条件（２８℃）で、ヒドラジン水和物（１８．１ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）に滴下した。室温条件で、２時間撹拌した後、ＴＬＣにより検出された結果、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドが完全に反応しておらず、反応時間を長くした。１６時間反応を継続した後、反応フラスコにエチレンジアミン（２１．７０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（１．１９ｇ、１２
．０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応液を氷浴に入れ０℃まで冷却した後、トリブロモフルオロメタン（８１．４６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を定圧滴下漏斗滴で反応液に添加した（滴下過程でガスが少量で放出した）。滴下終了後、前記反応は０℃で１時間撹拌した後、ゆっくり室温（２８℃）まで昇温させた後、１時間反応を継続した。中間体のＥ−３，５−ジメトキシフェニルヒドラゾンが完全に反応した後、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し溶剤の大部分が蒸発除去された。酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、クエン酸（１Ｍ、５０ｍｌ）水溶液で洗浄し、分液し、その後、水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）により分離した後、薄黄色の液体比較例１Ａ（１８．８６ｇ、収率：６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．

前記比較例１Ｂは実施例１Ｃと同じ方法で合成し、分析データを以下に示す。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋１］^＋

比較例１Ｂ（１９０ｍｇ、６４７μｍｏｌ）と２−メチル−３−ニトロアニリン（１４８ｍｇ、９７１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−メチルアセトアミド溶液にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５９ｍｇ、６４．６９μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（６２ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を窒素ガス雰囲気の条件で１１０℃で２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶液をスピン乾燥し、サンプルを撹拌してカラムに移し、暗赤色の比較例１Ｃ（１９７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ（ｐｐｍ）＝８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、
６．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１−６．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）．

比較例１Ｃ（１９７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）の９０％エタノール溶液（６．０ｍｌ）に鉄粉（１３４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を１００℃の条件で２時間撹拌した。前記混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤をスピン乾燥して、比較例１Ｄ（１８９ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋１］^＋

０℃の条件で、粗生成物の比較例１Ｄ（１５２ｍｇ、４０１μｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、８０１μｍｏｌ）及びアクリル酸クロリド（２９ｍｇ、３２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液を順に添加して０．５時間撹拌した。前記混合物を水（５．０ｍｌ）でクエンチし、水で洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出し、後処理を行い、最終化合物である比較例１（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．３［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１１．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝３８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）．

ヒドラジン水和物（２７．１１ｇ、５４１．６２ｍｍｏｌ）を３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３０．００ｇ、１８０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００．００ｍｌ）溶液に添加し、８０〜９０℃で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィプレートにより反応終了が示された後、低圧濃縮して溶剤を除去し、無色油状の比較例２Ａ（３３．１０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．８０（ｓ、６Ｈ）５．５４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４２（ｔ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）．

アンモニア水（５４．６７ｇ、３８９．９７ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（１．７９ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を比較例２Ａ（３２．５３ｇ、１８０．５４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００．００ｍｌ）溶液に添加した。室温で撹拌し、クロロホルム（１３６．８８ｇ、５４１．６２ｍｍｏｌ）（反応における発熱が目立った）を反応液にゆっくり滴下した。終了後、反応液を３０〜４０℃の油浴に入れて２６時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、そこに１２００ｍｌの水、５００ｍｌの酢酸エチルを添加し、均一に混合した後分層を行った。水相を１２００ｍｌ（６００ｍｌ×２）の酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、低圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、薄黄色の比較例２Ｂ（１４．１３ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ、収率：３２．１９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、２Ｈ）６．３９−６．５０（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、６Ｈ）．

−６０〜−５０℃で、スルホニルクロリド（１９．６１ｇ、１４５．２０ｍｍｏｌ）を比較例２Ｂ（１４．１２ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０．００
ｍｌ）溶液にゆっくり滴下し、５分間撹拌した後、薄層クロマトグラフィプレートにより反応終了を監視した。反応液に２００ｍｌの水を添加して反応をクエンチし、そこに酢酸エチルを１００ｍｌ添加し、均一に混合した後分液した。水相を１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、低圧濃縮して、薄黄色の固体比較例２Ｃ（１９．５３ｇの粗生成物）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．８７−３．９３（ｍ、６Ｈ）６．４９−６．５５（ｍ、１Ｈ）６．８５−６．９３（ｍ、１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）．

比較例２Ｃ（１９．５３ｇ、６２．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．０６ｇ、６３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４．５８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１９．２９ｇ、１２５．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍｌ）溶液に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、反応液を８０〜９０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後ろ過した。低圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、白い固体比較例２Ｄ（１３．１５ｇ、３６．６２ｍｍｏｌ、収率：５８．５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｓ、１Ｈ）６．１５（ｄ、Ｊ＝１８．８２Ｈｚ、１Ｈ）３．９２（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｓ、１２Ｈ）．

２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１０ｇ、５１．７０ｍｍｏｌ）、比較例２Ｄ（２０．４２ｇ、５６．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２１．９５ｇ、１０３．４０ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１００．００ｍＬ）、水（２０．００ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃で２１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより原料反応終了が示された後、水（１００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、スピン乾燥し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色い固体比較例２Ｅ（７．５６ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ、収率３３．８５％、純度８０％）を得た。

１０℃の条件で、クロロ酢酸クロリド（１８．２３ｇ、１６１．４２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０．００ｍＬ）溶液を４−フルオロ−２−メチルアニリン（２０．００ｇ、１５９．８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１６０．００ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１６．９４ｇ、１５９．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、滴下終了後、前記温度で３０分間撹拌し、反応が完了して、水を添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、順に水（２０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、得られた比較例２Ｆを精製せず、そのまま次工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．５、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ、３Ｈ）．

０℃の条件で、硝酸（１３．３９ｇ、１４６．６１ｍｍｏｌ）を比較例２Ａ（２９．５６ｇ、１４６．６１ｍｍｏｌ）の硫酸（１５０ｍｌ）溶液にゆっくり滴下し、滴下終了後、前記温度で３０分間撹拌し、反応が完了して、撹拌し続けている氷水に反応液をゆっくり入れて、すぐに多くの薄紫色の固体を析出し、ろ過し、ケーキを水で複数回洗浄し、得られた薄紫色の比較例２Ｇ（３４ｇ）をさらに精製せず、そのまま次工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）．

水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ、２２９．１９ｍｌ）を比較例２Ｇ（３４ｇ、１３７．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を９５℃まで加熱し２時間撹拌した。反応が完了して、冷却し、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ×５）で抽出し、有機層を合わせ、順に水（２０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色い固体比較例２Ｈ（４．９１ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）．

Ｐｄ（ｄｂａ）_２（１６９．０５ｍｇ、２９４．００μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２８０．３１ｍｇ、５８８．００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を比較例２Ｈ（５００．００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び比較例２Ｅ（１．３２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５．００ｍｌ）溶液に添加し、前記懸濁液を窒素雰囲気で、１１０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応が完了して、冷却し、ろ過し、ろ液を真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、薄黄色の固体生成物（２．９０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．９、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．８７ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋１］^＋

Ｎ−メチルピペラジン（７１４．７５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を比較例２Ｉ（３００ｍｇ、６２５．９３μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に添加し、１３５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液に３０ｍｌの酢酸エチル及び３５ｍｌの水を添加し、均一に混合した後分液した。水相を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、低圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１−１０：１）により分離し、また、薄層クロマトグラフィ分取プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色い固体表題比較例２Ｊ（２０ｍｇ、３４．８８ｍｍｏｌ、収率：５．５７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋１］^＋

１５Ｐｓｉの水素ガス圧下、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（４００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を比較例２Ｊ（２０ｍｇ、３４．８８μｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶液に添加し、反応液を５〜１０℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応終了が示された後、反応液をろ過し、低圧濃縮すれば、黄色い固体比較例２Ｋ（１５．００ｍｇの粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋１］^＋

氷浴下で、比較例２Ｋ（１５ｍｇの粗生成物）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１３ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ）とアクリル酸クロリド（２．５０ｍｇ、２７．６０μｍｏｌ）とを順に滴下した。反応液を０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応終了を監視した後、反応液に１０ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌの水を添加した。均一に混合した後静置分層させ、水相を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、低圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィ（トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）により分離し、凍結乾燥して、黄色い固体比較例２（３．００ｍｇ、５．０２μｍｏｌ、収率：１８．１９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）３．１２−３．３１（ｍ、６Ｈ）３．６８−３．７８（ｍ、２Ｈ）３．９４−４．００（ｍ、８Ｈ）５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０４、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．３０−６．３７（ｍ、１Ｈ）６．４２−６．５１（ｍ、１Ｈ）６．８３（ｓ、１Ｈ）６．９３−７．０２（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝１６．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）８．６５−８．８８（ｍ、２Ｈ）．

比較例２Ｅ（３００．００ｍｇ、８６８．０３μｍｏｌ、１．００当量）と実施例２０Ｅ（３００．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．３１当量）のＮ−メチルピロリドン（６ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１５０．２２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２．０６当量）を添加し、１００℃で１８時間反応した。薄層クロマトグラフィ及び液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液を２０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ／回）で２回抽出し、飽和食塩水（１０ｍｌ／回）で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜４／１）により精製し、黄色い固体比較例３Ａ（１７８．００ｍｇ、収率：４０．１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４９（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．５２、９．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、９Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、８Ｈ）．

比較例３Ａ（（４０．００ｍｇ、７８．２２μｍｏｌ、１．００当量）に塩酸−酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ、５ｍｌ、２５５．６９当量）を添加し、３０℃で１時間反応した。液体クロマトグラフィ−質量分析により原料の残存を検出し、反応液が継続して１００℃で１６時間反応した。液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液をろ過、真空濃縮し、黄色い固体比較例３Ｂ（３０．００ｍｇ）を得、そ
のまま次工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．０［Ｍ＋１］^＋

０℃で、比較例３Ｂ（３０．００ｍｇ、７２．９４μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．７０ｍｇ、１５２．４５ｍｍｏｌ、２６．６３μｌ、２．０９当量）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にアクリル酸クロリド（０．２５ｍｏｌ／Ｌ、１５０．００μｌ、０．５１当量）を添加し、０℃で０．５時間反応した。液体クロマトグラフィ−質量分析により原料の残存を検出し、継続して０℃で１時間反応した。液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液を水（１５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ／回）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、高速液体クロマトグラフィ（トリフルオロ酢酸システム：カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０５ｕ、移動相：［水（０．１％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］、Ｂ％：３６％〜４６％、８ｍｉｎ）により精製し、凍結乾燥して、白い固体比較例３（６．００ｍｇ、収率：１７．６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２２−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．０３−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔｄ、Ｊ＝６．４３、９．４７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９６（ｍ、６Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、３Ｈ）．

（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（６００．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（８６１．１９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、ＤＩＡＤ（６６３．９３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を２０℃で３時間反応させた。反応液を濃縮乾燥して粗生成物を得、粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１−１／１）により精製し、粗生成物比較例４Ａ（黄色い固体、１．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．８、４０４．８［Ｍ＋１］^＋

比較例４Ａ（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）を含む一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９０．８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５．６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの雰囲気で、９０℃の温度で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧し、スピン乾燥して、比較例４Ｂの粗生成物（６００ｍｇ）を得、そのまま次工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋１］^＋

比較例４Ｂ（５５０ｍｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた後、過酸化水素水（０．２２ｍＬ、３０％）を添加し、室温（１５〜２０℃）で、２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加して水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取用プレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）により分離精製し、比較例４Ｃ（白い固体、２００ｍｇ、収率：３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．１［Ｍ＋１］^＋

比較例４Ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）を含む一ツ口フラスコ（５０ｍＬ）に溶解させ、（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチルメタンスルホン酸（１８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０〜９０℃で放置し、２時間反応した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を分取用プレート（溶離剤ＰＥ：ＥＡ＝１／１）により分離精製し、比較例４Ｄ（白い固体、１４０ｍｇ、収率：４３．６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋１］^＋

比較例４Ｄ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（４．００ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）を添加し、反応液を８０〜９０℃の温度で２時間撹拌した。反応液を直接真空濃縮して、粗生成物を得、そこにジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し５分間撹拌し、ろ過し、得られたろ液を再び濃縮して、粗生成物を得た。粗生
成物を分取用プレート（溶離剤ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により分離精製し、比較例４Ｅ（無色油状物、４５ｍｇ、収率：５９．７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋１］^＋

比較例４Ｅ（３５ｍｇ、８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）を含む一ツ口フラスコ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を添加し、プロピオン酸クロライドをジクロロメタン（０．４２ｍｌ、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）で希釈して滴下し、１０〜１５℃で３０分間撹拌した。１０ｍｌの水を添加して水でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物を分取用プレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離精製し、比較例８（白い固体、１８ｍｇ、収率：４１．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ_４）δ８．０３（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３−５．８８（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔｄ、Ｊ＝４．１，１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔｄ、Ｊ＝３．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｔ、Ｊ＝２．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９−１．２７（ｍ、２Ｈ）．
以下に比較例４で説明された方法を参照して比較例７及び比較例８を製造した。

０℃の条件で、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．００ｍｌ）溶液に分割してＮａＢＨ_４（３２１．５６ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃の条件で１時間反応し、次に１５℃の条件で１６ｈ反応した。反応終了後、反応液に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１ｍｌ）を添加し、その後、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、粗生成物比較例５Ａ（１．００ｇ、収率：９９．２５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）．

０℃の条件で、比較例５Ａ（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４０．５３ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．００ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５８０．０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し反応した。反応終了後、水（１０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。その後ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で水相を抽出した。有機相を合わせ、有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、比較例５Ｂ（１ｇ、収率：９６．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）．

比較例５Ｂ（４４７．２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン（４４７．２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．００ｍｌ）に添加した。その後、反応液を油浴で還流まで加熱した。１．０ｈ撹拌した後、ＬＣＭＳにより検出された結果、反応が終了した。水（１０ｍｌ）を添加して希釈し、反応液のｐＨが９となるようにｐＨを調整した。有機相を中性まで水で洗浄した後、飽和の食塩水（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、比較例５Ｃ（１．０２ｇ、収率：８５．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４０（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）．

比較例５Ｃ（３００．００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロアニリン（１９５．８５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３９．２９ｍｇ、４２．９１μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（８１．８２ｍｇ、１７１．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５９．１９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（６．００ｍｌ）を還流冷却管を付けた１００ｍｌの一ツ口フラスコに順に入れて、窒素ガスで３回置換した後、前記反応混合物を油浴で１１０℃まで加熱し３時間反応させた。反応混合物が室温まで冷却した後、反応液をろ過し、反応液に水（１０ｍｌ）を添加した。その後酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相を順に水（１０ｍｌ）、飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、白い固体比較例５Ｄ（２２０ｍｇ、収率：５５．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．０、４６７．０［Ｍ＋１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１３（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）．

２０℃の条件で、比較例５Ｄ（２２０．００ｍｇ、４７２．８２μｍｏｌ）、還元鉄粉（１３２．０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１２６．４６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（８．００ｍｌ）及び水（１．６０ｍｌ）の混合溶液に添加した後、反応液を油浴で還流まで加熱し、２時間撹拌した後、反応液をろ過した。酢酸エチルで反応液（１０ｍｌ×２）を抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、比較例５Ｅ（２０５．８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５．１、４３７．１［Ｍ＋１］^＋．

比較例５Ｅ（１９５．００ｍｇ、４４７．９７μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７３．６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３４．７２μＬ）及びＤＣＭ（６．００ｍｌ）を５０ｍｌの丸
底フラスコに添加し、前記溶液を氷水浴で０℃まで冷却した。アクリル酸クロリド（３８．５２ｍｇ、４２５．５７μｍｏｌ、３４．７０μＬ）を滴下し、前記反応液が０℃で３０ｍｉｎ反応した後、ＬＣＭＳにより検出された結果、反応が終了した。氷水（０．５ｍｌ）を入れて反応をクエンチしジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を飽和の食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を得た。前記粗生成物を中性ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離し、最終的に目標化合物である比較例５（５ｍｇ、収率：２．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９．０、４９１．０［Ｍ＋１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝８．２５−８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．３７−６．２９（ｍ、２Ｈ）、６．２３−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）．

氷浴で３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した後、そこに［２．２．２］オクタンジ（テトラフルオロホウ酸）塩（３．２０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を分割して添加し、前記反応液を０℃で１時間反応させた後、反応系温度をゆっくり１５℃まで昇温させた後、１６時間撹拌を続けた。ＴＬＣにより原料の消失が示され、そして、主な新たな点が生成した。反応液を減圧濃縮し、油状の残留物を得た。前記残留物を水（１０ｍｌ）で希釈した後、飽和のＮａＨＣＯ_３（５％）でｐＨ＝７まで調整し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を得た。前記粗生成物をさらにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、薄黄色の化合物である比較例６Ａ（３１０ｍｇ、収率：２５．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２．８［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）．

０℃で、比較例６Ａ（３１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応液を０℃で（ガスを放出しないまで）６０分間撹拌を続けた。飽和の塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、減圧濃縮してエタノールの大部分を除去した後、水（２０ｍｌ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、白い固体比較例６Ｂ（２９０ｍｇ、収率：９２．８％）を得た。

０℃で、比較例６Ｂ（２９０．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２
８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、前記反応液（Ｎ_２ガス雰囲気）を０℃で１．５時間反応を継続した。水（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、分液し、水相を再びジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、比較例６Ｃ（４４０ｍｇ、粗生成物）を得た。前記粗生成物を精製せず、そのまま次の反応に用いた。

粗生成物の比較例６Ｃ（４４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２０３．４８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（８．００ｍｌ）溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（７６２．４２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）固体を添加し、その後、反応液を還流まで加熱し２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより原料が完全に転化し、生成物が生成されたことを示した。反応液を室温まで冷却した後、水（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、分液し、水相を再び酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、白い固体化合物である比較例６Ｄ（１８８．００ｍｇ、収率：３３．８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．９、３１８．９［Ｍ＋１］^＋

比較例６Ｄ（１８８ｍｇ、５９４μｍｏｌ、）、２−メチル−６−ニトロアニリン（１３５ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（３４ｍｇ、５９μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５６ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８６．８４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４．０ｍｌ）を順に２０ｍｌの密閉管に入れ、窒素ガスで３回置換した後、前記反応混合物を１１０℃まで加熱し３時間反応させた。反応ではＴＬＣにより検出された結果、原料が完全に転化した。反応液を室温まで冷却した後、水（１０ｍｌ）で希釈し、その後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、黄色い固体化合物である比較例６Ｅ（２０２ｍｇ、収率：７８．７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．０［Ｍ＋１］^＋

室温条件で、還元鉄粉（１２９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１２４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を化合物の比較例６Ｅ（２００ｍｇ、４６３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍｌ）の混合溶液に添加した後、反応液を油浴で還流まで加熱し、１．０時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。前記固体を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した後、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで調整し、分液し、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し薄黄色の固体比較例６Ｆ（１８０．００ｍｇ、収率：９６．７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．０［Ｍ＋１］^＋

０℃で、アクリル酸クロリド（４０ｍｇ、４４８μｍｏｌ）を比較例６Ｆ（１８０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１１６ｍｇ、８９５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に添加し、前記反応は０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応終了が示された。氷水（２ｍｌ）を入れて反応をクエンチし、その後、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶剤を飽和の食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離し、薄黄色の化合物である比較例６（１５５ｍｇ、収率：７４．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．３６−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）．

室温条件（２８℃）で、ヒドラジン水和物（１８．１ｇ、３６１ｍｍｏｌ）に３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温条件で、２時間撹拌した後、ＴＬＣにより検出された結果、３，５−ジメトキシベンズアルデヒドが完全に反応しておらず、反応時間を長くした。１６時間反応を継続した後、反応フラスコにエチレンジアミン（２１．７０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）と塩化第一銅（１．１９ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応液を氷浴に入れ０℃まで冷却した後、トリブロモフルオロメタン（８１．４６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を定圧滴下漏斗滴で反応液に滴下した（滴下過程でガスが少量で放出した）。滴下終了後、前記反応は０℃で１時間撹拌した後、ゆっくり室温（２８℃）まで昇温した後、１時間反応を継続した。中間体Ｅ−３，５−ジメトキシフェニルヒドラゾンが完全に反応した後、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し溶剤の大部分が蒸発除去された。酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、クエン酸（１Ｍ、５０ｍｌ）水溶液で洗浄し、分液し、その後、水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（移動相：０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、薄黄色の液体実施例１Ａ（１８．８６ｇ、収率：６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．

実施例１Ａ（１８．８６ｇ、７２．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却した。その後スルホニルクロリド（２４．３８ｇ、１８０．６ｍｍｏｌ、１８．１ｍｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、前記反応液は−２０℃で１時間反応を継続した。水（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７まで中和した。その後酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、薄黄色の固体実施例１Ｂ（２１．６４ｇ、収率：９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１１−５．９９（ｄ、Ｊ＝３１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）．

実施例１Ｂ（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（４３５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３３ｍｇ、１８２μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９６６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの密封管に入れて、それぞれテトラヒドロフラン（９．０ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を油浴で８０℃まで加熱した後２時間反応させた。反応液が室温まで冷却した後、水（５ｍｌ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜１６％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、白い固体実施例１Ｃ（３０２ｍｇ、収率：４２．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．８、３６１．８［Ｍ＋１］^＋．

それぞれ、実施例１Ｃ（３００ｍｇ、８２７μｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロアニリン（１８９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ ７６ｍｇ、μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（７９ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．０ｍｌ）を還流冷却管を付けた５０ｍｌの一ツ口フラスコに順に入れて、窒素ガスで３回置換した後、前記反応混合物を油浴で１１０℃まで加熱し２時間反応させた。反応液が室温まで冷却した後、反応物を水（２０ｍｌ）に入れた後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を順に水（３×１５ｍｌ）、飽和の食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、実施例１Ｄ（２４３ｍｇ、収率：７１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３．８、３６１．８［Ｍ＋１］^＋．

室温条件で、還元鉄粉（１４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄ（２４３ｍｇ、５０８μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１３６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（９５％、６．０ｍｌ）溶液に添加した後、反応液を油浴で還流まで加熱した。１．５時間撹拌した後、反応液を熱いうちにろ過し、固体をエタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮して茶色の固体を得た。固体を割り当てて酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に添加し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ＝９に調整した。その後、水相を酢酸エチル（２×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、粗生成物実施例１Ｅ（４１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．０、４５０．０［Ｍ＋１］^＋．

実施例１Ｅ（４１ｍｇ、８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ、１７８μｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．０ｍｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、前記溶液を氷水浴で０℃まで冷却した。アクリル酸クロリド（７．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を滴下し、前記反応液を０℃で３０分間反応させた後、ＬＣＭＳにより検出された結果、反応が終了した。氷水（２．０ｍｌ）を入れて反応をクエンチし、５．０ｍｌのジクロロメタンを添加して希釈した。ジクロロメタン（２×５．０ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を飽和の食塩水（５．０ｍｌ）で洗浄し、後処理を行い、粗生成物を得た。前記粗生成物をさらに分取高速液体クロマトグラフィ（トリフルオロ酢酸系）により分離し、目標化合物実施例１（５．０ｍｇ、収率：１１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１、５０４．１［Ｍ＋１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１１．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）．
以下の実施例は実施例１で説明された方法で製造した。

実施例１Ａ（２．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４９５ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を添加し、前記反応液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより検出された結果、反応が終了した。反応物を室温まで冷却した後、前記混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝０％〜２０％）により分離し、白い固体化合物実施例２Ａ（２．２５ｇ、収率：９８．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５７−６．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）．

２−クロロピリミジン（３．００ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロアニリン（３．９８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１．２５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７．０７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）の混合液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で１００℃で３時間撹拌した。水を１００ｍｌ添加して水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：５／１）により分離精製し、黄色い固体表題化合物実施例２Ｂ（４．５０ｇ、収率：７４．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．０［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）．

実施例２Ｂ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（４２５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：５／１）により精製し、茶色の固体表題化合物実施例２Ｃ（６４０ｍｇ、収率：９５．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．９、３１２．９［Ｍ＋１］^＋．

実施例２Ｃ（６４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に鉄粉（５７８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５５４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２時間撹拌した。ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により分離精製し、黄色い固体化合物実施例２Ｄ（４２３ｍｇ、収率：７３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ、３Ｈ）．

実施例２Ｄ（３７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ（６０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２２ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１２７ｍｇ、２６７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）の混合液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で１００℃で２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加して水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により分離精製し、黄色い油状の化合物実施例２Ｆ（２５０ｍｇ、収率：４１．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２、４５１．２［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８
．８０（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８２−３．９９（ｍ、６Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ、３Ｈ）．

実施例２Ｆ（２５０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とアクリル酸クロリド（５０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。１０ｍｌの水を添加して水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を合わせ、真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）により精製し、化合物実施例２（６６ｍｇ、収率：２３．１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１、５０５．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．４７−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）．
以下の実施例は実施例２で説明された方法で製造した。

２−クロロ−５−ピリジンカルボアルデヒド（４．５０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−ニトロ−アニリン（４．８４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．９１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３．０３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０．７ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（２００ｍｌ）を添加して水で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、順に水（５０ｍｌ×３）、飽和食塩水（
５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により分離精製し、黄色い油状の化合物実施例７Ａ（４．００ｇ、収率：４８．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．９［Ｍ＋１］^＋

２０℃で、実施例７Ａ（４．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（２．３４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応は２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより検出された結果、原料が完全に転化した。その後反応溶液にエチレンジアミン（２．８０ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ）と塩化第一銅（１５４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で３０分間撹拌した。反応液を氷浴０℃まで冷却した後、トリブロモフルオロメタン（１０．５２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、２０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加して水で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：１０／１）により精製し、黄色い固体化合物実施例７Ｂ（１．５６ｇ、収率：２８．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．０、３５４．０［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝３３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）．

実施例７Ｂ（１．５６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンゼンボロン酸（８０２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４０６ｍｇ、４４３μｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（３６４１ｍｇ、８８６μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍｌ）／水（１．０ｍｌ）の混合液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で９０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加して希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により分離精製し、茶色の油状の化合物実施例７Ｃ（１．４ｇ、収率：６７．２％）を
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋１］^＋

−７８℃で、実施例７Ｃ（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍｌ）溶液に、スルホニルクロリド（５７７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。−２０℃で水を２０ｍｌ添加してクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をさらに精製せず、黄色い油状の粗生成物実施例７Ｄ（７５０ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２、４８０．２［Ｍ＋１］^＋

実施例７Ｄ（７５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液にスズジクロリド２水和物（１．７７ｇ、７．８５μｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をさらに精製せず、黄色い固体粗生成物実施例７Ｅ（５００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１、４５０．１［Ｍ＋１］^＋

０℃で、実施例７Ｅ（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びア
クリル酸クロリド（１０１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を順に加え、前記反応は０℃で２時間撹拌した。２０ｍｌの水を添加してクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製し、さらに分取薄層クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により分離精製し、表題化合物実施例７（２４ｍｇ、収率：３．９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０、５０４．０［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．１６−８．３３（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．１０−６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６４−５．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）．
以下の実施例は実施例７で説明された方法で製造した。

窒素雰囲気で、３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液を２５０ｍｌの三ツ口フラスコに入れ、前記溶液をドライアイス塩浴で−１０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、１５．０ｍｌ）のエチルエーテル溶液をゆっくり滴下し、滴下過程で反応液の温度が０℃を超えないように保持された。滴下終了後、前記反応液を０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより検出された結果、原料の反応が終了した。１時間撹拌した後、反応液に飽和の塩化アンモニウム溶液を添加した。その後、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）を添加して抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（３０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、薄いピンクの固体（５．４８ｇ、収率：６３．６％）である化合物実施例１０Ａを得た。前記化合物を精製せず、そのまま次工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４．９［Ｍ−１７］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０−６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）．

室温条件（２０℃）で、活性二酸化マンガン（４１．８ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を実施例９Ａ（５．４８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に添加した。前記反応液を油浴に入れて２時間加熱還流し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより検出された結果、実施例９Ａの反応終了後、生成物を生成した。ろ過し、固体をテトラヒドロフラン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を合わせ、減圧濃縮し、粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１-１５：１）により精製し、薄黄色の油状物実施例１０Ｂ（４．５５ｇ、収率：８４．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１．０［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）．

室温条件（２５℃）で、ヒドラジン一水和物（４．１７ｇ、８３．２ｍｍｏｌ、４．０５ｍｌ）を実施例１０Ｂ（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に滴下した。２８℃で、１６時間撹拌した後、ＴＬＣにより検出された結果、３，５−ジメトキシベンゼンエチルケトンが完全に反応した。反応フラスコにエチレンジアミン（５．５１ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）及び塩化第一銅（２７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、氷浴を用いて０℃まで冷却した後、トリブロモフルオロメタン（１８．８ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を定圧滴下漏斗滴で反応液に添加した（滴下過程でガスが少量で放出した）。滴下終了後、前記反応は０℃で１時間撹拌した後、２５℃まで昇温した後７２時間反応した。中間体が完全に反応した後、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し溶剤の大部分が蒸発除去された。酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、クエン酸（１Ｍ、５０ｍｌ）水溶液で洗浄し、分液し、その後、水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、薄黄色の油状物実施例１０Ｃ（１．２７ｇ、収率：１６．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．０、２７７．０［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、３Ｈ）．

窒素雰囲気で、５−ブロモ−２−アミノ−アニリン（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を５００ｍｌの三ツ口フラスコに入れ、前記溶液を干氷浴で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３．４７ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、純度：６０％）を分割して反応液に添加した。０．５時間撹拌した後、２−フルオロ−３−メチルニトロアニリン（１３．５ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液を前記反応液にゆっくり滴下し、滴下終了後、前記反応は２５℃まで昇温し１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより検出された結果、原料の大部分の反応が終了した。反応液に水（４０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、その後、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を添加して抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１００ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、黄色い固体実施例１０Ｄ（１０．０ｇ、収率：５６．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．８、３０９．８［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、３Ｈ）．

実施例１０Ｄ（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン９９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６５ｍｇ、３２５μｍｏｌ）及び醋酸カリウム（６３８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコに入れて、それぞれジオキサン（１０．０ｍｌ）を添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を油浴で９０℃まで加熱し１６時間反応させた（窒素ガス雰囲気）。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により検出された結果、反応物が消失した。反応液が室温まで冷却した後酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後粗生成物を得た。前記粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、黄色い固体化合物実施例１０Ｅ（１．５２ｇ、収率：９２．２％、純度：７０％）を得た。

化合物実施例１０Ｃ（５８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、実施例１０Ｅ（８９９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６．０ｍｌ）及び水（１．８ｍｌ）の混合溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７１ｍｇ、１０６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８３ｍｇ、４．２２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気の条件で、混合物を１００℃で１６時間反応させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより検出された結果、完全に反応した。反応液が冷却した後、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加して希釈し、分液後水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して油状の残留物を得た。前記残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）により精製し、黄色い固体化合物１０Ｆ（２６２ｍｇ、収率：２９．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）．

実施例１０Ｆ（２４０ｍｇ、５６７μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却した。その後スルホニルクロリド（１９１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、滴下終了後、前記反応液は−２０℃で１ｈ反応した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、ＬＣＭＳにより検出された結果、原料が完全に生成物実施例２６Ｄに転化した。水（２．０ｍｌ）を添加して反応をクエンチし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７まで中和した。その後、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和の食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、薄黄色の固体実施例１０Ｇ（２８０ｍｇ）を得た。前記化合物はそのまま次工程に用いられた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１、４９３．９［Ｍ＋１］^＋

室温条件（２０℃）で、実施例１０Ｇ（２６０ｍｇ、５２８μｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍｌ）溶液にラネーニッケル（５００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した（窒素ガス雰囲気）。前記混合物を水素ガスで複数回置換した後、２０℃で４時間撹拌した（１５ｐｓｉ）。ＬＣＭＳにより検出された結果、反応物が消失した。ろ過、減圧濃縮して、薄黄色の固体化合物実施例１０Ｈ（２２０ｍｇ、収率：９０．１％）を得た。前記化合物はそのまま次工程に用いられた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．０、４６４．０［Ｍ＋１］^＋

実施例１０Ｈ（２３５ｍｇ、５０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１．０２μｍｏｌ）及びジクロロメタン（５．０ｍｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコに添加し、前記溶液を氷水浴で０℃まで冷却した。アクリル酸クロリド（４６ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を滴下し、前記反応液を０℃で３０分間反応させた後、ＬＣＭＳにより検出された結果、反応が終了した。氷水（２ｍｌ）を入れて反応をクエンチし、５ｍｌのジクロロメタンを添加して希釈した。そして、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液を飽和の食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物を得た。前記粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸系）により精製し、目標化合物実施例１０（４５ｍｇ、収率：１７．０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１、５１８．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ１１．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、６．４５−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）．

２−メチル−６−ニトロアニリン（１３．２８ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１０．００ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．１６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５６．９０ｇ、１７４．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５０．００ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの雰囲気で、１００℃の温度で３時間撹拌した。反応液に２５０ｍｌの氷水を入れて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）により精製し、茶色の固体表題化合物実施例２６Ａ（１１．００ｇ、収率：５４．７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．９［Ｍ＋１］^＋

実施例２６Ａ（５００．００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４２４．８４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５．００ｍＬ）に添加した後、反応液を３０℃の温度で１６時間撹拌した。反応液を直接真空濃縮して、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：５／１）により分離精製し、黄色い固体実施例２６Ｂ（５４０．００ｍｇ、収率：８０．５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．８［Ｍ＋３］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３７（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）．

実施例１６Ｄ（２．００ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｂ（３．６６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７５ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７３．４１ｍｇ、６４７．００μｍｏｌ）をジオキサン（３０．００ｍｌ）及び水（１０．００ｍｌ）の混合溶液に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの雰囲気で、１００℃の温度で１６時間撹拌した。反応液に５０ｍｌの氷水を入れて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により分離精製し、黄色い固体実施例２６Ｃ（２．４０ｇ、収率：７７．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋１］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．６１−５．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、２．３５−２．３７（ｍ、３Ｈ）．

実施例２６Ｃ（１．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．２３ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を醋酸（１０．００ｍＬ）に添加し、６０℃の温度で１６時間撹拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７まで調整し、３０ｍｌの氷水を入れて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：３／１）により精製し、表題化合物実施例２６Ｄ（３７０．００ｍｇ、収率：２８．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．９［Ｍ＋３］

実施例２６Ｄ（２００．００ｍｇ、３５８．３１μｍｏｌ）、１−アセチル−ピペラジン（９１．８５ｍｇ、７１６．６２μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２．８１ｍｇ、３５．８３μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３４．１６ｍｇ、７１．６６μｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２３３．４９ｍｇ、７１６．６２μｍｏｌ）をＤＭＡ（５．００ｍＬ）に添加し、窒素ガスで３回置換した後、反応液を窒素ガスの雰囲気で、１２０℃の温度で２時間撹拌した。反応液に１０ｍｌの氷水を入れて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水（５ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチルの割合：１／１）により精製し、乳白色の固体表題化合物実施例２６Ｅ（７０．００ｍｇ、収率：３２．２７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５．１［Ｍ＋１］

実施例２６Ｅ（８０．００ｍｇ、１３２．１３μｍｏｌ）のエタノール（１．００ｍｌ）溶液にＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１１．３２ｍｇ、１３２．１３μｍｏｌ）を添加し、水素ガスで３回置換した後、水素ガス（１５ｐｓｉ）の条件で、３０℃の温度で０．５時間撹拌した。反応液をろ過、真空濃縮し、残留物をさらに精製せず、固体粗生成物実施例２６Ｆ（６８．００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．０［Ｍ＋１］

実施例２６Ｆ（６８．００ｍｇ、１１８．１７μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、０℃でＤＩＥＡ（３０．５４ｍｇ、２３６．３３μｍｏｌ）とアクリル酸クロリド（１０．７０ｍｇ、１１８．１７μｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。１０ｍｌの水を添加して水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製し、表題化合物実施例２６（１８ｍｇ、収率：２４．２０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９．３［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．１１，１５．８７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）．
以下の実施例は実施例２６で説明された方法で製造した。

実施例１３Ａの合成方法は比較例２Ｈと同様である。

実施例１３Ａ（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２６９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９７４ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をトルエン溶液（４ｍＬ）に添加し、Ｎ_２ガスで３回置換した後、１１０℃まで加熱し１２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより原料が完全に消耗されたことを示した。反
応液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で３回抽出し、有機相を合わせ、スピン乾燥して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィにより精製し、実施例１３Ｂ（４７０ｍｇ、収率：８０．５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）．

実施例１３Ｂ（５３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム溶液（７ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（４１９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより原料が完全に消耗されたことを示した。反応液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、黄色い固体実施例１３Ｃ（４６０ｍｇ、収率：６５．７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４０（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ、１Ｈ）．

実施例１３Ｃ（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に分割してエチルピペラジン（４．０２ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で１６時間撹拌した。反応液に２００ｍｌの水を入れて、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（３００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製し、黄色い油状の表題化合物実施例１３Ｄ（１．３０ｇ、収率：８７．６６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．５０（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）．

実施例１３Ｄ（３５０ｍｇ、８３０．７８６μｍｏｌ）、実施例１６Ｄ（３１３．２４ｍｇ、８３０．７８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０．７９ｍｇ、８３．０８μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３５２．７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍｌ）／水（３ｍｌ）の混合液を窒素ガスで３回置換した後、窒素雰囲気で１００℃で１時間撹拌した。２０ｍｌの水を添加してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製し、黄色い油状の表題化合物実施例１３Ｅ（４００ｍｇ、収率：８１．４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６３（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．６０−５．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１０−１．１７（ｍ、３Ｈ）．

実施例１３Ｅ（２００ｍｇ、３３８．１５μｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合液に窒素雰囲気でラネーニッケル（２８．９７ｍｇ、３３８．１５μｍｏｌ）を添加し、水素ガスの条件（１５ｐｓｉ）で、２０℃で０．５時間撹拌した。ろ過、真空濃縮し、残留物をさらに精製せず、黄色い固体表題化合物実施例１３Ｆ（２００ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．０（Ｍ＋１）

０℃で実施例１３Ｆ（２００ｍｇ、３５６．２０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）溶液にクロロプロピオン酸クロリド（４７．４９ｍｇ、３７４．０１μｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。さらに、水酸化ナトリウム（５６．９９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で５時間撹拌した。２０ｍｌの水を添加してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物実施例１３（３０ｍｇ、収率：１１．９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．１（Ｍ＋１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．６３（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．２８−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．０８−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．７６（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）．
以下の１つの実施例は実施例１３で説明された方法で製造した。

０℃、窒素ガス雰囲気の条件で、トリフェニルホスフィン（１２６．２８ｇ、４８１．４３ｍｍｏｌ、４．００当量）のジクロロメタン（４００．００ｍｌ）溶液にテトラ臭化炭素（７９．８３ｇ、２４０．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、０℃の条件で５分間反応を継続し、反応液に３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０．００ｇ、１２０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、０℃で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が完全に反応し、１つの極性の大きな新たな点がある。２回の反応液を合わせ、ろ過、真空濃縮し、６００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸
エチル＝２０／１）により精製し、白い固体実施例１６Ａ（３９．９２ｇ、収率：８４．２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．

実施例１６Ａ（２０．００ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６００ｍｌ）溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム三水和物（１９５．９６ｇ、６２１．１０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、１１０℃の条件で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が完全に反応した。反応液を１２００ｍｌの水で希釈し、９００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、黄色い液体実施例１６Ｂ（１２．８４ｇ、収率：７９．１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．６５（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７−６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）．

実施例１６Ｂ（２４．８０ｇ、９４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５００．００ｍｌ）溶液に−５℃でスルホニルクロリド（３２．０５ｇ、２３７．４８ｍｍｏｌ、２３．７４ｍｌ、２．５０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を少しずつ滴下し、反応液を−５℃〜５℃で３時間反応させた。スルホニルクロリド（１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を追加し、継続して−５℃〜５℃で１時間反応させた。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、反応が終了した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍｌ／回）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、乾燥濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製し、黄色い固体実施例１６Ｃ（２７．７５ｇ、収率：８８．５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．７８−５．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）．

実施例１６Ｃ（２０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）とビス（ピナコラト）ジボロン（３０．７８ｇ、１２１．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（３００ｍｌ）溶液にトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．８０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、酢酸カリウム（２３．７９ｇ、２４２．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加し、窒素雰囲気で、９０℃で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、反応が終了した。反応液をろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製し、黄色い固体実施例１６Ｄ（１６．８２ｇ、収率：７３．６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．８２−４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、６Ｈ）、１．２５−１．２８（ｍ、１２Ｈ）、１．１７−１．１９（ｍ、１Ｈ）．

（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０２ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１．５１当量）及び２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２．２１ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４０．００ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４５ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ、６．０１ｍｌ、３．０１当量）を添加し、１０５℃で１６時間反応した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、反応が終了した。反応液を３０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ／回）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１の割合でカラムに移して精製し、さらにジクロロメタン／メタノール＝１０／１の割合に変更してカラムに移して精製し、黄色い油状物実施例１６Ｅ（２．６０ｇ、収率：８３．０６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．２８（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔｄ、Ｊ＝４．４８、１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｑ、Ｊ＝４．１４、７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１１．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝２．２６、４．５８、６．７１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｔｄ、Ｊ＝４．２６、９．２４、１３．６４Ｈｚ、１Ｈ）．

実施例１６Ｅ（７９５．００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、実施例１６Ｄ（１．４４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．３２当量）のジオキサン（１２．００ｍｌ）及び水（４．００ｍｌ）の混合溶液に１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（２５４．６４ｍｇ、３４８．００μｍｏｌ、０．１２当量）、リン酸カリウム（１．５４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加し、窒素雰囲気で、１００℃で１．５時間反応した。薄層クロマトグラフィ及び液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液をろ過し、３０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ／回）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／３）により精製し、黄色い固体実施例１６Ｆ（５１３．００ｍｇ、収率：３９．８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５６（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．６０−５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｄｔ、Ｊ＝４．３８、８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、１１．０４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ、２Ｈ）．

実施例１６Ｆ（５１３．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、フタルイミド（２０３．０４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びトリフェニルホスフィン（４４．２８ｍｇ、１６８．８１μｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（６．００ｍｌ）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３４８．８１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３３５．４０μｌ、１．５０当量）を添加し、２０℃で０．５時間反応した。薄層クロマトグラフィ及び液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液をろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、黄色いゲル状物実施例１６Ｇ（６５９．００ｍｇ、収率：１００．００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、６Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４
．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．７６、１２．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）．

実施例１６Ｇ（６５９．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０．００ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（２３０．１３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２２３．４３μｌ、４．００当量）を添加し、８０℃で１時間反応した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、反応が終了した。反応液をろ過、真空濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）により精製し、黄色いゲル状物実施例１６Ｈ（３１２．００ｍｇ、収率：６１．２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．４７（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．５２−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８７−３．９１（ｍ、６Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝３．６４、１１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．１２、１１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｔ、Ｊ＝２．８８、１１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔｄ、Ｊ＝４．１０、１０．３４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６３（ｍ、１Ｈ）．

実施例１６Ｈ（２４６．００ｍｇ、５５４．９３μｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２．３３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．４５μｌ、３．１０当量）のジクロロメタン（２０．００ｍｌ）溶液に、０℃で、アクリル酸クロリド（４４．４０ｍｇ、４９０．５５μｍｏｌ、４０．００μｌ、０．８８当量）を添加し、０℃で１時間反応した。液体クロマトグラフィ−質量分析により検出された結果、反応が終了した。反応液を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ／回）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、真空濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィ（トリフルオロ酢酸系）により精製し、実施例１６（１５０．００ｍｇ、収率：５４．３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ
）、８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１．００、１７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、１Ｈ）．

２，５−ジヒドロフラン（８０．００ｇ、１．１４ｍｏｌ、８６．０２ｍｌ）を１０００ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、分割してメタクロロ過安息香酸（２７７．７４ｇ、１．３７ｍｏｌ）を添加し、室温で１４ｈ反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、固体を濾別し、澱粉−ＫＩ試験紙が青色に変色しないまでろ液を飽和亜硫酸ナ
トリウム溶液で洗浄した。その後、溶液がＰＨ＝７〜８となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４８．５０ｇの黄色い生成物実施例１９Ａを得、収率は４９．４％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、２Ｈ）．

反応フラスコに実施例１９Ａ（２４．００ｇ、２７８．７８ｍｍｏｌ）及びアンモニア水（２１８．４０ｇ、１．７４ｍｏｌ、２４０．００ｍｌ）を添加し、１００℃で、１４時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、２３．７０ｇ茶色の油状の粗生成物実施例１９Ｂを得、収率は８２．４％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ４．００−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、１Ｈ）．

実施例１９Ｂ（２３．７０ｇ、２２９．８３ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールに溶解させ、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ、６．３７ｍｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−酸無水物（６５．２１ｇ、２９８．７８ｍｍｏｌ、６８．６４ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥した後、メチル−ｔ−ブチルエーテルを１００ｍｌ添加し、１５分間撹拌し、ろ過後のケーキが生成物であり、さらに精製する必要がなく、３８．７８ｇ薄黄色の固体実施例１９Ｃを得、収率は８３．０％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ４．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．７６、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．

実施例１９Ｃ（３８．７８ｇ、１９０．８２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３３．６９ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６０．０６ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４６．３０ｇ、２２８．９８ｍｍｏｌ、４４．５２ｍｌ）を添加し、室温にて１４時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、８５．５０ｇの白い固体生成物実施例１９Ｄを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ７．８５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）．

実施例１９Ｄ（８５．５０ｇ、２５７．２６ｍｍｏｌ）を８５０ｍｌの無水エタノールに溶解させ、ヒドラジン水和物（７５．７６ｇ、２５７２．６ｍｍｏｌ、７３．５５ｍｌ）を添加し、８０℃で１時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、生成された白い固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥した後、２００ｍｌのジクロロメタンを添加し、溶解しない固体を濾別し、溶剤をスピン乾燥した後、さらに精製する必要がなく、４９．６ｇの淡黄色固体粗生成物実施例１９Ｅを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ５．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．０２、９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ、９Ｈ）．

実施例１９Ｅ（１４．００ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ブロモピリミジン（１１．３８ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＮＭＰに溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１７．４５ｇ、２０７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１４時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、３００ｍｌの酢酸エチルを添加し、その後、飽和食塩水溶液（２００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、さらにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、１５．６６ｇの黄色い固体実施例１９Ｆを得、収率は６２．９７％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．３０（ｓ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（
ｓ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）．

実施例１９Ｆ（１５．６２ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）、実施例１６Ｄ（１４．９０ｇ、３９．５２ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの１，４−ジオキサン及び７５ｍｌの水に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．８９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）と無水リン酸カリウム（１６．７８ｇ、７９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気で、９５℃で１４時間反応した。反応をＴＬＣにより監視し、反応終了後、３００ｍＬの酢酸エチルを添加し、その後、飽和食塩水溶液（２００ｍｌ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し溶剤をスピン乾燥して、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製し、４．６ｇの黄色い固体実施例１９Ｇを得、収率は２１．９９％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５７（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）．

実施例１９Ｇ（４．６０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５．４０ｇ、１３５．０４ｍｍｏｌ、１０．００ｍｌ）を滴下し、室温で３０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ−ＭＳにより監視し、反応終了後、溶剤をスピン乾燥して、さらに精製する必要がなく、７．２０ｇ黄褐色の固体粗生成物実施例１９Ｈを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４２９（Ｍ＋１）^＋

実施例１９Ｈ（７．２０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＤＩＥＡ（６．８５ｇ、５３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃まで冷却し、アクリル酸クロリド（５９９．６３ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌμＬ）を添加し、室温まで昇温させ２０ｍｉｎ反応した。反応をＬＣ−ＭＳにより監視し、反応終了後、３０ｍｌの水を添加して反応をクエンチし、その後、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、さらに４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過してスピン乾燥した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（まずは石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で、その後、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で）により精製し、２．７ｇの実施例１９（２ステップの収率：６４．３％）を得た。

実施例１９（２．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動層：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］、Ｂ％：４０％〜４０％、１０ｍｉｎ）で分離させ、８３０ｍｇの実施例２０（純度：９８．４３％）の保持時間が５．２０４であり、６１０ｍｇの実施例２１（純度：９９．２２％）の保持時間が７．２９４であった。

実施例２０：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５７（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．１３、１６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．７８（ｍ、３Ｈ）、４．７０−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．０２、９．４７、１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、６Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、２Ｈ）．
実施例２１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ８．５８（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．９９−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．７４（ｍ、３Ｈ）、４．６９−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝６．０２、９．４７、１３．１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５２、９．５４、１６．５６Ｈｚ、２Ｈ）．
以下の3つの実施例は実施例１９で説明された方法で製造した。

Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジヒドロピロール（２５ｇ、１４７．７４ｍｍｏｌ）の２００ｍｌのジクロロメタン溶液に、分割してメタクロロ過安息香酸（３８．２４ｇ、２２１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２５℃の条件で１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ（リンモリブデン酸）により１つの主な新たな点が生成したことが示された。反応液において亜硫酸ナトリウム飽和溶液（５００ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機相を分層し、炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ×２）で２回洗浄し、食塩水（３００ｍｌ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、薄黄色の油状の製品実施例３４Ａ（２２．５ｇ、収率：８２．２２％）を得、そのまま次工程に用いた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝３．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）．

実施例３４Ａ（９．０ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）の９０ｍｌのアンモニア水溶液を９０℃まで加熱し４時間撹拌した。反応液が赤褐色となった。反応液をスピン乾燥し、そこにジクロロメタン２００ｍｌ、メタノール２０ｍｌを添加し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、赤褐色の油状の製品実施例３４Ｂ（８ｇ）を得、そのまま次工程に用いる。

実施例３４Ｂ（２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのトルエン及び１０ｍｌの水の混合溶液に炭酸ナトリウム（５．２４ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、塩化カルボベンズオキシ（２．５３ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液の温度を１０〜２０℃に制御し４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が消耗し尽くされた。反応液に水３０ｍｌを添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色い油状の製品実施例３４Ｃ（１．４５
ｇ、収率：４３．５９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．４５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１９−４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．

実施例３４Ｃ（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液にメタンスルホニルクロリド（２５６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１０〜２０℃で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が消耗し尽くされた。反応液に１０ｍｌの水を加えてクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して、黄色い固体実施例３４Ｄ（６７０ｍｇ、粗生成物）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．３１−７．１３（ｍ、５Ｈ）、５．０６−４．８７（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．

実施例３４Ｄ（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、醋酸ナトリウム（２３７．８９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含有する５ｍｌのＤＭＦ溶液にアジ化ナトリウム（２８２．７９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が消耗し尽くされた。反応液に２０ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で２回抽出した。有機相を合わせ、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約３５ｍｌの実施例３４Ｅの酢酸エチル溶液を得、そのまま次工程に用いた。

実施例３４Ｅ（００ｍｇ、３５ｍｌの酢酸エチル溶液）の３０ｍｌメタノール溶液に、Ｎ_２ガス雰囲気で、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、乾燥）を添加し、反応液を水素ガスで３回置換し、最後にＨ_２（４０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィにより検出された結果、原料が消耗し尽くされた。反応液が緑色となり、ろ過、スピン乾燥し、４５０ｍｇの淡緑色の油状物実施例３４Ｆ（粗生成物）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝３．６０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．

実施例３４Ｆ（１６６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の３ｍｌのジオキサン溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．６３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−［（Ｚ）−２−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン）−２−フルオロ−エチレン］ピリジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＮ_２ガス雰囲気で、９０〜１００℃で８時間反応させた。ＬＣＭＳにより検出された結果、生成物が生成され、原料の反応が終了したことが発現された。反応液に２０ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で２回抽出し、有機相を合わせ、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、無色油状の製品実施例３４Ｇ（４５ｍｇ、収率：３０．９６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋１）^＋

実施例３４Ｇ（３０ｍｇ、５６．７８μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（１４．６８ｍｇ、１１３．５６μｍｏｌ）を添加し、さらに、アクリル酸クロリド（０．２３ｍｌ、０．２５ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を添加し、０〜１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物が生成され、原料が消耗し尽くされたことが示された。反応液を水（５ｍｌ）でクエンチしてろ過し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、粗生成物の黄色い油状の生成物実施例３４Ｈ（３０ｍｇ、粗生成物）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２．１（Ｍ＋１）^＋

実施例３４Ｈ（３０ｍｇ、５１．５１μｍｏｌ）にＨＣｌ／ＥＡ（４ｍｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、Ｎ_２ガス雰囲気で、２５〜３２℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物が生成され、原料が消耗し尽くされたことが示された。反応液を直接濃縮して、無色油状の製品実施例３４Ｉを得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋１）^＋

実施例３４Ｉ（２０ｍｇ、４１．４７μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（１６．０８ｍｇ、１２４．４１μｍｏｌ）を添加し、さらに、酢酸クロリド（０．１３ｍｌ、０．２５ｍｏｌ／Ｌのジクロロメタン溶液）を添加し、０〜１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物が生成され、原料が消耗し尽くされたことが示された。反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチしろ過し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、粗生成物の黄色い油状の生成物を得、クロマトグラフィプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、製品実施例３４（２ｍｇ、収率：８．３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１（Ｍ＋１）^＋
実験例１：本発明に係る化合物のインビトロ酵素活性試験
［実験の目的］
Ｚ´−ＬＹＴＥ（登録商標） Ａｓｓａｙにより酵素活性を検出し、化合物のＩＣ_５０値を指標として、化合物のＦＧＦＲ４キナーゼに対する阻害作用を評価する。前記活性試験はＬｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにおいて完成されるものである。

［実験方法］
試験化合物の濃度を３倍に段階希釈し、最終濃度が１０μＭ〜０．５ｎＭの１０種の濃度となり、濃度ごとに２つの重複ウェルを実行した。ＤＭＳＯの検出反応における含有量は１％であった。

ＦＧＦＲ４酵素反応：
１．９４〜８４ｎｇのＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４基質、１５０μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢａｒ−ｃｏｄｅｄ Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｌｏｗ ｖｏｌｕｍｅ ＮＢＳ、ｂｌａｃｋ ３８４−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅであり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μＬであった。

ＦＧＦＲ１酵素反応：
１ｎＭ ＦＧＦＲ１タンパク質キナーゼ、２μＭ Ｔｙｒ４ ｐｅｐｔｉｄｅ、２５μＭ ＡＴＰ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ。検出プレートはＢｌａｃｋ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４−Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応し、反応系は１０μＬであった。

反応検出：
キナーゼ反応液に５μＬのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｒｅａｇｅｎｔ Ｂ（１：６４）を添加し、反応を停止し、２３℃で６０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ測定器により読み取られた。

［データ分析］
データをリン酸化率及び阻害率に変換し、Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ（ｉＤＢＳ）でカーブフィッティングし、化合物のＩＣ_５０データを得た。曲線の底部が−２０％〜２０％範囲内でなければ、それを０％、曲線の頂部が７０％〜１３０％範囲内でなければ、それを１００％とした。

結論：本発明に係る化合物のアクリルアミド及びフッ素含有オレフィン結合の母核構造は一連のＦＧＦＲ４の高選択性の化合物を得ることができ、ＦＧＦＲ４キナーゼに対して優れた阻害活性を有し、サブタイプＦＧＦＲ１キナーゼに活性を有せず、選択性が少なくとも１０又は１００倍以上であった。また、ジメトキシジクロロベンゼン環の構造において、ジクロロはＦＧＦＲ４の阻害活性を大幅に向上できることが発見された。例えば、実施例１は比較例１に比べ活性が７０倍向上した。オレフィン結合にフッ素原子が導入され、フッ素原子がジクロロアニリンに近接し、ＦＧＦＲ４のターゲット活性を向上できた。例えば、実施例１５は比較例２に比べ、活性が９倍近く向上し、実施例１９は比較例３に比べ、活性が９倍近く向上した。

実験例２：本発明に係る化合物の薬物動態学評価
実験過程：１ｍｇ／ｍｌのある溶媒（表２）における試験化合物の透明溶液を尾静脈から雌性Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅマウス（上海霊暢生物科技有限会社）（一晩絶食、７〜９週齢）体内に注射し、投与量が２ｍｇ／ｋｇであった。対応する溶媒に懸濁させた１ｍｇ／ｍｌの試験化合物を雌性Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕｄｅマウス（一晩絶食、７〜９週齢）に経管栄養で投与し、投与量が１０ｍｇ／ｋｇであった。２群の動物は全て投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４ｈ頚静脈又は尾静脈から約３０μＬを採血して、ＥＤＴＡ−Ｋ２が添加された抗凝固チューブに入れて、血漿を遠心分離させた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬動学ソフトウェアを用いて、非コンパートメントモデル線形対数台形法で関連薬物動態学パラメータを計算した。使用される溶媒及び対応する投与量を表２に示す。

実験データの結果を表３に示す。

実験結論：
実験の結果から見れば、フルオロオレフィン構造を有する実施例１６はベンジルエーテル構造の比較例４に比べ、その血漿除去率（ＣＬ）が２３．９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、安定性が３倍向上するとともに、薬物経口吸収率が０％から４０％以上に増えた。フルオロオレフィン構造を有する実施例２４及びベンジルエーテル構造の比較例５は比較例６に比べ、その血漿除去率（ＣＬ）が５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、安定性がそれぞれ２〜３倍以上向上するとともに、薬物経口吸収率が０％から１４．８％に増えた。実施例２１は比較例７及び比較例８に比べ、バイオアベイラビリティも大幅な向上を示した。以上のように、本発明に係る化合物のフルオロオレフィン構造は、ベンジルエーテル構造に比べ、薬物代謝の安定性を大幅に向上するとともに、薬物の経口吸収のバイオアベイラビリティも大幅に向上することができる。

実験例３：腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
腫瘍の進展増殖は腫瘍体積と時間との関係で評価されるものである。皮下腫瘍の長軸（
Ｌ）と短軸（Ｗ）をノギスで週に２回測定し、腫瘍の体積（ＴＶ）を公式（（ＬｘＷ^２）／２）に従って計算した。ＴＧＩは溶剤群マウスの腫瘍体積の中央値と薬物群マウスの腫瘍体積中央値との差から計算し、溶剤コントロール群の腫瘍体積の中央値の割合で示される。

下記の公式により計算した。
％ＴＧＩ＝（（中間腫瘍体積（コントロール）−中間腫瘍体積（投与群））／中間腫瘍体積（コントロール群））×１００％
最初の統計分析はＲＭＡＮＯＶＡにより完成した。次にＳｃｈｅｆｆｅ ｐｓｏｔｈｏｃの実験方法で多重比較した。単一の溶剤（０．５％メチルセルロース＋１％トゥイーン水溶液）はネガティブコントロールであった。実験の結果を表４に示す。

結論：本発明に係る化合物は優れたインビトロＦＧＦＲ４酵素阻害活性を有し、小分子のチロシナーゼ阻害剤としても用いられ、優れた抗腫瘍活性を有し、各種の哺乳動物（ヒトを含む）の肝癌、胃癌等のような腫瘍性疾患を治療することに優れた効果を持つ。

Claims (22)

1. 式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
   

   

   [式中、
   Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立にＣ（Ｒ）又はＮから選ばれ、
   Ｒ_１、Ｒ_２の一方がＦから選ばれ、他方がＨ又はＣＨ_３から選ばれ、
   Ａ環はフェニル基、５〜６員のシクロアルキル基、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいＣ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   ＲはＨから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲ’により任意置換されてもよいＣ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   Ｒ’はＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３から選ばれ、
   前記５〜６員のヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」は、それぞれ独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、Ｎから選ばれ、
   以上の何れの場合にも、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。]
2. Ｒは、Ｈから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲ’により任意に置換されてもよいＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
3. Ｒは、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及
   びその互変異性体。
4. Ａ環は、フェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
5. Ａ環は、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
6. 構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３又は５の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
7. 構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
8. 構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
9. 構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
10. Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいメチル基、エチル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペラジニル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
11. Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌから選ばれ、又は１つ、２つ又は３つのＲにより任意に置換されてもよいＣＨ_３、
    

    

    から選ばれることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
12. Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、
    

    

    から選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
13. Ｒ_３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
14. Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    

    

    から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
15. Ｒ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
    

    

    から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
16. 

    から選ばれることを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
    [式中、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｚ、Ｘ、Ｙの定義は請求項１〜８のように定義される。]
17. 以下のものから選ばれる、下記式で示される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体。
    
    

    

    
18. 活性成分である治療有効量の請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
19. ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の調製における請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
20. ＦＧＦＲ４関連疾患を治療する薬物の調製における請求項１８に記載の組成物の使用。
21. 前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
22. 前記薬物は肝癌又は胃癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。